FI96604C - Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96604C FI96604C FI911713A FI911713A FI96604C FI 96604 C FI96604 C FI 96604C FI 911713 A FI911713 A FI 911713A FI 911713 A FI911713 A FI 911713A FI 96604 C FI96604 C FI 96604C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylergoline
- hydroxycyclopentyl
- isopropyl
- carboxamide
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 2-hydroxycyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- IMSDOBUYDTVEHN-AWPHOQAHSA-N (6ar,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C[C@H]2[C@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O IMSDOBUYDTVEHN-AWPHOQAHSA-N 0.000 claims description 6
- IMSDOBUYDTVEHN-UVFSKBTJSA-N (6as,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1C[C@H]2[C@@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O IMSDOBUYDTVEHN-UVFSKBTJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- OEVHDXFBOKGRLN-HCGVIMEBSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(CN([C@@H]2C2)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 OEVHDXFBOKGRLN-HCGVIMEBSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- IMSDOBUYDTVEHN-DOVRCZIGSA-N (6ar,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical class C([C@H]1[C@H](N(C2)C)CC3=CN(C=4C=CC=C1C3=4)C(C)C)C2C(=O)NC1CCCC1O IMSDOBUYDTVEHN-DOVRCZIGSA-N 0.000 abstract 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JFFOUICIRBXFRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclopentan-1-ol Chemical class NC1CCCC1O JFFOUICIRBXFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 4
- GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2OC21 GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N (1r,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCCC1O PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WGWDTEAABXNFMD-BQBZGAKWSA-N n-[(1s,2s)-2-hydroxycyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC[C@@H]1O WGWDTEAABXNFMD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JFFOUICIRBXFRC-CRCLSJGQSA-N (1r,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XRTOQDRFDAUSLY-DRZSPHRISA-N (1s,2s)-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]cyclopentan-1-ol Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1CCC[C@@H]1O XRTOQDRFDAUSLY-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JOHBLYGGXZNDRQ-UOERWJHTSA-N (3as,6ar)-2-methyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC[C@H]2OC(C)=N[C@H]21 JOHBLYGGXZNDRQ-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- WGCCBCSBYNVGRY-IYZAOKSSSA-N (6aR,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.CN1CC(C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(=O)N WGCCBCSBYNVGRY-IYZAOKSSSA-N 0.000 description 1
- AMLIBSCEIUKTRK-ZEMZNNQTSA-N (6aR,10aR)-7-methyl-9-propan-2-yl-4,6,6a,8,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)(C(C)C)C(N)=O)=C3C2=CNC3=C1 AMLIBSCEIUKTRK-ZEMZNNQTSA-N 0.000 description 1
- AWPIJXPDTSWJHE-PNYIUOBCSA-N (6aR,9S,10aR)-N-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C AWPIJXPDTSWJHE-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- VROSJEMNLBZDTA-PNYIUOBCSA-N (6aR,9S,10aR)-N-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C VROSJEMNLBZDTA-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- NAGMITMLYCSORO-RJPUVWTNSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(CC(C2)C(O)=O)C)C2)=CC=CC3=C1C2=CN3C(C)C NAGMITMLYCSORO-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- WHJSCTRVZYYUMC-BXKKICEVSA-N (6ar,10ar)-9-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)(C)C(N)=O)C2)=C3C2=CNC3=C1 WHJSCTRVZYYUMC-BXKKICEVSA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- JHCSFRZMFGSFBF-CBXDEDKDSA-N (6ar,9s,10ar)-n-(2-hydroxycyclopentyl)-7-methyl-4-propan-2-yl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C([C@H]1C[C@H]2[C@H](N(C1)C)CC1=CN(C=3C=CC=C2C1=3)C(C)C)NC1CCCC1O JHCSFRZMFGSFBF-CBXDEDKDSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHQFRHZRCYLOP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1(O)CCCC1 MTHQFRHZRCYLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 FPKYNHRFGQGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MROVDGPAQMTQBF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CC(C)C(O)=O MROVDGPAQMTQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIRKGYYQGUYFI-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[d][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC2=NCOC2=C1 LHIRKGYYQGUYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBCSWDZZIHVKV-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[d][1,3]oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=NCOC2=C1 CEBCSWDZZIHVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGPKTAVUQOYPN-PNYIUOBCSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C PYGPKTAVUQOYPN-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- PYGPKTAVUQOYPN-SFWJRJJPSA-N C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C PYGPKTAVUQOYPN-SFWJRJJPSA-N 0.000 description 1
- URHKZJQTZLBNJS-PNYIUOBCSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C URHKZJQTZLBNJS-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- URHKZJQTZLBNJS-XWAPAKGZSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C URHKZJQTZLBNJS-XWAPAKGZSA-N 0.000 description 1
- AUEDQDUYECOLFX-HCGVIMEBSA-N CN1CC(C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(=N)N Chemical compound CN1CC(C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(=N)N AUEDQDUYECOLFX-HCGVIMEBSA-N 0.000 description 1
- JJODGHVZLPMWKL-PNYIUOBCSA-N CS(=O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C Chemical compound CS(=O)(=O)O.OC1C(CCC1)NC(=O)[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C(C)C)C JJODGHVZLPMWKL-PNYIUOBCSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WGWDTEAABXNFMD-RNFRBKRXSA-N n-[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H]1O WGWDTEAABXNFMD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02J—CIRCUIT ARRANGEMENTS OR SYSTEMS FOR SUPPLYING OR DISTRIBUTING ELECTRIC POWER; SYSTEMS FOR STORING ELECTRIC ENERGY
- H02J7/00—Circuit arrangements for charging or depolarising batteries or for supplying loads from batteries
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
.. 96604
Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-kar-boksiamidien valmistamiseksi Tämä keksintö perustuu siihen havaintoon, että tie-5 tyt stereokemiallisesti puhtaat ergoliinien 2-hydroksisyk-lo-pentyyliamidit ovat voimakkaita 5HT-reseptorien salpaajia ja ylivoimaisia verrattuna tämän alan tunnettuihin yhdisteisiin serotoniinilla indusoidun keskimääräisen val-timoverenpaineen nousun suppressoinnissa in vivo.
10 Viime vuosikymmenen aikana on ollut huomattavaa kiinnostusta sellaisten aineiden kehittämiseksi, jotka ovat serotoniini(5HT)-antagonisteja, käsittäen aineet, jotka salpaavat 5HT2-reseptorit. Sellaiset aineet ovat hyödyllisiä sellaisten sairaustilojen hoidossa, joissa sero-15 toniinin ylimäärä on pääasiallisena myötävaikuttavana syynä. Nämä sairaustilat käsittävät hypertension, anorexia nervosan, depression, manian, karsinoidin syndrooman, migreenin ja vasospasmin. Tietyillä ergoliinijohdannaisilla on havaittu olevan sellaista aktiivisuutta, katso esim.
20 US-patenttijulkaisu no. 3 580 916.
Äskettäin havaittiin tiettyjen ergoliini-8-karbok-siamidien olevan voimakkaita 5HT2-reseptorien salpaajia. EP-patenttihakemusjulkaisussa 296 748 kuvataan biologisia aktiivisuuksia useille sellaisille johdannaisille, käsit-25 täen esimerkin 9 mukaisen syklopentyyliamidin ja esimerkin 14 mukaisen 2-hydroksisykloheksyyliamidin (määrittelemätön stereokemia).
