JPH07165759A - 結晶性カルバペネム誘導体 - Google Patents

結晶性カルバペネム誘導体

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JPH07165759A
JPH07165759A JP5285444A JP28544493A JPH07165759A JP H07165759 A JPH07165759 A JP H07165759A JP 5285444 A JP5285444 A JP 5285444A JP 28544493 A JP28544493 A JP 28544493A JP H07165759 A JPH07165759 A JP H07165759A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は式 【化１】 を有する結晶性の（1R,5S,6S) −２−〔（4R）−２−オ
キソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R) −１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
である。 【効果】 本結晶性化合物は安定であり実用的な抗菌剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬用抗菌化合物として
有用なカルバペネム化合物の結晶およびそれを含有する
抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】発明者等は先に特開平2-49783 において
式
【０００３】
【化２】
【０００４】を有する１−メチルカルバペネム誘導体を
開示した。このものは経口投与によりグラム陰性菌のみ
ならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を有する経口カ
ルバペネム化合物であり、その実用化が検討されてい
る。このものを実用的医薬品とするためには、通常の条
件下で取り扱いやすく、安定であることが必要であっ
た。そこで本発明者等は、種々検討を行い、本発明の化
合物が安定な結晶として得られることを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
【化３】
【０００７】本発明は上記式を有する結晶性（1R,5S,6
S）−２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチ
オ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステルであり、この結晶はλ＝1.
54Åの波長の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折
において、面間隔18.41, 9.21, 6.24, 5.28, 5.04, 4.7
2 Åに主ピークを示す。本発明の結晶性化合物は、（1
R,5S,6S) −２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ〕−６−〔（1R) −１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸のナトリウム塩（特開平2-49783)とピバロイルオキシ
メチルアイオダイドとを反応させ、反応液を酢酸エチル
で希釈し、水洗後、濃縮しその残渣に良溶媒としてジク
ロロメタンに溶解し、貧溶媒としてエタノールを加える
か若しくはジクロロメタン−エタノールの混合溶媒に溶
解し、そのまま放置するか若しくは、減圧下に少し溶媒
を留去し放置することにより結晶を得ることが出来る。
ジクロロメタンとエタノールの比率は晶出させるのに十
分な量であれば良いが好適には１：１〜１：４程度でよ
い。得られた結晶は常法により洗浄、乾燥、単離する。
かくして得られた本発明の結晶は約189 ℃の融点を有
し、粉末Ｘ線回折により、面間隔18.41, 9.21, 6.24,
5.28, 5.04, 4.72Åの主ピークを有する回折パターンを
示すものである。
【０００８】なお反応液から得られる残渣を結晶化する
場合に使用する溶媒は、良溶媒としてはジクロロメタン
のようなハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシドの
ようなジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、メタノー
ルのようなアルコール類があげられ、貧溶媒としてエタ
ノール、水、アセトン、ジエチルエーテルのようなエー
テル類、酢酸エチルのようなエステル類、シクロヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類があげられる。
【０００９】
【発明の効果】本発明の結晶は、実用的に取り扱いやす
い安定な結晶であり、経口投与によりグラム陽性および
グラム陰性菌およびセファロスポリナーゼ生産菌に対し
ても幅広い抗菌スペクトルを示す抗生物質として有用で
ある。その抗菌作用については馬血清中、３７℃で１時
間インキュベーションした後、その活性を寒天平板希釈
法により測定したところ、たとえば黄色ブドウ球菌、腸
球菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、
変形菌、セラチア、エンロバクター、緑膿菌などのグラ
ム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性
菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示し
た。本発明の結晶はマウスに経口投与したところ、高い
尿中回収率を示し、さらに黄色ブドウ球菌や大腸菌によ
るマウスの全身感染において経口投与により、優れた治
