CN102939280B - 格隆氯铵的晶型 - Google Patents
格隆氯铵的晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102939280B CN102939280B CN201180029241.3A CN201180029241A CN102939280B CN 102939280 B CN102939280 B CN 102939280B CN 201180029241 A CN201180029241 A CN 201180029241A CN 102939280 B CN102939280 B CN 102939280B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal formation
- crystal
- pharmaceutical composition
- ethanoyl
- hydroxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 title abstract description 51
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 title abstract description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- -1 cyclopentyl-hydroxyphenyl ethanoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000007075 ADULT syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苏式格隆氯铵的新晶型及其在药物应用中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种格隆氯铵(glycopyrronium chloride)的新晶型。所述晶型适用于药物用途,诸如治疗呼吸性疾病。
背景技术
格隆溴铵(glycopyrrolate)是一种用于减少与某些麻醉药的施用有关的唾液分泌的毒蕈碱样M3抗胆碱能药,并被用作消化性溃疡的辅助治疗。还已经报道,它可有效地治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest2005;128:1974-1979)。
格隆溴铵是可商购的,且可以根据在US 2956062中描述的方法来合成。
格隆溴铵具有与4种异构形式相对应的2个手性中心,所述异构形式包括2对非对映异构体,即(3S,2’R)-、(3R,2’S)-、(3R,2’R)-和(3S,2’S)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。可商购的格隆溴铵由纯化的“苏式(threo)”非对映异构体(3R,2’S)和(3S,2’R)组成。已经将不同的药理学性质归于格隆溴铵的每种单独的异构体。
格隆溴铵具有显著的稳定性问题,特别是通过研磨进行常规微粉化工艺以后不久。
众所周知,这样的研磨动作可以引起无定形物的产生,所述无定形物可以导致显著的不稳定性,后者似乎是由于无定形级分的高吸湿性。在WO 2006/100453中,已经提及其它抗衡离子(诸如碘化物、乙酸盐和硫酸盐)作为格隆溴铵的理论替代物,用于克服与格隆溴铵有关的研磨困难。无论如何,尚未报道在稳定性方面的结果。
US 2002/0173536一般地公开了包括氯化物的其它盐。但是,已经发现,格隆氯铵也是吸湿的。
鉴于这些考虑因素,仍然需要格隆铵盐(glycopyrronium salts)的物理稳定的晶型。
发明内容
在第一方面,本发明提供了一种“苏式”非对映异构体(3R,2’S)和(3S,2’R)的新颖晶型。格隆氯铵在下文中称作晶型I。
所述晶型是热力学上稳定的假多晶型物,即一水合物。
通过从适当的溶剂和条件结晶,可以生产晶型I,且通过它在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中的特征峰以及其它,可以辨别它。
因此,在第二方面,本发明提供了用于制备所述晶型的方法。
在第三方面,本发明提供了药物组合物,其包含格隆氯铵晶型I和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在第四方面,本发明提供了用作药物的格隆氯铵晶型I。
在第五方面,本发明提供了用于预防或治疗选自下述的疾病的格隆氯铵晶型I:COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(adult orrespiratory distress syndrome)(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗(hyperhydrosis)、流涎、和胃十二指肠溃疡。
在第六方面,本发明提供了格隆氯铵晶型I在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗选自下述的疾病:COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡。
