JP2007513089A - ビタミン受容体調節剤 - Google Patents
ビタミン受容体調節剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007513089A JP2007513089A JP2006541234A JP2006541234A JP2007513089A JP 2007513089 A JP2007513089 A JP 2007513089A JP 2006541234 A JP2006541234 A JP 2006541234A JP 2006541234 A JP2006541234 A JP 2006541234A JP 2007513089 A JP2007513089 A JP 2007513089A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nme
- methyl
- ethyl
- propyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YCZJXEGAXLTUSB-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NCC(OC)=O)=O)c(C)c2)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NCC(OC)=O)=O)c(C)c2)cc1)O YCZJXEGAXLTUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVFLJFLAAYFWQX-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 GVFLJFLAAYFWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXOKCXAERIEMF-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 GHXOKCXAERIEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCC(CC=*)[C@](N(C)CC(O)=O)O Chemical compound CCC(CC=*)[C@](N(C)CC(O)=O)O 0.000 description 2
- YMFIMJAKUDMVQH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(NCS(C)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)C(NCS(C)(=O)=O)=O YMFIMJAKUDMVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNILTVRHKHMVBZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C)[N](C)(C)C1 Chemical compound CC1(C)[N](C)(C)C1 FNILTVRHKHMVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINTVGLFLKLESC-FOCLMDBBSA-N CCC(CC)(/C=C/c1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(/C=C/c1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O KINTVGLFLKLESC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- IDRUIAKSBRFWPC-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C(C)C(c1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)=O)O Chemical compound CCC(CC)(C(C)C(c1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)=O)O IDRUIAKSBRFWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUVEDLDEOJGRM-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C(C)Cc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(C(C)Cc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O DIUVEDLDEOJGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHATVFFGINVNCS-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C(C)Cc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(C(C)Cc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1)O MHATVFFGINVNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFPRWNNJBZRSN-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O Chemical compound CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O RWFPRWNNJBZRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYENHHXDTZGORK-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O Chemical compound CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O XYENHHXDTZGORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHABGXJIRYHMP-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)CC(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O Chemical compound CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(N(C)CC(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O FXHABGXJIRYHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQCSUXRFCQUCX-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O Chemical compound CCC(CC)(CCc1ccc(C(CC)(CC)c2ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c2)cc1C)O RNQCSUXRFCQUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGSESHJSUYNRI-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c(cc2)cc(C)c2C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c(cc2)cc(C)c2C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)cc1)O YMGSESHJSUYNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOVOUIHVBBBQO-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(O)=O)c(C)c2)cc1)O Chemical compound CCC(CC)(COc1c(C)cc(C(CC)(CC)c2ccc(C(O)=O)c(C)c2)cc1)O BKOVOUIHVBBBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLQOGLPQDINNK-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c(cc1)cc(C)c1C(C(C)C1(CCCCC1)O)=O)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c(cc1)cc(C)c1C(C(C)C1(CCCCC1)O)=O)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 JVLQOGLPQDINNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBBDVHCKLTYTG-DTQAZKPQSA-N CCC(CC)(c1cc(C)c(/C=C/C2(CCCC2)O)cc1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1cc(C)c(/C=C/C2(CCCC2)O)cc1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 MBBBDVHCKLTYTG-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 1
- HQQPAHKCMJJDDK-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1cc(C)c(CCC2(CCCC2)O)cc1)c1ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1cc(C)c(CCC2(CCCC2)O)cc1)c1ccc(C(NC(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 HQQPAHKCMJJDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOMBHZDSSDYCC-LVZFUZTISA-N CCC(CC)(c1ccc(/C=C/C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(/C=C/C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 FOOMBHZDSSDYCC-LVZFUZTISA-N 0.000 description 1
- DOAAWPSQULRKFW-OBGWFSINSA-N CCC(CC)(c1ccc(C(C)/C=C/C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(C(C)/C=C/C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1 DOAAWPSQULRKFW-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- IISOPBGJAGZNIL-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c1)c(cc1C)ccc1C#CC1(CCCC1)O Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(C(N(C)C(C)C(O)=O)=O)c(C)c1)c(cc1C)ccc1C#CC1(CCCC1)O IISOPBGJAGZNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHTWBJARDFDAN-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1)c(cc1)cc(C)c1OCC(C(C)C)(C(C)C)O Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(C(NCC(O)=O)=O)c(C)c1)c(cc1)cc(C)c1OCC(C(C)C)(C(C)C)O INHTWBJARDFDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLXQQXFNSNMCY-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(CC(C)C2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(CC(C)C2(CCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(NC(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 ZVLXQQXFNSNMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESTYNTWOXMDFA-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(CC(C)C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(CC(C)C2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 YESTYNTWOXMDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXXFEWKNSRSGR-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 Chemical compound CCC(CC)(c1ccc(CCC2(CCCCC2)O)c(C)c1)c1ccc(C(N(C)C(C)(C)C(O)=O)=O)c(C)c1 IGXXFEWKNSRSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOALQKBTBMQBP-UHFFFAOYSA-N CCC(CCN1C)C1=O Chemical compound CCC(CCN1C)C1=O MPOALQKBTBMQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N Cc1c[o]c(O)n1 Chemical compound Cc1c[o]c(O)n1 HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c(O)n1 Chemical compound Cc1c[s]c(O)n1 ZMEVDFFLOPFGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPMELADVQYNOJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]nc1O Chemical compound Cc1c[s]nc1O DXPMELADVQYNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMJQBNCXFJBPE-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(O)[s]1 Chemical compound Cc1cnc(O)[s]1 ICMJQBNCXFJBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPFEDLIYBPKII-UHFFFAOYSA-N OC1=NSNC1 Chemical compound OC1=NSNC1 HOPFEDLIYBPKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
乾癬は、最も一般的な皮膚病の一つであり、銀色の雲母のような鱗屑に覆われた、紅斑性、明確に区別される丘疹、および丸みのある班によって特徴づけられる慢性の炎症性皮膚状態である。
カルシウム血症潜在性が減少した合成VDRリガンドが合成された。例えば、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を模倣するとされるビスフェニル化合物の類が米国特許第6,218,430号と論文:マーカス・エフ・ベーム(Marcus F. Boehm)他による「新規の非セコステオリド型ビタミンD模倣体は、カルシウム動員が1α,25−ジヒドロキシビタミンD3よりも少ないVDR調節活性を発揮する」、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chemistry & Biology)、1999、6巻、No.5、265〜275頁に記載されている。