療効果を示した。従って本発明の結晶はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する経口用抗菌剤として有用で
ある。
【００１０】本発明の結晶を有効成分として製薬的常法
によって例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の賦
形剤、例えばアラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンのような結合剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエ
チレングリコールのような滑沢剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム、アルギン酸またはその塩等
の崩壊剤、着色剤、香料、甘味料等の各種添加剤等と混
合してカプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等経口投与剤を
製造することが出来る。その投与量は、年令、体重、症
状等によっても異なるが、成人に対し１日約５０mg〜２
ｇであり、２乃至４回に分けて与えることが出来る。
【００１１】以下、実施例、試験例および参考例をあげ
て本発明をさらに詳しく説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては特にことわり
のない限りテトラメチルシランを内部標準若しくは外部
標準に用いて測定した。
【００１２】
【実施例】
実施例１．（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 特開平2-49783 に記載の化合物（1R,5S,6S）−２−
〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（4.76ｇ）を N,N−ジメチルアセタミド（３５ml）に溶
かし、氷冷下でピバロイルオキシメチルアイオダイド
（3.60ｇ）を加え３０分間撹拌した。これを酢酸エチル
で希釈し、水、食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮した。粉末状の残渣
（4.54ｇ）をエタノール−ジクロロメタン（１：１）に
溶かし、減圧下にジクロロメタンを留去すると結晶が析
出した。これを濾取し乾燥することにより、目的化合物
（3.86ｇ）を無色結晶として得た。 融点 189 ℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr)νcm-1 : 3336, 1764, 175
1, 1717, 1691, 1542,1347, 1213, 1160, 1114, 995. 紫外線吸収スペクトル (CH3CN)λmax nm : 324 核磁気共鳴スペクトル (DMSO-d6, 400MHz, 内部標準テ
トラメチルシラン） δppm : 1.10-1.18(15H,m), 2.11(1H,dd,J=17.0 and 4.
3Hz), 2.78(1H,dd,J=17.0 and 7.7Hz), 3.09(1H,dd,J=1
0.9 and 3.9Hz), 3.25(1H,dd,J=6.2 and 2.5Hz),3.44-
3.48(1H,m), 3.71(1H,dd,J=10.9 and 7.6Hz), 3.94-4.0
0(1H,m), 4.04-4.09(1H,m), 4.23(1H,dd,J=9.5 and 2.5
Hz), 5.08(1H,d,J=5.1Hz), 5.73(1H,d,J=5.9Hz), 5.88
(1H,d,J=5.9Hz), 7.84(1H,s). 粉末Ｘ線回折パターン：回折パターンを図１に示す。
【００１３】〔試験例〕本発明の方法で製造したエステ
ルの結晶形粉末および対照として特開平2-49783 号公報
に記載されている方法で得られる無晶形粉末を６０℃−
シリカゲルデシケーター中で保存し、７日（１週）、２
８日（４週）後の残存率を測定した。
【００１４】残存率（％）の測定方法 エステル化合物の残存量を高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）を用いて測定した。
【００１５】カラム：Inertsil ODS-2(4.6mmφ×150mm) 移動相：２０mM 3-(N-モルホリノ）プロパンスルホン酸
バッファー（pH 7) :CH3CN ＝７０：３０ 検 出：ＵＶ，３２２nm
【００１６】
【表１】
【００１７】本発明で得られた（1R,5S,6S）−２−
〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルの結晶は表１に示す様に優れた保存安
定性を有しており、従ってこの結晶は経口用抗菌剤とし
て有用である。
【００１８】参考例１ （４Ｓ）−２−オキソ−４−ヒ
ドロキシピロリジン （１）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
（5.0g) 、ヨウ化ナトリウム（900mg ) 、アンモニア
（11.6g ）−メタノ−ル（50ml）をステンレスのオ−ト
クレ−ブ中８０℃で３時間加熱した。反応液を０〜５℃
に冷却した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（５／１）で展開し、結晶状の標記化合物
（2.97g ）を得た。 融点 158 〜161 ℃ 旋光度 〔α〕D 24 −55．24°（Ｃ＝1.0 ，H2O ） 赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 ：3247,3145,167
2,1483,1446,1416 核磁気共鳴スペクトル（400MHz,D2O, 内部標準トリメチ
ルシリルプロピオン酸ナトリウム−d4) δppm ：2.28(1
H,dd,J=17.72,1.64Hz),2.77(1H,dd,J=17.72,6.72Hz),3.
