JP2003183292A - スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法 - Google Patents
スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法Info
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- JP2003183292A JP2003183292A JP2001382818A JP2001382818A JP2003183292A JP 2003183292 A JP2003183292 A JP 2003183292A JP 2001382818 A JP2001382818 A JP 2001382818A JP 2001382818 A JP2001382818 A JP 2001382818A JP 2003183292 A JP2003183292 A JP 2003183292A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性が高い
生理活性物質の製造中間体の新規製造方法を提供する。 【解決手段】例えば下記一般式（１） 【化１】 ［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保
護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用さ
せ、次いでＰ（＝Ｏ）Ｔ３（Ｔはハロゲン原子を示す）
及びアンモニアを順次反応させることからなることを特
徴とする下記一般式（２） 【化２】 ［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる
化合物の製造方法。
生理活性物質の製造中間体の新規製造方法を提供する。 【解決手段】例えば下記一般式（１） 【化１】 ［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保
護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用さ
せ、次いでＰ（＝Ｏ）Ｔ３（Ｔはハロゲン原子を示す）
及びアンモニアを順次反応させることからなることを特
徴とする下記一般式（２） 【化２】 ［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる
化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の技術分野に属
し、特に生理活性物質スルフォスチン及びその類縁体の
製造中間体の新規製造方法に関するものである。
し、特に生理活性物質スルフォスチン及びその類縁体の
製造中間体の新規製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（４）（式中、ｎは０〜３の
整数を示す）で表されるスルフォスチン及びスルフォス
チン類縁体はジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を
有する新規天然有機化合物であり、特にスルフォスチン
は一般式（４）のｎが２であり、Ｃ＊の立体配置がＳで
あり、且つＰ＊の立体配置がＲの構造を有することが下
記文献により知られている。
整数を示す）で表されるスルフォスチン及びスルフォス
チン類縁体はジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を
有する新規天然有機化合物であり、特にスルフォスチン
は一般式（４）のｎが２であり、Ｃ＊の立体配置がＳで
あり、且つＰ＊の立体配置がＲの構造を有することが下
記文献により知られている。
【０００３】
【化４】
【０００４】これらの化合物は医薬、例えば免疫調節
剤、ホルモン調節剤、抗ＨＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤、抗リウマチ剤等への応用が期待されている（Ｗ
Ｏ９９／２５７１９号）。 また、化合物の製造に関し
ては発酵または合成による製造が考えられるが、現在の
ところ発酵法ではその生産性が低く大量製造に適してい
ない。そのため、合成による製造法が報告されている
（特開２０００−３２７６８９）。この製造法によれ
ば、リン酸アミド化工程に関しては、超低温下条件（−
７８℃）で超強塩基を用いてアミドを活性化し、次いで
同様の温度条件で塩化ホスホニル、液体アンモニアで処
理する方法を採用しているが、工業的生産をするには設
備等の点で容易ではない。
剤、ホルモン調節剤、抗ＨＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤、抗リウマチ剤等への応用が期待されている（Ｗ
Ｏ９９／２５７１９号）。 また、化合物の製造に関し
ては発酵または合成による製造が考えられるが、現在の
ところ発酵法ではその生産性が低く大量製造に適してい
ない。そのため、合成による製造法が報告されている
（特開２０００−３２７６８９）。この製造法によれ
ば、リン酸アミド化工程に関しては、超低温下条件（−
７８℃）で超強塩基を用いてアミドを活性化し、次いで
同様の温度条件で塩化ホスホニル、液体アンモニアで処
理する方法を採用しているが、工業的生産をするには設
備等の点で容易ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術で
は困難であった大量製造を指向した中間体の製造法を開
発し、温和で簡便な操作によってスルフォスチン及びス
ルフォスチン類縁体の製造中間体を製造できる新規製造
法を提供するものである。
は困難であった大量製造を指向した中間体の製造法を開
発し、温和で簡便な操作によってスルフォスチン及びス
ルフォスチン類縁体の製造中間体を製造できる新規製造
法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、一般式（１）で表される化合物を温和な条
件下でシリル化し、ついでリン酸誘導体およびアンモニ
アを作用させることにより、従来技術に比べて緩和で温
和な条件下収率良く製造する方法を見出した。すなわ
ち、本発明は次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に関するもので
ある。
重ねた結果、一般式（１）で表される化合物を温和な条
件下でシリル化し、ついでリン酸誘導体およびアンモニ
アを作用させることにより、従来技術に比べて緩和で温
和な条件下収率良く製造する方法を見出した。すなわ
ち、本発明は次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に関するもので
ある。
【０００７】（ｉ）下記一般式（１）
【化５】
【０００８】［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙは
アミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物にシリル
化剤を作用させ、次いで一般式（５） Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３ （Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン
化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴と
する下記一般式（２）
アミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物にシリル
化剤を作用させ、次いで一般式（５） Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３ （Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン
化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴と
する下記一般式（２）
【０００９】
【化６】
［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる
化合物の製造方法。
化合物の製造方法。
【００１０】（ｉｉ）前記Ｙがカルバメート型、又はア
