JPS6189A - 新規６β−ハロペニシラン酸塩およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 町米沢ｐ千団ノ則 本発明（」式１ ［式中、Ｘは塩素、臭素また（」沃素、χは６−Ｄ−α
−アミノヘンノルペニノリン酸フタリノル（タルアンピ
ノリン）または６−Ｄ−α−＝アミノヘンジルベニノリ
ン酸（５−メチル　２−オギソ−１，３−７オキソレン
＝４−イル）メチル（レノアンピンリン）を表す。］ て示される新規な６β−ハロベニンラン酸塩、および式
１で示さΔする塩の製造方法、並ひにそイ１らの化合物
を含ｒ１′４−ろ医薬組成物およびその【）を位投句剤
形に関ずろものであり、２ 細菌感染症の治療において、β−ラタタマーセ産生ｌ＞
１か頻度を増して勺しろことは重大な問題であろ１、β
−ラクタマーセは、β−フタタム瑠の加水分解的な切断
を触媒し、ち−１・て多くのベニノリンおよびセファＣ
Ｉスポリンを不活化オろ細菌性酵素であり、クラム陽性
わよひクラム陰性両画から産生されるβ−ラクタマーセ
（ｊβ−ラクタマーセ抗生物質に対４−ろ細菌の耐性に
大きくシｆ’ｊシて０ることか良く知られている。近年
、ある種のβラタタム化合物に関し、その固有の１ん細
１ｘ４活性にすいて（ま低くしか検出されないか、種々
の臨床−１−重要なβ−ラタタマーセに対Ａ゛ろ強力な
１ｉＪｌｌ害作）１１をｅｊずろとの報告かなされ／こ
。

これらの化合物の内、６β−ハロペニノフノ酸類、特に
６β−ブ［ｌモおよび６β−ヨード酸か種々のクラム陽
性およびグラム陰性菌産生のβ　ラクタマーセ類の有効
な阻害剤−ζあろこ七か見い出された。この様な性質に
基つき、これらの化合物は、アンピンリンやアンピノリ
ンを含む不活性化され易いβ−ラクタム抗生物質を不活
化から保護し、もって、イノビトロおよび感染した動物
内における後者のβ−ラクタマーゼ産生に対ずろ抗細菌
活性を増強することかできるので、ヒトおよび家畜用の
医薬として価値あるものであるＶアール・ワイズ（Ｒ，
Ｗｉｓｅ）ら、ツヤ−ナル・オブ・アンヂマイクロヒア
ル・ケモセラピー（Ｊ、　Ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂ、　
ＣｂｅｍｏＬｈｅｒ、　）　７．５３１−５３６頁、１
９８１；　ヒ・エイ・ムーア（１’３．Ａ、Ｍｏｏｒｅ
）およびケイ・タブリコ・ブラフ（Ｋ、　Ｗ、　Ｂｒａ
ｍｍｅｒ）、アンヂマイクロヒアル・エージエンッ・ア
ンド・ケモセラピー（ＡｎＬｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｃ
ｎ［ｓ　ＣｈｅｍｏＬｈｅｒ。

）−ｇｏ、３２７−３３１頁、Ｉ　り　８１　：アンヂ
マイクロビアル・エーシェンッ・アント・ケモセラピー
ん劣、６３−６６頁、１９８３参照］。

６β−ハロベニンラン酸は、ペニシランまたはセファロ
スポリンと０１用すると、ある種の微生物、特にβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対するペニシランまたはセファロス
ポリンの抗生物質効果を相乗的に増加または増大させろ
ことかてきろ。β−ラタタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム
抗生物質との併用概念はかなり興味深い乙のであり、こ
のことにより、阻害剤の不存在下では抗ｌＩ物７′１を
不活化してしよう様な広範なβ−ラクタマーセ１４、生
性病原菌までをら含め、安全かつ十分な試行か施された
薬剤の抗菌スペクトルを拡張することになる。

種々の合成経路によろ６β−ハロペニノラン酸の製造、
並びに性質およびこれら阻孔剤の使用に関する記載は、
多くの特許および特１Ｘ′１出加に見られろ（アメリカ
ＩＲ己′１第４，１８０，５．６号（１９７６）、アメ
リカ特許第４，４３７．１８２弓　（１９ｇ　２）：ア
メリカ特５′１第４，３９７，７８３舅　（１９８３、
イギリス公告特許出願第２，０５］、０５５Ａ、イキリ
ス公告特許出願第２．０５１，０４６Ａ）。

また、６β−ハロペニノラン酸は、分子中に塩基性の基
を有するδうろ種のβ−フタタＪ・抗生物質またはその
誘導体と塩を形成することが記載されている（イギリス
特許出願第８０１４５４２号）。

アメリカ牛４＋’　ｉｉ’ｌ第３．８（ｉ（１，５７９
号にはタルアンピシリン、並ひにその製造方法および使
用方法か記載されている。

ヨー〔ノソパ特許出願第６１２０６号にはレノアンピノ
リン、並びにその製造方法および使用方法か記載されて
いる。ツカモッ（Ｔ　ｓａｋａｍｏｔｕ）らは、゛カレ
ント・ケモセラピー・アント・イムノセラピー（Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　　］　
ｍｍｕｎｏｔｈｅ−ｒ　ａ　ｐ　ｙ　）”第１巻、ｌ／
１２−１４３、ｌ　り　８１に、レノアンピンリノ（Ｋ
、Ｂ−１５８５）に関する生化学的および薬理学的な研
究、特にそのインヒポにおｉ′Ｊる吸収および加水分解
の、タルアンピンリンおよびバクアンピリノンとの比較
研究に関して記述している。同文献（３３６−３３７頁
）に（」、アノフォ（Ａｆｆｏｏ）らか、レノアンビノ
リン（ＫＢ、１５８５）とタルアンピンリンとの薬物動
力学的な比較研究を記載している。

タルアンピンリンとレノアンピンリンは共に胃腸管から
有効に吸収され、酵素的な加水分解を受けろことにより
、アンピノリンの＋＋’ｉｉい血中・ｌｆｉびに組織中
濃度をｊｊえろ３．」、スフ゛ルの酵素的な加水分解の
後、アンピノリンに伴ゲζ生成ケろ代謝副産物は非−混
性であることか分かつ）二。タルアンピンリンおよびレ
ノアンビノリンの胃液および腸内ポモノ不−Ｉ・に対す
る卓越した安定性により、胃腸副作用は相当軽減された
。

β　ラクタマーゼ産生性病Ｊｊｉｉ菌によろ感染症に対
し、タルアンピシリンおよびレノアノビノリンの価値あ
る性質を利用ケろには、そＡ１らをβ−ラクタマーゼ阻
害剤と共役ｔノ、する必要かある。ごの共投与法の代わ
りに、β−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーセ阻害剤
の両者を含イ」″する単位投？二す製剤を同時に投Ｌｊ
するか、または１個の活性成分を含有ずろ別々の医薬製
剤を間隔をδ５＋Ｉて投！ノ４る方法を採ることかでき
ろ１、しかしながら、との場合であってム確実に両店性
物質の所望爪を同時に吸収せしめ、β−ラクタマーゼに
よろβ−ラクタム抗生物質の不活化を最大限防御するの
に適した比率で感染部位に存在さＵろ、ということ（Ｊ
困難である。

驚くへきごと（ま、６β−ハロベニー７ラン酸かタルア
ンピノリン」３よひレノアンピノリンと安定な付加塩を
形成し得ろ、ということか判明した。タルアンピシリン
およびレノアンピノリンは、いずれも塩塙性てあり、６
β−ハロペニノラン酸で塩化される。その結果、β−ラ
クタム抗生物質とβ−ラクタマーセ阻害剤の治療活性か
ｉ’１′！、の分ト内で結合してなる新規な化学物質か
得られノコ。化学量論的な比率で２つの活性部分を含有
している本発明の塩を、純粋な状態で、しかも商業規喚
て製造することは容易である。

２１坏と［ｐ壌りＪ月帽父 即ち本発明は、式Ｉて示される、新ハＪな、６β−ハロ
ペニノラン酸とタルアンピシリンおよびレノアンピンリ
ンとの（＝１加塩を提供するものである。

経口投与に際して、本発明の塩の構成成分は胃腸管から
同時に吸収され、末梢循環に、該アンピンリンおよび６
β−ハロペニノラン酸として運ばれる。インヒドロおよ
びインヒポでの研究により、これらの塩は胃液内で相当
安定であり、殆と定４目的に吸収され、従って、望よし
くない胃腸管制イ′Ｉ用か回避されているごとかわか−
）ノコ６、これらの塩にお０て、６β−ハロベニーラン
酸部分は、種々のβ−ラクタマーゼ産生性細閑との戦い
においてβ−ラクタム抗生物質部分と相乗的に作用する
。

本発明の他の目的は、以下の記載から自明であろう。

本発明の塩は既知の塩形成法により、特に、〔ｉβ−ハ
ロペニンラン酸のアルカリ金属塩とタルア、／ビンリン
またはレノアンピノリンのハ［ｌヶノ化水素酸塩とを水
中で反応さＵ−１所望の塩を純粋な状態で析出させろこ
とにより、製造上ることかできる。

本発明はまた、感染症疾りの治療に用いろための医薬組
成物であ−て、活性成分として本発明の塩を少なくとも
１種含有ずろ組成物を提供することを目的とするしので
ある。

本発明の組成物には腸または乳房的使用に適応し得る剤
形を含み、ヒトをム含む咄乳類の感染１ｉ１ｆの冶敢に
用いろことかできろ。

活性成分はそのまま、あるいは担体および／よノコは補
助剤と混合して用いろごとかでさる１゜その様な組成物
にＪ５ける、治療」−活（’ｌな物質と、ｔＩｉ休むよ
びｈ）ｌ助剤との比率は１％ないし９５％の範囲内と４
′ろことかてきろ。本発明の組成物は、錠剤、カプセル
剤、ノ四ツブ剤よたは懸濁剤の如き医薬剤形に製剤化す
ることかできろ。

除放性製剤、各々分離されｆ二治療−１１の活性成分を
含む一１層錠および腸溶錠なとの適当な剤形を形成ずろ
ための担体および／または１Ｉｌｉ助剤は次のような薬
理学上許容されろ物質である　セフヂン、乳糖、てんふ
ん、ステアリン酸マクネノウム、タルク、４１’ｉ物性
および動物性油脂、カム、ポリアルキレンクリコールま
たは医薬用のその他の既知担体、希釈剤、結合剤、緩衝
液、保γコー剤、崩壊剤、コーアインク剤、その他当業
者によく知られた調剤例に従う物質。

本発明「ζヒ合物は、単一成分としであるいは他の治療
剤、Ｉ’ｒ　１’＋：、経［１投与や乳腺内設！ｊによ
−・て吸収されろβ　ラタタノ、抗生物質またはβ　フ
タタム抗生物質との相乗的組成物として（ｊ　（［ｌ−
ｉすろ、７ごのよ一〕な組成物に適したβ　フクタノ、
抗１１物質には、β−ラクタマーゼに強い感受性を持つ
ごとか諷１１られているらのノこ（）てなく、β　ラク
タマーセに本質的に強い低抗力を持リムのし含よλする
、。

４−なわち、本に１１成物に適しにβ−ラクタノー５抗
生物質には次のらのか含よれろ。フェノギソメチルベニ
ノリノ、アノピンリン、アノピンリン、ユ、ピノリン、
セフγレギノ７、セフアン（Ｊル上ノー（まこ２１らの
次のＪ−ろＬｉブＣＪ　＋：ニラジグヘタノリノ、メタ
アンピノリン、／＼ノノルペニノリン、アノピンリン、
アノピンリンよ八（」セファＣｔクリンル′）アセトキ
ノメチル −　トギノカルポニルオキノエヂル、フタリノル、（５
−メチル−２−オキソ−１．３−７オキソレノー４−イ
ル）メチルおよびノエヂルアミノ」−チル」、ステル、
カルへニノリン、チカルノリンなとのフコ−ニル、トリ
ルおよびインタニルα−エステル、ヒブメノリナム、バ
クメノリナムまたはＫｒ３２２８２のような６β−アミ
ノノペニノラン酸プロトラック、メノリナムの（５〜メ
チル−２−オギソ−１゜３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル。

β−ラクタム抗生物質との薬理組成物として存在する場
合、本発明化合物の塩のβ−ラクタム抗生物質に対する
比は、Ｉ　Ｉ〜１　ｌＯ１好ましくは１１〜Ｉ　３であ
るが、この範囲は本発明を限定するものと解すべきでは
ない。

本発明の他の目的は、同時に副作用を生起せずに所望の
活性が達成されるようにその投与量および単位投与量が
投与され得る本発明化合物の投与量および本発明組成物
の単位投与量を選定オろ点にある。

本発明組成物は化合物（１）の塩として０，０２５〜２
５ｇ１好ましくは０．１ｇ−１，０ｇを含む１１位投与
量として好都合に投与される。獣の治療では単位投Ｌｊ
量は、化合物（１）の塩と１．て２５ｇまで含まれ得る
。

「単位投Ｌｊ里Ｊとは、活性物質そのまま又は製剤上の
担体との混合物を含む物理的に安定なり１位’Ａであ−
〕で、患者に投−５さメ１、しから容易に取り扱われ、
包装され得る単位、す７，１わｂ　ｊｌｉ−の投′ｊ量
をいう。

単位投与量の形て、該化合物は適当な間隔て１１］当た
り１回らしくは数回役向されろか、割に中台の情況に依
存する乙のとする。

すなイつち、１１用りｔは本発明化合物の塩の０１〜３
０ｇの量（１〜４２５ｍｇ／ｋｇ体重／日に相当）、好
ましくは０２〜６￥の量である。

本発明組成物は、主にヒ１〜の呼吸器系、泌尿器系およ
び柔組織の感染症の治療に使用され得ろ。

牛の乳腺炎のような獣の感染症の治療に６使用され得る
。

他のβ−ラクタム抗生物質を含む組成物中にはβ−ラク
タム抗伴物質は、普通、そのβ−ラクタ１２抗生物質か
単独に治療剤として通常用いらＡするのとほぼ同量存在
ずろか、ある条件下ではその量を減することが適当から
しれない。

特に、好都合に調製された組成物には５０〜ｌ０００ｍ
ｇのβ−ラクタＪ１抗生物質、その塩またはブ〔Ｊドラ
ック、および前述の比率内のある量の本発明化合物の塩
か含まれ、１００〜５００ｍｇのβ−ラクタノ・系抗生
物質、その塩またはプロトラック、および１００〜２５
０ｍｇの６β−ハロペニンラン酸塩かより適切である。

本発明化合物の塩は、細菌に、Ｊ−る感染１１′、にか
か。

たＩと名にイＪ゛効量の本組成物を投Ｌ；、−４ろこと
によ−。

て、ヒトおよび他の哺乳動物に使用され得る。

治療は、本発明化合物または組成物の投−リ、または本
発明化合物のみを含む組成物と他のβ−ラクタノ・抗生
物質を含む組成物との投ｒｊに、１、ろ。後者智場合、
２種の組成物は、６β−ハロベニンラン酸塙とβ−ラク
タム抗生物質の様々な割合で同時にまたは間隔をおいて
投与される。。

一般に、ｌ　１１（当たりＯ１〜３０ｇの抗菌性物質か
投Ｊ〕されるか、Ｉ口当たり２００〜６０００ｍｇのＩ
ｉｉ菌性物質が投与されることか多い。

１−記の用量の範囲は、抗菌性物質（オなわら、単独で
、またはｉ）η述の他のβ−ラクタム抗生物質と、結合
ｌ）ろいは間隔をおいて投７４さ２１に本発明化合物の
１つまたはそれ以１．）の全ｒ＋１を示４″ごとは明白
に理解されろてあろう。

ざらに本発明を一上記の実施例によ−て説明するか、こ
れら実施例は本発明を限定４°るものと解−４゛へきて
はム一゛い。

実施例１ ６β−ブ［ノモペニノラノ酸タルアノピノリノの製造 塩酸タルアンピノリン（３，１１！！、　　６．０ｍ　
ｍｏρ）の水（５０ｍｆり溶液に、攪拌しなから６β−
ブＬ１モペニニソラン酸ブＪリウム（１，５ｇ、　　５
．０ｍ　ｍａｉｌ）の水（２５ｍρ）溶液を滴加した。

このようにして生成したイ１１［色の沈澱をろ過し、水
（２ｘ５ｍ２）て洗ａトシ減圧１・て乾燥して、６β−
ブ〔ｌモベニノフノ酸タルアンピノリン２８２ｇを得た
。収率７４％。

１１１（０，３％ＫＢｒ）：　　１７８０ｃｍ−’（広
い吸収帯、β−ラクタム　カルボニル）３１ ＮＭＲ（ＤＭＳｔ）−ｄＯ）　　δ−１，４５（ｓ、　
６　Ｈ）。

１．５０（ｓ、３Ｎ）、１．５４（ｓ、　３ｔｌ）、４
．２５（ｓ、　　ｌ　ｌ−１）、　４．５３および４．
５４　（２ｓ、　　ｌ　ＩＩ）。

４．８１（ｈｓ、　　Ｌ　Ｈ）、　　５．４７（ｃｌ、
　　、１−＝４１１２．　１１（）、　　５．５２（ｄ
、’　、Ｊ　＝４　Ｈｚ、　　ｌ　１１）、　　５．５
８（ｄ。

、■＝４　Ｈ７，Ｉ　ｌ（）、　　５．７３（ｄ、　　
、１　−．４１１７．　　ＩＩＩ）。

７、：２−７．５（ｍ、５１（）、７．５８および？、
６．０（２ｓ、ＩＨ）、および７　、６−８　、０　（
ｍ、　４　Ｈ）ｐｐｍ、内部標飴には、テトラメチルン
ランを用いた。

実施例２ ６β−ヨードペニシラン酸タルアピノリンの製送 ６β−プロモペニノフン酸カリウムのかわりに６β−ヨ
ートベニノラノ酸カリウムを用い、実ｊｈ例１の方法に
準し、６β−ヨードペニノラン酸タルアビノリンを無色
の固体として得た。

ＩＲ（０，３％ＫＢｒ）：　　ｌ　７７５ｃｍ−’（強
い吸収帯、β−ラクタム　カルボニル）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ−１，４３，１，４８お
よびｌ　、５７（３ｓ、　　ｌ　２＋−１）、　４．２
７（ｓ、　　Ｉ　Ｉ−Ｉ）。

４５２および４．５３（２ｓ、　　ｌ　ｌ−１）、　４
．９１　（ｂｓ。

Ｉ　Ｈ）、　　５３３（ｄ、　Ｊ＝４１−■ｚ、　　ｌ
　１−１）、　　５．４６（ｄ、　　、１　＝４１−１
ｚ、　　Ｉ　Ｈ）、　　５．５７（（１９，Ｊ　・４１
１Ｚ。

１１−１）、　　５．ｉｌ（６（（１，，１＝４１−Ｉ
Ｚ、　　ｌ　１−１）、　　７．３〜７．６（ｍ、５ｌ
−１）；　、７．５８わよひ７　６０（２ｓ。

ＩＴ−Ｉ）、および７　、７−７　、８　（ｍ、　４　
Ｈ）ｌ）ｌ）ｍ、内部標準にはテトラメチルノラノを用
いた。

実施例３ ６β−ブ［］モベニノラノ酸レしアンビノリノの製造 塩酸レノアンビノリンモノハイドレート（１５５ｇ、３
　、０　ｍ　ｍｏ（りの水（２５ｍρ）溶液に、６βブ
ロモペニノラン酸すトリウム（０，７６ｇ、２．５１η
ｍｏＱ’）の水（２（１ｍｃ）溶液を攪拌しｒよから滴
加しノコ。

滴加後、反応混合物を氷水で冷却し、更に３０分間攪拌
した。無色の沈澱物をろ過し、水（２ＸＩｍので洗浄し
減圧丁て乾燥して６β−ブ「ノモペニノラン酸レンアン
ピシリン１．４６ｇを得た。収率７８％。

ＩＲ（０，３％Ｉ〈丁３ｒ）：１８２０および１７８０
ｃｍ−’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｏ）　　δ−１、３４
（８，３１−１）。

１．４５（ｓ、３１１）、　　Ｉ　、５１（ｓ、、’Ｎ
Ｉ）、　　Ｉ　、５４（ｓ、　　３ｌ−１）、　　２．
　ｌ　６（ｓ、　　３ｌ−Ｉ）、　　４．２５（Ｓ、　
　Ｉ　１１）。

４　４１（ｓ、　　ｌ１１）、４．８５（ｂｓ、　　Ｉ
ＩＩ）、５．１０（ｂｓ、　　２Ｈ）、５．４７（ｄ、
　　、１　−４１１１１ｚ、　　ｌ　ＩＩ）。

’、＋、５２（ｄ、　　、１−３．８ｌ−１ｚ、　　Ｉ
　ｌ−１）、　　５．５６（ｄ。

＋　　　４．ｏ＋−ＩＺ、　　ＩＩＩ）、５．７３（ｄ
、、１　　３．８ｌ−１ｚ。

１ｌ−１）、お上ひ７．２−７．６５（ｍ、　５１−Ｉ
）ｐｐｍ、内部１票鋸にはテトラメチルンランを用し）
た。

実施例４ ６β−ヨートペニノフン酸しノアンビソリンの製造 ６β−ブ「ノモペニノラン酸ナトリウムのかわりに６β
−ヨードベニンラノ酸カリウ１３を用いて、実施例３の
方法に準じ、無色の固体として６β−ヨー　トペニノラ
ン酸しノアンビソリンヲ得た。

１’Ｒ（１，３％　１（Ｆ３ｒ）：　　Ｉ　８２０；ｌ
九Ｊ、ひ１７７５ｃｍ−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　δ−１’、３５（ｓ、　
　４３１４）。

１．４　ｊ（ｓ、　３Ｈ）、　！　、５３（ｓ、　３１
（）、　ｌ　、５６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３ｌ
−１）、４．２３（ｓ、３１■）。

／１．２３（Ｓ、ｌ　ｔｌ）、４．４２（ｓ、Ｉ　ｉｌ
ｌ　　７１．８０（ｂｓ、　　Ｉ　ＩＩ）、　　５．１
０（ｂｓ、　　２１１）、　　５．３２（＋１．　．１
−−３．８Ｈｚ、１１１）、５．４７（（１，，１−：
う９１１ｚ。

１１−１）、　　５　、５６　（ｄ’、　　、１゜＝３
．９ｌ−１ｚ、　　ｌ　ＩＩ）、　　５．８４　（ｄ、
　、１　３．８１１ｚ、　　Ｉ　ｌ−１）、わＪ−ひ７
２５〜７７　（ｍ、　　５　Ｈ）ｐｐｍ、、内部標準に
はテトラメチルノランを用いた。

特許出願人レオ・ファーマノユ２−ティカル・プロダク
ツ・リミテッド・」、イ／ ニス（レーベンス・ケミスケ・ファ ブリツタ・ブし１デコクヂオンスア クヂーセルスカブ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは塩素、臭素または沃素、Ｚは６−Ｄ−α−
   アミノベンジルペニシリン酸フタリジル（タルアンピシ
   リン）または６−Ｄ−α−アミノベンジルペニシリン酸
   （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
   −イル）メチル（レンアンピシリン）を表す。］ で示される化合物。 ２、Ｘが臭素である上記第１項に記載の化合物。 ３、Ｘが沃素である上記第１項に記載の化合物。 ４、６β−ブロモペニシラン酸タルアンピシリンである
   上記第１項に記載の化合物。 ５、６β−ヨードペニシラン酸タルアンピシリンである
   上記第１項に記載の化合物。 ６、６β−ブロモペニシラン酸レンアンピシリンである
   上記第１項に記載の化合物。 ７、６β−ヨードペニシラン酸レンアンピシリンである
   上記第１項に記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製法であっ
   て、６β−ハロペニシリン酸のアルカリ金属塩と、タル
   アンピシリンまたはレンアンピシリハロゲン化水素酸塩
   とを水中で反応させ、所望の塩を純粋な状態で析出させ
   ることを特徴とする製法。 ９、感染症患者（動物を含む）の腸内または乳房内治療
   に用いるための投与単位剤形の医薬製剤であって、活性
   成分である第１項に記載の化合物０．０２５ｇ〜２．５
   ｇと薬学的に許容し得る無毒な担体とを含有する製剤。 １０、活性成分０．１ｇ〜１ｇを含有する患者の経口治
   療に用いるための、上記第９項に記載の投与単位剤形の
   医薬製剤。 １１、活性成分として６β−ブロモペニシラン酸タルア
   ンピシリンを含有する上記第９項に記載の単位投与剤形
   の医薬製剤。 １２、活性成分として６β−ヨードペニシラン酸タルア
   ンピシリンを含有する上記第９項に記載の単位剤形の医
   薬製剤。 １３、活性成分として６β−ブロモペニシラン酸レンア
   ンピシリンを含有する上記第９項に記載の単位投与剤形
   の医薬製剤。 １４、活性成分として６β−ヨードペニシラン酸レンア
   ンピシリンを含有する第９項に記載の単位投与剤形の医
   薬製剤。 １５、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形の第１１項〜第
   １４項のいずれかに記載の単位投与剤形の医薬製剤。 １６、特許請求の範囲第１項に記載の化合物と担体物質
   および補助剤とを一緒に含有する医薬組成物であって、
   活性成分を１〜９５％の割合で含有する組成物。 １７、活性物質と１またはそれ以上のβ−ラクタム抗生
   物質とを含有する上記第１６項に記載の医薬組成物であ
   って、上記第１項に記載の活性化合物と既知のβ−ラク
   タム抗生物質との配合比率が１：１〜１：１０、好まし
   くは１：１〜１：３の範囲である医薬組成物。 １８、既知のβ−ラクタム抗生物質が、フェノキシメチ
   ルペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシ
   リン、セファレキシン、セファクロル並びにそれらのプ
   ロドラッグ、例えば、ヘタシリン、メタアンピリン、或
   いはベンジルペニシリン、アンピシリン、アモキシシリ
   ンまたはセファログリシンのアセトキシメチル、ピバロ
   イルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、
   フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキ
   ソレン−４−イル）メチル並びにジエチルアミノエチル
   エステル類、或いはカルベニシリンまたはチカルシリン
   等のフェニル、トリル並びにインダニルα−エステル類
   、或いはピブメシリナム、バクメシリナムおよびＫＢ２
   ２８２の如き６β−アミジノペニシラン酸プロドラッグ
   体、或いはメシリナムの（５−メシリナム−２−オキソ
   −１，３−ジオキソレン−４−イル−）メチルエステル
   である第１７項に記載の配合医薬組成物。