CZ363598A3 - Anti-"heliobacter pylori" prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny - Google Patents

Anti-"heliobacter pylori" prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ363598A3
CZ363598A3 CZ983635A CZ363598A CZ363598A3 CZ 363598 A3 CZ363598 A3 CZ 363598A3 CZ 983635 A CZ983635 A CZ 983635A CZ 363598 A CZ363598 A CZ 363598A CZ 363598 A3 CZ363598 A3 CZ 363598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ester
oxo
formula
esters
compound
Prior art date
Application number
CZ983635A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287902B6 (cs
Inventor
Isao Kawamoto
Satoshi Ohya
Yukio Utsui
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ363598A3 publication Critical patent/CZ363598A3/cs
Publication of CZ287902B6 publication Critical patent/CZ287902B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Přípravek proti Helicobacter pylori obsahující jako aktivní složku deriváty 1methylkarbapenemu
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravku proti Helicobacter pylori, který obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli či estery, použití těchto derivátů, solí nebo esterů pro přípravu léčiva proti Helicobacter pylori a metody zahrnující podávání farmakologicky účinného množství derivátů, solí nebo esterů teplokrevným živočichům pro léčbu a prevenci infekčních onemocnění vyvolávaných Helicobacter pylori.
Dosavadní stav techniky
Podle nedávných studií existuje řada záznamů o tom, že Helicobacter pylori je detekován u velkého množství pacientů, trpících chronickou gastritidou nebo žaludečními a duodenálními vředy, a že tyto gastrointestinální poruchy lze léčit eradikací Helicobacter pylorř, a rovněž o tom, že v důsledku eradikace Helicobacter pylori drasticky poklesne poměr rekurence u gastrointestinálních vředů. Předpokládá se proto, že infekce způsobená touto bakterií má vztah ke chronickým gastrointestinálním vředům a je navíc ještě v bližším vztahu s rakovinou žaludku a gastritidou [G.E. Buck et al., J. Infect.Dis., 153, 664-669 (1986), G.Geis et al., J. Clinical Microbiology, 930-932 (1990), etc.j.
V současnosti existují zprávy o tom, že sloučeniny vizmutu jako je vizmut citrát, nitroimidazolové sloučeniny, jako je metronidazol a antibiotika jako je tetracyklin,
-z• · · · • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· amoxicilin a clarithromycim jsou účinné proti Helicobacter pylori. Žádná z těchto sloučenin nemá dostatečnou antibakteriální aktivitu a každá má chemickou strukturu výrazně odlišnou od derivátů 1-methylkarbapenemu, kterýje účinnou složkou podle tohoto vynálezu.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, které jsou aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny (např. Japanese Patent Publication No. Hei 7-45499, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 2-223587, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 4-279588, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 8-53453 atd.), ale jejich aktivita proti Helicobacter pylori není vůbec známa.
Podstata vynálezu
Předkladatelé toho vynálezu provedli rozsáhlý výzkum týkající se antimikrobní aktivity derivátů 1-methylkarbapenemu. Bylo zjištěno, že určité 1-methylkarbapenemové deriváty mají vynikající účinnost proti Helicobacter pylori a jsou užitečné jako aktivní složka v přípravcích proti Helicobacter pylori' (léčba nebo prevence infekčních onemocnění způsobených Helicobacter pylori, a to zvláště léčba).
Tento vynález se týká přípravku proti Helicobacter pylori, který obsahuje jako aktivní složku deriváty 1-methylkarbapenemu, nebo jeho farmakologicky vhodné soli či estery, pro přípravu léčiva proti Helicobacter pylori a týká se rovněž metody zahrnující podávání farmakologicky účinného množství těchto derivátů, solí nebo esterů teplokrevným živočichům pro léčbu a prevenci infekčních nemocí vyvolávaných Helicobacter pylori.
Deriváty 1-methylkarbapenemu, účinné složky podle tohoto vynálezu, mají následující vzorec;
-1'
(Uc)
R2 představuje atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu a
R3 představuje atom vodíku nebo C^Cg alkylovou skupinu.
Ve vzorci (I), příklady CrC6 alkylových skupon pro R2 nebo R3 zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sbutylovou, t-butylovou, pentylovou a hexylovou skupinu, výhodně (>-04 alkylové skupiny, ještě výhodněji methylovou nebo ethylovou skupinu, a nejvýhodněji methylovou skupinu.
R1 je výhodně skupina mající vzorec (Ha).