ミド型の保護基である、（ｉ）に記載の製造方法。 （ｉｉｉ）前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオキ
シカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
であり、ｎが２である（ｉｉ）に記載の製造方法。 (ｉｖ)一般式（１）の化合物が光学活性体である（ｉ）
〜（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。 (ｖ) 一般式（５）において、Ｔが塩素原子である
（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかに記載の製造方法。
ミド型の保護基である、（ｉ）に記載の製造方法。 （ｉｉｉ）前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオキ
シカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
であり、ｎが２である（ｉｉ）に記載の製造方法。 (ｉｖ)一般式（１）の化合物が光学活性体である（ｉ）
〜（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。 (ｖ) 一般式（５）において、Ｔが塩素原子である
（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】（ｖｉ）シリル化剤が下記一般式（３）
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に低級アルキル基また
はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化
アルキルスルホネートを示す］で示される（ｉ）〜(ｖ)
いずれかに記載の製造方法。
はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化
アルキルスルホネートを示す］で示される（ｉ）〜(ｖ)
いずれかに記載の製造方法。
【００１２】（ｖｉｉ）シリル化剤がトリメチルシリル
クロリドである（ｖｉ）に記載の製造方法。 （ｖｉｉｉ）一般式（１）から一般式（２）を得る製造
工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる
（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
クロリドである（ｖｉ）に記載の製造方法。 （ｖｉｉｉ）一般式（１）から一般式（２）を得る製造
工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる
（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の製造法の実施形態につい
て説明する。新規製造法の原料となる一般式（１）の化
合物は特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って
製造して得ることができる。
て説明する。新規製造法の原料となる一般式（１）の化
合物は特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って
製造して得ることができる。
【００１４】一般式（１）で表される化合物の保護基で
あるＹは、通常用いられるアミノ基の保護基であり、例
えばベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基
を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよ
く、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のア
ルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ
基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型の保護
基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基
などのアミド型の保護基を示す。本発明では、好ましく
はベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を
有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、
炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコ
キシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子等で置換されていてもよい）、またはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基である。一般式（１）におい
て、ｎは０から３の整数を示す。好ましいｎは２であ
る。
あるＹは、通常用いられるアミノ基の保護基であり、例
えばベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基
を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよ
く、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のア
ルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ
基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型の保護
基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基
などのアミド型の保護基を示す。本発明では、好ましく
はベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を
有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、
炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコ
キシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子等で置換されていてもよい）、またはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基である。一般式（１）におい
て、ｎは０から３の整数を示す。好ましいｎは２であ
る。
【００１５】本発明の一般式（１）で表される具体的化
合物を次に例示する。 ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピペリドン ・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピペリドン ・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピロリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
アゼチジノン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
パーヒドロアゼピノン
合物を次に例示する。 ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピペリドン ・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピペリドン ・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ピロリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
アゼチジノン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
パーヒドロアゼピノン
【００１６】次に、本発明の製造方法について反応を以
下に述べる。一般式（１）の化合物に作用させるシリル
化剤としては、例えば一般式（３）で表される化合物が
挙げられる。一般式（３）において示されたＲ１、Ｒ
２、Ｒ３における低級アルキル基とは、炭素数１から４
