FI103576B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannais en valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannais en valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103576B FI103576B FI935063A FI935063A FI103576B FI 103576 B FI103576 B FI 103576B FI 935063 A FI935063 A FI 935063A FI 935063 A FI935063 A FI 935063A FI 103576 B FI103576 B FI 103576B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crystals
- solvent
- joka
- doublet
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
103576
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannaisen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett kristallint karbapenemderivat andvändbart som läkemedel 5
Keksinnön tausta 10 Esillä oleva keksintö liittyy valmistusmenetelmään, jonka tuloksena saadaan (1R,5S,6S)-2- [(1R) -2-okso-4-py rrolidinyylitio] -6-[( 1R)-1 -hydroksietyyli] -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappona tunnetun karbapeneemin johdannaisen pivaloyylioksimetyy-liesterin erityinen kiteinen muoto.
15 Yhdisteellä on seuraava kaava: H0 μ. m
20 H
......Y"y0 a) CT '-ΝΉ COOC^OCOQCHp • · · » · • · 25 • · · «· · • · · • · · • · · • · · Tämän tyyppisillä karbapeneemijohdannaisilla on hyvä antibioottivaikutus ja niillä on 30 käyttöä suun kautta annosteltavina farmaseuttisina valmisteina.
2 103576 US-patentti nro 5 104 867 ja Euroopan patenttijulkaisu nro 337 637 esittävät (esimerkissä 39) karbapeneemijohdannaisen valmistusta, joka liittyy edellä olevan kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen. Suorittamalla näiden patenttien tekniikan tason menetelmä, karbapeneemijohdannaista on aikaisemmin ainostaan tehty amorfisen pulverin muodossa. 5 Meidän tutkimuksemme ovat kuitenkin osoittaneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste, joka saadaan amorfisena pulverina, kun sitä valmistetaan tekniikan tasossa kuvatuilla menetelmillä, on vaikea formuloida suun kautta annettavaksi farmaseuttiseksi valmisteeksi kuten myös sen, että se on hieman epästabiili, varsinkin pitkien varastointiaikojen jälkeen ja että siitä on siksi rajoitettua käyttöä lääkkeenä käytännössä.
10
Olemme nyt yllätyksellisesti havainneet, että tämän yhdisteen aikaisemmin tuntemattomalla kiteisellä muodolla on merkittävä ja kaiken kaik-kiaan odottamaton stabiilisuus, joka tekee tästä karbapeneemijohdannaisesta paljon helpomman käsitellä ja formuloida ja sillä on siksi paljon suurempaa arvoa farmaseuttisena aineena.
15
Keksinnön lyhyt kuvaus Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kiteisessä muodossa, edullisesti sellaisessa muodossa, että se on stabiili ja helppo 20 käsitellä ja formuloida.
Tämän keksinnön lisäkohteena on myös saada aikaiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste • · · • · · · kiteiden muodossa, joilla yhdisteillä on käyttökelpoista bakteerien vastaista vaikutusta.
• · • · t · · 25 Esillä olevan keksinnön muut kohteet ja edut selvenevät selityksen edetessä.
* · « • · · • · *
Siten tällä keksinnöllä saadaan pivaloyylioksimetyyli (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrrolidinyylitio]-6-[(lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaa-tin kiteinen muoto, jolla on kaava (I): 30 3 103576 H° H H 9*3 ......rr »
C; '-NH
COOCH2OCOC(CH^3 10 Keksinnöllä saadaan myös farmaseuttinen koostumus, joka käsittää antibioottia sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimentimeen, jossa antibioottinen aine on kaavan (I) mukainen yhdiste kiteisessä muodossa kuten edellä on kuvattu.
Keksinnöllä saadaan lisäksi menetelmä bakteeritartuntojen käsittelyyn tai ennaltaeh-15 käisyyn nisäkkäässä, esim. ihmisessä, joka käsittää sen, että annostellaan tehokas määrä antibioottia mainitulle nisäkkäälle, jossa mainittu antibiootti on kaavan (I) mukainen yhdiste kiteisessä muodossa kuten edellä on määritelty.
Keksinnöllä saadaan vielä lisäksi menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteisen 20 muodon valmistamiseksi, joka edellä on määritelty, joka kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
• · • · · • · · • · · *
Piirustusten lvhvt kuvaus • · • · < 25 Kuvio 1 osoittaa esillä olevan keksinnön kiteiden röntgensäteen ;*·*: diffraktiokuviota pulverimenetelmällä käyttämällä kupari Ka-sädettä, X = 1,54 Ä.
• · « .:. Piirustuksessa pystysuora akseli on diffraktiovoimakkuus sykkeinä per sekunti (cps) ja . ". vaakasuora akseli osoittaa diffraktiokulman arvoa 2Θ.
30 103576 4
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Edellä olevan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteinen muoto voidaan tunnistaa erilaisilla fysikaalisilla parametreillä mukaanlukien kiteiden sulamispiste ja röntgensädediffraktiolla 5 muodostettu kuvio. Esillä olevan keksinnön edullisilla kiteillä on tyypillisesti sulamispiste 189°C. Näillä kiteillä on myös tyypillisiä pääpiikkejä tasovälimatkoilla toisistaan kohdissa 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 ja 4,72 Ä määriteltynä röntgensädediffraktiolla pulverimenetelmällä käyttämällä kupari Ka-sädettä, λ = 1,54 Ä.
