CN110698480A - 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种厄他培南中间体的合成及纯化方法。其包括以下步骤：将带有保护基的培南母核MAP与带保护基的厄他培南侧链反应生成中间产物；将上述中间产物粗品进行析晶纯化得到纯度为99％以上的白色固体，中间体纯化后可降低终产品的纯化操作，提高产品总收率。

Description

一种厄他培南中间体的合成及纯化方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄他培南单钠盐的合成方法。
背景技术
厄他培南(ertapenem)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，可用用于治疗感染菌，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性，需氧和厌氧菌。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。该药品目前在国内全部依赖进口，只有石药一家注册申报。
目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，大多采用默克公司的专利中的路线(专利号：US2004/0235817A1)，但是该路线中中间体不稳定，收率低、成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术厄他培南中间体不稳定问题，提供一种厄他培南中间体的合成及纯化方法。其具体的合成路线如下所示：
Figure BDA0001724470380000011
该合成路线包括以下步骤：
步骤(1)：将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链溶于有机溶剂，在碱的作用下发生缩合反应，生成中间产物；
步骤(2)：将上述中间产物粗于缓冲盐体系中析晶即可得到纯度>99％的纯品，即：4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。
优选的，步骤(1)中所述的碱为四甲基胍、二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。
优选的，步骤(2)的反应温度为-30～-10℃。
优选的，步骤(2)的析晶温度为0～20℃。
优选的，步骤(2)中所述的缓冲盐是：碳酸氢钠/乙酸，磷酸氢钠/乙酸，碳酸氢钠/磷酸，磷酸氢钠/磷酸的至少一种。
用上述制备方法合成厄他培南中间体纯度高，，简化了后续终产品的纯化操作步骤。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1
在-30℃条件下，将带有保护基的培南母核MAP与等摩尔当量的厄他培南侧链于四氢呋喃及四甲基胍中发生缩合反应，生成中间产物；10℃条件下将上述中间产物体系滴加到pH为7.5的碳酸氢钠/乙酸体系中，10℃搅拌析晶，过滤即可精制得到厄他培南中间体，4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯，纯度为99.2％，产率为93.7％。
实施例2
在-10℃条件下，将带有保护基的培南母核MAP与等摩尔当量的厄他培南侧链于乙腈及三乙胺中发生缩合反应，生成中间产物；20℃条件下将上述中间产物体系滴加到pH为8.0的碳酸氢钠/磷酸体系中，20℃搅拌析晶，过滤即可精制得到厄他培南中间体，4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯，纯度为99.5％，产率为92.8％。
实施例3
在-20℃条件下，将带有保护基的培南母核MAP与等摩尔当量的厄他培南侧链于N,N-二甲基乙酰胺及二异丙基乙基胺中发生缩合反应，生成中间产物；20℃条件下将上述中间产物体系滴加到pH为9.0的磷酸氢钠/磷酸体系中，20℃搅拌析晶，过滤即可精制得到厄他培南中间体，4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯，纯度为99.1％，产率为94.3％。
实施例4:
在-10℃条件下，将带有保护基的培南母核MAP与等摩尔当量的厄他培南侧链于N-乙基吡咯烷酮及二异丙胺中发生缩合反应，生成中间产物；10℃条件下将上述中间产物体系滴加到pH为7.0的磷酸氢钠/乙酸体系中，10℃搅拌析晶，过滤即可精制得到厄他培南中间体，4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯，纯度为99.2％，产率为91.6％。
根据上述实验数据可知，由本发明的制备方法得到的厄他培南中间体纯度高、收率高、操作简单适合工业化生产。

Claims (7)

1.一种厄他培南中间体的合成及纯化方法，具体路线如下：
Figure RE-FDA0001864208280000011
所述合成路线包括以下步骤：
步骤(1)：将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链溶于有机溶剂，在碱的作用下发生缩合反应，生成中间产物；
步骤(2)：将上述中间产物粗于缓冲盐体系中析晶即可得到纯度>99％的纯品，即：4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。
2.如权利要求1所述的厄他培南单中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为：四氢呋喃，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。
3.如权利要求1所述的厄他培南单中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为四甲基胍、二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。
4.如权利要求1所述的厄他培南中间体的纯化方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-30～-10℃。
5.如权利要求1所述的厄他培南中间体的纯化方法，其特征在于，步骤(2)的析晶温度为0～20℃。
6.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缓冲盐是：碳酸氢钠/乙酸，磷酸氢钠/乙酸，碳酸氢钠/磷酸，磷酸氢钠/磷酸。
7.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缓冲盐pH:7-9。
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