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が挙げられる。またアリール基としては
炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であり、例えばフ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましいＲ１、
Ｒ２、Ｒ３は全てがメチル基の場合である。一般式
（３）において示されたＸにおけるハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられ
る。また、Ｘにおけるフッ素化アルキルスルホネートと
しては、トリフルオロメタンスルホネート、ペンタフル
オロエタンスルホネート等が挙げられる。好ましいＸは
塩素原子である。これらシリル化剤の使用量は一般式
（１）の化合物に対してシリル化剤は０．５から２０当
量程度の範囲であればよく、好ましくは１から５当量程
度である。シリル化剤の反応様式としては、一般式
（１）のラクタムの水素がシリル基によって置換される
とものと考えられる。
下に述べる。一般式（１）の化合物に作用させるシリル
化剤としては、例えば一般式（３）で表される化合物が
挙げられる。一般式（３）において示されたＲ１、Ｒ
２、Ｒ３における低級アルキル基とは、炭素数１から４
の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が挙げられる。またアリール基としては
炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であり、例えばフ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましいＲ１、
Ｒ２、Ｒ３は全てがメチル基の場合である。一般式
（３）において示されたＸにおけるハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられ
る。また、Ｘにおけるフッ素化アルキルスルホネートと
しては、トリフルオロメタンスルホネート、ペンタフル
オロエタンスルホネート等が挙げられる。好ましいＸは
塩素原子である。これらシリル化剤の使用量は一般式
（１）の化合物に対してシリル化剤は０．５から２０当
量程度の範囲であればよく、好ましくは１から５当量程
度である。シリル化剤の反応様式としては、一般式
（１）のラクタムの水素がシリル基によって置換される
とものと考えられる。
【００１７】本発明での一般式（３）で表されるシリル
化剤の具体例を次に示す。 ・トリメチルシリルクロリド ・トリメチルシリルブロミド ・トリメチルシリルアイオディド ・トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート ・トリメチルシリルペンタフルオロエタンスルホネート ・ジメチルエチルシリルクロリド ・ジメチルイソプロピルシリルクロリド
化剤の具体例を次に示す。 ・トリメチルシリルクロリド ・トリメチルシリルブロミド ・トリメチルシリルアイオディド ・トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート ・トリメチルシリルペンタフルオロエタンスルホネート ・ジメチルエチルシリルクロリド ・ジメチルイソプロピルシリルクロリド
【００１８】反応溶媒としては反応が進行する溶媒であ
れば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、イソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類、及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせからな
る混合溶媒などが挙げられる。好ましくはトルエン等の
芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類であり、更に好ましくはトルエンである。反
応温度は、−５０℃から使用する溶媒の還流する温度の
範囲で行うことができる。好ましくは−５℃から６０℃
の温度である。反応時間は特に制限されないが、反応が
終了するまでであればよい。好ましくは１分から７２時
間の範囲である。
れば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、イソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類、及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせからな
る混合溶媒などが挙げられる。好ましくはトルエン等の
芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類であり、更に好ましくはトルエンである。反
応温度は、−５０℃から使用する溶媒の還流する温度の
範囲で行うことができる。好ましくは−５℃から６０℃
の温度である。反応時間は特に制限されないが、反応が
終了するまでであればよい。好ましくは１分から７２時
間の範囲である。
【００１９】上記の反応には必要に応じて塩基を使用し
ても差し支えない例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基が使用できるが、好ましくはトリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であ
る。これら塩基の使用量は、一般式（１）の化合物に対
して塩基は０．５から２０当量の範囲であればよく、好
ましくは１から５当量である。
ても差し支えない例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基が使用できるが、好ましくはトリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であ
る。これら塩基の使用量は、一般式（１）の化合物に対
して塩基は０．５から２０当量の範囲であればよく、好
ましくは１から５当量である。
【００２０】次に、ラクタム環へのリン酸誘導体の導入
のために使用する試薬としては、一般式（５）のＰ（＝
Ｏ）Ｔ３で表されるオキシハロゲン化リン等が挙げられ
る。Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３におけるＴとはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。好ましいＴは塩
素原子である。一般式（５）で表されるＰ（＝Ｏ）Ｔ３
の具体例は次の通りである。 ・オキシ塩化リン ・オキシ臭化リン
のために使用する試薬としては、一般式（５）のＰ（＝
Ｏ）Ｔ３で表されるオキシハロゲン化リン等が挙げられ
る。Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３におけるＴとはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。好ましいＴは塩
素原子である。一般式（５）で表されるＰ（＝Ｏ）Ｔ３
の具体例は次の通りである。 ・オキシ塩化リン ・オキシ臭化リン
【００２１】この試薬をシリル化した反応溶液に直接加
えることにより、化合物（１）の環内に存在する窒素原
子とリン原子の結合を行うことができる。一般式（１）
の化合物に対してＰ（＝Ｏ）Ｔ３は１から２０当量の範
囲であればよく、好ましくは３から５当量である。反応
時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであれ
ばよい。好ましくは１２時間から１２０時間の範囲であ
る。反応温度は−５℃〜８０℃程度である。
えることにより、化合物（１）の環内に存在する窒素原
子とリン原子の結合を行うことができる。一般式（１）
の化合物に対してＰ（＝Ｏ）Ｔ３は１から２０当量の範
囲であればよく、好ましくは３から５当量である。反応
時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであれ
ばよい。好ましくは１２時間から１２０時間の範囲であ
る。反応温度は−５℃〜８０℃程度である。
【００２２】この反応溶液に引き続きアンモニアを加え
ることにより、リン酸アミド体である一般式（２）の化
合物を製造することができる。アンモニアの添加方法と