34(1H,dd,J=11.75,1.03Hz),3.72(1H,dd,J=11.75,5.21H
z),4.60-4.64(1H,m) 。
【００１９】（２）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチル（5.0g) 、アンモニア（11.6g ）−メタノ
−ル（50ml）をステンレスのオ−トクレ−ブ中100 ℃で
２．５時間加熱した。反応液を（１）と同様に処理、精
製して結晶状の標記化合物（2.65g)を得た。このものは
融点、旋光度、核磁気共鳴スペクトルにおいて（１）で
得られたものと一致した。
【００２０】（３）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキ
シブチロニトリル(2.5g)に29％アンモニア水を加え、ス
テンレスのオ−トクレーブ中120 ℃で８時間加熱した。
反応液を（１）と同様に処理、精製して結晶状の標記化
合物（1.2g) を得た。このものは融点、旋光度、核磁気
共鳴スペクトルにおいて（１）で得られたものと一致し
た。
【００２１】参考例２ （４Ｓ）−２−オキソ−４−メ
タンスルホニルオキシピロリジン （１）（４Ｓ）−２−オキソ−４−ヒドロキシピロリジ
ン（1.90ｇ）をピリジン（100ml)に溶かし、氷冷、撹拌
下にメタンスルホニルクロリド（2.26ｇ）を滴下した。
室温にて 1.5時間撹拌したのち、反応液を減圧下に濃縮
した。残渣に炭酸水素ナトリウム水（９ml）を加え、再
び濃縮乾固した。残渣に酢酸エチル−メタノール（１：
１）を加え、不溶部を濾過して除き、可溶部を濃縮し
た。可溶部より得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク 9385 、150ml)に付し、酢酸エチル−
メタノール（９：１→４：１）にて展開した。目的画分
を合せて濃縮して得た結晶性残渣を、酢酸エチル−メタ
ノールを用いて再結晶させ、結晶状の（４Ｓ）−２−オ
キソ−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（2.44
ｇ）を得た。 融点 137.5 〜139 ℃ 旋光度 〔α〕D 24 −35.5°（Ｃ＝1.09, MeOH) 赤外線吸収スペクトル νmax KBr cm-1 : 1719, 1697,
1659, 1305, 1177, 1171, 1159, 963. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6)δppm : 2.28
(1H,dd,J=17.6, 1.8Hz), 2.71(1H,dd,J=17.6, 6.3Hz),
3.24(3H,s), 3.37(1H,d,J=11.9Hz), 3.66(1H,dd,J=11.
9, 5.3Hz), 5.31-5.34(1H,m), 7.85(1H,bs)。
【００２２】（２）（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチル(5.0g)、ヨウ化ナトリウム(900mg) 、アン
モニア（11.6g ）−メタノ−ル（50ml）をステンレスの
オ−トクレ−ブ中８０℃で３時間同様に加熱した後、溶
媒を留去し得られる粗生成物にピリジン(300ml) を加
え、０−５℃でメタンスルホニルクロリド(2.26g) を滴
下し、同温度にて２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム(4.2g)−水(100ml) を加え、濃縮乾固した。残渣を
（１）と同様に処理、精製すると結晶状の標記化合物
(2.7g)を得た。このものは融点、旋光度、核磁気共鳴ス
ペクトルにおいて（１）で得られたものと一致した。
【００２３】参考例３ （４Ｒ）−４−アセチルチオ−
２−オキソピロリジン （１）（４Ｓ）−２−オキソ−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン(896mg)を無水アセトニトリル（９０m
l）に溶かし、チオ酢酸カリウム（８５７mg）を加え、
８５℃の油浴上２時間加熱還流した。反応液から不溶物
を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、
不溶物を濾去したのち、可溶部をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０
→９８：２→９６：４→９４：６）にて展開した。目的
画分を合せて濃縮し、結晶性残渣（５９３mg）を得た。
これを酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて再結晶さ
せ、結晶状の標記化合物（４５５mg）を得た。 融点 ５９〜６０℃ 旋光度 〔α〕D 25 ＋47.3°（Ｃ＝1.33, MeOH) 赤外線吸収スペクトル νmax KBr cm-1 : 1689, 1125. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δppm : 2.30(1
H,dd,J=17.4, 6.0Hz),2.35(3H,s), 2.80(1H,dd,J=17.4,
9.1Hz), 3.31(1H,dd,J=10.2, 5.1Hz), 3.89(1H,dd,J=1
0.2, 7.2Hz), 4.15-4.23(1H,m), 7.27(1H,bs)。
【００２４】（２）（４Ｓ）−２−オキソ−４−ヒドロ
キシピロリジン（３８０mg）を無水テトラヒドロフラン
（２１ml）に懸濁させ、室温にてトリフェニルフォスフ
ィン（1.18ｇ）を加え、−３０℃にてジエチルアゾジカ
ルボキシレート（７８３mg）を滴下した。４℃まで徐々
に昇温させ、同温度で３０分撹拌し、均一な反応液を得
た。反応液を再び−２０℃まで冷却し、チオ酢酸（３２
０μl ）を滴下した。氷冷温度まで徐々に昇温させ、同
条件で 1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク 9385, 60ml)に付
し、ベンゼン−アセトニトリル（２：１→１：１）にて
展開した。目的画分を濃縮し、結晶性残渣（６９mg）を
得た。酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて再結晶し、
結晶状の標記化合物（５４mg）を得た。
【００２５】本化合物は、融点、旋光度、赤外線吸収ス
ペクトル及び核磁気共鳴スペクトルにおいて、参考例３
−（１）で得た化合物と完全に一致した。
【００２６】（３）２−オキソ−４−ヒドロキシピロリ
ジン（1011mg）をピリジン（５０ml）に溶かし、（１
Ｓ）−１０−カンファスルホン酸クロリド（2.63mg）を
氷冷下に加え、同条件下に１０分、室温にて３０分撹拌
した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食
塩水で洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メルク 9385, 100ml）に付
し、酢酸エチル−メタノール（１：０→９５：５→９：
１）にて展開した。目的画分を濃縮し、５０mlの酢酸エ
チルに溶かして静置した。析出した結晶を濾取、乾燥
し、（４Ｓ）−２−オキソ−４−〔（１Ｓ）−１０−カ
ンファスルフォニルオキシ〕ピロリジン（２６２mg）を
得た。 融点 114 〜116 ℃ 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl3)δppm : 0.89(3
H,s), 1.10(3H,s), 1.47(1H,ddd,J=12.5, 9.2, 3.3Hz),
1.70(1H,ddd,J=13.8, 9.2, 4.6Hz), 1.97(1H,d,J=17.5
Hz) , 2.02-2.17(2H,m), 2.35-2.49(2H,m), 2.63(1H,d
d,J=17.8, 2.6Hz), 2.79(1H,dd,J=17.8, 6.6Hz), 3.05
(1H,d,J=15.0Hz), 3.61(1H,d,J=15.0Hz),3.66(1H,d,J=1
1.9Hz), 3.82(1H,dd,J=11.9, 6.0Hz), 5.43-5.48(1H,
m), 6.01(1H,bs) 本化合物（１６０mg）を乾燥アセトニトリル（１６ml）
に溶かし、チオ酢酸カリウム（９０mg）を加え、９０℃
の油浴上５時間加熱還流した。反応液を参考例３−
（１）と同様に処理し、結晶状の標記化合物（６１mg）
を得た。本化合物は、融点、旋光度、赤外線吸収スペク
トル、核磁気共鳴スペクトルにおいて、参考例３−
（１）で得た化合物と完全に一致した。
【００２７】参考例４ （４Ｒ）−２−オキソ−４−メ
ルカプトピロリジン （４Ｒ）−２−オキソ−４−アセチルチオピロリジン
（３７５mg）をメタノール（５ml）に溶かし、氷冷下１
Ｎナトリウムメチラート−メタノール溶液（2.35ml）を
加えた。同条件下２０分撹拌したのち、１Ｎ塩酸（2.35
ml）を加え、濃縮乾固した。酢酸エチル可溶部を濃縮
し、結晶状の標記化合物（２７５mg）を得た。 融点 69.5〜70℃ 旋光度 〔α〕D 24 ＋36.5°（Ｃ＝1.18, MeOH) 赤外線吸収スペクトル νmax KBr cm-1 : 2539, 1699,
1683. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3)δppm : 1.96(1
H,d,J=7.2Hz), 2.32(1H,dd,J=17.2, 6.8Hz), 2.80(1H,d
d,J=17.2, 8.2Hz), 3.32(1H,dd,J=10.2, 5.6Hz), 3.62-
3.70(1H,m), 3.81(1H,dd,J=10.2, 7.3Hz), 7.27(1H,b
s)。
【００２８】参考例５ （1R,5S,6S）−２−〔（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル （1R,5S,6S）−２−ジフェニルフォスフォニルオキシ−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル（1000mg）をアセトニトリル（１０
ml）に溶かし、氷冷下（４Ｒ）−２−オキソ−４−メル
カプトピロリジン（２００mg）のアセトニトリル（３m
l）溶液とジイソプロピルエチルアミン（２９６μl)を
加えた。同条件下１時間撹拌したのち、４℃にて一夜静
置した。反応液から析出した結晶状化合物を濾取、乾燥
し、標記化合物（６７２mg）を得た。
【００２９】この化合物の融点およびＮＭＲスペクトル
は特開平2-49783 の実施例１５に記載されてる化合物の
それらと一致した。
【００３０】参考例６ （1R,5S,6S）−２−〔（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 参考例５で得た化合物（３９０mg）をテトラヒドロフラ
ン（１９ml）と0.1Mリン酸緩衝液（１８ml）の混合液に
溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（３００mg）を加
え、水素ガス中 2.5時間激しく撹拌した。反応液より触
媒を濾別し、濾液をエーテルで２回洗浄した。水層を減
圧下に濃縮し、MCI GEL CHP-20P (MITSUBISHI KASEI VO
RPORATION 、75〜150 μm 、50ml）に付し、水で展開し
た。目的画分を濃縮し、凍結乾燥し、無色粉末状の標記
化合物（２２５mg）を得た。この化合物のＮＭＲスペク
トルは特開平2-49783 号記載の実施例１５の化合物のそ
れと一致した。
【図面の簡単な説明】
【図１】（1R,5S,6S）−２−〔(4R)−２−オキソ−４−
ピロリジニルオキシ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの粉末Ｘ
線回折パターンである。なおたて軸は回折強度をcps 単
位で示し、横軸は回折角度２θの値である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】〔試験例〕本発明の方法で製造したエステ
ルの結晶形粉末および対照として特開平2-49783 号公報
に記載されている方法で得られる非晶形粉末を６０℃−
シリカゲルデシケーター中で保存し、７日（１週）、２
８日（４週）後の残存率を測定した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】
【表１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】参考例５ （1R,5S,6S）−２−〔（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル （1R,5R,6S）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（1000mg）をアセトニトリル（１０m
l）に溶かし、氷冷下（４Ｒ）−２−オキソ−４−メル
カプトピロリジン（２００mg）のアセトニトリル（３m
l）溶液とジイソプロピルエチルアミン（２９６μl)を
加えた。同条件下１時間撹拌したのち、４℃にて一夜静
置した。反応液から析出した結晶状化合物を濾取、乾燥
し、標記化合物（６７２mg）を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】参考例６ （1R,5S,6S）−２−〔（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 参考例５で得た化合物（３９０mg）をテトラヒドロフラ
ン（１９ml）と0.1Mリン酸緩衝液（１８ml）の混合液に
溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（３００mg）を加
え、水素ガス中 2.5時間激しく撹拌した。反応液より触
媒を濾別し、濾液をエーテルで２回洗浄した。水層を減
圧下に濃縮し、MCI GEL CHP-20P (MITSUBISHI KASEI CO
RPORATION 、75〜150 μm 、50ml）に付し、水で展開し
た。目的画分を濃縮し、凍結乾燥し、無色粉末状の標記
化合物（２２５mg）を得た。この化合物のＮＭＲスペク
トルは特開平2-49783 号記載の実施例１５の化合物のそ
れと一致した。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 を有し、粉末Ｘ線回折において面間隔18.41, 9.21, 6.2
    4, 5.28, 5.04, 4.72 Åに主ピークを示す（1R,5S,6S)
    −２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕
    −６−〔（1R) −１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
    −１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
    ルオキシメチルエステルの結晶性化合物
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