CZ280507B6 - Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4pyrro lidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát - Google Patents
Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4pyrro lidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280507B6 CZ280507B6 CZ932454A CZ245493A CZ280507B6 CZ 280507 B6 CZ280507 B6 CZ 280507B6 CZ 932454 A CZ932454 A CZ 932454A CZ 245493 A CZ245493 A CZ 245493A CZ 280507 B6 CZ280507 B6 CZ 280507B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxyethyl
- methyl
- pyrrolidinylthio
- carbapen
- Prior art date
Links
- -1 Pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- CTEFNVKDRWMZSL-CTNSIQBBSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@H]1CNC(=O)C1 CTEFNVKDRWMZSL-CTNSIQBBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- ZNOVVAJWYUBFMI-JIFFNSBPSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)S[C@H]1CNC(=O)C1 ZNOVVAJWYUBFMI-JIFFNSBPSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- RCGMCMAJECIOHO-RXMQYKEDSA-N s-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)S[C@H]1CNC(=O)C1 RCGMCMAJECIOHO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N (-4-Hydroxy-2-pyrrolidone Natural products OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RADPGJBZLCMARV-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-sulfanylpyrrolidin-2-one Chemical compound S[C@H]1CNC(=O)C1 RADPGJBZLCMARV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N (4s)-4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QHQGEIBEFDXFLX-BYPYZUCNSA-N [(3s)-5-oxopyrrolidin-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1CNC(=O)C1 QHQGEIBEFDXFLX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BGABKEVTHIJBIW-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1C[C@@]2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Krystalická, při skladování stálá forma pivaloyloxymethylesteru kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové.ŕ
Description
Vynález se týká specifické krystalické formy pivaloyloxymethylester karbapenemového derivátu, kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové. Vynález se také týká farmaceutického prostředku s obsahem této látky, vhodným pro perorální podání, s antibiotickým účinkem.
Dosavadní stav techniky
US patentový spis č. 5 104 867 a evropský patentový spis č. 337 637, příklad 39, popisují přípravu karbapenemového derivátu, který je příbuzný shora uvedené látce. Z obou uvedených spisů je zřejmé, že karbapenemový derivát byl získán pouze ve formě amorfního prášku. Avšak ukázalo se, že uvedená látka, získaná ve formě amorfního prášku a připravená známým způsobem se nesnadno zpracovává na farmaceutické prostředky pro perorální podání a mimoto není dostatečně stálá, zvláště při skladování po delší časové období a z tohoto důvodu má omezené praktické použití jako účinná složka farmaceutických prostředků.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že dosud nepřipravená krystalická forma uvedené látky má zcela neočekávanou stálost a snadněji se zpracovává na farmaceutické prostředky, takže tato její forma je daleko cennější a využitelnější pro farmaceutické účely.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří tedy pivaloyloxymethyl (IR,-5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát vzorce I
v krystalické formě, s teplotou tání 189 °C, as hlavními rovinami 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 novení difrakcí rtg-paprsků práškovou Kalfa z měděné katody, lambda = 1,54 x odstupy mezi jednotlivými a 4,72 x 108 cm při stametodou s použitím paprsků 10-8 cm.
-1CZ 280507 B6
Sloučenina vzorce I je ve své krystalické formě využitelná jako sloučenina s antibakteriálnim účinkem.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující antibiotikum ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, v němž antibioticky účinnou složkou je sloučenina vzorce I ve shora popsané krystalické formě.
Tyto farmaceutické prostředky je možno užít k léčení nebo profylaxi bakteriálních infekcí u savců, například lidí. Podává se účinné množství antibiotika vzorce I v krystalické formě.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby krystalické formy sloučeniny vzorce I, který bude dále podrobněji popsán.
Popis výkresu
Další vlastnosti a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobnějšího popisu a z příkladové části v souvislosti s připojenými výkresy, kde na obr. 1 je znázorněna difrakce rtg-paprsků krystalickou formou sloučeniny vzorce I podle vynálezu při použití paprsků Ka^fa z měděné katody, λ = 1,54 χ 10~8 cm.
Na vertikální ose je uvedena difrakce v impulsech za sekundu, na horizontální ose je uvedena hodnota difrakčniho úhlu.
Krystalickou formu sloučeniny shora uvedeného vzorce I je možno charakterizovat různými fyzikálními parametry včetně teploty tání krystalů a difrakce rtg-záření. Výhodná krystalická forma podle vynálezu má typicky teplotu tání 189 °C. Tyto krystalky mají hlavní vrcholy odstupů jednotlivých rovin 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 a 4,72 χ 10-8 cm při použití paprsků K&lfa tak, jak byly shora popsány, přičemž λ = 1,54 x 10~8 cm.
