WO2007116728A1 - メロペネム中間体の製造方法 - Google Patents

メロペネム中間体の製造方法 Download PDF

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WO2007116728A1
WO2007116728A1 PCT/JP2007/056344 JP2007056344W WO2007116728A1 WO 2007116728 A1 WO2007116728 A1 WO 2007116728A1 JP 2007056344 W JP2007056344 W JP 2007056344W WO 2007116728 A1 WO2007116728 A1 WO 2007116728A1
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solution
solvent
solid
poor solvent
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PCT/JP2007/056344
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keita Nishino
Teruyoshi Koga
Original Assignee
Kaneka Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention is a potent rubapenem antibiotic (4R, 5S, 6S) —3 — [[(3S, 5S) -5— (dimethylaminocarbol) 3 pyrrolidyl] thio] 6— [(1R) — 1 Hydroxyethyl] —4-Methyl 7-oxo 1-azabicyclo [3. 2.
  • hept-2-ene 1- Useful as an intermediate for the synthesis of carboxylic acid (merobenem) , P Nitrobenzyl (4R, 5S, 6S) —3— [[(3S, 5S) — 1 (p-trobenzyloxycarbol) 5 (dimethylaminocarbole) 3 pyrrolidyl-thio] thio] —6— [(1R) -1-Hydroxyethyl] — 4-Methyl 7-oxo 1-azabicyclo [3. 2. 0] Hepto-2-ene 2-Carboxylate
  • the method for isolating compound (1) is the force disclosed in Patent Document 2.
  • Alkyl alkanoate which is a single solvent, is also crystallized, and in the isolation method, a poor solvent may be added during the isolation operation.
  • 20. C stirring for a long time of 72 hours or more was necessary, which was insufficient for implementation on an industrial scale.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-104088
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z118586
  • the problem to be solved by the present invention is to find a production method capable of isolating compound (1) efficiently in a short time and obtaining compound (1) that is easy to handle. .
  • the solid obtained by the present invention can be obtained without requiring a long-time isolation step and is easy to handle (4 R, 5S, 6S) -3- [[(3S, 5S) — 5— (Dimethylaminocarbol) — 3—Pyrrolidyl] thio] 6— [(1R) — 1-Hydroxyethyl] 4 Methyl 7 oxo 1 Azabicyclo [3. 2. 0] Hepto 2 2 —It is very useful as an intermediate for the synthesis of rubonic acid (merobenem).
  • the present invention relates to p-trobenzyl (4R, 5S, 6S) 3 — [[(3S, 5S) -1— (p-trobendioxycarbol) represented by the above formula (1).
  • ) 5— (Dimethylamino-force) 3 Pyrrolidyl] thio] 6— [(1R) — 1 Hydroxyethyl] 4 Methylol 7—Oxo 1-azabicyclo [3. 2. 0] Hepto 2
  • the mixed solution force of a 2-carboxylate rich solvent solution and a poor solvent is also represented by the above formula (1), wherein the compound represented by the above formula (1) is obtained as a solid having a crystallinity of 99% or less. How to make compounds It is about the law.
  • the “solid” of the compound represented by the compound (1) is not particularly limited as long as it is a solid having a crystallinity of 99% or less, and includes an amorphous body that is not liquid. It may be a crystal. As a result, isolation of compound (1) is facilitated, and reaction in which compound (1) is easily dissolved or dispersed in a solvent and converted to meropenem proceeds rapidly.
  • a solid having a crystallinity of 0% or more and 95% or less is preferable, and a solid having a crystallinity of 0% or more and 90% or less is more preferable.
  • the crystallinity measurement method here is not particularly limited.
  • the diffraction pattern is measured by an X-ray diffractometer, and the obtained diffraction pattern force is quantified separately for amorphous and crystalline materials.
  • the crystallinity can be calculated from the ratio (percentage). Although not particularly limited, for example, it can be measured by the following X-ray diffractometer and measurement conditions. is there.
  • Measuring device Rotating anti-cathode X-ray diffractometer manufactured by Rigaku Corporation
  • the poor solvent is a solvent having a low solubility of the compound (1)
  • the rich solvent is a solvent having a high solubility of the compound (1).
  • the solvent is called “rich solvent”
  • the compound (1) is added to 100 g of solvent at 25 ° C. Is dissolved in less than lg, the solvent is referred to as a “poor solvent”.
  • the poor solvent is not particularly limited, and examples thereof include hydrocarbons having no halogen group.
  • hydrocarbons having no halogen group include aliphatic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms, alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms.
  • aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 20 carbon atoms include pentane, 2-methylpentane, 2,2-dimethylpentane, n-hexane, isohexane, n-heptane, and n-octane.
  • Aliphatic saturated hydrocarbons such as cyclooctane, isooctane, n-decane, cyclopentane, methylcyclopentane, ethylcyclopentane, propylcyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, propylcyclohexane, etc.
  • alicyclic saturated hydrocarbons 2-pentene, 1-hexene, cyclohexene and other unsaturated hydrocarbons.
  • Aromatic hydrocarbons having 6 to 20 carbon atoms include benzene, toluene, o-xylene, p-xylene, m-xyle.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • aliphatic or alicyclic saturated hydrocarbons are preferred, and aliphatic or alicyclic hydrocarbons having 5 to 10 carbon atoms or mixed solvents thereof are particularly preferred, and n-hexane and n-heptane are particularly preferred. preferable.
  • the rich solvent is not particularly limited, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, nitriles, esters and ketones.
  • Halogenated hydrocarbons include dichloromethane, 1,1-dicyclo ethane, 1,2-dichloro ethane, 1,1,1 trichloro ethane, 1,1,2 trichloro ethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1, 4 Dioxane, tert-butyl methyl ether, acetonitrile as nitriles, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, sec-butyl acetate, isobutyl acetate, tert-acetate as esters
  • Examples of butyl, pentyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, and ketones include 2-but
  • halogenated hydrocarbons, ethers, esters, and ketones are preferable, and halogenated hydrocarbons, esters, and ketones are particularly preferable.
  • Dichloromethane is particularly preferable as the halogenated hydrocarbon.
  • esters ethyl acetate is preferred.
  • ketones 2-butanone is preferable.
  • the mixed solution of the rich solvent solution and the poor solvent may be a homogeneous solution, or the rich solvent and the poor solvent may form two phases as long as the compound (1) is not precipitated.
  • a homogeneous solution is preferred.
  • the mixed solution of the rich solvent solution and the poor solvent may contain another solvent as long as there is no adverse effect.
  • the mixed solution of the rich solvent solution and the poor solvent may be an aqueous solution or a water saturated solution, or the water may exist in a two-phase separated state from the mixed solution.
  • Compound (1) can be produced by a known method.
  • formula (2) [0023] [Chemical 3]
  • a method of reacting a compound represented by (hereinafter referred to as Compound (3)) in an organic solvent in the presence of a base can be mentioned, but it can also be produced by other methods.
  • R 1 is an acyl group.
  • the “acyl group” means a group generated by removing one or more hydroxy groups from oxo acid. Therefore, the “acyl group” is not limited to the acyl group (R CO—) from which carboxylic acid power is also derived in a narrow sense, but is carbonic acid, sulfonic acid, phosphoric acid and strong rubamic acid, or derivatives thereof. Means a general group generated by removing one or more hydroxy groups from
  • the acyl group of R 1 is substituted with an aliphatic group-substituted acyl group, an alicyclic group-substituted acyl group, an aromatic group-substituted acyl group, a heterocyclic group-substituted acyl group, and an aromatic group or heterocyclic group.
  • Carboxylic acid, carbonic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, and strong rubamic acid-derived acyl groups such as an acyl group having an aliphatic group formed.
  • acyl group examples include formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, and Alkanoyl groups such as sovaleryl, pivalol, hexanol; mesyl, ethylsulfol, propinolesnorehoninore, isopropinoresnorehoninore, butinoresnorehoninore, isobutinoresnorehoninore, pentinoresnorejo
  • Anolequinoles nolehoninole groups such as ninole and hexinolesnorehoninore
  • N-alkyl-powered rubamoyl groups such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl
  • methoxycarbonyl ethoxycarbonyl
  • aromatic substituted acyl group for example, an aryl group such as benzoyl, toluoyl, and xyloyl; N-such as N-phenylcarbamoyl, N-tolyl carbamoyl, N-naphthylcarbamoyl, etc.
  • heterocyclic group-substituted acyl group examples include heterocyclic group-substituted carbonyl groups such as furoyl, tenol, nicotinol, isonicotinoyl, thiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl, and the like.
  • Aliphatic acyl groups substituted with aromatic groups include aralkanol groups such as phenylacetyl, phenolpropylene, phenolhexanol and the like; benzyloxycarbol, phenethyloxy Examples thereof include aralkoxycarbonyl groups such as carbol; aryloxyalkanoyl groups such as phenoxyacetyl and phenoxypropionyl.
  • Aliphatic acyl groups substituted with heterocyclic groups include ceryl acetyl, imidazolyl acetyl, furyl acetyl, tetrazolyl acetyl, thiazolyl acetyl, thiadiazolyl acetyl, chelpropiool, thiadiazolyl pro Examples include alkanoyl groups substituted with heterocyclic groups such as piol.
  • acyl groups further include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl and hexyl; halogens such as chlorine, bromine, iodine and fluorine; Lower alkoxy groups such as thio, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy; lower alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio; etc. It may be substituted with one or more substituents.
  • lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentylthio, hexylthio; etc. It may be substituted with one or more substituents.
  • Preferred acyl groups having such substituents include mono (or di or tri) haloalkanol groups such as chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl; chloromethoxycarbonyl, dichloromethoxycarbonyl, 2, 2 , 2- (tri- or di- or tri) haloalkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl; nitrobenzoxycarbonyl, chlorobenzinoreoxycanoleboninore, methoxypentinoreoxycanoleboninore, etc.
  • acyl groups a diallyoxyphosphoryl group or a dialkoxyphosphoryl group is preferred, and a diphenyloxyphosphoryl group is particularly preferred! /.
  • reaction between the compound (2) and the compound (3) can generally be carried out in the presence of an organic base or an inorganic base.
  • Examples of the organic base or inorganic base used include alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium; alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkaline earths such as calcium hydride Metal hydrides; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Hydrogen salts; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkanoic acid alkali metal salts such as sodium acetate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; Min, Triethylamine, N, N-Disopropylethylamine Di- or trialkylamines such as N, N-diisopropylamine; pyridine compounds such as N, N-dialkylamino
  • DBU dec 7-en
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0 ] -Non-5-ene
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • amines that are preferable to organic bases are more preferable.
  • the amines are preferably trialkylamines, particularly triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is not critical, but is usually 1.0 to 5.0 monole, preferably 1.0 to 4.0 monole per 1 mol of the compound of the formula (2). It can be used in harm ij!
  • the amount of compound (3) to be used is generally 0.9 to 3.0 mol, preferably 0.95 to 2.0 monole, more preferably 0, relative to 1 mol of the compound of formula (2). 99 ⁇ : L5 monole damage ij can be used!
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the lower limit is preferably -40 ° C or higher, more preferably -30 ° C or higher.
  • the upper limit is preferably 30 ° C or lower, more preferably 20 ° C or lower.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 30 hours, preferably 10 minutes to 20 hours.
  • the reaction pressure is not particularly limited, and can usually be carried out at 1 atm (1.013 ⁇ 10 5 Pa).
  • reaction may be performed using an inert organic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, n- pentanol, and the like; tetrahydrofuran, jetyl ether.
  • an inert organic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, n- pentanol, and the like; tetrahydrofuran, jetyl ether.
  • Ethers such as dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n -propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, sec-butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate; dichloromethane, chloroform, tetra Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride; Aromatic hydrocarbons such as toluene; Acetone, 2-butanone, 3-methyl-2-butanone, 2-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, 2-hexanone, etc.
  • Ketones N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Amides such as N- Echirupiroridon; Asetonitoriru etc. - this carried out using a suitably selected solvent or a mixed solvent thereof from tolyl acids Togashi.
  • tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, 2 butanone, 4-methyl-2-pentanone, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl are preferred.
  • Pyrrolidone, Nethylpyrrolidone, Acetonitrile or a mixed solvent thereof can be used, and nitriles and Z or amides are more preferable.
  • it is acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, Nethylpyrrolidone or a mixed solvent thereof.
  • acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methylpyrrolidone are particularly preferred.
  • the amount of the solvent used in the above reaction is not particularly limited, but is usually 1 to 30 times, preferably 2 to 20 times the weight ratio of the compound of formula (2).
  • An organic solvent solution of the compound (1) is obtained by the above reaction.
  • the obtained organic solvent solution may be concentrated to obtain a crude compound (1), which may be purified by silica gel chromatography or the like.
  • purification using silica gel chromatography is complicated and costly, so it is not necessary to carry out it.
  • a rich solvent solution of compound (1) may be prepared by adding compound (1) to the above-mentioned rich solvent, or a crude reaction solution of compound (1) synthesized by a known method such as the above-mentioned method As such, it may be prepared by adding a new rich solvent to the crude reaction solution. Further, the concentration of the compound (1) -rich solvent solution may be adjusted by washing with water (which may contain acid, base, salt, etc.) or concentration.
  • the solvent-rich solution of compound (1) may contain other solvents within a range without adverse effects.
  • the solution may be an aqueous solution or a water-saturated solution, or may be in a state where water is separated into two phases from the solution.
  • the concentration of the rich solvent solution of the compound (1) varies depending on the rich solvent to be used, but it is usually 5 to 5 in consideration of productivity and recovery rate that the compound (1) is preferably supersaturated. It is preferably 30 wt%, more preferably 10 to 25 wt%. If the rich solvent solution is not supersaturated, it may be supersaturated by adding a poor solvent. At this time, the compound (1) is oily It is important that you do not deposit as!
  • the mixture of the rich solvent solution of compound (1) and the poor solvent may be prepared by adding a poor solvent to the rich solvent solution in which compound (1) is dissolved, or by adding a rich solvent solution of compound (1) to the poor solvent. It can be prepared by a method of adding, a method of mixing these alternately, or the like.
  • the liquid temperature when mixing the rich solvent solution of compound (1) and the poor solvent is preferably ⁇ 30 to 40 ° C. ⁇ 25 to 30 ° C. is more preferable, and ⁇ 20 to 0 ° C. is particularly preferable. preferable.
  • the method of mixing the rich solvent solution of compound (1) and the poor solvent is not particularly limited, and may be added all at once or sequentially.
  • the sequential addition force may be performed by continuously adding the poor solvent or rich solvent solution, or by dividing the poor solvent or rich solvent solution into several parts and adding them sequentially. .
  • the time required for sequential addition varies depending on the temperature, concentration, and stirring state at the time of addition, but the upper limit is usually within 2 hours from the viewpoint of productivity, etc. You can do it within minutes.
  • the addition amount of the poor solvent varies depending on the combination of the rich solvent and the poor solvent used and the concentration of the used compound (1) in the rich solvent solution. To set the optimal amount each time.
  • the lower limit for the solvent-rich solution of compound (1) is preferably 0.0 OlvZv or more, more preferably 0.02 vZv or more, more preferably 0.03 v / v or more.
  • the upper limit is less than ⁇ times, more preferably 0.5 vZv times or less, particularly preferably 0.3 vZv times or less.
  • the seed crystal may be added.
  • the amount of the seed crystal used can be selected from a range of 0.0001 to 0.1 lw / w times the amount of the compound (1), preferably 0.0005 to 0.05 w / w times the amount.
  • Mixing of the rich solvent solution of compound (1) and the poor solvent is usually carried out with stirring.
  • the strength of agitation during its as agitation power per unit volume is usually 0. 05kW / m 3 or more, preferably 0. lkWZm 3 or more, more preferably is 0. 3kWZm 3 or more .
  • the above conditions are usually within 10 hours, preferably within 5 hours, more preferably within 2 hours, and even more preferably within 1 hour after preparing a mixture of rich solvent solution and poor solvent.
  • the mixed liquid after mixing the poor solvent may be cooled to precipitate a solid.
  • the solution temperature at the time of cooling is not particularly limited as long as it is not higher than the temperature at which the rich solvent solution in which compound (1) is dissolved and the poor solvent are mixed, but is preferably 5 ° C or lower, more preferably 0 ° C. It is as follows. Here, it is preferable to raise the temperature after starting the precipitation of the solid, since the slurry properties of the precipitated solid can be improved.
  • the range of temperature rise is not particularly limited as long as the solid of precipitated compound (1) disappears, but it is usually 5 to 40 ° C., preferably based on the solution temperature at the time of solid precipitation. Raise the temperature to 5-20 ° C hot side. It is preferable to keep the temperature elevated until solid precipitation is complete.
  • the poor solvent may be added to complete the precipitation of the solid.
  • the amount of the poor solvent to be added depends on the combination of the rich solvent and the poor solvent used or the compound used.
  • the poor solvent to be added may be the same or different from the poor solvent contained in the solution containing the rich solvent and the poor solvent. Preferably, it is the same poor solvent.
  • the solid of the compound (1) obtained by the production method of the present invention can be isolated by a general solid-liquid separation operation.
  • a solid having a crystallinity of 0% or more and 99% or less of the compound (1) of the present invention is a fine particle, and has good solubility and dispersibility in a solvent, compared to conventionally known solids. It is easy to handle and preferable.
  • the meropenem synthetic intermediate which is a powerful rubapenem antibiotic
  • the obtained intermediate is easy to handle and is advantageous for the subsequent meropenem conversion reaction.
  • the diffraction line is measured with the following X-ray diffractometer and measurement conditions, and the obtained diffraction pattern force is quantified separately for amorphous and crystalline, and the crystallinity is calculated from the ratio (percentage) of crystalline.
  • Measuring device Rotating anti-cathode X-ray diffractometer manufactured by Rigaku Corporation
  • N, N diisopropylethylamine (10.5 g) was added over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • 240 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added at 0 to 7 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the organic layer obtained by separating the aqueous layer was washed twice with 200 ml of 10% brine and once with 200 ml of water at 0 to 0 ° C. to obtain a water-saturated ethyl acetate solution of compound (1).
  • the concentration of compound (1) was 17 wt%.
  • the crystallinity of the obtained solid was 52%. (The crystallinity was measured using the above-mentioned crystallinity measurement method.)
  • a meropenem synthetic intermediate which is a powerful rubapenem antibiotic can be efficiently obtained in a short time, which is industrially advantageous.
  • the resulting solid is a powerful rubapenem antibiotic (4R, 5S, 6S) -3- [[(3S, 5S) -5- (dimethylaminocarbol) 3 pyrrolidyl-l] thio]- 6- [(1R) -1 Hydroxyethyl] 4 Methyl 7-oxo 1-Azabicyclo [3. 2. 0] Hepto-2-ene 2-Useful as an intermediate for the synthesis of 2-carboxylic acid (merobenem) is there.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、メロペネムの合成中間体として有用な、ｐ－ニトロベンジル　（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル）－５－（ジメチルアミノカルボニル）－３－ピロリジニル］チオ］－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチル－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボキシレートの製造方法を提供する。本発明にかかる方法のように、上記カルボキシレートの富溶媒溶液と、混合時にカルボキシレートが油状物として析出しない量の貧溶媒とを混合して単離を実施することにより、短時間で単離を完了することができる。

Description

明 細 書
メロぺネム中間体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、力ルバぺネム抗生物質である（4R, 5S, 6S)— 3— [ [ (3S, 5S)— 5—（ ジメチルァミノカルボ-ル） 3 ピロリジ -ル]チォ] 6— [ ( 1R)— 1 ヒドロキシェ チル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェン一 2— カルボン酸 (メロべネム）の合成中間体として有用な、 p 二トロべンジル (4R, 5S, 6S)—3—[ [ (3S, 5S)— 1 （p -トロベンジルォキシカルボ-ル） 5 （ジメチ ルァミノカルボ-ル） 3 ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)—1—ヒドロキシェチル] — 4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェン一 2—カルボ キシレートの製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 下記一般式 (1) :
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] で示される P -トロべンジル (4R, 5S, 6S)— 3— [ [ (3S, 5S)— 1— (p -トロべ ンジルォキシカルボ-ル） 5—（ジメチルァミノカルボ-ル） 3—ピロリジ -ル]チォ ]— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [ 3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー 2 カルボキシレートは、広範囲の病原菌に対して優れ た抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されてい る力ルバぺネム抗生物質である（4R, 5S, 6S)— 3— [ [ (3S, 5S)— 5—（ジメチルァ ミノカルボ-ル） 3 ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)—1—ヒドロキシェチル]—4 —メチルー 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェン一 2—カルボン 酸 (メロべネム）の有用な合成中間体として知られて 、る（特許文献 1)。
[0005] 化合物（1)の単離方法は特許文献 2に開示されている力 アルキルアルカノエート単 独溶媒力も結晶化し、単離する方法では、単離操作の途中で貧溶媒を添加しても 20 。C、 72時間以上もの長時間の撹拌を必要としており、工業規模での実施においては 不十分なものであった。
特許文献 1：特開昭 60— 104088号公報
特許文献 2：国際公開第 2005Z118586号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明が解決しょうとする課題は、短時間で効率よぐ化合物（1)の単離を行え、取 扱!、が容易な化合物（1)を取得できる製造方法を見出すことである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、化合物（1)の製造方法に関して鋭意検討した結果、化合物（1)が油 状物として析出しない量の貧溶媒を存在させることにより、速やかな固体の析出が進 行し、短時間でィ匕合物（1)が単離できることを見出した。また、本発明によって得られ る固体は、長時間の単離工程を必要とせずに取得できる上、取扱いが容易であり（4 R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S)— 5— (ジメチルァミノカルボ-ル）— 3—ピロリジ -ル ]チォ] 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザビ シクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー 2—力ルボン酸 (メロべネム）の合成中間体として 非常に有用である。
[0008] すなわち、本発明は、前記式（1)で示される p -トロベンジル (4R, 5S, 6S) 3 — [ [ (3S, 5S)—1— (p -トロべンジルォキシカルボ-ル）—5— (ジメチルァミノ力 ルポ-ル） 3 ピロリジ -ル]チォ] 6— [ ( 1R)— 1 ヒドロキシェチル] 4 メチ ルー 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェン一 2—カルボキシレート の富溶媒溶液と貧溶媒の混合液力も前記式（1)で示される化合物を結晶化度 99% 以下の固体として取得することを特徴とする前記式（1)で示される化合物の製造方 法に関するものである。
[0009] 以下に本発明を詳しく述べる。
[0010] 本発明は、下記一般式（1) :
[0011] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0012] (以下、化合物（1) )で表される p -トロベンジル （4R, 5S, 6S)— 3— [ [ (3S, 5S )—1— (P -トロべンジルォキシカルボ-ル）—5 (ジメチルァミノカルボ-ル）—3 —ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)—1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1ーァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー2 カルボキシレートの富溶媒溶液 と、該溶液との混合時に一般式（1)で表される化合物が油状物として析出しな 、量 の貧溶媒とを混合して、前記式（1)で示される化合物を結晶化度 99%以下の固体と して取得する工程 (A)を含む
ことを特徴とする。
[0013] 本発明において化合物（1)で表される化合物の「固体」とは、結晶化度が 99%以下 の固体である限り特に限定されず、液性状でなければよぐアモルファス体を含んだ 結晶であってもよい。これにより、化合物（1)の単離が容易となり、また化合物（1)が 溶媒へ溶解または分散しやすくメロぺネムに変換する反応が速やかに進行する。好 ましくは結晶化度が 0%以上、 95%以下の固体であり、より好ましくは 0%以上、 90% 以下の固体である。ここでいう結晶化度の測定方法は、特に限定されないが、例えば X線回折装置により回折線の測定を行い、得られた回折パターン力も非晶質と結晶 質に分けて定量し、結晶質の割合 (百分率)から結晶化度を算出することができる。 特に限定されないが、例えば、以下の X線回折装置及び測定条件により測定可能で ある。
測定装置：（株)理学電気製 回転対陰極型 X線回折装置
ガイガーフレックス RAD— rA
使用 X線： Cu，K a線
X線強度： 40kV、 100mA
角度域： 2 0 = 3〜80°
走査速度: 2° Z分
サンプリング間隔： 0. 02°
ダイパージエンススリット： 1. 0°
レシ一ピングスリット： 0. 6mm
スキヤッタスリット： 1. 0°
[0014] 本発明において、貧溶媒とは化合物（1)の溶解度が低い溶媒であり、富溶媒とは化 合物（1)の溶解度が高い溶媒をさす。具体的には、 25°Cにおいて溶媒 lOOgに対し 化合物（1)が lg以上溶解する場合、その溶媒を「富溶媒」といい、 25°Cにおいて溶 媒 100gに対しィ匕合物（1)が lg未満しか溶解しない場合、その溶媒を「貧溶媒」という 以下に具体的な溶媒を挙げて説明する。
[0015] 貧溶媒としては特に制限されないが、例えばハロゲン基を有しない炭化水素類を挙 げることができる。ハロゲン基を有しない炭化水素類としては、炭素数 5〜20の脂肪 族炭化水素類または炭素数 5〜20の脂環式炭化水素類、炭素数 6〜20の芳香族 炭化水素類が挙げられる。炭素数 5〜20の脂肪族又は脂環式炭化水素類としては、 例えば、ペンタン、 2—メチルペンタン、 2, 2—ジメチルペンタン、 n—へキサン、イソ へキサン、 n—ヘプタン、 n-オクタン、イソオクタン、 n—デカンなどの脂肪族飽和炭 ィ匕水素類、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、ェチルシクロペンタン、プロビルシ クロペンタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ェチルシクロへキサン、プロピ ルシクロへキサンなどの脂環式飽和炭化水素類、 2—ペンテン、 1一へキセン、シクロ へキセンなどの不飽和炭化水素類などを挙げることができる。炭素数 6〜20の芳香 族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、 o—キシレン、 p—キシレン、 m—キシレ ンなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよぐ 2種以上を用いてもよい。 中でも脂肪族又は脂環式飽和炭化水素類が好ましぐ更に炭素数 5〜10の脂肪族 又は脂環式炭化水素類またはそれらの混合溶媒が好ましぐ特に n—へキサン、 n- ヘプタンが好ましい。
[0016] 富溶媒としては特に制限されないが、例えばハロゲンィ匕炭化水素類、エーテル類、 二トリル類、エステル類及びケトン類を挙げることができる。ハロゲンィ匕炭化水素類と してはジクロロメタン、 1, 1ージクロ口エタン、 1, 2—ジクロ口エタン、 1, 1, 1 トリクロ 口エタン、 1, 1, 2 トリクロ口エタン、エーテル類としてはテトラヒドロフラン、 1, 4 ジ ォキサン、 tert—ブチルメチルエーテル、二トリル類としてはァセトニトリル、エステル 類としては酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n— ブチル、酢酸 sec ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tert ブチル、酢酸ペンチル、プ 口ピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル、ケトン類としては 2 ブタノン、 3—メチルー 2 —ブタノン、 2 ペンタノン、 4—メチル 2 ペンタノン、 2 へキサノンなどが挙げら れる。これらの溶媒は、単独で用いてもよぐ 2種以上用いてもよい。 2種以上用いる 場合はその混合比は特に制限されない。
[0017] 中でも、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類が好適であり、特 にハロゲンィ匕炭化水素類、エステル類、ケトン類が好適である。ハロゲンィ匕炭化水素 類としては、特にジクロロメタンが好ましい。エステル類としては、酢酸ェチルが好まし い。ケトン類としては、 2—ブタノンが好ましい。
[0018] 富溶媒溶液と貧溶媒の混合液は、均一溶液であってもよいし、化合物（1)が析出し ていなければ、富溶媒と貧溶媒が二相を形成していてもよい。好ましくは均一溶液で ある。
[0019] 富溶媒溶液と貧溶媒の混合液は、悪影響のない範囲で他の溶媒を含有してもよい。
例えば、富溶媒溶液と貧溶媒の混合液は含水溶液や水飽和溶液であってもよ!ヽし、 水が該混合液と二相分離した状態で存在してもよ ヽ。
[0020] 次に、化合物（1)の富溶媒溶液と貧溶媒の混合液の調製方法について説明する。
[0021] まず、化合物（1)の製造方法について以下に説明する。
[0022] 化合物（1)は、公知の方法で製造することができる。例えば、下記式（2)： [0023] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0026] (以下化合物 (3) )で表される化合物とを有機溶媒中、塩基存在下に反応させる方法 をあげられるが、その他の方法で製造することもできる。
[0027] 化合物（2)において、 R1はァシル基である。本明細書において、「ァシル基」とは、ォ キソ酸から一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される基を意味する。し たがって、「ァシル基」とは、狭義の意味であるカルボン酸力も誘導されるァシル基 (R CO—）に限定されず、炭酸、スルホン酸、燐酸および力ルバミン酸、又はそれらの誘 導体から一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される基全般を意味する。
[0028] R1のァシル基としては、脂肪族基置換ァシル基、脂環式基置換ァシル基、芳香族基 置換ァシル基、複素環基置換ァシル基、および芳香族基または複素環基で置換さ れた脂肪族基を有するァシル基のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸、燐酸および 力ルバミン酸力 誘導されるァシル基が挙げられる。
[0029] 力かるァシル基の具体例を以下に示す。脂肪族基又は脂環式基置換ァシル基とし ては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ィ ソバレリル、ピバロィル、へキサノィル等のアルカノィル基；メシル、ェチルスルホ -ル 、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレ ホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ等のァノレキノレスノレホニノレ基；メチ ルカルバモイル、ェチルカルバモイル等の N—アルキル力ルバモイル基；メトキシカ ルボニル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ-ル、第三級 ブトキシカルボ-ル等のアルコキシカルボ-ル基；ビュルォキシカルボ-ル、ァリルォ キシカルボニル等のアルケニルォキシカルボニル基；アタリロイル、メタクリロイル、クロ トノィル等のアルケノィル基；シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボ-ル等のシクロアルカンカルボ-ル基；ジエトキシホスホリル基 のようなジアルコキシホスホリル基などが挙げられる。
[0030] 芳香族基置換ァシル基としては、例えばべンゾィル、トルオイル、キシロイル等のァロ ィル基； N—フエ-ルカルバモイル、 N—トリル力ルバモイル、 N—ナフチルカルバモ ィル等の N -ァリ一ルカルバモイル基；ベンゼンスルホ -ル、トシル等のアレーンスル ホニル基；ジフエニルォキシホスホリル基等のジァリールォキシホスホリル基などが挙 げられる。
[0031] 複素環基置換ァシル基としては、例えばフロイル、テノィル、ニコチノィル、イソニコチ ノィル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル等 の複素環基置換カルボニル基などが挙げられる。
[0032] 芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、フエ二ルァセチル、フエ-ルプロピ ォ -ル、フエ-ルへキサノィル等のァラルカノィル基；ベンジルォキシカルボ-ル、フ エネチルォキシカルボ-ル等のァラルコキシカルボ-ル基；フエノキシァセチル、フエ ノキシプロピオニル等のァリールォキシアルカノィル基などが挙げられる。
[0033] 複素環基で置換された脂肪族ァシル基としては、チェ二ルァセチル、イミダゾリルァ セチル、フリルァセチル、テトラゾリルァセチル、チアゾリルァセチル、チアジアゾリル ァセチル、チェ-ルプロピオ-ル、チアジアゾリルプロピオ-ル等の複素環基で置換 されたアルカノィル基などが挙げられる。
[0034] これらのァシル基はさらに、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ ル、へキシル等の低級アルキル基;塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハロゲン;メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキ シ等の低級アルコキシ基;メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等の低級アルキルチオ基;ニトロ基等の ような適当な置換基 1個以上で置換されていてもよい。そのような置換基を有する好 ましいァシル基としては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフル ォロアセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノィル基；クロロメトキシカルボ ニル、ジクロロメトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル等のモノ（ま たはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基；ニトロべンジルォキシカルボニル、ク ロロべンジノレォキシカノレボニノレ、メトキシペンジノレオキシカノレボニノレ等のニトロ、ノヽロ または低級アルコキシァラルコキシカルボ-ル基；フルォロメチルスルホ -ル、ジフル ォロメチノレスノレホニノレ、トリフノレオロメチノレスノレホニノレ、トリクロロメチノレスノレホニノレ等の モノ (またはジまたはトリ）ハロアルキルスルホニル基等が挙げられる。
[0035] 上記のァシル基の中で、ジァリールォキシホスホリル基またはジアルコキシホスホリル 基が好ましぐ特にジフヱニルォキシホスホリル基が好まし!/、。
[0036] 化合物（2)と化合物（3)との反応は、一般に、有機塩基または無機塩基の存在下に 行うことができる。
[0037] 使用する有機塩基または無機塩基としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の アルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属 水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金 属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アル コキシド;酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩;炭酸マグネシウム、炭酸カル シゥム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルアミン等のジまたはトリアルキルアミン ；ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジンのような N, N ージアルキルアミノビリジン等のピリジン化合物；キノリン； N—メチルモルホリン等の N —アルキルモルホリン； N, N—ジメチルベンジルァミン等の N, N—ジアルキルベン ジルァミン； 1, 1, 3, 3—テトラメチルダァ-ジン； 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— ゥンデシ一 7—ェン（DBU) ; 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]—ノン一 5—ェン（DBN ) ; 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)等を挙げることができる。
[0038] 上記の塩基の中で、有機塩基が好ましぐアミン類がより好ましい。アミン類としては、 トリアルキルァミンが好ましぐ特にトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ンが好ましい。
[0039] 上記塩基の使用量は臨界的なものではないが、通常、式（2)の化合物 1モルに対し て 1. 0〜5. 0モノレ、好ましくは 1. 0〜4. 0モノレの害 ij合で用!/、ること力できる。
[0040] 化合物（3)の使用量は、通常、式（2)の化合物 1モルに対して 0. 9〜3. 0モル、好ま しくは 0. 95〜2. 0モノレ、更に好ましくは 0. 99〜： L 5モノレの害 ij合で用!/、ること力でき る。
[0041] 反応温度は特に制限されないが、下限値は、好ましくは— 40°C以上、さらに好ましく は— 30°C以上である。上限は好ましくは 30°C以下であり、さらに好ましくは 20°C以 下である。
[0042] 反応時間については特に制限されないが、通常 5分〜 30時間、好ましくは 10分〜 2 0時間である。
[0043] 反応圧力についても特に限定はなぐ通常は 1気圧（1. 013 X 105Pa)で行うことが できる。
[0044] また、上記反応は、不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、 n—プロパノー ル、イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—ブタノール、 n—ペンタノール等のアルコ ール類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチ ル、酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 sec— ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tert—ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ァ セトン、 2—ブタノン、 3—メチルー 2—ブタノン、 2—ペンタノン、 4ーメチルー 2—ペン タノン、 2—へキサノンなどのケトン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N—ェチルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル等 の-トリル類の中から適当に選択された溶媒またはそれらの混合溶媒を用いて行うこ とがでさる。
[0045] 上記の溶媒の中で、好適にはテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、ァセト ン、 2 ブタノン、 4—メチル 2 ペンタノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N ェチルピロリドン、ァセトニトリルまた はそれらの混合溶媒を用いることができ、二トリル類及び Z又はアミド類がさらに好適 である。具体的には、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N ェチルピロリドンまたはそれらの混合溶媒であ る。中でもとりわけ好ましくはァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド、 N メチルピロリドンである。
[0046] 上記反応に用いる溶媒の量は、特に制限されないが、通常、式（2)の化合物の重量 に対する重量比率として、 1〜30倍量、好ましくは 2〜20倍量である。
[0047] 上記反応により化合物（1)の有機溶媒溶液が得られる。得られた有機溶媒溶液を濃 縮して粗化合物（1)を得てもょ ヽし、シリカゲルクロマトグラフィーなどで精製してもよ い。なお、工業的に実施する際は、シリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製は煩雑 かつコストがかかるため、実施する必要はない。
[0048] 次に、化合物（1)の富溶媒溶液を調製する方法について説明する。化合物（1)の富 溶媒溶液は、化合物（1)を前述の富溶媒に添加して調製してもよいし、前述の方法 等の公知の方法で合成された化合物（1)の粗反応液そのものであってもよいし、該 粗反応液に新たに富溶媒を添加して調製してもよい。また、化合物（1)の富溶媒溶 液は、水 (酸、塩基、塩などを含んでいても良い）による洗浄や濃縮による濃度調整を 行ってもよい。
[0049] 化合物（1)の富溶媒溶液は、悪影響のな 、範囲で他の溶媒を含んで 、てもよ 、。例 えば、該溶液は、含水溶液や水飽和溶液であってもよいし、水が溶液と二相に分離 した状態であってもよい。
[0050] 化合物（1)の富溶媒溶液の濃度は、使用する富溶媒により異なるが、化合物（1)が 過飽和であることが好ましぐ生産性や回収率などを考慮して通常は 5〜30wt%で あることが好ましぐ 10〜25wt%が更に好ましい。富溶媒溶液が過飽和でない場合 は、貧溶媒を添加することにより過飽和になればよい。この際、化合物（1)が油状物 として析出しな!、ようにすることが重要である。
[0051] 化合物（1)の富溶媒溶液と貧溶媒の混合液は、化合物（1)が溶解した富溶媒溶液 に貧溶媒を添加する方法や、貧溶媒に化合物（1)の富溶媒溶液を添加する方法、こ れらを交互に混合する方法等で調製することができる。化合物（1)の富溶媒溶液と貧 溶媒を混合する際の液温度は、— 30〜40°Cが好ましぐ— 25〜30°Cが更に好まし く、—20〜0°Cが特に好ましい。
[0052] 化合物（1)の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する方法は特に制限されず、一括添加でも 逐次添加でもよ ヽ。逐次添力卩は貧溶媒または富溶媒溶液を連続的に添加することに よって行ってもよいし、貧溶媒または富溶媒溶液をいくつかに分割してそれらを順次 添加することによって行ってもよい。逐次添カ卩にかける時間は、添加時の温度、濃度 や攪拌状態によって異なるが、生産性などの観点から上限は、 2時間以内が普通で あり、 1時間以内で行ってもよぐ更に 30分以内で行ってもよい。
[0053] 貧溶媒の添加量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物（1) の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、化合物（1)が油状物として析出しない量 の範囲で都度最適な量を設定する。通常化合物（1)の富溶媒溶液に対し、下限は、 0. OlvZv倍量以上が好ましぐ 0. 02vZv倍量以上がさらに好ましぐ 0. 03v/v 倍量以上が特に好ましい。上限は、 ΙνΖν倍量未満であり、 0. 5vZv倍量以下がさ らに好ましぐ 0. 3vZv倍量以下が特に好ましい。
[0054] 貧溶媒を混合した後に、種晶を添加してもよい。種晶の使用量は、化合物（1)に対し 0. 0001〜0. lw/w倍量の範囲力ら選ぶこと力 Sでき、 0. 0005〜0. 05w/w倍量 が好ましい。
[0055] 化合物（1)の富溶媒溶液と貧溶媒の混合は、通常撹拌を行いながら実施される。そ の際の撹拌の強さは、単位体積当たりの撹拌所要動力として、通常 0. 05kW/m3 以上であり、好ましくは 0. lkWZm3以上であり、更に好ましくは 0. 3kWZm3以上で ある。
[0056] 上記条件は富溶媒溶液と貧溶媒の混合液を調製してから、通常 10時間以内、好ま しくは 5時間以内、より好ましくは 2時間以内、更に好ましくは 1時間以内に固体の析 出が開始するように設定する。 [0057] 貧溶媒を混合した後の、混合液は、冷却して固体を析出させてもよい。冷却時の溶 液温度としては、化合物（1)が溶解した富溶媒溶液と貧溶媒を混合する温度以下で あれば特に制限されないが、好ましくは 5°C以下であり、更に好ましくは 0°C以下であ る。ここで、固体の析出が開始した後に温度を上昇させると、析出した固体のスラリー 性状を改善することができるので好ましい。温度上昇幅は、析出した化合物（1)の固 体が消失してしまわな 、範囲であれば特に制限されな 、が、固体析出時の溶液温度 を基準として、通常 5〜40°C、好ましくは 5〜20°C高温側に温度を上昇させる。温度 は上昇させたまま、固体の析出が完了するまで保持するのが好ましい。
[0058] 更に、回収率向上の観点から、固体の析出が開始した後、貧溶媒を追加して固体の 析出を完了させてもよい。
[0059] 追加する貧溶媒の量は、使用する富溶媒と貧溶媒の組み合わせや使用する化合物
(1)の富溶媒溶液中の濃度により異なるため、都度最適な量を設定するのが好まし いが、通常化合物（1)の貧溶媒と富溶媒を含有する溶液に対し 0. 05〜5. OvZv倍 量が好ましぐ 0. 1〜2. OvZv倍量が更に好ましい。追加する貧溶媒は、富溶媒と 貧溶媒とを含有する溶液に含まれる貧溶媒と同じものでもよいし、異なるものを用い てもよい。好ましくは、同じ貧溶媒である。
[0060] 富溶媒溶液と貧溶媒の混合液力 固体の析出が開始した後、上記のように、同一温 度に保持したり、温度上昇させたり、貧溶媒を追加するなどの操作を単独で行っても よいし、適宜組み合わせて行ってもよい。もちろん、通常使用される晶析などの操作 を実施してもよい。例えば、冷却操作、濃縮操作、溶剤置換操作、等の一般に用いら れる晶析操作を、富溶媒と貧溶媒の種類により単独又は適宜組み合わせて実施する 事ができる。
[0061] 本発明の製造方法で得られた化合物（1)の固体は、一般的な固液分離操作により 単離することができる。
[0062] 本発明の化合物（1)の結晶化度が 0%以上、 99%以下の固体は微粒子であり、溶 媒への溶解性、分散性が良好となりこれまで公知の固体に比較して取扱いが容易で あり好ましい。
発明の効果 [0063] 本発明に力かる方法によれば、力ルバぺネム抗生物質であるメロぺネム合成中間体 を短時間で効率よく単離でき、工業的に有利な製造方法であるといえる。また、得ら れる中間体は取扱 、が容易であって、後のメロぺネム変換反応を行う上で有利であ る。
発明を実施するための最良の形態
[0064] 以下に実施例、比較例及び参考例を用いて、本発明をより詳細に説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。
[0065] <結晶化度の測定方法 >
下記 X線回折装置及び測定条件により回折線の測定を行い、得られた回折パターン 力 非晶質と結晶質に分けて定量し、結晶質の割合 (百分率)から結晶化度を算出 する。
[0066] 測定装置：（株)理学電気製 回転対陰極型 X線回折装置
ガイガーフレックス RAD— rA
使用 X線： Cu，K a線
X線強度： 40kV、 100mA
角度域： 2 0 = 3〜80°
走査速度: 2° Z分
サンプリング間隔： 0. 02°
ダイパージエンススリット： 1. 0°
レシ一ピングスリット： 0. 6mm
スキヤッタスリット： 1. 0°
[0067] (参考例 1)
p -卜口べンジル (4R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S) 1— (p 二卜口ベンジルォ キシカルボ-ル）—5— (ジメチルァミノカルボ-ル）—3—ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン 2—カルボキシレート（ 1 )の富溶媒溶液の調製
[0068] [化 5]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
[0069] p -トロベンジル （4R, 5R, 6S)—3 ジフエ-ルォキシホスホリルォキシー6— [ ( 1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボキシレート 40. Ogと（2S, 4S)— 2 ジメチノレアミノ力ノレ ボニルー 4 メルカプト 1一（p 二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 25 . Ogをァセトニトリル 120mlに加え、撹拌しながら— 10°Cに冷却した。 N, N ジイソ プロピルェチルァミン 10. 5gを 10分かけて添カ卩し、同温度で 3時間撹拌した。反応 液に、酢酸ェチル 240ml、水 200mlを 0〜7°Cで加えて 10分攪拌した。水層を分離 して得た有機層を 0〜10°Cにて 10%食塩水 200mlで 2回、水 200mlで 1回洗浄して 、化合物（1)の水飽和酢酸ェチル溶液を得た。化合物（1)の濃度は 17wt%であつ た。
[0070] (実施例 1)化合物（1)の単離
参考例 1で得られたィ匕合物（1)の水飽和酢酸ェチル溶液 50mlを— 7°Cに冷却し、撹 拌した。この際、水が氷として析出していた。 n—へキサン 4mlを 13分間かけて添カロ し、—7°Cで撹拌することにより、化合物（1)の（水飽和酢酸ェチル Zn—へキサン） 混合液を得た。 n—へキサン 4mlの全量の添カ卩が終了してから 1分後に固体の析出 が開始した。固体の析出が開始してから 10分後に 10°Cに昇温し、更に 30分間撹拌 した。 n—へキサン 45mlを 2. 5時間で添カ卩し、同温度で 2時間撹拌した。得られたス ラリーを濾過し、得られた固形分を減圧乾燥し、化合物（1)の固体を得た (純分 7. 5g
) o
得られた固体の結晶化度は 52%であった。（結晶化度は上記結晶化度の測定方法 を用いて測定した。 )
[0071] (比較例 1)
参考例 1で得られたィ匕合物（1)の水飽和酢酸ェチル溶液 50mlを— 10°Cに冷却し、 撹拌した。この際、水が氷として析出していた。溶液温度を一 10°Cに保持しながら n —へキサン 50mlを ]_ 5分間かけてこの溶液に添カ卩したところ、化合物（1)の油状物が 析出した。
[0072] (比較例 2)
参考例 1で得られたィ匕合物（1)の水飽和酢酸ェチル溶液 50mlを— 10°Cに冷却し、 18時間撹拌したが固体の析出は開始しなかった。
産業上の利用可能性
[0073] 本発明に力かる方法によれば、力ルバぺネム抗生物質であるメロぺネム合成中間体 を短時間で効率よく取得でき、工業的に有利である。得られた固体は、力ルバぺネム 抗生物質である（4R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S)—5— (ジメチルァミノカルボ-ル） 3 ピロリジ -ル]チォ]ー6— [ (1R)—1 ヒドロキシェチル] 4 メチル 7—ォ キソ一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェン一 2—カルボン酸 (メロべネム）の 合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
で示される P -トロべンジル (4R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S) 1— (p 二トロべ ンジルォキシカルボ-ル） 5—（ジメチルァミノカルボ-ル） 3—ピロリジ -ル]チォ ]— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [ 3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー2 カルボキシレートの富溶媒溶液と、該溶液との混合 時に一般式（1)で表される化合物が油状物として析出しな 、量の貧溶媒とを混合し て、前記式（1)で示される化合物を結晶化度 99%以下の固体として取得する工程（ A)を含む
ことを特徴とする前記式（1)で示される化合物の製造方法。
[2] 前記貧溶媒が、ハロゲン基を含まな!/、炭化水素類である請求項 1に記載の製造方法
[3] 富溶媒がエステル類である請求項 1または 2に記載の製造方法。
[4] 貧溶媒の添加量が、化合物（1)の富溶媒溶液に対し 0. OlvZv倍量以上かつ ΙνΖ
V倍量未満である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の製造方法。
[5] 工程 (A)を、 - 30〜40°Cの温度条件下で行う請求項 1〜4の 、ずれ力 1項に記載の 製造方法。
[6] 工程 (A)を— 25〜30°Cの温度条件下で行う請求項 5に記載の製造方法。
[7] 固体の析出が開始した後に溶液温度を上昇させることを特徴とする請求項 1〜6のい ずれか 1項に記載の製造方法。
[8] 固体の析出が開始した後に、溶液温度を固体の析出時の温度から 5〜40°C上昇さ せる請求項 7に記載の製造方法。
[9] 固体の析出が開始した後に貧溶媒を更に追加する請求項 1〜8のいずれか 1項に記 載の製造方法。
[10] 結晶化度が 99%以下である、下記一般式（1)：
[化 2]
Figure imgf000018_0001
で示される P -トロべンジル (4R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S) 1— (p 二トロべ ンジルォキシカルボ-ル） 5—（ジメチルァミノカルボ-ル） 3—ピロリジ -ル]チォ ]— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザビシクロ [ 3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー2 カルボキシレートの固体。
請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の方法で得られた請求項 10記載の固体。
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