CN102939281A - 格隆氯铵的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备格隆氯铵的方法，及其在药物应用中的用途。

Description

格隆氯铵的制备方法
发明领域
本发明涉及格隆氯铵的制备方法。所合成的产物适合用于药物应用中，如治疗呼吸道疾病。
发明背景
格隆溴铵是用于减少与给药特定的麻醉剂相关的唾液分泌的毒蕈碱M3抗类胆碱能剂，并且作为胃溃疡的辅助治疗。还报道了它在哮喘症状的治疗中是有效的（Hansel等，Chest 2005；128:1974-1979）。
格隆溴铵是可购得的，并且可以根据US2956062中所述的方法来合成。
已经提及其他抗衡离子（特别是包括氯离子）作为格隆铵盐的溴抗衡离子的理论替代物。由于与格隆溴铵相关的研磨困难性，WO2006/100453提出了使用碘盐、醋酸盐和硫酸盐作为格隆溴铵的替代物。
相同的文献公开了制备可替换盐的方法。特别地，可以通过US2956062中报道的用于制造格隆溴铵的类似途径，利用N-甲基吡咯烷-3-醇（NMP）和甲基羟基环戊基扁桃酸盐（MCPM）来制备格隆碘铵。可替换的提议是使用格隆溴铵作为制造其他格隆铵盐的起始材料。例如，提出离子交换技术对于将溴替换成碘是有用的。另一种提议的方法是用硫酸银或醋酸银处理格隆溴铵，以分别产生格隆硫酸铵或格隆醋酸铵。
对于格隆铵盐合成的一个重要考虑是所得到的立体异构体的理想组成和/或比例。格隆溴铵具有两个手性中心，对应于四个异构形式，包括2对非对映异构体，即(3S,2’R)-,(3R,2’S)-,(3R,2’R)-和(3S,2’S)-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴。可购得的格隆溴铵由纯化的“苏式”非对映异构体（3R,2’S+3S,2’R）组成。每一种单独的格隆溴铵异构体具有不同的药物性质。
希望能够通过有效的可以大规模经济地实施的方法来合成合适的异构体组成的药物级格隆氯铵。
发明概述
在第一个方面中，本发明提供了一种从格隆醋酸铵合成格隆氯铵的方法，包括将格隆醋酸铵与氯化氢反应来产生格隆氯铵的步骤。优选，通过包括将格隆溴铵与醋酸银反应来产生所述格隆醋酸铵的步骤，首先从格隆溴铵制备所述格隆醋酸盐。
在第二个方面中，本发明提供了一种从格隆溴铵合成格隆氯铵的方法，其特征在于将格隆溴铵接触离子交换树脂，其中树脂优选用氯化钠预处理。
在第三个方面中，本发明提供了一种通过用氯甲烷处理，任选接着为一次或多次连续的重结晶，从3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷合成格隆氯铵的方法。
在第四个方面中，本发明提供了制备非对应异构纯的格隆氯铵的方法，包括将格隆氯铵溶解于热的乙睛中，然后将溶液冷却，使得非对映异构纯的格隆氯铵结晶。
在另一个方面中，本发明提供了通过本发明的方法制备的格隆氯铵。
在进一步的方面中，本发明提供了非对映异构纯的格隆氯铵，优选具有低于20%w/w的(R,R)+(S,S)非对映异构体含量。
在再一个方面中，本发明提供了包含非对映异构纯的格隆氯铵和/或根据本发明的方法制得的格隆氯铵和一种或多种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在进一步的方面中，本发明提供了用于预防或治疗以下任一种疾病的非对映异构纯的格隆氯铵：COPD（慢性支气管炎和肺气肿）；哮喘；急性肺损伤（ALI）；囊肿性纤维化；鼻炎；成人呼吸窘迫综合症（ARDS）；尿失禁；过敏性肠综合症；牛皮癣；多汗症；流涎；和胃肠道溃疡。
优选实施方案详述
本发明人已经观察到关于药物制剂，格隆氯铵具有优于格隆溴铵的几个优点。特别地，格隆氯铵在乙醇和HFA134a/乙醇混合物中的溶解度比格隆溴铵更高，并且还发现了与其他活性成分，尤其是福莫特罗（formoterol），具有更好的配伍性。
本发明的第一种合成方法（方法1）包括通过作为中间产物的格隆醋酸铵，从格隆溴铵合成。
在第一步中，将格隆溴铵与醋酸银反应，以形成格隆醋酸铵。优选，该步骤在甲醇存在下进行，醋酸银溶解于其中，从反应混合物中沉淀出溴化银，并且可以通过过滤来去除。
或者，可以通过任何已知的方法来制备格隆醋酸铵，如WO2006/100453中所述的。
