CN1038937C

CN1038937C - 麦角灵－8－甲酰胺衍生物的制备方法

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Publication number: CN1038937C
Application number: CN91103069A
Authority: CN
Inventors: 马林·L·科恩; 戴维·W·罗伯特逊
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1990-04-11
Filing date: 1991-04-10
Publication date: 1998-07-01
Anticipated expiration: 2006-04-10
Also published as: DK0452074T3; FI96604B; CZ279745B6; NO911398D0; EP0452074A2; FI911713A0; ATE133414T1; US5043341A; KR0165124B1; RU2002746C1; ZA912628B; DE69116590D1; DE69116590T2; HU206113B; IE72084B1; FI96604C; ES2082923T3; PT97299B; CN1056496A; GR3019416T3

Abstract

本发明提供了N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧基酰胺，该物质在具有过量5-羟色胺的哺乳动物中可以中心地或周边地用于阻止5HT₂受体。本发明还提供了用本发明的化合物治疗下述疾病的方法：性功能衰退、高血压、周期性偏头痛、血管痉挛、血栓形成、局部贫血、抑郁、焦虑不安、失眠和食欲不振。

Description

麦角灵-8-甲酰胺衍生物的制备方法

本发明涉及这样一个发现，即麦角灵的某些立体化学纯的2-羟基环戊基酰胺是潜在的5HT受体阻止剂，它们在抑制因5-羟色胺引起的体内平均动脉压力方面优于这些工艺化合物。

在过去的十年中，人们怀着浓厚的兴趣去发展5-羟色胺(5HT)拮抗物药剂，包括阻止5HT₂受体的化合物。这类药剂可用于治疗主要因5-羟色胺过量而引起的病症，这些病症包括高血压、神经性厌食、抑郁、躁狂、类癌瘤综合症、周期性偏头痛和血管痉挛已经发现某些麦角灵衍生物具有这类活性，例如，参见美国专利US3580916。

最近，发现某些麦角灵-8-甲酰胺是潜在的5HT₂受体阻止剂。据欧洲专利申请公开EP296748报导，有若干这类衍生物具有此类生物活性，它们包括实施例9中的环戊基酰胺和实施例14中的2-羟基环己基酰胺(具有未定义的立体化学)。

本发明涉及具有下列通式的两种非对映体

及其药物学上可接受的酸加成盐，

本发明的化合物命名为麦角灵衍生物，其中特别标明了桥头氢原子的反式-(-)即5R，10R构型。这与天然存在的9，10-二氢化麦角生物碱中的构型相同，在美国专利US3580916中，采用了不同的命名系统，该基本环系统命名为6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕喹啉。

举例来说，用该替换的命名系统，9，10-二氢麦角酸变成6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚〔4，3-f，g〕喹啉-9β-甲酸。二氢麦角酸的另一个等效的名字是(8β)-6-甲基麦角灵-8-甲酸。俗名“麦角灵”将和上面详细说明的编码系统一起用于本发明的化合物。

上述通式中不对称的碳原子5，8，10的构型定为5β，8β和10α，即5R，8R，10R，以后用(R，R，R)表示。取代的环戊基酰胺基团含有两个附加的非对称碳原子。靶分子的2-羟基环戊基酰胺组份可以作为两种外消旋物存在，每种外消旋物包含两个对映体或立体异构体。于是，有一对反式异构体和一对顺式异构体：反式

顺式

其中E是通式I中的1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-基部分。在环戊基环中反式异构体具有(R，R)和(S，S)的绝对构型；顺式异构体标记为(R，S)和(S，R)。本发明提供的化合物只是那些在与麦角灵酰胺相连接的环戊基碳原子上具有(S)构型的化合物。如果象上面图示的那样，环戊基环的两个手性碳原子是1′和2′，根据5，8，10，1′，2′惯例，本发明的两种化合物的绝对构型则是(R，R，R，S，S)和(R，R，R，S，R)，后者是优选的。因为麦角灵的子结构对所有这些化合物是共同的，故将这类麦角灵酰胺简单地分别称为(S、S)和(S、R)异构体。正如将进一步讨论的那样，也制备了(R、R)和(R、S)异构体。

