WO2014204097A1 - 결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법 - Google Patents

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WO2014204097A1
WO2014204097A1 PCT/KR2014/004445 KR2014004445W WO2014204097A1 WO 2014204097 A1 WO2014204097 A1 WO 2014204097A1 KR 2014004445 W KR2014004445 W KR 2014004445W WO 2014204097 A1 WO2014204097 A1 WO 2014204097A1
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meropenem
reaction
compound
meropenem trihydrate
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PCT/KR2014/004445
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편도규
안찬용
유미선
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제이더블유중외제약 주식회사
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    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for the industrial preparation of crystalline meropenem trihydrate, more particularly crystalline meropenem represented by the following formula (1R) containing excellent efficacy as an antibacterial agent, that is (1R, 5S, 6S ) -3-[[(3S, 5S) -5- (dimethylaminocarbonyl) -3-pyrrolidinyl] thio] -6-[(1R) -hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid; (1R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5- (Dimethylaminocarbonyl) -3-pyrrolidinyl] thio] -6-[(1R) -hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1
  • the present invention relates to a method for preparing a crystalline compound in the form of
  • Compound represented by the formula (1) is a compound named by the common name Meropenem (Meropenem) is an antibacterial agent exhibiting a wide range of activities against gram positive and gram negative bacteria.
  • U.S. Patent No. 5,122,604 discloses a compound of Formula 2 in tetrahydrofuran, water, and ethanol with a morpholinopropane sulfonic acid buffer with 10 wt% Pd / C to undergo a hydrogenation reaction.
  • a method for preparing Chemical Formula 1 is disclosed by concentrating under reduced pressure and separating by column chromatography containing resin containing column chromatography resin, a large amount of impurities may be present during the concentration and separation process due to the characteristics of carbapenem which is unstable in temperature in solution. Generated, causing a decrease in yield and purity (Chem. Pharm. Bull. 4 (11), 1998-2002 (1993)).
  • Korean Patent Publication No. 10-2011-0062515 discloses p-nitrobenzyl- (1R, 5R, 6S) -6-[(1R) -hydroxyethyl] -2-[(diphenylphosphono) oxy] -1- Methylcarbaphen-2-m-3-carboxylate (p-nitrobenzyl- (1R, 5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -2-[(diphenylphosphono) oxy] -1-methylcarbapen 2-em-3-carboxylate and (2S, 4S) -2-dimethylaminocarbonyl-4-mercapto-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -pyrrolidine ((2S, 4S) -2 -dimethylaminocarbonyl-4-mercapto-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -pyrrolidine is a low polar organic solvent selected from the group consisting of acetone
  • the patent also uses a method of using acetic acid buffer of pH 6-7 with palladium carbon (Pd / C) as a hydrogenation catalyst in the process of reducing the bis- merpenem of Formula 2 to meropenem, Since filtration is performed by adding activated carbon at the time of manufacture, a filtration process must be performed again to remove activated carbon after filtration of Pd / C. Therefore, there is a limit to commercial use in terms of time and cost.
  • Pd / C palladium carbon
  • ethylacetate solution which is an extract during the preparation of bis-meropenem of Formula 2 is concentrated, and then ethyl acetate, N-methylmorpholine and acid buffer solution (pH 7.0) are added again without separation of intermediates. Hydrophenation at the interface produces meropenem of Formula 1.
  • meropenem must be prepared without the separation process of Chemical Formula 2, impurities generated during the production of Chemical Formula 2 and impurities generated through hydrogenation are generated, which are very difficult to remove because of similar physical properties to the target compound, causing a decrease in purity and content. Becomes
  • the present invention provides a method for producing meropenem trihydrate further comprising the step of sequentially adding isopropyl alcohol and acetone to the meropenem trihydrate obtained in step iii).
  • the present invention after solubilizing the meropenem trihydrate obtained in step iii), 5 to 20 vol%, preferably 5 to 10 vol%, more preferably 5 vol% of the solution with isopropyl alcohol Reaction is preferentially crystallized, and after the crystallization, the remaining solution is added to the isopropyl alcohol to further crystallize, and acetone is added to provide a method for preparing meropenem trihydrate.
  • the present invention unlike the conventional manufacturing method, using a base and water without using a buffer solution during the hydrogen reaction, by using the reaction conditions such as the mixing ratio of the reaction solvent and the type and equivalent of the base, temperature, merpenem of high purity and high yield Provided is an efficient method for preparing hydrates.
  • the method for preparing meropenem trihydrate according to the present invention excludes column chromatography separation and purification including resin for the removal of buffer compared to the conventional method using a buffer solution. There is an advantage that can be prepared in the crystalline meropenem hydrate.
  • the present invention has an advantage in that the meropenem trihydrate, in which the residual amount of residual organic solvent, in particular acetone, is significantly reduced, unlike the meropenem trihydrate prepared by the manufacturing method according to the prior art.
  • the present invention is a.
  • the method is characterized by the technical configuration of the hydrogenation reaction under the optimal conditions without using a buffer solution, and separation and column chromatography using a resin containing a resin for the removal of the buffer compared to the conventional method using a buffer solution Excluding the purification process, crystalline meropenem hydrates of high purity and high yield are prepared by a simple post-treatment process.
  • step i) bis-merpenem represented by Chemical Formula 2 is reacted in a reaction solution composed of a hydrogenation catalyst, a reaction solvent and a base.
  • reaction solution of step i) is composed of bis-merpenem represented by the formula (2), a hydrogenation catalyst, a reaction solvent and a base means that a buffer solution is not included in addition to the above elements.
  • the buffer solution generally means a solution, that is, a buffer, in which the hydrogen ion concentration (pH) of the solution does not change significantly due to the common ion effect even when an acid or a base is added.
  • the buffer solution can be prepared by a person skilled in the art by known / public methods.
  • the base of step i) is preferably at least one member selected from the group consisting of sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), triethylamine (TEA), imidazole and N-methylmorpholine (NMM).
  • the amount is preferably 0.4 to 0.5 equivalents, preferably 0.44 to 0.45 equivalents relative to the compound of formula (2).
  • the amount thereof is preferably 0.2 to 0.5 equivalents, preferably 0.35 to 0.40 equivalents, relative to the compound of Formula 2.
  • the base is N-methylmorpholine (NMM)
  • the amount thereof is preferably 0.2 to 0.5 equivalents, preferably 0.27 to 0.35 equivalents, relative to the compound of Formula 2.
  • the pH of the compound of Formula 2 and the reaction solution of step i) is preferably 6 to 8, more preferably 6.0 to 7.0.
  • the pH of the mixture of the compound of formula 2 and the reaction liquid of step i) is lower than 6, the decomposition rate of meropenem obtained after hydrogen reaction is increased, and the yield is lowered. Deactivation of C may slow down the progress of the hydrogenation reaction.
  • the pH was measured by mixing the compound of Chemical Formula 2 and the reaction solution of step i), and after completion of the reaction, filtering Pd / C and then using a pH meter (pH meter) generally used in the art. can do.
  • the reaction solvent in step i) is preferably a mixture of tetrahydrofuran (THF) and water.
  • the volume ratio of the mixture of tetrahydrofuran and water is preferably in a ratio of 3: 7 to 7: 3, more preferably 4: 6 to 6: 4.
  • the reaction may be difficult because the bis-merpenem of Formula 2 is not completely dissolved, and when the ratio is higher than 7: 3, meropenem produced after the reaction is precipitated as some solid. It is likely to be lost during Pd / C filtration.
  • the hydrogenation catalyst of step i) is preferably a palladium carbon catalyst (Pd / C), but is not limited thereto.
  • the palladium carbon catalyst is preferably 15 to 30% by weight based on the compound of Formula 2.
  • the palladium carbon catalyst is used at 15 wt% or less, there is a concern that the hydrogenation reaction may not be performed well, and when the reaction is performed at 30 wt% or more, the economical efficiency may be reduced.
  • the temperature of the hydrogenation reaction of step i) is preferably 20 ⁇ 35 °C. If the reaction temperature is less than 20 ° C, there is a fear that the hydrogenation reaction may not be performed well, and if the temperature is too high and exceeds 35 ° C, impurities may be formed.
  • the reaction time of the hydrogenation reaction of step i) is preferably 1.5 hours to 5 hours. If the reaction time is short, the hydrogenation reaction may not be performed well, if the reaction time is long, there is a fear that impurities may be formed, there is a fear that the economic efficiency.
  • the pH of the reaction solution is preferably 5-7, more preferably 6.2-6.5. If the pH is lower than 5 or higher than 7 after the step i), the yield of meropenem trihydrate may be lowered or the purity may be lowered.
  • step ii) When the reaction of step i) is completed, the reaction solution is filtered (step ii)).
  • the filtration is preferably performed on celite, but is not limited thereto.
  • the filtrate obtained by filtering the catalyst is crystallized with an organic solvent that can be mixed with water, such as acetone, acetonitrile, isopropyl alcohol, ethyl alcohol, methyl alcohol, tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran, and the desired compound. Can be obtained.
  • an organic solvent such as acetone, acetonitrile, isopropyl alcohol, ethyl alcohol, methyl alcohol, tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran, and the desired compound.
  • the generation of impurities such as meropenemic acid compound and meropenem dimer, which are hydrolysis byproducts of meropenem, is suppressed, and only crystallization in the solvent It is possible to obtain a high purity desired meropenem compound without a separate purification process.
  • the reaction since the reaction is stably completed by adjusting the pH of the reaction solution using a base without a buffer solution, there is no need for a separate purification solution, such as the preparation and separation of the buffer solution, the production cost of the target compound is low.
  • the present invention provides a method for producing meropenem trihydrate further comprising the step of sequentially adding isopropyl alcohol and acetone to the meropenem trihydrate obtained in step iii).
  • the crystallized meropenem trihydrate after addition of isopropyl alcohol and acetone can be used for injection, and the amount of acetone remaining in the crystal is significantly reduced.
  • step iii) After solubilizing the meropenem trihydrate obtained in step iii), 5-20%, more preferably 5-10 vol%, more preferably 5 vol% of the solution is first reacted with isopropyl alcohol. Crystallization, and after the crystallization, the remaining solution is added to the isopropyl alcohol to further crystallize, and acetone is added to provide a method for producing meropenem trihydrate.
  • step iii after solubilizing the meropenem trihydrate obtained in step iii), some of it is reacted with isopropyl alcohol to crystallize preferentially, and then further crystallized meropenem trihydrate can be used for injection. The amount of organic solvent remaining in the solution is significantly reduced.
  • Example 2 Except for using the reaction solvent mixing ratio of tetrahydrofuran and water in Examples 2 to 5 as in Table 4, the same method as in Example 1 was carried out to obtain the target compound.
  • Example 6 and 7 except that 0.37 equivalent, 0.27 equivalent of N-methylmorpholine was used as Table 4 below, it carried out by the same method as Example 1, and obtained the target compound.
  • Example 8 # 1R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5- (dimethylaminocarbonyl) -3-pyrrolidinyl] thio] -6-[(1R) -hydroxyethyl] Preparation of -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid trihydrate (meropenem trihydrate)
  • Example 9 and 10 the target compound was obtained in the same manner as in Example 8 except for using triethylamine and imidazole as bases as shown in Table 4 below.
  • Example 1 THF / H 2 0 (48/52) NMM (0.32eq) 99.6% 91.0%
  • Example 2 THF / H 2 0 (30/70) NMM (0.32eq) 98.8% 65.9%
  • Example 3 THF / H 2 0 (40/60) NMM (0.32eq) 99.0% 74.4%
  • Example 4 THF / H 2 0 (60/40) NMM (0.32eq) 99.4% 80.5%
  • Example 5 THF / H 2 0 (70/30) NMM (0.32eq) 99.4% 72.2%
  • Example 6 THF / H 2 0 (48/52) NMM (0.37eq) 99.5% 84.9%
  • Example 7 THF / H 2 0 (48/52) NMM (0.27 eq) 99.3% 89.7%
  • Example 8 THF / H 2 0 (20/10) NaHCO 3 (0.45eq) 91.9% 48.9%
  • Example 9 T
  • the amount of residual solvent was measured by applying a crystallization solvent under various conditions for aseptic tabletting of the meropenem compound prepared in Example 1.
  • reaction solution was cooled to 3 ° C. and stirred for 1 hour to crystallize, and then the reaction solution containing crystals was transferred to a filter drier and filtered.
  • the filtered crystals were washed with 500 mL of sterile filtered acetone and vacuum dried at 35 ° C. or lower to obtain sterile meropenem trihydrate.
  • Experimental Example 2 and Experimental Example 3 were carried out in the same manner as in Experimental Example 1, except that 10 vol% and 20 vol% of the filtrate was applied, respectively, when the crystals were first precipitated.
  • Experimental Example 4 crystallized all filtrates of Experimental Example 1 by adding 52 mL of isopropyl alcohol, and then was subjected to the same method as Experimental Example 1 except that 52 mL of acetone was added.
  • Experimental Example 5 was carried out in the same manner as in Experimental Example 4 except that the amount of acetone was increased to 104 mL.
  • the mixture was cooled (3 ° C.) to precipitate crystals, and stirred for 3 hours.
  • the mixture was warmed up to 29 ° C. 850 mL of sterile filtered acetone was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to 3 ° C. and stirred for 1 hour to crystallize, and then the reaction solution containing crystals was transferred to a filter drier and filtered. Thereafter, the resultant was washed with 500 mL of sterile acetone and dried under vacuum at 35 ° C. to obtain sterile meropenem trihydrate.
  • Method for producing meropenem trihydrate according to the present invention has the advantage that can be produced in high purity, high yield crystalline meropenem hydrate with a simple post-treatment process.
  • the present invention has an advantage in that the meropenem trihydrate, in which the residual amount of residual organic solvent, in particular acetone, is significantly reduced, unlike the meropenem trihydrate prepared by the manufacturing method according to the prior art.

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 비스-메로페넴(bis-Meropenem)을 완충용액 없이 염기를 이용한 pH 조절만으로 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)과 물 혼합액에서의 수소화 반응을 통해 화학식 1의 결정형 메로페넴(Meropenem) 삼수화물을 결정화하여 제조하는 방법 및 이를 포함하는 메로페넴의 제조를 위한 최적의 반응조건을 포함하는 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법은 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명은 종래 기술에 따른 제조방법에 의해 제조된 메로페넴 삼수화물과 달리 잔류 유기용매, 특히 아세톤의 잔류량이 현저하게 감소된 메로페넴 삼수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

결정형 메로페넴 삼수화물의 제조방법
본 발명은 결정형 메로페넴 (Meropenem) 삼수화물의 공업적 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항박테리아제로서 우수한 효능을 함유하는 다음 화학식 1로 표시되는 결정형 메로페넴, 즉 (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산; (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(Dimethylaminocarbonyl)-3-pyrrolidinyl]thio]-6-[(1R)-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid 의 약학적으로 허용되는 수화물 상태의 결정형 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014004445-appb-I000001
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 메로페넴(Meropenem)이라는 일반명으로 명명된 화합물로서 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 광범위한 활성을 나타내는 항박테리아제이다.
메로페넴은 pH와 온도에 민감하여 부적당한 조건에서는 가수분해 불순물인 메로페네믹 산(Meropenemic acid)과 메로페넴의 dimer 등의 불순물이 생성된다.(Chem. Pharm. Bull. 43(4), 689, 1995; Pharm. & Biomedical Analysis 41, 1363, 2006) 종래 기술에서는 메로페넴의 pH와 온도에 대한 불안정한 특성을 극복하고자 하기 예와 같이 완충용액을 사용해 왔다.
미국특허 제5,122,604호에서는 화학식 2의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 물, 에탄올에 몰폴리노프로판설포닉산(Morpholinopropane sulfonic acid) 완충물을 10 중량% Pd/C과 함께 투입하여 수소화 반응을 한 후 용매를 감압 하에서 농축하고 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피레진이 포함된 컬럼크로마토그래피로 분리하여 화학식 1을 얻는 제조방법이 기술되어 있으나, 용액 중에서 온도에 불안정한 카바페넴의 특성상 농축 및 분리 과정에서 다량의 불순물이 생성되어 수율 및 순도 저하의 원인이 된다(Chem. Pharm. Bull. 4(11), 1998-2002(1993)). 또한 완충물의 분리를 위해 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피를 거쳐야 하므로 경제적, 공업적 이용에 어려움이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0103427호, 미국특허 제4,888,344호, 미국특허 제4,943,569호, WO 2012/052978, 및 WO 2011/141847에도 비슷한 제조방법이 기술되어 있으나 상기 화학식 2의 비스-메로페넴을 메로페넴으로 환원하는 과정에서는 불순물의 발생 등을 막기 위하여 모두 완충액을 사용하고 있으며, 이를 제거하기 위하여 레진이 포함된 컬럼 크로마토그래피를 거쳐야 하므로 효율적인 생산이 어렵다는 문제점은 해결되지 않았다.
대한민국 공개특허 제10-2011-0062515호에는 p-니트로벤질-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-2-[(디페닐포스포노)옥시]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (p-nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-[(diphenylphosphono)oxy]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate과 (2S,4S)-2-디메틸아미노카르보닐-4-머캡토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘((2S,4S)-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercapto-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-pyrrolidine을 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 저극성 유기용매와 N-메틸피롤리딘온, N,N-디메틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 고극성 유기용매의 혼합용매에서 염기 존재 하에 치환 반응시켜 상기 화학식 2 (비스-메로페넴)를 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 2의 화합물을 상기 혼합용매에서 그대로(in situ) 탈 보호화 반응시켜 β-락탐 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질기와 피롤리딘 고리 부분에 결합된 p-니트로벤질옥시카보닐기를 제거하여 메로페넴을 수득하는 단계; 및
(iii) 상기 혼합용매에 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에탄올 및 프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매를 첨가하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 메로페넴 삼수화물을 결정화하는 방법이 기술되어 있으며, 별도의 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피를 사용하지 않고 활성탄을 첨가하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 상기 특허 역시 상기 화학식 2의 비스-메로페넴을 메로페넴으로 환원하는 과정에서는 수소화 촉매인 팔라듐 탄소 (Pd/C)와 더불어 pH 6~7의 아세트산 완충액을 이용하는 방법을 이용하고, 메로페넴의 제조 시 활성탄을 부가하며 여과를 수행하므로, Pd/C의 여과 후 활성탄 제거를 위해 또 다시 여과 공정을 수행해야 한다. 따라서, 시간과 비용 면에서 상업적으로 이용하는데 한계가 있다.
WO 2006/035300호에서는 화학식 2의 비스-메로페넴의 제조 중 추출액인 에틸아세테이트 용액을 농축 후 중간체의 분리 없이, 다시 에틸아세테이트, N-메틸몰폴린과 산의 완충용액(pH 7.0)을 투입하여 계면에서 수소화 반응하여 화학식 1의 메로페넴을 제조한다. 그러나 화학식 2의 분리 과정 없이 메로페넴을 제조해야 하므로 화학식 2 제조 중 발생하는 불순물 및 수소화 반응을 통해 생성되는 불순물이 생성되어, 목적화합물과 물리적 성질이 유사하여 제거가 매우 어려워 순도 및 함량 저하의 원인이 된다.
상기 문헌에 기재된 모든 제조방법은 비스-메로페넴을 환원하여 메로페넴을 얻기 위한 환원반응에서 필수적으로 완충액을 사용해야 하므로, 완충액의 제조 공정 및 완충액의 세척 공정 등이 추가적으로 필요하다. 따라서, 제조 공정이 복잡하고, 중간체의 실리카겔 크로마토그래피 분리과정과 메로페넴의 레진 크로마토그래피를 통한 정제과정을 추가로 적용해야 하므로 경제적, 공업적 이용에 문제가 있다.
본 발명의 목적은 고순도 결정형 메로페넴 삼수화물의 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 유기 용매의 잔류량이 현저하게 감소된 고순도 결정형 메로페넴 삼수화물의 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
i) 하기 화학식 2의 화합물을 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계,
ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계, 및
iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014004445-appb-I000002
[화학식 1]
Figure PCTKR2014004445-appb-I000003
또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~20 vol%, 바람직하게는 5~10 vol%, 더 바람직하게는 5 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후, 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 기존의 제조방법과 달리 수소반응 중 완충용액을 사용하지 않고 염기 및 물을 사용하여, 반응 용매 혼합비와 염기의 종류 및 당량, 온도 등의 반응 조건 최적화를 통해 고순도, 고수율의 메로페넴 수화물의 효율적인 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법은 완충용액을 사용하는 기존 방법에 비하여 완충물의 제거를 위한 레진이 포함된 컬럼크로마토그래피 분리 및 정제과정이 배제되고, 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 종래 기술에 따른 제조방법에 의해 제조된 메로페넴 삼수화물과 달리 잔류 유기용매, 특히 아세톤의 잔류량이 현저하게 감소된 메로페넴 삼수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은
i) 상기 화학식 2의 화합물을 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계,
ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계, 및
iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014004445-appb-I000004
[화학식 1]
Figure PCTKR2014004445-appb-I000005
상기 방법은 완충용액을 사용하지 않고, 최적의 조건에서 수소화 반응을 하는데 기술 구성상 특징이 있으며, 완충용액을 사용하는 기존 방법에 비하여 완충물의 제거를 위한 레진이 포함된 컬럼 크로마토그래피를 이용한 분리 및 정제과정을 배제하고, 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조한다.
상기 단계 i)에서는 화학식 2로 표시되는 비스-메로페넴을, 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성되는 반응액에서 반응시킨다.
상기 i) 단계의 반응액이 화학식 2로 표시되는 비스-메로페넴, 수소화 반응 촉매, 반응 용매 및 염기로 구성된다는 의미는 상기 요소 이외에 완충 용액을 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
상기 완충 용액이란, 일반적으로 산이나 염기를 가해도 공통 이온 효과에 의해 용액의 수소 이온 농도(pH)가 크게 변하지 않는 용액, 즉 버퍼를 의미한다. 상기 완충 용액은 당업자가 공지/공용의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 단계 i)의 염기는 탄산수소나트륨 (NaHCO3), 트리에틸아민 (TEA), 이미다졸 (imidazole) 및 N-메틸몰폴린(NMM)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 염기가 탄산수소나트륨(NaHCO3)인 경우, 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.4~0.5 당량, 바람직하게는 0.44~0.45 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기가 트리에틸아민(TEA) 또는 이미다졸(Imidazole)인 경우 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량, 바람직하게는 0.35~0.40 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기가 N-메틸몰폴린(NMM) 인 경우 그 양은 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량, 바람직하게는 0.27~0.35 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액의 pH는 바람직하게는 6~8이 좋고, 더 바람직하게는 6.0~7.0이 좋다. 상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액의 혼합물의 pH가 6 보다 낮은 경우 수소반응 후 얻어진 메로페넴의 분해속도가 증가하여 수율이 낮아지고 8보다 큰 경우에는 과잉으로 사용된 base가 Pd/C을 비활성화 시켜 수소화 반응의 진행이 늦어질 수 있다.
상기 pH의 측정은 상기 단계 i)의 화학식 2의 화합물 및 반응액을 혼합한 후, 반응 종료 후, Pd/C를 여과한 다음 당업계에서 일반적으로 사용하는 pH 측정기 (pH meter)를 이용하여 측정할 수 있다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 1과 같다.
표 1
번호 염기 당량 순도 수율 pH
1 NaHCO3 0.4 88.6 45 6.35
2 NaHCO3 0.44 92 48.6 6.57
3 NaHCO3 0.45 91.9 48.9 6.75
4 NaHCO3 0.5 90.1 36.7 7.12
5 TEA 0.2 94.2 53.2 5.45
6 TEA 0.35 94.9 58.5 6.03
7 TEA 0.4 95.2 59.1 6.33
8 TEA 0.5 93.7 53.5 6.66
9 Imidazole 0.4 94.4 51.8 6.03
10 NMM 0.24 98.5 70.7
11 NMM 0.27 99.6 73.2
12 NMM 0.32 99.5 75.4 6.2~6.7
13 NMM 0.5 97.4 72.1
상기 단계 i)에서 반응 용매는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran; THF)과 물의 혼합물이 바람직하다.
상기 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물의 부피비는 바람직하기는 3:7 내지 7:3, 더 바람직하기는 4:6 내지 6:4의 비율인 것이 좋다. 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합비율이 3:7보다 낮은 경우, 화학식 2의 비스-메로페넴이 완전히 용해되지 않아 반응이 어려울 수 있고 7:3보다 높을 경우, 반응 후 생성된 메로페넴이 일부 고체로 석출되어 Pd/C 여과 시 손실될 가능성 높다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 2와 같다.
표 2
번호 용매비율 NMM 당량 순도(%) 수율(%)
1 THF/H20 (30/70) 0.32 98.8% 65.9%
2 THF/H20 (40/60) 0.32 99.0% 74.4%
3 THF/H20 (48/52) 0.32 99.6% 91.0%
4 THF/H20 (60/40) 0.32 99.4% 80.5%
5 THF/H20 (70/30) 0.32 99.4% 72.2%
상기 단계 i)의 수소화 반응 촉매는 팔라듐 탄소 촉매(Pd/C)가 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 팔라듐 탄소 촉매는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 15~30 중량%인 것이 바람직하다. 팔라듐 탄소 촉매가 15 중량% 이하로 사용되는 경우 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있으며, 30 중량% 이상으로 반응 시에는 경제성이 떨어질 우려가 있다.
상기 단계 i)의 수소화 반응의 온도는 20~35℃인 것이 바람직하다. 반응온도가 20℃미만인 경우, 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 35℃를 초과하는 경우 넘어 지나치게 고온이 되면 불순물이 형성될 우려가 있다.
상기 단계 i)의 수소화 반응의 반응시간은 1.5시간 내지 5시간이 바람직하다. 반응시간이 짧으면 수소화 반응이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 반응시간이 길어지면 불순물이 형성될 우려가 있으며, 경제성이 떨어질 우려가 있다.
상기의 결과를 정리하면 하기 표 3과 같다.
표 3
No 반응용매 Pd-C 양 NMM당량 온도 시간 순도(%) 수율(%)
1 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 20℃ 3h 99.1% 55.2%
2 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 25℃ 3h 99.0% 64.4%
3 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 28℃ 3h 99.4% 77.9%
4 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 30℃ 3h 99.5% 78.8%
5 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 30℃ 1.5h 99.6% 62.3%
6 THF/H20 (60/40) 25 wt% 0.32 25℃ 5h 99.3% 72.3%
7 THF/H20 (60/40) 20 wt% 0.32 30℃ 3h 99.4% 80.5%
8 THF/H20 (60/40) 20 wt% 0.32 33℃ 3h 99.2% 67.3%
9 THF/H20 (60/40) 20 wt% 0.32 35℃ 3h 99.0% 28.8%
상기 단계 i) 반응이 종료한 후 반응 용액의 pH는 바람직하게는 5~7이 좋고, 더 바람직하게는 6.2~6.5가 좋다. 상기 단계 i) 반응이 종료한 후에 pH가 5보다 낮거나 7보다 큰 경우에는 메로페넴 삼수화물의 수율이 낮아지거나 순도가 떨어질 우려가 있다.
상기 단계 i)의 반응이 종료하면 그 반응액을 여과한다 (단계 ii)). 상기 여과는 셀라이트 상에서 하는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
수소화 반응 후 촉매를 여과한 여액을 물과 혼합될 수 있는 유기용매, 예컨대, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜, 에틸알콜, 메틸알콜, 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란으로 결정화하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법에 따르면, 메로페넴의 가수분해 부산물인 메로페네믹 산(Meropenemic acid) 화합물과 메로페넴 다이머(dimer) 등의 불순물 생성이 억제되고, 상기 용매에서의 결정화만으로 별도의 정제공정 없이도 고순도의 목적하는 메로페넴 화합물을 얻을 수 있다. 특히, 완충용액 없이도 염기를 이용한 반응액의 pH 조절을 통해 안정적으로 반응이 완결되므로, 별도의 완충용액 제조 및 분리 등의 정제공정이 필요 없어 목적 화합물의 제조비용이 낮아진다.
또한, 본 발명은 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법을 제공한다.
상기 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가한다는 의미는 이소프로필알콜을 먼저 가하고, 아세톤을 나중에 가하는 전후 관계를 의미한다.
상기와 같이, 이소프로필알콜 및 아세톤을 가한 후 결정화 된 메로페넴 삼수화물은 주사용으로 사용할 수 있으며, 그 결정에 남아있는 아세톤의 양이 현저하게 감소한다.
또한, 본 발명은
상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~20%, 더 바람직하게는 5~10 vol%, 좀 더 바람직하게는 5 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 및 아세톤을 가하는 단계를 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법을 제공한다.
상기와 같이 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후 일부를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화한 후, 아세톤을 가하여 추가 결정화한 메로페넴 삼수화물은 주사용으로 사용할 수 있으며, 그 결정에 남아있는 유기용매의 양이 현저하게 감소한다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S, 5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
(4R,5S,6S)-(p-니트로벤질)-3-[[(3S,5S)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (비스-메로페넴) 25 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 300mL에 투입하여 28℃에서 용해하고, 정제수 325mL 및 N-메틸몰폴린 0.98g을 투입한다. 이 반응기에Pd/C 2.5 g을 투입 하고 질소가스로 10 분간 버블링한다. 혼합액을 4.0 kgf/cm2 수소 압력 하 30℃에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응액을 여과한 후 25mL의 정제수로 세척하고, 여과액을 12℃로 냉각한다. 여기에 325mL의 THF를 추가하고 3℃로 냉각한 후 1.3L의 THF를 가해 결정화시킨다. 상기 결정액을 3℃에서 1.5시간 교반 후 생성된 결정을 여과하고, 200mL의 아세톤으로 세척한다. 얻어진 결정은 30℃이하에서 감압 건조하여 백색의 결정형 고체로서 목적 화합물 14.3 g을 수득하였다. (수율: 91.0 %)
순도: 99.60 % (HPLC)
함량: 99.40 % (HPLC)
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 1.21 (d, 1H), 1.28 (d, 1H), 1.84 (ddd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H)
실시예 2 내지 5: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 2 내지 5에 있어서 테트라하이드로퓨란과 물의 반응 용매 혼합비를 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6 및 7:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 6 및 7에 있어서 N-메틸몰폴린 0.37 당량, 0.27 당량을 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 8:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비스-메로페넴 3 g(4.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란/정제수 = 2/1 혼합액에 용해시키고, 질소 충진 후 탄산수소나트륨 0.17 g (1.9 mmol)과 Pd/C 0.75 g을 투입 하여 10 분간 교반하였다. 혼합액을 3.9 kgf/cm2 수소 압력 하에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응액을 셀라이트 상에서 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 아세톤을 서서히 가하여 결정형 고체로서 목적 화합물 0.92 g(수율: 48.9 %)을 수득하였다.
순도: 91.9% (HPLC)
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
실시예 9 및 10:　1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
실시예 9 및 10에 있어서 염기로서 하기 표 4와 같이 트리에틸아민과 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 1:　(1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비스-메로페넴 35 mg을 테트라하이드로퓨란/에탄올/몰폴리노프로판설포닉 산 완충용액(pH 7.0) = 1.9/0.3/1.9 중에 녹인다. 반응액에 10% Pd/C를 넣고 1시간 반응 후 농축하여 에탄올을 제거 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 수층을 다시 감압 농축하여 유기용매를 제거하고 레진이 충진된 크로마토그래피(CHP-20P)에서 분리 하여 목적화합물을 제조하였다. (수율: 25.7 %)
순도: 69.5 % (HPLC)
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
비교예 2 내지 4: (1R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(디메틸아미노카르보닐)-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 삼수화물(메로페넴 삼수화물)의 제조
비교예 2 내지 4에 있어서 테트라하이드로퓨란과 완충용액의 종류를 하기 표 4와 같이 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조된 화합물의 1H-NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.
표 4
구분 용매 염기 순도 수율
실시예 1 THF/H20 (48/52) NMM(0.32eq) 99.6% 91.0%
실시예 2 THF/H20 (30/70) NMM(0.32eq) 98.8% 65.9%
실시예 3 THF/H20 (40/60) NMM(0.32eq) 99.0% 74.4%
실시예 4 THF/H20 (60/40) NMM(0.32eq) 99.4% 80.5%
실시예 5 THF/H20 (70/30) NMM(0.32eq) 99.4% 72.2%
실시예 6 THF/H20 (48/52) NMM(0.37eq) 99.5% 84.9%
실시예 7 THF/H20 (48/52) NMM(0.27eq) 99.3% 89.7%
실시예 8 THF/H20 (20/10) NaHCO3(0.45eq) 91.9% 48.9%
실시예 9 THF/H20 (20/10) TEA(0.40eq) 95.2% 59.1%
실시예 10 THF/H20 (20/10) imidazole(0.40eq) 94.9% 51.8%
비교예 1 THF/EtOH/Mops buffer(50/8/50) - 69.6% 25.7%
비교예 2 THF/pH 7 phosphate buffer(40/60) - 68.5% 39.1%
비교예 3 THF/imidazole HCl buffer(20/10) - 70.2% 44.2%
비교예 4 THF/NMM AcOH buffer(10/10) - 74.3% 53.3%
실험예 1: 무균 정제 공정의 최적화
실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물의 무균 정제화를 위하여 여러 조건에서 결정화 용매를 적용하여 잔류 용매의 양을 측정하였다.
50℃로 가온된 주사용수 360mL에 실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물 12g을 가하여 용해한 후, 10℃이하로 냉각하고 활성탄 0.66g을 투입하고, 교반 후 멸균 여과하였다. 얻어진 여과액 중 5 vol%에 해당하는 양을 54mL의 이소프로필알콜과 함께 멸균 여과반응기에 투입한 후 3℃까지 냉각하여 우선적으로 결정을 석출시키고, 나머지 여과액을 투입하여 추가적으로 결정을 석출시키며 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 반응액의 온도를 29℃까지 가온하였다. 상기 반응액에 멸균 여과 된 아세톤(Acetone) 850mL를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응액을 3℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정화시킨 후, 결정을 포함한 반응액을 필터 드라이어로 이송하고 여과하였다. 여과된 결정을 멸균 여과된 아세톤 500mL로 세척하고 35℃ 이하에서 진공 건조하여 멸균된 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
실험예 2 및 실험예 3
실험예 2 및 실험예 3은 우선적으로 결정을 석출시킬 때, 여과액을 각각 10 vol% 및 20 vol%를 적용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 4 및 실험예 5
실험예 4는 실험예 1의 모든 여과액을 이소프로필알콜 52mL를 가하여 결정화한 후, 아세톤 52mL를 가한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 5는 아세톤의 양을 104mL로 증량한 것을 제외하고는 실험예 4와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교실험예 1 내지 비교실험예 3
가온된 주사용수 360mL에 실시예 1을 통해 제조된 메로페넴 화합물 12g을 가하여 용해한 후, 10℃ 이하로 냉각하고 활성탄 0.66g을 투입하고 교반 후 멸균 여과하였다. 상기 여과액을 이소프로필알콜 27mL와 아세톤 27mL가 혼합된 혼합용매(비교실험예 1), 이소프로필알콜 13.5mL와 아세톤 40.5mL가 혼합된 혼합용매(비교실험예 2), 메틸알콜 13.5mL와 아세톤 40.5mL를 혼합한 혼합용매(비교실험예 3)와 혼합한 후 반응기에 투입하였다. 그리고 난 후, 상기 혼합액을 냉각(3℃)하여 결정을 석출시키고, 3시간 동안 교반하였다. 교반 후, 29℃까지 가온하였다. 상기 반응액에 멸균 여과 된 아세톤 850mL를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응액을 3℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 결정화시킨 후, 결정을 포함한 반응액을 필터 드라이어로 이송하고 여과하였다. 이후, 멸균된 아세톤 500mL로 세척하고 35℃이하에서 진공 건조하여 멸균된 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
비교실험예 1 내지 3 및 실험예 1 내지 5의 결과를 정리하면 다음과 같다.
표 5
결정화 용매 분석결과 수율(%)
잔류용매
(ppm) (ppm)
Acetone IPA
(비교실험예1)IPA와 ACT의 1:1 혼합용매를 여과액과 동시투여 1417 1011 84.4%
(비교실험예2)IPA와 ACT의 1:3 혼합용매를 여과액과 동시투여 2544 452 56.0%
(비교실험예3)MeOH와 ACT의 1:3 혼합용매를 여과액과 동시투여 829 - 83.7%
(실험예1)여과액의 5%를 IPA로 우선결정화, 추가결정화 후 ACT 처리 176 125 87.5%
(실험예2)여과액의 10%를 IPA로 우선결정화, 추가결정화 후 ACT 처리 122 654 89.5%
(실험예3)여과액의 20%를 IPA로 우선결정화, 추가결정화 후 ACT 처리 73 1692 90.5%
(실험예4)여과액 전체를 IPA로 결정화 후 ACT 처리(IPA:ACT=1:1) 63 2511 89.2%
(실험예5)여과액 전체에 IPA로 결정화 후 ACT 처리(IPA:ACT=1:2) 100 2380 89.9%
상기 실험예 및 비교실험예에 따르면, 이소프로필알콜 및 아세톤의 순서에 따라 결정을 형성시키는 경우 아세톤의 잔류량을 낮출 수 있음을 알 수 있다.
또한, 여과액의 5~20 vol%, 더 바람직하게는 5~10 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정을 형성시키고, 나머지 여과액을 가하여 추가적으로 결정을 얻은 다음 아세톤을 처리하는 경우, 잔류 용매량을 현저하게 낮출 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 메로페넴 삼수화물의 제조 방법은 간단한 후처리 공정만으로 고순도, 고수율의 결정형 메로페넴 수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명은 종래 기술에 따른 제조방법에 의해 제조된 메로페넴 삼수화물과 달리 잔류 유기용매, 특히 아세톤의 잔류량이 현저하게 감소된 메로페넴 삼수화물을 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims (14)

  1. i) 하기 화학식 2의 화합물을
    수소화 반응 촉매,
    반응 용매, 및
    염기로 구성되는 반응액에서 반응시키는 단계,
    ii) 상기 i) 단계 반응 후, 상기 수소화 반응 촉매를 여과하는 단계, 및
    iii) 상기 ii)의 여과 후, 여과된 용액에 물과 혼합될 수 있는 유기용매를 가하여 결정화하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014004445-appb-I000006
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014004445-appb-I000007
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 염기가 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 이미다졸 및 N-메틸몰폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 염기가 탄산수소나트륨인 경우 상기 화학식 2의 화합물 대비 0.4~0.5 당량을 포함하고, 트리에틸아민인 경우 상기 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량을 포함하고, 이미다졸인 경우 상기 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량을 포함하고, N-메틸몰폴린인 경우 상기 화학식 2의 화합물 대비 0.2~0.5 당량을 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 반응 용매가 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합비율이 3:7 내지 7:3인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 수소화 반응 촉매가 팔라듐 탄소 촉매(Pd/C)인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 팔라듐 탄소 촉매가 화학식 2의 화합물에 대하여 15~30 중량%인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 수소화 반응의 반응 온도가 20~35℃인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 수소화 반응은 반응 시간이 1.5~5시간인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 및 반응액의 혼합물의 pH가 6~8인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 i) 반응이 종료한 후, 반응 용액의 pH가 5~7인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 iii)의 물과 혼합될 수 있는 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필알콜, 에틸알콜, 메틸알콜, 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
  13. 청구항 1에 있어서,
    iv) 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물에 이소프로필알콜 및 아세톤을 순차적으로 가하는 단계를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조방법
  14. 청구항 1에 있어서,
    iv) 상기 iii) 단계에서 얻어진 메로페넴 삼수화물을 가용화 한 후, 그 용액의 5~10 vol%를 이소프로필알콜과 반응시켜 우선적으로 결정화하고, 상기 결정화 후, 나머지 용액을 상기 이소프로필알콜에 가하여 추가적으로 결정화하는 단계, 및
    v) 상기 iv) 단계 후, 아세톤을 가하는 단계
    를 더 포함하는 메로페넴 삼수화물의 제조 방법.
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