KR20080032637A - 이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐항생제 조합: 광범위 항생제 - Google Patents

이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐항생제 조합: 광범위 항생제 Download PDF

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아라나파캄 엠 벤카테산
패트리샤 브래드포드
피터 제이 피터슨
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Abstract

본 발명은 세균성 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 세균성 감염 또는 질환을 치료하기 위한 β-락탐 항생제 예컨대 세페핌 및 하기 화학식 I의 화합물, 약학적 조성물 및 이들의 용도를 제공한다.

Description

이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐 항생제 조합: 광범위 항생제{BICYCLIC 6-ALKYLIDENE-PENEM β-LACTAMASE INHIBITORS AND β-LACTAM ANTIBIOTIC COMBINATION: A BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC}
본 출원은 시종일관 다양한 공개 문헌을 참조한다. 이들 공개 문헌의 개시 내용은 본원에서 기술되고 청구되는 본 발명의 현재 당업자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 더욱 충분히 기술하기 위하여 본원에서 온전히 그대로 참고로 인용한다.
본 특허의 개시 내용은 저작권 보호에 적용되는 요소를 포함한다. 저작권자는 미국 특허청 특허 파일 또는 기록에 나타난 바와 같이, 특허 서류 또는 특허 개시 내용 중 임의의 것에 의한 팩시밀리 사본에 대해 아무런 이견이 없지만, 다른 방법으로는 무엇일지라도 임의의 저작권 및 모든 저작권을 보존한다.
기술 분야
본 발명은 "4세대" 세팔로스포린 항생제 예컨대 세페핌, 페니실린 항생제, 또는 카르바페넴 항생제를 포함하여, β-락탐 항생제와 배합되는 경우, 광범위 β-락타마제 저해제로서 작용하는 특정 이환식 6-알킬리덴 페넴에 관한 것이다. β-락타마제는 β-락탐 항생제를 가수분해하고, 그러한 것으로서 세균성 내성의 1차 원인으로 제공된다. 본 발명의 화합물은, β-락탐 항생제 예컨대 세페핌과 배합되는 경우, 생명을 위협하는 세균성 감염에 대한 유효한 치료를 제공한다.
페니실린 및 세팔로스포린은 진료소에서 가장 흔히 그리고 광범위하게 사용되는 β-락탐 항생제이다. 그러나, 다른 병원체에 의한 β-락탐 항생제에 대한 내성의 발현은 세균성 감염의 유효한 치료를 유지하는데 불리한 영향을 미친다([문헌 Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845] 참조). β-락탐 항생제에 대한 세균성 내성의 발현과 관련하여 가장 유의하다고 알려진 메커니즘은 클래스-A, 클래스-B 및 클래스-C 세린 β-락타마제의 생산이다. 이러한 효소는 β-락탐 항생제를 분해하며, 그 결과 항세균 활성의 손실을 초래한다. 클래스-A 효소는 우선적으로 페니실린을 가수분해하는 한편 클래스-C 락타마제는 세팔로스포린 가수분해를 선호하는 기질 프로파일을 보유한다(문헌 [Bush, K.; Jacoby, G. A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211]). 지금까지 250가지 이상의 상이한 β-락타마제가 보고되었고(문헌 [Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J. H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247]), 광범위 β-락타마제 저해제의 새로운 세대에 대한 필요성이 존재한다. 이들 항생제에 대한 세균성 내성은 이들 효소를 저해하는 화합물과 조합하여 β-락탐 항생제를 투여함으로써 상당히 감소시킬 수 있었다.
세페핌은 비경구 아미노티아졸릴아세트아미도 세팔로스포린 항생제이다(문헌 [Sanders, C. C. 1993. Cefepime: the next generation? Clin. Infect. Dis. 17:369-379]). 세페핌이 병원성 폐렴 및 기타 심각한 감염을 초래하는 다수의 병원체에 대한 활성이 우수함을 나타낼 지라도, 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 및 메티실린 내성 에스. 아루레우스.(methicillin - resistant S. aureus .)에 대하여는 활성이 없다(문헌 [Jones, R. N. 2001. Resistance patterns among nosocomial pathogens: trends over the past few years. Chest 119:397S-404S; Okamoto, M. P., R. K. Nakahiro, A. Chin, A. Bedikian, and M. V. Gill. 1994. Cefepime: a new fourth-generation 세팔로스포린. Am. J. Hosp. Pharm. 41:463-477.]). 세페핌은 또한 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)의 몇몇 구성원에 의해 생산되는 광범위 β-락타마제(ESBL)에 의해 가수분해된다.
시판되는 β-락타마제 저해제 예컨대 클라불란산, 술박탐 및 타조박탐은 클래스-A를 생산하는 병원체에 대하여 모두 유효하다. 클라불란산은 아목시실린 및 티카르실린과 조합하여, 유사하게는 술박탐을 암피실린과 조합하여, 타조박탐을 피페라실린과 조합하여 임상적으로 사용된다. 그러나, 이들 화합물은 클래스-C를 생산하는 미생물에 대하여 효과적이지 않다. 클래스-A β-락타마제(예컨대 PCI 및 TEM-1)의 불활성화 메커니즘을 해명하였다(문헌 [Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. and Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682]).
최근에는 하기 화학식 II의 6-메틸리덴 유도체가, β-락탐 항생제와 배합하 는 경우, 유효한, 광범위 β-락타마제 저해제임을 나타내었다(문헌 WO 03/093280 A1, WO 03/093279 A1, WO 03/093277 A1, 및 US 2004 132708 A1).
Figure 112008014479243-PCT00001
그러나, 생명을 위협하는 세균성 감염에 대해 유효한 치료를 위한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이들 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
본 발명은 저분자량 광범위 β-락탐 화합물에 관한 것이며, 특히 "4세대" 세팔로스포린 항생제 예컨대 세페핌, 페니실린 항생제, 또는 카르바페넴 항생제를 포함하여, β-락탐 항생제와 배합되는 경우, β-락타마제 저해 특성을 보유하는 이환식 헤테로아릴 치환된 6-알킬리덴 페넴의 한 유형에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 유효량의 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 세균성 감염 또는 질환을 치료하는데 필요한 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염; 또는 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약학적 허용 담체; 세페핌 또는 이의 약학적 허용염; 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염; 또는 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세균성 감염 또는 질환 치료용 의약품의 제조를 위해, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염; 및 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세페핌과 배합하는 경우, 환자의 항세균 감염의 치료에 유용한, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세팔로스포린 항생제, 페니실린 항생제, 또는 카르바페넴 항생제를 포함하여, β-락탐 항생제와 배합하는 경우, 환자의 항세균 감염의 치료에 유용한, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 화합물에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 약학적 허용 담체, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르; 및 설명서를 포함하는 패키지에 관한 것으로서, 여기서 설명서는 세균성 감염 또는 질환을 치료하기 위한 설명서를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세균성 감염 또는 질환을 치료하기 위한 개별적, 동시적 또는 순차적 투여용 배합 제제로서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세균성 감염 또는 질환 치료용 의약품의 제조에서의, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 본원에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 β-락탐 항생제는, 환자의 항세균 감염의 치료에 유용한 디히드로펩티다제(DHP) 저해제, 예를 들어, 실라스타틴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 다른 화합물과 더 배합된다.
화학적 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, R1은 H, 경우에 따라 치환된 -C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 -아릴, 경우에 따라 치환된 -헤테로아릴 또는 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클, 경우에 따라 치환된 -C3-C7 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 -C3-C6 알케닐, 경우에 따라 치환된 -C3-C6 알키닐이고, 단, 이중 결합 및 삼중 결합은 모두 N에 직접 연결된 탄소 원자에 존재하지 않아야 하며; 경우에 따라 치환된 -C1-C6 퍼플루오로 알킬, -S(O)P 경우에 따라 치환된 알킬 또는 아릴(p는 2임), 경우에 따라 치환된 -C=O 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 -C=O 아릴, 경우에 따라 치환된 -C=O(C1-C6) 알킬, 경우에 따라 치환된 -C=O(C3-C6) 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 -C=O 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 아릴-C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클, 경우에 따라 치환된 탄소 원자수가 8 ~ 16인 아릴알케닐, -CONR6R7, -SO2NR6R7, 경우에 따라 치환된 아릴알킬옥시알킬, 경우에 따라 치환된 -알킬-O-알킬-아릴, 경우에 따라 치환된 -알킬-0-알킬-헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 아릴옥시아릴, 경우에 따라 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬 아릴옥시아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 아릴옥시헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 알킬 아릴옥시 알킬아민, 경우에 따라 치환된 알콕시 카르보닐, 경우에 따라 치환된 아릴옥시 카르보닐, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴옥시 카르보닐이다. 일 실시형태에 있어서, R1은 H, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, -C=O(C1-C6)알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, SO2알킬, SO2아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로사이클, -CONR6R7, 및 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다.