Krystalickou formu sloučeniny vzorce I je možno připravit tak, že se přidá rozpouštědlo k pivaloyloxymethylesteru kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové s následným aktivním nebo pasivním odstraněním rozpouštědla a promytím, sušením a izolací výsledných krystalů.
Podrobněji je možno přípravu krystalků popsat v následujících stupních:
1. Pivaloyloxymethyljodid se uvede do reakce se sodnou solí kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová s následným zředěním směsi ethylacetátem. Zředěná směs se potom promyje vodou a zahustí, například odpařením za sníženého tlaku.
2a) Získaný odparek je možno rozpustit v silném rozpouštědle. Příkladem vhodných rozpouštědel pro použití v tomto stupni mohou být halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, s výhodou methylen-chlorid. Dialkylsulfoxidy, například dimethylsulfoxid. Amidy, například, N,N-dimethylformamid
-2CZ 280507 B6 a Ν,Ν-dimethylacetamid, ketony, jako aceton nebo 2-butanon, s výhodou aceton a alkoholy, například methanol. Potom se k roztoku přidá slabší rozpouštědlo nebo rozpouštědlo v němž se výsledná látka nerozpouští. Příkladem slabšího rozpouštědla nebo rozpouštědla, v němž se výsledná látka nerozpouští, mohou být alkoholy, například ethanol, ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, s výhodou diethylether, dále estery, například ethylacetát, cyklické a aromatické uhlovodíky, například cyklohexan, toluen nebo benzen, s výhodou cyklohexan nebo toluen a také voda. Krystalky potom mohou být vytvořeny tak, že se směs nechá stát a rozpouštědlo se pomalu odpaří nebo odpařením alespoň části rozpouštědla za sníženého tlaku s následným stáním směsi k odpaření rozpouštědla.
2b) Je také možno postupovat tak, že se zbytek, získaný ve stupni 1 rozpustí ve směsi rozpouštědel nebo ve směsi rozpouštědla a slabého rozpouštědla nebo rozpouštědla, v němž se výsledný produkt nerozpouští, s výhodu ve směsi silného rozpouštědla a slabého rozpouštědla nebo rozpouštědla, v němž se produkt nerozpouští, například ve směsi methylénchloridu a ethanolu. Množství rozpouštědla a slabého rozpouštědla, v němž se produkt nerozpouští a poměr těchto složek v tomto stupni není kritický, pokud je rozpouštědlo a slabé rozpouštědlo nebo rozpouštědlo, v němž se produkt nerozpouští přítomno v množství a poměru, v němž může krystalizace probíhat. Bylo zjištěno, že pro tyto účely je dostatečný poměr methylénchloridu k ethanolu 4 : 1 až 1 : 4, s výhodou jde o objemový poměr 1 : 1 až 1:4. Nejvýhodnější objemový poměr je 1:1 až 1 : 2. Krystalky mohou být vytvořeny tak, že se směs nechá stát a rozpouštědlo se přirozeně odpařuje nebo tak, že se alespoň část rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a potom se směs nechá stát k dalšímu odpařování.
Krystalky získané ve shora uvedených stupních potom mohou být promyty, usušeny a izolovány pomocí běžných postupů. Typicky se postupuje tak, že se krystalky promyjí například ethanolem a potom suší za sníženého tlaku při teplotě 20 až 25 °C.
Krystalky podle vynálezu, získané ve shora uvedených stupních mají teplotu tání přibližně 189 ”C a vzdálenost jednotlivých rovin 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 a 4,72 χ 10-8 cm při difrakci rtg-záření práškovou metodou při použití paprsků Ka^ja z měděné katody, = 1,54 χ 10-8 cm.
Krystalky podle vynálezu mají velmi dobrou antibakteriální účinnost proti širokému spektru gram-positivních i gram-negativních bakterií a také proti bakteriím, produkujícím cefalosporinázu, jde o účinnost, srovnatelnou s účinností sloučeniny vzorce I ve formě prásku, zvláště v případě perorálního podání.
Po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny v koňském séru byla stanovena antibakteriální účinnost krystalků podle vynálezu ředěním na agarových plotnách. Tímto způsobem bylo prokázáno, že krystalická forma podle vynálezu je účinná proti široké škále pathogenních mikroorganismů včetně gram-positivních bakterií, jako jsou Staphylococcus aureus a Enterococcus faecalis, stejně jako proti gram-negativním bakteriím, jako jsou Escherichia coli, čeleď Shigella, Klebsiolla pneumoniae, čeledi
-3CZ 280507 B6
Próteus, Serratia a Enterobacter a také proti Pseudomonas aeruginosa, stejně jako proti anaerobním bakteriím, jako je Bacteroides fragilis. Krystalickou formu je tedy možno velmi dobře využít k léčení onemocnění, způsobených těmito organismy u lidí i u jiných živočichů.
Po perorálním podání krystalické formy podle vynálezu u myší s celkovou infekcí Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli byl výsledný léčebný účinek velmi dobrý. Mimoto bylo po perorálním podání sloučeniny vzorce I v krystalické formě možno izolovat velké množství kyseliny vzorce I z moči myší.
Krystalická forma sloučeniny vzorce I má také nižší toxicitu než sloučenina vzorce I v amorfní formě, pravděpodobně vzhledem k tomu, že krystalická forma je prostá rozkladných produktů. Krystalická forma sloučeniny vzorce I by tedy měla mít potenciálně velkou hodnotu jako léčiva pro léčení bakteriálních infekcí.
Mimoto se krystalická forma podle vynálezu nerozkládá po několikatýdenním stání při teplotě 60 °C, čímž je možno prokázat, že tato krystalická forma má daleko vyšší stálost než prášková amorfní forma, jak bude dále prokázáno v následujícím pokusu.
Krystalická forma podle vynálezu může být podávána perorálně člověku i jiným živočichům k léčení chorob, způsobených pathogenními mikroorganismy. Krystalky je možno zpracovat na jakoukoliv běžnou lékovou formu. Například pro perorální podání je možno krystaly smísit s vhodnými pomocnými látkami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, jako jsou škrob, cukr, například laktosa nebo sacharosa, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan vápenatý, uhličitan draselný nebo uhličitan hořečnatý, s výhodou uhličitan vápenatý, fosfáty alkalických kovů, například fosforečnan vápenatý, hořečnatý nebo draselný, s výhodou fosforečnan vápenatý, ethery, jako polyethylenglykol, pojivá, jako arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek, laurylsiran sodný nebo polyethylenglykol a desintegrační činidlo, například kyselina alginová, soli této kyseliny nebo vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, dále může jít o barviva, chuťové látky a sladidla. Vhodnými lékovými formami pro perorální podání krystalků podle vynálezu jsou například tablety, granuláty, kapsle, prášky a sirupy.
Dávka krystalků podle vynálezu se bude měnit v závislosti na povaze léčeného onemocnění, na příznacích choroby, závislosti na tělesné hmotnosti a stavu nemocného a také na formě podání a intervalech mezi dávkami. Avšak obecně je možno uvést, že se denní dávka pro dospělého bude pohybovat v rozmezí 50 mg až 2 g krystalků, tuto dávku je možno podat najednou nebo rozděleně dvakrát až čtyřikrát denně.
Pokus
Stálost sloučeniny vzorce I v krystalické formě
Krystalky, získané způsobem podle následujícího příkladu 1 a amorfní prášková forma sloučeniny vzorce I, která byla připravena v podstatě způsobem, popsaným v příkladu 39 evropského
-4CZ 280507 B6 patentového spisu č. 337 637 nebo podle příkladu 16 zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 2-49783, byly skladovány v desikátoru se silikagelem při teplotě 60 °C. Stálost obou sloučenin po 7 dnech a po 28 dnech za uvedených podmínek byla určena stanovení zbývajícího množství sloučeniny. Toto stanovení bylo provedeno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie HPLC za následujících podmínek:
sloupec: Inertsil ODS-2, průměr 4,6 x 150 mm mobilní fáze: 20 mM kyselina 3-(N-morfolino)propansulfonová jako pufr o pH 7 a methylkyanát v objemovém poměru 70 : 30.
detekce: absorpce v ultrafialovém světle při 322 nm.
Tabulka 1 sloučenina teplota trvání pokusu (dny)
C 7 28
| krystalický prášek (příklad 1) | 60 | 99,2 % | 98,1 % |
| nekrystalický | |||
| prášek | 60 | 91,6 % | 68,2 % |
Příprava krystalické formy podle vynálezu bude dále osvětlena v následujících přípravách a v příkladu provedení. V příkladu i přípravách bylo NMR-spektrum získáno při použití tetramethylsilanu jako vnitřního nebo zevního standardu, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,76 g sodné soli kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové, připravené způsobem podle přípravy 6 se rozpustí ve 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. K výslednému roztoku se přidá 3,60 g pivaloyloxymethyljodidu za chlazení ledem a směs se 30 minut míchá. Na konci této doby se směs zředí ethylacetátem a potom se směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se ethylacetátová vrstva zbaví vody při použití bezvodého síranu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný produkt, získaný jako 4,54 g amorfního prášku se potom rozpustí ve směsi ethanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1, odpařením methylenchloridu za sníženého tlaku se vytvoří krystalky. Výsledné krystalky se oddělí filtrací po odstranění zbývajícího ethanolu a po usušení se získá 3,68 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 189 ’C.
IR-spektrum (KBr) vmaxcm-1:
-5CZ 280507 B6
336, 1 764, 1 751, 1 717, 1 691, 1 542, 1 347, 1 213, 1 160,
114, 995.
UV-spektrum (CH^CN) má maximum při 324 nm.
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, vnitřní standard: tetramethylsilan) ppm:
| 1,10 až 1,18 (15, multiplet), |
| 2,11 (1H, dublet dubletů, J = 17,0 a 4,3 Hz), |
| 2,78 (1H, dublet dubletů, J = 17,0 a 7,7 Hz), |
| 3,09 (1H, dublet dubletů, J = 10,9 a 3,9 Hz), |
| 3,25 (1H, dublet dubletů, J = 6,2 a 2,5 Hz), |
| 3,44 až 3,48 (1H, multiplet), |
| 3,71 (1H, dublet dubletů, J = 10,9 a 7,6 Hz), |
| 3,94 až 4,00 (1H, multiplet), |
| 4,04 až 4,09 (1H, multiplet), |
| 4,23 (1H, dublet dubletů, J = 9,5 a 2,5 Hz), |
| 5,08 (1H, dublet, J = 5,1 Hz), |
| 5,73 (1H, dublet, J = 5,9 Hz), |
| 5,88 (1H, dublet, J = 5,9 Hz), |
| 7,84 (1H, singlet). |
| Difrakce krystalků v rtg-záření byla prováděna práškovou me- |
todou při použití Kaifa-paprsků z měděné katody, /} = 1,54 χ 10“8 cm, spektrum je znázorněno na obr. 1.
Příprava 1 (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidin
1-(1) (4S)-4-methansulfonyloxy-2-oxopyrrolidin
1,90 g (4S)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidinu se rozpustí ve 100 ml pyridinu a k roztoku se za míchání a chlazení ledem po kapkách přidá 2,26 g methansulfonylchloridu. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Ke směsi se přidá 9 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se směs znovu odpaří za sucha za sníženého tlaku. K výslednému odparku se přidá směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 1:1a potom se nerozpustný podíl odfiltruje a rozpustný podíl se odpaří za sníženého tlaku. Odparek, získaný z rozpustného podílu se podrobí chromatografii na sloupci s náplní 150 ml silikagelu (Měrek 9385) při použití eluce s gradientem směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 až 4:1 jako elučním činidlem. Frakce, obsahující sloučeninu podle vynálezu byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku, výsledný produkt byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a methanolu, čímž bylo získáno 2,44 g výsledného produktu ve formě krystalků s teplotou tání 137,5 až 139 C.
Optická otáčivost /alfa/24 -35,5 °C (c = 1,09, methanol) IR-spektrum (KBr), vmaxcm-1:
719, 1 697, 1 659, 1 305, 1 177, 1 171, 1 159, 963.
-6CZ 280507 B6
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
| 2,28 | (1H, | dublet dubletů, J = 17,6 | a | 1,8 | Hz) |
| 2,71 | (1H, | dublet dubletů, J = 17,6 | a | 6,3 | Hz) |
| 3,24 | (3H, | singlet), | |||
| 3,37 | (1H, | dublet, J = 11,9 Hz), | |||
| 3,66 | (1H, | dublet dubletů, J = 11,9 | a | 5,3 | Hz) |
| 5,31 | až 5 | ,34 (1H, multiplet), | |||
| 7,85 | (1H, | široký singlet). |
1-(2) (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidin
896 mg sloučeniny, získané v předchozím stupni se rozpustí v 90 ml bezvodého acetonitrilu a k roztoku se přidá 857 mg thioacetátu draselného. Potom se roztok zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem na olejové lázni s teplotou 85 °C a na této teplotě se udržuje ještě 2 hodiny. Na konci této doby se nerozpustný podíl reakční směsi odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a jakýkoliv nerozpustný podíl se opět odstraní filtrací. Potom se rozpustný podíl podrobí chromatografii na silikagelu při použití gradientově eluční metody s použitím samotného ethylacetátu a směsí ethylacetátu a methanolu v objemových poměrech 98 : 2 až 96 : 4 až 94 : 6 jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 593 mg krystalického odparku. Tento odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, čímž se získá 455 mg výsledné sloučeniny ve formě krystalků s teplotou tání v rozmezí 59 až 60 °C.
Optická otáčivost /alfa/25 +47,3° (c = 1,33, methanol)
IR-spektrum (KBr) vmaxcm-3.: 1 689, 1 125.
NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) ppm:
| 2,30 | (1H, | dublet dubletů, | J = 17,4 | a | 6,0 | Hz) , |
| 2,35 | (3H, | singlet), | ||||
| 2,80 | (1H, | dublet dubletů, | J = 17,4 | a | 9,1 | Hz) , |
| 3,31 | (1H, | dublet dubletů, | J = 10,2 | a | 5,1 | Hz) , |
| 3,89 | (1H, | dublet dubletů, | J = 10,2 | a | 7,2 | Hz) , |
4,15 až 4,23 (1H, multiplet), 7,27 (1H, široký singlet).
Příprava 2 (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidin
380 mg (4S)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidinu se uvede do suspenze ve 21 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k suspenzi se při teplotě místnosti přidá 1,18 g trifenylfosfinu. Potom se k roztoku po kapkách přidá ještě 783 mg diethylazodikarboxylátu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě -30 ’C. Potom se směs postupně zahřeje na teplotu 4 °C a při této teplotě se míchá ještě dalších 30 minut za vzniku homogenní směsi. Na konci této doby se reakční směs zchladí na -20 ’C a potom se ke zchlazené směsi po kapkách přidá 320 mikrolitrů kyseliny thiooctové. Výsledná směs se postupně zahřeje na teplotu, ekvivalentní teplotě při chlazení ledem
-7CZ 280507 B6 a potom se směs 1,5 hodiny při této teplotě míchá. Na konci uvedené doby se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu, užije se 60 ml silikagelu Měrek 9385 a gradientově eluční metody s použitím směsi benzenu a acetonitrilu v objemových poměrech 2:1 až 1 : 1 jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktů se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 69 mg krystalického odparku. Tento odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, čímž se získá 54 mg produktu ve formě krystalické pevné látky.
Teplota tání, optická otáčivost, IR-spektrum a NMR-spektrum sloučeniny, získané uvedeným způsobem je totožná s odpovídajícími hodnotami pro sloučeninu, získanou ve stupni 2 přípravy 1.
Příprava 3 (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidin
3-(1) (4S)—4—/(1S)-10-kafrosulfonyloxy/-2-oxopyrrolidin
011 mg 4-hydroxy-2-oxopyrrolidinu se rozpustí v 50 ml pyridinu a potom se ke směsi přidá za chlazení ledem 2,63 mg chloridu kyseliny (1S)-10-kafrosulfonové. Při uvedené teplotě se směs míchá ještě 10 minut a potom se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se potom promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se ethylacetátová vrstva odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se podrobí chromatografii na sloupci s obsahem 100 ml silikagelu Měrek 9385, chromatografie se provádí při použití gradientu tak, že se nejprve jako eluční činidlo užije ethylacetát a směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 až 9 : 1. Frakce s obsahem produktu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Roztok se nechá stát a krystalky, které se ze směsi vysráží se odfiltrují a potom se suší, čímž se získá 262 mg výsledného produktu s teplotou tání 114 až 116 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm:
| 0,89 | (3H, | singlet), | |
| 1,10 | (3H, | singlet), | |
| 1,47 | (1H, | dvojitý dublet dubletů, J = 12 | ,5, |
| 1,70 | (1H, | dvojitý dublet dubletů, J = 13 | ,8, |
| 1,97 | (1H, | dublet, J = 17,5 Hz), | |
| 2,02 | až 2 | ,17 (2H, multiplet), | |
| 2,35 | až 2 | ,49 (2H, multiplet), | |
| 2,63 | (dublet dubletů, J = 17,8 a 2,6 Hz) | 1 | |
| 2,79 | (1H, | dublet dubletů, J = 17,8 a 6,6 | Hz |
| 3,05 | (1H, | dublet, J = 15,0 Hz), | |
| 3,61 | (1H, | dublet, J = 15,0 Hz), | |
| 3,66 | (1H, | dublet, J = 11,9 Hz), | |
| 3,82 | (1H, | dublet dubletů, J = 11,9, 6,0 | Hz) |
| 5,43 | až 5 | ,48 (1H, multiplet), | |
| 6,01 | (1H, | široký singlet). |
3,3 Hz),
4,6 Hz),
-8CZ 280507 B6
3-(2) (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidin
160 mg sloučeniny, získané v předchozím stupni 1 se rozpustí v 16 ml bezvodého acetonitrilu a ke vzniklému roztoku se přidá 90 mg thioacetátu draselného. Potom se směs zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem v olejové lázni s teplotou 90 °C. Na konci uvedené doby se reakční směs zpracovává obdobným způsobem jako směs ve stupni 2 přípravy 1, čímž se získá 61 mg výsledného produktu v krystalické formě. Teplota tání, optická otáčivost, IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny mají hodnoty, totožné s hodnotami pro sloučeninu, která byla získána způsobem podle přípravy 1.
Příprava 4 (4R)-4-merkapto-2-oxopyrrolidin
375 mg (4R)-4-acetylthio-2-oxopyrrolidinu, získaného podle kterékoliv ze shora uvedených příprava 1 až 3 se rozpustí v 5 ml methanolu a k výsledné směsi se za chlazení ledem přidá 2,35 ml IN roztoku methoxidu sodíku v methanolu. Potom se výsledná směs míchá ještě 20 minut při uvedené teplotě. Na konci této doby se k reakční směsi přidá ještě 2,35 ml IN vodného roztoku chlorovodíku a potom se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a jakýkoliv nerozpustný materiál se ze vzniklého roztoku odstraní filtrací. Podíl, rozpustný v ethylacetátu se potom opět odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 275 mg výsledného produktu ve formě krystalické pevné látky s teplotou tání 69,5 až 70 ’C.
Optická otáčivost /alfa/24 +36,5° (c = 1,18, methanol).
IR-spektrum (KBr) vmaxcm-1: 2 539, 1 699, 1 683.
NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm:
| 1,96 | (1H, | dublet, | J = 7,2 | Hz) , | |||
| 2,32 | (1H, | dublet | dubletů, | J = | 17,2, | 6,8 | Hz) , |
| 2,80 | (1H, | dublet | dubletů, | J = | 17,2, | 8,2 | Hz) , |
| 3,32 | (1H, | dublet | dubletů, | J = | 10,2, | 5,6 | HZ) , |
| 3,62 | až 3 | ,70 (1H, | multiplet), | ||||
| 3,81 | (1H, | dublet | dubletů, | J = | 10,2, | 7,3 | Hz) , |
| 7,27 | (1H, | široký | singlet) |
Příprava 5
4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinyl-thio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát
000 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-difenylfosfonyloxy-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného podle zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 4-330085 se rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Potom se k reakční směsi za chlazení ledem přidá roztok 200 mg (4R)-4-merkapto-2-oxopyrrolidinu (připravený podle přípravy 4) ve 3 ml acetonitrilu a 296 ml diisopropylethylaminu. Výsledná směs se jednu hodinu
-9CZ 280507 B6 míchá při uvedené teplotě a potom se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Krystalická sloučenina, která se z reakční směsi vysráží v průběhu uvedené doby se oddělí filtrací a potom se suší, čímž se získá 672 mg výsledného produktu s teplotou tání 219 až 221 °C.
NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), δ ppm:
| 1,16 | (3H, | dublet, J =6,3 | Hz) , | |||
| 1,17 | (3H, | dublet, J =7,3 | Hz) , | |||
| 2,13 | (1H, | dublet dubletů, | J = 17,1 | a | 4,4 | HZ) , |
| 2,79 | (1H, | dublet dubletů, | J = 17,1 | a | 7,8 | HZ) , |
| 3,10 | (1H, | dublet dubletů, | J = 10,8 | a | 3,4 | HZ) , |
| 3,16 | až 3 | ,35 (1H, multiplet), | ||||
| 3,40 | až 3 | ,51 (1H, multiplet), | ||||
| 3,70 | (1H, | dublet dubletů, | J = 10,7 | a | 7,3 | HZ) , |
| 3,95 | až 4 | ,12 (2H, multiplet), | ||||
| 4,25 | (1H, | dublet dubletů, | J = 9,3 . | a | 2,5 | Hz) , |
| 5,07 | (1H, | dublet, J = 5,4 | Hz) , | |||
| 5,30 | , 5,4 | 6 (2H, AB, J = 14 | 1,2 Hz) , | |||
| 7,71 | (2H, | dublet, J =8,8 | Hz) , | |||
| 8,23 | (2H, | dublet, J =8,8 | Hz) . |
Příprava 6 (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-5-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný
390 mg sloučeniny, získané podle shora uvedené přípravy 5 se rozpustí ve směsi 19 ml tetrahydrofuranu a 18 ml 0,1M vodného roztoku fosfátového pufru. Potom se k reakční směsi přidá 300 mg katalyzátoru, a to paladia na aktivním uhlí s obsahem paladia 10 % hmot. Potom se reakční směs energicky míchá 2,5 hodiny ve vodíkové atmosféře. Na konci uvedené doby se katalyzátor z reakční směsi odstraní odfiltrováním a filtrát se dvakrát promyje diethyletherem. Potom se vodná vrstva odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se podrobí chromatografii při použití 50 ml prostředku MCI GEL CHP-20P s průměrem částic 75 až 150 mikrometrů (Mitsubishi Kasei Corporation) v rovnovážném stavu ve vodě, jako eluční činidlo se užije voda. Frakce, obsahující výsledný produkt se odpaří za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje, čímž se získá 225 mg výsledného produktu ve formě bezbarvého prášku.
