RU2173147C2 - Применение производных 1-метилкарбопенема, антибактериальная в отношении helicobacter pylori композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метилкарбопенемовые производные и способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний - Google Patents
Применение производных 1-метилкарбопенема, антибактериальная в отношении helicobacter pylori композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метилкарбопенемовые производные и способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2173147C2 RU2173147C2 RU98120485/14A RU98120485A RU2173147C2 RU 2173147 C2 RU2173147 C2 RU 2173147C2 RU 98120485/14 A RU98120485/14 A RU 98120485/14A RU 98120485 A RU98120485 A RU 98120485A RU 2173147 C2 RU2173147 C2 RU 2173147C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ether
- oxo
- formula
- methyl
- ethyl ether
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается применения производных 1-метилкарбапенема в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Helicobacter Pylory. Изобретение позволяет значительно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний, связанных с Helicobacter Pylory, а также снизить токсичность. 3 с. и 16 з.п.ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к антибактериальной в отношении helicobacter pylori композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 1-метилкарбапенемовые производные или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применению указанных производных, солей или эфиров для приготовления лекарства против helicobacter pylori и способу, включающему назначение фармакологически эффективного количества указанных производных, солей или эфиров теплокровным, для лечения и предотвращения инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.
Предпосылки исследования
В соответствии с предыдущими исследованиями существует целый ряд сообщений о том, что у пациентов, страдающих от хронического гастрита или дигестивных язв, обнаружено высокое содержание helicobacter pylori, при этом такие желудочно-кишечные заболевания лечатся путем уничтожения, искоренения helicobacter pylori, а также о том, что в результате искоренения этих бактерий значительно снижается количество рецидивов дигестивных язв. Поэтому полагают, что заражение этими бактериями приводит к хронической и дигестивной язвам и, более того, даже имеет скрытую связь с гастритом или раком желудка [G. E. Buck и др., J. Infect. Dis., 153, 664-669 (1986), G. Geis и др., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990) и т.д.].
В соответствии с предыдущими исследованиями существует целый ряд сообщений о том, что у пациентов, страдающих от хронического гастрита или дигестивных язв, обнаружено высокое содержание helicobacter pylori, при этом такие желудочно-кишечные заболевания лечатся путем уничтожения, искоренения helicobacter pylori, а также о том, что в результате искоренения этих бактерий значительно снижается количество рецидивов дигестивных язв. Поэтому полагают, что заражение этими бактериями приводит к хронической и дигестивной язвам и, более того, даже имеет скрытую связь с гастритом или раком желудка [G. E. Buck и др., J. Infect. Dis., 153, 664-669 (1986), G. Geis и др., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990) и т.д.].
Имеются сообщения, что соединения висмута, такие как цитрат висмута, соединения нитроимидазола, такие как метронидазол, и антибиотики, такие как тетрациклин, амоксициклин и кларитромицин эффективны против helicobacter pylori. Ни одно из этих соединений не обладает удовлетворительной антибактериальной активностью и каждое из них имеет химическую структуру, значительно отличающуюся от структуры 1-метилкарбапенемовых производных, являющихся активными ингредиентами в настоящем изобретении.
1-Метилкарбапенемовые производные, являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются известными соединениями (например, Japanese Patent Publication N Hei 7-45499, Japanese Patent Application N Hei 2-223587, Japanese Patent Application Kokai N Hei 4-279588, Japanese Patent Application Kokai N Hei 8-53453 и т.д.), но их антибактериальная в отношении helicobacter pylori активность совсем неизвестна.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования антибактериальной активности 1-метилкарбапенемовых производных. В результате было обнаружено, что некоторые 1-метилкарбапенемовые производные обладают исключительной анти-helicobacter pylori активностью и полезны в качестве активного ингредиента в анти- helicobacter pylori композициях (лечение и предотвращение инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, особенно лечение таких заболеваний).
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования антибактериальной активности 1-метилкарбапенемовых производных. В результате было обнаружено, что некоторые 1-метилкарбапенемовые производные обладают исключительной анти-helicobacter pylori активностью и полезны в качестве активного ингредиента в анти- helicobacter pylori композициях (лечение и предотвращение инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, особенно лечение таких заболеваний).
Настоящее изобретение относится к антибактериальной в отношении helicobacter pylori композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 1-метилкарбапенемовые производные или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применению указанных производных, солей или эфиров для приготовления лекарства против helicobacter pylori и способу, включающему назначение фармакологически эффективного количества указанных производных, солей или эфиров теплокровным, для лечения и предотвращения инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.