Tämä keksintö koskee menetelmää kahden diastereo-meerin valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: 2 ex,τη a
HO
(CH^CH-N-1 10 ja niiden solvaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään er-goliinijohdannaisiksi, joissa sillanpäävetyjen trans-(-)-15 eli 5R, 10R-konfiguraatio on spesifioitu. Tämä on sama konfiguraatio kuin luonnossa esiintyvillä 9,10-dihydroergot-alkaloideilla. US-patenttijulkaisussa 3 580 916 käytetään erilaista nimeämistapaa. Perustana olevaa rengassysteemiä nimitetään 6aR,10aR-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo-20 [4,3-f ,g]kinoliiniksi. Esimerkiksi vaihtoehtoisella nimeä mistavalla 9,10-dihydrolysergiinihaposta tulee 6aR,10aR-7-metyyli-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-oktahydroindolo [ 4,3-f, g] -kino-liini-98-karboksyylihappo. Toinen yhtä pätevä nimi dihyd-rolysergiinihapolle on (88)-6-metyyliergoliini-8-karbok-: 25 syylihappo. Tässä käytetään triviaalinimeä "ergoliini" e- dellä spesifioidun tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden numeroimistavan kanssa.
Konfiguraatioksi epäsymmetrisissä hiilissä 5, 8 ja 10 edellä olevassa kaavassa määritellään 58, 88 ja 10a tai 30 5R, 8R, 10R, joihin viitataan seuraavassa merkinnällä . (R,R,R). Substituoitu syklopentyyliamidiryhmä sisältää lisäksi kaksi epäsymmetristä hiiliatomia. Kohdemolekyylien 2-hydroksisyklopentyyliamiinikomponentti voi esiintyä kahtena rasemaattina, kummankin rasemaatin sisältäessä kaksi 35 enantiomeeriä tai stereoisomeeriä. Näin ollen on olemassa trans-isomeeripari ja cis-isomeeripari: il tft’t HB lit*** t ·- _ Cr.fS-’i S V-» U 3
Hq HO HO H<^
E-CONH -O econh,""0 e-conh-<j econh"O
(R.R) (S.S) (R.§) (S.R) trans cis joissa E on I:n l-isopropyyli-6-metyyliergolin-8-yyli-osa.
10 Trans-isomeereillä on absoluuttinen (R,R)- ja (S,S)-konfiguraatio syklopentyylirenkaassa; cis-isomeerejä nimitetään (R,S):ksi ja (S,R):ksi. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vain niitä, joilla on (S)-konfiguraatio syklopentyylin hiiliatomissa, joka on kiinnit-15 tynyt ergoliiniamidiin. Jos syklopentyylirenkaan kaksi kiraalista hiiliatomia ovat 1' ja 2', kuten yllä on merkitty, tämän keksinnön kahden yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio 5,8,10,l/,2/-konvention mukaisesti on siis (R,R,R,S,S) ja (R,R,R,S,R), jälkimmäisen ollessa edulli-20 nen. Koska ergoliiniosan rakenne on yhteinen kaikille näille yhdisteille, tällaisiin ergoliiniamideihin viitataan yksinkertaisesti (S,S)- ja (S,R)-isomeereinä, vastaavasti. Kuten jäljempänä tulee ilmi myös (R,R)- ja (R,S)-isomeerejä on valmistettu.
25 Farmaseuttisesti hyväksyttävät tämän keksinnön mu kaisten yhdisteiden happoadditiosuolat käsittävät suolat, jotka on saatu epäorgaanisista hapoista, sellaisista kuin vetykloridihappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, vety-bromidihappo, vetyjodidihappo, fosforihapoke ja sa-30 mankaltaiset, kuten myös orgaanisista hapoista saadut suo-.' lat, sellaisista kuten alifaattisista mono- ja dikarbok- syylihapoista, fenyyli-substituoiduista alkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista ja samankaltaisista.
35 Sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät 4
cr.f.r S
s U <_/ ^ siten sulfaatin, pyrosulfaatin, bisulfaatin, sulfiitin, bisulfiitin, nitraatin, fosfaatin, monovetyfosfaatin, di-vetyfosfaatin, metafosfaatin, pyrofosfaatin, kloridin, bromidin, jodidin, fluoridin, asetaatin, propionaatin, 5 kaprylaatin, akrylaatin, formaatin, isobutyraatin, kapraa- tin, heptanoaatin, propiolaatin, oksalaatin, malonaatin, sukkinaatin, suberaatin, sebakaatin, fumaraatin, maleaa-tin, mandelaatin, butyyni-1,4-dioaatin, heksyyni-1,6-di-oaatin, bentsoaatin, klooribentsoaatin, metoksibentsoaa-10 tin, ftalaatin, tereftalaatin, bentseenisulfonaatin, tolu-eenisulfonaatin, klooribentseenisulfonaatin, ksyleenisul-fonaatin, fenyyliasetaatin, fenyylipropionaatin, fenyyli-butyraatin, sitraatin, laktaatin, β-hydroksibutyraatin, glykolaatin, malaatin, tartraatin, hippuraatin, laktobio-15 naatin, metaanisulfonaatin, propaanisulfonaatin, naftalee- ni-l-sulfonaatin, naftaleeni-2-sulfonaatin ja samankaltaiset suolat.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu mineraalihappo-20 jen, sellaisen kuin vetykloridihapon, kanssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voivat myös esiintyä monina solvaatteina, kuten veden, metanolin, etanolin, dimetyyliformamidin ja samankaltaisten liuottimien sol-• 25 vaatteina. Sellaisten solvaattien seoksia voidaan myös valmistaa. Sellaisen solvaatin lähde voi olla kiteyttämi-sen liuotin, joka kuuluu luonnostaan valmistuksen tai ki-teyttämisen liuottimeen tai lisänä sellaiselle liuottimelle. Hydraatit ovat erityisen hyödyllisiä, erityisesti ve-30 tykloridisuolojen hydraatit.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten kahden yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että
Il ! fril.l a. 114 I i-i Mt · i 4 5 0:<^Γ < S V.J U O ‘f a) saatetaan kaavan IV mukainen anhydridi
O O
H *p000R
^JX^N*CH3
IV
(CH3)2CH-N-1 10 jossa R on C,-C4-alkyyli, reagoimaan sopivan 2-hydroksi-syklopentyyliamiinin V kanssa
HO
“*-0 b) saatetaan kaavan
O
20 K^N, • 25 (CH3)2CH-N-u mukainen karboksiatsidi reagoimaan amiinin V kanssa;
c) kytketään karboksyylihappo II
30 9
H.COH
(CH3)2CH-N j j 6 n r rr ' - > amiinin V kanssa kytkentäreagenssin läsnäollessa; d) eroetaan raseeminen yhdiste I isomeereikseen; ja e) mahdollisesti muutetaan muodostuva tuote suolaksi.
5 Keksinnön mukaiset menetelmät ovat analogisia lu kuisille menetelmille, jotka alan ammattimies hyvin tuntee. Erityisesti tässä suhteessa viitataan menetelmiin, joita selostetaan EP-patenttihakemusjulkaisussa 296 748.