NMR-spektrum (270 MHz, deuterovaná voda) δ ppm:
1,02
1,10
2,22
2,77
3,08
3,25
3,68
3,84
4,00 (3H, dublet, J = 7,3 Hz), (3H, dublet, J = 6,6 Hz), (1H, dublet dubletů, J= (1H, dublet dubletů, J= až 3,25 (2H, multiplet), (1H, dublet dubletů, J= (1H, dublet dubletů, J= až 3,96 (1H, multiplet), až 4,12 (2H, multiplet).
17,6 a 4,4 Hz),
17,6 a 8,4 Hz),
5,9 a 2,6 Hz),
11,4 a 6,4 Hz),
-10CZ 280507 B6
Claims (4)
1. Pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát vzorce I,
COOCH2COOC(CH3)3 (I) v krystalické formě, s teplotou tání 189 ’C, as hlavními odstupy mezi jednotlivými rovinami 18,41, 9,21, 6,24, 5,28, 5,04 a 4,72 χ 10-8 cm při stanovení difrakcí rtg-paprsků práškovou metodou s použitím paprsků Kalfa z měděné katody, lambda = 1,54 χ 10-8 cm.
2. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem, obsahující antibiotikum ve směsi s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že jako antibiotikum obsahuje pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát vzorce I v krystalické formě.
3. Použití pivaloyloxymethyl (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu vzorce I podle nároku 1, v krystalické formě pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi bakteriálních infekcí u savců.
4. Způsob výroby krystalické formy pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu vzorce I podle nároku 1
COOCH2COOC(CH3)3 vyznačující se tím, že se (I)
-11CZ 280507 B6
i) uvede do reakce pivaloyloxymethyljodid se sodnou solí kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové s následným zředěním směsi ethylacetátem a koncentrací za vzniku odparku, potom se iia) získaný odparek rozpustí v silném rozpouštědle s následným přidáním slabšího rozpouštědla nebo látky, v níž se materiál nerozpouští nebo se iib) získaný odparek rozpustí ve směsi rozpouštědel nebo ve směsi silnějšího a slabšího rozpouštědla a iii) rozpouštědlo se nechá odpařit nebo se odpařuje alespoň zčásti za sníženého tlaku za vzniku požadovaných krystalků.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30688492 | 1992-11-17 | ||
| JP17026793 | 1993-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ245493A3 CZ245493A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ280507B6 true CZ280507B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=26493307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932454A CZ280507B6 (cs) | 1992-11-17 | 1993-11-17 | Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4pyrro lidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424306A (cs) |
| EP (1) | EP0599512B1 (cs) |
| JP (1) | JP2848552B2 (cs) |
| KR (1) | KR100236845B1 (cs) |
| CN (1) | CN1036714C (cs) |
| AT (1) | ATE178066T1 (cs) |
| AU (1) | AU677235B2 (cs) |
| CA (1) | CA2103223C (cs) |
| CZ (1) | CZ280507B6 (cs) |
| DE (1) | DE69324106T2 (cs) |
| DK (1) | DK0599512T3 (cs) |
| ES (1) | ES2131560T3 (cs) |
| FI (1) | FI103576B1 (cs) |
| GR (1) | GR3029975T3 (cs) |
| HU (1) | HU219582B (cs) |
| IL (1) | IL107596A (cs) |
| NO (1) | NO304431B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250201A (cs) |
| PH (1) | PH30464A (cs) |
| TW (1) | TW360657B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000005535A (ko) * | 1996-05-09 | 2000-01-25 | 가와무라 요시부미 | 1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물 |
| US7041660B2 (en) * | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| TWI250160B (en) | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| ITMI20012364A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| JPWO2004035539A1 (ja) * | 2002-10-18 | 2006-02-16 | 明治製菓株式会社 | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 |
| EP1776365B1 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-03 | Sandoz Ag | Meropenem intermediate in crystalline form |
| JP2009143808A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-07-02 | Kaneka Corp | メロペネム中間体の単離方法 |
| MY151993A (en) | 2007-01-12 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| EP0337637B1 (en) * | 1988-04-01 | 1994-11-30 | Sankyo Company Limited | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics |
| JPH0745499B2 (ja) * | 1988-05-10 | 1995-05-17 | 三共株式会社 | １―メチルカルバペネム誘導体 |
| EP0462521A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline penem, its production and use |
-
1993
- 1993-11-09 ES ES93308921T patent/ES2131560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 DE DE69324106T patent/DE69324106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 AT AT93308921T patent/ATE178066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 EP EP93308921A patent/EP0599512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 DK DK93308921T patent/DK0599512T3/da active
- 1993-11-11 AU AU50631/93A patent/AU677235B2/en not_active Ceased
- 1993-11-12 US US08/151,517 patent/US5424306A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 IL IL107596A patent/IL107596A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250201A patent/NZ250201A/en unknown
- 1993-11-16 PH PH47271A patent/PH30464A/en unknown
- 1993-11-16 CA CA002103223A patent/CA2103223C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 NO NO934140A patent/NO304431B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 TW TW082109560A patent/TW360657B/zh active
- 1993-11-16 JP JP5285444A patent/JP2848552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-16 HU HU9303245A patent/HU219582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 FI FI935063A patent/FI103576B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 KR KR1019930024477A patent/KR100236845B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 CZ CZ932454A patent/CZ280507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CN CN93121439A patent/CN1036714C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-16 GR GR990401054T patent/GR3029975T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO934140D0 (no) | 1993-11-16 |
| GR3029975T3 (en) | 1999-07-30 |
| FI103576B (fi) | 1999-07-30 |
| CA2103223A1 (en) | 1994-05-18 |
| KR940011463A (ko) | 1994-06-21 |
| ATE178066T1 (de) | 1999-04-15 |
| EP0599512B1 (en) | 1999-03-24 |
| CA2103223C (en) | 2002-09-24 |
| NO304431B1 (no) | 1998-12-14 |
| NZ250201A (en) | 1995-04-27 |
| CN1093366A (zh) | 1994-10-12 |
| CN1036714C (zh) | 1997-12-17 |
| HUT66001A (en) | 1994-08-29 |
| JP2848552B2 (ja) | 1999-01-20 |
| TW360657B (en) | 1999-06-11 |
| HK1011977A1 (en) | 1999-07-23 |
| FI935063A0 (fi) | 1993-11-16 |
| AU5063193A (en) | 1994-06-02 |
| JPH07165759A (ja) | 1995-06-27 |
| US5424306A (en) | 1995-06-13 |
| IL107596A0 (en) | 1994-02-27 |
| EP0599512A1 (en) | 1994-06-01 |
| NO934140L (no) | 1994-05-18 |
| ES2131560T3 (es) | 1999-08-01 |
| IL107596A (en) | 1998-02-08 |
| PH30464A (en) | 1997-05-28 |
| DK0599512T3 (da) | 1999-10-11 |
| AU677235B2 (en) | 1997-04-17 |
| DE69324106D1 (de) | 1999-04-29 |
| DE69324106T2 (de) | 1999-12-09 |
| KR100236845B1 (ko) | 2000-02-01 |
| FI935063L (fi) | 1994-05-18 |
| HU219582B (hu) | 2001-05-28 |
| FI103576B1 (fi) | 1999-07-30 |
| CZ245493A3 (en) | 1995-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2837264C2 (cs) | ||
| DK157860B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DE69612374T2 (de) | Derivate des carbapenem-3-carbonsäureesters | |
| CZ280507B6 (cs) | Pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-/(4R)-2-oxo-4pyrro lidinylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát | |
| NO159660B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-estere av metandiol med acetonider av ampicillinog penicillansyre-1,1-dioksyd. | |
| DE3019244C2 (cs) | ||
| DE68923913T2 (de) | Neplanocinderivate. | |
| EP0329008A2 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69016912T2 (de) | 6-0-Methylerythromycin-A-Oximderivate. | |
| CZ296825B6 (cs) | Karbapenemový derivát a antibakteriální cinidlo jej obsahující | |
| US4002754A (en) | Substituted piperazinyliminorifamycins | |
| EP0301394A1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| US4252722A (en) | Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid | |
| RU2090567C1 (ru) | Кристаллический пивалоилоксиметил (ir, 5s, 6s)-[(4r)-2-оксо-4-пирролидинилтио]-6-[(ir)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и способ его получения | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| DE3750842T2 (de) | Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| SK280188B6 (sk) | Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| DE69909098T2 (de) | C-2 s/o- und s/n-formaldehydacetal-derivate von carbapenem-3-carbonsäuren und deren verwendung als antibiotika und beta-lactamas-inhibitoren | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4006242A (en) | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis | |
| HK1011977B (en) | Crystalline carbapenem derivative | |
| US3835165A (en) | Nitrofuryl-alpha-halo-hydrazones | |
| US4093731A (en) | Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051117 |