R2는 수소, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 1 ~ 2개의 이중 결합을 갖는 C2-C6 알케닐, 경우에 따라 치환된 1 ~ 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-C6 알키닐, 할로겐, 시아노, N-R6R7, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알콕시, 히드록시; 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, COOR6, 경우에 따라 치환된 알킬 아릴옥시 알킬아민, 경우에 따라 치환된 아릴옥시, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴옥시, 경우에 따라 치환된 C3-C6 알케닐옥시, 경우에 따라 치환된 C3-C6 알키닐옥시, C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알콕시, 알킬렌 디옥시, 경우에 따라 치환된 아릴옥시-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 퍼플루오로 알킬, S(O)q-경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, S(O)q- 경우에 따라 치환된 아릴(q는 O, 1 또는 2임), CONR6R7, 구아니디노 또는 환식 구아니디노, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬아릴, 경우에 따라 치환된 아릴알킬, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클, 경우에 따라 치환된 탄소 원자수가 8 ~ 16인 아릴알케닐, SO2NR6R7, 경우에 따라 치환된 아릴알킬옥시알킬, 경우에 따라 치환된 아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 아릴옥시아릴, 경우에 따라 치환된 아릴옥시헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴옥시아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬 아릴옥시아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬아릴옥시헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 경우에 따라 치환된 알킬아릴옥시알킬아민이다. 일 실시형태에 있어서, R2는 H, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알콕시, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 할로겐, CN, 히드록시, 경우에 따라 치환된 헤테로사이클, -CONR6R7, COOR6, 경우에 따라 치환된 아릴, S(O)q-알킬, 및 S(O)q-아릴이다.
R3은 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시형태에 있어서, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
R4는 H, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬이고, R4 중 하나는 OH, C1-C6 알콕시, -S-C1-C6 알킬, COOR6, -NR6R7, -CONR6R7이며; 또는 R4R4는 함께 =O일 수 있고 또는 R4R4는 이들이 결합되는 탄소와 함께 N, O, S=(O)n(n = 0 ~ 2), N-R1으로부터 선택되는 헤테로원자의 존재 하에 또는 부재 하에 5원 ~ 8원의 스피로계를 형성할 수 있고; 일 실시형태에 있어서, R4는 H, C1-C6 알킬, NR6R7이고 또는 이들이 결합되는 탄소와 함께 R4R4는 헤테로원자가 존재하거나 또는 부재하는 5원 ~ 8원의 스피로계를 형성할 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 H, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 아릴, 경우에 따라 치환된 아릴알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴알킬, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬 헤테로아릴이고, R6 및 R7은 1개 또는 2개의 헤테로원자 예컨대 N-R1, O, S=(O)n(n = 0 ~ 2)을 갖는 3원 ~ 7원 포화 고리계를 형성하기 위해 함게 존재할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬이고 또는 R6 및 R7은 함께 경우에 따라 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 ~ 7원 포화 고리계를 형성한다.
용어 알킬은 달리 명시한 바가 없는 한 탄소 원자수가 1 ~ 12인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 1 ~ 8인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 1 ~ 6인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 직쇄 및 분지쇄 알킬 부분 모두를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)-알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 네오헥실을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 시클로알킬은 달리 명시한 바가 없다면 탄소 원자수가 3 ~ 7인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 7인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 6인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 5인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 4인; 일 실시형태에 있어서, 탄소 원자수가 3인 환식 탄화수소기를 의미한다.
아릴은 예를 들어, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프테닐 기로부터 선택된, 예를 들어, 탄소 원자수가 6 ~ 14인 방향족 탄화수소 부분을 의미한다.
헤테로아릴은, 예를 들어, O, N 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자 및 5 ~ 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리계(단환식 또는 이환식)를 의미하며, 예를 들어, 헤테로아릴 부분은 (1) 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린; (2) 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리가, (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되는 이환식 방향족 헤테로사이클로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 푸란, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 또는 나프티리딘이다.
용어 융합 이환식 헤테로아릴기는, 2개의 융합 고리(여기서, 하나는 방향족 특성[즉, 휘켈 법칙(Huckel's rule)(4n+2)]을 갖고 다른 고리는 방향족 특성을 갖지 않음)를 포함하는 기를 의미한다. 융합 이환식 헤테로아릴기는 O, S, N 및 N-R1로 구성된 군으로부터 선택되는 1 ~ 6개의 헤테로원자를 포함한다. 융합 이환식 헤테로아릴기는 방향족 고리에서 탄소 원자를 통해 분자의 잔류부에 결합될 수 있다. 융합 이환식 헤테로아릴기의 방향족 고리는 CR2, N, O, S 또는 N-R1로부터 선택되는 5 ~ 6개의 고리 원자(교두보 원자를 포함)를 포함한다. 융합 이환식 헤테로아릴기의 방향족 고리는 기 O, S, N 및 N-R1로부터 선택된 0 ~ 3개의 헤테로원자를 포함한다. 융합 이환식 헤테로아릴기의 비방향족 고리는 CR4R4, N, N-R1, O, S(O)n(n = 0 ~ 2)으로부터 선택되는 5 ~ 8개의 고리 원자(교두보 원자를 포함)를 포함한다. 융합 이환식 헤테로아릴기의 비방향족 고리는 N, N-R1, O 또는 S(O)n(n = O ~ 2)으로부터 선택되는 0 ~ 4개의 헤테로원자를 포함한다.
융합 이환식 헤테로아릴기는 경우에 따라 치환된 고리계 예컨대 (6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸 및 (5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 부분을 포함한다.
임의의 기가 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴과 같이 '경우에 따라 치환된'으로 언급되는 경우, 하기의 치환기: 니트로, -아릴, -헤테로아릴, 알콕시카르보닐-, -알콕시, -알콕시-알킬, 알킬-O-C2-C4알킬-O-, -시아노, -할로겐, -히드록시, -N-R6R7, -트리플루오로메틸, -트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 알킬아릴, R6R7N-알킬-, HO-C1-C6-알킬-, 알콕시알킬-, 알킬-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHR6, -CO2H, CONR6R7, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, -S(O)s-아릴(s = O ~ 2), -알킬-O-알킬-NR6R7, -알킬-아릴-O-알킬N-R6R7, C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시-알킬-O-, R6R7N-알킬-, 및 -S(O)s-헤테로아릴 (s = O ~ 2) 중 하나 또는 2개의 치환기(같거나 또는 다름)가 가능하다. 일 실시형태에 있어서, 예를 들어, 아릴 및 헤테로아릴에 대한 치환기로는 알킬, 할로겐, -N-R6R7, 트리플루오로메틸, -트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 및 알킬아릴을 들 수 있다.
아릴알킬은 아릴-C1-C6알킬-을 의미하며; 아릴알킬 부분은 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 포함한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬아릴은 C1-C6알킬-아릴-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 알킬 부분 상에 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴-C1-C6-알킬은 헤테로아릴 치환된 알킬 부분(여기서, 알킬 사슬은 탄소 원자수가 1 ~ 6(직쇄 또는 분지쇄)임)을 의미한다. 알킬 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴-(CH2)1-6-- 등을 포함한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 헤테로아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
C1-C6 알킬헤테로아릴은 분자의 잔류부에 결합되는 헤테로아릴 부분에 결합되는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 사슬(직쇄 또는 분지쇄)을 의미한다. 예를 들어, C1-C6-알킬-헤테로아릴--이다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 헤테로아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
포화 또는 부분 포화 헤테로사이클기는 하기의 부분: 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤지미다졸릴, 디히드로벤조벤조닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조닐, 디히드로가미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 디히드로-1,4-디옥사닐, 테트라히드로벤조닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 일 실시형태에 있어서, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로가미다졸릴, 및 디히드로이소옥사졸릴을 포함한다.
C1-C6 알킬 단환식 또는 이환식 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 질소 원자 및 분자의 잔류부에 결합되는 알킬 사슬의 다른 말단을 통해 (상기 정의한 바와 같은) 헤테로사이클에 결합되는 C1-C6의 알킬기(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 분자의 알킬 또는 헤테로시클릭 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴알킬옥시알킬은 아릴-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 및/또는 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬옥시알킬은 C1-C6 알킬-O-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴옥시알킬은 아릴-O-C1-C6 알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴알킬옥시알킬은 헤테로아릴-C1-C6알킬-O-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 헤테로아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴옥시아릴은 아릴-O-아릴-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴옥시헤테로아릴은 아릴-O-헤테로아릴- 또는 -아릴-O-헤테로아릴을 의미한다. 이러한 정의에서 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분은 분자의 잔류부에 결합될 수 있다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬 아릴옥시아릴은 아릴-O-아릴-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬아릴옥시헤테로아릴은 헤테로아릴-O-아릴-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬아릴옥시알킬아민은 R6R7N-C1-C6알킬-O-아릴-C1-C6알킬-을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미하고; R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
알콕시카르보닐은 C1-C6알킬-O-C=O-를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알콕시 부분의 알킬 부분 상에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴옥시카르보닐은 아릴-O-C=O--를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴옥시 카르보닐은 헤테로아릴-0-C=0--를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알콕시는 C1-C6알킬-O-를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴옥시는 아릴-O--를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴옥시는 헤테로아릴-O--를 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알케닐옥시는 C3-C6 알켄-O--, 예를 들어 알릴-O-, 부트-2-엔-O 또는 기타 부분을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알켄 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 단, 어떠한 헤테로원자 예컨대 O, S 또는 N-R1도 이중 결합에 결합되는 탄소 원자 상에 존재하지 않는다.
알키닐옥시는 C3-C6알킨-O-, 예를 들어 CH≡C-CH2-O-, 또는 기타 부분을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킨 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 단, 어떠한 헤테로원자 예컨대 O, S 또는 N-R1도 이중 결합 또는 삼중 결합에 결합되는 탄소 원자 상에 존재하지 않는다.
알킬아미노알콕시는 산소에 결합되는 말단 알킬기가 분자의 잔류부에 연결되는 R6R7N-C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬---을 의미한다. 용어 R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알킬렌디옥시는 -0-CH2-O- 또는 -O-(CH2)2---O---을 의미한다.
아릴옥시알킬아민은 아릴이 분자의 잔류부에 결합되는 R6R7N-C1-C6-알킬-O-아릴--을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
아릴알케닐은 아릴-C2-C8알켄--을 의미하며, 단, 어떠한 헤테로원자 예컨대 O, S 또는 N-R1도 이중 결합에 결합되는 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 알켄 또는 아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴옥시알킬은 헤테로아릴-O-C1-C6알킬---을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
헤테로아릴옥시아릴은 아릴 부분이 분자의 잔류부에 결합되는 헤테로아릴-0-아릴---을 의미한다. 용어 '경우에 따라 치환된'은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 부분 또는 아릴 부분에 비치환되거나 또는 존재하는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시 및 알킬티오알킬옥시는 알킬 사슬이 탄소 원자수 1 ~ 6인(직쇄 또는 분지쇄) 부분을 의미한다. 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로아릴티오는 아릴 및 헤테로아릴 기가 본원에서 상기 정의한 바와 같은 부분이다. 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 아릴알킬티오 및 헤테로아릴알킬티오는 아릴 및 헤테로아릴 기가 본원에서 상기 정의한 바와 같고 알킬 사슬이 탄소 원자수 1 ~ 6인(직쇄 또는 분지쇄) 부분이다. 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴옥시알킬옥시 및 헤테로아릴옥시알킬옥시는 알킬 라디칼이 탄소 원자수 1 ~ 6인 치환기이다. 용어 모노알킬아미노 및 디알킬아미노는 1개 또는 2개의 알킬기를 갖는 부분을 의미하며, 여기서 알킬 사슬은 탄소 원자수가 1 ~ 6이고 상기 기는 같거나 또는 다를 수 있다. 용어 모노알킬아미노알킬 및 디알킬아미노알킬은 탄소 원자수 1 ~ 3의 알킬기에 결합되는 질소 원자에 결합되는 1개 또는 2개의 알킬기(같거나 또는 다름)를 갖는 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 부분을 의미한다.
약학적 허용염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알칼리 토금속 염을 포함하여, 온혈 동물에 투여되거나 또는 제공될 수 있는 염들이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '환자'는 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 젖소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 개코원수이, 또는 붉은털 원숭이를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에 있어서, 환자는 온혈 동물이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '유효량'은, 환자가 고통을 겪거나 또는 고통을 겪을 것이라고 추측되는 병태를 예방하기 위해, 적어도 부분적으로 개선하기 위해, 또는 치료하기 위해 유효한 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '해당 반대 거울상 이성질체의 실질적 무함유'는 화합물이 해당 반대 거울상 이성질체를 약 10 중량% 이하로 함유하는 것을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, 해당 반대 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물은 해당 반대 거울상 이성질체를 약 5 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 약 0.5 중량% 이하, 또는 약 0.1 중량% 이하로 함유한다. 해당 반대 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상 이성질체는 단리되고 정제되는 화합물 또는 해당 반대 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않고 제조되는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '단리되고 정제되고'는 반응 혼합물 또는 천연 공급원의 다른 성분으로부터 분리된 단리체를 의미한다. 특정 실시형태에 있어서, 단리체는 단리체 중 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 55 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 65 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 75 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 85 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 또는 적어도 약 98 중량%를 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '호변 이성질체'는 분자 중 한 원자의 일부가 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons 1992, 69-74]을 참조.
화합물 I의 화합물
본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다:
Figure 112008014479243-PCT00002
상기 식에서,
A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며;
X는 S 또는 O이고;
R5는 수소, 생체내 가수분해성 에스테르 예컨대 C1-C6 알킬, C5-C6 시클로알킬, CHR3OCOC1-C6알킬 또는 염 예컨대 Na, K, Ca이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다.
일 실시형태에 있어서, X는 S이다.
일 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 염이다.
일 실시형태에 있어서, R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, A는 경우에 따라 치환된 이환식 헤테로아릴기를 나타내고 B는 수소를 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 입체 화학을 나타낸다:
Figure 112008014479243-PCT00003
이환식 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 2-A 및 2-B를 포함한다:
Figure 112008014479243-PCT00004
Figure 112008014479243-PCT00005
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 화학식 2-A 및 2-B에서, "
Figure 112008014479243-PCT00006
"는 분자의 잔류부에 대한 이환식 헤테로아릴기의 결합점을 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이다.
경우에 따라 치환된 이환식 헤테로아릴기 A 및 B의 추가예는 하기의 것을 포함한다:
Figure 112008014479243-PCT00007
Figure 112008014479243-PCT00008
Figure 112008014479243-PCT00009
화학식 1-A에서, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, Z1-Z3 중 하나는 탄소이며 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 분자의 잔류부에 결합된다. Z 중 하나가 CR2인 경우, 방향성을 파괴하지 않고 임의의 조합으로 다른 2개의 Z가 둘 다 N이거나 또는 하나가 N 및 O, S, N-R1일 수 있고; 2개의 Z가 CR2인 경우, 방향성을 파괴하지 않고 임의의 조합으로 다른 Z가 경우에 따라 하나의 N, O, S 또는 N-R1으로부터 선택될 수 있으며; W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O, N-R1, C=O이고; 단, 어떠한 S-S 또는 0-0 또는 S-O 결합 형성도 포화 고리계를 형성하기 위해 일어날 수는 없으며; t는 1 ~ 4이다.
화학식 1-B에서, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1이고, Z1 -Z3 중 하나는 탄소이며 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 분자의 잔류부에 결합된다. Z 중 하나가 CR2인 경우, 방향성을 파괴하지 않고 임의의 조합으로 다른 2개의 Z가 독립적으로 CR2, N, O, S 또는 N-R1일 수 있고; 2개의 Z가 N인 경우, 고리 중 다른 탄소는 화학식 I에 나타낸 바와 같은 분자의 페넴 부분에 결합된다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O, N-R1이고, t는 1 ~ 4이며; Y1 및 Y2는 N 또는 C이고; 단, 방향족 헤테로사이클이 이미다졸인 경우, 포화 고리는 교두보 탄소에 인접한 S를 함유할 수 없다.
화학식 1-C에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR2 또는 N이고 Z1-Z4 중 하나는 탄소이며 분자의 잔류부에 결합된다. W1, W2 및 W3은 독립적으로 CR4R4, S, SO, SO2, O, 또는 N-R1이고; 단, 어떠한 S-S 또는 O-O 또는 S-O 결합 형성도 포화 고리계를 형성하기 위해 일어날 수는 없으며; t는 1 ~ 4이다. Y1 및 Y2는 독립적으로 C 또는 N이다.
경우에 따라 치환된 이환식 헤테로아릴기 A 및 B의 추가예는 문헌 WO 03/093279 A1, WO 03/093277 A1, 및 US 2004 132708 A1에서 설명하고 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하며, 그러한 것으로서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물"은 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 또한 화합물의 구조식은 임의의 호변 이성질체, 임의의 입체 이성질체(입체화학이 명확히 기록된 것은 제외) 및 임의의 결정형을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 화학식 I의 화합물 중 몇몇은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체를 초래할 수 있다. 몇몇의 경우에 화학식 I의 화합물에서 입체화학과 무관하게 도시되는 동안, 본 발명은 이러한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 라세미화되고 분해된, 거울상 이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체 이성질체, 및 또한 R 및 S 입체 이성질체의 다른 혼합물 및 이의 약학적 허용염을 포함한다. 입체 이성질체가 제공되는 경우, 화합물은 몇몇 실시형태에 있어서는 해당 반대 거울상 이성질체를 실질적으로 함유하지 않고 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 호변 이성질체는 안정한 생성물로서 일시적이고 또는 단리가능할 수 있다. 이들 호변 이성질체는 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물의 프로드러그도 또한 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법
화학식 I의 화합물은 시판되는 화합물, 공지 화합물, 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 출발 물질로 하는 다양한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 다수의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로는 하기 반응식에 포함된다. 반응식에 도시되지 않은 보호 및 탈보호 단계는 이들 합성에 요구될 수 있으며, 단계의 순서는 표적 분자내 작용기를 수용하기 위해 변화시킬 수 있음은 당업자라면 이해한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 문헌 WO 03/093279 A1, WO 03/093277 A1, 및 US 2004 132708 A1에 요약된 절차에 따라 합성할 수 있다.
치료적 투여
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 β-락타마제 저해 및 항세균 특성을 보유하며 세페핌과 배합하는 경우 환자의 감염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합한 화학식 I의 화합물은 세균성 감염 또는 질환의 유효한 치료를 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 β-락타마제 저해 및 항세균 특성을 보유하며 β-락탐 항생제와 배합하는 경우 환자의 감염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합한 화학식 I의 화합물은 세균성 감염 또는 질환의 유효한 치료를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, β-락탐 항생제는 페니실린 항생제, 세팔로스포린 항생제, 및 카르바페넴 항생제를 포함한다. 예를 들어, 페니실린 항생제 예컨대 카르베니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 메실리남, 나프실린, 및 옥사실린; 세팔로스포린 항생제 예컨대 세파클로, 세파만돌, 세프디니르, 세프디토렌, 세파타메트, 세픽심, 세프메타졸, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 세프티부텐, 세프티족심, 및 세푸록심; 및 카르바페넴 항생제 예컨대 로라카르베프, 이미페넴, 메로페넴, 및 에르타페넴은 화학식 I의 화합물과 배합하는 경우 환자의 감염을 치료하는 데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-B를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-C를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-D를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 또 다른 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A 및 클래스-C를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 또 다른 실시형태에 있어서, 세페핌과 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A, 클래스-C 및 클래스-D를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-B를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-C를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-D를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 또 다른 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A 및 클래스-C를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다. 또 다른 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물은 클래스-A, 클래스-C 및 클래스-D를 생산하는 미생물에 대한 항세균 활성(시너지 효과)을 증가시킨다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 세페핌의 이전의, 동시 또는 후속 투여("공동 투여")와 함께 제공된다. "제공된"은 예를 들어, 프로드러그의 생체내 투여 뿐만 아니라 직접 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 세페핌과 공동 투여하는 경우, 화합물의 양 대 세페핌의 양의 비는 광범위하게 다양할 수 있다. 세페핌 대 화학식 I의 화합물의 비는 1:1 ~ 100:1 (w/w)로 다양할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌 대 화학식 I의 화합물의 비는 10:1 (w/w) 미만이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 β-락탐 항생제의 이전의, 동시 또는 후속 투여("공동 투여")와 함께 제공된다. 화학식 I의 화합물이 β-락탐 항생제와 공동 투여하는 경우, 화합물의 양 대 β-락탐 항생제의 양의 비는 광범위하게 다양할 수 있다. β-락탐 항생제 대 화학식 I의 화합물의 비는 1:1 ~ 100:1 (w/w)로 다양할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제 대 화학식 I의 화합물의 비는 10:1 (w/w) 미만이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 경구(PO), 정맥내(IV) 또는 국소 투여에 적당한 형태이다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 크림제, 시럽제, 현탁제, 주사 또는 주입에 적당한 멸균 용액의 형태이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 세페핌은 이러한 작용제가 세균성 감염 또는 질환의 치료를 위해 개별적으로 사용되는 경우 흔히 사용되는 투여량으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 β-락탐 항생제는 이러한 작용제가 세균성 감염 또는 질환의 치료를 위해 개별적으로 사용되는 경우 흔히 사용되는 투여량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 세페핌은 시너지 효과로 작용하며 이러한 작용제가 세균성 감염 또는 질환의 치료를 위해 개별적으로 사용되는 경우 흔히 사용되는 투여량 미만인 투여량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 β-락탐 항생제는 시너지 효과로 작용하며 이러한 작용제가 세균성 감염 또는 질환의 치료를 위해 개별적으로 사용되는 경우 흔히 사용되는 투여량 미만인 투여량으로 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 세페핌은 이의 약학적 허용염을 포함한다.
세페핌은 투여시마다 약 250 mg ~ 약 2 g 범위의 투여량으로 환자에게 투여할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌의 투여량은 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1 g, 약 1.1 g, 약 1.2 g, 약 1.25 g, 약 1.3 g, 약 1.4 g, 약 1.5 g, 약 1.6 g, 약 1.7 g, 약 1.75 g, 약 1.8 g, 또는 약 1.9 g이다. 세페핌은 8시간마다 ~ 48시간마다 한 번 투여할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세페핌은 12시간마다, 16시간마다, 20시간마다, 24시간마다, 28시간마다, 32시간마다, 36시간마다, 40시간마다, 또는 44시간마다 투여된다. 세페핌은 약 7일 ~ 약 10일의 지속시간 동안 투여할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 세페핌은 약 8일 또는 약 9일 동안 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, β-락탐 항생제는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
환자에게 투여하는 경우, 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 세페핌, 또는 β-락탐 항생제)은 순수하게 또는 생리학적 허용 담체 또는 운반체를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염과 생리학적 허용 담체, 부형제, 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 혼합은 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염과 생리학적 허용 담체, 부형제, 또는 희석제를 혼합하기 위한 잘 알려진 방법을 사용하여 실현할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물, 및 세페핌 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물, 및 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조성물을 제공한다.
화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 포함하는 본 발명의 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 피부점막 라이닝(예를 들어, 경구, 직장, 질, 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다. 리포좀, 미세입자, 미세캡슐, 및 캡슐에의 캡슐화를 비롯한 다양한 공지 전달 시스템이 사용될 수 있다.
투여 방법은 흡입, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에 의해 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내, 비강내, 경막외, 경구, 혀 밑, 뇌내, 질내, 경피성, 직장을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 몇몇 예에서, 투여는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 혈류 내로 방출시킨다. 투여 방식은 당업자의 자유재량에 맡긴다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 경구적으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌은 경구적으로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제는 경구적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 정맥 내로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌은 정맥 내로 투여된다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제는 정맥 내로 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염을 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 외과적 처치시 국소 주입, 국소 적용에 의해, 예를 들어, 외과적 처치 후 창상 피복재와 함께, 주입에 의해, 카테터에 의해, 좌제 또는 부종에 의해, 또는 이식물에 의해 이루어질 수 있으며, 상기 이식물은 막, 예컨대 실라스틱막을 비롯한, 다공성, 비다공성, 또는 젤라틴성 막, 또는 섬유이다.
특정 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염을 심실내 주사, 수강내 주사, 척추 측방 주사, 경막외 주사, 관장을 비롯한 임의의 적절한 경로에 의해, 말초 신경에 인접한 주사에 의해 중추신경계, 순환계 또는 위장계 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는, 예를 들어, 리저버, 예컨대 옴마야 리저버(Ommaya reservoir)에 결합된 심실내 카테터에 의해 촉진될 수 있다.
폐 투여는 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저를 이용하여, 에어로졸제와 함께 제제화하여, 또는 탄화플루오르 또는 합성 폐 계면활성제에서 살포를 통해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 종래의 결합제 및 부형제 예컨대 트리글리세라이드와 함께, 좌제으로서 제제화될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 운반체, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌 [Langer, Science 1990, 249, 1527-1533 and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 1989, 317-327 and 353-365] 참조).
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 제어방출형 시스템 또는 서방형 시스템으로 전달될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, 1984, 115-138] 참조). 문헌 [Langer, Science 1990, 249, 1527 1533]에 의한 리뷰에서 논의된 다른 제어방출형 또는 서방형 시스템이 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌 [Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery 1980, 88, 507; and Saudek et al., N. Engl. J Med. 1989, 321, 574]). 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(문헌 [Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974)]; 문헌 [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984)]; 문헌 [Ranger and Peppas, J. Macromol. ScL Rev. Macromol. Chem. 1983 2, 61]; 문헌 [Levy et al., Science 1935, 228, 190]; 문헌 [During et al., Ann. Neural. 1989, 25, 351]; 및 문헌 [Howard et al., J. Neurosurg. 1989, 71, 105)]).
또 다른 실시형태에 있어서, 제어방출형 또는 서방형 시스템은 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 표적에 근접하게 배치할 수 있으므로, 전신 투여량의 일부만을 요구할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경우에 따라 적절한 양의 생리학적 허용 부형제를 포함할 수 있다.
이러한 생리학적 허용 부형제는 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물, 또는 합성원의 오일을 포함한 오일, 예컨대, 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 생리학적 허용 부형제는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 및 착색제를 사용할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 생리학적 허용 부형제는 환자에게 투여되는 경우 무균이다. 생리학적 허용 부형제는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야하고, 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 물은, 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염이 정맥내 투여되는 경우 특히 유용한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 부형제로서, 특히 주사 가능 용액용으로 사용될 수 있다. 적절한 생리학적 허용 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우, 또한 소량의 습윤제 또는 에멀시파잉제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁제, 에멀션제, 시럽제 및 엘릭시르제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 약학적 허용 액체 담체 예컨대, 물, 유기 용매, 이들의 혼합물, 또는 약학적 허용 오일 또는 지방에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 착향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 또는 삼투압 조절제를 비롯한 다른 적절한 약학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예는 물(특히, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 비롯한, 예를 들어, 셀룰로스 유도체와 같은 첨가제를 함유), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별된 코코넛유 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구용 투여의 경우, 담체는 또한 유성 에스테르 예컨대 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에 사용된다. 가업 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적 허용 추진제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁제, 에멀션제, 정제, 환제, 펠릿제, 캡슐제, 캡슐 함유 액체, 분말제, 서방형 제제, 좌제, 에멀션제, 에어로졸제, 분무제, 현탁제의 형태, 또는 사용하기 적절한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 캡슐제의 형태이다. 적절한 생리학적 허용 부형제의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)]에 게재되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 사람에 대한 경구 투여용으로 개조된 조성물로서 통상의 절차에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은, 예를 들어, 정제, 로젠지제, 구강 제제, 트로키제, 수성 또는 유성 현탁제 또는 용액, 과립제, 분말제, 에멀션제, 캡슐제, 시럽제, 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물은 약학적으로 맛 좋은 제제를 제조하기 위하여 하나 이상의 작용제, 예를 들어, 감미제 예컨대 과당, 아스파탐 또는 사카린; 착향제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린유, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 분말제에서, 담체는 미분 고체일 수 있으며, 이는 미분 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염과의 혼합물이다. 정제에서, 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말제 및 정제는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 최대 약 99%로 포함할 수 있다.
캡슐제는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염과 불활성 충전제 및/또는 희석제 예컨대 약학적 허용 전분(예를 들어, 옥수수, 감자, 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스(예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 포함할 수 있다.
정제 제제는 종래의 압축, 습식 과립화, 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 약학적 허용 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제(마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저용융 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함하지만, 이에 한정되지 않음)를 사용할 수 있다. 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는, 폴록사머 188, 염화벤잘코늄, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 에멀시파잉 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 정제 또는 환제 형태일 경우, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고, 이로써 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투적 활성 구동 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 에워싸는 선택적 투과성 막은 경구 투여 조성물에 역시 적당하다. 이들 후자 플랫폼에서, 캡슐제를 에워싸는 환경 유래의 액체는 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 배치하기 위해 팽창시키는 구동 화합물에 의해 흡수될 수 있다. 이들 전달 플랫폼은 속방형 제제의 스파이킹된(spiking) 프로파일에 대립하는 것으로서 실질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트도 역시 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 및 탄산마그네슘을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 부형제는 약학 등급의 부형제이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다. 통상적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 경감시키기 위해 경우에 따라 리그노카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 작용제의 양을 나타내는 앰풀(ampule) 또는 사쉐(sachette)와 같은 밀봉 용기에서 단위 투여 형태로, 예를 들어, 감압 동결 건조 분말제(dry lyophilized powder) 또는 수분 무함유 농축물로서 개별적으로 또는 함께 혼합하여 공급된다. 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는, 예를 들어, 멸균 약학 등급수(pharmaceutical grade water) 또는 식염수를 포함하는 주입병(infusion bottle)으로 분배할 수 있다. 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염이 주입에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀은 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 경피성 패치의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 경피성 투여는 상피 조직 및 점막 조직을 포함하는 신체 통로의 내부 라이닝 및 신체의 표면에 걸친 투여를 포함한다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 사용하여 로션제, 크림제, 발포제, 패치제, 현탁제, 용액, 및 좌제(예를 들어, 직장 또는 질)로 수행할 수 있다.
경피성 투여는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염에 불활성이고, 피부에 무독성이며, 피부를 경유하여 혈류 내로 전신성 흡수용 작용제의 전달을 가능하게하는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염, 및 담체를 포함하는 경피성 패치의 사용을 통해 실현될 수 있다. 담체는 많은 형태 예컨대 크림제 또는 연고제, 패이스트, 겔, 또는 밀봉 장치의 형태를 취할 수 있다. 크림제 또는 연고제는 수중유형 또는 유중수형의 반고체 에멀션 또는 점성 액체일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말제로 구성된 패이스트가 또한 적절할 수 있다. 다양한 밀봉 장치, 예컨대 담체를 사용하거나 또는 사용하지 않는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 포함하는 리저버를 둘러싸는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 포함하는 매트릭스는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염을 혈류 내로 방출시키기 위해 사용될 수 있다.
화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 종래의 좌제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 좌제 제제는, 좌제의 융점을 변경하기 위해 왁스를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 코코아 버터, 및 글리세린을 포함한 종래의 물질로부터 제조될 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 역시 사용될 수 있다.
화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 당업자에게 알려진 제어방출형 또는 서방형 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중층 코팅, 미세입자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 제어방출형 또는 서방형 활성 성분을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 게재되는 것을 포함한, 당업자에게 알려진 적절한 제어방출형 또는 서방형 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여용으로 적당한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 제어방출형 또는 서방형 용도로 개조된 캐플릿, 정제, 캡슐제, 겔캡을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 제어방출형 또는 서방형 조성물은 최소의 시간으로 세균성 감염 또는 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위하여 최소량의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염을 포함한다. 제어방출형 또는 서방형 조성물의 이점은 약물의 확장된 활성도, 투여 빈도 감소, 치료받는 환자에 의한 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어방출형 또는 서방형 조성물은 바람직하게는 작용의 개시 시기 또는 기타 특성, 예컨대 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염의 혈액 수준에 영향을 끼칠 수 있으며, 따라서 불리한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어방출형 또는 서방형 조성물은 원하는 치료 또는 예방 효과를 신속하게 생성하는 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 양을 처음에 방출시키고, 연장된 시간에 걸쳐서 이러한 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염의 다른 양을 단계적 및 지속적으로 방출시킬 수 있다. 체내에 일정한 수준의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염을 유지하기 위하여, 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 신체로부터 분비되고 물질 대사하는 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염의 양을 대체하는 비율로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 제어방출형 또는 서방형의 활성 성분은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 프로드러그에 관한 것이다. 다양한 형태의 프로드러그는, 예를 들어, 문헌 [Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier 1985]; 문헌 [Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press 1985]; 문헌 [Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, 1991, Chapter 5, 113-191]; 문헌 [Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 1992, 8, 1-38]; 문헌 [Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1988, 77, 285 et seq.]; 및 문헌 [Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에서 논의한 바와 같이, 당업계에 알려져 있다.
화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 양은 세균성 감염 또는 질환을 치료하는데 유용한 양이다. 또한, 시험관내 또는 생체내 시험은 경우에 따라 최적 투여 범위의 동정에 도움을 주기 위해 사용될 수 있다. 사용하고자 하는 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 병태, 치료되는 병태의 심각성, 치료받는 개인과 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 달라질 수 있고, 건강 관리 전문가의 판단에 따라 결정될 수 있다. 동등한 투여량은 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 매주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매달마다, 약 2달마다의 주기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 시간 주기에 걸쳐서 투여될 수 있다. 완전한 치료 과정에 상응하는 투여 횟수 및 빈도는 건강 관리 전문가의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에서 기술되는 유효 투여량은 투여되는 총량을 의미하며, 즉, 1 이상의 화합물 또는 화합물의 약학적 허용염이 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여되는 총량에 해당한다.
세균성 감염 또는 질환을 치료하는데 유효한 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 양은 1일당 약 0.001 mg/kg ~ 약 250 mg/kg(체중 기준), 일 실시형태에 있어서, 1일당 약 1 mg/kg ~ 약 250 mg/kg, 또 다른 실시형태에 있어서, 1일당 약 1 mg/kg ~ 약 50 mg/kg, 또 다른 실시형태에 있어서, 1일당 약 1 mg/kg ~ 약 20 mg/kg 범위이다.
일 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분말제, 용액, 현탁제, 에멀션제, 과립제, 또는 좌제와 같은, 단위 투여 형태이다. 이러한 형태로, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나눈다. 단위 투여 형태는 포장 조성물, 예를 들어, 패킷 분말제, 바이알(vial), 앰풀, 선충전된 시린지(syringes) 또는 액체 함유 샤쉐이제(sachet)일 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 그 자체일 수 있고, 또는 패키지 형태로 적절한 수의 임의의 상기 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 약 1 mg/kg ~ 약 250 mg/kg로 함유될 수 있으며, 단일 투여로 또는 2 이상의 분할 투여로 제공될 수 있다.
화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 사람에게 사용하기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안전성 및 효율성을 증명하기 위해 사용될 수 있다.
치료적 사용
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 세균성 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공하는 단계를 포함하는 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 세균성 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공하는 단계를 포함하는 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법은 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 세페핌보다 이전에, 동시에, 또는 후속으로 함께 제공될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법은 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 β-락탐 항생제보다 이전에, 동시에, 또는 후속으로 함께 제공될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 1:1 ~ 약 100:1 (w/w)이다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제 또는 이의 약학적 염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 1:1 ~ 약 100:1 (w/w)이다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 1:1 ~ 약 80:1; 1:1 ~ 약 70:1; 1:1 ~ 약 60:1; 약 1:1 ~ 약 50:1; 1:1 ~ 약 40:1; 약 1:1 ~ 약 30:1; 약 1:1 ~ 약 20:1; 약 1:1 ~ 약 15:1; 1:1 ~ 약 14:1; 1:1 ~ 약 13:1; 약 1:1 ~ 약 12:1; 약 1:1 ~ 약 11:1; 약 1:1 ~ 약 10:1; 약 1:1 ~ 약 9:1; 약 1:1 ~ 약 8:1; 약 1: 1 ~ 약 7: 1; 약 1: 1 ~ 약 6: 1; 약 1: 1 ~ 약 5: 1; 약 1:1 ~ 약 4:1; 약 1:1 ~ 약 3:1; 또는 약 1:1 ~ 약 2:1 (w/w)이다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제 또는 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 1:1 ~ 약 80:1; 1:1 ~ 약 70:1; 1:1 ~ 약 60:1; 약 1:1 ~ 약 50:1; 1:1 ~ 약 40:1; 약 1:1 ~ 약 30:1; 약 1:1 ~ 약 20:1; 약 1:1 ~ 약 15:1; 1:1 ~ 약 14:1; 1:1 ~ 약 13:1; 약 1:1 ~ 약 12:1; 약 1:1 ~ 약 11:1; 약 1: 1 ~ 약 10: 1; 약 1: 1 ~ 약 9:1; 약 1: 1 ~ 약 8:1; 약 1:1 ~ 약 7:1; 약 1:1 ~ 약 6:1; 약 1:1 ~ 약 5:1; 약 1:1 ~ 약 4:1; 약 1:1 ~ 약 3:1; 또는 약 1:1 ~ 약 2:1 (w/w)이다.
일 실시형태에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 10:1 (w/w) 미만이다.
일 실시형태에 있어서, β-락탐 항생제 또는 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비는 약 10:1 (w/w) 미만이다.
일 실시형태에 있어서, 방법은 환자에게 경구적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 방법은 환자에게 정맥내로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 세페핌 내성인 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 β-락탐 항생제 내성인 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 피부 감염, 피부 구조 감염, 복강내 감염, 당뇨병성 족부 감염, 병원성 폐렴, 병원내 폐렴, 또는 발열성 호중성 백혈구 감소증으로부터 선택되는 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 비엔테로박테리아세아에 그람 음성 막대균, 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코시(staphylococci), 또는 스트렙토코시(streptococci)에 의해 발병되는 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 데 유용하다.
실시예 1: 페넴 저해제용 IC 50 결정
페넴 저해제의 β-락타마제 저해 활성을 Bush 등의 문헌 [Bush, K., Macalintal, C, Rasmussen, B. A., Lee, V. and Yang, Y. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993, 37, 851]에 의해 게재된 바와 같이 분광광도계로 측정하였다. 이.콜라이(E. coli) 유래의 균질하게 정제된 클래스 A β-락타마제 TEM-1 및 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 유래의 Imi-1, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 유래의 클래스 B 효소 CcrA 및 엔테로박터 클로아카에 유래의 클래스 C 효소 AmpC를 시험에 사용하였다. TEM-1, Imi-1, CcrA 및 AmpC에 대한 효소 농도는 각각 4.3, 7.1, 1.2 및 2.1 nM이었다. 광범위한 저해제 농축액을 가능한 한 IC50 값을 포함하도록 50 mM PO4, pH 7.0에서 제조하였다. 효소 반응을 개시하기 위해 사용된 기질은 저해제와 같은 완충액 중 50 ㎍/ml의 니트로세핀이었다. 먼저 효소 및 저해제(각각 20 ㎍)를 160 ㎕ 부피의 니트로세핀을 첨가하기 전에 25℃에서 10분 동안 선배양하였다. 최초 가수분해 비는 소프트맥스 프로그램의 동역학적 프로토콜을 갖는 Molecular Devices Spectra Max 250을 사용하여 495 nm에서 5분 동안 모니터링하였다. Spectra Max 250으로부터의 판독을 이출하고 마이크로소프트 엑셀로 이송하였다. 각각의 저해제 농도의 저해 백분율을 제어 효소 활성을 기초로 하여 계산하였다. 효소적 활성(IC50)의 50% 감소를 초래한 저해제 농도를 그래프로 측정하였다.
[표 1]
β-락타마제 저해 데이타
화합물 IC50 (nM)
클래스 A 클래스 B 클래스 C
TEM-1 Imi Ccr AmpC
화합물 1 0.4 7.8 66 4.8
화합물 2 0.6 20 230 2.2
실시예 2: 항균제 내성 테스트
항생제의 시험관내 활성은 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)에서 권고하는 마이크로브로스(microbroth) 희석법으로 측정하였다(문헌 [NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA]). 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) II 배양액(MHBII)(미국 메릴랜드주 콕케이스빌 소재의 BBL사)을 테스트 절차를 위해 사용하였다. 일정량(4 ug/ml)의 B-락타마제 저해제(최종 농도)와 배합된 2배 연속 희석된 세페핌 웰당 50 ㎕를 함유하는 마이크로티터 플레이트를 접종원 50 ㎕로 접종하여 100 ㎕ 중 적절한 밀도(105 CFU/ml)를 수득하였다. 상기 플레이트를 대기 중 35℃에서 18 ~ 22시간 동안 배양하였다. 모든 단리체에 대한 최소 저해 농도(MIC)는 육안으로 탐지할 때 미생물의 성장을 완전히 저해하는 최소 농도의 항균제로서 정의한다. 전술한 절차에 의해 얻어진 MIC 데이타는 하기 표 2에 기록하였다.
[표 2]
최소 저해 농도(㎍/ ml ) 데이타 : 배양: 35℃, 18시간
방법: 액체 배지(broth) 희석법
매질: MHBII
화합물: MHBII 중 희석; 0.05 ml/웰
접종: 신속한 접종 시스템; 희석 0.1 + 9.9; 0.05 ml/웰
배양: 35℃, 18시간
Figure 112008014479243-PCT00010
Figure 112008014479243-PCT00011
Figure 112008014479243-PCT00012
Figure 112008014479243-PCT00013
Figure 112008014479243-PCT00014
* PTZ-R은 피페락실린-타조박탐 내성을 의미한다.
** PBP는 페니실린 결합 단백질을 의미한다.
실시예 3: 생체내 항세균 보호
재료:
동물:
대략 18 ~ 22 g의 암컷 마우스 종 CD-1을, 예를 들어, 찰스 리버 래버러토리(Charles River Laboratories)로부터 공급받았고 사용 7일 전에 격리하였다. 또한, 마우스를 특정 연구를 위해 시톡산을 사용하여 패혈증이 나타나게 하였다.
감염:
마우스에서 감염을 유발하도록 조작된 균주 E. 콜라이(E. coli), K. 뉴모니아에(K. pneumoniae), M. 모르가니(M. morganii), E. 클로아카에(E. cloacae), S. 마르세센(S. marcescens), C. 프룬디(C. freundii), 스타필로코시(staphylococci), 스트렙토코시(streptococci), P. 아에루지노사(P. aeruginosa) 및 N. 고노로에아에(N. gonorrhoeae)를 이용한 감염을 포함하는 임상 단리체를 실험시 사용하였다.
준비:
NIH 가이드라인에 따라, 음식물과 물에의 접근을 자유롭게 하면서 우리 안에 5마리의 동물을 양육하였다.
실험 프로토콜:
마우스에 배양액, 식염수 또는 (N. 고노로에아에 용도의 건조 소 헤모글로빈으로 보충된) 돼지 위점막에 현탁된 선결정 세균 접종원 0.5 ml를 복강내 또는 0.05 ml를 비강내 접종하여 면역성 테스트를 하였다. 세균 접종원은 특정 감염 균주 10 ~ 100 LD50과 동등하며, 그 결과 7일 내에 비처리된 대조군 동물은 사망에 이르렀다: "마우스에서의 세균성 독성". 항균적 투여량(2배 연속 희석된 항생제에 의해 제조된 투여 농도)은 0.2% 수성 한천 또는 메토셀에 용해되거나 또는 현탁되며, 인산 완충 식염수 또는 보조제는 경구적, 피하적 또는 정맥 내에 하기와 같은 방법으로 투여하였다.
a) 경구적 또는 피하적으로: 투여 부피 0.5 ml를 감염 1/2시간 후 투여하였다. 2차 투여는 더 유해한 미생물을 사용하여 감염 처리한 감염 3시간 후 투여할 수 있다.
b) 정맥 내로: 투여 부피 0.2 ml를 감염 1/2시간 후 투여하였다. 더 유해한 미생물을 사용하여 감염 처리한 경우, 더 많은 투여량이 최대 48시간 투여될 수 있다.(정맥내 투여는 24시간당 3회 투여량을 초과하지 않는다).
c) 경구 전처리: 특정 환경 하에서, 항생제의 위장 안정성을 증가시키기 위해 위의 pH를 조절할 필요가 있었다. 이러한 목적을 위해, 인산 완충 식염수((pH 7.8, 0.06 M)(또는 특정 허용 보조제) 0.5 ml를 감염 1/2시간 후 경구적으로 투여한 후, 인산 완충 식염수(pH 7.8, 0.06 M)에 함유된 항생제 0.5 ml를 5분 후에 (역시 경구적으로) 투여하였다.
동물 종
생체내 효능을 측정하기 위해 요구되는 동물의 수에 관한 상세한 설명은 하기와 같다:
A) 새로운 항생제를 3가지 투여 경로(경구, 피하 및 정맥내) 각각으로 투여 수준당 마우스를 5마리씩 사용하여 5가지 다른 투여 수준으로 테스트하였다. 약물이 경구적으로 흡수되는지 및/또는 가장 유효한 경로인지를 결정하기 위하여 먼저 3가지 투여 경로를 조사해야한다. 이는 마우스 25마리/ 3가지 경로/ 테스트되는 새로운 화합물당 항생제 또는 마우스 75마리를 요구하였다. 실험당(마우스 75 ~ 150마리) 1 ~ 2가지 새로운 항생제를 테스트하였다.
B) 새로운 화합물의 유효성은 표준 항생제 또는 유효성이 알려진 항생제와 비교하여야 한다. 공지된 또는 이미 테스트된 항생제를 항생제당 마우스 총 25마리에 대하여, 단일 투여 경로로 투여 수준당 마우스를 5마리씩 사용하여 5가지 투여 수준으로 테스트하였다. 대체로 실험당(마우스 75 ~ 150마리) 3 ~ 6가지 항생제가 테스트되었다.
C) 비처리 대조군 - 상기 각각의 테스트에서, 비처리 동물을 농도당 마우스 10마리씩을(각 테스트 및 모든 테스트에서 마우스 총 30마리) 사용하여 3가지 다른 농도의 세균성 접종원으로 감염시켰다. 이들 비처리 대조군은 테스트 대 테스트 비교 및 타당성을 위해 요구되는 바와 같이 감염 수준을 10 ~ 100 LD50으로 결정하고 유지하기 위해 사용한다.
항균제의 보호 효과 측정:
항균제의 보호 효과는 처리된 동물과 비교하여 감염된 비처리된 동물의 생존율로 측정한다. 이러한 측정을 위해, 처리 후 동물을 7일 동안 관찰한다. 생존 개체수 조사를 매일 2회 수행하고 그 때에 죽어가거나 죽은 동물을 제거하였다. 3가지 별개의 테스트에서 7일 생존비는 브로빗 분석용 컴퓨터 프로그램에 의해 중간 유효량(ED50)의 추정을 위해 풀링(pooling)하였다(문헌 [Cleeland, R. and E. Squires. 1991. Evaluation of New Antimicrobials in Vitro and in Experimental Animal Infections. In Antibiotics in Laboratory Medicine, 3rd. ed., edited by Victor Lorian. Williams and Wilkins Baltimore, Maryland, pp. 752 -783]). 테스트는 통계적으로 타당한 수의 동물을 제공하고 매일 및 테스트 대 테스트를 기초로 하여 테스트 결과에 대한 편차를 최소화하기 위해 개개의 날마다 3회 수행하였다.
실시예 4: (5R),(6Z)-6-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 일메틸 렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카르복실산 , 나트륨 염(화 합물 1)의 합성
단계 1: 6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 카르발데히드 :
28% 메톡시드 나트륨(5.26 g)을 실온에서 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아민(3.27 g)의 EtOH(250 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-브로모-3-프로폭시-프로페날(5.79 g)을 실온에서 이 혼합물에 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 취하여 진공에서 건조시키고, 잔류물을 CHCl3(300 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.8 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% K2CO3으로 세척하며, 무수 K2CO3 상에서 건조하고, 여과하며, 감압 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, CHCl3:아세톤(2:1)으로 용리하여, 담황색 고체로서 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-카르발데히드(41%, 1.51 g)를 수득하였다. 1H NMR (d, CDCl3): δ 2.62-2.7 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.59 (s, 1 H), 9.80 (s, 1H).
단계 2: (5R),(6Z)-6-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-a]이미다졸 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자 - 비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카르복실산 , 나트륨 염 :
6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-카르발데히드(1.36 g)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 무수 MgBr2(5.64 g)의 건조 아세토니트릴(155 mL) 용액에 첨가 하였다. (5R, 6S)-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르(3.86 g)의 건조 THF 용액(155 mL)를 이 혼합물에 첨가하고, -20℃로 냉각하였으며, Et3N(4.18 mL)을 한번에 첨가하였다. 빛을 차단하기 위해 반응 용기를 호일로 덮었다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 6시간 동안 교반하고 아세트산 무수물(1.89 mL) 및 DMAP(370 mg)으로 한번에 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 14.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 1 M 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 패드를 아세트산에틸로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(166 mL) 및 아세토니트릴(77 mL)에 용해하였다. 새로 활성화된 Zn 분진(23.2 g)을 0.5 M 인산 완충 식염수(pH 6.5, 243 mL)와 함께 신속하게 첨가하였다. 빛을 차단하기 위해 반응 용기를 호일로 덮었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고, 3℃로 냉각시켰으며, 1 M NaOH를 첨가하여 pH 8로 조절하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세척하고 수성층을 분리하였다. 1 M NaOH를 다시 수성층에 첨가하여 pH 8로 조절하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 고진공 하에 농축하였다. 농축물을 Diaion HP-21(20 mL, 미쯔비시 카세이사(Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 제조) 수지 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 흡수 후, 칼럼을 H2O:MeCN(1:0 ~ 9:1)으로 용리하여 정제된 활성 부분인 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염을 수득하였다. 배합 부분은 35℃에서 고진공 하에 농축하고, 감압 하에 동결 건조하여 비결정질 황색 고체(681 mg, 24%, pH 7.8)로서 표제 화합물을 수득하였다. mp 190℃; 1H NMR(d, D2O): δ: 2.48-2.56 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.94-3.99 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J= 0.7 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H); (M+H) 291.
실시예 5: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메틸렌 )-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카르복실산 , 나트륨 염 (화합물 2)의 제조
단계 1: 모르폴린-3-온
모르폴린-3-온을 USP 5,349,045의 방법으로 제조하였다.
단계 2: 모르폴린-3- 티온
건조 THF(94 mL) 중 모르폴린-3-온(4.7 g)과 로손 시약(Lawesson's reagent)(10.3 g)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고 CHCl3:메탄올(50:1)로 용리하여 황색 고체를 수득하였다. 헥산:아세트산에틸로부터 제조된 미정제 생성물의 재결정화는 황색 분말로서 표제 화합물(4.0 g, 72.2%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.55 (s, 2H).
단계 3: 5- 메틸티오 -3,6- 디히드로 -2H-[1,4]옥사진
건조 CH2Cl2(140 mL) 중 모르폴린-3-티온(4.7 g)과 요오드화메틸(13 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 이 고체를 50% K2CO3 수용액(150 mL)으로 용해시키고 수성층을 CH2Cl2(8 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 담황색 오일(3.6 g, 67.8%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 4H), 4.14-4.15 (m, 2H).
단계 4: 3- 이미노모르폴린 염산염
건조 에탄올(136 mL) 중 5-메틸티오-3,6-디히드로-2H-[1,4]옥사진(3.6 g)과 염화암모늄(1.5 g)의 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용매를 진공에서 제거하고 담갈색 고체(3.6 g, 97.7%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.34 (m, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.47 (s, 2H).
단계 5: 5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2- 카르발데히드 및 5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -3- 카르발데히드
시클로헥산(42 mL) 중 2-브로모-3-히드록시프로페날(4.1 g), p-톨루엔술폰산 1수화물(52 mg) 및 2-프로판올(5.2 mL)의 혼합물을 증기 온도가 80℃로 상승할 때까지 공비하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 건조 에탄올(50 mL)에 용해시켰다. 3-이미노모르폴린 염산염(3.4 g)의 건조 에탄올(200 mL) 용액과 나트륨 메틸레이트(4.8 g)의 28% 메탄올 용액의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름(125 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.5 mL)을 첨가 후, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(300 mL)에 용해시키고 50% K2CO3 수용액(2 x 10O mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고 CHCl3:아세톤(4:1)으로 용리하여 표제 화합물(옅은 오렌지색 고체, 1.4 g, 36.3%) 및 다른 위치 이성질체(옅은 오렌지색 고체, 609 mg, 16.1%)를 수득하였다. 원하는 생성물: 1H NMR (CDCl3) δ 4.08-4.15 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 7.58 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H). 원치 않는 위치 이성질체: 1H NMR (CDCl3) δ 4.06 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 4.90 (s, 2H), 7.75 (s, 1 H), 9.72 (s, 1H).
단계 6: (5R),(6Z)-6-(5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진 -2- 일메 틸렌)-7-옥소-4- 티아 -1- 아자비시클로[3.2.0]헵트 -2-엔-2- 카르복실산 , 나트륨 염
5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1 -c][1,4]옥사진-2-카르발데히드(1.2 g)의 건조 아세토니트릴(66 mL) 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 MgBr2(3.6 g)의 건조 아세토니트릴(66 mL) 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. p-니트로벤질 (5R, 6S)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(3.4 g)의 건조 THF(132 mL) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(2.8 mL)을 한번에 첨가하였다. 빛을 차단하기 위해 반응 용기를 호일로 덮었다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반하고 4-디메틸아미노 피리딘(100 mg) 및 아세트산 무수물(1.5 mL)로 한번에 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액(1 L)을 반응 혼합물에 첨가하고 수성층을 아세트산에틸(3 x 500 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조하며(MgSO4) 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고 비결정질 갈색 고체로서 미정제 (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 p-니트로벤질 에스테르를 수득하였다.
새로 활성화된 Zn 분진(14 g)을 0.5 mol/L 인산 완충 식염수(pH 6.5, 72 mL)와 함께 (5R)-6-[아세톡시-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸]-6-브로모-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 p-니트로벤질 에스테르의 THF(72 mL) 용액에 신속하게 첨가하였다. 빛을 차단하기 위해 반응 용기를 호일로 덮었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬하게 교 반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 패드를 물(170 mL) 및 n-부탄올(170 mL)로 세척하였다. 수성층을 분리한 후 유기층을 0.5 mol/L 인산 완충 식염수(pH 6.5, 2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 수성층을 90 g으로 농축하고, 1 mol/L NaOH를 첨가하여 pH 7.5로 조절하며, Diaion HP-21 수지(120 mL, 미쯔비시 카세이사(Mitsubishi Kasei Co. Ltd.) 제조) 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 흡수 후, 상기 칼럼을 물로 용리한 후 5% 아세토니트릴 수용액으로 용리하였다. 배합된 활성 부분을 35℃에서 고진공 하에 농축하고 감압 하에 동결 건조하여 비결정질 황색 고체(756 mg, 29.1%)로서 표제 화합물을 수득하였다. Mp 130℃(dec); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.98-4.01 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 4.74 (AB, 2H, J = 15.3, 22.9 Hz), 6.40 (d, 1 H, J= 0.8 Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J= 0.6 Hz), 7.54 (s, 1 H); IR (KBr) 3412, 1741, 1672, 1592, 1549 cm-1; λmax (H2O) 304 nm.
본 발명의 특정 실시형태를 예시 및 기술하였지만, 다양한 다른 변경예 및 변형예가 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 실시될 수 있다는 점을 당업자라면 명백하게 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 첨부된 청구 범위에서는 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 모든 변경예 및 변형예를 포함하고자 한다.

Claims (16)

  1. 세균성 감염 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 세균성 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008014479243-PCT00015
    상기 식에서,
    A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며;
    X는 S 또는 O이고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 시클로알킬, 또는 CHR3OCOC1-C6알킬이고;
    R3은 수소, C1-C6 알킬, C5-C6 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이환식 헤테로아릴기는 하기 화학식 2-A 또는 2-B를 갖는 것인 방법:
    Figure 112008014479243-PCT00016
    또는
    Figure 112008014479243-PCT00017
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염; 또는 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 동시 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비가 약 1:1 w/w ~ 약 100:1 w/w인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 의 비가 약 10:1 w/w 미만인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 약학적 허용 담체, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 조성물:
    Figure 112008014479243-PCT00018
    상기 식에서,
    A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며;
    X, R5 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 이환식 헤테로아릴기는 제2항에서 정의한 동일한 화학 식 2-A 또는 2-B를 갖는 것인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 (5R),(6Z)-6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염; 또는 (5R),(6Z)-6-(5,6-디히드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일메틸렌)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨 염인 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비가 약 1:1 ~ 약 100:1 w/w인 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염 대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 비가 약 10:1 w/w 미만인 조성물.
  14. 약학적 허용 담체, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 설명서를 포함하는 패키지:
    Figure 112008014479243-PCT00019
    상기 식에서,
    A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며,
    X, R5 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일하고;
    상기 설명서는 세균성 감염 또는 질환을 치료하기 위한 설명서를 포함한다.
  15. 세균성 감염 또는 질환을 치료하기 위한 개별적, 동시적 또는 순차적 투여용 배합 제제로서, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 생성물:
    Figure 112008014479243-PCT00020
    상기 식에서,
    A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며,
    X, R5 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  16. 세균성 감염 또는 질환 치료용 의약품의 제조에서의, 세페핌 또는 이의 약학적 허용염, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도:
    Figure 112008014479243-PCT00021
    상기 식에서,
    A와 B 중 하나는 수소를 나타내고 A와 B 중 다른 하나는 경우에 따라 치환된 융합 이환식 헤테로아릴기를 나타내며;
    X, R5 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
KR1020087004743A 2005-07-27 2006-07-26 이환식 6-알킬리덴-페넴 β-락타마제 저해제 및 β-락탐항생제 조합: 광범위 항생제 KR20080032637A (ko)

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