JPH0340030B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質として有用なチエナマイシン
誘導体（）およびそれらの医薬的に使用し得る
塩の新規な化合物に関するものである： 式中チエナマイシンのアミノ窒素基に付いたス
チル化ラジカル（以後R′として言及する）： はＮ置換ピリジニウム基である。より詳しくは、
R′はＮ−低級アルキル−ピリジニウム−２であ
る。 チエナマイシンおよびその異性体のすべては公
知であり以下の構造１によつて記載される。これ
に関してはチエナマイシンにする方法が1976年４
月13日付で許可された米国特許第3950357号に引
用されておりそして同時係属中の一般に譲渡され
た1979年３月５日付でフアイルされた米国特許出
願第17680号にはチエナマイシンおよびその異性
体のすべての全合成に関する方法が引用されてい
る。引用した特許および出願が本発明の実施のた
めの出発物質を提供する範囲で、それらを本明細
書中に引用する。 本発明の化合物は構造（）によつて示される
両性イオン化合物として最も都合よく単離する。 新規な抗生物質に対する要求が続いている。不
幸にして、連続した大規模な使用が病原体の抵抗
性菌株を選択的に生ずるために一定の抗生物質の
定位的効果はない。さらに公知の抗生物質はある
型の微生物に対してのみ有効である不利点を有し
ている。従つて新規な抗生物質に対する研究が続
いている。 このように本発明の目的は動物およびヒトの治
療にそして無生命系に有用な新規な抗生物質を提
供するものである。これらの抗生物質はS.オーレ
ウス、ストレプ．ピオゲネスおよびB.スブチリ
スのようなグラム陽性菌およびE.コリ、プソイド
モナス、プロテウス、モルガニー、セラチアおよ
びクレブシエラのようなグラム陰性菌の両方を代
表的に包含する広範囲な病原体に対して活性であ
る。即ち、本発明の目的はかかる抗生物質および
無毒性の医薬的に使用し得る塩およびその化学的
製造方法を提供することにある。 本発明の化合物は本発明の化合物（）を提供
するために適した選択された親電子性Ｎ−複素環
式試薬（２または３）とチエナマイシン（１）を
反応させることによつて製造される。次の反応図
式はこの方法を便宜的に要約するものでありそし
てかかる親電子性試薬とこの反応の生成物（上記
（））の性質の正確な一致を紹介するものであ
る。 Ｘはハロゲン好ましくはフツ素のような脱離基
であり、他の脱離基にはOCH₃，SCH₃，
OSO₂OCH₃，OSO₂OCF₃，

【式】（R⁰は水素またはC_1〜6 アルキルである）を包含する。Ｙは非臨界的な反
対の陰イオンであり、代表的にはCl ，Br ，
Ｉ ，

【式】OSO₂− OR⁰，BF₄ ，ClO₄ などである。R⁰はＨ、低級
アルキルまたはフエニルである。Ｍ はNa⁺また
はK⁺のようなアルカリまたはアルカリ土類金属
陽イオン、第三級アミン塩などである。 上記の反応図式に関して一般的な言葉によれば
PH７〜８の水、テトラヒドロフラン（THF）、ジ
メチルホルムアミド（DMF）などまたはその水
性混合物（理想的にはかかる非水性系は付加／脱
離反応によつて製造された酸HXを中和するため
にトリエチルアミン、メチルジイソプロピルアミ
ンなどのような塩基を含有する）のような溶媒
中、チエナマイシン(1)またはその塩を所望の生成
物を生成するために適した化学量論的量から４倍
量の説明した親電子性試薬（２または３）で処理
するのである。典型的には反応は0゜から40℃の温
度で行われ１〜５時間以内で達成する。以下の実
施例で示す通り、反応の媒介変数において不適当
な臨界はない。さらに詳細には上記の反応図に関
して一連の代表的な条件は本発明の化合物（）
の通常の製造を説明するために再び引用すること
ができる。しかしながらかかる反応は単に説明の
目的のためのものであり、不適当な反応の臨界を
述べるためのものとして解釈されるべきではな
い。 1.0〜2.5N水性水酸化ナトリウムを含有する溢
流装置はビユレツトに連結したPHメーターを使用
して水中のチエナマイシン(1)の磁気撹拌溶液を20
℃でPH７〜7.5に調節する。 Ｎ−置換複素環式試薬（化学量論的量から２倍
量まで）を20℃で水に溶解しそして上記溶液に添
加する。アルカリを７〜7.5の範囲の選択された
PHを維持するために自動的に添加する。添加の速