Edullisesti sopiva hydrolysergiinihappo muunnetaan 10 alkalimetallisuolaksi ja sitten (C,-C4-alkyyli)formaatti-johdannaiseksi. Tämä yhdiste saatetaan lopulta reagoimaan sopivan 2-hydroksisyklopentyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu tämän keksinnön yhdistettä. Tätä reaktiota kuvataan seuraavalla kaaviolla: 15 9 9 H^yCOH H, .CO M* ^\^L^n-ch3 20 Γ1Γ Γ Jy\h (CH3)2CH-N-i 11 (CH3)2CH-N-1 m o
II
ROCX
ί 25 0 0 HO J Hj/040"
(CH3)2CH-N-Ϊ W
missä R on C,-C4-alkyyli, sellainen kuin metyyli, etyyli tai edullisesti isobutyyli, X on halogeeni, erikoisesti 35 kloori, ja M on alkalimetalli.
il = IB t MU I
7 crr,r ·
Reaktio voidaan suorittaa yhdistämällä dihydroly-sergiinihappojohdannainen II suunnilleen ekvimolaarisen tai lievän ylimäärän kanssa emästä, joka sisältää alkali-metallin yhteisessä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanis-5 sa, dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), bentseenissä, tolueenissa ja samankaltaisissa. Yleisesti käytetyt emäkset käsittävät natrium- tai kaliumhydridin, natriumkarbonaatin ja eriokoisesti kaliumkarbonaatin. Tätä 10 seosta kuumennetaan tyypillisesti välituotteen III alkali-metallisuolan muodostamiseksi. Seos jäähdytetään seuraa-vaksi ja ekvimolaarinen tai lievä ylimäärä C,-C4-alkyyliha-loformaattia lisätään reaktioseokseen. Riittävän ajan kuluttua (C,-C4-alkyyli)formaatti välituotteen IV muodostumi-15 seksi, tyypillisesti noin 5 - noin 30 minuuttia, ainakin yksi ekvivalentti haluttua 2-hydroksisyklopentyyliamiinia lisätään reaktioseokseen. Yleensä reaktio on olennaisesti päättynyt noin 2 - noin 200 tunnin kuluttua kun se suoritetaan noin -40 °C - noin 50 °C lämpötilassa, edullisesti 20 noin -20 °C - noin 25 °C lämpötilassa. Reaktiotuote voidaan eristää yksinkertaisesti poistamalla reaktioliuotin, esimerkiksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tyypillisemmin reaktioseos, joka sisältää halutun yhdisteen vapaan emäksen, voidaan yhdistää veden kanssa, ja tuote ke-: 25 rätään suodattamalla tai uutetaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen. Näin eristetty tuote voidaan edelleen puhdistaa haluttaessa monilla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettaessa voidaan myös saattaa l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-30 hydratsidi reagoimaan halutun 2-hydroksisyklopentyyliamii- « nin kanssa olosuhteissa, jotka ovat hyvin tunnettuja alan ammattimiehelle. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 8 PCG04
O
CNHNHz HO
5 H,(l ^n-ch3 (CH3)2CH-N-1 10 Tämän menetelmän mukaisesti hydratsidi-lähtöaine liuotetaan vesipitoiseen happolluokseen ja muodostuva seos jäähdytetään noin 0 °C - noin 20 eC lämpötilaan. Tyypillisiä happoja, jotka sopivat käytettäväksi tässä menetelmän 15 vaiheessa, ovat vetyhalidihapot, sellaiset kuin vetybromi-dihappo ja vetyjodidihappo, ja erikoisesti vetykloridihap-po. Tähän seokseen lisätään joko natriumnitriittiä tai natriumperjodaattia, tyypillisesti ylimäärä, ja seos tehdään emäksiseksi sopivalla emäksellä sellaisilla kuin epä-20 orgaaniset emäkset, erikoisesti natriumbikarbonaatti. Välituote, joka syntyy tässä reaktiossa, eristetään uuttamalla veteen liukenemattomaan orgaaniseen liuottimeen, ja ekvimolaarinen, edullisesti ylimäärä haluttua 2-hydroksi-syklopentyyliamiinia yhdistetään liuokseen, joka sisältää 25 välituotteen. Reaktio on olennaisesti päättynyt noin yhden - noin 24 tunnin kuluttua, kun se suoritetaan noin 0 °C -noin 100 °C lämpötilassa, edullisemmin noin neljän - 12 tunnin kuluttua, kun se suoritetaan noin 5 °C - noin 20 °C lämpötilassa. Tuote eristetään sitten, tyypillisesti de-30 kantoimalla tai haihduttamalla haihtuvat aineosat tyhjös sä. Eristetty tuote voidaan sitten edelleen puhdistaa, haluttaessa, standardimenetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa suoralla (8fi)-l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-35 8-karboksyylihapon II ja sopivan 2-hydroksisyklopentyyli- :· il» i attl <>!«* 9 amiinin kytkemisellä kytkentäreagenssin läsnäollessa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 5 0 H^pOH HOv hJi .n-ch3 V-^ Γ iT --- 1 Γ*Η Kytkevä reagenssi 10 T T n
(CH3)2CH-N-U
Tässä reaktioprosessissa on välttämätöntä käyttää 15 kytkentäreagenssia, esimerkiksi mitä tahansa kytkentä- reagenssien tyypeistä, joita tavanomaisesti käytetään peptidien synteesissä. Esimerkkejä sellaisista kytkentärea-gensseista ovat karbodi-imidit sellaiset kuten N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidi, N, N'-di-isopropyy1ikarbodi-imidi 20 tai Ν,Ν'-dietyylikarbodi-imidi; imidatsolit sellaiset ku ten karbonyylidi-imidatsoli; kuten myös reagenssit sellaiset kuten 1-hydroksibentsotriatsolimesylaatti tai N-etok-sikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini (EEDQ). Suora ergoliini-8-karboksyylihapon ja amiinin kytkeminen suori-: 25 tetaan lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä lähtöäineamii- nia karboksyylihapon liuokseen ekvimolaarisen - ylimäärän kytkevää reagenssia läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa sellaisessa kuin dikloorimetaani, tetrahydrofuraani (THF) tai 30 Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF) ja on tyypillisesti päättynyt 24 tunnissa, kun se suoritetaan noin 0 °C - noin 30 °C lämpötilassa. Tuote eristetään sitten tyypillisesti suodattamalla. Näin muodostunut tuote voidaan edelleen puhdistaa, tarvittaessa, millä tahansa useista rutiinimene-35 telmistä, käsittäen kiteyttämisen tavallisista liuottimis- -<* O' L *“; 10 ta, kromatografian kiinteillä kantajilla sellaisilla kuten piidioksidilla tai alumiinilla, ja liittyvillä puhdistus-menetelmillä .
Edellä olleet kaaviot kuvaavat kaikki ergoliiniami-5 dien valmistuksen ei-stereospesifisellä tavalla. Nämä prosessit voidaan suorittaa käyttäen kahden 2-aminosyklopen-tanolirasemaatin seosta, jompaa kumpaa rasemaattia tai sopivaa homokiraalista 2-aminosyklopentanolia. Kahdessa ensimmäisessä tapauksessa on välttämätöntä puhdistaa muo-10 dostuvat neljä tai kaksi isomeeriä toisistaan tämän keksinnön toisen tai molempien yhdisteiden eristämiseksi. Vaikka tämä voidaan saada aikaiseksi fraktiotislauksella, on edullista, että sellaiset puhdistukset suoritetaan käyttäen korkeapainenestekromatografiaa. Vaikka muut olo-15 suhteet voivat myös toimia, me olemme havainneet, että 0-10 % metanolin käyttö metyleenikloridigradientissa, joka edelleen sisältää 1 % ammoniumhydroksidia, piidioksidigee-lillä on tehokas ergoliiniamidi-isomeerien erotukseen. Edelleenpuhdistus, sellainen kuten metanolista kiteytys, 20 voidaan haluttaessa suorittaa.