10 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteinen muoto voidaan valmistaa lisäämällä liuotin (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrrolidinyylitio]-6-[(lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteriin, ja sen jälkeen aktiivisesti tai passiivisesti poistamalla liuotin ja pesemällä, kuivaamalla ja eristämällä tuloksena saadut kiteet.
15
Erityisemmin kiteet voidaan valmistaa seuraavien vaiheiden avulla: l.Pivaolyylioksimetyylijodidinreaktio(lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrrolidinyylitio]-6-[(1R)-1 -hydroksietyy li]-1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksyylihaponnatriumsuolan 20 kanssa ja sen jälkeen laimentamalla seos etyyliasetaatilla. Laimea seos voidaan sitten pestä vedellä ja väkevöidä, esim. haihduttamalla alennetussa paineessa.
« · · 2(a) Siten saatu jäännös voidaan sitten liuottaa vahvaan liuottimeen. Esimerkkejä ;'5'; liuottimista, jotka ovat käyttökelpoisia tähän vaiheeseen ovat: halogenisoidut hiilivedyt, 25 varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai kloroformi, edullisesti metyleenikloridi; dialkyylisulfoksidit, kuten dimetyylisul-:T: foksidi; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; ketonit, , , kuten asetoni tai 2-butanoni, edullisesti asetoni; ja alkoholit, kuten metanoli. Heikompi liuotin tai ei-liuotin lisätään sopivasti sitten liuokseen. Esimerkkejä heikommista 30 liuottimista ja ei-liuottimista, joita voidaan käyttää tässä vaiheessa ovat: alkoholit, kuten etanoli; eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, edullisesti dietyyli- 5 103576 eetteri; esterit, kuten etyyliasetaatti; sykliset ja aromaattiset hiilivedyt kuten sykloheksaa-ni, tolueeni tai bentseeni, edullisesti sykloheksaani tai tolueeni; ja vesi. Kiteet voivat sitten muodostua, kun seos on jätetty seisomaan ja liuottimen annettu haihtua luonnollisesti tai aiheuttamalla ainakin liuottimen osittainen haihduttaminen alennetussa paineessa 5 ja sitten antamalla seoksen seistä lisähaihdutusta varten.
2(b) Vaihtoehtoisesti jäännös, joka saatiin edellä kuvatun vaiheen 1 väkevöintivaiheessa, voidaan liuottaa liuottimien seokseen tai liuottimen ja heikomman tai ei-liuottimen seokseen, edullisesti seokseen joka sisältää vahvaa liuotinta ja heikkoa tai ei-liuotinta, 10 esim. metyleenikloridin tai etanolin seokseen. Tässä vaiheessa käytetyn liuottimen ja heikon tai ei-liuottimen määrä ja liuottimen välinen suhde ei ole kriittinen esillä olevalle keksinnölle niin kauan kuin heikko liuotin tai ei-liuotin on läsnä määrässä ja suhteessa, joka riittää kiteytymiseen. Olemme havainneet, että metyleenikloridin ja etanolin välinen tilavuussuhde, joka on noin 4:1 - 1:4, edullisesti 1:1 - 1:4, riittää tähän tarkoitukseen. 15 Tilavuussuhde 1:1 - 1:2 on kuitenkin edullisin. Kiteet voivat sitten muodostua, kun seos on jätetty seisomaan ja liuottimen annettu haihtua luonnollisesti, tai aiheuttamalla liuottimeen ainakin osittainen haihtuminen alennetussa paineessa ja sitten antamalla seoksen seistä lisähaihduttamista varten.
20 Edellä kuvattujen vaiheiden avulla saadut kiteet voidaan sitten pestä, kuivata ja eristää käyttämällä standardimenetelmiä. Tyypillisesti kiteet pestään etanolilla ja kuivataan .'.m alennetussa paineessa ja lämpötilassa noin 20-25°C.
• · · • * · · • · ·
Edellä kuvattujen vaiheiden avulla saadut esillä olevan keksinnön mukaiset kiteet sulavat 25 lämpötilassa noin 189°C ja niillä on pääpiikkejä keskinäisillä tasoväleillä 18,41, 9,21, . 6,24, 5,28, 5,04 ja 4,72 Ä määriteltynä röntgensädediffraktiolla pulverimenetelmällä käyttämällä kupari K^-sädettä, λ = 1,54 Ä.
Esillä olevan keksinnön kiteillä on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus laajaa 30 joukkoa gram-positiivisia, gram-negatiivisia ja 103576 6 kefalosporinaasia tuottavia bakteereita vastaan, jonka vahvuus on verrattavissa pulverimaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikutukseen, varsinkin kun annostellaan suun kautta.