しては、アンモニアガスを直接反応容器に加える方法、
液体アンモニアを添加する方法、含アンモニア溶液、例
えば水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液等を添加
する方法を用いることができる。好ましい添加方法とし
てはアンモニア水溶液中に反応溶液を滴下する方法であ
る。生成した化合物（２）は抽出、クロマトグラフィ
ー、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段により精製す
ることができる。反応温度は−２０℃〜６０℃程度で行
われる。なお、本発明の製造法においては、一般式
（１）の化合物にシリル化剤、リン酸誘導体、アンモニ
アを順次反応させ一般式（２）を得る工程では、各々化
合物を分離せずに同一溶媒中で行うことができ、かつ全
工程の反応温度条件を−２０℃〜８０℃程度程度に維持
して行うことが可能である。
ることにより、リン酸アミド体である一般式（２）の化
合物を製造することができる。アンモニアの添加方法と
しては、アンモニアガスを直接反応容器に加える方法、
液体アンモニアを添加する方法、含アンモニア溶液、例
えば水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液等を添加
する方法を用いることができる。好ましい添加方法とし
てはアンモニア水溶液中に反応溶液を滴下する方法であ
る。生成した化合物（２）は抽出、クロマトグラフィ
ー、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段により精製す
ることができる。反応温度は−２０℃〜６０℃程度で行
われる。なお、本発明の製造法においては、一般式
（１）の化合物にシリル化剤、リン酸誘導体、アンモニ
アを順次反応させ一般式（２）を得る工程では、各々化
合物を分離せずに同一溶媒中で行うことができ、かつ全
工程の反応温度条件を−２０℃〜８０℃程度程度に維持
して行うことが可能である。
【００２３】本発明での一般式（２）で表される化合物
の具体例を次に示す。 ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−１−ジアミノホスフ
ィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ジアミノホスフィ
ニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピロリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−アゼチジノン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−パーヒドロアゼピノン
の具体例を次に示す。 ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−１−ジアミノホスフ
ィニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ジアミノホスフィ
ニル−２−ピペリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−ピロリドン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−アゼチジノン ・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ジアミノホスフィニル−２−パーヒドロアゼピノン
【００２４】本発明の製造方法で得られた一般式（２）
の化合物は、特開２０００−３２７６８９記載の方法に
従って一般式（４）で表されるスルフォスチン及びスル
フォスチン類縁体に誘導することが出来る。
の化合物は、特開２０００−３２７６８９記載の方法に
従って一般式（４）で表されるスルフォスチン及びスル
フォスチン類縁体に誘導することが出来る。
【００２５】以下実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。ま
た、以下で室温とは１０℃から３０℃を示す。なお、実
施例のＮＭＲ値は、２００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用
し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測
定した値δ（ｐｐｍ）である。
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。ま
た、以下で室温とは１０℃から３０℃を示す。なお、実
施例のＮＭＲ値は、２００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用
し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測
定した値δ（ｐｐｍ）である。
【００２６】
【実施例】実施例１
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジ
アミノホスフィニル−２−ピペリドン （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピ
ペリドン６００ｇ（２．４２ｍｏｌ）にトルエン６Ｌ、
ジイソプロピルエチルアミン８２３ｍＬ（４．８０ｍｏ
ｌ）を加え、引き続いてトリメチルシリルクロリド６１
２ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪
拌した。次いでオキシ塩化リン８９４ｍＬ（９．６０ｍ
ｏｌ）を滴下し、室温で４８時間攪拌した。塩化アンモ
ニウムでｐＨ約１０に調節したアンモニア水を−１０℃
以下に冷却し、これに反応液を滴下した。ｐＨが９より
下がった時点でアンモニア水を追加した。得られた懸濁
液をろ過し、残渣をトルエン３Ｌ、引き続いてトルエン
−ＴＨＦ混合溶媒２Ｌで洗浄した後、ＴＨＦ−メタノー
ルの混合溶媒１０Ｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮後、
残渣を水６Ｌで洗浄し、エタノール−ジイソプロピルエ
ーテルの混合溶媒１０Ｌで懸濁精製を行うことにより
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジ
アミノホスフィニル−２−ピペリドン３４５．７ｇ
（１．０６ｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。
アミノホスフィニル−２−ピペリドン （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピ
ペリドン６００ｇ（２．４２ｍｏｌ）にトルエン６Ｌ、
ジイソプロピルエチルアミン８２３ｍＬ（４．８０ｍｏ
ｌ）を加え、引き続いてトリメチルシリルクロリド６１
２ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪
拌した。次いでオキシ塩化リン８９４ｍＬ（９．６０ｍ
ｏｌ）を滴下し、室温で４８時間攪拌した。塩化アンモ
ニウムでｐＨ約１０に調節したアンモニア水を−１０℃
以下に冷却し、これに反応液を滴下した。ｐＨが９より
下がった時点でアンモニア水を追加した。得られた懸濁
液をろ過し、残渣をトルエン３Ｌ、引き続いてトルエン
−ＴＨＦ混合溶媒２Ｌで洗浄した後、ＴＨＦ−メタノー
ルの混合溶媒１０Ｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮後、
残渣を水６Ｌで洗浄し、エタノール−ジイソプロピルエ
ーテルの混合溶媒１０Ｌで懸濁精製を行うことにより
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジ
アミノホスフィニル−２−ピペリドン３４５．７ｇ
（１．０６ｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。
【００２７】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） １．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８
（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．
４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１
Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１４
（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０
０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
Ｓ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） １．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８
（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．
４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１
Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１４
（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０
０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【００２８】この化合物を光学活性カラム（ダイセル化
学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＳ）を用い
て高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、
光学純度（ｅｅ）は＞９９％であった。
学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＳ）を用い
て高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、
光学純度（ｅｅ）は＞９９％であった。
【００２９】
【発明の効果】本発明により、ジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（４）で示さ
れるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中
間体である、一般式（２）で表される化合物を、温和な
反応温度の条件で簡便かつ工業的に製造することが可能
となった。
ゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（４）で示さ
れるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中
間体である、一般式（２）で表される化合物を、温和な
反応温度の条件で簡便かつ工業的に製造することが可能
となった。
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 ［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保
護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用さ
せ、次いで一般式（５） Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３ （５） （Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン
化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴と
する下記一般式（２） 【化２】 ［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる
化合物の製造方法。 - 【請求項２】前記Ｙがカルバメート型、又はアミド型の
保護基である、請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオ
キシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基であり、ｎが２である請求項２記載の製造方法。 - 【請求項４】一般式（１）の化合物が光学活性体である
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項５】一般式（５）において、Ｔが塩素原子であ
る請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項６】シリル化剤が下記一般式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に低級アルキル基また
はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化
アルキルスルホネートを示す］で表される請求項１〜５
いずれかに記載の製造方法。 - 【請求項７】シリル化剤がトリメチルシリルクロリドで
ある請求項６に記載の製造方法。 - 【請求項８】一般式（１）から一般式（２）を得る製造
工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる
請求項１〜７いずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001382818A JP4059667B2 (ja) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法 |
| EP02790784A EP1457494A4 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-16 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULPHOSTIN AND ITS ANALOGUE OR INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF |
| US10/498,272 US7531657B2 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-16 | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof |
| PCT/JP2002/013140 WO2003051895A1 (fr) | 2001-12-17 | 2002-12-16 | Procedes de preparation de sulfostine et d'analogues ou d'intermediaires de celle-ci |
| CA002469610A CA2469610A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-16 | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2001382818A JP4059667B2 (ja) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法 |
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Family Applications (1)
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| JP2001382818A Expired - Fee Related JP4059667B2 (ja) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法 |
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|---|---|
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- 2001-12-17 JP JP2001382818A patent/JP4059667B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
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