用語「膿種(abscess)」は、手術、外傷、または被包性細菌リンパ球、マクロファージ等に由来する膿種形成の素因を宿主に作らせる疾患に、しばしば関連した有害な合併症のことをいう。
−C(O)OH、
−5−テトラゾリル、
略語「Et」は、エチルを意味する。
略語「iPr」は、1−メチルエチルを意味する。
略語「nPr」は、n−プロピルを意味する。
略語「3Me3OH−ペンチル」は、3−メチル−3−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「3Me3OH−ペンテニル」は、3−メチル−3−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「3Me3OH−ペンチニル」は、3−メチル−3−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「3Et3OH−ペンチル」は、3−エチル−3−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「3Et3OH−ペンテニル」は、3−エチル−3−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「3Et3OH−ペンチニル」は、3−エチル−3−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「3Pr3OH−ペンチル」は、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチルを意味する。
略語「3Pr3OH−ペンテニル」は、3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニルを意味する。
略語「3Pr3OH−ペンチニル」は、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニルを意味する。
略語「3Et3OH4Me−ペンチル」は、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチルを意味する。
略語「3Et3OH4Me−ペンテニル」は、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニルを意味する。
略語「3Et3OH4Me−ペンチニル」は、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニルを意味する。
略語「1OH2Me1MeEt−プロピルは、1−ヒドロキシ−2−メチル−1− (メチルエチル)プロピルを意味する。
ビタミン受容体調節(VDRM)活性を有する本発明の化合物は、式(I)またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体によって代表される。すなわち、
からなる群からそれぞれ独立して選択される。式中、mは0、1、または2、X1は酸素または硫黄であり、ならびに各R40はそれぞれ独立して水素、C1〜C5アルキル、またはC1〜C5フルオロアルキルであり、RBOHは、3−メチル−3−ヒドロキシペンチル、3−メチル−3−ヒドロキシペンテニル、3−メチル−3−ヒドロキシペンチニル、3−エチル−3−ヒドロキシペンチル、3−エチル−3−ヒドロキシペンテニル、3−エチル−3−ヒドロキシペンチニル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニル、1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルエチル)プロピル、1−ヒドロキシシシクロペンテニル、1−ヒドロキシシクロヘキセニル、1−ヒドロキシシクロヘプテニル、1−ヒドロキシシクロオクテニル、1−ヒドロキシシクロプロピル、1−ヒドロキシシクロブチル、1−ヒドロキシシクロペンチル、1−ヒドロキシシクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロヘプチル、または1−ヒドロキシシクロオクチルであり、RBOHが3−メチル−3−ヒドロキシペンチル、3−メチル−3−ヒドロキシペンテニル、3−メチル−3−ヒドロキシペンチニル、3−エチル−3−ヒドロキシペンチル、3−エチル−3−ヒドロキシペンテニル、3−エチル−3−ヒドロキシペンチニル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニル、3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニル、3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニル、または1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルエチル)プロピルである場合には、L1およびL2が1本の結合として組み合わさって、さらにRCは、
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)CH2S(O)Me、
−C(O)CH2S(O)Et、
−C(O)CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2S(O)2Et、
−C(O)CH2CH2S(O)Me、
−C(O)CH2CH2S(O)Et、
−C(O)CH2CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2CH2S(O)2Et、
−C(O)CHMeCH2CO2H
−C(O)C(O)OH、
−C(O)C(O)NH2、
−C(O)C(O)NHMe、
−C(O)C(O)NMe2、
−C(O)NH2、C(O)NMe2、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)−NH−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHS(O)Et、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)NHSO2Et、
−C(O)NHS(O)iPr、
−C(O)NHSO2iPr、
−C(O)NHS(O)nPr、
−C(O)NHSO2nPr、
−C(O)NHCH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2SO2Me、
−C(O)NHCH2SO2Et、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2CH2SO2Me、
−C(O)NHCH2CH2SO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、
−CH2−CO2H、
−CH2−5−テトラゾリル、
−CH2CO2Me、
−CH2CO2Et、
−CH2NHS(O)Me、
−CH2NHS(O)Et、
−CH2NHSO2Me、
−CH2NHSO2Et、
−CH2NHS(O)iPr、
−CH2NHSO2iPr、
−CH2NHS(O)nPr、
−CH2NHSO2nPr、
−CH2NHCH2CH2SO2CH3、
−CH2NH(CH2CO2H)、
−CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H)、
−CH2−N−ピロリジン−2−オン、
−CH2−(1−メチルピロリジン−2−オン−3−イル)、
−CH2S(O)Me、
−CH2S(O)Et、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)2Et、
−CH2S(O)iPr、
−CH2S(O)2iPr、
−CH2S(O)nPr、
−CH2S(O)2nPr、
−CH2CO2H、 CH2C(O)NH2、
−CH2C(O)NMe2、
−CH2C(O)NHMe、
−CH2C(O)−N−ピロリジン、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)Me、
−CH(OH)CO2H、
−CH(OH)C(O)NH2、
−CH(OH)C(O)NHMe、
−CH(OH)C(O)NMe2、
−CH(OH)C(O)NEt2、
−CH2CH2CO2H、
−CH2CH2CO2Me、
−CH2CH2CO2Et、
−CH2CH2C(O)NH2、
−CH2CH2C(O)NHMe、
−CH2CH2C(O)NMe2、
−CH2CH2−5−テトラゾリル、
−CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2S(O)2Et、
−CH2CH2S(O) Et、
−CH2CH2S(O)iPr、
−CH2CH2S(O)2iPr、
−CH2CH2S(O)nPr、
−CH2CH2S(O)2nPr、
−CH2CH2S(O)NH2、
−CH2CH2S(O)NHMe、
−CH2CH2S(O)NMe2、
−CH2CH2S(O)2NH2、
−CH2CH2S(O)2NHMe、
−CH2CH2S(O)2NMe2、
−CH2CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2CH2S(O)Et、
−CH2CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2CH2S(O)2Et、
−CH(Me)CH2C(O)OH、
−C(Me)2CH2C(O)OH、
−SO3H、
−5−テトラゾリル、
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−オン−5−イル、
−イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル、
−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−5−メチリデン、
−イソキサゾル−3−オル−イル、または
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−チオン−5−イルである。
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、または
−C(O)−NH−5−テトラゾリル
から選択される。
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、 または
−C(O)−NH−5−テトラゾリル
から選択される基である。
AA−1)
BB−1)
CC−1)
CC−17)
CC−30)
CC−34)
CC−44)
3−置換−4−ヒドロキシ安息香酸をEDCI/N−メチル−N−メトキシアミン/DMAPと結合させ、臭化ベンジルによってアルキル化させることでアミド2を得る。アミド2を順次、R2MgBrおよびR3MgBrグリニャール試薬と反応させて三級アルコール3を生ずる。アルコール3を2−置換フェノール4およびBF3−OEt2と反応させてジフェニルアルカン5を作る。ジフェニルアルカン5をトリフリック無水物/ピリジンと反応させてトリフラート6を得て、トリフラート6をPd(OAc)2、(DPPFまたはDPPB)、一酸化炭素、MeOH、およびEt3Nによってメトキシカルボニル化することで、エステル7を得る。
トリフラート6を順次、(1)TMSアセチレン、PdCl2(PPh3)2、Et3N、およびDMFと(2)CsFおよび水とに反応させて、アセチレン8を生ずる。アセチレン8をZn(OTf)2/t−ブチルアルデヒド/キラル補助基(有りまたは無し)と反応させてアルコール10を得る。あるいは、アセチレン8をLiHMDS/ケトン9を反応させてアルコール10を得る。アルコール10をLAHまたはDiBAHで還元してトランス・ペンテノール11を生ずる。トランス・ペンテノール11を順次、(1)Pd−C/H2、(2)Tf2O/ピリジン、(3)Pd(OAc)2、DPPF、CO、MeOH、Et3N、DMF、(4)KOH/EtOH/H2O、(5)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me、ならびに(6)LiOH/EtOH/H2Oと反応させ、トランス・ペンテノールアミド酸12を得る。反応ステップ3について、DPPBおよびDMSOをDPPFおよびDMFとそれぞれ置換してもよい。トランス・ペンテノールアミド酸12に対してPd−C/H2による水素添加をおこなうことでアミド酸19を生ずる。
エステル7に対してPd−C/H2による水素添加分解をおこない、さらにTf2O/ピリジンと反応させることでトリフラート13を得た。トリフラート13を順次、(1)TMS−アセチレン、PdCl2(PPh3)2、Et3N、およびDMFと(2)CsFおよび水とに反応させて、アセチレン14を生じる。アセチレン14をZn(OTf)2/t−ブチルアルデヒド/キラル補助基(有りまたは無し)で処理してアルコール15を得る。あるいは、アセチレン14をLiHMDS/ケトン9と反応させてアルコール15を得る。アルコール15をKOH/EtOH/H2Oで加水分解して酸16を生ずる。酸16を順次、(1)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meおよび(2)LiOH/EtOH/H2Oと反応させてアミド酸17を得る。
アミド酸17に対してリンドラー触媒による水素添加をおこない、シス・ペンテノールアミド酸18を生ずる。シス・ペンテノールアミド酸18に対してPd−C/H2による水素添加をおこない、アミド酸19を生ずる。あるいは、アミド酸17をPd−C/H2で水素添加してアミド酸19を生ずる。
出発原料/中間体は、特に言及しない限り、直前の実験に由来する化合物である。
全ての反応は、特に言及しない限り、窒素/アルゴン雰囲気下、攪拌反応容器内で、室温でおこなう。
調製用HPLCについては、溶出剤は分析用HPLC溶出剤と類似している。シリカゲル板、UVおよび/または適当な染色液を用いて、薄層クロマトグラフィをおこなう。
NMRスペクトラムを300または400mHzスペクトロメータによって得る。
ES−MS−エレクトロスプレー質量スペクトル
Aq − 水性
d − 日数
eq − 同等
h − 時間
m − 分
satd − 飽和
disp − 分散
quant − 定量的
rt 保持時間(RTによる混乱を最小限にするための両方の小カップ)
RT 室温
BF3−OEt2 − 三弗化硼素エーテラート
BnBr − 臭化ベンジル
CH2Cl2 − ジクロロメタン
CH3CN − アセトニトリル
CO − 一酸化炭素
CsF −フッ化セシウム
DMAP − 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルフォキシド
DPPB − 1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
DPPF − ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI − 3−エチル−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
Et3N − トリエチルアミン
EtMgBr− 臭化エチルマグネシウム
EtOAc − 酢酸エチル
EtOH − エタノール
H2 − 水素圧
H2NCH2CO2Me − メチルグリシネート
Hept − ヘプタン
Hex − ヘキサン
HN(OMe)Me − N−メチル−O−メチル ヒドロキシラミン
HNMe2 − ジメチルアミン
HATU − O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAT − 7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBT − 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
K2CO3 − 炭酸カリウム
KI − ヨードカリウム
KOH − 水酸化カリウム
LAH − 水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS − ヘキサメチルジシラジドチル
リンドラー触媒 − Pd−CaCO3−PbO
LiOH − 水酸化リチウム
mCPBA − メタクロロ過安息香酸
MeI − ヨウ化メチル
MeOH − メタノール
NaBH4− 水素化ホウ素ナトリウム
MgSO4− 硫酸マグネシウム
NaH − 水素化ナトリウム
NaHCO3 − 炭酸水素ナトリウム
NaI − ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 − 硫酸ナトリウム
NH4Cl − 塩化アンモニウム
NMO − 4−メチルモルホリンN−オキシド
NMP − N−メチルピロリジン−2−オン
Na−S−R3 − アクリルメルカプチドナトリウム
PBr3 − 三臭化リン
Pd(DPPF) − パラジウムジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd(OAc)2 ― パラジウム(II)酢酸塩