• · • * · · · · · · · · · • ...... ··· ··· • · · · · · · *··· Μ· ·· ♦·· ♦* ·*
Oxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec (lla) je výhodně 2-oxo-3pyrrolidinylová nebo 2-oxo-4-pyrolidinylová skupina, a nejvýhodněji 2-oxo-4pyrrolidinylová skupina.
Thioxopyrrolidinylová část skupiny mající vzorec (lid) je výhodně 2-thioxo-3pyrrolidinylová nebo 2-thioxo-4-pyrrolidinylová skupina, a nejvýhodněji 2-thioxo-4pyrrolidinylová skupina.
Farmakologicky vhodné soli Sloučeniny (I), které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou soli Sloučeniny (I), které vykazují antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku. Příklady zahrnují anorganické soli jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté; soli amonné; a soli organických aminů jako jsou soli triethylaminu, diisopropylaminu a cyklohexylaminu; výhodně soli lithné, sodné a draselně; výhodněji soli sodné a draselné; a nejvýhodněji soli sodné.
Farmakologicky vhodné estery Sloučeniny (I), které jsou zároveň aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou estery sloučeniny (I) vykazující antibakteriální aktivitu a při podání živému organismu je lze použít jako léku; a výhodně estery, které lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit je na příslušné karboxylové kyseliny. Specifické příklady zahrnují;
C1-C4 alkyl estery (výhodně methyl a ethyl estery),
C1-C4 alkoxykarbonyloxy-(CrC4 alkyl)estery [například, methoxykarbonyloxymethyl -estery, 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1(ethoxycarbonyloxy)ethylestery, propoxykarbonyloxymethylestery, 1 (propoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, butoxykarbonyloxymethylestery, 1 (butoxykarbonyloxy)ethylestery, isobutoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isobutoxykarbonyloxy)ethy estery, t-butoxykarbonyloxyměthylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)propylestery a 1 -(tbutoxykarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze použít výhodně methoxykarbonyloxymethylestery, 1(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery nebo 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethyl estery, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, tbutoxykarbonyloxymethylestery a 1-(t-butoxykarbonyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji 1(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery];
C5-C6 cykloalkyloxykarbonyloxy-(Ci-C4 alkyl)estery [například, cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl- estery, cyklohexyloxykarbonyloxymethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)propylesters a 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)butylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, cyklohexyloxykarbonyloxymethylestery and 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery; výhodněji 1- (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery a 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery;
C2-C5 alkanoyloxy-(C1-C4 alkyl)estery [například, acetoxymethylestery, 1(acetoxy)ethylestery, 1 -(acetoxy)propylestery, 1 -(acetoxy)butylestery, propionyloxymethylesters, 1-(propionyloxy)ethylesters, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, 1(isobutyryloxyjpropylestery, 1-(isobutyryloxy)butylestery, pivaloylpxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethylestery, 1-(pivaloyloxy)propylester a 1-(pivaloyloxybutylestery, ze • · ·· ··♦· » · · · • · · ··· ··· kterých lze výhodně použít acetoxymethylestery, 1-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, 1-(propionyloxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1 -(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery and 1-(pivaloyloxy)ethylestery, výhodněji acetoxymethylestery, 1-(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethyl- estery, pivaloyloxymethylestery a 1-(pivaloyloxy)ethylestery, a nejvýhodněji pivaloyloxymethylestery];
(C5-G6 cykloalkylkarbonyloxy)- nebo (1-alkyl-C5-C6 cykloalkylkarbonyloxy)-(C1-C4 alkyl)estery [například cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 (cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(1-ethylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)propylestery, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyIestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propylestery, 1-(1~methylcyklohexylkarbonyloxy)butylestery, 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(1 -ethylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -propyicyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-butylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ze kterých lze výhodně použít cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklopentylkarbonyloxymethylesters, 1 -(1 methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(1 -methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery a 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklopentylkarbonyl• · ·« 9999 99
9 9 9
9999 9 9
9 9 9 9 · 9 ·
9999 999 99
99
9 9 9 « · · · • ··· ··· « · oxymethylestery, 1-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, ještě výhodněji cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-methyIcyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery a 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, a nejvýhodněji 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery];
ftalídylové estery; a
5-(Ci-C4 alkyl- nebo fenyl-)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery [například, 5methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yimethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmeťhylestery, ze kterých lze výhodně použít 5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl estery, výhodněji 5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylesterý a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, a nejvýhodněji 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery].
Z těchto esterů lze výhodně použít methoxykarbonyloxymethylestery, 1(methoxykarbonyloxy)ethylestery, ethoxykarbonyloxymethylestery, 1 (ethoxykarbonyloxy)ethylestery, isopropoxykarbonyloxymethylestery, 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, 1 -(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, cykiopentyloxykarbonyloxymethylestery, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, cyklohexyloxykarbonyloxy-methylestery, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethyl- estery, 1-(acetoxy)ethylestery, propionyloxymethylestery, 1-(propionyl-oxy)ethylestery, butyryloxymethylestery, 1(butyryloxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethyl estery, 1-(pivaloyloxy)ethylestery,
-z·« ···· • ·
999 • · · · • 999 ··· • · • 9 · · · cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklopentylkarbonyloxy-methylestery, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxyjethylestery, 1-ethyl-cyklopentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1 methylcyklohexylkarbonyl-oxymethylestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-ethylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ftalidylové estery, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery, 5-ethyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-ylmethyl- estery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(ethoxykarbonyl-oxy)ethylestery, 1(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyl-oxymethylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklopentyloxy-karbonyloxy)ethylestery, 1 (cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethylestery, 1 -(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethyl estery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-( 1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethyl- estery, 1(cyklohexylkarbonyloxy)ethylestery, 1-methylcyklohexylkarbonyl-oxymethylestery, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxyjethylestery, ftalidylové estery, 5-methyl-2-oxo-1,3dioxolen-4-ylmethylestery a 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylestery;
ještě výhodněji 1-(methoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, t-butoxykarbonyloxymethylestery, 1-(tbutoxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylestery, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, acetoxymethylestery, 1 -(acetoxy)ethylestery, isobutyryloxymethylestery, 1-(isobutyryloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1(pivaloyloxy)ethylestery, cyklopentylkarbonyloxymethylestery, 1-methylcyklo9 9 9999 • 9 9 999
9
99
9 9 9 • · · 9
999 999 • ·
99 pentylkarbonyloxymethylestery, cyklohexylkarbonyloxymethylestery, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylestery, ftalidylové estery a 5-methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery;
zvláště výhodně 1-(isopropoxykarbonyíoxy)ethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery, pivaloyloxymethylestery, 1methylcyklohexylkarbonyloxymethyl- estery and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylestery;
a nejvýhodněji 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylestery, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylestery and pivaloyloxymethyl estery.
Sloučenina (I), která je aktivní složkou podle tohoto vynálezu, obsahuje ve své molekule asymetrické uhlíky, a proto má různé izomery. Tento vynález zahrnuje různé izomery sloučeniny (I) a směsi těchto izomerů, z nichž se dává přednost izomerům s konfigurací (1R,5S,6S) a s R konfigurací hydroxylové skupiny v alfa pozici na 6substituentu v karbapenemové kostře.Tato patentová přihláška zahrnuje rovněž hydratované produkty sloučeniny (I) a její soli a estery.
Výhodné příklady sloučeniny se vzorcem (I) zahrnují:
(1) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (Ha) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo CrC4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem (lib), skupinu se vzorcem (llc) nebo skupinu se vzorcem (lid) (ve které R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu),
Ίο • 4 ···· » · · • ·*· • 4 44
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
44 (2) sloučeninu, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (lla) ( ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), (3) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou, 1-methyl-2-oxo-3pyrrolidinylovou, 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo 1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (4) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou nebo 1-methyl-2oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (5) sloučeninu, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, (6) sloučeninu, ve které konfigurace v karbapenemové kostře je (1R,5S,6S), (7) sloučeninu, ve které je hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře v R konfiguraci, (8) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli lithné, sodné nebo draselné, (9) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodné soli jsou soli sodné nebo draselné, (10) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná,
-ΊΊ·· ··«· ·· ♦ *· « · · · · ·· · · · • ··* * · · · · · • · · · · · · ··· • · · · ♦ · ······<* ♦ · ··· ·· (11) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit jej na příslušnou karboxylovou kyselinu, (12) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1-(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1-(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyioxymethylester, 1 -(cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 -methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalídylový ester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester, (13) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, t-butoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(eyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1-(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalídylový ester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester, *· «··· • ·
• · · · * · · · · · · • · <·♦ ·» (14) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)~ ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester, a (15) sloučeninu, jejíž farmakologicky vhodný ester je l-(ísopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
V každé skupině od (1) do (5), od (8) do (10) a od (11) do (15), stoupá se zvyšujícím se číslem výhodnost užití sloučeniny.
Dále se dává přednost sloučeninám, které lze získat výběrem R1 ze skupiny (1) až (5), s konfigurací (6) nebo (7), soli ze skupiny (8) až (10) a esteru ze skupiny (11) až (15) a jejich použití v jakékoliv kombinaci. Příklady takových sloučenin jsou následující:
(16) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (Ha) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu), skupinu se vzorcem (lib), skupinu se vzorcem (llc) nebo skupinu se vzorcem (lid) (ve které R3představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl lithná, sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je takový, který lze hydrolyzovat in vivo a přeměnit na příslušnou karboxylovou kyselinu.
(17) sloučenina, ve které R1 představuje skupinu se vzorcem (lla) (ve které R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu), konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, aeetoxymethylester, 1-(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(1methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 «1 ··«· ·· · *· ·· ««« 9 9 99 * · · * • · + · · · 9 9 · · · • · « * · · » ··· ···
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 methylcyklohexylkarbonyloxy)ethylester, ftalidylový ester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen4-ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester, (18) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, 1methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethyl ester, ftalidylový ester nebo 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethylester,
- /Γ44 4444 • · • ··· • 4
4 • ·
4
44 «ο ·
4
4 4 4 4
4 444 444
4 4
444 44 44 (19) sloučeniny, ve kterých R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná nebo draselná, a farmakologicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester, a (20) sloučenina, ve které R1 představuje 2-oxo-4-pyrrolidinylovou skupinu, konfigurace karbapenemové kostry je (1R,5S,6S), hydroxylová skupina v alfa-pozici na 6-substituentu v karbapenemové kostře je v R konfiguraci, farmakologicky vhodná sůl je sůl sodná, a
farmakofogicky vhodný ester je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
Specifické příklady sloučenin se vzorcem (I) l^e ilustrovat tabulkou 1.
-ΗTabulka 1
Sloučenina č. R
I H
Na
3 K
4 MeOCO2CHMe
5 EtOCO2CHMe
6 Pr'OCO2CHMe
7 Bu'OCO2CH2
8 BuOCOjCHMe
9 PrTOCOjCHMe
I0 HxťOCO2CHMe
I I AcOCH2
I2 AcOCHMe
13 Pr'CO2CH2
14 Bu’CO2CH2
15 PiíCO2CH2
16 1 -MePneCO2CH2
17 HxcCO2CH2
18 1-McHxCOCH2
19 Phthz
R'a
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
2-oxo-4-Pyrr
• · · · · ·
20 MODM 2-oxo-4-Pyrr
21 Η 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
τη Na l-Me-2-oxo-4-Pyrr
23 K 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
24 MeOCChCHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
25 EtOCOzCHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
26 Pr'OCO2CHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
27 BuOCO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
28 Bu'OCO2CHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
29 PnOCO2CHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
30 Hx<OGO2CHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
31 AcOCH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
32 AcOCHMe 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
33 Pr'OCO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
34 Bu'CO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
35 PncCO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
36 1 -MePncCO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
37 HxcCO2CH2 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
38 1-MeHxrCO2CH2 1 -Me-2--oxo-4-Pyrr
39 Phthz 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
40 MODM 1 -Me-2-oxo-4-Pyrr
41 H 2-oxo-3-Pyrr
42 Na 2-oxo-3-Pyrr
/ ~ «· ···· 11 · · · • · · · • · • ·
43 κ 2-oxo-3-Pyrr
44 MeOCOjCHMe 2-oxo-3-Pyrr
45 EtOCOjCHMe 2-oxo-3-Pyrr
46 PrOCOjCHMe 2-oxo-3-Pyrr
47 Bu'CO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
48 Bu'CO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr
49 AcOCHí 2-oxo-3-Pyrr
50 AcOCHMe 2-oxo-3-Pyrr
51 Pr'CO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
52 Bu'CO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
53 l-MePncCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr
54 l-MeHxťCQ2CH2 2-oxo-3-Pyrr
55 Phthz 2-oxo-3-Pyrr
56 MODM 2-oxo-3-Pyrr
57 H 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
58 Na' 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
59 K 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
60 MeOCO2CHMe 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
61 Pr’OCO2CHMe 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
62 Bu'OCO2CH2 ! -Me-2-oxo-3-Pyt r
63 Bu'OCO2CHMc 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
64 AcOCHj l-Me-2-oxo-3-Pyrr
65 AcOCHMe l-Me-2-oxo-3-Pyrr
5le - • · ···· • · to ·· · · • · < • ·
Pr'CO2CH2 l-Me-2-oxo-3-Pyrr
Bu‘CO2CH2 l-Me-2-oxo-3-Pyrr
1-McPiíCO2CH2 l-Me-2-oxo-3-Pyrr
l-MeHxcCO2CH2 l-Me-2-oxo-3-Pyrr
Phthz l -Me-.2-oxo-3-Pyrr
MODM 1 -Me-2-oxo-3-Pyrr
H ImdzoPyrr
Na ImdzoPyrr
K ImdzoPyrr
Pr'OCO2CHMe ImdzoPyrr
Bu'CO2CH2 ImdzoPyrr
HxcCO2CHMe ImdzoPyrr
H ThizAze
Na. ThizAze
K ThizAze
Pr'OCO2CHMe ThizAze
Bu'CO2CH2 ThizAze
HxcCO2CHMe ThizAze
H 2-thioxo-4-Pyrr
Na 2-thioxo-4-Pyrr
K 2-thioxo-4-Pyrr
Pr’OCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr
Bu'CO2CH2 2-thioxo-4-Pyrr
• · · · · ·· • 9 • 9 9 9 9
89 HxcC02CHMe 2-thioxo-4-Pyrr
90 H 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr
91 Na 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr
92 K 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr
93 Pr’OCO2CHMe 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr
94 Bu'CO2CH2 1 ”Me-2-thioxo-4’Pyrr
95 HxcCO2CHM« 1 -Me-2-thioxo-4-Pyrr
Zkratky v předchozí tabulce představují následující skupiny podle daného pořadí.
Ac: acetvl
Bu‘: t-butyl
Et: ethyl
Hxc: cyclohexyl
ImdzoPyrr: skupina se vzorcem (lib)
Me: methyl
MODM: 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl
Phthz: ftalidyl
Pnc: cyklopentyl
Pr1 isopropyl
Pyrr: pyrrolidinyl
ThizAze: skupina se vzorcem (llc)
-fr' • 44 4 · 4 · 4
9 4 4
4 4 4 • 9 4 9 • 9 4 4 4 4
9
44 [Obr. 1]
Terapeutický efekt na nahých myších infikovaných Helicobacter pylori
Na obr. 1, představuje Lék A kontrolní skupinu, Léky B(1) a B(2) jsou v tomto pořadí CAM (clarithromycin: 1 mg/kg) a CAM (10 mg/kg) a Léky C(1) a C(2) jsou v daném pořadí Sloučenina č. 4 to jest pivaloyloxymethyl (1 R,5S,6S)-2-[(4R)-2-oxo-4pyrrolidinylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (1 mg(kg) a Sloučenina č. 4 (10 mg/kg). Signifikantní rozdíl Léků B(2), C(1) nebo C(2) je p<0.01 (proti kontrolní skupině).
-ί%99 9999
9 9 9 9 9 ·· · · · • 9 9 9
999 ···
(Přípravek podle Příkladu 1)
Kapsuiy
Sloučenina 4 50.0 mg
Laktosa 128.7
Kukuřičný škrob 70.0
Stearát hořečnatý L3
250 mg
Na výrobu kapsule byly výše uvedené ingredience v práškové formě smíchány, prosety sítem (60-mesh) a použity k naplnění 250-mg želatinové kapsule č.3.
Průmyslová využitelnost
Jestliže se sloučenina (I) použije jako antibakteriální přípravek, může se samotná Sloučenina (I) nebo její směs s farmakologicky vhodným excipientem, diluentem, atd. podávat perorálně ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů či parenterálně ve formě injekcí. Doporučen je perorální způsob.
Předchozí přípravky ize připravit známým způsobem za použití aditiv. Příklady těchto aditiv zahrnují excipient (kluznou látku) (například cukerné deriváty jako laktosa, sacharosa, dextrosa, manitol a sorbitol; škrobové deriváty jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alfa-škrob, dextrinový a karboxymethylový škrob; celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, kalcium karboxymethylcelulosa a sodium karboxymethylcelulosa s vnitřními příčnými vazbami; arabská guma; dextran;
-wpufíuían; silikátové deriváty jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminium silikát a hořečnato-hlinitý metasilikát; fosfátové deriváty jako je fosfát vápenatý; deriváty uhličitanu jako je uhličitan vápenatý; a síranové deriváty jako je síran vápenatý), pojivo (například uvedené excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon a Macrogol), dezintegrátor (například uvedené excipienty, chemicky-modifikované škrobové naho celulosové deriváty jako je sodium kroskarmelosa (sodium croscarmellose), sodium karboxymethylový škrob a polyvinylpyrrolidon s příčnými vazbami), lubrikant (například talek, kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; koloidní kysličník křemičitý; vosky jako veegum and spermacet; kyselinu boritou; glykol; karboxylové kyseliny jako je kyselina fumarová a adipová; sodné soli karboxylových kyselin jako benzoát sodný; sírany jako síran sodný; leucin; laurylsulfáty jako je sodium laurylsulfát a magnesium laurylsulfát; kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a stejné škrobové deriváty jako jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech pro excipient), stabilizátor (například paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorobutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol a kresol; thimerosal; acetanhydrid; a kyselinu sorbovou), ochucovadlo (například běžně užívaná sladidla, acidifikátory a barviva), diluent a roztok tvořící agens pro injekce (například voda, ethanol a glycerin). Dávka sloučeniny (I) se liší podle podmínek, věku pacienta a podobně. Perorálně se podává množství 30 mg (výhodněji 50 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 5000 mg (výhodněji 300 mg) jako maximální jednotlivá dávka, a intravenózně se podává množství 10 mg (výhodněji 30 mg) jako minimální jednotlivá dávka a 3000 mg (výhodněji 200 mg) jako maximální jednotlivá dávka. Je žádoucí podávat přípravek jednou až šestkrát denně v závislosti na stavu pacienta.
Přípravek proti Helicobacter pylori, který obsahuje Sloučeninu (I) podle tohoto vynálezu jako aktivní složku, může obsahovat jako přídavek jedno nebo více léčiv. Lze použít každé léčivo, které nemá nepříznivý vliv na Sloučeninu (I) tohoto vynálezu. Příklady zahrnují vizmutové přípravky (jako je vizmut citrát a vizmut salicylát), nitroimidazolové sloučeniny (jako je metronidazole), antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů (jako je cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid a nizatidin), antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy (jako je omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol and saviprazol), antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor (jako je plaunotol, teprenon and sofalkon), antibakteriální látky (jako je clarithromycin, azithromycin, erythromycin, roxithromycin and amoxicillin) a syntetické antibakteriální látky (jako je ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin); výhodně lze použít vizmutové preparáty, nitroimidazolové sloučeniny, antiulcerativa typu blokátorů H2 receptorů, antiulcerativa typu inhibitorů protonové pumpy a antiulcerativa typu látek posilujících slizniční ochranný faktor; výhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, roxatidin acetát hydrochlorid, nizatidin, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, reminoprazol a saviprazol; a nejvýhodněji cimetidin, ranitidin hydrochlorid, famotidin, omeprazol a lansoprazol.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 -methylcyklohexylkarbonyloxymethyl 2-(2-Oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1 hydroxyethyl)-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát,
1. Použití sloučeniny mající vzorec (I), jak je definován níže, nebo farmakologicky přijatelné soli nebo esteru této sloučeniny, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolávaných Helicobacter pylorí:
kde R1 představuje skupinu následujícího vzorce:
(Dd)
R2 představuje atom vodíku nebo C1-C6 alkylovou skupinu, a R3 představuje atom vodíku nebo CrC6 alkylovou skupinu.
.„ZMĚNĚNÝ UST
Μ·♦ ···· » · · • ···
2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je skupina mající vzorec (lla) (kde R2 představuje atom vodíku nebo CrC4 alkylovou skupinu), skupina mající vzorec (lib), skupina mající vzorec (llc) nebo skupina mající vzorec (lid) (kde R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu).
3. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je skupina mající vzorec (lla) (kde R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu).
4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je 2-oxo-3pyrrolidinylová, 1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylová, 2-oxo-4-pyrrolidinylová nebo 1-methyl2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
5. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R1 je 2-oxo-4pyrolidinylová nebo 1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylová skupina.
•J
6. Použití podle nároku 1, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde R je 2-oxo-4pyrolidinylová skupina.
7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde konfigurace v karbapenemové kostře je (1R,5S,6S).
ZMENĚNÝ-UST
-338. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde sloučenina mající vzorec (I) je taková, kde konfigurace hydroxylové skupiny v alfa poloze 6-substituentu v karbapenemové kostře je R.
9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je lithná sůl, sodná sůl nebo draselná sůl.
10. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je sodná sůl nebo draselná sůl.
11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde sůl sloučeniny mající vzorec (I) je sodná sůl.
12. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je ester, který je hydrolyzován in vivo a je přeměněn na odpovídající karboxylovou skupinu.
„ZMĚNĚNÝ ÚST t
-Vř~ ·· ···· • 9 9 ·· 99 • · · · « · · ·
999 999 • · • · ·>·
13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(methoxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1 (isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 -(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(cyklopentylkarbonyloxy)ethylester, 1 methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, 1 -(1 methylcyklopentylkarbonyloxy)ethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1 (cyklohexylkarbonyloxy)ethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-(1methylcyklohexylkarbonyloxyjethylester, ftalidylester, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester nebo 5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester.
14. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(methOxykarbonyloxy)ethylester, 1(ethoxykarbonyloxy)ethylester, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, tbutoxykarbonyloxymethylester, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethylester, 1 (cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylester, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, acetoxymethylester, 1 -(acetoxy)ethylester, isobutyryloxymethylester, 1(isobutyryloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1-(pivaloyloxy)ethylester, cyklopentylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethylester, cyklohexylkarbonyloxymethylester, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylester, ftalidylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethylester.
«ZMĚNĚNY USF
- tf- 3£
15. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester, pivaloyloxymethylester, 1 methylcyklohexylkarbonyloxymethylester nebo 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4ylmethylester.
16. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde farmakologicky přijatelný ester sloučeniny mající vzorec (I) je1-(isopropoxykarbonyloxy)ethyiester, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester nebo pivaloyloxymethylester.
17. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, kde farmakologicky přijatelná sůl nebo ester sloučeniny mající vzorec (I) je vybrán ze skupiny zahrnující:
2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-karbapen-2-em-3karboxylát sodný, pivaloyloxymethyl 2-(2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1karbapen-2-em-3-karboxylát,
2-(1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-karbápen-2em-3-karboxylát sodný, a pivaloyloxymethyl 2-(1-methyl-2-oxo-4-pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát.
CZ19983635A 1996-05-09 1997-05-08 Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori CZ287902B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11444896 1996-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ363598A3 true CZ363598A3 (cs) 1999-04-14
CZ287902B6 CZ287902B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=14637995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983635A CZ287902B6 (cs) 1996-05-09 1997-05-08 Léčivo pro prevenci nebo léčbu infekčních chorob vyvolaných Helicobacter pylori

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6180621B1 (cs)
EP (1) EP0913151B1 (cs)
KR (1) KR20000005535A (cs)
CN (1) CN1101189C (cs)
AT (1) ATE223216T1 (cs)
AU (1) AU711128C (cs)
CA (1) CA2253860A1 (cs)
CZ (1) CZ287902B6 (cs)
DE (1) DE69715208T2 (cs)
DK (1) DK0913151T3 (cs)
ES (1) ES2180972T3 (cs)
NO (1) NO985202L (cs)
NZ (1) NZ332687A (cs)
PT (1) PT913151E (cs)
RU (1) RU2173147C2 (cs)
WO (1) WO1997041853A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11335269A (ja) * 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
US6479478B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Carbapenem compounds
SI1251848T1 (en) * 2000-01-18 2004-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
MXPA03008056A (es) 2001-03-05 2004-10-15 Johnson & Johnson Composiciones farmaceuticas liquidas con sabor oculto.
RU2207120C1 (ru) * 2001-12-29 2003-06-27 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Лекарственное средство брилид антибиотического действия
RU2245134C1 (ru) * 2003-09-02 2005-01-27 Открытое акционерное общество "Красфарма" Состав офлоксацина для инъекций
US7670624B2 (en) * 2004-01-29 2010-03-02 Astella Pharma Inc. Gastrointestinal-specific multiple drug release system
RU2281773C1 (ru) * 2005-06-03 2006-08-20 Зимин Дмитрий Владимирович Лекарственная форма, обладающая антибактериальным воздействием, и способ ее изготовления
CN101260108B (zh) * 2007-03-11 2010-06-02 山东轩竹医药科技有限公司 巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物
WO2014070774A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Southern Methodist University Methods of generating beta-lactamase resistant carbapenem compounds
US9394634B2 (en) 2014-03-20 2016-07-19 Arun Agarwal Woven shielding textile impervious to visible and ultraviolet electromagnetic radiation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2708576B2 (ja) 1988-11-08 1998-02-04 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
US5234910A (en) * 1989-07-18 1993-08-10 University Hospital Acid inhibitor of bacterial origin
US5258178A (en) * 1990-07-30 1993-11-02 Abbott Laboratories Method and product for the treatment of gastric disease
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
FI920206A0 (fi) * 1992-01-17 1992-01-17 Pekka Untamo Heino Medicinsk anvaendning, medicinskt foerfarande och preparat.
DK0599512T3 (da) * 1992-11-17 1999-10-11 Sankyo Co Krystallinsk carbapenemderivat
AU682510B2 (en) 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
JP3266994B2 (ja) 1993-07-28 2002-03-18 株式会社ニコン 反射型マスク
JPH07126189A (ja) * 1993-09-09 1995-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗潰瘍併用療法用製剤
ES2145102T3 (es) * 1993-09-09 2000-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Formulacion que comprende una sustancia antibacteriana y una sustancia antiulcerosa.
US5496816A (en) * 1994-03-14 1996-03-05 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
EP0913151B1 (en) 2002-09-04
EP0913151A1 (en) 1999-05-06
ES2180972T3 (es) 2003-02-16
DE69715208T2 (de) 2003-04-17
DE69715208D1 (de) 2002-10-10
CN1225011A (zh) 1999-08-04
KR20000005535A (ko) 2000-01-25
NZ332687A (en) 2000-05-26
RU2173147C2 (ru) 2001-09-10
NO985202D0 (no) 1998-11-06
HK1019710A1 (en) 2000-02-25
NO985202L (no) 1999-01-08
AU2651597A (en) 1997-11-26
PT913151E (pt) 2002-11-29
AU711128B2 (en) 1999-10-07
CN1101189C (zh) 2003-02-12
CA2253860A1 (en) 1997-11-13
CZ287902B6 (cs) 2001-03-14
US6180621B1 (en) 2001-01-30
DK0913151T3 (da) 2002-10-14
WO1997041853A1 (fr) 1997-11-13
EP0913151A4 (en) 2001-01-17
AU711128C (en) 2002-11-07
ATE223216T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9012491B2 (en) Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN103180328B (zh) 环硼酸酯衍生物及其治疗用途
AU2005254095B2 (en) Treatment or prevention of skin conditions or tissue conditions in animals using boryloxypyridylmethanones
BE1005808A5 (fr) Medicaments pour traiter les troubles gastro-intestinaux.
CZ363598A3 (cs) Anti-&#34;heliobacter pylori&#34; prostředky obsahující 1-methylkarbapenemové deriváty jako aktivní sloučeniny
BRPI0616137A2 (pt) inibidor da metalo-ß-lactamase, composição farmacêutica, processo para tratar infecções bacterianas, composto, e, uso do mesmo
JP2013522204A (ja) β−ラクタム系抗菌薬の活性を増強する橋かけ型リポ糖ペプチド関連出願の相互参照該当なし
JP2014504279A (ja) 化合物及びその使用
US6221859B1 (en) Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6242424B1 (en) Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives
KR20080032637A (ko) 이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐항생제 조합: 광범위 항생제
US11752128B2 (en) Benzimidazoles and indoles as taro inhibitors
US8058296B2 (en) Treatment and prevention of deleterious effects associated with alcohol consumption
JPH1045586A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤
US20110172200A1 (en) Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics
HK1019710B (en) Anti-helicobacter pylori compositions containing 1-methylcarbapenem derivatives as the active ingredient
EP3402777B1 (en) Oxazolidinones as taro inhibitors
JP2009502932A (ja) 三環式６−アルキリデンペネムβ−ラクタマーゼ阻害剤およびβ−ラクタム抗生物質の組み合わせ：広範なスペクトルの抗生物質
HUP9903093A2 (hu) 1-Metil-karbapenem-származékok alkalmazása helicobacter pylori elleni gyógyászati készítmények előállításánál
CA2341650A1 (en) Carbapenem antibacterial compositions and methods of treatment
HK1021325A (en) An anti-helicobacter pylori composition comprising 1-methylcarbapenem derivatives as an active ingredient
CN101328177B (zh) 氮杂环乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物
CN101328176B (zh) 四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物
JP2006151814A (ja) 新規カルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050508