5 Hautomisen jälkeen lämpötilassa 37°C yhden tunnin hevosen seerumissa, keksinnön mukaisten kiteiden bakteerinvastainen vaikutus analysoitiin agaarilevylaimennusmenetel-mällä. Tällä tavalla keksinnön mukaisten kiteiden on osoitettu olevan aktiivisia laajaa joukkoa tauteja aiheuttavia mikro-organismeja vastaan, mukaanlukien gram-positiiviset bakteerit, kuten Staphylococcus aureus ja Enterococcus faecal is. kuten myös gram-nega-10 tiiviset bakteerit, kuten Escherichia coli, Shigella-laiit. Klebsiella pneumoniae. Proteus-lajit, Serratia-lajit, Enterobacter-lajit ja Pseudomonas aeruginosa, kuten myös anaerobiset bakteerit kuten Bacteroides fragilis, ja siten ne ovat hyvin käyttökelpoisia sairauksien hoitoon, joita aiheuttavat ihmisiin ja ei-ihmiseläimiin nämä mikro-organismit.
15 Kun tämän keksinnön mukaisia kiteitä oli annosteltu suun kautta hiirille, jotka olivat saaneet perusteellisen tartunnan kehoon joko Staphylococcus aureuksella tai Escherichia colilla. tuloksena saadut terpeuttiset vaikutukset olivat erinomaiset. Lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen happomuodon suuria määriä otettiin talteen hiirien virtsasta, kaavan (I) mukaisen yhdisteen suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen kiteisessä muodossa.
20
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteillä on myös alhainen myrkyllisyys, jolloin tämä .*'! myrkyllisyys on vähempi kuin amorfisessa muodossa olevan kaavan (I) mukaisen » · · yhdisteen, luultavasti sen takia, että tämän keksinnön kiteet eivät sisällä hajoamistuottei-ta. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteet ovat siten hyvin arvokkaita terapeuttisia aineita • · 25 bakteeri-infektioiden hoidossa.
Ml • · « • f ·
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset kiteet eivät hajoa useidenkaan viikkojen seisomisen jälkeen lämpötilassa 60°C, mikä osoittaa, että kiteinen muoto on paljon stabiilisempi kuin amorfinen pulverimainen muoto, kuten kuvataan myöhemmin seuraavan kokeen 30 avulla.
7 103576
Keksinnön mukaisia kiteitä voidaan annostella suun kautta sairauksien käsittelyyn ihmisissä tai muissa eläimissä, joita aiheuttavat patogeeniset (tautia aiheuttavat) mikro-organismit. Kiteet voidaan formuloida mihin vaan tavanomaiseen muotoon annostelua varten. Esim. suun kautta tapahtuvaa annostelua varten kiteet voidaan sekoittaa sopivien 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa mukaanlukien esim. seuraavat: tärkkelys; sokeri, kuten laktoosi tai sakkaroosi, alkalimetallikarbonaatti, kuten kalsium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti tai magnesiumkarbonaatti; alkalimetallifosfaatti, kuten kalsiumfosfaatti, magnesiumfosfaatti tai kaliumfosfaatti, edullisesti kalsiumfosfaatti, eetteri, kuten polyetyleeniglykoli; sideaine, kuten arabikumi, karboksimetyyliselluloosa, 10 hydroksipropyyliselluloosa, gelatiini tai polyvinyylipyrrolidoni; voiteluaine, kuten magnesiumstearaatti, talkki, natriumlauryylisulfaatti tai polyetyleeniglykoli; hajoamisai-ne, kuten alginiinihappo, alginiinihapon suolat, tai karboksimetyyliselluloosan kalsium-suola; väriaineet; makuaineet; ja makeutusaineet. Esillä olevan keksinnön kiteiden suun kautta tapahtuvaa annostelua varten sopivia formulointeja ovat tabletit, rakeet, kapselit, 15 pulverit ja siirapit.
Keksinnön mukaisten kiteiden annos vaihtelee riippuen käsitellyn sairauden laadusta, oireista, potilaan iästä, ruumiinpainosta ja kunnosta kuten myös annostelun muodostaja ajoista. Aikuiselle päivittäisen annoksen yleensä odotetaan olevan kuitenkin 50 mg - 2 g 20 kiteitä, jotka voidaan annostella yhtenä ainoana annoksena tai 2-4 kertaa päivässä.
.·: KOE
• * · • · * • · · · • · · • · • ·
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteisen muodon stabiilisuus • · * 25
Seuraavan esimerkin 1 avulla saadut kiteet, ja kaavan (I) mukaisen yhdisteen amorfinen pulverimuoto, joka on valmistettu olennaisesti samalla menetelmällä kuin on kuvattu ' Euroopan patenttijulkaisun nro 337 637 esimerkissä 39 (tai japanilaisen patenttijulkaisun nro Hei 2-49783 esimerkissä 16) säilytettiin silikageelikuivausastiassa lämpötilassa 60°C. 30 Näiden kahden yhdisteen stabiilisuus 7 päivän ja 28 päivän jälkeen näissä olosuhteissa 8 103576 testattiin määrittämällä jäljellä olevan yhdisteen määrä. Testaus suoritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC) seuraavissa olosuhteissa:
Kolonni: Inertsil ODS-2 (4,6 mm halkaisija x 150 mm) 5 Liikkuva faasi: 20 mM 3-(N-morfoliino)propaanisulfonihappopuskuri (pH 7):CH3CN = 70 : 30 tilavuussuhde Analyysi: ultraviolettiabsorptio aallonpituudessa 322 nm 10 Taulukko 1
Yhdiste Lämpötila Testiaika (päivää) 7 28 15 _
Kiteinen pulveri 60°C 99,2 % 98,1 % (esimerkissä 1 saadut kiteet) 20 Ei-kiteinen 60°C 91,6 % 68,2 % pulveri 9 # • · · ---------- • · · • · Λ · • » * I I · « ·
• I
Esillä olevan keksinnön mukaisten kiteiden valmistusta kuvataan vielä seuraavissa « « t 25 esimerkeissä ja valmistusesimerkeissä. Seuraavissa esimerkeissä ja valmistusesimerkeissä ydinmagneettiset resonanssispektrimittaukset tehtiin käyttämällä tetrametyylisilaania sisäisenä tai ulkoisena standardina, jos ei muuta ilmoiteta.
9 103576
Esimerkki 1 4,76 g (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrrolidinyylitio]-6-[(lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon natriumsuolaa [valmistettu kuten on 5 kuvattu valmistusesimerkissä 6] liuotettiin 35 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia. 3,60 g pivaloyylioksimetyylijodidia lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen samalla kun jäähdytettiin jäällä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla, jonka jälkeen seos pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Etyyliasetaattikerroksesta poistettiin sitten vesi käyttämällä vedetöntä 10 natriumsulfaattia ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös amorfisen pulverin muodossa, 4,54 g, liuotettiin sitten etanolin ja mety-leenikloridin 1:1 tilavuusseokseen, jonka jälkeen kiteitä muodostui haihduttamalla metyleenikloridi alennetussa paineessa. Tuloksena saadut kiteet kerättiin jäljelle jäävän etenolin poistamisen jälkeen suodattamalla ja kuivaamisen jälkeen saatiin 3,68 g 15 värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 189°C.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v max cm'^: 3336, 1764, 1751, 1717, 1691, 1542, 1347, 1213, 1160, 1114, 995.
20 Ultravioletti-absorptiospektri (CH3CN) λ max nm: 324 · Ydinmagneettinen resonanssispektri: : ’.· (400 MHz, heksadeuteroitu dimetyylisulfoksi, sisäinen standardi: • · · • · * ' tetrametyylisilaani) <5 ppm: 25 1,10-1,18 (15H, multipletti); • · t ‘ 2,11 (1H, dublettien dubletti, J = 17,0 ja 4,3 Hz); • · · \ ’ 2,78 (1H, dublettien dubletti, J = 17,0 ja 7,7 Hz); 3,09 (1H, dublettien dubletti, J = 10,9 ja 3,9 Hz); ' 3,25 (1H, dublettien dubletti, J = 6,2 ja 2,5 Hz); 30 3,44-3,48 (1H, multipletti); 3,71 (1H, dublettien dubletti, J = 10,9 ja 7,6 Hz); 103576 10 3,94-4,00 (1H, multipletti); 4,04-4,09 (1H, multipletti); 4,23 (1H, dublettien dubletti, J = 9,5 ja 2,5 Hz); 5,08 (1H, dubletti, J = 5,1 Hz); 5 5,73 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 5,88 (1H, dubletti, J = 5,9 Hz); 7,84 (1H, singletti).
Saatujen kiteiden röntgensädediffraktiokuvio käyttämällä pulverimenetelmää käyttämällä 10 kupari Ka-sädettä, λ = 1,54 Ä, on esitetty kuviossa 1.
VALMISTUSESIMERKKI 1 (4R)-4-Asetvvlitio-2-oksopvrrolidiini 15 1-Π) (4S)-Metaanisulfonvvlioksi-2-oksopvrrolidiini 1,90 g (4S)-4-hydroksi-2-oksopyrrolidiiniä liuotettiin 100 ml:aan pyridiiniä, jonka jälkeen 2,26 g metaanisulfonyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan liuokseen samalla kun 20 sekoitettiin ja jäähdytettiin jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten huoneenlämmössä 1,5 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa pai-: neessa. 9 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin sitten seokseen ja : seos väkevöitiin taas kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Etyyliasetaatin ja • · · ‘ metanolin 1:1 tilavuusseosta lisättiin sitten tuloksena saatuun jäännökseen, jonka jälkeen 25 liukenematon osa poistettiin suodattamalla ja liukeneva osa väkevöitiin haihduttamalla *·)/ alennetussa paineessa. Liukenevasta osasta saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromato- • « · *. * grafia (Merck 9385, 150 ml) silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluointimenetelmää « .etyyliasetaatin ja metanolin tilavuusseoksilla 9:1 -4:1 eluenttina. Fraktiot, jotka si-' ·· ·' sälsivät keksinnön mukaista yhdistettä, yhdistettiin ja väkevöitiin haihduttamalla • 30 alennetussa paineessa ja haluttu yhdiste jälleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja metanolin 11 103576 seoksesta, jolloin saatiin 2,44 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 137,5-139°C.
Optinen kierto [α]ρ^ -35,5° (C=l,09, MeOH); 5
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v max cm'*: 1719, 1697, 1659, 1305, 1177, 1171, 1159, 963.
Ydinmagneettinen resonanssispektri: 10 (400 MHz, heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 2,28 (1H, dublettien dubletti, J = 17,6, 1,8 Hz); 2,71 (1H, dublettien dubletti, J = 17,6, 6,3 Hz); 3,24 (3H, singletti); 3,37 (1H, dubletti, J = 11,9 Hz); 15 3,66 (1H, dublettien dubletti, J = 11,9, 5,3 Hz); 5,31-5,24 (1H, multipletti); 7,85 (1H, leveä singletti).
l-(2) (4R)-4-Asetvvlitio-2-oksopyrrolidiini 20 896 mg edellä vaiheessa (1) saatua yhdistettä liuotettiin 90 ml:aan vedetöntä asetnitriiliä : ja 857 mg kaliumtioasetaattia lisättiin sitten liuokseen. Liuotin kuumennettiin sitten • · « : V palautuksessa 85°C öljyhauteessa ja pidettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän ’.' ' jälkeen liukenematon aine poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos väkevöitiin 25 haihduttamalla alennetussa paineessa. Etyyliasetaattia lisättiin sitten jäännökseen ja • · · • · « ‘ ’ mahdollinen liuekenematon aine poistettiin taas suodattamalla. Liukenevalle osalle tehtiin « « a \ sitten kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluointimenetelmää etyyliasetaatilla tai etyyliasetaatin ja metanolin seoksella tilavuussuhteissa '... · 98:2 - 96:4 - 94:6 eluenttina. Halutut fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin haihduttamalla 30 alennetussa paineessa, jolloin saatiin 593 mg kiteistä jäännöstä. Tämä jäännös jälleenki- 103576 12 teytettiin etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta, jolloin saatiin 455 mg otsikkoyhdis-tettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 59-60°C.
Optinen kierto [α]ρ^ +47,3° (C = l,33, MeOH).
5
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v max cm-1: 1689, 1125.
Ydinmagneettinen resonanssispektri: 10 (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.30 (1H, dublettien dubletti, J = 17,4, 6,0 Hz); 2,35 (3H, singletti); 2,80 (1H, dublettien dubletti, J = 17,4, 9,1 Hz); 3.31 (1H, dublettien dubletti, J = 10,2, 5,1 Hz); 15 3,89 (1H, dublettien dubletti, J = 10,2, 7,2 Hz); 4,15-4,23 (1H, multipletti); 7,27 (1H, leveä singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 2 20 (4R)-4-Asetvvlitio-2-oksopvrrolidiini • · · • · · · • · · : .· 380 mg (4S)-4-hydroksi-2-oksopyrrolidiiniä suspensoitiin 21 ml:aan vedetöntä tetrahyd- • « · V ' rofuraania ja 1,18 g trifenyylifosfiinia lisättiin suspensioon huoneenlämmössä. 783 mg 25 dietyyli-atsodikarboksylaattia lisättiin sitten pisara kerrallaan liuokseen samalla kun sitä *·’ * pidettiin lämpötilassa -30°C. Seosta kuumennettiin sitten vähitellen lämpötilaan 4°C, * jonka jälkeen seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia homogeenisen seoksen tuottamiseksi. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -20°C ja sitten 320 μ\ tioetikkahappoa lisättiin pisara kerrallaan jäähdytettyyn seokseen. Tulokse-30 na saatu seos kuumennettiin vähitellen jääkylmään lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alenne- 13 103576 tussa paineessa ja sitten tehtiin kolonnikromatografia (Merck 9385, 60 ml) silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluointimenetelmää bentseenin ja asetnitriilin seoksilla tilavuussuhteessa 2:1 ja 1:1 eluenttina. Haluttu fraktio väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 69 mg kiteistä jäännöstä. Tämä jäännös jälleenkiteytettiin 5 etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta, jolloin saatiin 54 mg otsikkoyhdistettä kiteinä.
Tällä tavalla saadun yhdisteen sulamispiste, optinen kierto, infrapuna-absorptiospektri ja ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi edellä valmistusesimerkissä 1 vaiheessa (2) 10 saadun yhdisteen vastaavia arvoja.
VALM1STUSESIMERKK1 3 (4R)-4-Asetvvlitio-2-oksopvrrolidiini 15 3-(l) (4S)-4-f(lS)-10-Kamforisulfonvvlioksil-2-oksopvrrolidiini 1011 mg 4-hydroksi-2-oksopyrrolidiiniä liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä ja 2,63 mg (1S)-10-kamforisulfonihappokloridia lisättiin sitten seokseen samalla kun jäähdytettiin jäällä. 20 Seosta sekoitettiin sitten 10 minuuttia tässä lämpötilassa, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla : alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin sitten etyyliasetaattiin, jonka : .* jälkeen seos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuokselle. Etyyliasetaattikerros ··« » · · ’·' * väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja saadulle jäännökselle tehtiin 25 kolonnikromatografia (Merck 9385,100 ml) silikageelin läpi käytämällä gradienttieluoin- *;[/ timenetelmää etyyliasetaatilla yksinomaan ja etyyliasetaatin ja metanolin seoksella • · · *. tilavuussuhteissa 95:5-9:1 eluenttina. Haluttu fraktio väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja sitten liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos jätettiin seisomaan. Tästä seoksesta saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten kuivattiin, jolloin 30 saatiin 262 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 114-116°C.
103576 14
Yd inmagneettinen resonanssispektri: (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, singletti); 1,10 (3H, singletti); 5 1,47 (1H, kaksinkertainen dublettien dubletti; J = 12,5, 9,2, 3,3 Hz); 1,70 (1H, kaksinkertainen dublettien dubletti; J = 13,8, 9,2, 4,6 Hz); 1,97 (1H, dubletti, J = 17,5 Hz); 2,02-2,17 (2H, multipletti); 2,35-2,49 (2H, multipletti); 10 2,63 (1H, dublettien dubletti; J = 17,8, 2,6 Hz); 2,79 (1H, dublettien dubletti; J = 17,8, 6,6 Hz); 3,05 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 3,61 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 3,66 (1H, dubletti, J = 11,9 Hz); 15 3,82 (1H, dublettien dubletti; J = 11,9, 6,0 Hz); 5,43-5,48 (1H, multipletti); 6,01 (1H, leveä singletti).
3-(2) (4R)-4-Asetvvlitio-2-oksopvrrolidiini 20 160 mg yhdistettä, joka saatiin edellä vaiheessa 1 liuotettiin 16 ml:aan asetnitriiliä ja * 90 mg kaliumtioasetaattia lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen. Seos kuumennettiin i ' sitten palautuksessa lämpötilaan 90°C öljyhauteessa viisi tuntia. Tämän jälkeen samanlai- « · · nen menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkin 1 vaiheessa (2) suoritettiin, jolloin 25 saatiin 61 mg otsikkoyhdistettä kiteinä. Tällä tavalla saadun tuotteen sulamispiste, • · · ♦ · * optinen kierto, infrapunaspektri ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat samanlaisia ·’ kuin valmistusesimerkin 1 mukaisella menetelmällä saadun yhdisteen.
15 103576 VALMISTUSESIMERKKI 4 (4R)-4-Merkapto-2-oksopvrrolidiini 5 375 mg (4R)-4-asetyylitio-2-oksopyrrolidiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevissa valmistusesimerkeissä 1-3] liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja 2,35 ml natriumme-tylaatin IN liuosta etanolissa lisättiin sitten tuloksena saatuun seokseen samalla kun jäähdytettiin jäällä. Seosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen 2,35 ml vetykloridin IN vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen, jonka jälkeen seos 10 väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Etyyliasetaattia lisättiin sitten jäännökseen ja mahdollista liukenematonta ainetta poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaatissa oleva liukeneva osa väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin sitten 275 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 69,5-70°C.
15 Optinen kierto +36,5° (C = 1,18, MeOH).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v max cm'*: 2539, 1699, 1683.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: ·.: i 1,96 (1H, dubletti, J = 7,2 Hz); • · · : V 2,32 (1H, dublettien dubletti, J = 17,2, 6,8 Hz); « « · v * 2,80 (1H, dublettien dubletti, J = 17,2, 8,2 Hz); 25 3,32 (1H, dublettien dubletti, J = 10,2, 5,6 Hz); ♦ · · 3,62-3,70 (1H, multipletti); • · « 3,81 (1H, dublettien dubletti, J = 10,2, 7,3 Hz); .. * 7,27 (1H, leveä singletti).
:V: 30 103576 16 VALMISTUSESIMERKKI 5 4-Nitrobentsvvli nR.5S.6S)-2-E4R)-2-okso-4-pvrrolidinvvli-tiol-6-f(lR)-l-hydroksietvvlil-l-metvvli-l-karbapen-2-eemi-5 3-karboksvlaatti 1000 mg 4-nitrobentsyyli (lR,5R,6S)-2-difenyylifosforyylioksi-6-[(lR)-l-hydroksi-etyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu japanilaisessa patenttijulkaisussa nro Hei 4-330085] liuotettiin 10 ml:aan asetnitriiliä.
10 Liuos, joka sisälsi 200 mg (4R)-4-merkapto-2-oksopyrrolidiiniä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4] 3 ml :ssa asetnitriiliä ja 296 1 di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin sitten reaktioseokseen samalla kun jäähdytettiin jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten yhden tunnin tässä lämpötilassa ja jätettiin seisomaan yön yli lämpötilassa 4°C. Kiteinen yhdiste, joka saostui reaktioseoksesta tämän aikana kerättiin 15 suodattamalla ja kuivaamalla ja saatiin 672 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 219-221°C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri: (270 MHz, heksadeuteroitu dimetyylisulfoksi, δ ppm: 20 1,16 (3H, dubletti, J = 6,3 Hz); 1,17 (3H, dubletti, J = 7,3 Hz); j 2,13 (1H, dublettien dubletti, J = 17,1 ja 4,4 Hz); : .* 2,79 (1H, dublettien dubletti, J = 17,1 ja 7,8 Hz); • · · '·' ‘ 3,10 (1H, dublettien dubletti, J = 10,8 ja 3,4 Hz); 25 3,16-3,35 (1H, multipletti); • · » 3,40-3,51 (1H, multipletti); ♦ * · *. 3,70 (1 H, dublettien dubletti, J = 10,7 ja 7,3 Hz); « 3,95-4,12 (2H, multipletti); 4,25 (1H, dublettien dubletti, J = 9,3 ja 2,5 Hz); V 30 5,07 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 5,30, 5,46 (2H, AB, J = 14,2 Hz); 17 103576 7,71 (2H, dubletti, J = 8,8 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J = 8,8 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 6 5
Natrium (lR.5S,6S)-2-f(4R)-2-okso-4-pvrrolidinvvlitio1-6-[(lR)-l-hydroksietvvlil-1-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksvlaatti 390 mg edellä olevassa valmistusesimerkissä 5 saatua yhdistettä liuotettiin seokseen, joka 10 sisälsi 19 ml tetrahydrofuraania ja 18 ml 0,1 M vesipitoista fosfaattipuskuriliuosta. 300 mg 10 % p/p palladium hiilellä -katalysaattoria lisättiin sitten reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin voimakkaasti vetyatmosfäärissä 2,5 tuntia. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin reaktioseoksesta suodattamalla ja suodos pestiin kaksi kertaa dietyylieetterillä. Vesikerros väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja 15 tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin kromatografia MCI GEL CHP-20P:n läpi (yhtiön Mitsubishi Kasei Corporationin tuotteen tavaramerkki, 75-150 μΐη, 50 ml) kehitetty vedellä. Haluttu fraktio väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös jäähdytyskuivattiin, jolloin saatiin 225 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri: ·.· · (270 MHz, deuteroitu vesi, δ ppm: I’V 1,02 (3H, dubletti, J = 7,3 Hz); • · « ·.’ 1 1,10 (3H, dubletti, J = 6,6 Hz); 25 2,22 (1H, dublettien dubletti, J = 17,6 ja 4,4 Hz);
• M
'·' ' 2,77 (1H, dublettien dubletti, J = 17,6 ja 8,4 Hz); • · · * 3,08-3,25 (2H, multipletti); 3,25 (1H, dublettien dubletti, J = 5,9 ja 2,6 Hz); 3,68 (1H, dublettien dubletti, J = 11,4 ja 6,4 Hz); 30 3,84-3,96 (1H, multipletti); : : 4,00-4,12 (2H, multipletti).
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kiteisessä muodossa: 5 H9 H H ίΗ3 Ζ-^Λ""Η H "HiV.....\y° ® 10 0^ N, '-NH cooch2ococ(Ch3)3 joka menetelmä käsittää vaiheet: ensin liuotetaan (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrroli-15 d inyy litio] -6- [(1R) -1 -hydroksietyy li] -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteri voimakkaaseen liuottimeen, heikompaan liuottimeen tai lisätään näin saatuun liuokseen ei-liuotin, jonka jälkeen liuotin poistetaan aktiivisesti tai passiivisesti ja pestään, kuivataan ja eristetään tuloksena saadut kiteet, tai (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-okso-4-pyrrolidinyylitio]-6-[( 1R)-1 -hydroksietyy li] -1 -metyyli- l-karbapen-2-eemi-20 3-karboksyylihapon pivaloyylioksimetyyliesteri liuotetaan liuottimen ja heikon tai ei-liuottimen seokseen ja liuotin poistetaan sen jälkeen aktiivisesti tai passiivisesti ja ·.· · tuloksena saadut kiteet pestään, kuivataan ja eristetään. 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että näin saatujen 25 kiteiden sulamispiste on 189°C. • · · • ft • « ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että näin saaduilla kiteillä on pääpiikit keskinäisillä tasoväleillä 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 ja 4,72 Λ '... · määritettynä röntgensädediffraktio pulverimenetelmää käyttäen kupari Ka-sädettä, 30 λ = 1,54 A. 103576
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pivaloyylioksimetyyliesteri liuotetaan etanolin ja metyleenikloridin 1:1 tilavuudeltaan seokseen, metyleenikloridi poistetaan sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan mainittuja kiteitä. 5
5. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää farmaseuttisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteitä, jotka on saatu jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisella menetelmällä, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa. 10 • · · • · · · • · • · • · 1 • « · « · I • · · • · I • · · · · • I · • · · 103576
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30688492 | 1992-11-17 | ||
| JP30688492 | 1992-11-17 | ||
| JP17026793 | 1993-07-09 | ||
| JP17026793 | 1993-07-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935063A0 FI935063A0 (fi) | 1993-11-16 |
| FI935063A FI935063A (fi) | 1994-05-18 |
| FI103576B true FI103576B (fi) | 1999-07-30 |
| FI103576B1 FI103576B1 (fi) | 1999-07-30 |
Family
ID=26493307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935063A FI103576B1 (fi) | 1992-11-17 | 1993-11-16 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424306A (fi) |
| EP (1) | EP0599512B1 (fi) |
| JP (1) | JP2848552B2 (fi) |
| KR (1) | KR100236845B1 (fi) |
| CN (1) | CN1036714C (fi) |
| AT (1) | ATE178066T1 (fi) |
| AU (1) | AU677235B2 (fi) |
| CA (1) | CA2103223C (fi) |
| CZ (1) | CZ280507B6 (fi) |
| DE (1) | DE69324106T2 (fi) |
| DK (1) | DK0599512T3 (fi) |
| ES (1) | ES2131560T3 (fi) |
| FI (1) | FI103576B1 (fi) |
| GR (1) | GR3029975T3 (fi) |
| HK (1) | HK1011977A1 (fi) |
| HU (1) | HU219582B (fi) |
| IL (1) | IL107596A (fi) |
| NO (1) | NO304431B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ250201A (fi) |
| PH (1) | PH30464A (fi) |
| TW (1) | TW360657B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU711128C (en) * | 1996-05-09 | 2002-11-07 | Sankyo Company Limited | Anti-helicobacter pylori compositions containing 1-methylcarbapenem derivatives as the active ingredient |
| US7041660B2 (en) * | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| TWI250160B (en) | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| ITMI20012364A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| WO2004035539A1 (ja) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 |
| JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
| JP2009143808A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-07-02 | Kaneka Corp | メロペネム中間体の単離方法 |
| SG185318A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| NO168304C (no) * | 1988-04-01 | 1992-02-05 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater |
| JPH0745499B2 (ja) * | 1988-05-10 | 1995-05-17 | 三共株式会社 | １―メチルカルバペネム誘導体 |
| EP0462521A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline penem, its production and use |
-
1993
- 1993-11-09 DE DE69324106T patent/DE69324106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 DK DK93308921T patent/DK0599512T3/da active
- 1993-11-09 EP EP93308921A patent/EP0599512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 ES ES93308921T patent/ES2131560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 AT AT93308921T patent/ATE178066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 AU AU50631/93A patent/AU677235B2/en not_active Ceased
- 1993-11-12 US US08/151,517 patent/US5424306A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 IL IL107596A patent/IL107596A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250201A patent/NZ250201A/en unknown
- 1993-11-16 FI FI935063A patent/FI103576B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 JP JP5285444A patent/JP2848552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 PH PH47271A patent/PH30464A/en unknown
- 1993-11-16 TW TW082109560A patent/TW360657B/zh active
- 1993-11-16 NO NO934140A patent/NO304431B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 HU HU9303245A patent/HU219582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 CA CA002103223A patent/CA2103223C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 CN CN93121439A patent/CN1036714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 KR KR1019930024477A patent/KR100236845B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CZ CZ932454A patent/CZ280507B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113083A patent/HK1011977A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-16 GR GR990401054T patent/GR3029975T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU677235B2 (en) | 1997-04-17 |
| FI935063A0 (fi) | 1993-11-16 |
| JP2848552B2 (ja) | 1999-01-20 |
| US5424306A (en) | 1995-06-13 |
| FI935063A (fi) | 1994-05-18 |
| HUT66001A (en) | 1994-08-29 |
| TW360657B (en) | 1999-06-11 |
| EP0599512B1 (en) | 1999-03-24 |
| KR100236845B1 (ko) | 2000-02-01 |
| IL107596A (en) | 1998-02-08 |
| CN1093366A (zh) | 1994-10-12 |
| HU219582B (hu) | 2001-05-28 |
| CZ280507B6 (cs) | 1996-02-14 |
| EP0599512A1 (en) | 1994-06-01 |
| DE69324106D1 (de) | 1999-04-29 |
| JPH07165759A (ja) | 1995-06-27 |
| GR3029975T3 (en) | 1999-07-30 |
| KR940011463A (ko) | 1994-06-21 |
| NO304431B1 (no) | 1998-12-14 |
| CA2103223A1 (en) | 1994-05-18 |
| ATE178066T1 (de) | 1999-04-15 |
| ES2131560T3 (es) | 1999-08-01 |
| NZ250201A (en) | 1995-04-27 |
| CN1036714C (zh) | 1997-12-17 |
| NO934140D0 (no) | 1993-11-16 |
| CA2103223C (en) | 2002-09-24 |
| DE69324106T2 (de) | 1999-12-09 |
| CZ245493A3 (en) | 1995-08-16 |
| FI103576B1 (fi) | 1999-07-30 |
| AU5063193A (en) | 1994-06-02 |
| PH30464A (en) | 1997-05-28 |
| DK0599512T3 (da) | 1999-10-11 |
| HK1011977A1 (en) | 1999-07-23 |
| NO934140L (no) | 1994-05-18 |
| IL107596A0 (en) | 1994-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76807C (fi) | Nya -laktamasinhibitorfoereningar. | |
| DE2837264C2 (fi) | ||
| FI103576B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannais en valmistamiseksi | |
| KR100472842B1 (ko) | 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정 | |
| JP2010013468A (ja) | ペネムプロドラッグ | |
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| JPS60233077A (ja) | １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| JPS60233078A (ja) | ６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| RU2090567C1 (ru) | Кристаллический пивалоилоксиметил (ir, 5s, 6s)-[(4r)-2-оксо-4-пирролидинилтио]-6-[(ir)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и способ его получения | |
| EP0008885B1 (en) | Beta-lactam compounds, their preparation and use | |
| JP2001506607A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
| CH640236A5 (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| JPS6135994B2 (fi) | ||
| CZ296825B6 (cs) | Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující | |
| BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| DE69909098T2 (de) | C-2 s/o- und s/n-formaldehydacetal-derivate von carbapenem-3-carbonsäuren und deren verwendung als antibiotika und beta-lactamas-inhibitoren | |
| IE920729A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| EP0548790B1 (de) | (1'S)-Hydroxyalkyloxapenem-3-carbonsäuren und ihre Verwendung als Betalactamasehemmer | |
| US5869477A (en) | β-methylcarbapenem derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JP3012986B2 (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| JPH09110869A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| US6242437B1 (en) | Cephem derivatives | |
| JPH04103584A (ja) | １―メチルカルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |