KR20030059812A - 결정질 ｎ-포름이미도일 티에나마이신모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)의 제조방법 - Google Patents
결정질 ｎ-포름이미도일 티에나마이신모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030059812A KR20030059812A KR10-2003-7006118A KR20037006118A KR20030059812A KR 20030059812 A KR20030059812 A KR 20030059812A KR 20037006118 A KR20037006118 A KR 20037006118A KR 20030059812 A KR20030059812 A KR 20030059812A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- monohydrate
- group
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 n-formimidoyl thienamycin monohydrate Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWEHFBHUHPIKFI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(2-methylpropyl)piperidine Chemical compound CC(C)CN1CCCCC1(C)C XWEHFBHUHPIKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol Chemical compound NCCS.NCCS BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000718 methaneimidamido group Chemical group C(=N)N* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQUKAGHLDAJGO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(OC)C=C1O XQQUKAGHLDAJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- RQIIHWBNPSTACF-PLHIQKDASA-N C[C@@H](O)[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C(Cc3ccc(cc3)[N+]([O-])=O)(N2C1=O)C(O)=O Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C(Cc3ccc(cc3)[N+]([O-])=O)(N2C1=O)C(O)=O RQIIHWBNPSTACF-PLHIQKDASA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical group C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
본 발명은 저렴하고, 상업적으로 실행할 수 있는 방법으로 하기 화학식 1의 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
Description
상기 화학식 1의 티에나마이신의 N-포름이미도일 유도체의 결정질 모노하이드레이트인 이미페넴 모노하이드레이트는 카르바페넴 고리 시스템을 포함하는 β-락탐계 항생제의 신규한 부류중 초반에 임상적으로 사용될 수 있는 멤버이다. 이미페넴은 부분적으로 β-락타메이스(β-lactamases)의 존재하에서의 높은 안정성으로 인해, 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 종에 대항하는 광범위한 스펙트럼을 나타낸다.
이미페넴은 미국특허 제4,194,047호에 개시되어 있는 동결건조 기술에 의해서 초기에 수득되었다. 동결 결정화 또는 동결건조의 대체방법은 M. Connolly 등의 J. Pharm. Sci. 85, 174-175(1996)에 기재되어 있다. 그러나 수득된 동결건조 생성물은 열역학적으로 불안정한 대부분 비결정으로 종종 발견되었다. 이미페넴의 결정질 모노하이드레이트 형태는 미국특허 제4,260,543호에 개시되어 있으며, 이는 이미페넴의 동결건조된 시료의 결정화에 의해서 수득되며, 동결건조된 형태(비결정 형태)에 대해서 고체상태에서 예기치못한 안정성이 발견되었다. 그러나 동결건조 조건에서의 변화는 최종 생성물의 결정도를 변화시킬 수 있다고 보고되어 있다. 결정도는 동결건조된 이미페넴의 연구에서 주 관심대상이며, 이는 결정질 이미페넴이 비결정질 또는 무질서한 이미페넴보다 열역학적으로 더 안정하기 때문이다. 종래에 기술된 바와 같이 결정질 이미페넴을 수득하는 방법은 동결 건조기 또는 냉동건조기와 같은 특정의 장비를 요구하여, 상업적 규모를 제조할때는 유익하지 않으며, 일관된 결정도를 갖는 생성물을 제조할 수 없었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 저렴하면서도 상업적으로 실행할 수 있는 방법으로, 특정단계에서 동결건조단계를 요구하지않으면서 반응혼합물에서 수득된 수용액에서 직접 균일한 결정도를 갖는 매우 순수한 열안정성의 결정질 이미페넴 모노하이드레이트의 제조방법을 제공하는데 있다.
