CZ287902B6 - Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori - Google Patents
Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287902B6 CZ287902B6 CZ19983635A CZ363598A CZ287902B6 CZ 287902 B6 CZ287902 B6 CZ 287902B6 CZ 19983635 A CZ19983635 A CZ 19983635A CZ 363598 A CZ363598 A CZ 363598A CZ 287902 B6 CZ287902 B6 CZ 287902B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ester
- oxo
- formula
- esters
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N (5S)-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class CC1C=CN2[C@H]1CC2=O YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-oxo-3-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 355
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- OIEGRCACJAQSLV-FNAKGOALSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-3-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(O)C1[C@H]2C(C)C(SC3CN(C)C(=O)C3)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C OIEGRCACJAQSLV-FNAKGOALSA-N 0.000 claims description 2
- ZNOVVAJWYUBFMI-ANUKEEOOSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-(5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(O)C1[C@H]2C(C)C(SC3CNC(=O)C3)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C ZNOVVAJWYUBFMI-ANUKEEOOSA-N 0.000 claims description 2
- KZSIIAKFEGOHTB-DVQQNPEASA-M sodium (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-3-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(O)C1[C@H]2C(C)C(SC3CN(C)C(=O)C3)=C(N2C1=O)C([O-])=O KZSIIAKFEGOHTB-DVQQNPEASA-M 0.000 claims description 2
- CCDLCFJIFVXPIG-OPILUHEJSA-M sodium (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-(5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(O)C1[C@H]2C(C)C(SC3CNC(=O)C3)=C(N2C1=O)C([O-])=O CCDLCFJIFVXPIG-OPILUHEJSA-M 0.000 claims description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical group C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 2
- CTEFNVKDRWMZSL-OCLXPZPHSA-N (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-(5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(CC(C1)SC=1C([C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2C(C)O)=O)C)=O CTEFNVKDRWMZSL-OCLXPZPHSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 3
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- ARFGGIRJBPTBPP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 ARFGGIRJBPTBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 2
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000627 roxatidine acetate hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229950007657 saviprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDGHMGRQQBFGKJ-BQAHKBOESA-N (1-methylcyclohexanecarbonyl)oxymethyl (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-(5-oxopyrrolidin-3-yl)sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(O)C1[C@H]2C(C)C(SC3CNC(=O)C3)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC(=O)C1(C)CCCCC1 BDGHMGRQQBFGKJ-BQAHKBOESA-N 0.000 description 1
- BODJIWYZWPNTBU-QVKSAMRXSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3r)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@H]1CN(C)C(=O)C1 BODJIWYZWPNTBU-QVKSAMRXSA-N 0.000 description 1
- BODJIWYZWPNTBU-DBPGGULWSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s)-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN(C)C(=O)C1 BODJIWYZWPNTBU-DBPGGULWSA-N 0.000 description 1
- CTEFNVKDRWMZSL-CTNSIQBBSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@H]1CNC(=O)C1 CTEFNVKDRWMZSL-CTNSIQBBSA-N 0.000 description 1
- DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N (5z,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one;(5e,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C/CCC(C)=O.CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=O DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DOEVMNBDNQNWEJ-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-]P([O-])([O-])=O DOEVMNBDNQNWEJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N plaunotol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(CO)=C\CC\C(C)=C\CO SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N 0.000 description 1
- 229950009291 plaunotol Drugs 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N plaunotol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(CO)=CCCC(C)=CCO SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006156 teprenone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.představuje skupinu vzorce IIa, IIb, IIc, IId, kde R.sup.2.n. představuje atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkylovou skupinu, a R.sup.3.n. představuje atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkylovou skupinu, nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo esterů pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolávaných Helicobacter pylori.ŕ
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití 1-methylkarbapenemových derivátů pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori. Přípravek proti Helicobacter pylori obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli či estery.
Dosavadní stav techniky
Podle nedávných studií existuje řada záznamů o tom, že Helicobacter pylori je detekován u velkého množství pacientů, trpících chronickou gastritidou nebo žaludečními a duodenálními vředy, a že tyto gastrointestinální poruchy lze léčit eradikací Helicobacterpylori·, a rovněž o tom, že v důsledku eradikace Helicobacter pylori drasticky poklesne poměr rekurence u gastrointestinálních vředů. Předpokládá se proto, že infekce způsobená touto bakterií má vztah ke chronickým gastrointestinálním vředům a je navíc ještě v bližším vztahu s rakovinou žaludku a gastritidou [G.E. Buck el al., J. Infect. Dis. 153. 664-669 (1986), G. Gies et al., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990), etc.J.
V současnosti existují zprávy o tom, že sloučeniny vizmutu jako je vizmut citrát, nitroimidazolové sloučeniny, jako je metronidazol a antibiotika jako je tetracyklin, amoxicilin a clarithromycim jsou účinné proti Helicobacterpylori. Žádná z těchto sloučenin nemá dostatečnou antibakteriální aktivitu a každá má chemickou strukturu výrazně odlišnou od derivátů 1-methylkarbapenemu, který je účinnou složkou podle tohoto vynálezu.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, které jsou aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny (např. JP patent č. 2006992, JP patent č. 2708576, JP patent č. 2010073 a JP patent č. 2666118 atd.), ale jejich aktivita proti Helicobacter pylori není vůbec známa.
Podstata vynálezu
Předkladatelé tohoto vynálezu provedli rozsáhlý výzkum týkající se antimikrobní aktivity derivátů 1-methylkarbapenemu. Bylo zjištěno, že určité 1-methylkarbapenemové deriváty mají vynikající účinnost proti Helicobacter pylori a jsou užitečné jako aktivní složka v přípravcích proti Helicobacter pylori (léčba nebo prevence infekčních onemocnění způsobených Helicobacter pylori, a to zvláště léčba).
Tento vynález se týká přípravku proti Helicobacter pylori, který obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu, nebo jeho farmakologicky vhodné soli či estery, pro přípravu léčiva proti Helicobacter pylori a týká se rovněž metody zahrnující podávání farmakologicky účinného množství těchto derivátů, solí nebo esterů teplokrevným živočichům pro léčbu a prevenci infekčních nemocí vyvolaných Helicobacter pylori.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, účinné složky podle tohoto vynálezu, mají následující vzorec:
-1 CZ 287902 B6
(1) kde R1 představuje skupinu mající následující vzorec:
R2 představuje atom vodíku nebo Ci-Có alkylovou skupinu a
R3 představuje atom vodíku nebo Ci-Ce alkylovou skupinu.
Ve vzorci (I), příklady C]-C6 alkylových skupin pro R2 nebo R3 zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, s-butylovou, t-butylovou, pentylovou ahexylovou skupinu, výhodně C1-C4 alkylové skupiny, ještě výhodněji methylovou nebo ethylovou skupinu, a nejvýhodněji methylovou skupinu.
R1 je výhodně skupina mající vzorec Ha.
Oxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec Ha je výhodně 2-oxo-3-pyrrolidinylová nebo 2oxo-4-pyrrolidinylová skupina, a nejvýhodněji 2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
Thioxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec lid je výhodně 2-thioxo-3-pyrrolidinylová nebo 2-thioxo-4-pyrrolidinylová skupina, a nej výhodněji 2-thioxo—4-pyrrolidinylová skupina.
Farmakologicky vhodné soli sloučeniny I, které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto 25 vynálezu, jsou soli sloučeniny I, které vykazují antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku. Příklady zahrnují anorganické soli jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté; soli amonné; a soli organických aminů jako jsou soli triethylaminu, diizopropylaminu a cyklohexylaminu; výhodně soli lithné, sodné a draselné; výhodněji soli sodné a draselné; a nej výhodněji soli sodné.
Farmakologicky vhodné estery sloučeniny I, které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou estery sloučeniny I vykazující antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku; a výhodně estery, které lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit je na příslušné karboxylové kyseliny. Specifické příklady zahrnují:
Ci-C4 alkyl estery (výhodně methyl a ethyl estery),
C1-C4 alkoxykarbonyloxy-(Ci-C4 alkyl)estery [například, methoxykarbonyloxymethyl-estery, 1 -(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, propoxykarbonyloxymethylestery, l-(propoxykarbonyloxy)ethylestery, izopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, butoxykarbonyloxymethylestery, l-(butoxykarbonyloxy)ethylestery, izobutoxykarbonyloxymethylestery, 1(izobutoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, 1 -(t-butoxykarbony 1oxy)ethylestery, l-(t-butoxykarbonyloxy)propylestery a l-(t-butoxykarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze použít výhodně methoxykarbonyloxymethylestery, l-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, izopropoxykarbonyloxymethylestery, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery nebo l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji l-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, tbutoxykarbonyloxymethylestery a l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji 1(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery];
C5—C6 cykloalkyloxykarbonyloxy-(Ci-C4 alkyl)estery [například, cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl-estery, cyklohexyloxykarbonyloxymethy lestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propylestery a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, cyklohexyloxykarbonyloxymethylestery a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, a nej výhodněji l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
C2-C5 alkanoyloxy-(Ci-C4 alkyl)esteiy [například, acetoxymethylestery, l-(acetoxy)ethylestery, l-(acetoxy)propylestery, l-(acetoxy)buty lestery, propionyloxymethylestery, l-(propionyloxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, l-(butyryloxy)ethylestery, izobutyryloxymethylestery, l-(izobutyryloxy)ethylestery, l-(izobutyryloxy)propylestery, l-(izobutyryloxy)butylestery, pivaloyloxymethylestery, l-(pivaloyloxy)ethylestery, l-(pivaloyloxy)propylestery a 1(pivaloyloxy)butylestery, ze kterých lze výhodně použít acetoxymethylestery, l-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, l-(propionyloxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, izobutyryloxymethylestery, l-(izobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery a l-(pivaloyloxy)ethylestery, výhodněji acetoxymethylestery, l-(acetoxy)ethylestery, izobutyryloxymethylestery, l-(izobutyryloxy)ethyl-estery, pivaloyloxymethylestery a l-(pivaloyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji pivaloyloxymethylestery];
(C5—C6 cykloalkylkarbonyloxy)- nebo (l-alkyl-C5-Cé cykloalkylkarbonyloxy)-(Ci-C4-alkyl)estery [například cyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(cyklopenty lkarbony loxy)ethy lestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -ethy lcyklopenty lkarbonyloxymethy lestery, 1 -(1 -ethy lcyklopenty lkarbony loxy)ethy lestery, cyklohexylkarbonyloxymethy lestery, 1 -(cyklohexy lkarbony loxy)ethy lestery, 1 -(cyklohexy 1karbonyloxy)propylestery, l-(cyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-methylcyklohexylkarbony loxymethylestery, 1 -(1 -methy lcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -(1 -methy lcyklo
-3CZ 287902 B6 hexylkarbonyloxy)propylesteiy, l-( l-methylcyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, l-( l-ethylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-propylcyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-butylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery,
1- methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -ethylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethy lesteiy, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, l-(l-methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery a 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylesteiy a l-(l-methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, ještě výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 -methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, a nejvýhodněji 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery];
ftalidylové estery; a
5-(C|-C4 alkyl- nebo fenyl-)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery [například, 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-propyl-
2- oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery a 5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery, ze kterých lze výhodně použít 5-methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery a 5-fenyl-2oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl estery, výhodněji 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery a 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery, a nej výhodněji 5-methyI-2-oxo-l,3dioxolen-4-ylmethylestery).
Z těchto esterů lze výhodně použít methoxykarbonyloxymethylestery, l-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, izopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylesteiy, cyklopen ty loxykarbonyloxymethy lestery, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylesteiy, cyklohexyloxykarbonyloxy-methylestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethyl- estery, l-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, l-(propionyl-oxy)ethylestery, butyiyloxymethylestery, l-(butyryloxy)ethylestery, izobutyryloxymethylestery, l-(izobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethyl estery, l-(pivaloyloxy)ethylestery, cyklopentylkarbonyloxymethylesteiy, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery,
1- methylcyklopentylkarbonyloxy-methylestery, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethyl- estery, 1-ethyl-eyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyl-oxymethylestery, l-( 1methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -ethylcyklohexyIkarbonyloxymethylestery, ftal idylové estery, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4ylmethyl-esteiy a 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
výhodněji l-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(ethoxykarbonyl-oxy)ethy lestery, 1(izopropoxykarbonyloxy)ethylesteiy, t-butoxykarbonyl-oxymethylestery, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethy!estery, 1 -(cyklopentyloxy-karbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylesteiy, acetoxymethylestery, l-(acetoxy)ethylestery, izobutyryloxymethylestery, 1(izobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, l-(pivaloyloxy)ethyl estery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, l-( 1-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethyl- estery, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methy lcyklohexykarbony 1oxymethylestery, 1—(1 -methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylesteiy, ftalidylové estery, 5-methyl-
2- oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethylesteiy a 5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
-4CZ 287902 B6 ještě výhodněji l-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, 1(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethy lestery, 1 -(cyklopenty loxykarbonyloxy)ethy lestery, 1 -(cyklohexy loxykarbonyloxy)ethylesteiy, acetoxymethylestery, l-(acetoxy)ethylesteiy, izobutyryloxymethylestery, 1(izobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, l-(pivaloyloxy)ethylestery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ftalidylové estery a 5-methyl2-oxo-l ,3-dioxolen—4-ylmethylestery;
zvláště výhodně l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyl-estery a 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
a nejvýhodněji l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylestery, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery a pivaloyloxymethyl estery.
Sloučenina I, která je aktivní složkou podle tohoto vynálezu, obsahuje ve své molekule asymetrické uhlíky, a proto má různé izomery. Tento vynález zahrnuje různé izomery sloučeniny I a směsi těchto izomerů, z nichž se dává přednost izomerům s konfigurací (1R,5S,6S) a sR konfigurací hydroxylové skupiny v alfa pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře. Tato patentová přihláška zahrnuje rovněž hydratované produkty sloučeniny I a její soli a estery.
Výhodné příklady sloučeniny se vzorcem I zahrnují:
(1) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem Ha (ve které R2 představuje atom vodíku nebo C|-C4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem lib, skupinu se vzorcem líc nebo skupinu se vzorcem lid (ve které R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), (2) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem Ha (ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), (3) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou, l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylovou , 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovu skupinu, (4) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo l-methyl-2-oxo-4pyrrolidinylovou skupinu, (5) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (6) sloučeninu, ve které konfigurace v karbapenemové kostře je (1 R,5S,6S), (7) sloučeninu, ve které je hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře v R konfiguraci, (8) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli lithné, sodné nebo draselné, (9) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli sodné nebo draselné, (10) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná, (11) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit jej na příslušnou karboxylovou skupinu, (12) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1- (ethoxykarbony loxy)ethy lester, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbony 1
-5CZ 287902 B6 oxymethylester, 1 -(t-butoxykarbony loxy)ethy lester, 1 -(cyklopentyloxykarbony loxy)ethy lester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, l-(izobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1-methylcyklopentylkarbony loxymethy lester, 1 -(1 -methylcyklopenty lkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, l-(l-methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalidylový ester, 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethyl ester, (13) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, l-(izobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, l-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalidylový ester nebo 5methy 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y lmethylester, (14) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylester, a (15) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
V každé skupině od (1) do (5), od (8) do (10) a od (11) do (15), stoupá se zvyšujícím se číslem výhodnost užití sloučeniny.
Dále se dává přednost sloučeninám, které lze získat výběrem R1 ze skupiny (1) až (5), s konfigurací (6) nebo (7), soli ze skupiny (8) až (10) a esteru ze skupiny (11) až (15) a jejich použití v jakékoliv kombinaci. Příklady takových sloučenin jsou následující:
(16) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorce Ha (ve které R2 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem lib, skupinu se vzorcem líc nebo skupinu se vzorcem lid (ve které R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostiy je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl lithná, sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je takový, kteiý lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit na příslušnou karboxylovou kyselinu.
(17) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem Ha (ve které R2 představuje skupinu se vzorcem Ha (ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a
-6CZ 287902 B6 farmakologicky vhodný ester je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, l-(tbutoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, 1(izobutyryloxy)ethylester, povaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, l-(cyklopentylkarbonyloxy)ethyiester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, l-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethyiester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1—(1— methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalidylový ester, 5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylester, (18) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, l-methyl-2-oxo-
3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo l-methyl-2-oxo-4pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostiy je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, l-(izobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyl ester, ftalidylový ester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-ylmethylester, (19) sloučeniny, ve kterých R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1-methyl2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici je 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—ylmethylester, a (20) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná, a farmakologicky vhodný ester je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
Specifické příklady sloučenin se vzorcem I lze ilustrovat tabulkou 1.
-7CZ 287902 B6
Tabulka 1
| Sloučenina č. | R | R^a |
| 1 | H | 2-oxo-4—Pyrr |
| 2 | Na | 2-oxo—4-Pyrr |
| 3 | K | 2-oxo-4-Pyrr |
| 4 | MeOCO2CHMe | 2-oxo-4-Pyrr |
| 5 | EtOCO2CHMe | 2-oxo-4-Pyrr |
| 6 | Pr'OCO2CHMe | 2-oxo-4-Pyrr |
| 7 | Bu*OCO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 8 | Bu'OCO2CHMe | 2-oxo—4-Pyrr |
| 9 | PncOCO2CHMe | 2-oxo-4-Pyrr |
| 10 | HxcOCO2CHMe | 2-oxo-4-Pyrr |
| 11 | AcOCH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 12 | AcOCHMe | 2-oxo—4-Pyrr |
| 13 | Pr‘CO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 14 | Bu'CO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 15 | PncCO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 16 | I-MePncCO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 17 | HxcCO2CH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 18 | I-MeHxCOCH2 | 2-oxo-4-Pyrr |
| 19 | Phthz | 2-oxo-4-Pyrr |
| 20 | MODM | 2-oxo—4-Pyrr |
| 21 | H | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 22 | Na | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 23 | K | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 24 | MeOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4—Pyrr |
| 25 | EtOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 26 | Pr‘OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 27 | Bu'OCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 28 | Bu‘OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 29 | PnOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 30 | HxcOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 31 | AcOCH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 32 | AcOCHMe | 1 -Me-2-oxo-4—Pyrr |
| 33 | Pr'OCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo—4-Pyrr |
| 34 | Bu'CO2CH2 | l-Me-2-oxo-4—Pyrr |
| 35 | PncCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 36 | l-MePncCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4—Py rr |
| 37 | HxcCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4—Pyrr |
| 38 | l-MeHxcCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-4—Pyrr |
| 39 | Phthz | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 40 | MODM | 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr |
| 41 | H | 2-oxo-3-Pyrr |
| 42 | Na | 2-oxo-3-Pyrr |
| 43 | K | 2-oxo-3-Pyrr |
| 44 | MeOCO2CHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 45 | EtOCO2CHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 46 | Pr'OCO2CHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 47 | Bu‘CO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 48 | Bu'CO2CHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 49 | AcOCH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 50 | AcOCHMe | 2-oxo-3-Pyrr |
| 51 | PriCO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
-8CZ 287902 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina č. | R | R’a |
| 52 | Bu*CO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 53 | l-MePncCO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 54 | l-MeHxcCO2CH2 | 2-oxo-3-Pyrr |
| 55 | Phthz | 2-oxo-3-Pyrr |
| 56 | MODM | 2-oxo-3-Pyrr |
| 57 | H | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 58 | Na | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 59 | K | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 60 | MeOCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 61 | Pr'OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 62 | BuOCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 63 | Bu'OCO2CHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 64 | AcOCH2 | 1 -M e-2-oxo-3-Pyrr |
| 65 | AcOCHMe | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 66 | Pr‘CO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 67 | Bu*CO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 68 | l-MePncCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 69 | l-MeHxcCO2CH2 | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 70 | Phthz | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 71 | MODM | 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr |
| 72 | H | ImdzoPyrr |
| 73 | Na | ImdzoPyrr |
| 74 | K | ImdzoPyrr |
| 75 | Pr'OCO2CHMe | ImdzoPyrr |
| 76 | Bu'CO2CH2 | ImdzoPyrr |
| 77 | HxcCO2CHMe | ImdzoPyrr |
| 78 | H | ThizAze |
| 79 | Na | ThizAze |
| 80 | K | ThizAze |
| 81 | Pr'OCO2CHMe | ThizAze |
| 82 | Bu'CO2CH2 | ThizAze |
| 83 | HxcCO2CHMe | ThizAze |
| 84 | H | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 85 | Na | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 86 | K | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 87 | Pr'OCO2CHMe | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 88 | Bu‘CO2CH2 | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 89 | HxcCO2CHMe | 2-thioxo-4-Pyrr |
| 90 | H | 1 -Me-2-thioxo-4—Pyrr |
| 91 | Na | l-Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 92 | K | l-Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 93 | Pr'OCO2CHMe | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 94 | Bu*CO2CH2 | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
| 95 | HxcCO2CHMe | 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr |
Zkratky v předchozí tabulce představují následující skupiny podle daného pořadí.
Ac: acetyl
Bu‘: t-butyl
Et: ethyl
Hxc: cyklohexyl ío ImdzoPyrr: skupina se vzorcem lib
-9CZ 287902 B6
Me: methyl
MODM: 5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethyl
Phthz: ftalidyl
Pnc: cyklopentyl
Pr1: izopropyl
Pyrr: pyrrolidinyl
ThizAze: skupina se vzorcem líc
V předchozí tabulce lze použít výhodně následující sloučeniny: Sloučenina č. 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15,16, 17,18, 20, 22, 23,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 73, 76,79,82,85,88,91 a94;
výhodněji následující sloučeniny: Sloučeniny č. 2, 6, 10,14,18, 22, 26, 30, 34 a 38;
a ještě výhodněji následující sloučeniny:
Sloučeninu č. 2: 2-(2-oxo-4—pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2em-3-karboxylát sodný,
Sloučeninu č. 14: pivaloyloxymethyl 2-(2-oxo-4—pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-lmethyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy lát,
Sloučeninu č. 18: 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyl 2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(lhydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát,
Sloučeninu č. 22: 2-(l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-lkarbapen-2-em-3-karboxylát sodný, a
Sloučeninu č. 34: pivaloyloxymethyl 2-(l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethylj-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát.
Na druhé straně lze nejvýhodněji použít tyto sloučeniny:
(lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-lkarbapen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, nebo její sodnou sůl či pivaloyloxymethyl ester, (lR,5S,6S)-2-[(4S)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-lkarbapen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, nebo její sodnou sůl či pivaloyloxymethyl ester, (lR,5S,6S)-2-[(4R)-l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyll-karbapen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, nebo její sodnou sůl či pivaloyloxymethyl ester, a (lR,5S,6S)-2-[(4S)-l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyll-karbapen-2-em-3-karboxylovou kyselinu, nebo její sodnou sůl či pivaloyloxymethyl ester.
Sloučeniny I, ze kterých každá představuje aktivní složku tohoto vynálezu, jsou známy nebo mohou být lehce připraveny známou metodou (například Japanese Patent Application Kokai No. Hei 7-165759, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 2-223587, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 8-53453, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 4-279588, etc.).
Deriváty 1-methylkarbapenemu se vzorcem I, aktivní složky tohoto vynálezu, mají výrobnou antibakteriální aktivitu proti různým kmenům Helicobacter pylori a nižší toxicitu, a proto jsou
-10CZ 287902 B6 užitečné jako antibakteriální přípravek pro léčbu nebo prevenci (zvláště pak léčbu) infekčních nemocí způsobených Helicobacter pylori.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález bude dále popsán specifičtěji pomocí testů a příkladů přípravků. Je však pochopitelné, že vynález není těmito příklady nijak omezen.
(Test č. 1)
Aktivita in vitro proti Helicobacter pylori (MIC: pg/ml)
Zásobní vzorek Helicobacter pylori (H pylori) byl rozetřen na plotnu se 7%-angerem s mozkosrdcovou infuzí s přídavkem koňské defibrinované krve (BHIA) a kultivován při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin za mikroaerofilních podmínek a vlhka. Takto vzrostlé kolonie byly odebrány a suspendovány ve fyziologickém roztoku, a byl připraven roztok obsahující 108 CFU/ml (životaschopných mikrobiálních buněk na ml). Výsledná bakteriální suspenze byla naředěna 10 až 50-krát fyziologickým roztokem, a část (asi 10 μΐ) roztoku byla použita jako inokulum na BHIA plotně obsahující anebo neobsahující léčivo. Každá z těchto ploten byla kultivována při 37 °C po dobu 72 hodin za mikroaerofilních podmínek a vlhka, a byla změřena minimální inhibiční koncentrace (MIC: pg/ml), při které byl inhibován růst kolonií. Výsledky znázorňuje tabulka 2.
Tabulka 2
Antibakteriální aktivita in vitro (minimální inhibiční koncentrace, MIC: pg/ml)
| Číslo kmene Helicobacter pylori | MIC (pg/ml) | ||||
| Sloučenina č.l | Sloučenina č. 2 | Sloučenina č. 3 | AMPC | CAM | |
| 9470 | < 0,006 | < 0,006 | < 0,006 | 0,012 | 0,006 |
| 9472 | < 0,006 | < 0,006 | < 0,006 | 0,025 | 0,006 |
| 9474 | < 0,006 | - | - | 0,05 | 0,025 |
| 9824 | < 0,006 | < 0,006 | < 0,006 | 0,39 | 1,5 |
| 9828 | < 0,006 | < 0,006 | < 0,006 | 0,20 | 6,25 |
V předchozí tabulce 2 je sloučenina č. 1 (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, sloučenina č. 2 (lR,5S,6S)-2-[(4R)-l-methyl-2-oxo-4-pynOlidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyll-karpaben-2-em-karboxylát sodný, sloučeninou č. 3 (lR,5S,6S)-2-[(4S)-l-methyl-2-oxo-4pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný, AMPC představuje amoxicillin a CAM clarithromycin.
(Test č. 2)
Terapeutický efekt na nahých myších infikovaných Helicobacterpylori
Bakterie (H. pylori kmen 9470) použité pro test, které byly kultivovány po dobu 48 hodin v 2%brucelovém bujónu s přídavkem telecího fetálního séra, byly centrifugovány. Po odstranění supematantu bylo reziduum resuspendováno v 1/10 množství brucelového bujónu. Výsledný resuspendovaný roztok byl perorálně podán třem z pěti nahých myší v množství 1,5 ml na myš. Podávání léku začalo 10 dní po infekci. 0,5 % tragantová suspenze léku byla podávána po dobu
-11CZ 287902 B6 dní perorálně skrze orální katétr v dávce 0,3 ml/myš jednou denně. Po poslední dávce byl žaludek vyjmut, homogenizován a diluován. Počet životaschopných mikrobů (CFU/žaludek) byl změřen a výsledky ukazuje obr. 1.
Popis obrázku
Terapeutický efekt na nahých myších infikovaných Helicobacter pylori je zřejmý z obrázku 1.
Na obr. 1, představuje Lék A kontrolní skupinu, Léky B(l) a B(2) jsou v tomto pořadí CAM (clarithromycin: 1 mg/kg) a CAM (10 mg/kg) a Léky C(l) a C(2) jsou v daném pořadí sloučenina č. 4 to jest pivaloyloxymethyl (lR,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4-pyrrolidinylthio]-6-[(lR)-lhydroxyethyl]-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (1 mg/kg) a sloučenina č. 4 (10 mg/kg). Signifikantní rozdíl Léků B(2), C(l) nebo C(2) je p<0,01 (proti kontrolní skupině).
(Přípravek podle příkladu 1)
Kapsuly
| Sloučenina 4 Laktóza Kukuřičný škrob Stearát hořečnatý | 50,0 mg 128,7 70,0 1.3 250 mg |
Na výrobu kapsule byly výše uvedené ingredience v práškové formě smíchány, prosety sítem velikosti 24 ok/cm2 (60-mesh) a použity k naplnění 250-mg želatinové kapsule č. 3.
Průmyslová využitelnost
Jestliže se sloučenina I použije jako antibakteriální přípravek, může se samotná sloučenina I nebo její směs s farmakologicky vhodným excipientem, diluentem, atd. podávat perorálně ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů či parenterálně ve formě injekcí. Doporučen je perorální způsob.
Předchozí přípravky lze připravit známým způsobem za použití aditiv. Příklady těchto aditiv zahrnují excipient (kluznou látku) (například cukerné deriváty jako laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol; škrobové deriváty jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alfa-škrob, dextrinový a karboxymethylový škrob; celulózové deriváty jako je krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, kalcium karboxymethylcelulóza a sodium karboxymethylcelulóza s vnitřními příčenými vazbami; arabská guma; dextran; pullulan; silikátové deriváty jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminium silikát a hořečnato-hlinitý metasilikát; fosfátové deriváty jako je fosfát vápenatý; deriváty uhličitanu jako je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako je síran vápenatý), pojivo (například uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Macrogol), dezintegrátor (například uvedené excipienty, chemicky-modifikované škrobové nebo celulózové deriváty jako je sodium kraskarmelóza (sodium croscarmellose), sodium karboxymethylový škrob a polyvinylpyrrolidon s příčnými vazbami), lubrikant (například talek, kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; koloidní kysličník křemičitý; vodky jako v-guma a spermacet; kyselinu boritou; glykol; karboxylové kyseliny jako je kyselina fumarová a adipová; sodné soli karboxylových kyselin jako benzoát sodný; sírany jako síran sodný; leúcin; láůrylsulfáty jako je sodium laurylsulfát a magnézium laurylsulfát; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a stejné škrobové deriváty jako jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech pro excipient), stabilizátor
-12CZ 287902 B6 (například paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorobutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol a krezol; thimerosal; acetanhydrid; a kyselinu sorbovou), ochucovadlo (například běžně užívaná sladidla, acidifikátory a barviva), diluent a roztok tvořící agens pro injekce (například voda, ethanol a glycerin). Dávka sloučeniny (I) se liší podle podmínek, věku pacienta a podobně. Perorálně se podává množství 30 mg (výhodněji 50 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 5000 mg (výhodněji 300 mg) jako maximální jednotlivá dávka, a intravenózně se podává množství 10 mg (výhodněji 30 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 3000 mg (výhodněji 200 mg) jako maximální jednotlivá dávka. Je žádoucí podávat přípravek jednou až šestkrát denně v závislosti na stavu pacienta.
Přípravek proti Helicobacter pylori, kteiý obsahuje sloučeninu (I) podle tohoto vynálezu jako aktivní složku, může obsahovat jako přídavek jedno nebo více léčiv. Lze použít každé léčivo, které nemá nepříznivý vliv na sloučeninu (I) tohoto vynálezu. Příklady zahrnují vizmutové přípravky (jako je vizmut citrát a vizmut salicylát), nitroimidazolové sloučeniny (jako je metronidazol), antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů (jako je cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid a nizatidin), antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy (jako je omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol and saviprazol), antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor (jako je plaunotol, teprenon a sofalkon), antibakteriální látky (jako je clarithromycin, azithromycin, erythromycin, roxithromycin a amoxicilin) a syntetické antibakteriální látky (jako je ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin); výhodně lze použít vizmutové preparáty, nitroimidazolové sloučeniny, antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů, antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy a antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor; výhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid, nizatidin, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol a saviprazol; a nejvýhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, omeprazol a lansoprazol.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce IOHCHjCHýNCO2H kde R1 představuje skupinu vzorce Ha, lib, líc, lid,-13CZ 287902 B6R2 představuje atom vodíku nebo Ci~C6 alkylovou skupinu, aR3 představuje atom vodíku nebo Ci~C6 alkylovou skupinu, nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nebo esterů pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolávaných Helicobacter pylori.
- 2. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R2 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu, skupina vzorce lib, skupina vzorce líc nebo skupina vzorce lid, kde R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 3. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R2 představuje atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu.
- 4. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je skupina vzorce Ha, kde R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 5. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je 2oxo-3-pyrrolidinylová, l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylová, 2-oxo-4-pyrrolidinylová nebo 1methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
- 6. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je 2oxo-4-pyrrolidinylová nebo l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
- 7. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je 2oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
- 8. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde konfigurace v karbapenemové kostře je (1R,5S,6S).
- 9. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde konfigurace hydroxylové skupiny v a poloze 6-substituentu v karbapenemové kostře je R konfigurace.-14CZ 287902 B6
- 10. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 7, kde konfigurace hydroxylové skupiny v a poloze 6-substituentu v karbapenemové kostře je R konfigurace.
- 11. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl derivátů vzorce I je lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl.
- 12. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8 a 10, kde sůl derivátu vzorce I je lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl.
- 13. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl derivátů vzorce I je sodná sůl nebo draselná sůl.
- 14. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, 10 a 12, kde sůl derivátu vzorce I je sodná sůl nebo draselná sůl.
- 15. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl derivátu vzorce I je sodná sůl.
- 16. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, 10, 12 a 14, kde sůl derivátu vzorce I je sodná sůl.
- 17. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, l-(izobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, l-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalidylester, 5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-ylmethylester.
- 18. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, 10, 12,14 a 16, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je l-(methoxykarbonyloxy)ethylester, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, l-(acetoxy)ethylester, izobutyryloxymethylester, l-(izobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, l-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalidylester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylester.
- 19. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-ylmethylester.
- 20. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8,10, 12, 14, 16 a 18, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je-15CZ 287902 B6 l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-ylmethylester.
- 21. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
- 22. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 8, 10, 12, 14,16, 18 a 20, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je1- (izopropoxykarbonyloxy)ethylester, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
- 23. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, kde farmakologicky přijatelná sůl nebo ester sloučeniny vzorce I je vybrán ze souboru zahrnující2- (2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný,2-( 1 -methyl-2-oxo-4-pyrrolidiny lthio)—6—(1 -hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3karboxylát sodný.
- 24. Použití 1-methylkarbapenemových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo 17 až 22, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny vzorce I je vybrán ze skupiny zahrnující2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-( 1 -hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát pivaloyloxymethylnatý,2-(2-oxo-4-pyrrolidiny lthio)—6—(1 -hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát1- methylcyklohexylkarbonyloxomethylnatý,2- (l-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylát pivaloyloxymethylnatý.1 výkres-16CZ 287902 B6OBR. 1Terapeutický efekt na nahých myších infikovaných Helicobacter pyloriLék A kontrolní skupina, Léky B(1) a B(2) jsou v tomto poradí CAM (clarithromycin:1 mg/kg) a CAM (10 mg/kg) a Léky C(1) a C(2) jsou v daném pořadí Sloučenina č. 4 to jest pivaloyloxymethyl (1 mg/kg) a Sloučenina č. 4 (10 mg/kg). Signifikantní rozdíl Léků B(2), C(1) nebo C(2) je p<0.01 (proti kontrolní skupině).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11444896 | 1996-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ363598A3 CZ363598A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ287902B6 true CZ287902B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=14637995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983635A CZ287902B6 (cs) | 1996-05-09 | 1997-05-08 | Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180621B1 (cs) |
| EP (1) | EP0913151B1 (cs) |
| KR (1) | KR20000005535A (cs) |
| CN (1) | CN1101189C (cs) |
| AT (1) | ATE223216T1 (cs) |
| AU (1) | AU711128C (cs) |
| CA (1) | CA2253860A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715208T2 (cs) |
| DK (1) | DK0913151T3 (cs) |
| ES (1) | ES2180972T3 (cs) |
| NO (1) | NO985202L (cs) |
| NZ (1) | NZ332687A (cs) |
| PT (1) | PT913151E (cs) |
| RU (1) | RU2173147C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041853A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11335269A (ja) * | 1998-05-19 | 1999-12-07 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤 |
| US6479478B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Wyeth Lederle Japan, Ltd. | Carbapenem compounds |
| SI1251848T1 (en) * | 2000-01-18 | 2004-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| MXPA03008056A (es) | 2001-03-05 | 2004-10-15 | Johnson & Johnson | Composiciones farmaceuticas liquidas con sabor oculto. |
| RU2207120C1 (ru) * | 2001-12-29 | 2003-06-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Лекарственное средство брилид антибиотического действия |
| RU2245134C1 (ru) * | 2003-09-02 | 2005-01-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Состав офлоксацина для инъекций |
| US7670624B2 (en) * | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| RU2281773C1 (ru) * | 2005-06-03 | 2006-08-20 | Зимин Дмитрий Владимирович | Лекарственная форма, обладающая антибактериальным воздействием, и способ ее изготовления |
| CN101260108B (zh) * | 2007-03-11 | 2010-06-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物 |
| WO2014070774A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Southern Methodist University | Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds |
| US9394634B2 (en) | 2014-03-20 | 2016-07-19 | Arun Agarwal | Woven shielding textile impervious to visible and ultraviolet electromagnetic radiation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2708576B2 (ja) | 1988-11-08 | 1998-02-04 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| US5234910A (en) * | 1989-07-18 | 1993-08-10 | University Hospital | Acid inhibitor of bacterial origin |
| US5258178A (en) * | 1990-07-30 | 1993-11-02 | Abbott Laboratories | Method and product for the treatment of gastric disease |
| CA2050255C (en) * | 1990-09-07 | 1997-02-04 | Tameo Iwasaki | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof |
| FI920206A0 (fi) * | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Pekka Untamo Heino | Medicinsk anvaendning, medicinskt foerfarande och preparat. |
| DK0599512T3 (da) * | 1992-11-17 | 1999-10-11 | Sankyo Co | Krystallinsk carbapenemderivat |
| AU682510B2 (en) | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| JP3266994B2 (ja) | 1993-07-28 | 2002-03-18 | 株式会社ニコン | 反射型マスク |
| JPH07126189A (ja) * | 1993-09-09 | 1995-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗潰瘍併用療法用製剤 |
| ES2145102T3 (es) * | 1993-09-09 | 2000-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa. |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
-
1997
- 1997-05-08 RU RU98120485/14A patent/RU2173147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 AT AT97918382T patent/ATE223216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 WO PCT/JP1997/001542 patent/WO1997041853A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-05-08 NZ NZ332687A patent/NZ332687A/xx unknown
- 1997-05-08 KR KR1019980708335A patent/KR20000005535A/ko not_active Ceased
- 1997-05-08 AU AU26515/97A patent/AU711128C/en not_active Ceased
- 1997-05-08 DK DK97918382T patent/DK0913151T3/da active
- 1997-05-08 CN CN97196245A patent/CN1101189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 DE DE69715208T patent/DE69715208T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 EP EP97918382A patent/EP0913151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 CZ CZ19983635A patent/CZ287902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 CA CA002253860A patent/CA2253860A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-08 PT PT97918382T patent/PT913151E/pt unknown
- 1997-05-08 ES ES97918382T patent/ES2180972T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-06 NO NO985202A patent/NO985202L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-06 US US09/187,680 patent/US6180621B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0913151B1 (en) | 2002-09-04 |
| EP0913151A1 (en) | 1999-05-06 |
| ES2180972T3 (es) | 2003-02-16 |
| DE69715208T2 (de) | 2003-04-17 |
| DE69715208D1 (de) | 2002-10-10 |
| CN1225011A (zh) | 1999-08-04 |
| KR20000005535A (ko) | 2000-01-25 |
| NZ332687A (en) | 2000-05-26 |
| RU2173147C2 (ru) | 2001-09-10 |
| NO985202D0 (no) | 1998-11-06 |
| CZ363598A3 (cs) | 1999-04-14 |
| HK1019710A1 (en) | 2000-02-25 |
| NO985202L (no) | 1999-01-08 |
| AU2651597A (en) | 1997-11-26 |
| PT913151E (pt) | 2002-11-29 |
| AU711128B2 (en) | 1999-10-07 |
| CN1101189C (zh) | 2003-02-12 |
| CA2253860A1 (en) | 1997-11-13 |
| US6180621B1 (en) | 2001-01-30 |
| DK0913151T3 (da) | 2002-10-14 |
| WO1997041853A1 (fr) | 1997-11-13 |
| EP0913151A4 (en) | 2001-01-17 |
| AU711128C (en) | 2002-11-07 |
| ATE223216T1 (de) | 2002-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170258784A1 (en) | Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms | |
| AU2005254095B2 (en) | Treatment or prevention of skin conditions or tissue conditions in animals using boryloxypyridylmethanones | |
| US20100093691A1 (en) | Topical formulations | |
| BE1005808A5 (fr) | Medicaments pour traiter les troubles gastro-intestinaux. | |
| CZ287902B6 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori | |
| US20070249577A1 (en) | Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures | |
| US20020128254A1 (en) | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives | |
| CN101720326A (zh) | 新的碳青霉烯衍生物 | |
| US6221859B1 (en) | Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment | |
| US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
| CA2231365A1 (en) | Bismuth salts of antibiotics of the moenomycin group, processes for their preparation, their use and pharmaceuticals comprising such salts | |
| CA2089748C (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| WO2010146478A1 (en) | Parenteral composition comprising a fluoroquinolone compound and a nitroimidazole compound | |
| US20110172200A1 (en) | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics | |
| HK1019710B (en) | Anti-helicobacter pylori compositions containing 1-methylcarbapenem derivatives as the active ingredient | |
| JPH1045586A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| HUP9903093A2 (hu) | 1-Metil-karbapenem-származékok alkalmazása helicobacter pylori elleni gyógyászati készítmények előállításánál | |
| CN101952290B (zh) | 磺酰基取代的碳青霉烯类化合物 | |
| CA2341650A1 (en) | Carbapenem antibacterial compositions and methods of treatment | |
| EP3402777B1 (en) | Oxazolidinones as taro inhibitors | |
| JP2009502932A (ja) | 三環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼ阻害剤およびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質 | |
| HK1021325A (en) | An anti-helicobacter pylori composition comprising 1-methylcarbapenem derivatives as an active ingredient | |
| CN101328176B (zh) | 四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物 | |
| US20040186089A1 (en) | Compounds useful in the treatment of anthrax | |
| CN101550138B (zh) | 巯基氮杂环烷酰胺醇取代的培南衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050508 |