JPS61243023A - 抗コラ−ゲン性を有する非抗菌性テトラサイクリン組成物およびその調製方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 テトラサイクリンは周知の広いスペクトルの抗生物質で
ある。最近、抗生テトラサイクリンはまた例えば哺乳動
物コラゲナーゼ、マクロファージエラスターゼ、および
バクテリアコラゲナーゼのようなコラーゲン破壊酵素の
活性を阻害することが発見されている。例えば、テトラ
サイクリンは最近歯根膜の病気、急激に進行する成人の
歯根膜炎、および局部的な児童の歯根膜炎の治療に有用
であることが見出されている。抗生テトラサイクリンは
また非感染性角膜潰瘍の治療、病的に過剰な骨再吸収の
治療、リウマチ様関節炎の治療、および一般には過剰の
コラーゲン破壊によって特徴づけられるこれらの病気の
治療に有用である。

試験管内の試験では抗生テトラサイクリンは（１）白血
球および軟骨細胞のコラゲナーゼ活性を阻害する。

（２）バ２チロイドホルそン、Ｉｉ体内毒素、またはプ
ロスタグランジンＥ２のいづれかによって導ひかれる組
織培養中への骨再吸収の減少、および （３）細胞培養中のマクロファージコラゲナーゼおよび
エラターゼ活性の減少 を示した。

また、生体内の試験では糖尿病ラットの治療において抗
生テトラサイクリン、ミノサイクリンは（ａ）　　歯肉
または皮膚における病的に過剰なコラゲナーゼ活性の減
少 （ｂ）　　病的な皮膚コラーゲン再吸収の減少および （Ｃ）病的に過剰な胞状前喪失の減少 を示すことを見出した。

更に、臨床的には、正規および低い投薬レベルの抗生テ
トラサイクリン（ミノシン、アクロマイシン、およびビ
プラマイシン）はヒトの歯根膜嚢におけるコラゲナーゼ
活性を減少することが見出され、正規投薬レベルのテト
ラサイクリンは、ヒトにおける直シにくい非感染性角膜
潰瘍、哺乳動物のコラゲナーゼによりて仲介されると信
じられている障害の治癒をもたらした。

しかしながら、商品として入手可能な抗生テトラサイク
リンは抗コ２−ゲン溶解剤として有効ではあるけれども
、継続的あるいは例えば２週間投与−３ケ月停止−２週
間投与−３ケ月停止と云うような挿入的のいづれにおい
ても長期間の使用は例えば腸内不調、イーストや菌の過
剰成長、耐抗生性バクテリアの成長等の長期間抗生物質
を使用した場合の通常の合併症にか＼シやすくなる。

したがって本発明の目的は長期間の抗生物質の使用に併
なう通常の合併症を同時に引き起すことのないテトラサ
イクリンにもとづいた組成物および治療法、特に過剰な
コラーゲン破壊によりて特徴づけられる病気もしくは状
態の治療において抗コラーゲン溶解活性を有するテトラ
サイクリンの利用を提供することＫある。

本発明の他の目的はテトラサイクリン含有組成物と抗コ
ラゲナーゼ剤のような組成物の使用を提供し、その一方
では同時に過剰コラーゲン破壊により特徴づけられてい
る種々な病気や状態の治療における新規な組成物および
このような組成物の応用を提供することにある。

本発明の特別な目的もしくは見地は例えば動物に対して
供給もしくは投与する場合に、抗コラーゲン剤としての
みでなく改良された動物栄養剤を提供するものとして有
効なテトラサイクリンを有する動物飼料組成物のような
改良された性質を有するテトラサイクリンを提供するこ
とを目的とするものである。

改良された飼料転換および体重増加を促進するための動
物飼料への添加剤としての抗生テトラサイクリンの現行
の使用法は目下ヒトの健康に危険であると考えられてい
る耐性を有する生物の過剰成長をも九らすと云う有害な
効果を有することが見出されている。本発明の実施によ
りこの有害な効果はなくなシ、同時に動物の体重増加は
促進される。

本発明のこれらの目的そして他の目的がいかに達成され
るかはこ＼になされる開示と図面を参照すれば明らかＫ
なるであろう０ 〔発明の要約〕 有効な抗生もしくは抗菌活性を実質的に有しないテトラ
サイクリンは抗コラーゲン破壊酵素活性もしくは抗コラ
ゲナーゼ活性を有することが見出されている。更に詳し
く述べれば、有効な抗生もしくは抗菌活性を実質的に有
しないテトラサイクリンはコラーゲン溶解酵素活性およ
びコラーゲン再吸収を阻害する能力を有することが見出
されている。

テトラサイクリンは炭素からなる環の４個からなる化合
物として特徴づけられており、そして抗微生物もしくは
抗生物質として知られている。しかしながらすべてのテ
トラサイクリンが抗微生物もしくは抗生的性質を有して
いるわけではない。

テトラサイクリンのうちのいくつかのものは抗微生物も
しくは抗菌活性を実質的に示さないが、一方では他のテ
トラサイクリンはいくらかの抗微生物もしくは抗生活性
を示すけれども病気の治療において化学療法剤もしくは
抗生物質として有用であると云う程度までの抗微生物も
しくは抗菌活性は有しない。抗微生物もしくは抗生活性
を全く示さないかもしくは実質的に示さないかもしくは
不充分に示すこれらテトラサイクリンは本発明の実施に
おいて有益に用いられる。本発明の実施において特に有
用であるのはテトラサイクリン、デシメチルアミノテト
ラサイクリンであるｏしかしながら指摘したようにもし
あるとしても充分な抗微生物活性を有しない他のテトラ
サイクリンはまた本発明の実施において有用である〇 一般にテトラサイクリンは現在見出されていることであ
るが、抗微生物もしくは抗生活性を有するか否かＫか＼
わらず、すべて抗コラーゲン破壊酵素活性もしくは抗コ
ラゲナーゼ活性を有している。この抗コラゲナーゼ活性
はテトラサイクリンのユニークな構造、即ちテトラサイ
クリンの特性であり、そしてテトラサイクリンが有する
特殊な４個の炭素からなる環のせいであるらしい０観察
するＫつれて、テトラサイクリンの炭素からなる環であ
る核におけるカルボニル部分はそれらがカルシウムや亜
鉛等の金属イオンとキレートを形成するが故にこれら化
合物の抗コラーゲン溶解活性にとって重要であると信じ
られている。これは言及されるコラーゲン生成酵素が金
属依存性である故に重要な性質である。

テトラサイクリンの作用は、本発明の実施にあたって抗
コラーゲン溶屏剤として用いられる場合、テトラサイク
リンは例えば歯肉組織への直接塗布、例えば過剰なコラ
ゲナーゼ活性が含まれている歯根膜炎の治療の場合にお
いて、そして例えは＊倫性潰瘍、糖尿病性潰瘍、表皮水
勉症のような潰瘍性障害の治療においてのように局部的
に用いられる場合もあるが、全身的に作用するようであ
る０本発明の実施において、テトラサイクリンは随伴す
る状態の治療に適した使用の既知のモードのいかなるも
のにおいても用いられるであろう。コラゲナーゼ活性を
減少させるために、もしくは抗コラーゲノ溶解剤として
用いる場合に本発明の非抗微生物もしくは非抗生テトラ
サイクリンの投薬量は抗微生物剤もしくは抗生物質とし
て用いられる場合の一般的なテトラサイクリンの投薬量
と同程度であるかもしくはそれよシ若干多めとすること
が出来るであろう。加うるに、しかしながら該投薬量は
病気の治療に用いられる時抗微生物もしくは抗生テトラ
サイクリンの利用については標準治療投薬量の約５〜５
０％のような一般的な抗微生物テトラサイクリンが用い
られる標準投薬量もしくはレベルより以下の、しかしそ
の一部もしくはよシ小さい量に実質的処することが出来
るＱ本発明の実施の一つの商業的に重要な見地は例えば
動物飼料に対する添加剤としてのデシメチルアミノテト
ラサイクリンのような特殊な非抗微生物もしくは抗生テ
トラサイクリンの利用を含むものである。反すう動物、
非反すう動物、および反すう動物と同族の動物の動物飼
料は通常、穀物。

蛋白質、アミノ酸、ミネラル、ビタミン、そして例えば
防腐剤（抗酸化剤、静菌剤、靜真菌剤）のような添加剤
、そして寄生虫や病気に対して動物を保護することを助
ける補強剤からなる。動物飼料における取分もしくは添
加剤としての本発明による特殊なテトラサイクリンの使
用の利点はこのような使用がバクテリアの耐抗生物質株
族を生ずる原因になりそうにもないと云うことである。

動物飼料における本発明の特殊なタイプのテトラサイク
リンの採用の第１の目的は動物の栄養摂取と体重を改良
するための抗コラーゲン溶解剤としてである。

動物飼料に採用される本発明の特殊なテトラサイクリン
の濃度もしくは量に関する例のために、鶏、七面鳥、そ
してブロイラーのための家禽類飼料に対しては飼料中に
取入れられるテトラサイクリンの量は飼料トン当り約１
０グラムから約２００グラムの範囲であろう。生後約１
２週間までの食肉牛の幼い子牛に対する飼料に関しては
、飼料中のテトラサイクリンの量は１日当り子牛体重の
ボンド当シ約０．１ｑから約１．０１１ｇが飼料の消費
の際子牛によって取られる量であるべきである０食肉牛
に関しては、飼料中に存在するテトラサイクリンの量は
テ１．ラサイクリン含有飼料から１日当シボンド当り約
７５ｑから約３００ｑ摂取されるかもしくは消費される
量であるべきである０〔発明の詳細な説明〕 テトラサイクリンのストック溶液の調製ミノサイクリン
およびデジメチルアミノテトラミノサイクリン、デシメ
チルアミノテトラサイクリン（ＣＭＴ　）およびテトラ
サイクリンのストック溶液は水性溶液として調製された
。これら溶液はこれらテトラサイクリンの各々の抗菌活
性を測定するために用いられるものである。ミノサイク
リンはシグマ化学会社（セントルイス、ミズリー、ロッ
ト＄６０Ｆ−００４８ンから得られた。

テトラサイクリンはまたシグマ化学会社（セントルイス
、ミズリー、ロフト＃１０３ＦＯ３５０）から得られ、
そしてデシメチルアミノテトラサイクリンはジエー、エ
イチ、ブース等〔アメリカ化学会誌第８０巻、第１６５
４頁（１９５８））およびジュー６アール、デー、マツ
コーミック等［アメリカ化学会誌第７９巻第２８４９頁
（１９５７）］の方法によって合成的に調製された。該
ストック溶液は該化合物の各々のミリリットルあた。Ｑ
１００マイクログラムを含む水性溶液として調製された
。

ミノサイクリ／、テトラサイクリン、もしくはデシメチ
ルアミノテトラサイクリンの各々のｉｏ、ｏ。

ツに対して蒸溜水の１０ｍ？が添加されそして該懸濁液
は１００．０ｇｊ’の容量フラスコ中において旋回攪拌
された。該化合物の懸濁液の各１ＯＩＩｔに対して１．
ＯＮ水酸化ナトリウム１．０ｍが添加され各々の化合物
の透明な溶液を得た。蒸溜水７０ｄが各溶液に添加され
そしてｐＨは１．ＯＮ塩酸の適当量の添加によってｐＨ
８，０〜８．３に調節された。各々の溶液は蒸溜水の添
加によって容量フラスコ中で１００．００ｇ４にされた
。これら化合物の各々の最終的な濃度は１ｗｌに対し１
００マイクログラムであった。該ストック溶液はそれら
が使用されるまで冷蔵庫に保管された。ストック溶液は
毎日新らしく作られた。

抗微生物活性の喪失の証拠 試験管内証拠： デシメチルアミノテトラサイクリン（ＣＭＴ）が抗微生
物活性を減／Ｊ１シたことを実証するために比較試料が
該化合物の各々の最小阻害濃度（ＭＩＣ）から作成され
た。ミノサイクリン、テトラサイクリン、そしてデシメ
チルアミノテトラサイクリンのＭＩＣの比較は下記の方
法で行われた。８．０ｘｌの無菌脳・心臓浸漬（ＢＨＩ
）プロス（ＤＩＦＣＯ）が入っている一連の試験管に対
して、適当量のミノサイクリン、デシメチルアミノテト
ラサイクリン、およびテトラサイクリンのストック溶液
が添加され第１表に示される濃度にされた。各試験管は
それから無菌ＢＨＩプロスによって最終容積の４、０　
ａｔに調節された。該一連の試験管の各々はその後３７
℃で装置されていたバチルス　セレウスの２４時間グロ
ス培養物のｏ、　１ｘｌを接種された。

該試験管はそれから旋回攪拌されそして３７℃で、２４
時間評置きれた。該試験管はそれから濁度によって測定
された成長の存在もしくは不存在を判断された。抗微生
物活性に対するこれらの比較評価の結果は第１表に記録
されている。デシメチルアミノテトラサイクリンがバチ
ルス　セレウスに対して検出可能な抗菌活性を有しない
と云うと七は明白であった。それはテトラサイクリンよ
りも１００倍以上活性が小さく、そしてミノサイクリン
よシも１，０００倍以上活性が小さかった。バチルス　
セレウスはこれら抗生物質に対して非常釦鋭敏であるが
故にテトラサイクリン検定のために日常用いられている
ので試験微生物として用いられた。該微生物はアメリカ
タイプ培養物コレクション（ＡＴＣＣ＃１１７７８　）
から得られた。

生体内証拠： 通常の動物および糖尿病に患りている動物はデシメチル
アミノテトラサイクリンの生体内活性を測定するための
比較研究において、無治療もしくはメトロニダゾールも
しくはデシメチルアミノテトラサイクリンによって治療
されているかのいずれかであった。

本研究においては、ラットの４つの異なったグループが
用いられた。グループ■は正常な口腔内のフ田−２を潜
在的に有する通常のラットの無治療対照グループであり
、グループ■はストレプトゾシンの投与によって糖尿病
に患っている糖尿ラットの無治療対照グループであり、
グループ鳳はメトロニダゾールによシ経ロ的に治療され
た糖尿グループであり、そしてグループ■はデシメチル
アミノテトラサイクリンによって経口的に治療された動
物の糖尿グループであった。

該実験の終末において、ラットは犠牲にされそしてサン
プルは無菌カレットによって動物のこれらグループの各
々からラットの臼歯の歯肉縁部から採取されそしてブロ
スに移されそして７２時間３７℃で装置された。単離さ
れた微生物はメトロニダゾールもしくはデシメチルアミ
ノテトラサイクリンのいづれかが投与され、次いでフロ
ーラの組成において大きな変化があるかどうかを測定す
るために比較された。

歯肉サンプルから得られた微生物の単離および同定の結
果は次の通りである。（１）無治療通常対照動物は他の
いかなるグループに訃ける動物よシも若干多く微生物の
存在を示しそして成長の量およびバクテリア組成によっ
て容易に同定された。（２）メトロニダゾールが投与さ
れた糖尿動物は他のいかなるグループよシも歯肉サンプ
ルからの成長が少なくそしておもにグラム陽性コッチを
有した。

（３）無治療糖尿対照動物およびデシメチルアミノテト
ラサイクリンを投与された糖尿動物は歯肉サンプルから
得られた成長量において、そして各サンプルのバクテリ
ア組成において本質的に識別不可能であった。これらの
結果は第２表ＫまとめられるＯ これら生体内研究は明らかに予期されたことではあるが
、メトロニダゾールはフレバス状のミクロフロー−）に
おいてダラム陰性好気性微生物を優先的に抑制し、一方
デシメチルアミノテトラサイクリンもしくはＣＭＴは抗
生テトラサイクリンの効果と対比してフレバス状ミクロ
フローラに対する検出可能な如何なる影響も有しないと
云うことを示していた。

ゴルプ等（歯根膜研究雑誌第１８巻、第５１６頁、１９
８３）は抗生テトラサイクリンがメトロニダゾールにつ
いて上記した効果と同様に糖尿ラットのフレバス状フロ
ーラにおけるグラム陰性嫌気性微生物を抑制することを
示した。

抗コラーゲン溶解酵素活性の証拠 試験管内証拠： 哺乳類コラゲナーゼのようにカルシウム依存性メタロプ
ロテアーゼであるバクテリアコラゲナーゼ（Ｃ，ヒスト
リチウムよシ）はＣＭＴの０．２０もしくは６０　μｔ
／ｄの存在下において〔３Ｈ−メチル〕コラーゲンと共
に１８時間、２７℃で装置されそしてその結果は第１図
に示される。ＣＭＴＯ不存在下に訃いて、装置混合物中
のバクテリアコラゲナーゼレベルを１０〜１００りから
増大することは予期されたことではあるが、放射能ラベ
ルされたコラーゲン基質（４０〜９０チ）の崩壊を増大
する。同様なパターンは２０　μｔ／−のＣＭＴが添加
された時に見られる７５ｓ、ｔ、かしバクテリアコラゲ
ナーゼ（１０〜１００ｊｌｐ）のすべてのレベルで、コ
２−グンの衰退はＣＭＴ不存在下においてみられるよシ
も低かった。ＣＭＴの濃度を６０μｔ／ｄに増加するこ
とは本質的に完全に試験された酵素レベルのすべてにお
いてコラゲナーゼ活性を阻害した。

他の実験が行われた。この実験においてはバクテリアコ
ラゲナーゼの単一レベルが（ａ）　ＣＭ　Ｔの広範囲の
濃度（０，２，１０，２０そして６０μＶ１ｄ）で、お
よび（ｂ）メタロプロテアーゼ、ＥＤＴＡ。

およびフェナントロリンの既知の阻害物質によって装置
された。第１実験におけると同様に、１０ｓｔのコラゲ
ナーゼがＣＭＴ不存在下において２７℃の装置で１８時
間後に利用出来る放射能ラベルされたコラーゲン基質の
約半分を崩壊した（第２図）０２μ？／ｓＺｃＭＴの非
常に低い濃度は約２０ｑ６までコラゲナーゼ活性を阻害
したが、一方１０〜６０μｔ／ｄｃＭＴの濃度は約９０
％活性を削減した。これらよシ高濃度ＣＭＴはテトラサ
イクリン（ＣＭＴを含む）の金属結合特性がそれらの抗
コラーゲン溶解酵素の性質の少なくとも部分的にでも原
因となっていると云う仮説に矛盾することなくキレート
剤、ＥＤＴＡ、およびフェナントロリンと同じ程度にま
でコラゲナーゼ活性を阻害した。

第３の実験が行われそして結果は第３図に提供される。

この実験において、放射能ラベルされたコラーゲン分子
はコラーゲン溶解酵素活性を有するとして知られている
ラット白血球の抽出物と共に評置された（１８時間、２
７°Ｃ）。この哺乳類コラゲナーゼは調整０〜６０μ、
ｐ／ＩＩｄｃＭＴと共に、もしくはコラゲナーゼ−阻害
物質、ＥＤＴＡもしくは、フェナントロリンと共に評置
された。

コラゲナーゼはそれ自身によって利用出来るコラーゲン
基質の約５５％を崩壊した。この実験において、２〜１
０μｔ／ｍｌのＣＭＴはコラゲナーゼ活性を約２０チに
まで削減し、一方２０および６０μｔ／ｓｌは約８５％
活性を削減した。二つの金属キレート剤、ＥＤＴＡと７
エナントロリンは白血球コラ−ゲナーゼが正常な活性に
対して金属イオン、カルシウムおよび亜鉛の存在に依存
することが知られているので、予期されるようにとの哺
乳類コラゲナーゼの活性を完全に阻害した。何故にこの
哺乳類コラゲナーゼ調製が同程度の阻害を達成するため
にバクテリアコラゲナーゼ調製よシも高いＣＭＴ濃度を
必要としたかの理由は２重であったと信じられている。

第１に哺乳類コラゲナーゼは高度に精製されたバクテリ
ア酵素に比べて比較的不純な酵素であった。かくしてＣ
ＭＴはコラゲナーゼとの反応に加えて白血球調製におい
て他のメタロ−プロテアーゼ（たとえばゲラチナーゼ）
と反応した可能性があシ、かぐして阻害物質ＣＭＴ／コ
ラゲナーゼ比を効果的に削減する。

第２に、白血球は高レベルのカルシウムイオンを含みそ
して初期の実験はコラゲナーゼ／テトラサイクリン混合
物へのカルシウムの添加は酵素活性の阻害に打克つこと
が出来ることを示した。

生体内証拠： ４つに分割されたラットのグループが提供された、一つ
のグループ（対照）は全対照調査を通じて無治療の状態
にしておかれ、第２（糖尿もしくはＤグループ）は前に
述べたようにストレプトシトシンの工、■注射によって
糖尿病にされ、第３のグループは糖尿病にされその後抗
生メトロニダゾールを１日当１５１１ＩＩＩ経口投与さ
れ（Ｄ＋メトロニドグループ）、そして第４グループは
糖尿病にされそして’ＣＭＴ’を１日当Ｊ２０ｇＩｖ毎
日のペースで経口的に投与された（Ｄ＋　’ＣＭＴ’グ
ループ）。これらの投薬量はヒトに対して治療のために
投与された場合のこれら薬剤の各々の毎日の投薬量の１
／１０である。１／１０の値はミノサイクリンを用いた
以前の研究における糖尿ラットに対する投薬量と同一で
あシそしてそれはラットの結合組織に有益な変化を生ず
ることが見出された。実験対照調査の間数度ラットは体
重を測定された。実験の最終日（３７日目）に、血液の
サンプルはグルコース分析のために各々のラットからと
られ、該動物は体重を測定されそして殺された０各々の
ラットからの完全な皮膚（頭、足、生殖器の部分を除く
）と口腔歯肉が解体され、重さを測定され、細かく刻ま
れ、抽出され（すべての手順は４°Ｃで行われた）そし
て該抽出物は部分的に硫酸アンモニウム沈澱によって精
製される。皮膚および歯肉抽出物のコラゲナーゼ活性は
基質として放射能ラベルされたコラーゲンと共に！置を
行なった後測定された（皮膚抽出物は１４Ｃグリシンラ
ベルされたコラーグｙ微小繊維と共に３５℃・４８時間
評置きれ、一方歯肉抽出物は（３Ｈ−メチル〕コラーゲ
ン分子と共に２７°Ｃ１１８時間評置きれた。

ラットを殺すのに先立って、副歯白斑局面サンプルがあ
ごの部分から各々の動物について採取された。サンプル
は直ちに予備調整されたプロスの中へ入れられた（嫌気
性微生物を保護するために）そして嫌気性条件下に評置
され、そしてグラム陽性、グラム陰性、および運動性の
微生物の比較的多数が測定された。

第４図にみるように、３７日にわたる対照調査で対照ラ
ットは体重を増加するが、一方無治療糖尿病（Ｄグルー
プ）は徐々に体重を失くした。毎日のメトロニダゾール
治療はＤラットにおける体重損失を遅らせる効果はなく
、一方ＤラットのＣＭＴによる毎日の治療は完全に体重
損失を阻止した。加うるに、実験の終シに際して（３０
日目）ＣＭＴで処理した該′Ｄ′ラットは非糖尿対照に
匹敵する状況で体重を増加し始めた。一方非治療のＤラ
ットは同じ期間体重が減少し続けた。

第５図のデータは類似の変化のパターンを示す。

ＤおよびＤ＋メトロニドグループは３７日対照調査の終
シマでに皮膚主要部の５０チ以上を喪失し、一方毎日の
ペースでＣＭＴによってＤラットを治療することは皮膚
主要部の喪失を阻止した（皮膚喪失は糖尿状態の余病で
ある）。

第３表のデータは糖尿グループのすべて（Ｄグループ；
Ｄ＋メトロニドグループ；Ｄ＋ＣＭＴグループ）が正常
血糖（１０４１１ｊ％）対照ラットと比べてひどく過血
糖（６３８〜８５０１９％血液グルコースレベル）であ
ることを示す。糖尿ラットをメトロニダゾールで治療す
ることはたとえメトロニダゾール（抗微生物）〜治療ラ
ットにおける血液グルコースが若干削減する（第３表）
としても糖尿皮膚、第３表、もしくは糖尿歯肉、第６図
、において病理学的に過剰なコラゲナーゼ活性に絶対的
な影響を持たない。たとえＣＭＴ治療が血液グルコース
濃度に対してメトロニダゾールよ）もよシ少ない影響を
有するものと思われても、著しく対照的にこの変性テト
ラサイクリンは第３図および第６図に示すように約５０
％まで皮膚および歯肉コラゲナーゼ活性を劇的に阻害し
た。これらのデータはＣＭＴが生体内において標準抗生
テトラサイクリンと同様に哺乳類コラゲナーゼ活性（お
よびコラーゲン再吸収）を阻害するが、フレバス状ミク
ロフローラに顕著に影響することなくしてこの治療学的
効果を達成することが出来ると云うことを示すものであ
る。

この開示と本発明の実施における重点は非抗微生物性も
しくは非抗菌性テトラサイクリンとしてのデシメチルア
ミノテトラサイクリンにおかれるのであるけれども、他
の実質的に非抗微生物性もしくは非抗菌性例えば６ａ−
ベンジルチオメチレンテトラサイクリンのようなテトラ
サイクリンはまた有用であり、このようなテトラサイク
リンとしては下記の構造式を有するものがある。

Ｏｉ（ＯＨＯＯ また有用なものとしては下記の構造式を有するテトラサ
イクリンのニトリル類似物がある。

ＯＨＯＨＯＯ 更に有用なものとしては下記の構造式を有するテトラサ
イクリンのモノＮ−アルキルアミドがある０ また有用なものとして下記の構造式を有する６−フルオ
ロゾジメチルテトラサイクリンＯＨＯＨＯＯ および下記の構造式を有する１１α−クロロテトラサイ
クリンがある。

本発明の特殊な非抗微生物性もしくは非抗菌性テトラサ
イクリンはそれ自体、もしくは例えば塩酸塩のような塩
の形で適宜用いられる。他の水溶性塩、例えばナトリウ
ムもしくはカリウム塩もまた用いられ得る。

本発明のテトラサイクリンはまた上記したように本発明
のテトラサイクリンが抗コラーゲン溶解剤として総合的
に有効であると思われるので経口投与のためにカプセル
にされ得る。本発明のテトラサイクリンはまた錠剤、カ
プセル、万能薬等の形状で調合され得る。本発明のテト
ラサイクリンは筋肉内もしくは腹膜への投与のために溶
液もしくは懸濁液の形状で調合され得る。加うるに、テ
トラサイクリンはまた例えば歯根膜病の治療の場合にお
いて例えば歯根膜嚢の中へ直接に供与する九店ｉうな局
所的もしくは局部的使用のためポリマー担体もしくは供
与システムに取シ入れられるかまたは調製され得る。

本発明のテトラサイクリンの中へ取）入れるために用い
られる適当なポリマー物質はエチレンビニルアセテート
、ポリカプロラクタム、ポリウレタン、エチレンセルロ
ースを含み、そしてそれらはテトラサイクリンがそれら
の中に取シ入れられもしくは分散された後、繊維、シー
ト、フィルムもしくは粒子、もしくは歯根膜病等の治療
のために、もしくは病的コラーゲン破壊もしくは再吸収
を示す患部への直接塗布のために適当な形状に形成もし
くは造形され得る粒状物質に適宜形成もしくは造形され
る。

本発明と同じ分野の専門家にとりては明白なように１前
述の開示を対照すれば、本発明の実施においてその精神
あるいは範囲から逸脱することなく多くの調節、修正、
代用が可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ活性にお
ける本発明のテトラサイクリンの影響をグラフ的に説明
するものであり、試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ
活性の増大するレベル（１０〜ＬＯＧ％ｆ）に対するＣ
ＭＴの二つの異なった濃度（２０〜６０卿／ｍｌ）の影
響を示し、図中口はコラゲナーゼ単独、勿はコラゲナー
ゼ＋２０μｙ／ｍｌ’ＣＭＴ’、■はコラゲナーゼ＋６
０　Ｉｔｆ／ｍｌ’ＣＭＴ’のグラフである。 第２図は試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ活性に関
して本発明のテトラサイクリンの増大する濃度の影響を
グラフ的に説明するものであり、試験管内でのバクテリ
アコラゲナーゼ（１０ｎｆ）活性に対する’ＣＭＴ’の
増大した濃度（２〜６０μＦ／−）の影響を示す。 第３図は試験管内でのラット顆粒球コラゲナーゼ活性に
対する本発明のテトラサイクリンの増大する濃度の影響
をグラフ的に説明するものであり、試験管内でのラット
顆粒球コラゲナーゼ活性に対する’ＣＭＴ’の増加する
濃度（２〜６０μＦ／Ｍｔ）の影響を示す〇 第４図は本発明のテトラサイクリ／の経口投与を受けた
糖尿ラットの体重を他の薬剤を投与された他のラットと
比較してグラフ的に説明するものであり、糖尿ラットに
メトロニダゾールもしくは’ＣＭＴ’　（２０ｓｙ／ａ
’）ｆ：８口投与しｆｔ場合（Ｄ体重増加に対する影響
を示し、図中−は対照、−−一はＤ十’ＣＭＴ’　、−
・−は糖尿（Ｄ）、−・・−はＤ＋メトロニダゾールの
グラフである。 第５図は本発明のテトラサイクリンを投与された糖尿ラ
ットの皮膚重量に対する影響をグラフ的に説明するもの
であり、糖尿ラットにメトロニダゾールもしくは′″Ｃ
ＭＴ’　（２０ｓｙ／日）経口投与した場合の糖尿病を
鰐引しそして薬剤治療を開始してから３７日後の皮膚質
量に対する影響を示す０ 第６図は本発明のテトラサイクリンの投与の後の歯肉組
織におけるコラゲナーゼ活性に対する糖尿病ラットにお
ける影響をグラフ的に説明するものでＴｏシ、糖尿ラッ
トにメトロニダゾールもしくは′″ＣＭＴ’を経口投与
した場合の歯肉組織内のコラゲナーゼ活性に対する影響
を示す。 特許出願人　ザ　リサーチファンデーションオプステー
ト（３８−メ千祠コラーヶ・ン崩−Ｌ（％）〔３Ｈ−メ
チル〕コラーケ゛ソ崗Ｌ＜ｙ、）体ＩＬ（１？） （３Ｈ−メチレフコラ−チン崩φλ％）〔３Ｈ−メ子Ｉ
し］　コラーケ・ン嗣虐しく％ン１１Ａ童量（））

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）過度のコラーゲン破壊によって特徴づけられる状
   態もしくは病気になったヒトもしくは動物に対して実質
   的に有効な抗生もしくは抗菌活性を有しないテトラサイ
   クリンの抗コラゲナーゼ有効量を投与することからなる
   治療方法 （２）該テトラサイクリンはデシメチルアミノテトラサ
   イクリンである「特許請求の範囲第（１）項」記載の治
   療方法 （３）該過度のコラーゲン破壊は角膜の潰瘍化によって
   特徴づけられる「特許請求の範囲第（１）項」記載の治
   療方法 （４）該過度のコラーゲン破壊は歯根膜の疾病によって
   特徴づけられる「特許請求の範囲第（１）項」記載の治
   療方法 （５）該過度のコラーゲン破壊はリューマチ性の関節炎
   によって特徴づけられる「特許請求の範囲第（１）項」
   記載の治療方法 （６）該過度のコラーゲン破壊は歯根膜の疾病、皮膚障
   害および／または他の疾病によって特徴づけられ、該テ
   トラサイクリンは局部的に適用される「特許請求の範囲
   第（１）項」記載の治療方法（７）該テトラサイクリン
   は重合担体または細胞間質に放出的に取り入れられる「
   特許請求の範囲第（６）項」記載の治療方法 （８）該テトラサイクリンは全身的に投与される「特許
   請求の範囲第（１）項」記載の治療方法（９）該テトラ
   サイクリンは経口により投与される「特許請求の範囲第
   （１）項」記載の治療方法（１０）実質的に有効な抗生
   もしくは抗菌活性を有せずそして抗コラーゲン破壊酵素
   活性もしくは抗コラゲナーゼ活性を有するテトラサイク
   リンと、その担体とからなり、該担体はヒトもしくは動
   物に対する投与およびテトラサイクリンの解放もしくは
   利用に適し、該テトラサイクリンは該組成物中にヒトも
   しくは動物に対する抗コラゲナーゼ有効量が存在するこ
   とを特徴とする組成物 （１１）該担体は水性の担体である「特許請求の範囲第
   （１０）項」記載の組成物 （１２）該組成物は錠剤、細粒、ひし形錠剤またはカプ
   セルの形状をしている「特許請求の範囲第（１０）項」
   記載の組成物 （１３）該担体は抗菌性の生理的に受け入れられる細胞
   間質である「特許請求の範囲第（１０）項」記載の治療
   方法 （１４）該テトラサイクリンはデシメチルアミノテトラ
   サイクリンである「特許請求の範囲第（１０）項」記載
   の組成物 （１５）実質的に有効な抗生もしくは抗菌活性を有せず
   そして抗コラゲナーゼ活性もしくは抗コラーゲン破壊酵
   素活性を有するテトラサイクリンと、動物飼料とからな
   る動物飼料組成物であり、該テトラサイクリンは該動物
   飼料組成物中に抗コラゲナーゼ有効量存在し、および／
   または飼料転換と成長促進を高めることを特徴とする動
   物飼料組成物 （１６）該テトラサイクリンはデシメチルアミノテトラ
   サイクリンである「特許請求の範囲第（１５）項」記載
   の動物飼料組成物