특히 본 발명은 이하의 단계들을 포함하는 상기 화학식 1의 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)의 제조방법에 관한 것이다:
(a)용매로서 적당한 N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드내 적당한 이차아민의 존재하에서, 선택적으로 비활성 유기용매와 조합하여 하기 화학식 2의 케토 에스테르 화합물을 활성화하여 하기 화학식 3의 활성화된 케토 에스테르를 수득하는 단계,
(상기 화학식 2에서, p는 수소 또는 보호기이다)
(상기 화학식 3에서, X는 OP(O)(OR)2또는 OS(O)2R이며, R은 C1-6알킬, C1-6알카릴, 아릴 또는 퍼플루오로 C1-6알킬이다. 여기에서 알킬이라는 용어는 직선형 또는 가지형 사슬이며, 충분한 크기인 경우 고리형일 수 있다. 바람직한 직선형또는 가지형 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다. 바람직한 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로프로필 메틸을 포함한다. 상기 아릴이라는 용어는 페닐, 치환된 페닐 및 나프틸을 포함하는 방향족 고리를 의미한다. 아릴 그룹은 할로겐, 알킬 및 할로겐화 저급 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 알킬은 상기에서 규정한 것과 같은 의미를 가진다.)
보호기 p는 쉽게 제거되는 카르복실 보호기중 어느 것 일 수 있다. 바람직하게, p는 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시메틸로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
적당한 이차 아민은 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 2,2,6,6-테트라메틸에틸 피페리딘(TMP) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니드(TMG)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
적당한 N-치환된 락탐은 N-메틸-피롤리돈(NMP), N-에틸-피롤리돈(NEP), N-메틸 피페리디논 및 1,3-디메틸 3,4,5,6-테트라히드로-2(H) 피리미디논(DMPH)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 적당한 N, N-이치환 아미드는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc)로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 선택적 비활성 유기 용매는 테트라히드로푸란이 바람직하다. 상기 반응은 -20 내지 -70℃ 범위의 온도에서 실행된다. 화학식 2의 화합물은 당 분야에 공지된 방법을 사용해서 제조될 수 있다.
(b) -80℃ 내지 -40℃범위의 온도에서 N-치환된 락탐 또는 N, N-이치환된 아미드내 이차 아민의 존재하에서 화학식 3의 활성화 케토 에스테르를 2-아미노에탄티올(시스테아민) 또는 그것의 염과 원위치(in situ) 반응시켜 하기 화학식 4의 티에나마이신 에스테르를 수득하는 단계,
(상기 화학식 4에서 p, N-치환된 락탐 및 N,N'-이치환된 아민은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다).
(c) N-치환된 락탐 또는 N, N-이치환된 아미드내 이차 아민의 존재하에서 화학식 4의 티에나마이신 에스테르를 벤질 포름이미데이트 히드로클로라이드(C6H5CH2OCH=NH2 +Cl_)와 원위치 반응시켜 하기 화학식 5의 아미딘 카르복실레이트 에스테르(차폐된 N-포름이미도일 티에나마이신)을 수득하는 단계,
(상기 화학식 5에서 p, N-치환된 락탐 및 N, N-이치환된 아미드는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다).
(d) 화학식 5의 차폐된 N-포름이미도일 티에나마이신을 수소화하여 이미페넴을 수득하는 단계 및 상기 반응 혼합물을 함유하는 용액을 다이아니온(dianion) 크로마토그래피한후 공동 용매로서 적당한 알콜 또는 케톤의 존재하에서 결정화하여 매우 순수한 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)를 수득하는 단계.
적당한 알콜 및 케톤은 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 저렴하고, 상업적으로 실행할 수 있는 방법으로 하기 화학식 1의 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)를 제조하는 방법에 관한 것이다:
이하에는, 본 발명의 방법을 설명하기 위해 실시예를 이용해서 하나의 바람직한 구체예를 기재하였다. 그러나, 어느 방법도 본 발명의 범주를 제한하기 위한 방법을 의미하지는 않는다.
결정질 이미페넴 모노하이드레이트의 제조
단계 Ⅰ - (5R,6S) p-니트로벤질-3-(디페닐포스포노)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0] 헵트-2-엔-7-온-2-카르복실레이트의 제조
-25 내지 -30℃에서 테트라히드로푸란과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로 (2H) 피리미디논(160㎖; 1:1v/v)의 혼합물내 p-니트로벤질(5R,6S) p-니트로벤질-6[(1R)-1-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]-헵탄-3,7-디온-2-카르복실레이트(20.0g, 57mmol) 용액에 디이소프로필아민(7.0g, 69mmol)을 첨가한후, 디페닐클로로포스페이트(17.0g, 63mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10 내지 -15℃에서 40-45분간 교반하고, 에놀 포스페이트 중간물질의 분리없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 Ⅱ - (5R,6S) p-니트로벤질-3-[(2-아미노에틸)티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온-2-카르복실레이트의 제조
단계 Ⅰ의 반응혼합물을 -75℃로 냉각시켰다. 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로(2H) 피리미디논(70㎖)내 시스테아민 (2-아미노에탄티올) 히드로클로라이드(7.2g, 63mmol) 및 디이소프로필아민(7.0g, 69mmol)의 용액을 -75 내지 -50℃에서 10분내에 첨가했다. 상기 수득된 반응혼합물을 -40℃ 내지 -45℃에서 약 1시간동안 추가로 교반하고, 분리없이 상기에서와 같이 사용하였다.
단계 Ⅲ - (5R,6S) p-니트로벤질-3-[2-[(이미노메틸)아미노]에틸]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온-2-카르복실레이트의 제조
단계 Ⅱ의 반응혼합물을 -45℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민(8.7g, 86mmol)을 첨가한후 벤질포름이미데이트 히드로클로라이드(12.8g, 74.6mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -45 내지 -40℃에서 약 30분간 교반하고, -20℃ 내지 -15℃에서 약 1시간 30분간 교반했다. 테트라히드로푸란(200㎖)을 -20 내지 -15℃에서 첨가하고, 디이소프로필아민염을 반응혼합물로부터 여과제거하였다. 여과물은 N-포름아미도일 티에나마이신 PNB 에스테르를 함유하였다.
단계 Ⅳ - [5R-[5α,6α(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-3-[[2-[(이미노메틸)아미노]에틸]티오]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복시산의 제조
0-5℃ 및 약 7.0의 pH에서, PNB-N-포름이미도일 티에나마이신을 함유하는 단계 Ⅲ의 여과물을 물(400㎖), N-메틸모르폴린(18g), 이소프로필 알콜(200㎖)의 혼합물에 부었다. 그후 반응혼합물을 5-10℃에서 수소압력의 3-4㎏에서 수소화하였다. 반응혼합물을 여과하고, 염화메틸렌(2×300㎖)에 의해 추출하고, 수성층을 분리하였다. 수성층을 감압하에서 증류에 의해 200㎖로 농축시켰다. 농축용액을 용출액으로서 물을 사용한 다이아니온(dianion) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적생성물을 함유하는 프랙션을 조합하고, 감압하에서 또는 평막형 역삼투 기술을 사용하여 50㎖의 부피로 농축시켰다. 그후 농축된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 이소프로필 알콜(25㎖)을 거기에 첨가하였다. 같은 온도에서 40-45분간 추가로 교반했다. 다른 특정 이소프로필 알콜(25㎖)을 첨가하고, 0-5℃에서 약 1시간동안 교반을 계속했다. 수득된 결정질 침전물을 여과하고, 이소프로필 알콜 및 아세톤(2×10㎖)에 의해 세척하고, 건조시켜 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 4.0g을 수득하였다.
X-선 회절패턴(도 1)은 미국특허 제4,260,543호에서 수득된 결정질 형태의 이미페넴 모노하이드레이트의 피크 특성; HPLC에 의한 순도 = 99.23%를 나타낸다.
본 발명은 특정 구체예를 들어 기술되었지만, 그의 특정 변형예 및 상당예는 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다.
Claims (10)
- 이하의 단계들을 포함하는 하기 화학식 1의 결정질 N-포름이미도일 티에나마이신 모노하이드레이트(이미페넴)의 제조방법:(화학식 1)(a)용매로서 N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드내 적당한 이차 아민의 존재하에서, 선택적으로 비활성 유기용매와 조합하여 하기 화학식 2의 케토 에스테르 화합물을 활성화하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계,(화학식 2)(상기 화학식 2에서, p는 수소 또는 보호기이다)(화학식 3)(상기 화학식 3에서, x는 OP(O)(OR)2또는 OS(O)2R이며, R은 C1-6알킬, C1-6알카릴, 아릴 또는 퍼플루오로 C1-6알킬이며; 여기에서 알킬이라는 용어는 직선형 또는 가지형 사슬이며, 충분한 크기인 경우 고리형일 수 있고, 바람직한 직선형 또는 가지형 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함하며, 바람직한 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로프로필 메틸을 포함하고; 아릴이라는 용어는 페닐, 치환된 페닐 및 나프틸을 포함하는 방향족 고리를 의미하며, 아릴기는 할로겐, 알킬 및 수소화 저급 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기에서 알킬기는 위에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)(b)용매로서 N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드내 이차 아민의 존재하에서 화학식 3의 활성화 케토 에스테르를 2-아미노에탄티올(시스테아민) 또는 그의 염과 인시츄(in situ) 반응시켜 하기 화학식 4의 티에나마이신 에스테르를 수득하는 단계,(화학식 4)(상기 화학식 4에서, p, n-치환된 락탐 및 N,N-이치환된 아민은 위에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)(c)N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드내 이차 아민의 존재하에서 화학식 4의 티에나마이신 에스테르를 벤질 포름이미데이트 히드로클로라이드(C6C5CH2OCH=NH2 +Cl-)와 인시츄 반응시켜 하기 화학식 5의 아미딘 카르복실레이트 에스테르(차폐된 N-포름이미도일 티에나마이신)를 수득하는 단계,(화학식 5)(상기 화학식 5에서, p, n-치환된 락탐 및 N,N-이치환된 아민은 위에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)(d)화학식 5의 차폐된 N-포름이미도일 티에나마이신을 수소화하여 용액내 N-포름이미도일 티에나마이신(이미페넴)을 수득하는 단계 및 상기 반응혼합물을 함유하는 용액을 다이아니온(dianion) 크로마토그래피한후 알콜 또는 케톤 공동용매의존재하에서 결정화하여 화학식 1의 매우 순수한 결정질 N-포름이미도일 모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)를 수득하는 단계.
- 제 1 항에 있어서,상기 보호기 p는 벤질, p-니트로벤질 및 메톡시메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,적당한 이차 아민은 디이소프로필아민, 디시클로헥실 아민, 2,2,6,6-테트라메틸에틸 피페리딘(TMP) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니드(TMG)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 N-치환된 락탐 또는 N,N-이치환된 아미드는 단독으로 또는 비활성 용매와 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 N-치환된 락탐은 N-메틸 피롤리돈(MNP), N-에틸피롤리돈(NEP), N-메틸피페리돈 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로(2H) 피리미디논으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 적당한 N,N-이치환된 아미드는 디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸아세트아미드(DMAc)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 비활성 용매는 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4 항에 있어서,1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(H) 피리미디논과 테트라히드로푸란의 혼합물이 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,알콜은 에탄올 및 이소프로필 알콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,케톤은 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN983/DEL/2000 | 2000-11-03 | ||
| IN983DE2000 IN191798B (ko) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | |
| PCT/IB2001/002069 WO2002036594A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Process for the preparation of crystalline n-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030059812A true KR20030059812A (ko) | 2003-07-10 |
Family
ID=11097114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-7006118A KR20030059812A (ko) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | 결정질 ｎ-포름이미도일 티에나마이신모노하이드레이트(이미페넴 모노하이드레이트)의 제조방법 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078534B2 (ko) |
| EP (1) | EP1334105B1 (ko) |
| JP (1) | JP2004525084A (ko) |
| KR (1) | KR20030059812A (ko) |
| CN (1) | CN100445284C (ko) |
| AT (1) | ATE322495T1 (ko) |
| AU (1) | AU2002212591A1 (ko) |
| BG (1) | BG107852A (ko) |
| CA (1) | CA2427762C (ko) |
| DE (1) | DE60118593D1 (ko) |
| DK (1) | DK1334105T3 (ko) |
| EA (1) | EA006442B1 (ko) |
| EE (1) | EE200300206A (ko) |
| ES (1) | ES2261494T3 (ko) |
| IN (1) | IN191798B (ko) |
| MX (1) | MXPA03003916A (ko) |
| PT (1) | PT1334105E (ko) |
| WO (1) | WO2002036594A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200303338B (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100848752B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 |
| KR100848751B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 이미페넴의 제조방법 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR036018A1 (es) * | 2001-05-18 | 2004-08-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para aislar monohidrato de imipenem cristalino puro |
| BR0209842A (pt) | 2001-05-18 | 2005-01-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a preparação de imipenem |
| NZ529625A (en) * | 2001-05-18 | 2006-02-24 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium |
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| EA200400682A1 (ru) * | 2001-11-16 | 2004-10-28 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Способ получения кристаллического имипенема |
| US6537985B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-03-25 | Phoenix Scientific, Inc. | Antibiotic formulation and a method of making this formulation |
| CA2531578C (en) * | 2003-12-09 | 2008-10-07 | Choongwae Pharm. Co. | A new process for preparation of imipenem |
| WO2009047604A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN108623598A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-10-09 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 |
| CN111413427A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-07-14 | 苏州和合医学检验有限公司 | 超滤前处理高效液相色谱测定血浆中亚胺培南含量的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194047A (en) * | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4260543A (en) * | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| JP3048196B2 (ja) | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| AU667837B2 (en) | 1991-10-01 | 1996-04-18 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Process for making antimicrobial quinolonyl lactams |
| RU2070555C1 (ru) | 1992-09-09 | 1996-12-20 | Санкио Компани Лимитед | Способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема |
| US5245069A (en) * | 1992-10-27 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
-
2000
- 2000-11-03 IN IN983DE2000 patent/IN191798B/en unknown
-
2001
- 2001-11-05 EE EEP200300206A patent/EE200300206A/xx unknown
- 2001-11-05 DK DK01980805T patent/DK1334105T3/da active
- 2001-11-05 CN CNB018207154A patent/CN100445284C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 JP JP2002539352A patent/JP2004525084A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-05 EA EA200300520A patent/EA006442B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 PT PT01980805T patent/PT1334105E/pt unknown
- 2001-11-05 AU AU2002212591A patent/AU2002212591A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-05 KR KR10-2003-7006118A patent/KR20030059812A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 CA CA002427762A patent/CA2427762C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 EP EP01980805A patent/EP1334105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 WO PCT/IB2001/002069 patent/WO2002036594A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 US US10/415,633 patent/US7078534B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 DE DE60118593T patent/DE60118593D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 AT AT01980805T patent/ATE322495T1/de active
- 2001-11-05 ES ES01980805T patent/ES2261494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 MX MXPA03003916A patent/MXPA03003916A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-30 ZA ZA200303338A patent/ZA200303338B/en unknown
- 2003-05-27 BG BG107852A patent/BG107852A/bg unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100848752B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 |
| KR100848751B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 이미페넴의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1481384A (zh) | 2004-03-10 |
| EA006442B1 (ru) | 2005-12-29 |
| ATE322495T1 (de) | 2006-04-15 |
| AU2002212591A1 (en) | 2002-05-15 |
| EP1334105B1 (en) | 2006-04-05 |
| EE200300206A (et) | 2003-10-15 |
| EA200300520A1 (ru) | 2003-10-30 |
| MXPA03003916A (es) | 2004-01-29 |
| CA2427762A1 (en) | 2002-05-10 |
| EP1334105A1 (en) | 2003-08-13 |
| US7078534B2 (en) | 2006-07-18 |
| CN100445284C (zh) | 2008-12-24 |
| PT1334105E (pt) | 2006-08-31 |
| BG107852A (bg) | 2004-01-30 |
| IN191798B (ko) | 2004-01-03 |
| WO2002036594A1 (en) | 2002-05-10 |
| DK1334105T3 (da) | 2006-08-14 |
| JP2004525084A (ja) | 2004-08-19 |
| ES2261494T3 (es) | 2006-11-16 |
| US20040054167A1 (en) | 2004-03-18 |
| DE60118593D1 (de) | 2006-05-18 |
| CA2427762C (en) | 2009-10-20 |
| ZA200303338B (en) | 2004-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006290416B2 (en) | An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic | |
| EP1334105B1 (en) | Process for the preparation of crystalline n-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) | |
| US20070249827A1 (en) | Meropenem Intermediatein in Crystalling Form | |
| CA2461565C (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| AU2002341747A1 (en) | Process for making carbapenem compounds | |
| US20020095034A1 (en) | Imipenem production process | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| US20040242865A1 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem | |
| KR100667373B1 (ko) | 이미페넴의 신규 제조방법 | |
| US6436921B1 (en) | Carbapenem derivatives and a preparation method thereof | |
| KR100286083B1 (ko) | 이미페넴의 제조방법 | |
| KR100848751B1 (ko) | 이미페넴의 제조방법 | |
| KR20080042460A (ko) | 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 | |
| AU2002302887A1 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |