KR102144777B1 - 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 비스-메로페넴(bis-Meropenem)을 완충용액 없이 염기를 이용한 pH 조절만으로 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)과 물 혼합액에서의 수소화 반응을 통해 화학식 1의 결정형 메로페넴(Meropenem) 삼수화물을 결정화하여 제조하는 방법 및 이를 포함하는 메로페넴의 제조를 위한 최적의 반응조건을 포함하는 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법은 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명은 종래 기술에 따른 제조방법에 의해 제조된 메로페넴 삼수화물과 달리 잔류 유기용매, 특히 아세톤의 잔류량이 현저하게 감소된 메로페넴 삼수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법{A process for the preparation of crystalline Meropenem trihydrate}
본 발명은 결정형 메로페넴 (Meropenem) 삼수화물의 공업적 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항박테리아제로서 우수한 효능을 함유하는 다음 화학식 1로 표시되는 결정형 메로페넴, 즉 (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산; (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(Dimethylaminocarbonyl)-3-pyrrolidinyl]thio]-6-[(1R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid 의 약학적으로 허용되는 수화물 상태의 결정형 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112013054487422-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 메로페넴(Meropenem)이라는 일반명으로 명명된 화합물로서 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 광범위한 활성을 나타내는 항박테리아제이다.
메로페넴은 pH와 온도에 민감하여 부적당한 조건에서는 가수분해 불순물인 메로페네믹 산(Meropenemic acid)과 메로페넴의 dimer 등의 불순물이 생성된다.(Chem. Pharm. Bull. 43(4), 689, 1995; Pharm. & Biomedical Analysis 41, 1363, 2006) 종래 기술에서는 메로페넴의 pH와 온도에 대한 불안정한 특성을 극복하고자 하기 예와 같이 완충용액을 사용해 왔다.
미국특허 제5,122,604호에서는 화학식 2의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 물, 에탄올에 몰폴리노프로판설포닉산(Morpholinopropane sulfonic acid) 완충물을 10 중량% Pd/C과 함께 투입하여 수소화 반응을 한 후 용매를 감압 하에서 농축하고 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피레진이 포함된 컬럼크로마토그래피로 분리하여 화학식 1을 얻는 제조방법이 기술되어 있으나, 용액 중에서 온도에 불안정한 카바페넴의 특성상 농축 및 분리 과정에서 다량의 불순물이 생성되어 수율 및 순도 저하의 원인이 된다(Chem. Pharm. Bull. 4(11), 1998-2002(1993)). 또한 완충물의 분리를 위해 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피를 거쳐야 하므로 경제적, 공업적 이용에 어려움이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0103427호, 미국특허 제4,888,344호, 미국특허 제4,943,569호, WO 2012/052978, 및 WO 2011/141847에도 비슷한 제조방법이 기술되어 있으나 상기 화학식 2의 비스-메로페넴을 메로페넴으로 환원하는 과정에서는 불순물의 발생 등을 막기 위하여 모두 완충액을 사용하고 있으며, 이를 제거하기 위하여 레진이 포함된 컬럼 크로마토그래피를 거쳐야 하므로 효율적인 생산이 어렵다는 문제점은 해결되지 않았다.
대한민국 공개특허 제10-2011-0062515호에는 p-니트로벤질-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스포노)옥시]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (p-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-[(diphenylphosphono)oxy]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-머캡토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘((2S,4S)-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercapto-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidine을 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매에서 염기 존재 하에 치환 반응시켜 상기 화학식 2 (비스-메로페넴)를 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 2의 화합물을 상기 혼합용매에서 그대로(in situ) 탈 보호화 반응시켜 β-락탐 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질기와 피롤리딘 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질옥시카보닐기를 제거하여 메로페넴을 수득하는 단계; 및
(iii) 상기 혼합용매에 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매를 첨가하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 메로페넴 삼수화물을 결정화하는 방법이 기술되어 있으며, 별도의 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피를 사용하지 않고 활성탄을 첨가하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 상기 특허 역시 상기 화학식 2의 비스-메로페넴을 메로페넴으로 환원하는 과정에서는 수소화 촉매인 팔라듐 탄소 (Pd/C)와 더불어 pH 6~7의 아세트산 완충액을 이용하는 방법을 이용하고, 메로페넴의 제조 시 활성탄을 부가하며 여과를 수행하므로, Pd/C의 여과 후 활성탄 제거를 위해 또 다시 여과 공정을 수행해야 한다. 따라서, 시간과 비용 면에서 상업적으로 이용하는데 한계가 있다.
WO 2006/035300호에서는 화학식 2의 비스-메로페넴의 제조 중 추출액인 에틸아세테이트 용액을 농축 후 중간체의 분리 없이, 다시 에틸아세테이트, N-메틸몰폴린과 산의 완충용액(pH 7.0)을 투입하여 계면에서 수소화 반응하여 화학식 1의 메로페넴을 제조한다. 그러나 화학식 2의 분리 과정 없이 메로페넴을 제조해야 하므로 화학식 2 제조 중 발생하는 불순물 및 수소화 반응을 통해 생성되는 불순물이 생성되어, 목적화합물과 물리적 성질이 유사하여 제거가 매우 어려워 순도 및 함량 저하의 원인이 된다.
상기 문헌에 기재된 모든 제조방법은 비스-메로페넴을 환원하여 메로페넴을 얻기 위한 환원반응에서 필수적으로 완충액을 사용해야 하므로, 완충액의 제조 공정 및 완충액의 세척 공정 등이 추가적으로 필요하다. 따라서, 제조 공정이 복잡하고, 중간체의 실리카겔 크로마토그래피 분리과정과 메로페넴의 레진 크로마토그래피를 통한 정제과정을 추가로 적용해야 하므로 경제적, 공업적 이용에 문제가 있다.
US 5122604A 대한민국 공개특허 제10-2010-0103427호 WO 2011/141847 대한민국 공개특허 제10-2011-0062515호 US 4888344 A US 4943569 A WO 2006/035300
Chem. Pharm. Bull. 4(11), 1998-2002(1993)
본 발명의 목적은 고순도 결정형 메로페넴 삼수화물의 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 유기 용매의 잔류량이 현저하게 감소된 고순도 결정형 메로페넴 삼수화물의 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
i) 하기 화학식 2의 화합물을 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계,
ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계, 및
iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112013054487422-pat00002
Figure 112013054487422-pat00003

또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~20 vol%, 바람직하게는 5~10 vol%, 더 바람직하게는 5 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후, 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 기존의 제조방법과 달리 수소반응 중 완충용액을 사용하지 않고 염기 및 물을 사용하여, 반응 용매 혼합비와 염기의 종류 및 당량, 온도 등의 반응 조건 최적화를 통해 고순도, 고수율의 메로페넴 수화물의 효율적인 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법은 완충용액을 사용하는 기존 방법에 비하여 완충물의 제거를 위한 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피 분리 및 정제과정이 배제되고, 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 종래 기술에 따른 제조방법에 의해 제조된 메로페넴 삼수화물과 달리 잔류 유기용매, 특히 아세톤의 잔류량이 현저하게 감소된 메로페넴 삼수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은
i) 하기 화학식 2의 화합물을 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계,
ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계, 및
iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112013054487422-pat00004

Figure 112013054487422-pat00005

상기 방법은 완충용액을 사용하지 않고, 최적의 조건에서 수소화 반응을 하는데 기술 구성상 특징이 있으며, 완충용액을 사용하는 기존 방법에 비하여 완충물의 제거를 위한 레진이 포함된 컬럼 크로마토그래피를 이용한 분리 및 정제과정을 배제하고, 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조한다.
상기 단계 i)에서는 화학식 2로 표시되는 비스-메로페넴을, 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시킨다.
상기 i) 단계의 반응액이 화학식 2로 표시되는 비스-메로페넴, 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성된다는 의미는 상기 요소 이외에 완충 용액을 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
상기 완충 용액이란, 일반적으로 산이나 염기를 가해도 공통 이온 효과에 의해 용액의 수소 이온 농도(pH)가 크게 변하지 않는 용액, 즉 버퍼를 의미한다. 상기 완충 용액은 당업자가 공지/공용의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 단계 i)의 염기는 탄산수소나트륨 (NaHCO3), 트리에틸아민 (TEA), 이미다졸 (imidazole) 및 N-메틸몰폴린(NMM)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 염기가 탄산수소나트륨(NaHCO3)인 경우, 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.4~0.5 당량, 바람직하게는 0.44~0.45 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기가 트리에틸아민(TEA) 또는 이미다졸(Imidazole)인 경우 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량, 바람직하게는 0.35~0.40 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기가 N-메틸몰폴린(NMM) 인 경우 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량, 바람직하게는 0.27~0.35 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액의 pH는 바람직하게는 6~8이 좋고, 더 바람직하게는 6.0~7.0이 좋다. 상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액의 혼합물의 pH가 6 보다 낮은 경우 수소반응 후 얻어진 메로페넴의 분해속도가 증가하여 수율이 낮아지고 8보다 큰 경우에는 과잉으로 사용된 base가 Pd/C을 비활성화 시켜 수소화 반응의 진행이 늦어질 수 있다.
상기 pH의 측정은 상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액을 혼합한 후, 반응 종료 후, Pd/C를 여과한 다음 당업계에서 일반적으로 사용하는 pH 측정기 (pH meter)를 이용하여 측정할 수 있다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 1과 같다.
Figure 112013054487422-pat00006
상기 단계 i)에서 반응 용매는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran; THF)과 물의 혼합물이 바람직하다.
상기 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물의 부피비는 바람직하기는 3:7 내지 7:3, 더 바람직하기는 4:6 내지 6:4의 비율인 것이 좋다. 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합비율이 3:7보다 낮은 경우, 화학식 2의 비스-메로페넴이 완전히 용해되지 않아 반응이 어려울 수 있고 7:3보다 높을 경우, 반응 후 생성된 메로페넴이 일부 고체로 석출되어 Pd/C 여과 시 손실될 가능성 높다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 2와 같다.
Figure 112013054487422-pat00007
상기 단계 i)의 수소화 반응 촉매는 팔라듐 탄소 촉매(Pd/C)가 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 팔라듐 탄소 촉매는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 15~30 중량%인 것이 바람직하다. 팔라듐 탄소 촉매가 15 중량% 이하로 사용되는 경우 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있으며, 30 중량% 이상으로 반응 시에는 경제성이 떨어질 우려가 있다.
상기 단계 i)의 수소화 반응의 온도는 20~35℃인 것이 바람직하다. 반응온도가 20℃미만인 경우, 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 35℃를 초과하는 경우 넘어 지나치게 고온이 되면 불순물이 형성될 우려가 있다.
상기 단계 i)의 수소화 반응의 반응시간은 1.5시간 내지 5시간이 바람직하다. 반응시간이 짧으면 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 반응시간이 길어지면 불순물이 형성될 우려가 있으며, 경제성이 떨어질 우려가 있다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 3과 같다.
Figure 112013054487422-pat00008
상기 단계 i) 반응이 종료한 후 반응 용액의 pH는 바람직하게는 5~7이 좋고, 더 바람직하게는 6.2~6.5가 좋다. 상기 단계 i) 반응이 종료한 후에 pH가 5보다 낮거나 7보다 큰 경우에는 메로페넴 삼수화물의 수율이 낮아지거나 순도가 떨어질 우려가 있다.
상기 단계 i)의 반응이 종료하면 그 반응액을 여과한다 (단계 ii)). 상기 여과는 셀라이트 상에서 하는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
수소화 반응 후 촉매를 여과한 여액을 물과 혼합될 수 있는 유기용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜, 에틸알콜, 메틸알콜, 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로 결정화하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법에 따르면, 메로페넴의 가수분해 부산물인 메로페네믹 산(Meropenemic acid) 화합물과 메로페넴 다이머(dimer) 등의 불순물 생성이 억제되고, 상기 용매에서의 결정화만으로 별도의 정제공정 없이도 고순도의 목적하는 메로페넴 화합물을 얻을 수 있다. 특히, 완충용액 없이도 염기를 이용한 반응액의 pH 조절을 통해 안정적으로 반응이 완결되므로, 별도의 완충용액 제조 및 분리 등의 정제공정이 필요 없어 목적 화합물의 제조비용이 낮아진다.
또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법을 제공한다.
상기 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가한다는 의미는 이소프로필알콜을 먼저 가하고, 아세톤을 나중에 가하는 전후 관계를 의미한다.
상기와 같이, 이소프로필알콜 및 아세톤을 가한 후 결정화 된 메로페넴 삼수화물은 주사용으로 사용할 수 있으며, 그 결정에 남아있는 아세톤의 양이 현저하게 감소한다.
또한, 본 발명은
상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~20%, 더 바람직하게는 5~10 vol%, 좀 더 바람직하게는 5 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 및 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
상기와 같이 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후 일부를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화한 후, 아세톤을 가하여 추가 결정화한 메로페넴 삼수화물은 주사용으로 사용할 수 있으며, 그 결정에 남아있는 유기용매의 양이 현저하게 감소한다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
(4R,5S,6S)-(p-니트로벤질)-3-[[(3S,5S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (비스-메로페넴) 25 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 300mL에 투입하여 28℃에서 용해하고, 정제수 325mL 및 N-메틸몰폴린 0.98g을 투입한다. 이 반응기에Pd/C 2.5 g을 투입 하고 질소가스로 10 분간 버블링한다. 혼합액을 4.0 kgf/cm2 수소 압력 하 30℃에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응액을 여과한 후 25mL의 정제수로 세척하고, 여과액을 12℃로 냉각한다. 여기에 325mL의 THF를 추가하고 3℃로 냉각한 후 1.3L의 THF를 가해 결정화시킨다. 상기 결정액을 3℃에서 1.5시간 교반 후 생성된 결정을 여과하고, 200mL의 아세톤으로 세척한다. 얻어진 결정은 30℃이하에서 감압 건조하여 백색의 결정형 고체로서 목적 화합물 14.3 g을 수득하였다. (수율: 91.0 %)
순도: 99.60 % (HPLC)
함량: 99.40 % (HPLC)
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 1.21 (d, 1H), 1.28 (d, 1H), 1.84 (ddd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H)
실시예 2 내지 5: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 2 내지 5에 있어서 테트라하이드로퓨란과 물의 반응 용매 혼합비를 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6 및 7:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 6 및 7에 있어서 N-메틸몰폴린 0.37 당량, 0.27 당량을 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 8:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비스-메로페넴 3 g(4.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란/정제수 = 2/1 혼합액에 용해시키고, 질소 충진 후 탄산수소나트륨 0.17 g (1.9 mmol)과 Pd/C 0.75 g을 투입 하여 10 분간 교반하였다. 혼합액을 3.9 kgf/cm2 수소 압력 하에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 아세톤을 서서히 가하여 결정형 고체로서 목적 화합물 0.92 g(수율: 48.9 %)을 수득하였다.
순도: 91.9% (HPLC)
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
실시예 9 및 10:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 9 및 10에 있어서 염기로서 하기 표 4와 같이 트리에틸아민과 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 1:　(1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비스-메로페넴 35 mg을 테트라하이드로퓨란/에탄올/몰폴리노프로판설포닉 산 완충용액(pH 7.0) = 1.9/0.3/1.9 중에 녹인다. 반응액에 10% Pd/C를 넣고 1시간 반응 후 농축하여 에탄올을 제거 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 수층을 다시 감압 농축하여 유기용매를 제거하고 레진이 충진된 크로마토그래피(CHP-20P)에서 분리 하여 목적화합물을 제조하였다. (수율: 25.7 %)
순도: 69.5 % (HPLC)
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 2 내지 4: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비교예 2 내지 4에 있어서 테트라하이드로퓨란과 완충용액의 종류를 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
Figure 112013054487422-pat00009
실험예 1: 무균 정제 공정의 최적화
실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물의 무균 정제화를 위하여 여러 조건에서 결정화 용매를 적용하여 잔류 용매의 양을 측정하였다.
50℃로 가온된 주사용수 360mL에 실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물 12g을 가하여 용해한 후, 10℃이하로 냉각하고 활성탄 0.66g을 투입하고, 교반 후 멸균 여과하였다. 얻어진 여과액 중 5 vol%에 해당하는 양을 54mL의 이소프로필알콜과 함께 멸균 여과반응기에 투입한 후 3℃까지 냉각하여 우선적으로 결정을 석출시키고, 나머지 여과액을 투입하여 추가적으로 결정을 석출시키며 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 반응액의 온도를 29℃까지 가온하였다. 상기 반응액에 멸균 여과 된 아세톤(Acetone) 850mL를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응액을 3℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정화시킨 후, 결정을 포함한 반응액을 필터 드라이어로 이송하고 여과하였다. 여과된 결정을 멸균 여과된 아세톤 500mL로 세척하고 35℃ 이하에서 진공 건조하여 멸균된 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
실험예 2 및 실험예 3
실험예 2 및 실험예 3은 우선적으로 결정을 석출시킬 때, 여과액을 각각 10 vol% 및 20 vol%를 적용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 4 및 실험예 5
실험예 4는 실험예 1의 모든 여과액을 이소프로필알콜 52mL를 가하여 결정화한 후, 아세톤 52mL를 가한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 5는 아세톤의 양을 104mL로 증량한 것을 제외하고는 실험예 4와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교실험예 1 내지 비교실험예 3
가온된 주사용수 360mL에 실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물 12g을 가하여 용해한 후, 10℃ 이하로 냉각하고 활성탄 0.66g을 투입하고 교반 후 멸균 여과하였다. 상기 여과액을 이소프로필알콜 27mL와 아세톤 27mL가 혼합된 혼합용매(비교실험예 1), 이소프로필알콜 13.5mL와 아세톤 40.5mL가 혼합된 혼합용매(비교실험예 2), 메틸알콜 13.5mL와 아세톤 40.5mL를 혼합한 혼합용매(비교실험예 3)와 혼합한 후 반응기에 투입하였다. 그리고 난 후, 상기 혼합액을 냉각(3℃)하여 결정을 석출시키고, 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 29℃까지 가온하였다. 상기 반응액에 멸균 여과 된 아세톤 850mL를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응액을 3℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정화시킨 후, 결정을 포함한 반응액을 필터 드라이어로 이송하고 여과하였다. 이후, 멸균된 아세톤 500mL로 세척하고 35℃이하에서 진공 건조하여 멸균된 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
비교실험예 1 내지 3 및 실험예 1 내지 5의 결과를 정리하면 다음과 같다.
Figure 112013054487422-pat00010
상기 실험예 및 비교실험예에 따르면, 이소프로필알콜 및 아세톤의 순서에 따라 결정을 형성시키는 경우 아세톤의 잔류량을 낮출 수 있음을 알 수 있다.
또한, 여과액의 5~20 vol%, 더 바람직하게는 5~10 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정을 형성시키고, 나머지 여과액을 가하여 추가적으로 결정을 얻은 다음 아세톤을 처리하는 경우, 잔류 용매량을 현저하게 낮출 수 있음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. i) 하기 화학식 2의 화합물을 수소화 반응 촉매, 반응 용매, 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계;
    ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계; 및
    iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계; 를 포함하며,
    상기 염기는 N-메틸몰폴린이며, 상기 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량으로 포함되고,
    상기 반응 용매는 부피비를 기준으로 테트라하이드로퓨란과 물이 48:52의 비율로 혼합된 혼합물이며,
    상기 수소화 반응 반응 촉매는 팔라듐 탄소 촉매(Pd/C)인 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
    Figure 112020080750107-pat00011

    Figure 112020080750107-pat00012
  2. 삭제
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  7. 청구항 1에 있어서, 상기 팔라듐 탄소 촉매가 화학식 2의 화합물에 대하여 15~30 중량%인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 수소화 반응의 반응 온도가 20~35℃인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 수소화 반응은 반응 시간이 1.5~5시간인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 및 반응액의 혼합물의 pH가 6~8인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 i) 반응이 종료한 후, 반응 용액의 pH가 5~7인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 iii)의 물과 혼합될 수 있는 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜, 에틸알콜, 메틸알콜, 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  13. 청구항 1에 있어서,
    iv) 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물에 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법
  14. 청구항 1에 있어서,
    iv) 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~10 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후, 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 및
    v) 상기 iv) 단계 후, 아세톤을 가하는 단계
    를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
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