在另一个方面,本发明提供了一种用于预防或治疗选自下述的疾病的方法:COPD(慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎、成人或呼吸窘迫综合征(ARDS)、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡,所述方法包括:施用治疗有效量的格隆氯铵晶型I。
定义
除非另外定义,否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域通常理解相同的含义。
术语“苏式格隆氯铵”是指[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物的非对映异构体(3R,2’S)和(3S,2’R)的混合物。两种非对映异构体之间的比例可以在40:60和60:40之间变化,优选为50:50。
通过已知的方法,诸如HPLC和NMR光谱法,可以测定非对映异构体之比。
术语“无定形”描述了以没有尖锐峰的、扩散的X-射线粉末衍射为特征的无序固态。
术语“假多晶型物”表示化合物的水合物。换言之,它是掺入化学计量的量的水的晶型。
“用于治疗特定疾病的化合物的有效量”是这样的量:其足以改善或以某种方式减轻与所述疾病有关的症状。
术语“热力学上稳定的”表示这样的晶型:在长期条件(25℃,60%相对湿度)下贮存期间,其不会在药学上可接受的时间段(至少3个月、优选地6个月、更优选地1年)内转化成另一种晶型。
术语“高化学纯度水平”表示这样的晶型:其中可容易地检测的杂质的总量小于5%、有利地小于2.5%、优选地小于1.0、更优选地小于0.5%w/w,这通过本领域技术人员用于评估这样的纯度的标准分析方法,诸如薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)测得。
术语“高结晶度水平”表示这样的晶型:其中结晶度百分比等于或高于90%、优选地高于95%w/w,这通过本领域技术人员使用的标准分析方法,诸如X-射线粉末衍射或微量量热法测得。
附图说明
图1-晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2-晶型I的红外光谱。
图3-晶型I的示差扫描量热法(DSC)热迹线(thermal trace)。
图4-晶型I粉碎样品和参照晶型I之间的XRPD对比。
发明详述
已经发现,固态的苏式格隆氯铵是吸湿物。
因此,本发明提供了一种苏式格隆氯铵的热力学上稳定的晶型(在下文中称作晶型I),其具有显著更低的吸水趋势。
所述晶型是一种假多晶型物。在单晶上的X-射线衍射实际上已经证实,它与一水合物形式相对应。通过Karl-Fischer方法测得的水百分比也与一水合物形式一致,经证实为5.3%w/w±0.1(理论值4.8%)。可以以多种方式表征晶型I。
它的热迹线(如图1所示)表现出2个吸热峰:第一个吸热峰从约99℃开始,熔化峰是在约117℃,这与水的损失相对应;第二个吸热峰从约164℃开始,熔化峰是在约190℃。
使用Cu-Kα辐射,晶型I具有以2-θ角表示的、在表1所报告的近似值处的特征衍射峰。
表1
衍射角(°2θ) |
5.40 |
10.65 |
11.32 |
12.46 |
14.88 |
17.16 |
18.47 |
18.69 |
19.24 |
22.08 |
22.74 |
25.40 |
25.54 |
26.57 |
28.40 |
当参考X-射线粉末衍射(XRPD)峰使用时,术语“近似”是指,2-θ角的测量结果(以2-θ度表示)具有±0.2的不确定性。
优选地,通过XRPD图谱来表征晶型I,所述XRPD图谱包含具有表1所示的近似2θ值的特征峰,且其相对强度相对于在表2中给出的值偏离不超过±30%,优选地不超过±10%。
所述相对强度是峰强度与最强峰的强度之比。
表2
衍射角(°2θ) | 相对强度(%) |
5.40 | 69.3 |
10.65 | 86.7 |
11.32 | 14.4 |
12.31 | 16.2 |
12.46 | 33.7 |
13.61 | 11.1 |
14.49 | 13.0 |
14.88 | 41.2 |
17.16 | 100.0 |
18.09 | 28.3 |
18.47 | 50.7 |
18.69 | 44.6 |
19.13 | 22.5 |
19.24 | 27.9 |
21.12 | 24.2 |
21.30 | 21.1 |
22.08 | 27.3 |
22.74 | 23.6 |
23.46 | 14.0 |
25.40 | 16.8 |
25.54 | 21.8 |
26.57 | 13.1 |
28.40 | 9.5 |
还可以通过它的傅里叶变换红外光谱(FI-IR spectrum)来表征晶型I。
所述傅里叶变换红外光谱(如图3所示)表现出在下述近似值处的主带(强度在括号中):3457cm-1(m),3369(m),1728(s),1414(s),1380(s),1172(vs),695(vs)。图例:m=中等,s=强,vs=极强。准确度是±1cm-1。
苏式格隆氯铵晶型I的特征在于,高化学纯度和结晶度水平以及良好的操作特征,尤其是就固态药物组合物的制备而言。
实际上,作为一水合物,晶型I具有掺入它的单位晶胞(unit crystalcell)中的水,并因此倾向于从环境吸收更少的水分。
此外,在研磨后,如在下述实施例中证实的,粉碎的晶型I显示出一种重叠的XRPD图谱,因而指示结晶度基本上没有变化。
本发明也提供了一种用于制备所述晶型的方法,所述方法包括:在产生晶型I的条件下,从苏式格隆氯铵在一种溶剂或溶剂混合物的溶液中,结晶所述苏式格隆氯铵。
可以经验地确定用于得到所述晶型的精确条件,并且只是可能提供一些已经被发现适用于实践的方法。
一般而言,通过苏式格隆氯铵在特定条件下的结晶,或通过将来可能获知的任意其它晶型的重结晶,可以制备本发明的晶型I。
因而,例如,通过在室温从苏式格隆氯铵在氯化溶剂(诸如氯仿和二氯甲烷)中的溶液中结晶它,可以制备晶型I。
否则,通过在室温从水溶液或甲醇溶液中结晶,或从水和乙腈或水和乙醇的1:1v/v混合物中结晶,可以制备它。
本发明的晶型可容易地分离,且可以从结晶介质中滤出,任选地在洗涤和干燥以后进行。
如果需要的话,使用与前面所述的那些类似的条件,可以进一步重结晶如上制备所得到的晶型。
就以后的结晶而言,可能优选的是,将结晶性物的“晶种(seed)”加入该溶液中,以便诱导结晶。
苏式格隆氯铵又可以根据在EP 10165784.9(2010年6月14日提交)中公开的方法来制备,所述申请的公开内容通过引用并入本文。具体地参考第4页第2行至第7页第21行,以及所述申请的实施例。
具体地,对于大规模的合成,从可商购的苏式格隆溴铵开始,并根据下述规程应用离子交换技术,可以制备苏式格隆氯铵。
制备阴离子交换树脂柱,并通过用例如NaCl溶液处理进行活化,然后装载苏式格隆溴铵。当使格隆溴铵流过该柱时,在柱上发生阴离子交换:树脂会消除溴离子,并用氯离子交换(作为格隆铵盐的抗衡离子)。然后,使用适当的溶剂或溶剂混合物,诸如乙醇或乙醇/水混合物,从柱洗脱苏式格隆氯铵。
合适的离子交换树脂是可商购的。它们包括强阴离子交换树脂,如IRA900或FAP90。应当基于要装载的格隆溴铵的量和树脂本身的交换容量(作为每kg或每升树脂的氯化物当量数目),调节树脂的量。为了获得低溴化物残余,通常认为适当过量的树脂氯化物当量(相对于要装载的溴化物当量,通常是2-5当量)是适当的。
树脂优选地装载在适当直径和长度的玻璃柱中。如果尚未作为氯化物阴离子交换来活化,那么通过与氯化钠水溶液(通常5-10%p/v)接触,可以活化树脂;然后用水洗脱,以除去多余的氯化钠,并最后使用要用在格隆铵盐洗脱中的溶剂来调节柱。
将格隆溴铵溶解在适当体积的合适溶剂中,并将该溶液装载在树脂柱的顶部。然后,将洗脱溶剂上柱:通过重力,或通过使用泵,开始洗脱:在重力的情况下,通过溶剂蓄池的高度调节流速;在抽运的情况下,通过泵速来调节流速。应当基于床体积来调节溶剂流速,以便实现格隆铵盐在柱内足够的停留时间。
在柱的出口处收集苏式格隆氯铵溶液:根据柱床体积,收集适当体积的几个级分。在分析检查(例如通过TLC)以后,掺合适当的级分,用于下述后处理和分离。
可以将合并的级分脱色(例如使用木炭)。可以过滤它们,例如穿过矿物过滤器诸如通过蒸发(例如通过使用旋转蒸发器),可以浓缩合并的级分。
可以配制苏式格隆氯铵晶型I,用于以任何方便的方式施用,且因此,本发明提供了其药物组合物。
通过混合苏式格隆氯铵晶型I和一种或多种药学上可接受的赋形剂,可以制备药物组合物。取决于要治疗的医学疾病或病症的性质和患者类型,可以将药物组合物配制成通过任意合适的途径来递送,所述途径包括:口服的、静脉内的、肠胃外的、吸入、鼻内的、局部的、皮下的、肌肉内的、直肠的、阴道的途径。合适的剂型包括常规形式,诸如片剂、胶囊剂、散剂、持续释放制剂、软膏剂、凝胶、乳膏剂、栓剂、滴眼剂、透皮的贴剂、糖浆剂、溶液、悬浮液、气雾剂、喷雾器溶液、鼻喷雾剂等。
合适的赋形剂包括:载体、稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、表面活性剂、pH缓冲剂等等。赋形剂的实例和它们的用途参见:Handbook ofPharmaceutical Excipients,第5版(2006),Rowe等人编,Pharmaceutical Press。
在一个优选的实施方案中,所述组合物配制成用于通过吸入或鼻内途径来递送,例如作为含有推进剂的溶液或悬浮液(用于气雾剂),作为干粉(用于吸入),或作为鼻喷雾剂。
甚至更优选地,所述组合物配制成用于吸入至肺的干粉。
上述用于吸入递送的药物组合物可以装在合适的装置中,诸如加压定量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)。
所述组合物还可以包含视需要而定的一种或多种其它治疗剂,优选目前用于治疗呼吸障碍的那些,例如皮质类固醇(corticosteroids)、β2-激动剂和磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂。
在本发明药物组合物中的苏式格隆氯铵晶型I的适当剂量,可以由主治医师容易地确定,且取决于患者的类型和决断病症的性质以及药物递送模式。在约0.1μg至约25mg/千克体重/天的量级的剂量水平可能是有用的。就预防或治疗呼吸病症而言,可能通过吸入来递送晶型I,在该情况下,优选的剂量可能是约0.5-100μg/吸入装置启动,优选约1-40μg/启动,更优选约5-26μg/启动。
本发明的晶型I可以用于预防目的,或用于多种病症的对症缓解,所述病症包括呼吸障碍诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和所有类型的哮喘。本发明的产品可能对其有益的其它呼吸障碍是,特征在于由炎症和粘液存在导致的外周气道阻塞的那些,诸如慢性阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成人或呼吸窘迫综合征(ARDS)。
另外,本发明的晶型I可用于治疗:平滑肌障碍诸如尿失禁和肠易激综合征;皮肤疾病诸如银屑病;多汗和流涎;和胃十二指肠溃疡。
下述实施例进一步例证了本发明。
实施例1:苏式格隆氯铵晶型I的制备
将树脂IRA900 Cl(500g)悬浮于1500ml乙醇/水50/50v/v的混合物中,并装载进具有底过滤器和阀的60mm内径的玻璃柱中。使过量的溶剂流过该柱:床高度是约25cm,这与700ml的床体积相对应。
将苏式格隆溴铵(74g,0.186mol)溶解于280ml乙醇/水50/50v/v的混合物中,并装载在柱的顶部。使该溶液流过该柱,随后流过乙醇/水50/50v/v的混合物作为洗脱溶剂。通过重力进行洗脱,并调节流速至15-20ml/min;将80-100ml级分收集在柱底部,并分析格隆铵盐含量(按照药典,通过TLC):格隆铵盐从级分3开始洗脱,它的浓度在级分5-8中最大,然后下降,直到它在级分17中消失。掺合级分3-16,用炭使得到的溶液(1.4l)脱色,穿过层进行过滤,并在旋转蒸发器中浓缩。
将油状残余物悬浮于乙酸乙酯(740ml)中,并再次浓缩,以便将水作为共沸物除去;在部分浓缩和加入新的乙酸乙酯以后,苏式格隆氯铵结晶析出为白色粉末。搅拌悬浮液,并在0℃冷却,过滤固体,并在真空下在50℃干燥。以94%产率得到苏式格隆氯铵(65.0g,0.175mol),作为一水合物晶体。
得到的产物的特征在于,具有超过99%纯度。
实施例2:固态苏式格隆氯铵晶型I的表征
通过X-射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱法和示差扫描量热法,分析固态苏式格隆氯铵晶型I。
1.X-射线粉末衍射(XRPD)
使用Cu Ka辐射,在PANanalytical X’pert Pro X-射线粉末衍射仪上进行XRPD分析。该仪器配有X’Celerator检测器。
使用从2.5度2-θ至45度2-θ的θ-2θ连续扫描(theta-two thetacontinuous scan)。
通过将它置于石英样品容器中,制备用于分析的样品。XPRD图谱如图1所示。
2.红外光谱
在Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer分光光度计上,获得红外光谱。将样品制备成KBr盘。
在6400-200cm-1范围内,扫描的光谱显示在图2中。
3.示差扫描量热法(DSC)
在STA 409Netzsch仪器上,得到示差扫描量热法数据。
将大约2-5mg样品放入DSC盘(pan)中,准确地测量和记录重量。该盘是气密密封的。以10℃/min的速率,在氮下加热样品,从25℃加热至220℃的最终温度。热分析图显示在图3中。
实施例3:研磨效应研究
通过在Retsch MM 200研磨机中以30Hz的频率进行球磨,研磨在实施例1中得到的晶型I样品。然后分析它,以测定它的衍射图样。
通过将它的衍射图谱与标准参照图谱的衍射图谱进行对比,测定粉碎样品的稳定性。所述粉碎样品表现出可重叠的XRPD图谱(参见图4),这指示,结晶度基本上没有变化。
实施例4:单晶分析
将苏式格隆氯铵的晶型I样品重新结晶,并进行单晶分析。
通过将0.050g固体溶解在4mL二氯甲烷中,制备晶体。加热该溶液至沸点,过滤,并蒸发。
数据收集和分析
以随机的朝向,将无色针状的苏式格隆氯铵晶型I(具有0.4×0.2×0.02mm的近似尺寸)安放在玻璃纤维上。
在室温,在X-射线衍射仪Oxford Xcalibur S(Mo-K辐射, 具有单色仪石墨和Sapphire CCD检测器)上,收集晶体数据。
使用在7°<θ<15°范围内设定的25个反射角,从最小二乘方精修得到用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵。空间群(通过程序XPREP测得)为P21/c。
通过直接法来分辨结构,并使用SHELX97程序包通过在F2上的全矩阵最小二乘方进行精修。
使用Mercury v 2.2和得自单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数,从Cu辐射产生计算的XRPD图谱。
晶体数据和结构精修如表3所示。
表3
所述结构的特征在于,在晶胞中的4个格隆氯铵分子和4个水分子。
对粉末样品(晶型I)的分析和通过X-射线衍射在单晶上得到的数据,证实了晶型的身份。
Claims (6)
1.晶体(3R,2’S)-和(3S,2’R)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物一水合物,使用Cu-Kα辐射,其具有在下述2θ角度处的特征性的XRPD峰,准确度±0.1°:5.40;10.65;11.32;12.46;14.88;17.16;18.47;18.69;19.24;22.08;22.74;25.40;25.54;26.57;和28.40。
2.一种用于制备在权利要求1中要求保护的晶体(3R,2’S)-和(3S,2’R)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物一水合物的方法,所述方法包括下述步骤:在室温,从选自氯仿和二氯甲烷的氯化溶剂中的溶液中,或从水溶液或甲醇溶液中,或从水和乙腈或水和乙醇的1:1v/v混合物中,结晶所述(3R,2’S)-和(3S,2’R)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物。
3.一种药物组合物,包含任选地与药学上可接受的赋形剂相混合的在权利要求1中要求保护的晶体(3R,2’S)-和(3S,2’R)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物一水合物。
4.权利要求3要求保护的药物组合物,所述药物组合物是包含推进剂的可吸入气雾剂的形式。
5.权利要求3要求保护的药物组合物,所述药物组合物是可吸入干粉的形式。
6.权利要求1要求保护的晶体(3R,2’S)-和(3S,2’R)-[(环戊基-羟苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物一水合物在制备用于预防或治疗选自下述的疾病的药物中的用途:慢性支气管炎和肺气肿、哮喘、急性肺损伤、囊性纤维化、鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、尿失禁、肠易激综合征、银屑病、多汗、流涎、和胃十二指肠溃疡。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10165786 | 2010-06-14 | ||
EP10165786.4 | 2010-06-14 | ||
PCT/EP2011/002893 WO2011157387A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-06-13 | Crystal form of glycopyrronium chloride |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102939280A CN102939280A (zh) | 2013-02-20 |
CN102939280B true CN102939280B (zh) | 2014-11-19 |
Family
ID=42751657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180029241.3A Active CN102939280B (zh) | 2010-06-14 | 2011-06-13 | 格隆氯铵的晶型 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9174937B2 (zh) |
EP (1) | EP2580195B1 (zh) |
KR (1) | KR101736529B1 (zh) |
CN (1) | CN102939280B (zh) |
AR (1) | AR081889A1 (zh) |
BR (1) | BR112012031451A2 (zh) |
CA (1) | CA2802584C (zh) |
ES (1) | ES2528957T3 (zh) |
HK (1) | HK1177200A1 (zh) |
RU (1) | RU2569852C2 (zh) |
WO (1) | WO2011157387A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2699257T3 (es) | 2013-02-28 | 2019-02-08 | Dermira Inc | Sales de glicopirrolato |
US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
MX370104B (es) | 2013-10-22 | 2019-12-02 | Chiesi Farm Spa | Proceso para la preparacion de un inhibidor de fosfodiesterasa (pde4). |
US9926270B2 (en) | 2014-08-20 | 2018-03-27 | Dermira, Inc. | Process for production of glycopyrronium tosylate |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237159A (zh) * | 1996-11-11 | 1999-12-01 | 克里斯琴R·诺埃 | 对映导构纯的碱性芳基-环烷基-羟基羧酸酯,其制备方法及其在药品中的应用 |
EP1616567A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Medicaments for inhalation comprising PDE IV inhibitors and glycopyrrolate salts |
CN1751022A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-03-22 | 药品控制研究及咨询有限责任公司 | 制备r,r(或s,s)构型的格隆铵-立体异构体的方法 |
WO2008000482A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Compositions of glycopyrronium salt for inhalation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2956062A (en) | 1959-02-26 | 1960-10-11 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
US6613795B2 (en) * | 1996-11-11 | 2003-09-02 | Christian Noe | Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments |
JP2007524698A (ja) * | 2004-02-27 | 2007-08-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | シクレソニドとグリコピロニウムとの組合せ物 |
GB0504463D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-13 | Arakis Ltd | Method of crystallisation and purification |
JP2008534480A (ja) | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 |
EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
PT2417106T (pt) * | 2009-04-09 | 2017-02-13 | Novartis Ag | Processo para preparação de sais de pirrolidínio |
-
2011
- 2011-06-13 RU RU2012154006/04A patent/RU2569852C2/ru active
- 2011-06-13 CN CN201180029241.3A patent/CN102939280B/zh active Active
- 2011-06-13 CA CA2802584A patent/CA2802584C/en active Active
- 2011-06-13 KR KR1020127032332A patent/KR101736529B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-13 EP EP11735781.4A patent/EP2580195B1/en active Active
- 2011-06-13 AR ARP110102059A patent/AR081889A1/es unknown
- 2011-06-13 BR BR112012031451A patent/BR112012031451A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-06-13 ES ES11735781.4T patent/ES2528957T3/es active Active
- 2011-06-13 WO PCT/EP2011/002893 patent/WO2011157387A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 US US13/159,922 patent/US9174937B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-02 HK HK13104051.3A patent/HK1177200A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237159A (zh) * | 1996-11-11 | 1999-12-01 | 克里斯琴R·诺埃 | 对映导构纯的碱性芳基-环烷基-羟基羧酸酯,其制备方法及其在药品中的应用 |
CN1751022A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-03-22 | 药品控制研究及咨询有限责任公司 | 制备r,r(或s,s)构型的格隆铵-立体异构体的方法 |
EP1616567A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Medicaments for inhalation comprising PDE IV inhibitors and glycopyrrolate salts |
WO2008000482A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Compositions of glycopyrronium salt for inhalation |
CN101484134A (zh) * | 2006-06-30 | 2009-07-15 | 诺瓦提斯公司 | 用于吸入的格隆铵盐组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101736529B1 (ko) | 2017-05-17 |
CA2802584A1 (en) | 2011-12-22 |
CN102939280A (zh) | 2013-02-20 |
BR112012031451A2 (pt) | 2016-12-06 |
ES2528957T3 (es) | 2015-02-13 |
WO2011157387A1 (en) | 2011-12-22 |
CA2802584C (en) | 2018-08-21 |
AR081889A1 (es) | 2012-10-24 |
KR20130119844A (ko) | 2013-11-01 |
HK1177200A1 (zh) | 2013-08-16 |
EP2580195B1 (en) | 2014-12-03 |
US20110305645A1 (en) | 2011-12-15 |
EP2580195A1 (en) | 2013-04-17 |
RU2569852C2 (ru) | 2015-11-27 |
RU2012154006A (ru) | 2014-07-20 |
US9174937B2 (en) | 2015-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102939280B (zh) | 格隆氯铵的晶型 | |
CN104854105B (zh) | 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 | |
CN100348598C (zh) | 芴羧酸酯,其制备方法及其制备药物的用途 | |
CN106458900B (zh) | 抗真菌化合物的制备方法 | |
CN101087777B (zh) | 作为m3毒蕈碱受体的吡咯烷衍生物 | |
CN104395308A (zh) | N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法 | |
WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
US20190135787A1 (en) | Pyrimidine compositions, ultra-pure compositions and salts thereof, methods of making the same, and methods of using the same for treating histamine h4 receptor (h4) mediated diseases and conditions | |
CN103221411A (zh) | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
KR20200045010A (ko) | 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법 | |
CA3035124A1 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
BRPI0807974B1 (pt) | Forma de sal cristalino, composiçao farmaceutica, processo para a preparaqao de um sal cristalino, aduto e uso da forma de sal cristalino | |
JP2023024729A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形 | |
CN102939281A (zh) | 格隆氯铵的制备方法 | |
AU2015323515A1 (en) | Crystalline forms of an NK-1 antagonist | |
JP7453475B2 (ja) | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 | |
US12012386B2 (en) | Olaparib oxalic acid cocrystals and their pharmaceutical use | |
CA3180960A1 (en) | Therapeutic benzamide cocrystals | |
CN103588653B (zh) | 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用 | |
WO2023179758A1 (zh) | 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶 | |
CN118265703A (zh) | 3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1s)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基)-n-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的治疗性共晶 | |
EP2527319A1 (en) | Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain | |
KR20220087430A (ko) | N-tert-부틸-4[[2-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)아세틸]아미노]피리딘-2-카르복사미드의 고체 형태 | |
CN103450311B (zh) | 维库溴铵的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2014071512A1 (en) | Combination therapy and methods for the treatment of respiratory diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1177200 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1177200 Country of ref document: HK |