1-Метилкарбапенемовые производные, являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, имеют следующую формулу:
где R представляет группу формулы:
где R2 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил, и R3 представляет атом водорода или группу С1-С6 алкил.
где R представляет группу формулы:
где R2 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил, и R3 представляет атом водорода или группу С1-С6 алкил.
В указанной выше формуле (I) для R2 и R3 группа C1-C6 алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил, преимущественно группы C1-C4 алкил, преимущественно группы метил или этил и особенно группу метил.
R1 преимущественно представляет группу формулы (IIa).
В формуле (IIa) оксопирролидинильная часть преимущественно представляет собой 2-оксо-3-пирролидинил или 2-оксо-4- пирролидинил и более предпочтительно 2-оксо-4-пирролидинил.
В формуле (IId) тиоксопирролидинильная часть преимущественно представляет собой группу 2-тиоксо-3-пирролидинил или 2-тиоксо-4-пирролидинил и более предпочтительно группу 2-тиоксо-4-пирролидинил.
Фармакологически приемлемыми солями соединений формулы (I), которые также являются активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются соли соединений формулы (I), проявляющие антибактериальную активность, и пригодные к употреблению в качестве лекарства при назначении живому организму. Например, неорганические соли, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния; аммониевые соли; и соли органических аминов, такие как соли триэтиламина, диизопропиламина, циклогексиламина; преимущественно литиевые, натриевые, калиевые соли, особенно натриевые и калиевые соли, и особенно натриевые соли.
Фармакологически приемлемыми эфирами соединений формулы (I), которые также являются активными ингредиентами в настоящем изобретении, являются эфиры соединений формулы (I), проявляющие антибактериальную активность и пригодные к употреблению в качестве лекарства при назначении живому организму, преимущественно эфиры, которые могут гидролизоваться in vivo и превращаться в соответствующие карбоновые кислоты. Такими эфирами являются:
C1-C4 алкиловые эфиры (преимущественно метиловые и этиловые эфиры), C1-C4 алкоксикарбонилокси-(C1-C4алкиловые) эфиры [например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, пропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(пропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, изобутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(трет-бутоксикарбонилокси) бутиловые эфиры, преимущественно метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры или 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
С5-С6 циклоалкилоксикарбонилокси -(C1-C4 алкиловые) эфиры [например, циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутиловые эфиры, преимущественно циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
C2-C5 алканоилокси-(C1-C4 алкиловые)эфиры [например, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, 1-(ацетокси)пропиловые эфиры, 1-(ацетокси)бутиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)пропиловые эфиры, 1-(изобутирилокси) бутиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси) этиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)пропиловые эфиры и 1- (пивалоилокси) бутиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущестенно пивалоилоксиметиловые эфиры];
(C5-C6 циклоалкилкарбонилокси) или (1-алкил- С5-C6 циклоалкилкарбонилокси)-(C1-C4 алкиловые)эфиры [например, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)бутиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси) бутиловые эфиры, 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-пропилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, и 1-бутилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры и 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры];
фталидиловые эфиры; и
5-(C1-C4 алкил или фенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры [например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-пропил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-бутил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2- оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2- оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры].
C1-C4 алкиловые эфиры (преимущественно метиловые и этиловые эфиры), C1-C4 алкоксикарбонилокси-(C1-C4алкиловые) эфиры [например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, пропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(пропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, изобутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(трет-бутоксикарбонилокси) бутиловые эфиры, преимущественно метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры или 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
С5-С6 циклоалкилоксикарбонилокси -(C1-C4 алкиловые) эфиры [например, циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутиловые эфиры, преимущественно циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры];
C2-C5 алканоилокси-(C1-C4 алкиловые)эфиры [например, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, 1-(ацетокси)пропиловые эфиры, 1-(ацетокси)бутиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)пропиловые эфиры, 1-(изобутирилокси) бутиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси) этиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)пропиловые эфиры и 1- (пивалоилокси) бутиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущественно ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, преимущестенно пивалоилоксиметиловые эфиры];
(C5-C6 циклоалкилкарбонилокси) или (1-алкил- С5-C6 циклоалкилкарбонилокси)-(C1-C4 алкиловые)эфиры [например, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1- (циклогексилкарбонилокси)бутиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)пропиловые эфиры, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси) бутиловые эфиры, 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-этилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-пропилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, и 1-бутилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры и 1-этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, преимущественно циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, преимущественно 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры];
фталидиловые эфиры; и
5-(C1-C4 алкил или фенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры [например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-пропил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-бутил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2- оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметиловые эфиры, преимущественно 5-метил-2- оксо-1,3-диоксолен- 4-илметиловые эфиры].
Среди эфиров предпочтительными являются метоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метоксикарбонилокси) этиловые эфиры, этоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (этоксикарбонилокси)этиловые эфиры, изопропоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, циклопентилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, циклогексилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси)этиловые эфиры, пропионилоксиметиловые эфиры, 1-(пропионилокси)этиловые эфиры, бутирилоксиметиловые эфиры, 1-(бутирилокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1-(изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1-этилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1- этилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, фталидиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-этил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и 5-фенил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры;
предпочтительно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1- (ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- (пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, фталидиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры;
предпочтительно 1-(метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси) этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, фталидиловые эфиры и 5-метил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры; предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 5-метил-2-оксо- 1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и наиболее предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры.
предпочтительно 1- (метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет-бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет- бутоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1- (ацетокси)этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- (пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(циклогексилкарбонилокси) этиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловые эфиры, фталидиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры, 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры;
предпочтительно 1-(метоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(этоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, трет- бутоксикарбонилоксиметиловые эфиры, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, ацетоксиметиловые эфиры, 1-(ацетокси) этиловые эфиры, изобутирилоксиметиловые эфиры, 1- (изобутирилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1-(пивалоилокси)этиловые эфиры, циклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловые эфиры, циклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры, фталидиловые эфиры и 5-метил-2- оксо- 1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры; предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси)этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловые эфиры и 5-метил-2-оксо- 1,3- диоксолен-4-илметиловые эфиры и наиболее предпочтительно 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловые эфиры, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры.
Соединения формулы (I), являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, содержат в молекуле асимметрический атом углерода и соответственно имеют различные изомерные формы. Настоящее изобретение охватывает различные изомеры соединений формулы (I) и смеси их изомеров, причем, изомеры, имеющие (1R, 5S, 6S) конфигурацию и R конфигурацию гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете, являются предпочтительными. Настоящее изобретение охватывает также гидратированные продукты соединений формулы (I) и их соли и эфиры.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
(1) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (где R2 представляет водород или группу C1-C4 алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (где R3 представляет водород или группу метил),
(2) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (где R2 представляет водород или группу метил),
(3) соединение, где R1 представляет 2-оксо-3-пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4- пирролидинил,
(4) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
(5) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
(6) соединение, где конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
(7) соединение, где конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
(8) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является литиевой солью, натриевой солью или калиевой солью,
(9) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой или калиевой солью,
(10) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой солью,
(11) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир может гидролизоваться in vivo в соответствующую карбоновую кислоту,
(12) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(13) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопрококсикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(14) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5- метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(15) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.
(1) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (где R2 представляет водород или группу C1-C4 алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (где R3 представляет водород или группу метил),
(2) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (где R2 представляет водород или группу метил),
(3) соединение, где R1 представляет 2-оксо-3-пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4- пирролидинил,
(4) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
(5) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
(6) соединение, где конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
(7) соединение, где конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
(8) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является литиевой солью, натриевой солью или калиевой солью,
(9) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой или калиевой солью,
(10) соединение, у которого фармакологически приемлемая соль является натриевой солью,
(11) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир может гидролизоваться in vivo в соответствующую карбоновую кислоту,
(12) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(13) соединение, у которого фармакологически приемлемый эфир представляет из себя 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопрококсикарбонилокси) этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(14) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5- метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(15) соединение, у которого фармакологически приемлемым эфиром является 1-(изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.
В каждой из групп соединений с (1) по (5), (8) по (10) и (11) по (15) чем больше порядковый номер соединения, тем более предпочтительным оно является.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, для которых R1 селективно представлено в группе с (1) по (5), конфигурация (6) или (7), соль выбрана из группы с (8) по (10) и эфир из группы с (9) по (15), а также их использование в любых комбинациях. Примерами таких соединений являются следующие:
(16) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (в которой R2 представляет водород или группу C1-C4 алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (в которой R3 представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль и
фармакологически приемлемым эфиром является эфир, который может гидролизоваться in vivo с превращением в соответствующую карбоновую кислоту;
(17) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (в которой R2 представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете является R конфигурацией,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет- бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси) этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(18) соединение, где R1 представляет группу 2-оксо-3- пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил- 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6- заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является калиевая или натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси) этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(19) соединения, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(20) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию, фармакологически приемлемой солью является натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилокси- карбонилокси) этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.