度は反応量程度である。また反応は分析のために
定められた時間の間隔で定分部を除去することに
よつて監視することができる。特に適当な分析機
構は液体クロマトグラフイー具体的にはU.V.検
出器および可動相として水性THF（テトラヒドロ
フラン）溶液（１〜30％）を使用するシリカに結
合したオクタデシルシラン（ODS）の逆転相カ
ラム上の高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）
である。 反応は代表的には20℃で15分から５時間行なわ
れる。PH７の生成反応溶液をアムベルライト
XAD−２樹脂カラム上の分配クロマトグラフイ
ーによつて展開させ、水性THF溶液（20％まで）
で溶離し、そして上記の通りHPLCによつて留分
を監視する。しかしながら大規模なシリカカラム
の利用が増加するに従つて、生成物の単離の好ま
しい方法は両性イオンPHで、直接反応溶液を分取
逆相HPLCにかける方法である。特定留分が結合
し、小量に蒸発させ、凍結乾燥して通常IR、
UV、NMRおよび分析HPLCによつて特徴を表
わした生成物を得る。 ある場合には生成物はPH７で反応溶液から分離
するために水に十分に溶解せず、過で簡単に単
離することができる。 必要な親電子性Ｎ−複素環式試薬２および３は
公知であり市販されておりまたは公知の操作によ
つて製造することができる。具体的には複素環化
学の進歩（Advance in Heterocyclic
Chemistry）第１〜56頁、第３巻（1964年）およ
び第71〜121頁、第22巻（1978年）アカデミツク
プレス参照。 なお、上記に挙げた試薬に関して環窒素原子に
直接付くラジカルＲに対して好適なものは１〜10
個の炭素原子を有する低級アルキルである。好適
な脱離基Ｘはクロロまたはフルオロである。 本発明の化合物（）は種々なグラム−陽性お
よびグラム陰性細菌に対して活性な価値ある抗生
物質であるそして従つてヒトおよび家畜医薬とし
て使用し得ることが判つた。抗生物質に感受性
のある代表的な病原菌はスタフイロコツカス オ
ーレウス、エシエリヒア コリ、クレブシエラ
プノイモニー、バチルス サブチリス、サルモネ
ラ チフオサ、プソイドモナスおよびバクテリウ
ム プロテウスを包含する。 以下に本発明の代表的な化合物の抗菌活性の試
験結果を表Ａに示す。

【表】 コ内の数値はチエナマイシンに対するものである
：
上記表Ａにおいて、ａ〜ｅは化合物を示すもの
である。具体的には式においてR′が以下に示
す化合物であり、そのうちｃ〜ｄが本発明の化合
物である。ａ、ｂ及びｅは比較のための例であつ
て、それぞれピロリニル基、テトラハイドロアゼ
ピニル基及びＮ−ベンジル−ピリジニウム基であ
る。

【表】 この活性試験から、本発明の化合物は好ましい
抗菌活性を有していることがわかる。本発明の抗
菌性化合物剤は薬物として使用し得ることに限定
されない。それらは工業のすべてに具体的には動
物飼料に対する添加剤として、食品の防腐剤とし
て、殺菌剤としてそして細菌の生長のコントロー
ルが所望される他の工業系において使用すること
ができる。具体的にはそれらは歯科および医科装
置の有害な細菌の生長を破壊および阻止するため
にそして工業的使用における殺菌剤として具体的
には有害な細菌の生長を破壊および阻止するため
に水を基にしたペイントおよびペーパーミルの白
水に溶液１ミリオン部当り抗生物質0.1〜100部の
範囲の濃度で水性組成物に使用することができ
る。 本発明の化合物は種々な医薬製剤に使用するこ
とができる。それらはカプセルとして粉末形態、
液状溶液としてまたは懸濁液として使用すること
ができる。それらは種々の手段によつて投与する
ことができる。それらの主なものは経口的、局所
的または注射による非経口的（静脈的にまたは筋
肉内的に）を包含する。 経口投与用のかかる錠剤およびカプセルは単位
使用形態にすることができるそして普通の賦形剤
例えば結合剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントゴム、または
ポリビニルピロリドン、充填剤例えばラクトー
ス、糖類、コーンスターチ、リン酸カルシウム、
ソルビトールまたはグリシン、潤滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、崩壊剤例えば、ばれいしよデ