在第二步中，将优选溶解于乙酸乙酯的格隆醋酸铵与氯化氢反应，并且从乙酸乙酯溶液中将格隆氯铵结晶出来。
在随后的步骤中，可以通过任何常规的方法，如通过结晶或悬浮，来纯化粗制的格隆氯铵。
在适用于根据本发明的三种方法中的任一种制得的格隆氯铵的优选纯化步骤中，将格隆氯铵溶解于乙睛中（例如，热的乙睛，例如，在50至82℃的温度下，然后通过冷却结晶（例如，在0至20℃的温度下）。这种重结晶过程的重复导致递增的非对映异构纯的终产物，具有理想的低(R,R)+(S,S)非对映异构体含量。
方法1理想地适用于小规模合成。
第二种合成方法（方法2）适用于大规模合成。该方法依赖于离子交换技术的应用。制备阴离子交换树脂柱，并且通过用例如NaCl溶液处理来激活，然后装载格隆溴铵。使格隆溴铵流过柱子时，在柱子上发生了阴离子交换：溴离子通过树脂移除，并与作为格隆铵盐抗衡离子的氯离子交换。然后用合适的溶剂或溶剂混合物，如乙醇或乙醇/水混合物，从柱子上洗脱格隆氯铵。
合适的离子交换树脂是可购得的，并且包括强阴离子交换树脂，如
Figure BDA00002584275500041
IRA900或FAP90。应当基于待装载的格隆溴铵的含量和树脂自身的交换能力来调节树脂的含量，作为每kg或升树脂的氯等价物量。合适的过量树脂氯等价物，通常2-5eq.vs.待装载的溴等价物，通常认为是合适的，以获得低溴残余物。
树脂优选装载于合适直径和长度的玻璃柱中。如果没有激活为氯阴离子交换，可以通过接触氯化钠的水溶液来激活树脂，通常为5-10%p/v；用水洗脱，以除去过量氯化钠，并且最后用待用于格隆铵盐洗脱液中的溶剂来处理柱子。
将格隆溴铵溶解于合适体积的合适溶剂中，并且将溶液装载于树脂柱的顶部。然后，将洗脱溶剂施加于柱子上，通过重力或通过使用泵来进行洗脱：在重力的情况中，通过溶剂存储器的高度来调节流动，在泵的情况中，通过泵的速度来调节流动。应当基于柱床体积来调节溶剂流速，使得格隆铵盐在柱子内停留足够的时间。
在柱子出口处收集格隆氯铵溶液：根据柱床体积，收集合适体积的几个级分。分析检查后（例如，通过TLC），将合适的级分混合，用于之后的建立和分离。
可以将集合的级分脱色（例如，使用炭）。可以将它们过滤，例如，通过矿物滤器，如
Figure BDA00002584275500042
可以通过蒸发来浓缩集合的级分，例如，通过使用旋转蒸发仪。为了最优的纯度，可以将浓缩后获得的残余物重悬浮于乙酸乙酯中，并且再次浓缩，以作为共沸混合物除去水。
可以按照之前所述的，通过溶解于热的乙腈中，并通过冷却结晶，来进行任选进一步的纯化。
第三种合成方法（方法3）包括与US2956062中公开类似的步骤：首先将作为(R,R),(R,S),(S,S),(S,R)异构体混合物的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷（优选溶解于丙酮中）与甲基氯反应。然而，甲基氯与US2956062的方法中所用的甲基溴具有非常不同的化学性质。特别地，与甲基溴的+4℃相比，甲基氯具有-24.2℃的沸点。已知根据US2956062，通过在甲苯和/或丙酮中，将3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷与甲基溴反应，获得了具有60%苏式，40%赤式的非对映异构特征的产物。在尝试本发明的合成之前，没有预知到用甲基氯处理3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷获得的中间产物的潜在非对映异构特征。
随后在溶剂中的格隆氯铵重结晶借鉴US2956062中的相等步骤。然而，在实际进行本发明的方法3之前，本领域技术人员不能预见到重结晶后的氯化物终产物的非对映异构选择性是否与溴化物的相同。
在方法3的可替换实施方案（方法4）中，在步骤（a）中，首先用合适的酸处理(R,S),(S,R),(S,S),(R,R)异构体混合物形式的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷，以将所需的(R,S),(S,R)非对映异构体作为合适的盐来结晶。在步骤（b）中，可以通过在合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶(R,S),(S,R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷盐来提高非对映异构纯度。最后，在步骤（c）中，可以通过步骤（b）中所获得盐的碱处理以及在有机溶剂中的萃取来产生非对映异构纯的(R,S),(S,R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷游离碱。然后，在步骤（d）中，如上所述，通过常规方法，使用甲苯和/或丙酮，通过与甲基氯反应，将游离碱转变成格隆氯铵。
在步骤（a）中，用于分离所需的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷的(R,S),(S,R)非对映异构体的合适酸可以选自苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、异酞酸、5-硝基异酞酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸和马来酸，并且反应在0至40℃，优选10至30℃的温度范围内进行。
在步骤（b）中，用于所需(R,S),(S,R)盐结晶的合适溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、水和乙腈。将混合物在20直至80℃的温度下加热，然后在0至20℃的温度下冷却，使所需的盐结晶。
在步骤（c）中，所需非对映异构体的盐的碱处理可以通过用选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾的碱处理来进行。可以通过使用有机溶剂来操作游离碱的萃取，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和甲基t-丁酯。
如上所述，可以用热的乙腈，接着通过冷却进行结晶进行任选的纯化步骤。
优选，根据本发明的每一种方法制备的非对映异构纯的格隆氯铵可以限定为具有低于40%w/w，更优选低于30%w/w，更优选低于20%w/w，更优选低于10%w/w，更优选低于5%w/w，更优选低于1%w/w，并且最优选低于0.1%w/w的(R,R)+(S,S)非对映异构体含量。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，如，HPLC、GC和NMR光谱学，来测定格隆氯铵的非对映异构纯度。
可以通过根据本发明制备的格隆氯铵和一种或多种药物学上可接受的赋形剂的混合物来制备药物组合物。根据待治疗的医学疾病或病症的性质以及病人的类型，可以将药物组合物配制成通过任何合适的途径来传送，包括口服、静脉内、非肠道、吸入、鼻内、局部、皮下、肌内、直肠、阴道。合适的剂型包括已知的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂、膏剂、凝胶、霜剂、栓剂、滴眼液、经皮贴剂、糖浆、溶液、悬浮液、气溶胶、用于喷雾器的溶液、鼻喷雾等。在优选的实施方案中，将组合物配制成通过吸入或鼻内途径来传送，例如，在气溶胶溶液或悬浮液中、作为用于吸入，或在鼻喷雾中的干粉。
合适的赋形剂包括载体、稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、涂层、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。在Handbook of Pharmaceutical Excipients，（药物赋形剂手册），第5版，（2006），Rowe等编辑，Pharmaceutical Press中提供了赋形剂及其使用的实例。
可以通过医师来容易地确定格隆氯铵的合适剂量，并且这将取决于病人的类型和病症的性质，以及取决于药物传送的模式。每天每千克体重约0.1μg至约25mg的剂量水平是有用的。对于呼吸道症状的预防或治疗，格隆氯铵可能是通过吸入来传送，在这种情况下，优选的剂量可能为每次吸入装置启动约0.5-100μg，优选每次启动约1-40μg，并且更优选每次启动约5-26μg。
根据本发明获得的格隆氯铵可以用于多种病症的预防性的目的或用于症状缓解，所述病症包括：呼吸道疾病，如慢性梗阻性肺病（COPD）和所有类型的哮喘。本发明的产品可能对其有益的其他呼吸道疾病是特征在于外周气道阻塞是炎症和存在粘液的结果的那些，如慢性梗阻性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤（ALI）、囊肿性纤维化、鼻炎，以及成人呼吸窘迫综合症（ARDS）。
此外，根据本发明合成的格隆氯铵可以用于治疗平滑肌疾病，如尿失禁和过敏性肠综合症；皮肤病，如牛皮癣；多汗症和流涎；以及胃肠道溃疡。
在一个实施方案中，本发明提供了非对映异构纯的格隆氯铵和/或根据本发明的任一种方法制得的格隆氯铵在制造用于预防或治疗以下任一种疾病的药物中的用途，所述疾病为：COPD（慢性支气管炎和肺气肿）；哮喘；急性肺损伤（ALI）；囊肿性纤维化；鼻炎；成人呼吸窘迫综合症（ARDS）；尿失禁；过敏性肠综合症；牛皮癣；多汗症；流涎；和胃肠道溃疡。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种用于预防或治疗病人的以下任一种疾病的方法，所述疾病为：COPD（慢性支气管炎和肺气肿）；哮喘；急性肺损伤（ALI）；囊肿性纤维化；鼻炎；成人呼吸窘迫综合症（ARDS）；尿失禁；过敏性肠综合症；牛皮癣；多汗症；流涎；和胃肠道溃疡，包括将治疗有效量的非对映异构纯的格隆氯铵和/或根据本发明的任一种方法制得的格隆氯铵给药于病人。在此将物质的“治疗有效量”定义为导致所治疗病症的一个或多个临床症状得到可检测改善的含量或可测量地降低了疾病病症或其症状发展可能性的含量。
实施例1：根据方法1的格隆氯铵的制备
将格隆溴铵（25.0g，0.063mol）溶解于甲醇（750ml）中。加入醋酸银（10.5g，0.063mol），并且将混合物在15-25℃下搅拌2小时：获得了溴化银的沉淀。
将固体通过
Figure BDA00002584275500081
垫过滤，并且将滤液在旋转蒸发仪中浓缩。将残留的油性格隆醋酸铵溶解于乙酸乙酯（150ml）中，并且将乙酸乙酯（18ml，0.076mol）中的4.2M氯化氢溶液逐滴加入，引起格隆氯铵的结晶。将悬浮液在5-10℃下搅拌1小时，然后过滤，并且将固体干燥。
将粗制的格隆氯铵（18.6g，0.053mmol）溶解于热的乙腈中，并且通过在5-10℃下冷却2小时来结晶。过滤并且在真空在50℃下干燥16小时后，收集作为白色粉末的格隆氯铵（16.0g，0.045mol），具有72%的产量。
实施例2：根据方法2的格隆氯铵的制备
将树脂IRA900 Cl（500g）悬浮于1500ml的乙醇/水50/50v/v的混合物中，并且装载于具有底部滤器和阀的60mm内径的玻璃柱中。使过量溶剂通过柱子：床高为约25cm，对应于700ml的柱床体积。
将格隆溴铵（74g，0.186ml）溶解于280ml的乙醇/水50/50v/v的混合物中，并且装载于柱子顶部。将溶液通过柱子，接着通过作为洗脱溶剂的乙醇/水50/50v/v的混合物。通过重力进行洗脱，并将流速调节至15-20ml/min；在柱子底部收集80-100ml级分，并且分析格隆铵盐含量（通过来自药典的TLC）：在级分3中开始洗脱格隆铵盐，其浓度在级分5-8中最大，然后降低，直至在级分17中消失。将级分3-16混合，并且用炭将所得到的溶液（1.4l）脱色，通过
Figure BDA00002584275500083
层过滤，并且在旋转蒸发仪中浓缩。将油性残余物悬浮于乙酸乙酯（740ml）中，并且再次浓缩，以作为共沸混合物除去水；在部分浓缩并且加入新鲜乙酸乙酯后，将格隆氯铵作为白色粉末结晶出来。将悬浮液在0℃下搅拌并冷却，然后滤出固体，并且在真空下在50℃下干燥。获得作为单水合物晶体的格隆氯铵（65.0g，0.175mol），产量为94%。
所获得产物的特征在于具有高于99%的纯度，100.1%分析，低于0.1%(R,R)(S,S)非对映异构体，9.9%氯含量，138ppm溴含量。
实施例3：根据方法3的格隆氯铵的制备
将作为(R,R),(R,S),(S,S),(S,R)异构体混合物的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷（20g）溶解于丙酮（80ml）中。将甲基氯（2.5当量）在6小时内缓慢鼓泡至溶液中，同时将溶液在5℃下冷却。4小时后，产物开始沉淀。将烧瓶关闭，并且在室温下搅拌过夜。将结晶的白色粉末滤出，并且在真空下干燥：分离了具有63%产量的作为58/42的(R,S),(S,R)/(R,R),(S,S)非对映异构混合物的格隆氯铵。
将固体悬浮于热的乙腈（10vol）中，并且通过冷却结晶，形成具有57%产量和80/20(R,S),(S,R)/(R,R),(S,S)非对应异构比例的产物。重复从乙腈的结晶程序，形成具有71%产量和90/10的(R,S),(S,R)/(R,R),(S,S)非对映异构比例的格隆氯铵。通过重复从乙腈的结晶，可以获得甚至更高非对映异构纯度的产物的产生。

Claims (19)

1.一种用于从格隆醋酸铵制备格隆氯铵的方法，包括将格隆醋酸铵与氯化氢反应来产生格隆氯铵的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中通过将格隆溴铵与醋酸银反应来产生所述格隆醋酸铵的步骤，首先从格隆溴铵制备所述格隆醋酸盐。
3.根据权利要求2的方法，其中在甲醇中进行所述格隆溴铵与醋酸银反应的步骤。
4.根据之前任一项权利要求的方法，其中将格隆醋酸盐溶解于乙酸乙酯中，然后加入氯化氢，以产生格隆氯铵。
5.一种用于从格隆溴铵制备格隆氯铵的方法，其特征在于将格隆溴铵接触离子交换树脂。
6.根据权利要求5的方法，其中树脂用氯化钠预处理。
7.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中用乙醇或乙醇/水混合物从离子交换树脂洗脱所述格隆氯铵。
8.一种用于制备格隆氯铵的方法，包括以下步骤：
（a）用酸处理(R,S),(S,R),(S,S),(R,R)异构体混合物形式的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷，以将所需的(R,S),(S,R)非对映异构体作为合适的盐来结晶；
（b）在溶剂或溶剂混合物中重结晶(R,S),(S,R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷盐；
（c）通过步骤（b）中所获得盐的碱处理来产生非对映异构纯的(R,S),(S,R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷游离碱；
（d）通过与甲基氯反应，将游离碱转变成格隆氯铵。
9.根据权利要求8的方法，其中用于分离所需的3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧]-1-甲基吡咯烷的(R,S),(S,R)非对映异构体的合适酸选自苯甲酸、3-氯苯甲酸、3-硝基苯甲酸、异酞酸、5-硝基异酞酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸和马来酸。
10.根据权利要求8的方法，其中步骤（a）的反应在0至40℃范围的温度下进行。
11.根据权利要求8的方法，其中用于步骤（b）中所需(R,S),(S,R)盐结晶的合适溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、水和乙腈。
12.根据权利要求8的方法，其中在步骤（b）中，将结晶混合物在20直至80℃的温度下加热，然后在0至20℃的温度下冷却。
13.一种用于制备非对映异构纯的格隆氯铵的方法，包括将格隆氯铵溶解于热的乙腈中并且然后将溶液冷却的步骤，使得非对映异构纯的格隆氯铵结晶。
14.通过根据权利要求1至13任一项的方法制备的格隆氯铵。
15.非对映异构纯的格隆氯铵。
16.根据权利要求15的非对映异构纯的格隆氯铵，具有低于10%w/w的(R,R)+(S,S)非对映异构体含量。
17.一种药物组合物，包含非对映异构纯的格隆氯铵和一种或多种药物学上可接受的赋形剂。
18.一种药物组合物，包含通过根据权利要求1至13任一项的方法制备的格隆氯铵和一种或多种药物学上可接受的赋形剂。
19.非对映异构纯的格隆氯铵和根据权利要求1至13任一项的方法制备的格隆氯铵，用于预防或治疗以下任一种疾病：COPD（慢性支气管炎和肺气肿）；哮喘；急性肺损伤（ALI）；囊肿性纤维化；鼻炎；成人呼吸窘迫综合症（ARDS）；尿失禁；过敏性肠综合症；牛皮癣；多汗症；流涎；和胃肠道溃疡。
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