本发明的化合物的药物学上可接受的酸加成盐包括，由无机酸例如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物所产生的盐，以及由有机酸，例如脂肪族一和二羧酸，苯基取代的链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸，及其类似物产生的盐。

于是这种药物上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇、酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及类似的盐。

优选的药物学上可接受的酸加成盐是那些与无机酸例如氢氯酸形成的盐。

药物学上可接受的本发明的化合物的酸加成盐也可以各种溶剂化物形式存在，例如用溶剂水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、以及类似物。也可以制备这类溶剂化物的混合物。这类溶剂化物的来源可来自结晶的溶剂，制备或结晶的溶剂中固有的，或者外加入这类溶剂。水化物特别有用，特别是那些氢氯酸盐。

本发明也提供了制备具有通式I的两种化合物的工艺。本发明的化合物可以采用本领域内普通技术人员所公知的各种工艺来制备，特别地，可采用作为参考文献引入本文的欧洲专利申请公开EP296748中所述的方法来制备本发明的化合物。

优选地，可以将合适的二氢麦角酸转化为碱金属盐，然后转化为(C₁-C₄烷基)甲酸盐衍生物。最后将该化合物与合适的2-羟基环戊基胺反应，得到本发明的化合物。该反应用下列图解来表示：

这里R是C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、或优选地为异丁基，X是卤原子，特别是氯，以及M是碱金属。

为了进行该反应，在互溶溶剂中，将二氢麦角酸衍生物II以大约相等的摩尔量与略过量的含有一种碱金属的碱混合，这些互溶溶剂是四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯，以及类似物。常用的碱包括氢化钠或氢化钾，碳酸钠以及特别是碳酸钾，将该混合物通常加热形成碱金属盐中间体III，然后将混合物冷却，并且将等摩尔至稍稍过量的C₁-C₄烷基卤代甲酸盐加入到反应混合物中，在经过一段足够用以形成(C₁-C₄烷基)甲酸盐中间体IV的时间之后，通常是大约5-30分钟，至少向反应混合物中加入一当量所要求的2-羟基环戊基3胺。通常，当反应在大约-40℃-50℃下进行，优选地是在大约-20℃-25℃下进行时，反应大约在2-200小时之后基本完成。通过简单地除去反应溶剂，例如通过在减压下蒸发，可分离出反应产物。更典型地，可将含有所要的化合物的游离碱的反应混合物与水混合，通过过滤将其收集起来或者萃取到与水不混溶的溶剂中，如果需要的话，被分离的产物可用任何一种已知的技术来进一步提纯。

本发明的化合物，也可通过将1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-酰肼与合适的2-羟基-环戊基胺，在本领域内普通技术人员所公知的条件下进行反应而制备获得。该反应可用下列图解表示：

根据该方法，将酰肼原料溶于水溶性酸溶液中，将所得到的混合物冷却至大约0℃至20℃的温度范围内。适用于该工艺的典型的酸包括氢卤酸，例如氢溴酸和氢碘酸，以及特别是氢氯酸。同该混合物加入亚硝酸钠或者高碘酸钠，(通常加入过量)，并且用合适的碱，例如无机碱，特别是碳酸氢钠，使混合物呈碱性。通过用与水不混溶的有机溶剂萃取，来分离该反应所形成的中间物，并且将等摩尔的，优选的是过量的合适的2-羟基环戊基胺与含有中间物的溶液混合。当反应在大约0℃至100℃的温度范围内进行时，反应在大约1至24小时内基本上完成，更优选的是，当反应在大约5℃至20℃的温度范围内进行时，反应在大约4至12小时内基本上完成。然后分离产物，通常是通过倾析，或者在真空下蒸发挥发性组份。然后，如果需要的话，可通过标准方法进一步提纯所分离的产物。

本发明的化合物，也可在偶合试剂存在下，通过将(8β)-1-异丙基-甲基麦角灵-8-甲酸II与合适的2-羟基环戊基胺直接偶合而制得。该反应可用下列图解表示：

该反应过程必需使用偶合试剂，例如，任何一种在肽合成甲常用的偶合试剂。这样的偶合试剂的例子包括碳化二亚胺，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、或N，N′-二乙基碳化二亚胺；咪唑，例如羰基二咪唑；以及象1-羟基苯并三唑甲磺酰酸盐或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。麦角灵-8-甲酸和胺的直接偶合是这样进行的，在等摩尔量至稍过量的偶合试剂存在下，将大约等摩尔量的胺原料加入到羧酸溶液中。该反应通常在一种不参加反应的有机溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行的，并且当反应在大约0℃至30℃的温度范围内进行时，反应通常在24小时内完成。然后一般通过过滤来分离产物。随后如果需要的话，可以采用任何一种常规方法来进一步提纯产物，这些常规方法包括从普通溶剂中结晶，在诸如氧化硅或氧化铝的固体载体上色谱以及有关的提纯技术。

上述方案均描述了以非立体定向性方式制备麦角灵酰胺的方法法。要完成这些工艺可以采用2-氨基环戊醇的两种外消旋物的混合物，一种或另一种外消旋物，或者适当的同手型的2-氨基环戊醇。在前二种情况下，有必要互相提纯所得到的4种或2种异构体，以分离一种或两种本发明的化合物。当提纯可以通过部分结晶完成时，优选的是采用高压液相色谱法来完成这样的提纯。尽管其它的条件也起作用，我们发现在氧化硅凝胶上，在二氯甲烷梯度(进一步含有1％氢氧化铵)中使用0-10％浓度的甲醇对分离麦角灵酰胺异构体是有效的。如果需要的话，可以进行进一步提纯，例如从甲醇中结晶。

为了制备所需的特定的化合物，而不必分离最后产物，也可以制备同手型的2-氨基环戊醇，并且将它们用在上述任何一种反应方案中。在下面的实施例2中描述了一种特别有用的方案，可用于制备所需要的两种异构体。简单地说，在象水这样的试剂甲，使环戊烯氧化物与(S)-(-)-α甲基苄胺反应。反应产物是(R、R、S)-和(S、S、S)-2-〔(1-苯乙基)氨基〕环戊醇，通过从己烷中结晶可以分离反应产物。然后，在不参加反应的溶剂例如乙醇中，在钯的存在下催化氢化纯的(S、S、S)-中间体，以形成纯的(S、S)-(+)-2-氨基环戊醇。这种多功能的中间体可用于上述任何一种方案中，以形成本发明的(S、S)化合物。

另外，可以在象四氢呋喃这样的溶剂中，在象三乙胺这样的酸净化剂的存在下，用乙酰氯将该中间体乙酰化，以得到(S、S)-(+)-N(2-羟基环戊基)乙酰胺。用亚硫酰氯处理该乙酰胺衍生物生成了闭环的中间体(S、R)-4，5，6，6 a-四氢-2-甲基-3aH-环4H-1，3-噁嗪盐酸化物，当在稀盐酸存在下使之回流，可以将它转化成为(R、S)-(-)-2-氨基环戊醇盐酸化物。而后，可在上述任何一种方案中使用这种中间体，优选的是使用麦角灵酸和羰基二咪唑，以得到本发明的(S、R)化合物。

另一种选择是，为了制备(S、S)-(+)-2-氨基环戊醇，可以用氢氨化铵来处理环戊烯氧化物，优选的是在外加的低级醇如乙醇的存在下，以形成2-氨基环戊醇的反式外消旋物。将该外消旋物的R-苯乙醇酸盐部分结晶，可以导致2-氨基环戊醇的(S、S)异构体的R-苯乙醇酸盐的分离，采用常规手段，可将它转化为游离碱。如上所述，该化合物可用于制备本发明的(S、S)化合物，或者进行进一步转变，以形成(S、R)异构体。

上面所述的2-氨基环戊醇的反式外消旋物也可转化成为顺式外消旋物，如通过如上所述的乙酰氯处理，环化成为环4H-1，3-噁嗪，以及水解作用来实现。这些外消旋物中的任何一个还可以采用前面所述的方法与麦角灵羧酸偶合，以制备相应的酰胺混合物。然后，可以采用例如高压液相色谱法来使之分离。

典型地，通过将本发明的胺与等摩尔或过量的酸反应，可以形成本发明的药物学上可接受的酸加成盐。反应物一般在一种互溶溶剂中结合，例如在溶剂乙二醚、苯、或乙酸乙酯中，并且通常在1小时至10天内从溶液中沉淀出盐，且可通过过滤将其分离。

下面的实施例进一步描述了本发明的化合物及其合成方法。这些实施例不打算在任何方面限制本发明的范围，并且也不应该这样认为。当化合物的结构用质谱或质子核磁共振分析来确定时，该化合物分别标明“MS”或者“NMR”。实施例1

(S、S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺

A.反式-2-氨基环戊醇的制备

在三个有着螺旋盖的1加仑容器的每一个中，放入75g环戊烯氧化物，250ml乙醇以及1500ml氢氧化铵。反应时加盖并使之在室温下保持4天。在真空中除去溶剂，并在减压下蒸馏所得到的油，结果收集到总共170.19g标题中间体，它是一种无色油，在8mmHg柱压力下其沸点为93-95℃，NMR，MS。

C₅H₁₁NO的分析结果：

计算值：C，59.37；H，10.96；N，13.85；

实测值：C，58.69；H，11.26；N，14.18。

B.(S、S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的制备

在N₂气氛下，向6.24g 1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-羧酸在120ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入3.2g 1，1′-羰基二咪唑。在搅拌将近4小时之后，加入2.02g反式-2-氨基环戊醇在40ml二甲基甲酰胺中的溶液，同时搅拌，在室温下搅拌通宵之后，将混合物加入水中，将所得到的沉淀萃取到二氯甲烷中三次，用饱和的氯化钠溶液洗涤混合的有机萃取物，并用硫酸钠将其干燥，在真空中将其浓缩，通过在用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱(100∶10∶1)的氧化硅凝胶上进行制备性高压液相色谱，提纯所产生的固体，将含有易洗脱的非对映体的适当部分混合，浓缩至干燥，并从甲醇中结晶，从而得到1.15g所希望的标题异构体，m.p.260-263℃，NMR，MS

C₂₄H₃₃N₃O₂的分析结果：

计算值：C，72.88；H，8.41；N，10.62；

实测值：C，72.65；H，8.41；N，10.49。

含有较慢洗脱的非对映体的适当部分也被混合，浓缩至干燥，并从乙酸乙酯中结晶，从而得到680mg相应的(R、R)异构体，m.p.250-252℃实施例2

(S、R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺

A.反式-N-(2-羟基环戊基)乙酰胺的制备

在N₂气氛下，用外部冰浴法，将在900ml的四氢呋喃中含有30.3g的反式-2-氨基环戊醇的溶液冷却至大约10℃。加入45ml的三乙胺，继之滴加入在240ml的四氢呋喃中含有21.3ml的乙酰氯的溶液。在室温下通宵搅拌所得到的混合物。通过过滤除去所得到的沉淀，并在真空中浓缩滤液，得到43.59g的标题中同体，它是一种红色的油。

B.顺式-4，5，6，6a-四氢-2-甲基-3aH-环4H-1，3-噁嗪盐酸化物的制备

在N₂气氛下，用外部乙醇/冰浴法保持温度在0至-5℃，用滴加的方式，向84ml的亚硫酰(二)氯中加入42.9g来自上述实施例2A的乙酰胺中间体在145ml的氯仿中的溶液。在滴加完成之后，使所得到的黑色溶液加热至室温，并搅拌2小时。在真空中浓缩溶液，并用二乙醚研制四次。将得到的黑色油溶解在120ml的氯仿中，用脱色碳处理、过滤，并在真空中浓缩，得到60.36g所要的标题中间体。

C.顺式-2-氨基环戊醇盐酸化物的制备

将60.36g来自前面实施例2B的粗中间体，与566ml10％的盐酸一起搅拌，回流加热1小时。冷却之后，过滤混合物，在真空中浓缩滤液。向残留物中加入200ml的甲醇，将混合物再次在真空中浓缩。加入50ml的乙醇，并将溶液放置在冰箱中。通过过滤收集所得到的沉淀，用冷乙醇洗涤，从乙酸乙酯/甲醇中再结晶，得到20.18g所要的标题中间体，m.p.182-184℃。

D.(S、R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的制备

接着上述实施例1B的步骤，在外加的3.9ml的三乙胺的存在下，使8.75g的麦角灵羧酸，3.86g的顺式-2-氨基环戊醇盐酸化物，和4.54g的羰基二咪唑反应。随后，进行常规的操作并用高压液相色谱提纯，分离出1.62g的(S、R)异构体，它是无色的晶体(析自乙醇)，m.p.232-234℃，NMR，MS。

C₂₄H₃₃N₃O₃的分析结果：

计算值：C，72.88；H，8.41；N，10.62；

实测值：C，72.61；H，8.45；N，10.37。

将后一部分化合，浓缩，并从异丙醇中结晶，得到700mg相应的(R、S)异构体，m.p.236-238℃。实施例3

(S，S)-N-(2-羟基-环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的另一种制备方法

A.〔S，S，S-(-)〕-2-〔(1-苯基-乙基)氨基〕环戊醇的制备

将350ml的环戊烯氧化物，516ml的S-(-)-α-甲基苄胺和64ml的水的混合物，回流加热72小时。冷却至室温之后，加入2500ml二乙醚，混合物用硫酸钠干燥，溶液在真空中浓缩。加入两升己烷，并且在混合物中放入小标题名称的中间体的晶种，该中间体是先前以易洗脱的非对映体形式通过制备性的高压液相色谱法得到的，在室温下通宵搅拌之后，通过过滤收集所得到的沉淀。从己烷中再进行两次重结晶，得到155.76g所要求的小标题中间体，m.p.78-80℃，NMR，MS。旋光度：〔α〕₃₆₅ ²⁵＝-91.0°(C＝0.01g/ml，甲醇)

C₁₃H₁₉NO的分析结果：

计算值：C，76.06；H，9.33；N，6.82；

实际值：C，76.14；H，9.44；N，6.79。

B.〔(S，S)-(+)〕-2-氨基环戊醇的制备

在5％碳上钯的存在下，氢化在乙醇中含有18.5g〔S，S，S-(-)〕-2-〔(1-苯乙基)氨基环戊醇的溶液。过滤所得到的反应混合物，并在真空中浓缩，得到8.5g标题中间体，它是一种油，放置时会结晶。用5N盐酸在乙醇中使部分的这种材料转化为盐酸盐。经过从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐，m.m.p.162-164℃，NMR，MS。

C₅H₁₁NO·HCl的分析结果：

计算值：C，43.64；H，8.79；N，10.18；

实际值：C，43.53；H，8.82；N，10.13.

旋光度：〔α〕₃₆₅ ²⁵＝+91.9°(C＝0.01g/ml，水)

C.(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的制备

按照实施例1B的步骤，使1.56g的麦角灵酸与来自上述实施例3B的505mg氨基醇反应，得到1.31g所要的标题产物。实施例4

(S，R)-N-(2-羟基-环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的另一种制备方法

A.(S，S)-(+)-N-(2-羟基-环戊基)乙酰胺的制备

按照实施例2A的步骤，将74.7g的(S.S)-(+)-2-氨基环戊醇与乙酰氯反应，得到107.9g的标题中间体，它是一种油，冷却后会结晶。NMR。

B.(R，S)-(-)-2-氨基环戊醇盐酸化物的制备

按照上述实施例2B和2C的步骤，将108.1g的(S，S)-(+)-N-(2-羟基环戊基)-乙酰胺用202ml的亚硫酰(二)氯处理。反应完成，得到粗环4H-1，3-噁嗪盐酸化物，然后，将其加入1060ml的2.5N的盐酸溶液中。以常规方式进行操作，并从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到52.93g的所要的小标题中间体，m.p.226-228℃。NMR。从滤液中进行第二次收集，另外得到7.53g的物质。将两次收集的产物合在一起(60.44g)，并溶解在50ml的温水中。用36ml 50％的氢氧化钠溶液碱化该溶液，并用1500ml的二乙醚进行稀释。用三磅的硫酸钠干燥该有机溶液，过滤，并在真空中浓缩，得到37.71g的所要的标题中间体游离碱，它是一种无色的油。

C.(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的制备。

按照实施例1B的步骤，对在1600ml的二甲基甲酰胺中含有134.3g的麦角灵羧酸的悬浮液，用69.7g的1，1′-羰基二咪唑和43.26g的(R，S)-(-)-2-氨基环戊醇(在430ml的二甲基甲酰胺中)，进行处理。用常规方式进行操作，得到114.78g的所要标题产物。实施例5

(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺的-氢氯化物-水合物。

将来自上述实施例4C的30g游离碱产物在600ml的乙醇中搅拌。向该悬浮液中加入15.2ml 5N的盐酸溶液。简单地搅拌和加温使之形成均匀的溶液。将该溶液在真空中浓缩，从250ml乙醇和25ml水中结晶得到固体物，最后得到24.98g的所要的标题产物，它是无色的晶体，m.p.248-250℃。NMR.MS。

C₂₄H₃₃N₃O₂·HCl·H₂O的分析结果

计算值：C，64.06；H，8.06；N，9.34；

实测值：C，64.36；H，7.84；N，9.57。

实施例6-10

用适当的酸采用与上述实施例5相同的方法制备下列盐。再结晶溶剂写在括号中。

6.(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(乙醇/二乙醚)，m.p.158-160℃(分解)。

C₂₈H₃₇N₃O₆的分析结果：

计算值：C，65.73；H，7.29；N，8.21；

实测值：C，65.93；H，7.35；N，8.08。

7.(S.R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐(乙醇)，m.p.210-212℃(分解)。

C₂₈H₃₉N₃O₈的分析结果：

计算值：C，61.64；H，7.20；N，7.70；

实测值：C，61.43；H，7.00；N，7.65。

8.(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺D-(-)-苯乙醇酸盐(乙醇/水)，m.p.98-105℃(分解)。

9.(S.R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺甲磺酸盐(乙醇/二乙醚)，m.p.200℃(分解)。

10.(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6--甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐(甲醇)，m.p.222℃(分解)。

本发明还提供一种阻止5HT受体的方法，该方法包括向具有过量5-羟色胺的哺乳动物中心或周边地施用5HT阻止剂量的本发明的化合物，该方法对于治疗主要因循环性5-羟色胺或局部释放的5-羟色胺过量而引起的病症特别有用，这些病症包括高血压、血栓形点、血管堵塞疾病、周期性偏头痛、血管痉挛(冠状的和大脑的)、局部贫血、抑郁、焦虑不安、失眠、食欲不振、精神分裂、动脉粥样硬化并发症以及膀胱功能损坏。

本发明的化合物和其它受体，例如α₁、α₂，β组胺，氨基碳酰胆碱及其类似的受体显示出较低的亲和性，故在其功能方面具有较高的选择性。

为了实施本发明的方法，可以通过口服或不经肠道地向具有局部释放性或循环性5-羟色胺过量症的哺乳动物，施用本发明的化合物，在该哺乳动物体内，人们希望阻止5HT受体，以减轻因5-羟色胺过量面引起的症状，例如，但不仅限于，血管堵塞疾病、精神分裂、抑郁血栓形成、门静脉高血压和周期性偏头痛。对于不经肠道的服药方式来说，将该药物的水溶性盐溶解在等渗压的盐溶液中。并经静脉注射进入体内。对于口服，可以将该药物的药物学上可接受的盐与标准的药物赋形剂例如，淀粉混合，做成胶囊或药片，每粒含有大约0.1至100mg的活性药物。大约0.01-1000mg/kg的药量对于阻止5HT受体是有效的。因此，口服药将是每天服用2-4次，日服药量范围大约是0.003至10.0mg/kg。

为了证实本发明的化合物可以阻止5HT₂受体，用引入了5-羟色胺(5HT)的剌毁脑脊髓的大鼠来评价该化合物。在对比动物中，与服用5HT之前的同一种动物相比，在口服蒸馏水后60分钟，服用(静脉注射i.v.)大约0.02mg/kg5HT的对比动物体内观察到其平均动脉压力(MAP)有所增加。在服用5HT之前60分钟，通过管饲法服用在水中的本发明的化合物，可以减轻因5HT而引起的升压反应。在服用载体或试验化合物之后45分钟，动物脑脊髓被剌毁，在此之后15分钟再服用5HT，这种方法类似于Cohen等人的报导，J.Cardiovascular Pharma-Cology，11(51)，525(1988)，其中不同的是在每个实验条件下用3-7个血压正常的大鼠组代替患有自发性高血压的大鼠。除了评价本发明的实施例2的化合物之外，还对EP296748中实施例9和14中的化合物进行了评价，其中采用制备方法如该参考文献所述的同样的样品；实施例14，2-羟基环己基酰胺是各种立体异构体的混合物。所有的化合物以游离碱形式服用。在口服化合物或单单载体(对照)剂量之后，计算在1小时内使平均动脉压力提高30mmHg柱所需的5-羟色胺的静脉注射剂量，其结果在表1中示出。

表1

在剌毁脑脊髓的大鼠中阻止因5HT而引起的升压反应

表1

在剌毁脑脊髓的大鼠中阻止因5HT而引起的升压反应化合物实施例号化合物剂量(mg/Kg，p.o.)

0⁺ 0.01 0.03 0.1

2 0.015(7)^* 0.259(6) 0.384(3) ＞10.0(4)

0.023(7)

9^** 0.022(3) -- 0.041(3) 5.8(3)

0.028(3)

14^** 0.013(4) 0.022(4) -- 0.223(3)

*使括号中所示数目的大鼠的平均动脉压力增加30mmHg柱的5-羟色胺的剂量(mg/Kg，i.v.)，5-羟色胺的ED₃₀是从log剂量对因5-羟色胺而引起的平均动脉压力变化(mmHg柱)的线性回归分析确定的，其中采用那些相应于平均剂量反应曲线的线性部份的点。在口服试验化合物或载体一小时后，测定对5-羟色胺的反应。

+在这些比较中，采用了五个单独的用载体治疗的大鼠组。这就可以表明对5-羟色胺的对照反应的可变性。

^**引自EPO专利申请公开296,748。

优选地，在服用之前配制本发明的化合物。因此，本发明的另一方面是一种药物制剂，它包括本发明的一种化合物，和一种或多种药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。

本药物制剂可以采用公知方法，使用公知的和市售可买到的成份来制备。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体中，其形式可以是胶囊、香袋、纸或者其它容器。当用载体作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，这些材科作为活性成分的载体、赋形剂或媒介。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉末、糖锭、香袋(Sachet)、胶囊、酏剂、悬浮液、乳化剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、药膏、其中例如含有10％(重量)以下的活性化合物，软的或硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉末。

合适的载体，赋形剂，和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、甲基-和对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。配方中另外还包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。本发明的组合物可以采用本领域内所熟知的工艺进行配制，从而在病人服用之后，活性成份可快速，持续或延迟地释放。

本组合物优选地以单位剂量形式配制，每个剂量含有大约5至500mg，更通常的是大约25至300mg的活性成份。术语“单位剂量形式”指的是物理上的不连续单位，该单位对人体和其它哺乳动物是合适的单元剂量，每个单位含有预先确定的活性物质的量，该数量可根据所要求的治疗效果而计算出来，它还含有适当的药物载体。

下述的配方实施例仅仅用于阐明，而不是打算在任何一个方面限制本发明的范围。

制剂1

采用下列成份制备硬明胶胶囊：

数量

(mg/胶囊)(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸化物-水合物 250干燥的淀粉 200硬脂酸镁 10总计 460mg

混合上述成份，并以460mg的数量装入硬明胶胶囊

制剂2

采用下列成份制备片剂：

数量

(mg/片)(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺马来酸盐 250纤维素，微晶 400烟薰的二氧化硅 10硬脂酸 5总计 665mg

混合这些组份，并压成药片，每片重665mg

制剂3

制备含有下列组份的气溶胶溶液：

重量％(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺酒石酸盐 0.25乙醇 29.75推进剂22(氯代二氟甲烷) 70.00总计 100.00

将活性化合物与乙醇混合，并将该混合物加入到部分推进剂22中，冷却到-30℃，并送至填充装置，然后将所需要的量装入不锈钢容器中，并用其余的推进剂来稀释，然后将阀门安装到容器上。

制剂4

每片含60mg活性成份的片剂的制备过程如下：(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺扁桃酸盐 250mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(以10％的水溶液形式) 4mg羧基甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg

将活性成份，淀粉和纤维素过No.45目美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得到的经过No.14目美国筛的粉末混合。将由此形成的颗粒在50℃干燥，并过No.18目美国筛。将羧基甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先过No.60目美国筛，然后加入到上述颗粒中，混合之后，在压片机上压制成药片，每片重150mg。

制剂5

每粒含80mg药剂的胶囊的制备过程如下：(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺柠檬酸盐 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg

将活性成份，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合在一起，并过No.45目美国筛，然后以200mg的数量填入硬明胶胶囊。

制剂6

每粒含225mg的活性成份的栓剂的制备过程如下：(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg

总计 2225mg

将活性成份过No.60目美国筛，并将其悬浮在预先用所必需的最少热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标定容量为2g的栓剂模型中，并使之冷却。

制剂7

每5ml剂量中含50mg药剂的悬浮液制备过程如下：(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺萘磺酸盐 50mg羧基甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml增香剂适量色剂适量纯水至总计 5ml

将药剂过No.45目美国筛，然后与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合，形成软膏，用一些水稀释苯甲酸溶液、增香剂和色剂，加入并同时搅拌，然后加入足量的水，使之达到所需要的体积。

制剂8

一种静脉内注射用配方的制备过程如下：(S.R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺盐酸化物 100mg等渗压盐水 1000ml

Claims

1.一种制备(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺、(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺、及其溶剂化物和药物学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括：

a)将具有通式IV的一种酐与合适的用如下所示的式V表示的2-羟基-环戊基胺反应，式中R代表C₁-C₄烷基；b)将具有下面通式的羧基叠氮化物与式V化合物反应；

c)在偶合剂存在下，将羧酸II与式V化合物偶合；

d)拆分具有如下所示的式I外消旋体：

e)任意选择地将得到的产物盐化。

2.根据权利要求1的方法，用于制备(S，S)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺及其溶剂化物和药物学上可接受的酸加成盐。

3.根据权利要求1的方法，用于制备(S，R)-N-(2-羟基环戊基)-1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-甲酰胺及其溶剂化物和药物学上可接受的酸加成盐。