ンプン、または使用し得る潤滑剤例えば硫酸ラウ
リルナトリウムを含有することができる。錠剤は
当該技術においてよく知られている方法によつて
被覆することができる。経口用液状製剤は水性ま
たは油性の懸濁液または溶液の形態にすることが
できるまたは使用前に水または他の適当なベヒク
ルで再構成できる乾燥生成物として与えることが
できる。かかる液状製剤は普通の添加剤例えば懸
濁剤例えばソルビトール、メチルセルロース、グ
リコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、またはカルボキシメチルセルロ
ースを含有することができる。坐薬は、普通の坐
薬基剤例えばココアバターまたは他のグリセライ
ドを含有することができる。 注射用組成物は、使用の好ましい経路でありア
ンプル中の単位使用形態または多使用容器中の使
用形態にすることができる。組成物は油性または
水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のよ
うな形態にすることができるそして懸濁剤、安向
剤、および／または分散剤のような処方剤を含有
することができる。このようにする代りに活性成
分は適当なベヒクル例えば滅菌水で使用時に再構
成できる粉末形態にすることができる。 組成物はまた鼻またはのどの粘膜または気管支
組織を通つて吸収される適当な形態に製造するこ
とができそして普通液状スプレーまたは吸入剤、
ロゼンジまたは咽喉塗布剤の形態にすることがで
きる。目または耳に投薬するために製薬剤を液状
または半固形として与えることができる。局所適
用は軟膏、クリーム、ローシヨン、塗布剤または
粉末のような疎水性または親水性基剤中に処方す
ることができる。 投与される用量は治療を受ける患者の症状およ
びサイズ並びに投与の方法および頻度によつて大
部分きまつてくる……注射による非経口的投与方
法が一般的感染に対して好適である。しかしなが
らこのような問題は抗生物質の技術によく知られ
ている治療の根本方針に従い医師に一任してい
る。一般に１日当りの使用量は１日当り１回また
はそれ以上使用するようにした患者の体重１Kg当
り活性成分約５〜600mgからなる。成人に対する
好適な１日当りの使用量は体重１Kg当り活性成分
約５〜600mgからなる。成人に対する好適な１日
当りの使用量は体重１Kg当り活性成分約10〜240
mgの範囲にある。感染の種類および治療する個人
の固有のものは別として正確な用量法に影響を及
ぼす他の要素は本発明の選択された化合物（１）
の分子量である。 液状または固体の単位用量当りのヒトに対する
組成物は活性物質0.1〜99％を含有し、好適な範
囲は約10〜60％である。組成物は一般に活性成分
約15〜1500mgを含有している。しかしながら一般
に約250〜1000mgの範囲の使用量を使用すること
が好適である。非経口的投与においては、単位用
量は普通滅菌水溶液中または溶液に対して企図さ
れた可溶性粉末の形態中の純粋な両性イオン化合
物である。典型的にはかかる溶液のPHは両性イオ
ン点に相応する。しかしながら溶解性および安定
性の個々の特性の問題は両性イオン点のそれより
も例えば5.5〜8.2の範囲のPHを有する水溶液を必
要とすることができる。 以下の実施例は本発明を具体的に説明するもの
であるが生成物を限定するものではない。反応温
度はすべて℃である。 最後に同時係属中の1979年４月２日に出願した
ジヨン ハンナ（John Hannah）の米国特許出
願番号第34035号（メルク アンド、カンパニー、
インコーポレーテツド、ドキツト番号第16239号）
を引用する。かかる係属中のハンナ出願は本発明
のチエナマイシン化合物に類似している７−Ｎ−
ヘテロシクリルセフアロスポリンに導くものであ
る。従つてその出願が通例の操作および出発物質
を挙げる範囲まではここに引用される。 実施例 １ チエナマイシン（91mg、0.334ミリモル）を蒸
留脱イオン水（2.5ml）中に25゜で溶解し、溢流装
置はビユレツトを使用して溶液を水性1.0N
NaOHでPH7.5に滴定した。激しく磁気撹拌しな
がら２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨー
ダイド（96mg、0.401ミリモル）を添加し速かに
溶解しそしてPH7.5に維持するために溢流装置は
ビユレツトから本反応を起した。反応の進行は
U.V.（254nm）検出器を使用する水性10％テトラ
ヒドロフラン可動相を有するウオターアソシエイ
トμC18ODS逆転相上の分析用HPLCのために定
分部を除去することによつて一定時間の間隔で監
視した。25゜で40分後、反応溶液をPH6.0に滴定し
アムベルライトXAD−２樹脂の３×44cmカラム
に置き蒸留脱イオン水で製造し同一溶媒、水で溶
離した。流出速度は１秒当り２滴にセツトし、
個々の留分200滴を各々再びU.V.モニターおよび
分析用HPLCを使用して収集し、所望の生成物を
確認した。溶離溶媒をフラクシヨン50で水性１％
テトラヒドロフランにそしてフラクシヨン75で水
性２％テトラヒドロフランに変えた。生成物はフ
ラクシヨン118〜138中に見られ、混合し（140ml）
そして凍結乾燥して薄黄色末（63mg）を生成し
た。 IR：1764cm^-1においてβ−ラクタムU.V.：
λ_nax（H₂O）198；233；および14.960） NMR（300MHz）（D₂O）：δ1.26（ｄ，3H，Ｊ＝
６Hz，CH₃−９）；3.04〜3.27（ｍ，4H，CH₂−４
およびCH₂−11）；3.36（dd，1HJ＝2.8および６Hz
H₆）；3.78（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，CH₂−12）；
3.82（Ｓ，3H，Ｎ −CH₃）；4.12（ｍ，1H，
H₅）；4.22（ｍ，1H，H₉）；6.96（dd，1H，Ｊ＝７
および７Hz，H₅）；7.24（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz，
H₃）；7.96（ｍ，2H，H₄およびH₆） 実施例 ２ 実施例１の操作に従つて２−フルオロ−１−メ
チルピリジニウムヨーダイドを同量の４−フルオ
ロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドに置き換
えて上記に示した生成物を得た。 IR：1761cm^-1においてβ−ラクタム U.V.：λmax（H₂O）198；211および281nm. NMR：（300MHz）（D₂O）：δ1.24（ｄ，3H，Ｊ
＝６Hz，CH₃−９）；2.97−3.31（ｍ，5H，CH₂−
４；CH₂−11；およびH₆）；3.67（ｍ，CH₂−
12）；3.87（ｓ，3H，Ｎ −CH₃4.07（ｍ，1H，
H₅）；4.18（ｍ，1H，H₉.） 実施例 ３ 前の本文および実施例に記載した操作に従つて
表に挙げた次の化合物を得た。表の“備考”
の下に必要な試薬を挙げた。

【表】

【表】 実施例 ４ 医薬組成物の製造 １つのかかる単位使用形態は１ 120mgとラク
トース20科およびステアリン酸マグネシウム５mg
との混和物からなりNo.３ゼラチンカプセルに入れ
ることからなる。同様により以上の量の活性成分
およびより少量のラクトースを使用することによ
つて他の使用形態を製造することができる。145
mgより大なる成分を混合することが必要である場
合は大なるカプセルを使用することができる。同
様に圧搾錠剤および丸剤を製造することができ
る。以下の実施例はさらに医薬処方の製造例を具
体的に説明するものである。 錠 剤 １錠当り 化合物１ 125mg リン酸二カルシウム 200mg コーンスターチ、U.S.P. ６mg ラクトース、U.S.P. 200mg ステアリン酸マグネシウム 200mg 上記の成分を混合し、混合物を直径約0.5イン
チ、各800mgの重量の錠剤の圧搾をした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R′はＮ−低級アルキル−ピリジニウ
   ム−２−イル又は４−イルである。〕の化合物又
   はその薬学的に許容しうる塩。 ２ 式 〔式中、R′はＮ−低級アルキル−ピリジウム
   −２−イル又は４−イルである。〕の化合物の製
   造方法において、 式 の化合物を、 【式】又は【式】 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｙ は対陰
   イオンであり、そしてＸは脱離基である。〕のＮ
   −置換複素環式試薬と反応させることを特徴とす
   る方法。