(16) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (в которой R2 представляет водород или группу C1-C4 алкил), группу формулы (IIb), группу формулы (IIc) или группу формулы (IId) (в которой R3 представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль и
фармакологически приемлемым эфиром является эфир, который может гидролизоваться in vivo с превращением в соответствующую карбоновую кислоту;
(17) соединение, где R1 представляет группу формулы (IIa) (в которой R2 представляет водород или метил),
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете является R конфигурацией,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (метоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет- бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1- (циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- (пивалоилокси) этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1- метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1- метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(18) соединение, где R1 представляет группу 2-оксо-3- пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил- 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию,
конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6- заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является калиевая или натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси) этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир,
(19) соединения, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете представляет (1R, 5S, 6S) конфигурацию, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию,
фармакологически приемлемой солью является натриевая или калиевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1- метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметиловый эфир, и
(20) соединение, где R1 представляет 2-оксо-4-пирролидинил,
конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией, конфигурация гидроксильной группы в альфа-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете представляет R конфигурацию, фармакологически приемлемой солью является натриевая соль и фармакологически приемлемым эфиром является 1- (изопропоксикарбонилокси) этиловый эфир, 1-(циклогексилокси- карбонилокси) этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.
Конкретные примеры соединений, представленные формулой (I), показаны в таблице 1.
В таблице 1 предпочтительны следующие соединения: соединения N 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 73, 76, 79, 82, 83, 85, 88, 91 и 94; наиболее предпочтительны соединения N 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 и 38 и
наиболее предпочтительны следующие соединения:
соединение N 2: натрий 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 14: пивалоилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио) -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 18: 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил 2- (2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат;
соединение N 22: натрий 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и
соединение N 34: пивалоилоксиметил 2-(1-метил-2-оксо-4- пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.
наиболее предпочтительны следующие соединения:
соединение N 2: натрий 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 14: пивалоилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио) -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
соединение N 18: 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил 2- (2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат;
соединение N 22: натрий 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и
соединение N 34: пивалоилоксиметил 2-(1-метил-2-оксо-4- пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.
При этом наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4 -пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 63)-2-[(4S)-2-оксо- 4-пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1-метил-2 -оксо-4-пирролидинилтио]-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-метил -2-оксо-4-пирролидинилтио]- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир.
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4 -пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 63)-2-[(4S)-2-оксо- 4-пирролидинилтио]-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1-метил-2 -оксо-4-пирролидинилтио]-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир;
(1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-метил -2-оксо-4-пирролидинилтио]- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота или ее натриевая соль или пивалоилоксиметиловый эфир.
Соединения (1), каждое из которых является активным ингредиентом в настоящем изобретении, являются известными соединениями и могут быть легко получены известным методом (например, Японская патентная заявка Kokai N Hei 7-165759, Японская патентная заявка Kokai N Hei 2-223587, Японская патентная заявка Kokai N Hei 8-53453, Японская патентная заявка Kokai N Hei 4-279588 и т.д.).
1-Метилкарбапенемовые производные формулы (I), являющиеся активными ингредиентами в настоящем изобретении, обладают превосходной антибактериальной активностью против различных helicobacter pylori и низкой токсичностью и поэтому полезны в качестве антибактериального агента для лечения или предотвращения (особенно для лечения) инфекционных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori.
Промышленная применимость
В случае, когда соединение формулы (I) применяют в качестве антибактериального агента, соединение формулы (I) или его смесь с фармакологически приемлемым эксципиентом, разбавителем и т.д. назначают орально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов или парентерально в форме инъекций. Рекомендуется оральное назначение.
В случае, когда соединение формулы (I) применяют в качестве антибактериального агента, соединение формулы (I) или его смесь с фармакологически приемлемым эксципиентом, разбавителем и т.д. назначают орально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов или парентерально в форме инъекций. Рекомендуется оральное назначение.
Указанные выше препараты могут быть приготовлены известными методами с использованием добавок. В качестве примеров указанные добавки включают эксципиенты (например, производные сахаров, такие как: лактоза, сахароза, декстроза, маннитол и сорбитол; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллуан; производные силикатов, такие как пластичный ангидрид кремневой кислоты, синтетический алюмосиликат и магнийалюмометасиликат; фосфатные производные, такие как фосфат кальция; карбонатные производные, такие как карбонат кальция; и сульфатные производные, такие как сульфат кальция), связующие (например, приведенные выше эксципиенты, желатин, поливинилпирролидон и Макрогол), дезинтегратор (например, приведенные выше эксципиенты, химически модифицированные производные крахмала и целлюлозы, такие как натрийкроскармелоза, натрийкарбоксиметилированный крахмал и сшитый поливинилпирролидон), лубриканты (например, тальк, стеариновая кислота, металлические соли стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный кремний; воски, такие как веегум (veegum) и спермацет; борная кислота; гликоль; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота и адипиновая кислота; карбоксилаты натрия, такие как бензоат натрия; сульфаты, такой как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как ангидрид кремневой кислоты и гидрат кремневой кислоты; и такие же производные крахмала, которые указаны для эксципиента), стабилизаторы (например, параоксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалкониум хлорид; фенольные производные, такие как фенол и крезол; тимерозал; уксусный ангидрид и сорбиновая кислота), корригенты (например, обычно используемые подсластители, подкислители и улучшители вкуса и запаха), разбавители и растворообразующие агенты для инъекций (например, вода, этанол и глицерин). Используемые дозы зависят от состояния, условий и возраста пациента и тому подобного. В случае орального применения единичная доза составляет от 30 мг (преимущественно 50 мг) как нижний предел до 5000 мг (преимущественно 300 мг) как верхний предел, в случае внутривенозного применения единичная доза составляет от 10 мг (преимущественно 30 мг) как нижний предел до 3000 мг (преимущественно 200 мг) как верхний предел. В зависимости от состояния пациента дозы могут назначаться от одного до шести раз в день.
Согласно настоящему изобретению анти-helicobacter pylori агент, содержащий соединение (1) в качестве активного ингредиента, может дополнительно содержать одно или более других лекарств. Может использоваться любое лекарство, которое не оказывает вредного воздействия на соединение (1) настоящего изобретения. Указанные лекарства включают, например, препараты висмута (такие как цитрат и салицилат висмута), соединения нитроимидазола (такие как метронидазол), H2 блокатор противоязвенного типа (такие как циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, роксатидин ацетат гидрохлорид и низатидин), ингибитор протонового насоса противоязвенного типа (такие как омепразол, ланзопразол, рабепразол, реминопразол и савипразол), усилитель фактора защиты слизистой оболочки противоязвенного типа (такие как плаунотол, терпенон и софалкон), антибактериальные агенты (такие как кларитромицин, азитромицин, эритромицин, рокситромицин и амоксициллин) и синтетические антибактериальные агенты (такие как офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин); предпочтительно препараты висмута, нитроимидазольные соединения, H2 блокаторы противоязвенного типа, ингибиторы протонового насоса и усилители фактора защиты слизистой оболочки противоязвенного типа; наиболее предпочтительными являются циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, роксатидин ацетат гидрохлорид, низатидин, омепразол, лансопразол, рабепразол, реминопразол и савипразол; и наиболее предпочтительным является циметидин, ранитидин гидрохлорид, фамотидин, омепразол и лансопразол.
Лучшие примеры осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими наиболее специфическими тестами и примерами приготовления, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение.
Изобретение иллюстрируется следующими наиболее специфическими тестами и примерами приготовления, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение.
(Тест 1)
Активность против helicobacter pylori in vitro (МИК: мкг/мл).
Активность против helicobacter pylori in vitro (МИК: мкг/мл).
Мазок с Helicobacter pylori (Н. pylori) из хранилища наносят на пластинку с сердечно-мозговым пептонным агаром (BHIA), содержащим 7% дефибринированной лошадиной крови, и культивируют при 37oC в течение 72 часов в микроаэрофильной, влажной среде. Выращенные таким образом колонии собирают и суспендируют в физиологическом соляном растворе до получения культурального раствора 108 КОЕ (колониеобразующая единица)/мл (количество жизнеспособных клеток микроорганизма на мл). Полученный культуральный раствор разводят до 10-50 раз физиологическим соляным раствором и порцию (около 10 мкл) раствора инокулируют на каждую, содержащую лекарство и не содержащую лекарство BHIA пластинку. Каждую пластинку культивируют при 37oC в микроаэрофильной, влажной среде и измеряют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК мкг/мл), при которой рост колонии подавляется. Результаты приведены в таблице 2.
В таблице 2 соединение 1 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пирролидинилтио] -6- [(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, соединение 2 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-1- метил-2-оксо-4-пирролидинилтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, соединение 3 представляет из себя натрий (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-1-метил-2-оксо-4- пирролидинилтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, АМРС - амоксициллин и САМ - кларитромицин.
(Тест 2)
Терапевтическая эффективность на голых мышах, инфицированных helicobacter pylori.
Терапевтическая эффективность на голых мышах, инфицированных helicobacter pylori.
Бактерии (helicobacter pylori штамм 9470), используемые в данном тесте, культивируют 48 часов в бруцеллезном бульоне, содержащем 2% фетальной телячьей сыворотки и центрифугируют. После удаления супернатанта остаток ресуспендируют в соотношении 1/10 в бруцеллезном бульоне. Полученный суспензионный раствор дают орально каждой из от трех до пяти голых мышей в количестве 1,5 мл на каждую мышь. Через 10 дней после инфицирования начинают давать лекарство. 0,5% трагакантовую суспензию лекарства дают орально с помощью орального катетера в течение 4 дней в дозе 0,3 мл/мышь один раз в день. Через день после последнего приема лекарства желудок удаляют, гомогенизируют и разбавляют. Измеряют количество жизнеспособных клеток микроорганизма (КОЕ/желудок). Результаты представлены на чертеже.
На чертеже лекарство A означает контрольную группу, лекарства В (1) и В (2) означает САМ (кларитромицин: 1 мг/кг) и САМ (10 мг/кг) соответственно, и лекарства С(1) и С(2) означают соединение 4, представляющие из себя пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-2-оксо-4- пирролидинилтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилат, (1 мг/кг) и (10 мкг/кг) соответственно. Для лекарства B(2), лекарства C(1) или C(2) P < 0,01 (по сравнению с контролем).
Пример рецептуры 1
Капсулы
Соединение 4 - 50,0 мг
Лактоза - 128,7
Кукурузный крахмал - 70,0
Магния стеарат - 1,3 - 250 мг
Указанные выше ингредиенты в порошкообразной форме смешивают, просеивают через сито 60 меш и используют для заполнения желатиновых капсул N 3 по 250 мг.
Капсулы
Соединение 4 - 50,0 мг
Лактоза - 128,7
Кукурузный крахмал - 70,0
Магния стеарат - 1,3 - 250 мг
Указанные выше ингредиенты в порошкообразной форме смешивают, просеивают через сито 60 меш и используют для заполнения желатиновых капсул N 3 по 250 мг.
Claims (19)
1. Применение 1-метилкарбапенемового производного формулы I или его фармакологически приемлемой соли или эфира в качестве активного ингредиента для приготовления лекарства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori
где R1 представляет группу формулы
где R2 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил;
R3 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил.
где R1 представляет группу формулы
где R2 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил;
R3 представляет атом водорода или группу C1-C6 алкил.
2. Применение по п.1 соединения формулы I, где R1 представляет группу формулы IIa (в которой R2 представляет атом водорода или группу C1-C4 алкил), группу формулы IIb, группу формулы IIс или группу формулы IId (в которой R3 представляет атом водорода или метильную группу).
3. Применение по п.1 соединения формулы I, где R1 представляет группу формулы IIа (в которой R2 представляет атом водорода или метильную группу).
4. Применение по п.1 соединения формулы I, где R1 является группой 2-оксо-3-пирролидинил, 1-метил-2-оксо-3-пирролидинил, 2-оксо-4-пирролидинил или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил.
5. Применение по п.1 соединения формулы I, где R1 является группой 2-оксо-4-пирролидинил, или 1-метил-2-оксо-4-пирролидинил.
6. Применение по п.1 соединения формулы I, где R1 является группой 2-оксо-4-пирролидинил.
7. Применение по любому одному из пп.1 - 6 соединения формулы I, где конфигурация в карбапенемовом скелете является (1R, 5S, 6S) конфигурацией.
8. Применение по любому одному из пп.1 - 7 соединения формулы I, где конфигурация гидроксильной группы в α-положении 6-заместителя в карбапенемовом скелете является R конфигурацией.
9. Применение по любому одному из пп.1 - 8 соли соединения формулы I, такой, как литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль.
10. Применение по любому одному из пп.1 - 8 соли соединения формулы I, такой, как натриевая соль или калиевая соль.
11. Применение по любому одному из пп.1 - 8 натриевой соли соединения формулы I.
12. Применение по любому одному из пп.1 - 11 фармакологически приемлемого эфира соединения формулы I, который может гидролизоваться in vivo с превращением в соответствующую карбоновую кислоту.
13. Применение по любому одному из пп.l - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(циклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, 1 -метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)этиловый эфир, фталидиловый эфир, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры или 5 фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.
14. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения является 1-(метоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(третбутоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, ацетоксиметиловый эфир, 1-(ацетокси)этиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 1-(изобутирилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-(пивалоилокси)этиловый эфир, циклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиловый эфир, циклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.
15. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый эфир или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловый эфир.
16. Применение по любому одному из пп.1 - 11, где фармакологически приемлемым эфиром соединения формулы I является 1-(изопропоксикарбонилокси)этиловый эфир, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир или пивалоилоксиметиловый эфир.
17. Применение по любому одному из пп.1 - 16, где фармакологически активной солью или эфиром соединения формулы I является соединение, выбранное из группы: натрий 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил 2-(2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, натрий 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и пивалоилоксиметил 2-(1-метил-2-оксо-4-пирролидинилтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
18. Антибактериальная в отношении Helicobacter pylori композиция, включающая фармакологически эффективное количество антибактериального агента и фармакологически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что указанным антибактериальным агентом является 1-метилкарбапенемовое производное формулы I или его фармакологически приемлемая соль или эфир по любому одному из пп.1 - 17.
19. Способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori, включающий назначение млекопитающему, страдающему от указанного заболевания или восприимчивому к нему, фармакологически эффективного количества антибактериального в отношении Helicobacter pylori агента с фармакологически приемлемым разбавителем или носителем, отличающийся тем, что указанным агентом является 1-метилкарбапенемовое производное формулы I или его фармакологически приемлемая соль или эфир по любому одному из пп.1 - 17.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11444896 | 1996-05-09 | ||
| JP8/114448 | 1996-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98120485A RU98120485A (ru) | 2000-09-10 |
| RU2173147C2 true RU2173147C2 (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=14637995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98120485/14A RU2173147C2 (ru) | 1996-05-09 | 1997-05-08 | Применение производных 1-метилкарбопенема, антибактериальная в отношении helicobacter pylori композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метилкарбопенемовые производные и способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180621B1 (ru) |
| EP (1) | EP0913151B1 (ru) |
| KR (1) | KR20000005535A (ru) |
| CN (1) | CN1101189C (ru) |
| AT (1) | ATE223216T1 (ru) |
| AU (1) | AU711128C (ru) |
| CA (1) | CA2253860A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ287902B6 (ru) |
| DE (1) | DE69715208T2 (ru) |
| DK (1) | DK0913151T3 (ru) |
| ES (1) | ES2180972T3 (ru) |
| HK (1) | HK1019710A1 (ru) |
| NO (1) | NO985202L (ru) |
| NZ (1) | NZ332687A (ru) |
| PT (1) | PT913151E (ru) |
| RU (1) | RU2173147C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997041853A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11335269A (ja) * | 1998-05-19 | 1999-12-07 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤 |
| WO2000015640A1 (fr) * | 1998-09-10 | 2000-03-23 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Composes de carbapenem |
| AU782883B2 (en) | 2000-01-18 | 2005-09-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorpoated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| BR0207930A (pt) * | 2001-03-05 | 2004-03-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado |
| US7670624B2 (en) * | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| CN101260108B (zh) * | 2007-03-11 | 2010-06-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物 |
| US10519161B2 (en) | 2012-10-29 | 2019-12-31 | Southern Methodist University | Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds |
| US9394634B2 (en) | 2014-03-20 | 2016-07-19 | Arun Agarwal | Woven shielding textile impervious to visible and ultraviolet electromagnetic radiation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2708576B2 (ja) | 1988-11-08 | 1998-02-04 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| CA2050255C (en) * | 1990-09-07 | 1997-02-04 | Tameo Iwasaki | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof |
| FI920206A0 (fi) * | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Pekka Untamo Heino | Medicinsk anvaendning, medicinskt foerfarande och preparat. |
| EP0599512B1 (en) * | 1992-11-17 | 1999-03-24 | Sankyo Company Limited | Crystalline carbapenem derivative |
| AU682510B2 (en) | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| JP3266994B2 (ja) | 1993-07-28 | 2002-03-18 | 株式会社ニコン | 反射型マスク |
| EP0642797B1 (en) * | 1993-09-09 | 2000-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
| JPH07126189A (ja) * | 1993-09-09 | 1995-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗潰瘍併用療法用製剤 |
-
1997
- 1997-05-08 PT PT97918382T patent/PT913151E/pt unknown
- 1997-05-08 KR KR1019980708335A patent/KR20000005535A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-08 CZ CZ19983635A patent/CZ287902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 CN CN97196245A patent/CN1101189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 DK DK97918382T patent/DK0913151T3/da active
- 1997-05-08 ES ES97918382T patent/ES2180972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 RU RU98120485/14A patent/RU2173147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 WO PCT/JP1997/001542 patent/WO1997041853A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-05-08 CA CA002253860A patent/CA2253860A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-08 DE DE69715208T patent/DE69715208T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 AU AU26515/97A patent/AU711128C/en not_active Ceased
- 1997-05-08 NZ NZ332687A patent/NZ332687A/xx unknown
- 1997-05-08 EP EP97918382A patent/EP0913151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 AT AT97918382T patent/ATE223216T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-06 US US09/187,680 patent/US6180621B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 NO NO985202A patent/NO985202L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-03 HK HK99105007A patent/HK1019710A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| НАЗАРОВ А.Д. Нетрадиционные беталактамы-карбапенемные, пенемные и моноциклические антибиотики, Антибиотики и химиотерапия, 1991, №4, стр. 42-47. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0913151B1 (en) | 2002-09-04 |
| EP0913151A4 (en) | 2001-01-17 |
| HK1019710A1 (en) | 2000-02-25 |
| NO985202L (no) | 1999-01-08 |
| WO1997041853A1 (fr) | 1997-11-13 |
| CN1225011A (zh) | 1999-08-04 |
| AU711128C (en) | 2002-11-07 |
| CZ363598A3 (cs) | 1999-04-14 |
| NO985202D0 (no) | 1998-11-06 |
| CA2253860A1 (en) | 1997-11-13 |
| NZ332687A (en) | 2000-05-26 |
| ES2180972T3 (es) | 2003-02-16 |
| AU2651597A (en) | 1997-11-26 |
| AU711128B2 (en) | 1999-10-07 |
| EP0913151A1 (en) | 1999-05-06 |
| DE69715208T2 (de) | 2003-04-17 |
| KR20000005535A (ko) | 2000-01-25 |
| CZ287902B6 (cs) | 2001-03-14 |
| DE69715208D1 (de) | 2002-10-10 |
| CN1101189C (zh) | 2003-02-12 |
| PT913151E (pt) | 2002-11-29 |
| ATE223216T1 (de) | 2002-09-15 |
| US6180621B1 (en) | 2001-01-30 |
| DK0913151T3 (da) | 2002-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2559411A1 (de) | Arzneimittelgemische | |
| BE1005808A5 (fr) | Medicaments pour traiter les troubles gastro-intestinaux. | |
| RU2173147C2 (ru) | Применение производных 1-метилкарбопенема, антибактериальная в отношении helicobacter pylori композиция, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метилкарбопенемовые производные и способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний | |
| CN101720326A (zh) | 新的碳青霉烯衍生物 | |
| EP1784407A1 (en) | 2-arylmethylazetidine carbapenem derivatives and preparation thereof | |
| US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
| US6221859B1 (en) | Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment | |
| CA2231365A1 (en) | Bismuth salts of antibiotics of the moenomycin group, processes for their preparation, their use and pharmaceuticals comprising such salts | |
| KR20080032637A (ko) | 이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐항생제 조합: 광범위 항생제 | |
| AU8424091A (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2-{(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl} benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20030109503A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics | |
| US11752128B2 (en) | Benzimidazoles and indoles as taro inhibitors | |
| CN101418015B (zh) | 头孢曲松磷酰化衍生物 | |
| KR20000064997A (ko) | 1-메틸카르바페넴유도체 | |
| CA2290549C (en) | Anti-helicobacter pylori pharmaceutical composition | |
| JPH1045586A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| EP3402777B1 (en) | Oxazolidinones as taro inhibitors | |
| JP2009502932A (ja) | 三環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼ阻害剤およびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質 | |
| EP0502465A1 (en) | Esters of antibacterial condensed carbapenemederivatives | |
| WO2009018723A1 (fr) | Composés de carbapenem substitués par sulfonyle | |
| JPS61243089A (ja) | ６‐（１‐アシル‐１‐ヒドロキシメチル）ペニシリン酸誘導体 | |
| WO2006099196A1 (en) | Novel method | |
| JP3273918B2 (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| JPS6189A (ja) | 新規６β−ハロペニシラン酸塩およびその製法と用途 | |
| JPH03161440A (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050509 |