Tiettyjen mielenkiinnon kohteena olevien yhdisteiden valmistamiseksi lopputuotteita eristämättä voidaan valmistaa myös homokiraalisia 2-aminosyklopentanoleja ja käyttää niitä missä tahansa edellä olleista reaktiokaa-25 vioista. Yksi erityisen hyödyllinen kaavio kuvataan esimerkissä 2 alla, jota voidaan käyttää molempien haluttujen isomeerien valmistuksessa. Lyhyesti, syklopenteenioksidi saatetaan reagoimaan (S)-(-)-alfametyylibentsyyliamiinin kanssa liuottimessa sellaisessa kuin vesi. Reaktiossa muo-30 dostuu sekä (R,R,S)- ja (S,S,S)-2-[(1-fenyylietyyli)ami- .· no]syklopentanolia, jotka voidaan erottaa kiteyttämällä heksaaneista. Puhdas (S,S,S)-välituote hydrogenoidaan sitten katalyyttisesti, kuten palladiumin läsnäollessa ei-reaktiivisessa liuottimessa sellaisessa kuten etanolissa 35 puhtaan (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolin muodostamiseksi.
il t - t r -t «· : I
•S v.y L. O
11 Tätä haihtuvaa välituotetta voidaan käyttä missä tahansa edellä olleista reaktiokaavioista tämän keksinnön (S,S)-yhdisteen muodostamiseksi.
Lisäksi tämä välituote voidaan asetyloida asetyyli-5 kloridilla liuottimessa, sellaisessa kuten tetrahydrofu-raani, happopuhdistimen (scavenger) läsnäollessa, sellaisen kuten trietyyliamiinin, (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklo-pentyyli) asetamidin muodostamiseksi. Tämän asetamidijohdannaisen käsittely tionyylikloridilla johtaa suljetturen-10 kaiseen välituotteeseen (S,R)-4,5,6,6a-tetrahydro-2-metyy- li-3aH-syklopentoksatsolivetykloridiin, joka muuntuu (R,S)-(-)-2-aminosyklopentanolivetykloridiksi sitä palautus jäähdytettäessä laimean vetykloridihapon läsnäollessa. Tätä välituotetta voidaan sitten käyttää missä tahansa 15 edellä olleista kaavioista, edullisesti käyttäen ergolii-nihappoa ja karbonyylidi-imidatsolia, jolloin saadaan tämän keksinnön (S,R)-yhdistettä.
Vaihtoehtoisesti (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolia voidaan valmistaa käsittelemällä syklopenteenioksidia am-20 moniumhydroksidilla, edullisesti lisäksi alemman alkano- lin, sellaisen kuten etanolin läsnäollessa, 2-aminosyklo-pentanolin trans-rasemaatin muodostamiseksi. Rasemaatin R-mantelihapon suolan fraktiokiteytys johti 2-aminosyklo-pentanolin (S,S)-isomeerin R-mandelaattisuolan eristämi-25 seen, joka voidaan muuntaa vapaaksi emäkseksi perinteisillä tavoilla. Tätä yhdistettä voidaan käyttää kuten edellä on kuvattu tämän keksinnön (S,S)-yhdisteen valmistamiseksi tai sille voidaan suorittaa edelleen transformaatioita (S,R)-isomeerin tuottamiseksi.
30 Edellä kuvattu 2-aminosyklopentanolin trans-rase- maatti voidaan myös muuntaa cis-rasemaatiksi käsittelemällä asetyylikloridilla, syklisoimalla syklopentoksatsoliksi ja hydrolysoimalla kuten edellä on kuvattu. Kumpi tahansa näistä rasemaateista voidaan myös yhdistää ergoliinikar-35 boksyylihappoon aikaisemmin kuvatuilla menetelmillä vas- 12 ΟΊΑΓ C ο · > taavan amidiseoksen valmistamiseksi, joka voidaan sitten erottaa, esimerkiksi korkeapainenestekromatografiällä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät keksinnön happoad-ditiosuolat muodostetaan tyypillisesti saattamalla keksin-5 nön mukainen amiini reagoimaan hapon ekvimolaarisen tai ylimäärän kanssa. Reaktantit yhdistetään yleensä yhteisessä liuottimessa, sellaisessa kuten dietyylieetteri, bent-seeni tai etyyliasetaatti, ja suola saostuu normaalisti liuoksesta noin yhden tunnin - 10 päivän kuluessa ja voi-10 daan eristää suodattamalla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön yhdisteitä ja niiden synteesimenetelmiä. Esimerkkien ei ole tarkoitettu rajoittuvan keksinnön alueeseen missään suhteessa eikä niitä pitäisi niin tulkita. Jos rakenteet 15 on vahvistettu massaspektri- tai protoni-ydinmagneettinen- resonanssianalyysillä, yhdiste merkitään "MS":llä tai "NMR":llä vastaavasti.
Esimerkki 1 (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6-20 metyyliergoliini-8-karboksiamidi A. Trans-2-aminosyklopentanolin valmistus
Jokaiseen kolmesta yhden gallonan astioista, joissa oli ruuvattavat korkit, laitettiin 75 g syklopenteenioksi-dia, 250 ml etanolia ja 1500 ml ammoniurohydroksidia. Αεί 25 tiat suljettiin korkilla ja annettiin seistä huoneenläm pötilassa neljän päivän ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja muodostunut öljy tislattiin alennetussa paineessa. Yhteensä 170,19 g otsikon mukaista välituotetta kerättiin värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 93-95°C 30 8 mmHg paineessa. NMR, MS.
C5HnNO:n analyysi:
Laskettu: C, 59,37; H, 10,96; N, 13,85;
Saatu: C, 58,69; H, 11,26; N, 14,18; il ifl.j lilH I I i il » ^ o U o *->_ 13 B.(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus Suspensioon, joka sisälsi 6,24 g l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksyylihappoa 120 ml:ssa dimetyyli-5 formamidia typpi-ilmakehässä, lisättiin 3,2 g l,l'-karbo-nyylidi-imidatsolia. Noin neljän tunnin sekoituksen jälkeen liuos, joka sisälsi 2,02 g trans-2-aminosyklopentano-lia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneenlämpöti-10 lassa yön yli, seos lisättiin veteen. Muodostunut saostuma uutettiin kolme kertaa metyleenikloridiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä. Muodostunut kiinteä aine puhdistettiin pre-15 paratiivisella korkeapainenestekromatografiällä piidiok-sidigeelillä eluoimalla metyleenikloridi/metanoli/ammo-niumhydroksidilla (100:10:1). Sopivat fraktiot, jotka sisälsivät mobiilimman diastereomeerin, yhdistettiin, konsentroitiin kuivaksi ja kiteytettiin metanolista, jolloin 20 saatiin 1,15 g haluttua otsikon mukaista isomeeriä, sp.
260 - 263 °C. NMR, MS.
c24H33N302:n analyysi:
Laskettu: C, 72,88; H, 8,41; N, 10,62;
Saatu: C, 72,65; H, 8,41; N, 10,49; • 25 Sopivat fraktiot, jotka sisälsivät vähemmän mobii lin diastereomeerin, yhdistettiin myös, konsentroitiin kuivaksi ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 680 mg vastaavaa (R,R)-isomeeriä, sp. 250 - 252 °C. Esimerkki 2 30 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6- metyyliergoliini-8-karboksiamidi A. Trans-N-(2-hydroksisyklopentyyli) asetamidin valmistus
Liuosta, jossa oli 30,3 g trans-2-aminosyklopen-35 tanolia 900 ml:ssa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä, 14 Q'-t'c; S L s^· jäähdytettiin ulkoisessa jäähauteessa noin 10 °C:een. 45 ml trietyyliamiinia lisättiin, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 21,3 ml asetyylikloridia 240 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostunutta seosta sekoitet-5 tiin yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 43,59 g otsikon mukaista välituotetta punaisena öljynä.
B. Cis-4,5,6,6a-tetrahydro-2-metyyli-3aH-syklo- 10 pentoksatsolivetykloridin valmistus 84 ml:aan tionyylikloridia typpi-ilmakehässä lisättiin liuos, jossa oli 42,9 g edellä olleen esimerkin 2Ά mukaista asetamidi-välituotetta 145 ml:ssa kloroformia, tipoittain pitäen lämpötila ulkoisen etanoli/jää-hauteen 15 avulla 0 - -5 °C:ssa. Kun lisääminen oli päättynyt, muodostuneen tumman liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilassa ja sekoitettiin kahden tunnin ajan. Liuos konsentroitiin tyhjössä ja trituroitiin neljä kertaa dietyyli-eetterillä. Muodostunut tumma öljy liuotettiin 120 mitään 20 kloroformia, käsiteltiin valkaisevalla hiilellä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 60,36 g haluttua otsikon mukaista välituotetta.
C. Cis-2-aminosyklopentanolivetykloridin valmistus 60,36 g:aa raakaa edllä olleen esimerkin 2B mukais- 25 ta välituotetta sekoitettiin 566 ml:n kanssa 10 % vetyklo-ridiliuosta palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 200 ml metanolia ja seos konsentroitiin uudelleen tyhjössä. 50 ml etanolia lisät-30 tiin ja liuos laitettiin jääkaappiin. Muodostunut sakka . kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 20,18 g haluttua otsikon mukaista välituotetta, sp. 182 - 184 °C.
il I IIU Liuii , · 15 9i6C- D.(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus
Edellä olleen esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen 8,75 g ergoliinikarboksyylihappoa, 3,86 g cis-2-ami-5 nosyklopentanolivetykloridia ja 4,54 g karbonyylidi-imi-datsolia saatettiin reagoimaan lisäksi 3,9 ml trietyyli-amiinin läsnäollessa. Tavallisen valmistamisen ja korkea-painenestekromatografisen puhdistamisen jälkeen, 1,62 g (S,R)-isomeeriä eristettiin värittöminä kiteinä (etanolis-10 ta), sp. 232 - 234 °C. NMR, MS.
C^I^NjC^in analyysi:
Laskettu: C, 72,88; H, 8,41; N, 10,62;
Saatu: C, 72,61; H, 8,45; N, 10,37;
Myöhemmin fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin ja 15 kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 700 mg vastaavaa (R,S)-isomeeriä, sp. 236 - 238 °c.
Esimerkki 3
Vaihtoehtoinen(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1- isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin 20 valmistus.
A. [S,S,S-(-)]-2-[(1-fenyylietyyli)amino]syklopen-tanolin valmistus
Seosta, jossa oli 350 ml syklopenteenioksidia, 516 ml S-(-)-a-metyylibentsyyliamiinia ja 64 ml vettä, kuumen-25 nettiin palautusjäähdytyksellä 72 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdytttämisen jälkeen 2500 ml dietyylieetteriä lisättiin, seos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuos konsentroitiin tyhjössä. Kaksi litraa heksaaneja lisättiin ja seokseen laitettiin siemenkide alaotsikon mukaisesta 30 välituotteesta, joka oli saatu aiemmin preparatiivisella korkeapa inenestekromatogr af iällä mobiilimpana diastereome-erinä. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yli yön, muodostunut sakka kerättiin suodattamalla. Kahden lisä-uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 155,76 g haluttua 35 alaotsikon mukaista välituotetta, sp. 78 - 80 °C. NMR, MS.
16 9C6G4
Optinen rotaatio: [03^=-91,0° (c=0,01 g/ml, metanoli) CI3H19NO:n analyysi:
Laskettu: C, 76,06; H, 9,33; N, 6,82;
Saatu: C, 76,14; H, 9,44; N, 6,79; 5 B. [S,S-(+)]-2-aminosyklopentanolin valmistus
Liuosta, jossa oli 18,5 g (S,S,S-(-)]-2-(l-fenyyli-etyyli)amino]syklopentanolia etanolissa hydrogenoitiin 5 % palladium-hiilen läsnäollessa. Muodostunut reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 8,5 g otsikon mukaista välituotetta öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Osa tästä aineesta muunnettiin vetyklori-disuolaksi etanolissa käyttäen 5N vetykloridihappoa. Kiteytys etyyliasetaatti/metanolista antoi vetykloridisuo-lan, sp. 162 - 164 °C. NMR, MS.
15 C5HnNO-HCl:n analyysi:
Laskettu: C, 43,64; H, 8,79; N, 10,18; saatu: C, 43,53; H, 8,82; N, 10,13;
Optinen rotaatio: [a]2J365= +91,9° (c=0,01 g/ml, vesi) C.(S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-20 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus
Esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen saatettiin 1,56 g ergoliinihappoa ja 505 mg edellä olleen esimerkin 3B mukaista aminoalkoholia reagoimaan keskenään, jolloin saatiin 1,31 g haluttua otsikon mukaista tuotetta.
25 Esimerkki 4
Vaihtoehtoinen(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus.
A. (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)asetamidin 30 valmistus
Esimerkin 2A mukaisen menetelmän jälkeen 74,7 g (S,S)-(+)-2-aminosyklopentanolia saatettiin reagoimaan asetyylikloridin kanssa, jolloin saatiin 107,9 g otsikon mukaista välituotetta öljynä, joka kiteytyi jäähdytettäes-35 sä. NMR.
il i Mil MM liHifll i i I
17 96604 B. (R, S) - (-) -2-aminosyklopentanolivetykloridin valmistus
Edellä olleiden esimerkkien 2B ja 2C mukaisten menetelmien jälkeen 108,1 g (S,S)-(+)-N-(2-hydroksisyklo-5 pentyyli)asetamidia käsiteltiin 202 ml:11a tionyyliklori-dia. Reaktio suoritettiin, jotta saatiin raaka syklopen-toksatsolivetykloridi, joka lisättiin sitten 1060 ml:aan 2,5N vetykloridihappoliuosta. Suoritus tavallisella tavalla ja kiteytys etyyliasetaatti/metanolista antoi 52,93 g 10 haluttua alaotsikon mukaista välituotetta, sp. 226 - 228 °C. NMR. Toinen saanto suodoksesta antoi lisäksi 7,53 g ainetta. Molemmat saannot yhdistettiin (60,44 g) ja liuotettiin 50 ml:aan lämmintä vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi 36 ml:11a 50 % natriumhydroksidiliuosta ja laimennet-15 tiin 1500 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen liuos kuivattiin 1362 g:11a natriumsulfaattia, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 37,71 g haluttua otsikon mukaisen välituotteen vapaata emästä värittömänä öljynä.
20 C. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin valmistus Esimerkin IB mukaisen menetelmän jälkeen suspensiota, jossa oli 134,3 g ergoliinikarboksyylihappoa 1600 ml:-ssa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 69,7 g 1,1'-karbonyy-: 25 lidi-imidatsolilla ja 43,26 g (R,S)-(-)-2-aminosyklopenta- nolilla 430 ml:ssa dimetyyliformamidia. Suoritus tavallisella tavalla antoi 114,78 g haluttua otsikon mukaista tuotetta.
Esimerkki 5 30 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6- metyyliergoliini-8-karboksiamidimonovetykloridi-monohydraatti 30 g edellä olleen esimerkin 4C mukaista vapaa emäs-tuotetta sekoitettiin 600 ml:ssa etanolia. Suspen-35 sioon lisättiin 15,2 ml 5N vetykloridihappoliuosta. Lyhyt 18 9c6G- sekoitus ja lämmitys johti homogeenisen liuoksen syntymiseen. Liuos konsentroitiin tyhjössä ja muodostuneet kiinteät aineet kiteytettiin 250 ml:sta etanolia ja 25 mlrsta vettä, jolloin saatiin 24,98 g haluttua otsikon mukaista 5 tuotetta värittöminä kiteinä, sp. 248 - 250 °C. NMR, MS.
C24H33N302-HCl-H20:n analyysi:
Laskettu: C, 64,06; H, 8,06; N, 9,34;
Saatu: C, 64,36; H, 7,84; N, 9,57;
Esimerkit 6-10 10 Seuraavat suolat valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5 edellä on kuvattu käyttäen sopivaa happoa. Uudellenkiteyttämisliuottimet ovat suluissa.
6. (S,R)-N-(2-hydroks i syklopentyyli)-l-isopropyy1i- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi- (Z) -2-buteenidioaatti 15 (etanoli/dietyylieetteri), sp. 158 - 160 °C hajoaa.
C28H37N306:n analyysi:
Laskettu: C, 65,73; H, 7,29; N, 8,21;
Saatu: C, 65,93; H, 7,35; N, 8,08; 7. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 20 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi-L-(+)-tartraatti (eta noli) , sp. 210 - 212 °C hajoaa.
C2gH39N3Og:n analyysi:
Laskettu: C, 61,64; H, 7,20; N, 7,70;
Saatu: C, 61,43; H, 7,00; N, 7,65; : 25 8.(S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi-D-(-)-mandelaatti (eta-noli/vesi), sp. 98 - 105 °C hajoaa.
9. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimetaanisulfonaatti(eta- 30 noli/dietyylieetteri), sp. 200 °C hajoaa.
10. (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyy-li-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidisitraatti(metanoli), sp. 222 °C hajoaa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 35 5HT-reseptorien salpaamiseen, jolloin keksinnön mukaista j| : Id I Mil I i i Ei . .
✓ L. '"· 19 yhdistettä annetaan 5HT:tä salpaava-annos nisäkkäälle, jolla on ylimäärä serotoniinia sentraalisesti tai perifeerisestä Tämä menetelmä on erittäin hyödyllinen hoidettaessa sairaustiloja, joissa ylimäärä kiertävää tai pai-5 kallisesti vapautunutta serotoniinia on pääasiallinen myötävaikuttava syy. Nämä sairaustilat käsittävät hypertension, tromboosin, verisuonia tukkeuttavan sairauden, migreenin, vasospasmin (sekä koronaarinen että kerebraali-nen), iskemian, depression, ahdistuneisuuden, unihäiriöt, 10 ruokahaluhäiriöt, skitsofrenian, aterosklerosiksen komplikaatiot ja rakon toimintahäiriöt.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suhteellisen heikko affiniteetti muihin reseptoreihin, sellaisiin kuten a,, a2, R, histamiini, karbakoliini ja samankaltaisiin re-15 septoreihin, ja ovat näin ollen erittäin selektiivisiä toiminnassaan.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti nisäkkäälle, jolla on ylimäärä paikallisesti vapautunutta tai kiertävää serotoniinia, 20 jolla nisäkkäällä on toivottavaa 5HT-reseptorien salpaami-nen ylimääräisen serotoniinin aiheuttamien oireiden, kuten verisuonia tukkeuttavan sairauden, skitsofrenian, depression, tromboosin, portaalisen hypertension ja migreenin lievittämiseksi. Parenteraalista annostelua varten lääk-25 keen veteen liukeneva suola liuotetaan isotooniseen suolaliuokseen ja annetaan intravenoosisesti. Oraalista annostelua varten lääkkeen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sekoitetaan standardin farmaseuttisen täyteaineen kanssa, sellaisen kuten tärkkelyksen, ja laitetaan kapseleihin tai 30 tehdään pillereiksi, joista kukin sisältää noin 0,1 - noin .· 100 mg aktiivista lääkettä. Annostasot, jotka ovat noin 0,01 - 1000 mg/kg, ovat tehokkaita 5HT-reseptorien salpaa-miseksi. Näin ollen oraalinen annos annettaisiin 2-4 kertaa päivässä, jolloin päivittäinen annos vaihtelisi noin 35 0,003 - noin 10,0 mg/kg päivässä.
30 9't'r.
Sen osoittamiseksi, että keksinnön mukaiset yhdisteet salpaavat 5HT-reseptorit, yhdisteitä arvioitiin rotissa, joiden keskuhermosto oli tuhotto ja joille oli annettu serotoniinia (5HT). Kontrollieläimissä nähdään kes-5 kimääräisen valtimoverenpaineen (MAP) nousu, kun noin 0,02 mg/kg 5HT:tä annetaan i.v. 60 minuutin kuluttua tislatun veden antamisesta oraalisesti verrattuna samoihin eläimiin ennen 5HT:n antamista. Tämä painevaste 5HT:lle voidaan ehkäistä antamalla tämän keksinnön mukaista yhdistettä 10 vedessä letkulla 60 minuuttia ennen 5HT:n antamista. Eläinten keskushermosto tuhotaan 45 minuutin kuluttua ve-hikkelin tai koeyhdisteen antamisesta ja niille annetaan 5HT 15 minuutin kuluttua siitä. Tämä menetelmä on samanlainen kuin Cohen et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J.
15 Cardiovascular Pharmacology, 11 (51), 525 (1988) paitsi, että ryhmiä, joissa oli 3-7 normaaliverenpaineista rottaa, käytettiin kussakin koeolosuhteessa spontaanisti hyperten-siivisten rottien sijasta. Esimerkin 2 mukaisen tämän keksinnön yhdisteen arvioinnin lisäksi EP-hakemusjulkaisu 20 296 748 esimerkkien 9 ja 14 mukaiset yhdisteet arvioitiin myös käyttäen samoja näytteitä, jotka oli valmistettu kuten siinä viitteessä on kuvattu; esimerkki 14, 2-hydroksi-sykloheksyyliamidi, oli eri stereoisomeerien seos. Kaikki yhdisteet annettiin vapaana emäksenä. Serotoniinin i.v.-..... 25 annos, joka vaadittiin keskimääräisen valtimoverenpaineen kohottamiseksi 30 mmHg yhden tunnin kuluttua yhdisteen tai vain vehikkelin (kon- trolli) oraalisen annostelun jälkeen, laskettiin; tulokset kuvataan taulukossa 1.
• a ' »'» am t i i «· i i 21 966G-4
Taulukko 1 5HT:llä indusoidun painetta kohottavan vasteen inhibitio rotissa.
Yhdisteen annos fma/ka. p.o.l 5 Yhdiste
Esimerkki 0+ 0,01 0,03 0,1 no._ 2 0,015(7)* 0,259(6) 0,384(3) <10,0(4) 0,023(7) 10 9** 0,022(3) --- 0,041(3) 5,8(3) 0,028(3) 14** 0,013(4) 0,022(4) --- 0,223(3) *Serotoniiniannos (mg/kg i.v.), joka aiheutti keskimääräi-15 sen valtimoverenpaineen kohoamisen 30 mmHg:llä rotissa, joiden lukumäärä on ilmoitettu suluissa. Serotoniinin ED30 määritettiin lineaarisella regressioanalyysillä log annos vs. keskimääräisen valtimoverenpaineen muutos serotonii-nilla käyttäen niitä pisteitä, jotka vastasivat keskimää-20 räisten annos-vaste-käyrien lineaarista osaa. Vasteet se-rotoniinille mitattiin yksi tunti koeyhdisteen tai vehik-kelin oraalisen antamisen jälkeen.
+Viittä yksittäistä vehikkelillä käsitellyn rotan ryhmää ·'. 25 käytettiin näissä vertailuissa. Tämä sallii kontrollivas- teiden vaihtelevuuden osoittamisen serotoniinille.
** EP-patenttihakemusjulkaisu 296 748.
30 Keksinnön mukaiset yhdisteet formuloidaan edulli sesti ennen annostelua farmaseuttiseksi formulaatioksi, joka käsittää keksinnön mukaisen yhdisteen ja yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimen-timen tai täyteaineen sitä varten.
22 C'yry Nämä farmaseuttiset formulaatiot valmistetaan tunnetuilla menetelmillä käyttäen hyvin tunnettuja ja hyvin saatavilla olevia ainesosia. Tällöin aktiivinen ainesosa sekoitetaan tavallisesti kantajan kanssa tai laimennetaan 5 kantajalla tai suljetaan kantajan sisään, joka voi olla kapselin, pussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantaja toimii laimentimena, se voi olla kiinteää, puoli-kiinteää tai nestemäistä ainetta, joka toimii vehikkelinä, täyteaineena tai väliaineena aktiiviselle ainesosalle.
10 Näin ollen koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, jauheiden, pastillien, pussien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuoksien, siirappien, aerosolien (kiinteänä aineena tai nestemäisessä väliaineessa) , voiteiden, sisältäen esimerkiksi 10 %:iin asti 15 painostaan aktiivista yhdistettä, pehmeiden ja kovien ge-latiinikapseleiden, peräpuikkojen, steriilien injektoitavien liuosten ja steriilien pakattujen jauheiden muodossa.
Joitain esimerkkejä sopivista kantajista, täyteaineista ja laimentimista ovat laktoosi, dekstroosi, sukroo-20 si, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, akaasiakumi, kal-siumfosfaatti, alginaatit, tragantti, gelatiini, kalsium-silikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrroli-doni, selluloosa, vesisiirappi, metyyliselluloosa, metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatit, talkki, magnesiumstea-.. 25 raatti ja mineraaliöljy. Formulaaiot voivat lisäksi sisäl tää liukastavia aineita, kosteuttavia aineita, emulsifioi-via ja suspendoivia aineita, säilöntäaineita, makeuttavia aineita tai aromiaineita. Nämä koostumukset voidaan formuloida niin, että saadaan aktiivisen ainesosan nopea, pit-30 käaikainen tai viivästetty vapautuminen potilaalle antami-sen jälkeen käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Koostumukset formuloidaan edullisesti yksikköannos-muotpon, kunkin annoksen sisältäessä noin 5 - noin 500 mg, tavallisemmin noin 25 - noin 300 mg aktiivista ainesosaa.
35 Nimitys "yksikköannosmuoto" viittaa fyysisesti erillisiin Ί Itf I dilii i I « Ä* O r&c> /Λι Ου ‘f 23 yksikköihin, jotka ovat sopivia yksittäisinä annoksina ihmispotilaille ja muille nisäkkäille, joista kukin yksikkö sisältää ennalta määritellyn määrän aktiivista ainetta, joka on laskettu tuottamaan haluttu terapeuttinen vaiku-5 tus, sopivan farmaseuttisen kantajan kanssa.
Seuraavat formulaatioesimerkit vain kuvaavat tällaisia keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettuja for-mulaatioita.
Formulaatio l 10 Kovia gelatiinikapseleita valmistetaan käyttäen seuraavia aineita: Määrä (ma/kapselil (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-15 isopropyyli-6-metyyliergoliini-8- karboks i amid ivetykloridimonohydraatt i 250 tärkkelys, kuivattu 200 magnesiumstearaatti 10
Yhteensä 460 mg 20 Yllä olevat ainesosat sekoitetaan ja täytetään ko viksi gelatiinikapseleiksi 460 mg määrinä.
Formulaatio 2
Tabletti valmistetaan käyttäen seuraavia ainesosia: Määrä .. 25 fmq/tabletti) (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyy-li-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimaleaatti 250 selluloosa, mikrokiteinen 400 silikonidioksidi, hörytetty 10 30 steariinihappo 5 : yhteensä 665 mg
Komponentit sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, joista kukin painaa 665 mg.
24 9660-
Formulaatio 3
Aerosoliliuos, joka sisältää seuraavia komponette-ja, valmistetaan:
Paino-% 5 (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamiditartraatti 0,25 etanoli 29,75
Propellant 22 70.00 (klooridifluorimetaani) 10 Yhteensä 100,00
Aktiivinen yhdiste sekoitetaan etanolin kanssa ja seos lisätään osaan propellant 22:ta, jäähdytetään -30 °C:seen ja siirretään täyttölaitteeseen. Vaadittu määrä syötetään sitten ruostumattomasta teräksestä valmistettuun 15 säiliöön ja laimennetaan propellantin jäännöksellä. Vent- tiiliosat sovitetaan sitten säiliöön.
Formulaatio 4
Tabletteja, jotka kukin sisältävät 60 mg aktiivista ainesosaa, valmistetaan seuraavasti: 20 (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli- 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidimandalaatti 250 mg tärkkelys 45 mg mikrokiteinen selluloosa 35 mg polyvinyylipyrrolidoni .. 25 (10 % liuoksena vedessä) 4 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg talkki l ma
Yhteensä 150 mg 30 Aktiivinen ainesosa, tärkkelys ja selluloosa kul jetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja sekoitetaan kunnolla. Polyvinyylipyrrolidonin liuos sekoitetaan muodostuneiden jauheiden kanssa, jotka kuljetetaan sitten 14 meshin US-seulan läpi. Näin muodostuneet rakeet kuivataan 50 °C:ssa 35 ja kuljetetaan 18 meshin US-seulan läpi. Natriumkarboksi- 25 9660 ** metyylitärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, jotka aiemmin oli kuljetettu 60 meshin US-seulan läpi, lisätään sitten rakeisiin, jotka sekoituksen jälkeen puristetaan tablettikoneessa, jolloin saadaan 150 mg:n painoisia tab-5 lettejä.
Formulaatio 5
Kapseleita, jotka kukin sisältävät 80 mg lääkettä, valmistetaan seuraavasti: (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-10 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidisitraatti 80 mg tärkkelys 59 mg mikrokiteinen selluloosa 59 mg magnesiumstearaatti 2 ma
Yhteensä 200 mg 15
Aktiivinen ainesosa, selluloosa, tärkkelys ja magnesiumstearaatti sekoitetaan, kuljetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja täytetään koviksi gelatiinikapseleiksi 200 mg:n määrinä.
20 Formulaatio 6
Peräpuikkoja, joissa kussakin on 225 mg aktiivista ainesosaa, voidaan valmistaa seuraavasti: (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidi 225 mg .·. 25 tyydyttyneitä rasvahappoglyseridejä 2000 mg
Yhteensä 2225 mg
Aktiivinen ainesosa kuljetetaan 60 meshin US-seulan läpi ja suspendoidaan tyydyttyneisiin rasvahappoglyseri-30 deihin, jotka on aiemmin sulatettu käyttäen tarpeellista * minimilämpöä. Seos kaadetaan sitten peräpuikkomuottiin, jonka kapasiteetti on nimellisesti 2 g, ja annetaan jäähtyä.
26 9C6G4
Formulaatio 7
Suspensioita, jotka kukin sisältävät 50 mg lääkettä per 5 ml annos, valmistetaan seuraavasti: (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-isopropyyli-5 6-metyyliergoliini-8-karboksiamidinapsylaatti 50 mg natriumkarboksimetyyliselluloosa 50 mg siirappi 1,25 ml bentsoehappoliuos 0,10 ml aromi g.v.
10 väri g.v.
puhdistettu vesi yhteensä 5 ml Lääke kuljetetaan 45 meshin US-seulan läpi ja sekoitetaan natriumkarboksimetyyliselluloosan ja siirapin 15 kanssa, jolloin muodostuu notkea tahna. Bentsoehappoliuos, aromi ja väri laimennetaan pienellä määrällä vettä ja lisätään samalla sekoittaen. Riittävästi vettä lisätään sitten, jolloin saavutetaan vaadittu tilavuus.
Formulaatio 8 20 Intravenoosi formulaatio voidaan valmistaa seuraa vasti : (S,R)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidivetykloridi 100 mg isotoninen suolaliuos 100 ml
Il : IRl III 1! ΙΊΐΙι I I
Claims (2)
- 96604 Patenttivaatimus Menetelmä (S,S)-N-(2-hydroksisyklopentyyli)-1-iso-propyyli-6-metyyliergoliini-8-karboksiamidin ja (S,R)-N-5 (2-hydroksisyklopentyyli)-l-isopropyyli-6-metyyliergolii-ni-8-karboksiamidin sekä niiden solvaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan IV mukainen anhydridi 10 O O H.C000R hJ I 15. jC IV (CH3)2CH-N-Ϊ jossa R on Ci-C4-alkyyli, reagoimaan sopivan 2-hydroksi-20 syklopentyyliamiinin V kanssa HO h’n-0 : 25 b) saatetaan kaavan O H^n3 (CH^CH-N- 35 mukainen karboksiatsidi reagoimaan amiinin V kanssa; C < £ Γ / /V l «. c) kytketään karboksyylihappo II 0 H.C°h 5 η Γ I (CH3)2CH-N-i n 10 amiinin V kanssa kytkentäreagenssin läsnäollessa; d) erotetaan raseeminen yhdiste I isomeereikseen; ja e) mahdollisesti muutetaan muodostuva tuote suolak- 15 si. Il : stt:i Iti» 114 3· i 9f6C4 Förfarande för framställning av (S,S)-N-(2-hydroxi-cyklopentyl)-l-isopropyl-6-metylergolin-8-karboxamid och 5 (S,R) -N- (2-hydroxicyklopentyl) -l-isopropyl-6-metylergolin- 8-karboxamid samt solvater och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat av att a) en anhydrid med formeln IV 10 O O H iodoR
- 15 CX Xh IV (CH3)2CH-N-S väri R är Cj-C^-alkyl, omsätts med en lämplig 2-hydroxicyk-20 lopentylamin V HO HjN-0 V, ·· 25 b) en karboxazid med formeln II 0 n-ch3 30 rTX (CH^jCH-N-! omsätts med aminen V; c) karboxylsyran II O H .COH (CH3)2CH-N—i u 10 kopplas med aminen V i närvaro av ett kopplingsreagens; d) en racemisk förening I separeras till dess iso-merer; och e) eventuellt omvandlas den resulterande produkten 15 till ett salt. * >1 ta i ί'ΐιι 111 b
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/508,324 US5043341A (en) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
| US50832490 | 1990-04-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911713A0 FI911713A0 (fi) | 1991-04-10 |
| FI911713L FI911713L (fi) | 1991-10-12 |
| FI96604B FI96604B (fi) | 1996-04-15 |
| FI96604C true FI96604C (fi) | 1996-07-25 |
Family
ID=24022297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911713A FI96604C (fi) | 1990-04-11 | 1991-04-10 | Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043341A (fi) |
| EP (1) | EP0452074B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04224578A (fi) |
| KR (1) | KR0165124B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038937C (fi) |
| AT (1) | ATE133414T1 (fi) |
| AU (1) | AU634374B2 (fi) |
| CA (1) | CA2040170A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ279745B6 (fi) |
| DE (1) | DE69116590T2 (fi) |
| DK (1) | DK0452074T3 (fi) |
| ES (1) | ES2082923T3 (fi) |
| FI (1) | FI96604C (fi) |
| GR (1) | GR3019416T3 (fi) |
| HU (1) | HU206113B (fi) |
| IE (1) | IE72084B1 (fi) |
| IL (1) | IL97808A (fi) |
| NO (1) | NO177709C (fi) |
| NZ (1) | NZ237753A (fi) |
| PT (1) | PT97299B (fi) |
| RU (2) | RU2002746C1 (fi) |
| TW (1) | TW199859B (fi) |
| YU (1) | YU47809B (fi) |
| ZA (1) | ZA912628B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141944A (en) * | 1990-04-11 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
| JPH0613145U (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-18 | 日新電機株式会社 | 基板収納カセット |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| US5516943A (en) * | 1993-09-14 | 1996-05-14 | Sepracor, Inc. | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols |
| US5599985A (en) * | 1993-09-14 | 1997-02-04 | Sepracor, Inc. | Optically pure 1-amido-2-indanols |
| CA2218143A1 (en) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor |
| US5880134A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor |
| US6385208B1 (en) * | 1998-06-02 | 2002-05-07 | Cisco Technology, Inc. | Serial media independent interface |
| AU2002305845B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-03-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
| CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2997470A (en) * | 1956-03-05 | 1961-08-22 | Lilly Co Eli | Lysergic acid amides |
| PH24309A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-29 | Lilly Co Eli | Cycloalkylamides of(8beta)-1-alkyl-6-(substituted)-ergolines and pharmaceutical formulations thereof |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
-
1990
- 1990-04-11 US US07/508,324 patent/US5043341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-09 CZ CS91990A patent/CZ279745B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 ZA ZA912628A patent/ZA912628B/xx unknown
- 1991-04-09 TW TW080102652A patent/TW199859B/zh active
- 1991-04-09 IL IL9780891A patent/IL97808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 DK DK91303088.8T patent/DK0452074T3/da active
- 1991-04-09 NZ NZ237753A patent/NZ237753A/xx unknown
- 1991-04-09 PT PT97299A patent/PT97299B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 ES ES91303088T patent/ES2082923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-09 KR KR1019910005643A patent/KR0165124B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 AT AT91303088T patent/ATE133414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 DE DE69116590T patent/DE69116590T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 EP EP91303088A patent/EP0452074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-10 RU SU914895120A patent/RU2002746C1/ru active
- 1991-04-10 IE IE120591A patent/IE72084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 CN CN91103069A patent/CN1038937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 AU AU74337/91A patent/AU634374B2/en not_active Ceased
- 1991-04-10 HU HU911165A patent/HU206113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 JP JP3077638A patent/JPH04224578A/ja active Pending
- 1991-04-10 FI FI911713A patent/FI96604C/fi active
- 1991-04-10 CA CA002040170A patent/CA2040170A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-10 YU YU64691A patent/YU47809B/sh unknown
- 1991-04-10 NO NO911398A patent/NO177709C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-20 RU SU925011387A patent/RU2086551C1/ru active
-
1996
- 1996-03-26 GR GR960400796T patent/GR3019416T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96604C (fi) | Menetelmä stereokemiallisesti puhtaiden ergoliini-8-karboksiamidien valmistamiseksi | |
| US5834454A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| JP3410478B2 (ja) | 三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体 | |
| EP0260555B1 (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| JPWO1998030548A1 (ja) | ５−ＨＴ▲下２ｃ▼受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| JP2653835B2 (ja) | （８β）−１−アルキル−６−（置換）エルゴリンのシクロアルキルアミド類 | |
| HU212943B (en) | Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE911175A1 (en) | "New 3-aminochroman derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them" | |
| US5141944A (en) | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides | |
| US5480885A (en) | Ergoline derivatives of 1-propinylamine, a process for the manufacture thereof and the use thereof for medicaments | |
| AU778796B2 (en) | Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof | |
| US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
| JP2002322150A (ja) | 新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US5441961A (en) | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines | |
| US4929627A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| RU2155748C2 (ru) | Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости | |
| US5010085A (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives | |
| US4886799A (en) | Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| CZ281659B6 (cs) | Způsob přípravy (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou | |
| FR2611715A1 (fr) | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2067555A (en) | Benzoxazocines | |
| HK1016816A (en) | Optically active carboxamide derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |