CN1036714C - 晶状的碳代青霉烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种贮存稳定的晶形碳代青霉烯衍生物的新戊酰氧甲酯，所说的碳代青霉烯衍生物叫作：(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R-1-羟乙基]-1甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。

Description

晶状的碳代青霉烯衍生物
本发明涉及一种新组合物，其中含有特定晶形的碳代青霉烯(Carbapenem)衍生物的新戊酰氧甲酯，所说的衍生物叫作(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸。
该化合物具有以下结构式：
这种碳代青霉烯衍生物，作为抗生素有良好活性，而且是有效的口服药剂。
US-5104867和EP-337637中(实施例39)公开了与上式(I)化合物有关的碳代青霉烯衍生物的制备。；按这些专利的现有技术操作方法，过去只制造了无定形粉末状的碳代青霉烯衍生物。但是我们的研究证明；按已有技术方法制备的、以无定形粉状获得的式(I)化合物，难于制成口服制剂，而且不够稳定，尤其是长期贮存后更不稳定，因此作为药物的实际使用受到限制。我们现在意外发现，过去未制出过的此晶状化合物具有显著和意外的稳定性，此特性使这种碳代青霉烯衍生物更易于处理和配制，因此具有更大的药物价值。
因此，本发明的目的之一在于提供一种晶形式(I)化合物，优选呈稳定和易于处理和配制的这种晶状式(I)化合物。
本发明的另一目的在于提供一种具有可以利用的抗菌活性的晶状式(I)化合物。
本发明的其它目的和优点将会随着说明的进行而变得显而易见。
本发明提出一种晶状的(1R，5S，6S)-2-〔(4R)-2-氧-4-比咯烷基硫代〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羟酸新戊酰氧甲酯，其结构如式(I)所示：
Figure C9312143900051
本发明还提出一种含抗生素同时掺有药学可接受载体或稀释剂的药物组合物，其中所说的抗生素是上述的晶状式(I)化合物。
本发明也提出一种治疗或预防哺乳动物，例如人体细菌感染用方法，其中包括给所说的哺乳动物投药有效量的抗生素，其中所说的抗生素是上述的晶状式(I)化合物。
本发明进一步提供一种制备上述的晶状式(I)化合物用方法，此法将在下面作进一步详细说明。
附图1表明用铜Kα-射线，λ＝1.54按粉末法测出的本发明晶体的X射线衍射图。
此图中，纵轴是每秒的计数表示的衍射强度(CPS)，而横轴表示衍射角2θ值。
晶形的上式(I)化合物，可以用各种物理参数，其中包括所说晶体的熔点和X射线衍射图加以表征。优选的本发明晶体，一般具有189℃熔点。这些晶体在面间距为18.41、9.21、6.245.28、5.04和4.72处，用铜Kα-射线，λ＝1.54按粉末法X射线衍射测定时一般有主峰。
晶形的式(I)化合物可以制备如下：向(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯中加入溶剂，然后使溶剂主动或被动除去，洗涤，干燥和离析出形成的晶体。
更具体地讲，所说晶体可以按下列步骤制备：
1.新戊酰氨基碘代甲烷与(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠反应后，用乙酸乙酯稀释此混合物。接着可以对此稀释的混合物用水洗涤并例如用减压蒸发浓缩。
2(a)然后可以如这样得到的残余物溶解在强溶剂中；适于本步骤使用的溶剂例包括：卤代烃，尤其是卤代脂肪烃(如二氯甲烷、1.2-二氯乙烷或氯仿，优选二氯甲烷)，二烷基亚砜(如二甲基亚砜)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)酮(如丙酮或2-丁酮，优选丙酮)，醇(如甲醇)。然后向此溶剂液中适当加入弱溶剂或非溶剂。可以在此步骤中使用的弱溶剂和非溶剂实例包括：醇(如乙醇)、醚(如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，优选乙醚)、酯(如乙酸乙酯)、脂环烃和芳烃(如环己烷、甲苯或苯，优选环己烷或甲苯)以及水。混合物放置使溶剂自然蒸发或者减压蒸发至少部分溶剂后再放置作进一步蒸发后，可以形成晶体。
2(b)作为替代方法，可以将上面步骤1概述的浓缩步骤获得的残余物溶解在溶剂混合物或者溶解在溶剂之混合物中，优选溶解在强溶剂和弱或非溶剂的混合物(如二氯甲烷和乙醇的混合物)中。此步中使用的溶剂和弱或非溶剂数量及其间的比例对本发明并不关键，只要足以合使结晶作用出现就行我们发现：二氯甲烷与乙醇间体积比为大约4∶1～大约1∶4(优选约1∶1～大约1∶4)时足以达到此目的。但是最优选使用的此体积比约为1∶1～1∶2。放置此混合物使溶剂自然蒸发后，或者至少减压蒸发部分溶剂后再放置混合物使之进一步蒸发后，可以形成晶体。上面概述的步骤获得的晶体，接着可以按标准操作方法加以洗涤、干燥和分离。所说的晶体一般用例如乙醇洗涤后，于大约20-25℃下减压干燥。
按上述步骤获得的本发明晶体，大约在189℃熔化，而且在面间距为18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72处有主峰(用铜Kα射线，λ＝1.54粉末法X射线衍射法测定)。
本发明的晶体对广谱革兰氏阳性、革兰氏阴性和产生头孢菌素酶的细菌具有优良的抗菌活性，而且活性大小尤其在口服时与粉末状式(I)化合物的数量级相当。
37℃下于马血清中培养1小时后，本发明晶体的抗菌活性用琼脂板稀释法评定。如此评定时，已证明本发明晶体对广谱病原微生物，其中包括革兰氏阳性菌(如金黄色酿脓葡萄球菌和肠排泄球菌)和革兰氏阳性菌(如大肠杆菌、志贺氏杆菌、弗里德兰德氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、肠杆菌和绿脓杆菌)以及厌氧菌(如脆弱拟杆菌)具有抗菌活性，因此可以用治疗人体和动物由这种微生物引起疾病。
给全身严重感染了金黄色酿脓葡萄球菌或大肠杆菌的鼠体经口投药本发明的晶体后，产生的治疗效果优良。而且在经口给药晶形式(I)化合物后，从试验鼠尿中回收到大量的酸型式(I)化合物。
式(I)化合物的晶体毒性也低，其毒性低于无定形的式(I)化合物，这可能由于本发明晶体无分解产物所致。因此，式(I)化合物的晶体在治疗细菌感染时作为治疗剂具有潜力巨大的价值。
此外，本发明的晶体在60℃温度下放置几周后不分解，这说明与无定形粉末相比，晶形物具有更高的稳定性，详见下列实验中的说明。
本发明晶体可以口服以治疗人体和其它动物由病原微生物引起的疾病。将晶体配制成适于给药的任何传统的剂形。例如，口服使用时，可以将晶体与适用的药物可接受的赋形剂混合所说的赋形剂如淀粉、糖(如乳糖或蔗糖)、碱金属碳酸盐(如碳酸钙、碳酸钾或碳酸镁，优选碳酸钙)、碱金属磷酸盐(如磷酸钙、磷酸镁或磷酸钾，优选磷酸钙)、醚(如聚乙二醇)、粘合剂(如阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇)、崩解剂(如藻酸、藻酸盐或羧甲基纤维素钙盐)、着色剂、调味剂和甜味剂)。口服本发明晶体用适宜的剂型包括片剂、粒剂、胶囊、粉刺和糖浆。
本发明晶体的剂量，随待治疗疾病的种类、症状、病人的年令、体重和病情以及投药的形式和时间而变。但是，一般来说成人日剂量为50mg至2克晶体，日剂量可以以单剂或者一日12-4次投药。
                 实验
           晶形式(I)化合物的稳定性
按后述实施例1获得的晶体，以及按和EP-B-337637实施例39(或日本专利公开2-49783中实施例16)中所述基本相同的操作制备的无定形粉末状式(I)化合物，在60℃下存于硅胶干燥器中。此二化合物于这些条件下7天和28天末的稳定性，用测定残存化合物量的方法检验。使用高效液相色谱(HPLC)在下列条件下进行试验：
柱：Inertsil ODS-2(直径4.6mm，长150mm)
移动相：20mM 3-(N-吗啉代)丙烷磺酸冲液
(PH7)∶CH3CN＝70∶30(体积)
检测器：322nm处的紫外吸收
                表1
化合物              温度            试验时间(天)
                     ℃             7天     28天实施例1中得           60℃            99.2％  98.1％到的晶体的晶状粉末非晶状粉末            60℃            91.6％  68.2％本发明晶体的制备在下列实施例和制备例中得到进一步说明。在下列实施例和制备例中，用四甲基硅烷作内标或外标(另外说明的除外)作了核磁共振谱测量。
             实施例1
将4.76克(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4吡咯烷硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠(按实施例6所述制备)溶解在35ml N，N-二甲基乙酰胺中。然后向形成的溶液中加入3.60克新戊酰氧碘代甲烷，同时用冰冷却。将混合物搅拌30分钟。此期间末用乙酸乙酯稀释混合物后，用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠脱水后，减压蒸发浓缩之。接着将得到的无定形粉状残余物(4.54克)溶解在乙醇和二氯甲烷的1∶1(体积)混合物中，接着减压蒸发二氯甲烷形成晶体，过滤除去残留的乙醇收集形成的晶体，干燥后获得3.68克无色晶体，熔点189℃。
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1：
3336，1764，1751，1717，1691，
1542，1347，1213，1160，1114，995。
紫外吸收光谱(CH3CN)λmaxnm：324
核磁共振谱(MHz，六氯代二甲基亚砜，内标：四甲基硅烷)δppm：
1.10-1.18(15H，多重峰)
2.11(1H，两组双重峰，J＝17.0和4.3Hz)
2.78(1H，两组双重峰，J＝17.0和7.7Hz)
3.09(1H，两组双重峰，J＝10.9和3.9Hz)
3.25(1H，两组双重峰，J＝6.2和2.5Hz)
3.44-3.48(1H，多重峰)
3.71(1H，两组双重峰，J＝10.9和7.6Hz)
3.94-4.00(1H，多重峰)
4.04-4.09(1H，多重峰)
4.23(1H，两组双重峰，J＝9.5和2.5Hz)
5.08(1H，双峰，J＝5.1Hz)
5.73(1H，双峰，J＝5.9Hz)
5.88(1H，双峰，J＝5.9Hz)
7.84(1H，单峰)。
使用铜Kα射线λ＝1.54粉末法得到的晶体之X射线衍射图示于图1。
          制备1
  (4R)-4-乙酸硫代-2-氧代吡咯烷
1-(1)(4S)-4-甲磺酰氧基-2-氧代吡咯烷
将1.90克(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷溶解在100ml吡啶中后，向溶液中滴加2.26克甲磺酰氯同时搅拌和冷却。接着在室温下将形成的混合物搅拌1.5小时后，减压蒸发以浓缩反应混合物。向此混合物中加入9ml饱和NaHCO3水溶液后，混合物再次减压蒸发以浓缩至干。然后向形成的残留物中加入乙酸乙酯和甲醇的1∶1(体积)混合物，过滤除去不溶物，将可溶性部分减压蒸发浓缩。使由可溶性部分的到的残余物经受硅胶柱色谱(Merck 9385，150ml)，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1-4∶1(体积)混合物作洗脱液进行梯度淋洗。合并含本发明化合物的馏份并减压蒸发浓缩，用乙酸乙醇-甲醇混合物使所需化合物重结晶，得出2.44克标题化合物，为晶体，137.5～139℃熔化。
旋光性：[α]D 24-35.5°(C＝1.09，甲醇)
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1：1719，1697，1659，1305，1177，1171，1159，963，
核磁共振谱(400MHz，六氯代二甲基亚砜)δppm：
2.28(1H，两组双重峰，J＝17.6和1.8Hz)
2.17(1H，两组双重峰，J＝17.6和6.3Hz)
3.24(3H，单峰)
3.37(1H，双峰，J＝11.9Hz)
3.66(1H，两组双重峰，J＝11.9和5.3Hz)
5.31-5.34(1H，多重峰)
7.85(1H，宽单峰)。
1-(2)(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷
将上步(1)得到的896mg化合物溶解在90ml无水乙晴中，然后向溶液中加入857mg硫代乙酸钾。在85°油浴上将溶液加热回流，要在该温度下保持2小对。此时间末，从反应混合物中过滤除去不溶物，减压蒸发浓缩滤液。然后向残余物中加入乙酸乙酯，并再次过滤除去不溶物。溶解性部分经硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯本身或乙酸乙酯与甲醇的混合物(98∶2～96∶4至94∶6体积比)作洗脱液作梯度淋洗。合并所需的馏分，减压蒸发浓缩，得到593mg晶状残余物。此残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶后，得到晶体状标题化合物455mg，熔点为59-60°。
旋光性[α]D 25+47.3°(C＝1.33，甲醇)
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1：
1689，1125
核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：
2.30(1H，两组双重峰，J＝17.4和6.0Hz)
2.35(3H，单峰)
2.80(1H，两组双重峰，＝17.4和9.1Hz)
3.31(1H，两组双重峰，＝10.2和5.1Hz)
3.89(1H，两组双重峰，＝10.2，7.2Hz
4.15-4.23(1H，多重峰)
7.27(1H，宽单峰)。
              制备2
   (4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷
将380mg(4S)-4羟基-2-氧代吡咯烷悬浮在21ml无水四氢呋喃中，室温下向此悬浮液中加入1.18克三苯膦。然后向溶液中滴加783mg叠氮二甲酸二乙酯，同时使温度维持在-30°。将此混合物逐渐加热至4°后，在此温度搅拌混合物30分钟形成均匀混合物。然后，将反应混合物冷却到-20℃，接着滴加320ul硫代乙酸于此冷却的混合物中将形成的混合物逐渐加热到相当于冰冷却的温度，并于此温度搅拌混合物1.5小时。此时间末，减压蒸发浓缩此混合物，接着经硅胶柱色(Merck 9385，60ml)分离，用苯和乙晴的2∶1和1∶1(体积)混合物作洗脱液进行梯度淋洗。减压蒸发浓缩所需的馏份，得到69mg晶状残留物。此残留物用乙酸乙酯-环己烷混合物重结晶，得到54mg标题化合物晶体。
用此方式得到化合物的熔点、旋光性、红外吸收光谱和核磁共振，与上述制备1步骤(2)得到的化合物之相应值相同。
           制备3
     (4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷
3-(1)(4S)-4-[(1S)-10-樟脑磺酰氧基-2-氧代吡咯烷
将1101mg 4-羟基-2-氧代吡咯烷溶解在50ml吡啶中，然后在冰冷却下向混合物中加入2.63mg(1S)-10-樟脑磺酰氯。在该温度下搅拌混合物10分钟后，再于室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发浓缩反应混合物。将形成的残余物溶解在乙酸乙酯中后，用饱和NaCl水溶液洗涤。将乙酸乙酯层减压蒸发浓缩，得到的残余物用硅胶柱色谱(Merck 9385，100ml)分离，使用乙酸乙酯自身或者它与甲醇的混合物(95∶5～9∶1，体积比)作洗脱液进行梯度淋洗。所需的馏份经减压蒸发浓缩后，溶解在50ml乙酸乙酯中。放置此溶液，过滤收集由此混合物析出的晶体，干燥后得到262mg标题化合物，熔点114～116℃。
核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：
0.89(3H，单峰)
1.10(3H，单峰)
1.47(1H，四组双重峰，J＝12.5，9.2，3.3Hz)
1.70(1H，四组双重峰，J＝13.8，9.2，4.6Hz)
1.97(1H，双峰，J＝17.5Hz)
2.02-2.17(2H，多重峰)
2.35-2.49(2H，多重峰)
2.63(1H，两组双重峰，J＝17.8，2.6Hz)
2.79(1H，两组双重峰，J＝17.8，6.6Hz)
3.05(1H，双峰，J＝15.0Hz)
3.61(1H，双峰，J＝15.0Hz)
3.66(1H，双峰，J＝11.9Hz)
3.82(1H，两组双重峰，J＝11.9，6.0Hz)
5.43-5.48(1H，多重峰)
6.01(1H，宽单峰)。
3-(2)(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷
将上步(1)中得到的160mg化合物溶解在16ml无水乙晴中，然后向形成的溶液内加入90mg硫代乙酸钾。在90℃油浴上将混合物加热回流5小时，然后按与制备1中步骤(2)内所述相似操作进行，得到61mg标题化合物晶体。以此方式获得该化合物的熔点、旋光性，红外吸收光谱和核磁共振谱，与按制备1操作得到化合物数值相同。
            制备4
     (4R)-4-巯基-2-氧代吡咯烷
将375mg(4R)-4-乙酰硫代-2-氧代吡咯烷(按上述制备1-3中任一方法所述制备)溶于5ml甲醇中，然后在冰冷却下向此反应混合物中加入2.35ml 1N甲醇钠甲醇液，在该温度下搅拌混合物20分钟。此时间后向反应混合物中加入2.35ml 1N盐酸水液，接着减压蒸发使混合物浓缩至干。残余物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。减压蒸发浓缩此乙酸乙酯内的溶解性部分，得到275mg标题化合物晶体，熔点69.5～70℃。
旋光性[α]D 24+36.5°(C＝1.18，甲醇)
红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1：
2539，1699，1683
核磁共振谱(400MHz，CDCl3)(δppm：
1.96(1H，双峰，J＝7.2Hz)
2.32(1H，两组双重峰，J＝17.2，6.8Hz)
2.80(1H，两组双重峰，J＝17.2，8.2Hz)
3.32(1H，两组双重峰，J＝10.2，5.6Hz)
3.62-3.70(1H，多重峰)
3.81(1H，两组双重峰，J＝10.2，7.3Hz)
7.27(1H，宽单峰)。
            制备5
(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯酯
将1000mg(1R，5S，6S)-2-二苯磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯酯(按日本专利公开330085中所述制备)溶解在10ml乙晴中。然后在冰冷却下向此反应混合物  中加入200mg(4R)-4-巯基-2-氧代吡咯烷(按制备4中所述制备)于3ml乙晴和296ml二异丙基乙基胺中的溶液。在此温度下搅拌形成的混合物1小时后，在4℃下放置过夜。过滤收集此期间内从反应混合物中析出的晶状化合物，干燥得到672mg标题化合物，熔点219～221℃。
核磁共振谱(270MHz，六氯代二甲基亚砜)δppm：
1.16(3H，双峰，J＝6.3Hz)
1.17(3H，双峰，J＝7.3Hz)
2.13(1H，两组双重峰，J＝17.1，4.4Hz)
2.79(1H，两组双重峰，J＝17.1，7.8Hz)
3.10(1H，两组双重峰，J＝10.8，3.4Hz)
3.16-3.35(1H，多重峰)
3.40-3.51(1H，多重峰)
3.70(1H，两组双重峰，J＝10.7，7.3Hz)
3.95-4.12(2H，多重峰)
4.25(1H，两组双重峰，J＝9.3，2.5Hz)
5.07(1H，双峰，J＝5.4Hz)
5.30，5.46(2H，AB，J＝14.2Hz)
7.71(2H，双峰，J＝8.8Hz)
8.23(2H，双峰，J＝8.8Hz)。
            制备6
(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
将按上述制备5得到的390mg化合物溶解在19ml四氢呋喃和18ml 0.1M磷酸盐冲水溶液的混合物中。然后向此反应混合物中加入300mg 10％(W/W)披钯木炭催化剂，氢气氛下剧烈搅拌此混合物2.5小时，然后从反应混合物中过滤除去催化剂，滤液用乙醚洗两次。水层经减压蒸发浓缩后，使得到的残余物经历MCIGEL CHP-20P(Mitsubishi Kasei Corporation产品的商标，75-150μm，50ml)色谱分离，用水展开，然后减压蒸发浓缩所需的馏份，残余物冰冻干燥得出225mg无色粉末状标题化合物。
核磁共振谱(270MHz，重水)δppm：
1.02(3H，双峰，J＝7.3Hz)
1.10(3H，双峰，J＝6.6Hz)
2.22(1H，两组双重峰，J＝17.6，4.4Hz)
2.77(1H，两组双重峰，J＝17.6，8.4Hz)
3.08-3.25(2H，多重峰，)
3.25(1H，两组双重峰，J＝5.9，2.6Hz)
3.68(1H，两组双重峰，J＝11.4，6.4Hz)
3.84-3.96(1H，多重峰)
4.00-4.12(2H，多重峰)。

Claims (10)

1.晶状的(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯，具有式(I)结构：
2.按照权利要求1的晶体，熔化温度189℃。
3.按照权利要求1的晶体，用铜Kα射线，λ＝1.54粉末法X射线衍射测定的面间距为18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72处有主峰。
4.一种药物组合物，其中含抗生素而且混合有药物可接受的载体或稀释剂，其中抗生素是权利要求1定义的晶状式(I)化合物。
5.按照权利要求4的组合物，其中式(I)化合物晶体熔点为189℃。
6.按照权利要求4的组合物，其中式(I)化合物晶体，按铜Kα射线，λ＝1.54粉末法X射线衍射测定在面间距为18.41、9.21、6.24、5.28、5.04和4.72处有主峰。
7.具有以下式(I)结构的晶状的(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯在制药中的应用
Figure C9312143900031
其中包括将该化合物用于制备治疗或预防哺乳动物体受细菌感染的药物。
8.按照权利要求7的应用，其中所应用的式(I)化合物晶体，熔点为189℃。
9.按照权利要求7的应用，其中所应用的式(I)化合物晶体按铜Kα射线，λ＝1.54粉末法X射线衍射测得在面间距为18.14、9.21、6.24、5.28、5.04、和4.72处具有主峰。
10.一种制备晶状式(I)化合物的方法
Figure C9312143900032
其中包括向(1R，5S，6S)-2-[(4R)-2-氧-4-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧甲酯中加入溶剂，然后主动或被动除去所说溶剂并洗涤、干燥和离析形成的晶体。
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