Pd(TPP)4 ― パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd−C − 炭素上のパラジウム
Pd−C/H2 − 水素圧化での炭素上のパラジウム
pTSA − パラトルエンスルホン酸
Pyr − ピリジン
Red−A1 − ナトリウム・ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド
R2MgBr − アルキル臭化マグネシウム
R3MgBr − アルキル臭化マグネシウム
R5MgBr − アルキル臭化マグネシウム
R3S(O)2Cl − アルキルスルフォニルクロリド
R2S(O)2NH2 − アルキルスルホンアミド
TBSCl − tert−ブチルジメチルシリルクロリド
tBuC(O)CH2Br − 1−ブルモピナコロン
Tf2O − トリフィック無水物
TFA −トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
Ti(OiPr)4 − チタニウム・テトライソプロポキシド
TMS−アセチレン − トリメチルシリルアセチレン
TPAP − テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
Zn(OTf)2 −トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛
2−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸の調製
H−NMR(300mHz、DMSO−d6):δ6.85−7.10(3H、m)、5.56(0.8H、q、J=6.8Hz)、5.39、0.2H、q、J=6.8Hz)、2.40((1.6H、q、J=7.6Hz)、2.25(0.4H、q、J=7.6Hz)、2.15(0.6H、s)、2.05(2.4H、s)、1.70(2.4H、d、J=7.6Hz)、1.51(0.6H、d、J=7.6Hz)、0.90(2.4H、t、J=7.6Hz))、0.85(0.4H、t、J=7.6Hz)。
ESGCMSm/z176.1、[M+];Calc.C12H16O m/z176.1。
H−NMR(300mHz、DMSO−d6):δ7.01−7.28(3H、m)、5.76(0.8H、q、J=6.8Hz)、5.57、0.2H、q、J=6.8Hz)、2.52((1.6H、q、J=7.6Hz)、2.25(0.4H、q、J=7.6Hz)、2.40(0.6H、s)、2.39(2.4H、s)、1.81(2.4H、d、J=7.6Hz)、1.55(0.6H、d、J=7.6Hz)、0.99(2.4H、t、J=7.6Hz))、0.97(0.4H、t、J=7.6Hz)。
ESGCMSm/z308.1、[M+];C13H15F3O3S m/z308.1に対して計算。
TLC(CHCl3):Rf〜0.7
H−NMR(300mHz、CDCL3):δ7.03−7.93(3H、m)、5.83(0.75H、q、J=6.9Hz)、5.57(0.25H、q、J=6.9Hz)、3.91(0.6H、s)、3.90(2.4H、s)、2.54((1.5H、q、J=7.6Hz)、2.35(0.5H、q、J=7.6Hz)、1.83(2.25H、d、J=7.6Hz)、1.57(0.75H、d、J=7.6Hz)、1.00(2.25H、t、J=7.6Hz))、0.97(0.75H、t、J=7.6Hz)。
H−NMR(300mHz、CDCl3):6.66〜7.83(6H、m)4.54(1H、s)、3.89(3H、s)、2.61(3H、s)、2.21(3H、s)、2.08(4H、q、J=7.3Hz)、0.62(6H、t、J=7.3Hz)。
ES(−)MS m/z325.2[M−H]
IR(CHCl3):1716cm−1
1NMR(400MHz、CDCL3)δppm:7.85(d、1H、J=8.4Hz)、7.15(d、1H、J=8.4Hz)、7.10−7.02(m、4H)、7.10−7.02(m、4H)、3.91(s、3H)、2.60(s、3H)、2.35(s、3H)、2.13(q、4H、J=7.3Hz)、0.64(t、6H、J=7.3Hz)。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.82(d、1H、J=7.9Hz)、7.35(d、1H、J=8.4Hz)、7.08−6.97(m、3H)、6.94(d、1H、J=8.4Hz)、3.90(s、3H)、2.57(s、3H)、2.41(s、3H)、2.11(q、5H、J=7.7Hz)、0.62(t、6H、J=7.3Hz)、0.28(s、9H)。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.80(d、1H、J=8.4Hz)、7.34(d、1H、J=8.4Hz)、7.04−6.99(m、2H)、6.97(s、1H)、6.92(d、1H、J=7.9Hz)、3.86(s、3H)、3.23(s、1H)、2.55(s、3H)、2.39(s、3H)、2.09(q、4H、J=7.2Hz)、0.60(t、6H、J=7.3Hz)。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.83(d、1H、J=8.8Hz)、7.32(dd、1H、J=7.9、2.2Hz)、7.08−6.98(m、3H)、6.95(d、1H、J=8.4Hz)、3.91(s、3H)、2.58(s、3H)、2.41(s、3H)、2.12(q、4H、J=7.2Hz)、1.87−1.74(m、4H)、1.15(t、6H、J=7.4Hz)、0.64(t、6H、J=7.3Hz)。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.93(d、1H、J=8.4Hz)、7.28(d、1H、J=8.4Hz)、7.05(d、1H、J=8.4Hz)、7.03(s、1H)、6.96(s、1H)、6.92(dd、1H、J=8.1、2.0Hz)、2.58(s、3H)、2.36(s、3H)、2.15−1.97(m、8H)、1.94−1.72(m、4H)、0.60(t、6H、J=7.3Hz).
高分解能EI−MS:403.2270;C27H32O3−H:403.2273について計算。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.29−7.24(m、2H)、6.99−6.88(m、4H)、6.27(s、1H)、3.77(s、3H)、2.39(s、3H)、2.36(s、3H)、2.12−1.98(m、8H)、1.93−1.73(m、4H)、1.65(s、6H)、0.59(t、6H、J=7.3Hz)。
高分解能EI−MS:504.3133;C32H41NO4+H:504.3114について計算。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.27(d、2H、J=8.4Hz)、7.01−6.87(m、4H)、6.22(s、1H)、2.40(s、3H)、2.36(s、3H)、2.12−1.98(m、8H)、1.93−1.73(m、4H)、1.68(s、6H)、0.59(t、6H、J=7.0Hz)。
高分解能EI−MS:490.2957;C31H39NO4+H:490.2975について計算。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.79(d、1H、J=7.9Hz)、7.27(d、1H、J=8.6Hz)、7.04−6.98(m、2H)、6.95(s、1H)、6.91(dd、1H、J=8.0、1.9Hz)、3.86(s、3H)、2.54(s、3H)、2.36(s、3H)、2.13−1.98(m、8H)、1.94−1.72(m、5H)、0.59(t、6H、J=7.3Hz)。
1NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.93(d,1H,J=7.9Hz)、7.29(d、1H、J=8.4Hz)、7.08−7.01(m、2H)、6.97(s、1H)、6.92(d、1H、J=7.5Hz)、2.59(s、3H)、2.38(s、3H)、2.10(q、4H、J=7.3Hz)、1.84−1.69(m、4H)、1.11(t、6H、J=7.2Hz)、0.61(t、6H、J=7.3Hz)。
高分解能EI−MS:405.2444;C27H34O3−H:405.2430について計算。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.29−7.25(m、2H)、7.00−6.89(m、4H)、6.27(s、1H)、3.77(s、3H)、2.39(s、3H)、2.37(s、3H)、2.06(q、4H、J=7.3Hz)、1.83−1.70(m、4H)、1.65(s、6H)、1.11(t、6H、J=7.5Hz)、0.59(t、6H、J=7.3Hz)。
高分解能EI−MS:506.3271;C32H43NO4+H:506.3270について計算。
1NMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.30−7.26(m、2H)、7.02−6.97(m、2H)、6.95(s、1H)、6.91(d、1H、J=8.4Hz)、6.21(s、1H)、2.40(s、3H)、2.37(s、3H)、2.07(q、4H、J=6.6Hz)、1.83−1.71(m、4H)、1.68(s、6H)、1.11(t、6H、J=7.3Hz)、0.59(t、6H、J=7.3Hz).
高分解能EI−MS:492.3116;C31H41NO4+H:492.3114について計算。
NMR400mHz(DMSO):δ0.49(t、J=7.3Hz、6H)、1.91(q、J=7.3Hz、4H)、2.02(s、6H)、6.61(d、J=8.3Hz、2H)、6.73(d、J=8.3Hz、2H)、6.76(s、2H)、8.94(s、2H).
高分解能(HighRes.)EI−MS:284.1794;C19H24O2:284.1776について計算。
高分解能FAB−MS:374.2237;C26H30O2:374.2246ついて計算。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.1Hz、6H)、2.04(q、J=7.1Hz、4H)、2.23(s、3H)、2.24(s、3H)、3.80(s、3H)、4.62(s、2H)、5.05(s、2H)、6.58(d、J=7.8Hz、1H)、6.77(d、J=8.4Hz、1H)、6.90−6.97(m、4H)、7.29−7.48(m、5H)。
ES−MS(m/z):C29H38NO4(M+NH4)+:464.6について計算;464.3を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.4Hz、6H)、0.95(t、J=7.4Hz、6H)、1.68(q、J=7.4Hz、2H)、1.69(q、J=7.4Hz、2H)、2.00−2.09(m、4H)、2.19(s、3H)、2.23(s、3H)、3.81(s、2H)、5.05(s、2H)、6.70(d、J=8.4Hz、1H)、6.77(d、J=7.8Hz、1H)、6.90−6.99(m、4H)、7.29−7.48(m、5H)。
ES−MS(m/z):C32H46NO3(M+NH4)+:492.7ついて計算;492.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ、0.62(t、J=7.5Hz、6H)、0.91(t、J=7.5Hz、6H)、1.98−2.09(m、11H)、2.16(s、3H)、2.24(s、3H)、4.13(s、2H)、5.05(s、2H)、6.69(d、J=8.4Hz、1H)、6.77(d、J=9.2Hz、1H)、6.90−6.98(m、4H)、7.29−7.47(m、5H)。
ES−MS(m/z):C34H48NO4(M+NH4)+:534.7ついて計算;534.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.0Hz、6H)、0.91(t、J=7.5Hz、6H)、1.97−2.09(m、11H)、2.16(s、3H)、2.21(s、3H)、4.13(s、2H)、6.65(d、J=8.3Hz、1H)、6.69(d、J=8.3Hz、1H)、6.84−6.96(m、4H)。
ES−MS(m/z):C27H37O4(M−H)−:425.6について計算;425.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.5Hz、6H)、0.90(t、J=7.5Hz、6H)、1.97−2.10(m、11H)、2.15(s、3H)、2.56(s、3H)、4.13(s、2H)、6.69(d、J=8.3Hz、1H)、6.83(d、J=1.8Hz、1H)、6.92(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、7.03−7.05(m、2H)、7.79(d、J=7.9Hz、1H).ES−MS(m/z):C28H41F3NO6S(M+NH4)+について計算:576.7;576.3を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.5Hz、6H)、0.90(t、J=7.5Hz、6H)、1.97−2.11(m、11H)、2.15(s、3H)、2.56(s、3H)、3.87(s、3H)、4.13(s、2H)、6.69(d、J=8.8Hz、1H)、6.83(d、J=1.7Hz、1H)、6.92(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、7.02−7.07(m、2H)、7.79(d、J=7.9Hz、1H).ES−MS(m/z):C29H40O5:468.6;468.0を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.63(t、J=7.0Hz、6H)、0.95(t、J=7.0Hz、6H)、1.68(q、J=7.0Hz、2H)、1.69(q、J=7.0Hz、2H)、2.10(q、J=7.0Hz、4H)、2.19(s、3H)、2.61(s、3H)、3.81(s、2H)、6.71(d、J=8.4Hz、1H)、6.87(d、J=1.7Hz、1H)、6.94(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、7.06−7.10(m、2H)、7.94(d、J=8.8Hz、1H)。
ES−MS(m/z):C26H35O4(M−H)−:411.6ついて計算;411.3を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.0Hz、6H)、0.95(t、J=7.0Hz、6H)、1.68(q、J=7.0Hz、2H)、1.69(q、J=7.0Hz、2H)、2.07(q、J=7.0Hz、4H)、2.19(s、3H)、2.44(s、3H)、3.80(s、3H)、3.81(s、2H)、4.24(d、J=5.4Hz、2H)、6.28(t、J=5.4Hz、1H)、6.70(d、J=8.3Hz、1H)、6.85(d、J=2.2Hz、1H)、6.94(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.99−7.05(m、2H)、7.31(d、J=7.9Hz、1H)。
ES−MS(m/z):C29H42NO5(M+H)+:484.6について計算;484.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.4Hz、6H)、0.95(q、J=7.4Hz、6H)、1.68(q、J=7.4Hz、2H)、1.69(q、J=7.4Hz、2H)、2.06(q、J=7.4Hz、4H)、2.12(s、3H)、2.43(s、3H)、3.81(s、2H)、4.26(d、J=5.2Hz、2H)、6.35(t、J=5.2Hz、1H)、6.70(d、J=8.4Hz、1H)、6.84(d、J=1.8Hz、1H)、6.93(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.99−7.06(m、2H)、7.31(d、J=8.4Hz、1H)。
ES−MS(m/z):C28H38NO5(M−H)−:468.6について計算;468.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.5Hz、6H)、2.04(q、J=7.5Hz、4H)、2.23(s、3H)、2.24(s、3H)、4.67(s、2H)、5.05(s、2H)、6.62(d、J=8.8Hz、1H)、6.77(d、J=8.3Hz、1H)、6.90−6.98(m、4H)、7.29−7.47(m、5H).ES−MS(m/z):C28H31O4(M−H)−:431.6について計算;431.3を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.5Hz、6H)、2.03(q、J=7.5Hz、4H)、2.23(s、3H)、2.25(s、3H)、3.25(s、3H)、3.76(s、3H)、4.80(s、2H)、5.04(s、2H)、6.64(d、J=9.2Hz、1H)、6.77(d、J=8.4Hz、1H)、6.90−6.98(m、4H)、7.29−7.47(m、5H).
ES−MS(m/z):C30H38NO4(M+H)+:476.6;476.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.5Hz、6H)、1.17(d、J=7.0Hz、6H)、2.03(q、J=7.5Hz、4H)、2.23(s、3H)、2.25(s、3H)、3.07(クインテット、J=7.0Hz、1H)、4.58(s、2H)、5.04(s、2H)、6.55(d、J=8.8Hz、1H)、6.77(d、J=8.4Hz、1H)、6.90−6.97(m、4H)、7.29−7.47(m、5H).
ES−MS(m/z):C31H42NO3(M+NH4)+:476.7について計算;476.4を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.0Hz、6H)、1.01(d、J=7.1Hz、6H)、1.04(d、J=7.1Hz、6H)、1.57(b、2H)、2.04(q、J=7.0Hz、4H)、2.17(s、3H)、2.24(s、3H)、3.88(s、2H)、5.04(s、2H)、6.70(d、J=8.3Hz、1H)、6.77(d、J=9.2Hz、1H)、6.90(d、J=2.2Hz、1H)、6.93−6.98(m、3H)、7.29−7.47(m、5H)。
ES−MS(m/z):C34H50NO3(M+NH4)+:520.7について計算;520.63を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.4Hz、6H)、1.00−1.06(m、12H)、2.03(q、J=7.2Hz、4H)、2.11−2.20(m、2H)、2.17(s、3H)、2.21(s、3H)、3.89(s、2H)、6.65(d、J=8.5Hz、1H)、6.70(d、J=8.3Hz、1H)、6.87(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、6.90(dd、J=10.0、2.2Hz、1H)、6.89−6.93(m、2H)、6.96(dd、J=8.5、2.2Hz、1H)。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.2Hz、6H)、1.00−1.06(m、12H)、2.05(q、J=7.4Hz、4H)、2.11−2.20(m、2H)、2.18(s、3H)、2.33(s、3H)、3.89(s、2H)、6.62(d、J=8.4Hz、1H)、6.85(d、J=2.3Hz、1H)、6.93(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.04(dd、J=8.6、2.1Hz、1H)、7.09(s、1H)、7.10(d、J=6.4Hz、1H)。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.2Hz、6H)、0.98−1.04(m、12H)、2.07(q、J=7.2Hz、4H)、2.10−2.18(m、2H)、2.15(s、3H)、2.56(s、3H)、3.86(s、3H)、3.88(s、2H)、6.70(d、J=8.7Hz、1H)、6.84(d、J=1.6Hz、1H)、6.93(dd、J=8.5、2.5Hz、1H)、7.04(dd、J=8.5、1.6Hz、1H)、7.06(s、1H)、7.79(d、J=7.8Hz、1H)。
1HNMR(CDCl3)、δ0.63(t、J=7.3Hz、6H)、1.00−1.06(m、12H)、2.10(q、J=7.2Hz、4H)、2.12−2.19(m、2H)、2.17(s、3H)、2.62(s、3H)、3.89(s、2H)、6.71(d、J=8.4Hz、1H)、6.86(d、J=1.7Hz、1H)、6.94(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.08(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、7.09(s、1H)、7.94(d、J=8.4Hz、1H)。
ES−MS(m/z):C28H39NO4(M−H)−:439.6について計算;439.2を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.62(t、J=7.5Hz、6H)、0.98−1.06(m、12H)、2.07(q、J=7.2Hz、4H)、2.10−2.19(m、2H)、2.16(s、3H)、2.44(s、3H)、3.80(s、2H)、3.89(s、1H)、4.23(d、J=5.1Hz)、6.29(t、J=5.1Hz)、6.70(d、J=8.7Hz)、6.84(d、J=2.2Hz、1H)、6.94(dd、J=8.7、2.2Hz、1H)、7.01(d、J=8.2Hz、1H)、7.05(s、1H)、7.32(d、J=8.2Hz、1H)。
実施例1のIと同様の手法を用いて、(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3−メチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル(0.30g、0.59mmol)から標記の化合物(0.25g、0.50mmol、86%)を得る。
1HNMR(CDCl3)、δ0.61(t、J=7.4Hz、6H)、0.98−1.06(m、12H)、2.06(q、J=7.4Hz、4H)、2.10−2.19(m、2H)、2.16(s、3H)、2.43(s、3H)、3.89(s、2H)、4.25(d、J=5.2Hz、2H)、6.40(t、J=5.2Hz、1H)、6.70(d、J=8.6Hz、1H)、6.83(d、J=2.0Hz、1H)、6.93(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)。
ES−MS(m/z):C30H42NO5(M−H)−:496.3について計算;496.6を得る。
式Iに表す化合物の塩は、本発明のさらなる態様である。当業者は、式Iの化合物の仲間として酸性および塩基性のものが含まれること、また本発明がその医薬的に許容される塩を含むことも理解する。
と反応させることによって調製し、エステルのプロドラッグのペンダント基
である。
本発明の医薬製剤は、治療上有効な量の本発明の化合物(式Iの化合物)を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせること(例えば、混合すること)によって、調製される。本発明の医薬製剤は、周知かつ入手が容易な成分を用いて公知の手順によって調製される。
多くの症状は、式Iの化合物による治療によって得られる効果を受けるもので、該症状として、限定されるものではないが、
異常なカルシウム調節によって特徴づけられる症状、
異常な細胞増殖によって特徴づけられる症状、
異常な細胞分化によって特徴づけられる症状、
異常な免疫応答によって特徴づけられる症状、
異常な皮膚科学的な状態によって特徴づけられる症状、
神経変性の状態によって特徴づけられる症状、
炎症によって特徴づけられる症状、
ビタミンD感度によって特徴づけられる症状、および
高増殖性の障害によって特徴づけられる症状が挙げられる。
式Iおよび式IIの化合物による治療による効果を受ける特定の症状として、限定されるものではないが、
座瘡、
紫外線角膜炎、
脱毛症、
アルツハイマー病、
前立腺肥大症、
膀胱癌、
無重力状態での骨維持、
骨折治癒、
乳癌、
癌の化学的予防、
クローン病、
大腸癌、
I型糖尿病、
宿主−移植片拒絶、
高カルシウム血症、
II型糖尿病、
白血病、
多発性硬化症、
骨髄異形成症候群、
脂分泌不足、
骨軟化症、
骨粗鬆症.
皮膚硬度不足、
皮膚加湿不足
乾癬性関節炎、
前立腺癌、
乾癬、
腎性骨ジストロフィー、
関節リウマチ、
強皮症、
皮膚癌、
全身性エリテマトーデス、
マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、
潰瘍性大腸炎、
白斑、および
皺
が挙げられる。
ポリエチレングリコール軟膏USP(p.2495)
ポリエチレングリコール軟膏を以下のように調製
ポリエチレングリコール3350 400g.
ポリエチレングリコール 400 600g
合計 1000g.
親水軟膏 USP (p.1216)
以下のようにして親水性軟膏を調製:
メチルパラベン 0.25g.
プロピルパラベン 0.15g.
ラウリル硫酸ナトリウム 10g.
ポリエチレングリコール 20g.
ステアリル・アルコール 50g.
白色ワセリン 250g.
純水 370g.
合計約 1000g.
ステアリルアルコールおよび白色ワセリンを蒸気浴で溶解し、約75℃に温める。事前に水に溶解した他の成分を添加し、75℃に温め、さらに凝結するまで混合物を攪拌する。上記製剤の各々に関して、加熱工程の最中に上記活性成分を添加する。その添加量は軟膏の全量に対して約0.5ないし0.00005重量%、好ましくは0.5ないし0.0005重量%、より好ましくは0.025ないし0.001重量%である(出所:米国薬局方USP24、米国薬局方協会、1999年)。
骨粗鬆症治療用製剤は以下の成分を含む。
成分(A1): 式Iによって表されるビタミンD受容体調節剤、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体;
成分(B1): 以下の群から選択される骨粗鬆症治療に用いられる1種類以上の従来の補助薬剤(co−agents):
a. エストロゲン、
b. アンドロゲン、
c. カルシウム補助剤、
d. ビタミンD代謝産物、
e. チアジド系利尿薬、
f. カルシトニン、
g. ビスホスホネート、
h. SERMS、および
i. フッ化物;
成分(C1):必要に応じて、担体または希釈剤。
一般に有用な製剤は、(A1):(B1)の比が10:1ないし1:1000、好ましくは1:1ないし1:100である。
乾癬の従来の療法として、局所用糖質コルチコイド、サリチル酸、粗コールタール、紫外線、およびメトトレキセートが挙げられる(ハリソンの内科学(Harrison's Principles of Internal Medicine)第13版(1994年)第2172〜2177頁、出版元:マグロウヒル出版社、ISBN 0−07−032370−4)。これらの従来の療法のいずれか1つまたは組み合わせを、本明細書に教示したような式Iの化合物を用いる治療方法と組み合わせて使用することが可能である。例えば、骨粗鬆症を治療する方法では、本発明のビタミンD受容体調節剤化合物(例えば、式Iによって定義されたように)を従来の療法とは別個に、あるいは同時に投与してもよい。あるいは、本発明のビタミンD受容体調節剤化合物を、以下に述べるような骨粗鬆症の治療のための製剤に、従来の治療剤とともに配合してもよい。
骨粗鬆症治療用製剤は以下の成分を含む。
成分(A2): 式(I)によって表されるビタミンD受容体調節剤、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ;
成分(B2): 以下の群から選択される骨粗鬆症治療用の伝統的な1種類以上の補助薬剤(co−agents):
a. 局所用糖質コルチコイド、
b. サリチル酸、または
c. 粗コールタール;
成分(C2):必要に応じて、担体または希釈剤。
一般に有用な製剤は、(A2):(B2)の比が1:10ないし1:100000、好ましくは1:100ないし1:10000である。
1.試験化合物番号は、対応実験番号の生成物、すなわち本発明の範囲内にある化合物に言及する。例えば、番号「実施例2」は、実施例2で調製された化合物3’−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブトキシ)−3−メチルフェニル]−3’−[5−メトキシカルボニル−4−メチルチオフェン−2−イル]ペンタンに言及する。対照実験は、以下のように定義された二重文字コード化の化合物によってなされる。
“AA”=1α,25−ジヒドロキシビタミンD3
“BB”=3−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール
“CC”=1−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オクソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−シクロヘキシル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチルブタン−2−オン
によって表される化合物。
“EE” = 式:
“FF”=カルシポトリオール(構造式は以下の通り):
2. RXR−VDRヘテロ二量化(SaOS−2細胞)試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
3. VDRCTF(Caco−2細胞)試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
4.OCNプロモータ試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
5. マウス高カルシウム血症試験は、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
6. ケラチノサイト増殖アッセイは、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
7. IL−10誘導アッセイは、詳細な説明の「アッセイ」のセクション(後述)で説明する。
アッセイ方法の使用:
骨粗鬆症および他の関連疾患に関する本発明の新規化合物の評価を、複数の試験結果を用いておこなう。複数のアッセイの使用が必要である。なぜなら、(i)ビタミンD受容体に関する高い活性と(ii)高カルシウム血症の予防とが組み合わさった特性が疾患治療のための方法に対する有用性を持つために達成されなければならず、またこのことが本発明の態様でもあるからである。以下に説明する試験のいくつかは、化合物の特性に関連した他の試験および測定に関連すると考えられる。そのため、化合物は、上記した試験についての許容基準の全部ではないにしても、そのほとんどに合致する場合に本発明の実施で有用性を有すると考えられる。
1. RXR−VDRヘテロ二量体アッセイ
このアッセイは、試験化合物のVDR活性を提供する。このアッセイの化合物は、低EC50値を有することが求められる。ED50値が低ければ低いほど、VDRアゴニストとして化合物の活性がより高くなる。所望のアッセイ結果は、600nM以下のEC50値である。好ましいアッセイ結果は、250nM未満、最も好ましくは150nM未満である。
Caco−2細胞アッセイは、高カルシウム血症の不要な状態に関する指標である。この同時トランスフェクション・アッセイは、VDRリガンドの生体内カルシウム血症活性の代理アッセイである。このアッセイでは試験化合物について高いEC50値を持つことが求められる。化合物のEC50値が高ければ、生体内でのカルシウム血症が低くなる。所望のアッセイ結果は、EC50値が300nM未満である。好ましいアッセイ結果は、1000nMを上回る。
OCNプロモータ・アッセイは乾癬の指標およびマーカーである。所望のアッセイ結果は、EC50値が325nM以下である。好ましいアッセイ結果は、50nM未満である。
5. ケラチノサイト増殖試験
これは、乾癬、膿瘍、および接着に関する生体外効率アッセイである。乾癬は、ケラチノサイトおよび免疫細胞と関わる。IL−10は、炎症性および免疫応答性であることから固有のサイトカインである。このアッセイによって、VDRMがPBMC(一次単核血液細胞)でアゴニストとして機能することができるかどうか判断される。このアッセイでEC50値が低いことが必要であり、EC50値の低い化合物がPBMCで良好なアゴニストとなるからである。許容される試験結果は、EC50値が200nM未満である。好ましいアッセイ結果は、EC50値が100nM未満である。
骨粗鬆症の治療に関して本発明の化合物の有効性を測定する別の方法は、以下のようにして計算される数値の比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要とされる用量閾値を、骨効果(bone efficacy)に必要とされる用量閾値で割る。
乾癬の治療に関して本発明の化合物の有効性を測定する別の方法は、以下のようにして計算される数値の比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要とされる用量閾値を、ケラチノサイト増殖の誘導に必要とされる用量閾値で割る。
上記の比に関して、用量閾値は用量応答曲線から決定される。
CaT1アッセイは、高カルシウム血症の不要な状態に関する指標である。化合物に関するEC50値がより高ければ、生体内でのカルシウム血症作用が小さくなる。所望のアッセイ結果は、EC50値が500nM以上である。好ましいアッセイ結果は、1000nMを上回る。
(1)RXR−VDRヘテロ二量化アッセイのための材料および方法:
トランスフェクション方法:
・FuGENE6トランスフェクション試薬(ロッシェ(Roche)Ca#1814443)
増殖培地:
・D−MEM高グルコース(ギブコ(Gibco)BRL Cat#11054−020)、10%FBS、1%抗生・抗真菌剤(Ab−Am)
熱不活性化FBS(ギブコ(Gibco)BRL Cat#10092−147)
Ab−Am(ギブコ(Gibco)BRL Cat#15240−062)
・増殖培地中、T−152cm2培養フラスコ内でSaOs−2細胞を増殖
・密度を5〜6×105細胞/mlに保つ
・週に2回、1:3で細胞を継代
・トリプシンEDTA(ギブコ(Gibco)BRL Cat#25300−020)を添加してインキュベート
・プレーティング培地に細胞を再懸濁して増殖培地に移す
・フェノールレッドを含まないHBSS低グルコース(ギブコ(Gibco)BRL Cat#14175−095)、1%Ab−Amプレーティング培地:
・フェノールレッドを含まないD−MEM低グルコース(ギブコ(Gibco)BRL Cat#11054−020)、1%Ab−Am D−MEM
ストリップFBS(ハイクローン(Hyclone)Cat#SH30068,03 Lot#AHM9371)
Ab−Am
・フェノール・レッド無しのD−MEM低グルコースのみ
T−152cm2培養フラスコ:
・コーニング・コースター(Corning Coaster)T−152cm2培養フラスコ(Cat#430825)を用いて細胞を増殖
・ウェルプレートを用いて細胞を播種
・処置用媒体を作るために滅菌されている深底ウェルプレート
ルシフェラーゼ・アッセイ試薬:
・プロメガ(Promega)(Cat#E2550)から入手した安定Gloルシフェラーゼ試薬を使用。該試薬は、
a. E2533 アッセイ用基質、疎水化産物、および
b. E2543 アッセイ緩衝液
・室温で解凍
・保存
細胞を集める。
培養フラスコから培地を吸引、細胞をHBSSでリンスして吸引。
トリプシン添加およびインキュベーション。
細胞の分離が現れたら、細胞を増殖培地に懸濁。
細胞を継代するために新鮮な増殖培地の入った新たなフラスコに移す。
ウェルプレートおよび2枚の予備のプレートにプレーティング。
A. 細胞計数
ピペットを使って細胞懸濁液を混合
細胞を数えるために血球計数器を使用。
細胞懸濁液を血球計数器のチャンバーに充填
細胞を計数する。
プレート播種:
プレーティング培地10%ストリップFBS含むD−MEM低グルコース、フェノールレッド無し、1%Ab−Amを使用
14枚のプレート@165μl/ウエルをプレーティング。
滅菌フラスコに細胞懸濁液を添加
プレーティング培地に対して。
混合。
細胞/ウエルを添加。
細胞をインキュベータに置く。
トランスフェクション前に細胞を約75%コンフルエントにする。
ステップ1: DNAおよび培地
DNAを混合するための試験管に、単純DMEM培地を添加
レポーター遺伝子pFR−LUCを添加
Gal4−RXR−DEFおよびVP16−VDR−LBDを添加
ステップ2:FuGENEおよび培地
FuGENEを混合するための試験管に単純DMEM培地を調製
FuGENE6トランスフェクション試薬を添加
インキュベートする
ステップ3: FuGENE、DNA分子によって形質転換および培地複合体
ステップ2のFuGENE培地複合体をステップ1のDNA培地複合体に添加
インキュベートする
ステップ4: FuGENE、DNA、および培地複合体をウェルプレートへ
ステップ3のFuGENE−DNA培地複合体を各プレートに添加
インキュベートする。
処置の準備
トランスフェクション時間を考慮
化合物含有DMSOのストック溶液の作製
すべての化合物が溶けるまでボルテックス
D−MEM(低グルコース、フェノールレッド無し)にさらに希釈
化合物を四重反復で添加し、最終量にする
インキュベートする。
薬物処理後にプレートを読み取る
全てのウエルから培地の一部を取り、残部を残す
安定Gloルシフェラーゼ試薬混合物/ウエルを添加
インキュベートする
パッカード(Packard)によるトップカウント(Top Count)NXTというルミネセンスカウンタを用いて、各ウエルをカウント
バックグランドを少なくするためにプレート間の遅延を設定する。
フェノールレッドを含まない10%チャーコールストリップFCS(ハイクローン(Hyclone)、ローガン、UT)含有DMEM(インビトロゲン(Invitrogen)、カールスバッド、CA)で増殖したCaco−2細胞に、Fugene6試薬(ロッシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)、インディアナポリス、IN)をトランスフェクションし、96ウェルプレートでのトランスフェクションの18時間前に細胞(5000/ウエル)をプレーティングした。Fugene6試薬(0.2μl/ウエル)と一緒に、Gal4−応答レポーターpFRLuc(150ng、ストラタジーン(Stratagene)、ラ・ホーヤ、CA)および受容体発現ベクターpGAl4−VDR−LBD(10ng)により、細胞に対してトランスフェクションをおこなった。室温で30分間にわたり混合物をインキュベートすることでDNA−Fugene複合体を形成した。細胞に対して三重反復で5時間にわたりトランスフェクションをおこない、トランスフェクション18時間後に種々の濃度のVDRリガンド(濃度範囲0.01nMないし10,000nM)で処理した。ルシフェラーゼ活性の定量は、製造元の指示書に従って、安定(Steady)Glo試薬キット(プロメガ(Promega)、マジソン、WI)を用いておこなった。
VDRリガンドによるオステオカルシンの活性化を、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子と融合したラット・オステオカルシン・プロモータを安定に発現するラット骨芽細胞様培養細胞株RG−15(ROS17/2.8)で評価した。安定培養細胞株が確立され、このような確立については既に報告されている(オステオカルシン転写の活性化はプロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼC依存型経路の相互作用を伴う。ボグスラウスキー(Bogslawski),G、へイル(Hale),L.V、ユー(Yu),X.P、マイルス(Miles),R.R、オニイア(Onyia),J.E、サンテレ(Santerre)R.F、チャンドラセクハル(Chandrasekhar),S.J.ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー(J.Biol.Chem.)275、999〜1006、2000)。37℃、5%CO2・95%大気雰囲気下で5%FBS、300 g/mlG418を含むDMEM/F−12培地(3:1)で維持されたコンフルエントRG−15細胞を、白色不透明の96穴(ウエル)細胞培養プレート(25000細胞/ウエル)にプレーティングした。24時間後、細胞(DMEM/F−12培地+2%FBSに含まれる)を種々の濃度の化合物で処理し、DMSOに溶かした。最終DMSO濃度を0.01%(v/v)に維持した。48時間後、培地を除去し、細胞を50 lの溶解緩衝液(ルシフェラーゼ・レポーター・アッセイ・システム、ロッシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)、インディアナポリス、IN)で溶解し、製造元の指示書に従ってべーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)のルシフェラーゼ・レセプター遺伝子アッセイ・キット(Luciferase Reporter Gene Assay kit)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
ウイルス抗体フリーの週齢4ないし6週の雌DBF離乳マウス(ハーラン(Harlan)、インディアナポリス、IN)を全ての研究に用いる。2日間にわたって局所的な動物施設条件に順化させる。22℃で12時間の明暗周期でマウスを飼育し、食物(1.2%Caおよび0.9%Pを含むTD5001、テクラド(Teklad)、マジソン、WI)および水を自由に取らせる。次に、動物を1グループあたり4〜5匹でグループ分けする。10%エタノールおよび90%ごま油に調製した試験化合物を異なる用量でマウスに対して6日間にわたり強制経口投与する。1α−25(OH)2D30.5μg/kg/dもまた正の対照のマウスの一群に与えた。血清イオン化カルシウムの測定を、最終投与後6時間目に、イソフルラン麻酔下でチバ−コーニング(Chiba−Corning)Ca++/PH分析装置(モデル634、カイロン・ダイアグノスティクス社(Chiron Diagnostics Corp.)、イースト・ウォルポール、MA)によっておこなう。生データの群間での違いを、有意差の値がP<0.05であるフィッシャー保護最小有意差(Fisher's protected least significant difference)(PLSD)を用いて、分散の分析(ANOVA)によって評価する。
KERtr細胞(ATCCから入手したレトロウイルス・ベクターによって形質転換したヒト皮膚ケラチノサイト)を、EGF(ライフテクノロジー(Life Technologies)、ロックビル、MD)非存在の牛脳下垂体抽出物を加えた100μlのケラチノサイト血清フリー培地の96穴(ウエル)平底プレート(3000細胞/ウエル)にプレーティングし、37℃で2日間にわたりインキュベートした。細胞を種々の濃度のVDRリガンド(三重反復で10,000nMから0.1nMまでの10倍希釈シリーズ)で処理し、EGFが存在する牛脳下垂体抽出物を加えた100μlのケラチノサイト血清フリー培地に溶解し、37℃で72時間にわたってインキュベートした。BrdU(5−ブロモ−2’−デオキシウリジン)取り込みをDNA複製の測定として分析し(細胞増殖ELISAキット、(ロッシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)、インディアナポリス、IN)、吸光度を405nmで測定した。力価(IC50)を、半値最大応答を導きだす化合物の濃度(nM)として測定した。
末梢血単核細胞(PBMC)の単離:
A.ヒト血液50mlを採血し、培地(RPMI−1640)で希釈する。
B.フィコールの入った滅菌試験管を準備する。
C.希釈血液を試験管に添加する。
D.遠心。
E.上層を破棄し、中間層から細胞を回収する。
F.細胞を4本の試験管に分け、培地を添加する。
G.遠心。
H.培地を吸引除去して再懸濁する。
I.全細胞を回収する。
J.1200rpmで10分間、遠心する。
K.2%FBSを含むPRMI−1640に再懸濁し、細胞を計数する。
PBMCの刺激:
L.TPM含有DMSOを調製する。
M.水にPHAを溶解する。
N.PBMC処理TPA/PHAをウェルプレートにプレーティングする。
O.インキュベートする。
処理:
P.単純RPMI−1640培地に全化合物希釈物を調製する。
Q.希釈化合物を添加する。
R.インキュベートする。
試料回収およびアッセイ:
S.遠心により全ての細胞を除去し、免疫アッセイによってIL−10について上清を分析する。
1)T.製造元(リンコ・リサーチ社(Linco Research Inc.)、セント・チャールズ、MO)によって説明されるように、抗IL−10抗体被膜ビーズを用いて、IL−10アッセイをおこなう。
10%胎仔牛血清(インビトロゲン(Invitrogen)、カールスバド、CA)を添加したDMEM(高グルコースの25mMヘペス(Hepes)緩衝液;インビトロゲン(Invitrogen)、カールスバド、CA)で維持されるヒト結腸癌Caco−2細胞を、全量100μl/ウエルで96穴(ウエル)プレートに対して1ウエルあたり5,500細胞をプレーティングする。細胞を6日間、96穴プレートに保持し、カルシウム・トランスポーターCaT1を発現する小腸細胞にそれらの細胞を分化させる。プレーティング後3日目、古い培地を除去し、新鮮な培地(150μl/ウエル)と置き換える。6日目、古い培地を取り除き、細胞を10%チャーコール・ストリップ牛胎仔血清(ハイクローン(Hycolone)、ローガン、UT)含有DME(低グルコース、フェノールレッドなし:インビトロゲン(Invitrogen)、カールスバド、CA)を含む処理培地(180μl/ウエル)に維持する。処理培地(20μl/ウエル)に調製した種々の濃度のVDRリガンド(濃度範囲0.01nMないし10,000nM)で処理する。20時間後処理で、全RNAを、製造元によって説明されるようにRNeaxy96方法用いて調製する(キアゲン(Qiagen)、バレンシア、CA)。ヒトCaT1およびGAPDH(対照)メッセージについてRNAの逆転写および増幅を、製造元の指示に従ってABI・PRISM7900HT配列検出装置(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems)、フォスター・シティ、CA)を用いた定量RT−PCRによっておこなった。ヒトCAT1およびGAPDH遺伝子にとって最適なプライマー対およびプローブは、商業的に入手する(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems)、フォスター・シティ、CA)。384ウェル・タクマン(Taqman)PCRプレートでの各々の20μl定量RT−PCR反応は、順方向および逆方向プライマー(900nM)、タクマン(Taqman)プローブ(200nM)、全RNA(96ウエル培養プレートの各々のウエルに4μl)ならびに10μlのタクマン・ユニバーサル(Taqman Universal)PCRマスター・ミック(PCR Master Mix)(ロッシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)、インディアナポリス、IN)からなる。反応物を48℃で30分間にわたりインキュベートし、その後95℃で10分間、さらにPCR(95℃で15秒、その後60℃で1分)の40サイクルにかける。GAPDHを内部対照として用い、そのプライマーおよびプローブ・セットを商業的に入手する(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems)、フォスター・シティ、CA)。
Claims (28)
- 式Iによって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体であって、
RおよびR’は、それぞれ独立してC1〜C5アルキル、C1〜C5フルオロアルキル、またはRおよびR’は、ともに炭素原子が3ないし8個の置換もしくは未置換、飽和もしくは未飽和の炭素環を形成し、
RPHは、水素またはメチルであり、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1〜C5アルキル、C1〜C5フルオロアルキル、−O−C1〜C5アルキル、−S−C1〜C5アルキル、−O−C1〜C5フルオロアルキル、−CN、NO2、アセチル、−S−C1〜C5フルオロアルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、およびC3〜C5シクロアルケニルであり、
L1、L2、およびL3は、それぞれ独立して二価の結合基であって、該二価の結合基は、
RBOHは、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニル、
1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルエチル)プロピル、
1−ヒドロキシシシクロペンテニル、
1−ヒドロキシシクロヘキセニル、
1−ヒドロキシシクロヘプテニル、
1−ヒドロキシシクロオクテニル、
1−ヒドロキシシクロプロピル、
1−ヒドロキシシクロブチル、
1−ヒドロキシシクロペンチル、
1−ヒドロキシシクロヘキシル、
1−ヒドロキシシクロヘプチル、または
1−ヒドロキシシクロオクチルであり、
RBOHは、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニル、または
1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルエチル)プロピルである場合には、
L1およびL2が1本の結合として組み合わさって、さらに
RCは、
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)CH2S(O)Me、
−C(O)CH2S(O)Et、
−C(O)CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2S(O)2Et、
−C(O)CH2CH2S(O)Me、
−C(O)CH2CH2S(O)Et、
−C(O)CH2CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2CH2S(O)2Et、
−C(O)CHMeCH2CO2H
−C(O)C(O)OH、
−C(O)C(O)NH2、
−C(O)C(O)NHMe、
−C(O)C(O)NMe2、
−C(O)NH2、 C(O)NMe2、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)−NH−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHS(O)Et、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)NHSO2Et、
−C(O)NHS(O)iPr、
−C(O)NHSO2iPr、
−C(O)NHS(O)nPr、
−C(O)NHSO2nPr、
−C(O)NHCH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2SO2Me、
−C(O)NHCH2SO2Et、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2CH2SO2Me、
−C(O)NHCH2CH2SO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、
−CH2−CO2H、
−CH2−5−テトラゾリル、
−CH2 CO2Me、
−CH2CO2Et、
−CH2NHS(O)Me、
−CH2NHS(O)Et、
−CH2NHSO2Me、
−CH2NHSO2Et、
−CH2NHS(O)iPr、
−CH2NHSO2iPr、
−CH2NHS(O)nPr、
−CH2NHSO2nPr、
−CH2NHCH2CH2SO2CH3、
−CH2NH(CH2CO2H)、
−CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H)、
−CH2−N−ピロリジン−2−オン、
−CH2−(1−メチルピロリジン−2−オン−3−イル)、
−CH2S(O)Me、
−CH2S(O)Et、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)2Et、
−CH2S(O)iPr、
−CH2S(O)2iPr、
−CH2S(O)nPr、
−CH2S(O)2nPr、
−CH2CO2H、 CH2C(O)NH2、
−CH2C(O)NMe2、
−CH2C(O)NHMe、
−CH2C(O)−N−ピロリジン、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)Me、
−CH(OH) CO2H、
−CH(OH)C(O)NH2、
−CH(OH)C(O)NHMe、
−CH(OH)C(O)NMe2、
−CH(OH)C(O)NEt2、
−CH2CH2CO2H、
−CH2CH2CO2Me、
−CH2CH2CO2Et、
−CH2CH2C(O)NH2、
−CH2CH2C(O)NHMe、
−CH2CH2C(O)NMe2、
−CH2CH2−5−テトラゾリル、
−CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2S(O)2Et、
−CH2CH2S(O) Et、
−CH2CH2S(O)iPr、
−CH2CH2S(O)2iPr、
−CH2CH2S(O)nPr、
−CH2CH2S(O)2nPr、
−CH2CH2S(O)NH2、
−CH2CH2S(O)NHMe、
−CH2CH2S(O)NMe2、
−CH2CH2S(O)2NH2、
−CH2CH2S(O)2NHMe、
−CH2CH2S(O)2NMe2、
−CH2CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2CH2S(O)Et、
−CH2CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2CH2S(O)2Et、
−CH(Me)CH2C(O)OH、
−C(Me)2CH2C(O)OH、
−SO3H、
−5−テトラゾリル、
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−オン−5−イル、
−イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル、
−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−5−メチリデン、
−イソキサゾル−3−オル−イル、または
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−チオン−5−イルである、化合物。 - 請求項1にもとづく化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
RPHは水素;
L3は、二価の結合基であり、該二価の結合基は
からなる群からそれぞれ独立して選択され、また
RCは、
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)CH2S(O)Me、
−C(O)CH2S(O)Et、
−C(O)CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2S(O)2Et、
−C(O)CH2CH2S(O)Me、
−C(O)CH2CH2S(O)Et、
−C(O)CH2CH2S(O)2Me、
−C(O)CH2CH2S(O)2Et、
−C(O)CHMeCH2CO2H
−C(O)C(O)OH、
−C(O)C(O)NH2、
−C(O)C(O)NHMe、
−C(O)C(O)NMe2、
−C(O)NH2、 C(O)NMe2、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)−NH−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NHS(O)Me、
−C(O)NHS(O)Et、
−C(O)NHSO2Me、
−C(O)NHSO2Et、
−C(O)NHS(O)iPr、
−C(O)NHSO2iPr、
−C(O)NHS(O)nPr、
−C(O)NHSO2nPr、
−C(O)NHCH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2SO2Me、
−C(O)NHCH2SO2Et、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Me、
−C(O)NHCH2CH2S(O)Et、
−C(O)NHCH2CH2SO2Me、
−C(O)NHCH2CH2SO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、
−CH2−CO2H、
−CH2−5−テトラゾリル、
−CH2 CO2Me、
−CH2CO2Et、
−CH2NHS(O)Me、
−CH2NHS(O)Et、
−CH2NHSO2Me、
−CH2NHSO2Et、
−CH2NHS(O)iPr、
−CH2NHSO2iPr、
−CH2NHS(O)nPr、
−CH2NHSO2nPr、
−CH2NHCH2CH2SO2CH3、
−CH2NH(CH2CO2H)、
−CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H)、
−CH2−N−ピロリジン−2−オン、
−CH2−(1−メチルピロリジン−2−オン−3−イル)、
−CH2S(O)Me、
−CH2S(O)Et、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)2Et、
−CH2S(O)iPr、
−CH2S(O)2iPr、
−CH2S(O)nPr、
−CH2S(O)2nPr、
−CH2CO2H、 CH2C(O)NH2、
−CH2C(O)NMe2、
−CH2C(O)NHMe、
−CH2C(O)−N−ピロリジン、
−CH2S(O)2Me、
−CH2S(O)Me、
−CH(OH) CO2H、
−CH(OH)C(O)NH2、
−CH(OH)C(O)NHMe、
−CH(OH)C(O)NMe2、
−CH(OH)C(O)NEt2、
−CH2CH2CO2H、
−CH2CH2CO2Me、
−CH2CH2CO2Et、
−CH2CH2C(O)NH2、
−CH2CH2C(O)NHMe、
−CH2CH2C(O)NMe2、
−CH2CH2−5−テトラゾリル、
−CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2S(O)2Et、
−CH2CH2S(O) Et、
−CH2CH2S(O)iPr、
−CH2CH2S(O)2iPr、
−CH2CH2S(O)nPr、
−CH2CH2S(O)2nPr、
−CH2CH2S(O)NH2、
−CH2CH2S(O)NHMe、
−CH2CH2S(O)NMe2、
−CH2CH2S(O)2NH2、
−CH2CH2S(O)2NHMe、
−CH2CH2S(O)2NMe2、
−CH2CH2CH2S(O)Me、
−CH2CH2CH2S(O)Et、
−CH2CH2CH2S(O)2Me、
−CH2CH2CH2S(O)2Et、
−SO3H、
−5−テトラゾリル、
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−オン−5−イル、
−イミダゾリジン−2,4−ジオン−5−イル、
−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−5−メチリデン、
−イソキサゾル−3−オル−イル、または
−1,3,4−オキサジアゾリン−2−チオン−5−イルである、化合物。 - 式(II)によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ハロ、−CF3、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
L1およびL2は、それぞれ独立して二価の結合基であり、該二価の結合基は、
式中、
mは0または1、
RBOHは、 1−ヒドロキシシシクロペンテニル、1−ヒドロキシシクロヘキセニル、1−ヒドロキシシクロペンチル、または1−ヒドロキシシクロヘキシルであり、
さらにRcは、
は、
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、または
−C(O)−NH−5−テトラゾリル
から選択される、化合物。 - 式(III)によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルのプロドラッグ誘導体であって、
RおよびR’は、それぞれ独立してメチルまたはエチルであり、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ハロ、−CF3、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
RBOHは、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−メチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンテニル、
3−プロピル−3−ヒドロキシペンチニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンテニル、
3−エチル−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチニル、または
1−ヒドロキシ−2−メチル−1−(メチルエチル)プロピルから選択され、また
RCは、
−CO2H、
−CO2Me、
−CO2Et、
−C(O)NH2、
−C(O)NMe2、
−C(O)NH−CH2−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NH−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NH−C(Me)(シクロプロピル−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(F)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−CH(シクロプロピル)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)2−C(O)OH、
−C(O)NMe−CF(Me)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(CF3)−C(O)OH、
−C(O)NMe−C(Me)(OH)−C(O)OH、
−C(O)NMe−5−テトラゾリル、
−C(O)NMe−C(Me)(シクロプロピル)−C(O)OH、 または
−C(O)−NH−5−テトラゾリル
から選択される基である、化合物。 - 式(CC−1)ないし(CC−33)またはその医薬的に許容される塩もしくはその誘導体によって表される化合物。
CC−1)
CC−17)
CC−30)
CC−34)
または
CC−44)
- 前記プロドラッグが、メチルエステル、エチルエステル、N,N−ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである、請求項1ないし9の化合物のプロドラッグ誘導体。
- 前記塩がナトリウムまたはカリウムである、請求項1ないし9の化合物の塩誘導体。
- 医薬製剤であって、医薬的に許容される担体または希釈剤とともに請求項1ないし9の化合物を含む医薬製剤。
- 骨粗鬆症を治療するための製剤であって、
成分(A1): 式(I)によって表される請求項1のビタミンD受容体調節剤と、
成分(B1):
a. エストロゲン、
b. アンドロゲン、
c. カルシウム補助剤、
d. ビタミンD代謝産物、
e. チアジド系利尿薬、
f. カルシトニン、
g. ビスホスホネート、
h. SERMS、および
i. フッ化物
からなる群から選択される少なくとも1つの補助剤と、
成分(C1):必要に応じて、担体または希釈剤と、
を含む製剤。 - (A1)と(A2)との重量比が10:1ないし1:1000である、請求項13の製剤。
- 骨粗鬆症を治療するための製剤であって、
成分(A2): 式(I)によって表される請求項1のビタミンD受容体調節剤と、
成分(B2): :
a. 局所用糖質コルチコイド、
b. サリチル酸、および
c. 粗コールタール
からなる群から選択される、骨粗鬆症の治療に従来から使われている1つ以上の補助剤と、
成分(C2): 必要に応じて、担体または希釈剤と、
を含む製剤。 - 前記(A2)と(B2)との重量比が、1:10ないし1:100000である、請求項15の製剤。
- 座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、I型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、潰瘍性大腸炎、白斑、および皺の病的作用を予防または緩和するために、哺乳類を治療する方法であって、
請求項1ないし9の化合物の少なくとも1つの医薬的に有効な量を投与することを含む方法。 - 乾癬の治療のための請求項17の方法。
- 骨粗鬆症の治療のための請求項17の方法。
- 皮膚細胞の保護をマスタード発疱薬から予防または緩和するために哺乳類を治療するための請求項17にもとづく方法。
- 良性前立腺肥大または膀胱癌の病的作用を予防または緩和するために哺乳類を治療する方法であって、請求項1または9の少なくとも1つの医薬的有効量を投与する方法。
- ビタミンD受容体によって仲介される症状を治療または予防するための方法であって、該予防治療または予防を必要とする哺乳類に、請求項1ないし9の化合物の医薬的に有効な量を投与する方法。
- 請求項1ないし9のいずれか一項にもとづく化合物であって、座瘡、紫外線角膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、膀胱癌、無重力状態での骨維持、骨折治癒、乳癌、癌の化学的予防、クローン病、大腸癌、I型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脂分泌不足、骨軟化症、骨粗鬆症、皮膚硬度不足、皮膚加湿不足、乾癬性関節炎、前立腺癌、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護、潰瘍性大腸炎、白斑、または皺の病的作用を予防または緩和するために哺乳類に使用される化合物。
- 前記ビタミンD受容体によって仲介される症状を治療または予防する際に使用するための請求項1ないし9のいずれか一項にもとづく化合物。
- 良性前立腺肥大または膀胱癌の病的作用を予防または緩和するために哺乳類を治療する際に使用するための請求項1ないし9のいずれか一項にもとづく化合物。
- いずれかの実施例に関連して、実質的に以上の記載に記載された請求項1にもとづく化合物。
- いずれかの実施例に関連して、実質的に上文に記載された請求項1にもとづく化合物を調製するための工程。
- ビタミンD受容体を仲介とするためのアッセイおよび表のいずれかに関連して、実質的に上文に記載された請求項1にもとづく化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52330103P | 2003-11-20 | 2003-11-20 | |
PCT/US2004/037182 WO2005051893A2 (en) | 2003-11-20 | 2004-11-16 | Vitamin d receptor modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007513089A true JP2007513089A (ja) | 2007-05-24 |
JP2007513089A5 JP2007513089A5 (ja) | 2007-12-13 |
JP4589337B2 JP4589337B2 (ja) | 2010-12-01 |
Family
ID=34632767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006541234A Expired - Fee Related JP4589337B2 (ja) | 2003-11-20 | 2004-11-16 | ビタミン受容体調節剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7595345B2 (ja) |
EP (1) | EP1687258A2 (ja) |
JP (1) | JP4589337B2 (ja) |
CA (1) | CA2544501A1 (ja) |
WO (1) | WO2005051893A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512325A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
JP2015163615A (ja) * | 2008-07-02 | 2015-09-10 | ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ | ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 |
US10471023B2 (en) | 2015-03-12 | 2019-11-12 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same |
US10654811B2 (en) | 2015-01-13 | 2020-05-19 | The University Of British Columbia | Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use |
US11059795B2 (en) | 2018-10-18 | 2021-07-13 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
US11142508B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-12 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators |
US11242324B2 (en) | 2020-04-17 | 2022-02-08 | Essa Pharma, Inc. | Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof |
US11485713B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-11-01 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2184281A1 (en) | 2002-05-29 | 2010-05-12 | Eli Lilly & Company | Phenyl-thiophene type vitamin D receptor modulators |
SI1565422T1 (sl) | 2002-11-22 | 2009-08-31 | Lilly Co Eli | Modulatorji vitamin d receptorja |
JP4717005B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-07-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
ATE396982T1 (de) | 2003-11-20 | 2008-06-15 | Lilly Co Eli | Phenylfuranverbindungen als modulatoren des vitamin-d-rezeptors |
EP1687292B1 (en) | 2003-11-20 | 2007-08-22 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
BRPI0519152A2 (pt) | 2004-12-21 | 2008-12-30 | Lilly Co Eli | composto ou um sal ou derivado Éster farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, formulaÇço farmacÊutica, formulaÇÕes para tratar osteoporose e psorÍase, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica |
DK1836151T3 (da) | 2004-12-21 | 2009-06-02 | Lilly Co Eli | D-vitamin-receptormodulatorer |
TW200716536A (en) * | 2005-06-09 | 2007-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin D compounds |
JP2009508834A (ja) * | 2005-09-16 | 2009-03-05 | セラマイン リミテッド | ビスホスホネート製剤 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08268881A (ja) * | 1995-02-28 | 1996-10-15 | Eli Lilly & Co | ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物 |
JPH10503533A (ja) * | 1995-09-15 | 1998-03-31 | センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク ガルデルマ (セ イ エール デ ガルデルマ) | 少なくとも一つのvdrリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 |
JPH10147559A (ja) * | 1996-09-26 | 1998-06-02 | Eli Lilly & Co | ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法 |
JP2006507344A (ja) * | 2002-11-22 | 2006-03-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ビタミンdレセプターモジュレーター |
JP2007512325A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
JP2007512359A (ja) * | 2003-11-19 | 2007-05-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US135484A (en) * | 1873-02-04 | Edward manuel | ||
US6218430B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-04-17 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Vitamin D3 mimics |
EP2184281A1 (en) | 2002-05-29 | 2010-05-12 | Eli Lilly & Company | Phenyl-thiophene type vitamin D receptor modulators |
US20060135484A1 (en) | 2003-01-10 | 2006-06-22 | Eli Lilly And Company Patent Divison | Vesicant treatment with phenyl-thiophene type vitamin d receptor modulators |
US20060094778A1 (en) | 2003-01-10 | 2006-05-04 | Eli Lilly And Company, An Indiana Corporation | Vesicant treatment with phenyl-phenyl type vitamin d receptor modulators |
JP4717005B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-07-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
EP1687292B1 (en) | 2003-11-20 | 2007-08-22 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
ATE396982T1 (de) | 2003-11-20 | 2008-06-15 | Lilly Co Eli | Phenylfuranverbindungen als modulatoren des vitamin-d-rezeptors |
BRPI0519152A2 (pt) | 2004-12-21 | 2008-12-30 | Lilly Co Eli | composto ou um sal ou derivado Éster farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, formulaÇço farmacÊutica, formulaÇÕes para tratar osteoporose e psorÍase, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica |
DK1836151T3 (da) | 2004-12-21 | 2009-06-02 | Lilly Co Eli | D-vitamin-receptormodulatorer |
-
2004
- 2004-11-16 WO PCT/US2004/037182 patent/WO2005051893A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-11-16 EP EP04800873A patent/EP1687258A2/en not_active Withdrawn
- 2004-11-16 US US10/579,562 patent/US7595345B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-16 JP JP2006541234A patent/JP4589337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-16 CA CA002544501A patent/CA2544501A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08268881A (ja) * | 1995-02-28 | 1996-10-15 | Eli Lilly & Co | ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物 |
JPH10503533A (ja) * | 1995-09-15 | 1998-03-31 | センタ インタナショナル ドゥ リシェルシェ デルマトロジーク ガルデルマ (セ イ エール デ ガルデルマ) | 少なくとも一つのvdrリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 |
JPH10147559A (ja) * | 1996-09-26 | 1998-06-02 | Eli Lilly & Co | ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法 |
JP2006507344A (ja) * | 2002-11-22 | 2006-03-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ビタミンdレセプターモジュレーター |
JP2007512359A (ja) * | 2003-11-19 | 2007-05-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 |
JP2007512325A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512325A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-05-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンd受容体モジュレータ |
JP2015163615A (ja) * | 2008-07-02 | 2015-09-10 | ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ | ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 |
JP2017039747A (ja) * | 2008-07-02 | 2017-02-23 | ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ | ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 |
US9862667B2 (en) | 2008-07-02 | 2018-01-09 | The University Of British Columbia | Diglycidic ether derivative therapeutics and methods for their use |
US10654811B2 (en) | 2015-01-13 | 2020-05-19 | The University Of British Columbia | Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use |
US11345670B2 (en) | 2015-01-13 | 2022-05-31 | The University Of British Columbia | Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use |
US11779550B2 (en) | 2015-03-12 | 2023-10-10 | The University Of British Columbia | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same |
US10471023B2 (en) | 2015-03-12 | 2019-11-12 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same |
US11142508B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-10-12 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators |
US11919874B2 (en) | 2016-04-15 | 2024-03-05 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators |
US11485713B2 (en) | 2018-05-25 | 2022-11-01 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
US11059795B2 (en) | 2018-10-18 | 2021-07-13 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for their use |
US11242324B2 (en) | 2020-04-17 | 2022-02-08 | Essa Pharma, Inc. | Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof |
US11518747B2 (en) | 2020-04-17 | 2022-12-06 | Essa Pharma, Inc. | Solid forms of an N-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof |
US11814357B2 (en) | 2020-04-17 | 2023-11-14 | Essa Pharma Inc. | Solid forms of an N-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof |
US11358938B2 (en) | 2020-04-17 | 2022-06-14 | Essa Pharma, Inc. | Solid forms of an N-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7595345B2 (en) | 2009-09-29 |
JP4589337B2 (ja) | 2010-12-01 |
WO2005051893A2 (en) | 2005-06-09 |
WO2005051893A3 (en) | 2005-07-14 |
US20080200552A1 (en) | 2008-08-21 |
EP1687258A2 (en) | 2006-08-09 |
CA2544501A1 (en) | 2005-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7897789B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
JP4589337B2 (ja) | ビタミン受容体調節剤 | |
JP4594099B2 (ja) | ビタミンdレセプターモジュレーター | |
US7943795B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
US7468449B2 (en) | Phenyl-furan compounds as vitamin D receptor modulators | |
US7659296B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
US7579488B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
US7750184B2 (en) | Vitamin D receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071024 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091208 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100427 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100727 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100831 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100909 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |