JPH10503533A - 少なくとも一つのｖｄｒリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＶＤＲレセプター選択活性を備えた一つ以上のリガンドと、ＲＡＲαレセプターに相対してＲＡＲγレセプターに選択的な一つ以上のレチノイドの新規の組み合わせ、並びに、特に皮膚細胞等の乾癬等の細胞過剰増殖に関する疾患を処置するための化粧および皮膚ケアにおける、前記組み合わせの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 少なくとも一つのＶＤＲリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新 規組成物 本願発明は、ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つの リガンドと少なくとも一つの特異的レチノイドとの相乗的組み合わせを含む、薬 学的組成物等の新規組成物、並びに薬学もしくは化粧の分野におけるこの組成物 の使用に関する。 １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３もしくはそのアナログ等のＶＤＲ（ビ タミンＤ３レセプター）型の核レセプターに対する活性を備えたリガンドが、ケ ラチン細胞の増殖を阻害することが知られている。しかして、この種の化合物は 乾癬を処置するために用いられる。しかしながら、１α,２５−ジヒドロキシビ タミンＤ３等の上記化合物は、血清中のカルシウムレベルの増加による高カルシ ウム血症(hypercalcaemia)もしくは高カルシウム尿症(hypercalciuria)等の副作 用を備えている。 レチノイン酸は、多くの正常細胞もしくは形質転換細胞の分化および／または 増殖のモジュレーター（すなわち、処理された細胞の性質に依存して、阻害因子 もしくは逆に刺激因子）であることが知られている。例えば、表皮ケラチン細胞 等の上皮細胞の増殖を特に活性化することなく、これらの細胞の分化を阻害する 。また、メラノーマ細胞等の多くの形質転換細胞の増殖も阻害する。 一般に、全トランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid)が、細胞核に含 まれた核レセプターもしくはＲＡＲ類（レチノイン酸レセプター類）と相互作用 することによって、細胞の分化および／または増殖に作用することが知られてい る。一般に“レチノイド類”として知られる全トランスレチノイン酸もしくは９ −シス−レチノイン酸の多くの合成構造アナログが、これまでに刊行物に記載さ れている。現在、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−βおよびＲＡＲ−γと称されるＲＡＲレ セプターの同定された３つのサブタイプが存在する。リガンド（すなわち、全ト ランスレチノイン酸）が結合した後、特異的な応答成分（ＲＡＲＥ）のレベルに お いて、上記レセプターは、レチノイン酸によって制御された遺伝子のプロモータ ー領域と相互作用する。 あるアナログは、特異的なサブタイブのＲＡＲ（α、βもしくはγ）レセプタ ーに結合し、活性化することができる。他のアナログは、これらの種々のレセプ ターに対し特異的選択的活性を備えていない。これについては、例えば、全トラ ンスレチノイン酸は、ＲＡＲ類を活性化し（特異的ＲＡＲアゴニストリガンド） 、どのサブタイプも一緒であるが、１３−シスレチノイン酸は、αもしくはγレ セプターには結合しない。 これらのレチノイドのいくつかは、既にビタミンＤ誘導体と組み合わされてい る。オーストラリア特許公開第３７１６１／９３号公報では、９−シス−もしく は１３−シス−レチノイン酸がビタミンＤ誘導体と組み合わされている。しかし ながら、これらの組み合わせは、特に乾癖の処置において比較的不十分である。 しかして、特に乾癖の処置において顕著な効果を備えた特異的組み合わせを見出 す必要性が認識できる。 本願発明の目的の一つは、特に皮膚細胞における細胞増殖、特にケラチン細胞 の増殖に明らかな阻害を示す新規の生成物を利用できるようにすることであり、 この生成物は、特に細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患等の、細胞過剰増殖に 係る疾患の処置に使用することができる。 本願発明の他の目的は、ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えたリガン ドの副作用を低減、もしくは完全にぬぐい去った薬剤を利用可能にすることであ る。 本出願人は、それ自身が新規の薬剤である、ＶＤＲ型の核レセプターに対する 活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、ＲＡＲαレセブターよりＲＡＲγレ セプターに対して選択的な特異的レチノイドとの組み合わせが、完全に顕著にケ ラチン細胞の増殖を阻害することができることを見出した。この結果は、これら のレチノイドを単独で使用した場合には、同じ細胞に対して実質的な抗増殖活性 が全く、あるいは実質的に全く示されないことから、予期せぬ、驚くべきことで あった。 この知見が、本願発明の基礎をなす。 本発明に係るこの組み合わせがケラチン細胞に示す顕著な活性があれば、特に ケラチン細胞等の皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患の処置における好ま しい適用が自然と見出される。 しかして、その最初の態様の一つとして、本願発明の主題は、ＶＤＲ型の核レ セプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、ＲＡＲαレセプタ ーと比べてＲＡＲγレセプターに選択的な少なくとも一つのレチノイドとの組み 合わせからなる組み合わせ生成物である。 一般的かつ定性的に、所定の物質（すなわちリガンド）が、別の場所で他のレ セプターに対して示す場合よりも強力な親和性を特定のレセプターに対して示す 場合に、前記物質は前記特定のレセプターに対して特異的であるとされる。 解離定数は、当業者にとって標準的な試験によって決定される。このような試 験は、特に以下の参考文献に記載されている。（１）Maria A．LivreaとLester Packerにより出版されたRETIN0IDS，Progress in Research and Clinical Appli cations，Chapter 19(pp 261-267)，Marcel Dekker Inc.,の“核レチノイン酸レ セプターサブタイプに対する選択的合成リガンド(Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes)”；（２）Pharmacol．Skin， Basle，Karger，1993，Volume 5，pp．117-127の“合成レチノイド：レセプター 選択性および生物学的活性(Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and B iological Activity)”；（３）Skin Pharmacology，1992，Vol．5，pp.57-65の “ヒト核レチノイン酸レセプターに対する選択的合成リガンド(Selective Synth etic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors)”；（４）Biochem ical and Biophysical Research Communications，Vol.186，No.2，1992年7月， pp.977-983の“ヒト核レチノイン酸レセプターγに対する選択性を備えた合成レ チノイドの同定(Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity fo r Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ)”；（５）Mol．Pharmacol.，Vol .40，pp.556-562の“選択的高親和性ＲＡＲ-αもしくはＲＡＲ-βレチノイン酸 レセプターリガンド(Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Aci d Receptor Ligands)”。 有利的には、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに選択的なレチ ノイド類は、８以上のＲＡＲα／ＲＡＲγ解離定数比を備える。 ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに選択的なレチノイドの中で は、特に、６-［３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］-２-ナフト エ酸（ＲＡＲα／ＲＡＲγ＝８．５）、６-［３-（１-アダマンチル）-４-メト キシフェニル］-２-ナフトエ酸（ＲＡＲα／ＲＡＲγ＝８４．４）および２-ヒ ドロキシ-４-［３-ヒドロキシ-３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８ ，８-テトラメチル-２-ナフチル）-１-プロビニル］安息香酸（ＲＡＲα／ＲＡ Ｒγ＝３６．６）もしくはこれらの誘導体を挙げることができる。 一般的に、ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリ ガンドと、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少 なくとも一つのレチノイドとの間の重量比は、１／１０００〜１０００／１の間 である。好ましくは、この重量比は１／１０〜１０／１の間である。 また、本願発明の主題は、特に薬学的組成物等の新規組成物でもあり、生理学 的に使用できる支持体中に上記組み合わせ生成物を含むことを特徴とする。 ＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガンドは、骨粗鬆症の処置に使用さ れ、骨粗鬆症の処置に本発明に係る組み合わせ生成物を用いることが考えられる 。 しかしながら、この組み合わせ生成物は、細胞増殖、特にケラチン細胞等の皮 膚細胞の増殖を阻害するための処置、特に乾癬の処置に対して非常に有利である 。 本願発明の主題は、皮膚細胞の過剰増殖と関連した皮膚科学的疾患等の細胞の 過剰増殖に係る疾患を処置するために、用いられたＶＤＲレセプターに対して活 性を備えた少なくとも一つのリガンドによって、特にケラチン細胞等の皮膚細胞 等の細胞増殖における阻害活性を増大させる薬学的組成物の製造における、ＲＡ Ｒαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少なくとも一つの レチノイドの使用である。 しかして、本願発明に係る使用において、ＶＤＲレセプターに対する活性を備 えたリガンドの投与と同一もしくは異なる経路を介して、同時もしくは別の方法 でレチノイドを投与することができる。 しかして、本願発明は、特にケラチン細胞等の皮膚細胞の増殖に係る皮膚疾患 等の細胞過剰増殖に係る疾患の処置ための、同時もしくは別々に使用される、あ るいは経時的に拡散して使用される組み合わせ生成物として、ＶＤＲ型の核レセ プターに対する活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、ＲＡＲαレセプター と比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少なくとも一つのレチノイドとを 含む生成物にも関する。 レチノイドが、ＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガンドの投与経路と 同じ経路で同時に投与される場合には、本願発明の主題は、ケラチン細胞等の皮 膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患等の細胞過剰増殖に係る疾患を処置する ことを意図した、特に皮膚科学的組成物等の薬学的組成物の製造における上記組 み合わせ生成物の使用である。この組成物は、特に乾癖の処置を意図するもので ある。 皮膚細胞という用語は、ケラチン細胞、メラニン細胞、繊維芽細胞、マーケル 細胞(Merkel cells)およびランゲルハンス細胞(Langerhans cells)を指すものと 解する。 一般的に、所望の効果を得るために用いられる活性投与量を低減できることに 注意すべきであり、このことは、処置される器官に処置中に生じがちな高カルシ ウム血症もしくは高カルシウム尿症等の望ましくない副作用の問題を扱う場合に 顕著な利点を備えている。 本願発明の他の特徴、態様、目的および利点は、以下の記載および図面、並び に種々の特異的ではあるが限定することのない、例証を意図した実施例によって より明確になるであろう。 図面の説明： 図１：１，２５-ジヒドロキシ-ビタミンＤ３と化合物１（＝６-［３-（１-ア ダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］-２-ナフトエ酸）との組み合わせのケラ チン細胞増殖阻害における効果。結果は、１００ｎＭの濃度で化合物１が存在し ない場合（□）または存在する場合（■）に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ ３のｎＭ表示された濃度の関数として、対照（ＤＭＳＯ）と比較したケラチン細 胞 の増殖のパーセントとして示される。 図２：１，２５-ジヒドロキシ-ビタミンＤ３と化合物１との組み合わせのケラ チン細胞増殖阻害における効果。結果は、１ｎＭの１，２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ３の存在下におけるｎＭ表示された化合物１の濃度（□）の関数として、 対照（ＤＭＳＯ）と比較したケラチン細胞の増殖のパーセントとして示されてい る。この図には、１００ｎＭにおける化合物１のみの値（■）も与えられている 。 ６-［３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］-２-ナフトエ酸と６- ［３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル］-２-ナフトエ酸は、既に米国 特許第４７１７７２０号に記載されている。２-ヒドロキシ-４-［３-ヒドロキシ -３-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチ ル）-１-プロピニル］安息香酸は、欧州特許第６６１２５８号に記載されている 。これらの誘導体は、これらのエステル類、アミド類、塩類、アルコール類もし くはアルデヒド類に対応することができる。 ＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガンドの中では、以下の化合物を挙 げることができる。 − ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、 − ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、 − カルシポトリオール(calcipotriol)（またはカルシポトリエン(calcipotrie ne)）、登録商標Ｄａｉｖｏｎｅｘの商品名Ｌｅｏ社から市販されるもの、 − ２５-ヒドロキシビタミンＤ３、 − １α-ヒドロキシビタミンＤ３、 − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール(calcitriol)） 、 − １α,２５,２６−トリヒドロキシビタミンＤ３、 − １α,２３,２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、 − ２４,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、 − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、 − １α-ヒドロキシビタミンＤ２、 − １α,２４−ジヒドロキシビタミンＤ２、 − １α,２４−ジヒドロキシビタミンＤ３（タカルシトール(tacalcitol)）、 − （５Ｚ,７Ｅ,２３Ｓ）-２６,２６,２６,２７,２７,２７-ヘキサフルオロ-９ ,１０-セココレスタ(secocholesta)-５,７,１０（１９）-トリエン-１α-３β, ２３,２５-テトラオール、 − ２６,２６,２６,２７,２７,２７-ヘキサフルオロ-９,１０-セココレスタ-５ ,７,１０（１９）-トリエン-１α,２５-ジオール（２６,２６,２６,２７,２７, ２７-ヘキサフルオロ-１α,２５-ジヒドロキシ-ビタミンＤ３）、もしくは − 国際特許公開第９６／２２７７６号に記載されたビタミンＤ誘導体。 １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を用いることが好ましい。 以下の記載では、局所的経路という用語は、体の表面（外）部に直接適用する ことによって生成物を投与するあらゆる技術を指し、全身的経路という用語は、 例えば経口、経腸および／または非経口等の、局所的経路以外の経路を介して生 成物を投与するあらゆる技術を指すものと解する。 本発明の主題は、特に皮膚の処置を意図した新規の薬学的組成物であって、組 成物に選択された投与方法に適した生理学的に使用可能な支持体中に、活性要因 として、ＶＤＲレセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、 ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少なくとも一 つのレチノイドを含むことを特徴とする。 活性試薬（レチノイドもしくはＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガン ド）もしくは本願発明に係る組み合わせの投与は、経腸、非経口、局所的もしく は目の経路を介して行うことができる。しかしながら、本願発明に係る組成物（ または組み合わせ）は、局所的適用に適した形態で収容されることが好ましい。 経腸経路を介する場合、組成物は、タブレット、ゼラチンカプセル、被覆され たタブレット、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、小球 体（ミクロスフェア）もしくは微小球体（ナノスフエア）、あるいは放出を調節 することのできる脂質ベシクルもしくはポリマーベシクルの形態をとることもで きる。非経口経路を介する場合、注入もしくは注射用に溶液もしくは懸濁液の形 態をとることができる。 本願発明に係る活性試薬混合物は、一般的に、体重当たり毎日約０．０１ｍｇ ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを、一日に１〜３回に分けて投与される。 局所的経路を介する場合、特に皮膚の治療を意図した薬学的組成物は、軟膏(o intments)、クリーム、乳液、軟膏(salves)、パウダー、しみ込ませたパッド、 溶液、ゲル、スプレー、ローションもしくは懸濁液の形態をとることができる。 また、活性試薬の放出を調節することが可能な小球体、微小球体、脂質ベシクル 、ポリマーベシクル、ポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態をとることもでき る。さらに、これらの局所的経路組成物は、臨床的適用に応じて、無水形態もし くは水性形態のいずれとしても良い。 本願発明に係る局所的使用用の組成物は、組成物の全重量に対して、一般的に ０．００１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１重量％の濃度のＶＤＲリガンド （類）を含む。同様に、本願発明に係る局所的使用用の組成物は、組成物の全重 量に対して、一般的に０．００１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１重量％の 濃度のレチノイド（類）を含む。 眼科的経路を介する場合には、主にアイドロップ(eye drops)とされる。 本願発明に係る組成物は、特に、湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、カフ ェー酸もしくはコウジ酸等の脱色剤；軟化剤；グリセロール、ＰＥＧ４００、チ アモルホリノン(thiamorpholinone)とその誘導体もしくは尿素等の水和剤；Ｓ- カルボキシメチルシステイン、Ｓ-ベンジルシステアミン、これらの塩類もしく は誘導体、あるいはベンゾイルペルオキシド等の抗脂漏剤もしくは抗アクネ剤； ケトコナゾールもしくはポリ（４，５-メチレン-３-イソチアゾリドン）等の防 かび剤；カロテノイド、特にβ-カロテン等の抗菌剤；アントラリンとその誘導 体等の止痒剤(antipsoriatic agents)；並びに、エイコサ-５，８，１１，１４- テトライン酸(eicosa-5,8,11,14-tetraynoic acid)およびエイコサ-５，８，１ １-トリイン酸(eicosa-5,8,11-triynoic acid)およびこれらのエステル類並びに アミド類等の、不活性もしくは薬力学的に活性な添加剤あるいはこれらの添加剤 の組み合わせを当然に含むこともできる。 本発明に係る組成物は、芳香増強剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル類等の 防腐剤、安定化剤、湿分調節剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、ＵＶ-Ａ およびＵＶ-Ｂ遮断剤、およびα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール も しくはブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を含んでも良い。 皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患は、特に以下のものである。 １）特に普通のアクネ、コメド、多形核の白血球、結節嚢(nodulocystic)ざ瘡、 集そく性ざ瘡(acne conglobata)、老人性ざ瘡および日光、薬物処理もしくは職 業に関連したアクネ等の二次的アクネ等の、細胞増殖に係る角質生成疾患に関す る皮膚病。 ２）特に魚鱗癬、魚鱗癬のような状態(ichthyosiform states)、ダリー病(Darie r'ｓ disease)、掌蹠角皮症、リューコプラシア(leucoplasia)およびリューコプ ラシフォーム状態(leucoplasiform states)、並びに、皮膚もしくは粘膜（頬） の苔癬等の別のタイプの角質生成疾患。 ３）特に皮膚、粘膜もしくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ(psoriatic rheumatism) 等のあらゆる形態の乾癬等、もしくは湿疹または呼吸性アトピー等の皮膚アトピ ー、もしくは歯肉肥大等の、炎症性および／または免疫アレルギー性成分を備え た角質生成疾患に係る他の皮膚病。 ４）良性または悪性の、ウイルス由来または他に由来する、一般的ないぼ、扁平 いぼおよびいぼ状の表皮異形成、口部もしくは鮮紅色の乳頭腫症等の全ての皮膚 または表皮の増殖、特に基底(basocellular)および棘状(spinocellular)上皮腫 等の紫外線により誘発される増殖にも使用できる。 ５）ブロシス(bullosis)およびコラーゲン疾患等の他の皮膚疾患の処置。 ６）光誘発性老化または年齢に伴った老化、化学線による角化症および色素沈着 、もしくは年齢に伴った老化または化学線による老化に係るあらゆる病気。 ７）局在もしくは全身性コルチコステロイドによって誘発された表皮および／ま たは皮膚の萎縮のスチグマ、他のあらゆる形態の皮膚萎縮。 ８）瘢化疾患またはビビス(vibives)。 ９）アクネの過剰脂漏症または単なる脂漏症等の皮脂作用の疾患。 １０）ガン性もしくは前ガン性の皮膚状態。 １１）ウイルス由来のあらゆる皮膚疾患。 １２）免疫学的成分を伴った皮膚病。 本発明に係る組成物は、１）〜４）の処置、さらには乾癬のあらゆる形態の処 置に特に効果的であることがわかった。 本願発明に係る効果を証明、並びに本発明に係る種々の特異的製剤を例証する ためのいくつかの実施例を、限定することなく以下に示す。実施例１ この実施例の目的は、ケラチン細胞の増殖に対する、本願発明に係る共力的組 み合わせのin vitro活性を証明することである。ケラチン細胞は、形成外科から 得られた皮膚試料から得た。これらを二次継代(the second passage)で用いた。 増殖を調べる実験手順および方法は、以下の通りである：ケラチン細胞の培養： １０％（ｖ／ｖ）胎児性ウシ血清（ＦＣＳ）、０．４μｇ／ｍｌのヒドロコル チゾン、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（皮膚成長因子）および１０^-9Ｍのクロレラト キシン(chloleratoxin)を含んだＭＥＭ培地中のマイトマイシンで処置された３ Ｔ３繊維芽細胞の存在下で、RheinwaldとGreenの方法に従って５％ＣＯ₂の存在 下、湿った雰囲気中、３７℃において、細胞を培養した。ケラチン細胞の２４時 間前に、３Ｔ３細胞をｃｍ²当たり１５０００細胞の割合で播種した。次いで、 ケラチン細胞をｃｍ²当たり４０００細胞の割合で播種した。細胞の処置： ケラチン細胞の播種から２時間後に、ＤＭＳＯに希釈された化合物１もしくは １，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３で細胞を処理した。培養培地中のＤＭＳＯ の終濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を越えない。４日間培養した後、増殖を調べる ために細胞を回収した。増殖の測定： 製造者の指示(Boehringer，ref．1465 05)に従って使用した“細胞増殖キット II(Cell proliferation kit II)（ＸＴＴアッセイ）”という名称のキットを用 いて細胞増殖を調べた。４９５ｎｍの吸収ユニットで示される。測定された吸収 の値が低くなるほど、ケラチン細胞増殖が阻害されたことになる。 得られた結果は、図１および２に照合される。これらの図は、使用された活性 剤の濃度の関数としてケラチン細胞増殖レベルに変化を示す。 これらの図は、化合物１と１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の組み合わせ が、ケラチン細胞増殖に大変良好な阻害を示すことを証明する。 同一条件下で、全トランス、９−シスもしくは１３−シスレチノイン酸と１， ２５−ジヒドロキシビタミンＤ３との組み合わせを用いて、同様の実験を行った 。ケラチン細胞増殖における阻害の共力作用は見られなかった。実施例２ この実施例では、本願発明に係る組み合わせに基づいた種々の特異的製剤を例 証する（化合物１は上述のもの）。 Ａ−経口経路 （ａ）１００ｍｇソフトカプセル用の組成物 − 化合物１ １．００ｍｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ １．００ｍｇ − ＢＨＴ ０．０１ｍｇ − Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール ０．０５ｍｇ − 植物油 全体を１００ｍｇとする量 （ｂ）１０ｍｌアンプルの飲用懸濁液 − 化合物１ ０．０５ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．０５ｇ − グリセロール １．０００ｇ − ７０％ソルビトール １．０００ｇ − サッカリナートナトリウム(Sodium saccharinate) ０．０１０ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８０ｇ − 香料 適量 − 精製水 全体を１０ｍｌとする量 Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 − 化合物１ ０．１ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．１ｇ − ワセリン 全体を１００とする量 （ｂ）軟膏 − 化合物１ ０．１ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．１ｇ − イソプロピルミリスタート ８１．５２０ｇ − 流動ワセリン ９．１００ｇ − シリカ（Degussaから市販される“Aerosil 200”） ９．１８０ｇ （ｃ）非イオン性油中水クリーム − 化合物１ ０．１００ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．１００ｇ − 乳化ラノリンアルコール、ワックスおよび油の混合物（ＢＤＦから市販され る“anhydrous eucerine”） ３９．９００ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ − パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ − 無菌の脱イオン水 全体を１００ｇとする量 （ｄ）ローション − 化合物１ ０．１００ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．１００ｇ − ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００） ６９．８００ｇ − ９５％エタノール ３０．０００ｇ （ｅ）疎水性軟膏 − 化合物１ ０．３００ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．３００ｇ − イソプロピルミリスタート ３６．４００ｇ − シリコーン油（Rhone-Poulencから市販される“Phodorsil 47 V 300”） ３６．４００ｇ − ミツロウ １３．６００ｇ − シリコーン油（Dow Corningから市販される“DC200”350cps） 全体を１００ｇとする量 （ｆ）非イオン性水中油クリーム − 化合物１ ０．５００ｇ − １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ ０．５００ｇ − セチルアルコール ４．０００ｇ − グリセリルモノステアラート ２．５００ｇ − ＰＥＧ５０ステアラート ２．５００ｇ − カリテバター ９．２００ｇ − プロピレングリコール ２．０００ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ − パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ − 無菌の脱イオン水 全体を１００ｇとする量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリガンド と、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに選択的な少なくとも一つ のレチノイドとの組み合わせからなる組み合わせ生成物。 ２． 医薬として使用される、請求項１記載の生成物。 ３． ＲＡＲαレセブターと比べてＲＡＲγレセプターに選択的なレチノイドが 、８以上のＲＡＲα／ＲＡＲγ解離定数比を備えることを特徴とする、請求項１ または２記載の生成物。 ４． レチノイドが、６-［３-（１-アダマンチル）-４-ヒドロキシフェニル］- ２-ナフトエ酸、６-［３-（１-アダマンチル）-４-メトキシフェニル］-２-ナフ トエ酸、２-ヒドロキシ-４-［３-ヒドロキシ-３-（５，６，７，８-テトラヒド ロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-１-プロピニル］安息香酸およ び前記化合物の誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１な いし３のいずれか一項に記載の生成物。 ５． ＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガンドが、ビタミンＤ３、ビタ ミンＤ２、２５-ヒドロキシビタミンＤ３、１α-ヒドロキシビタミンＤ３、１α ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）、１α,２５,２６−ト リヒドロキシビタミンＤ３、１α,２３,２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、２ ４,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、 １α-ヒドロキシビタミンＤ２、１α,２４−ジヒドロキシビタミンＤ２、１α, ２４−ジヒドロキシビタミンＤ３（タカルシトール）、（５Ｚ,７Ｅ,２３Ｓ）- ２６,２６,２６,２７,２７,２７-ヘキサフルオロ-９,１０-セココレスタ-５,７, １０（１９）-トリエン-１α-３β,２３,２５-テトラオール、および２６,２６, ２６,２７,２７,２７-ヘキサフルオロ-９,１０-セココレスタ-５,７,１０（１９ ）-トリ エン-１α,２５-ジオールからなる群から選択されたことを特徴とする、請求項 １ないし４のいずれか一項に記載の生成物。 ６． ＶＤＲレセプターに対する活性を備えたリガンドが、１α,２５−ジヒド ロキシビタミンＤ３であることを特徴とする、請求項５記載の生成物。 ７． ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリガンド と、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少なくと も一つのレチノイドとの間の重量比が、１／１０００〜１０００／１の間である ことを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の生成物。 ８． 重量比が１／１０〜１０／１の間であることを特徴とする、請求項７記載 の生成物。 ９． 請求項１ないし９のいずれか一項に記載された、ＶＤＲ型の核レセプター に対する活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、ＲＡＲαレセプターと比べ てＲＡＲγレセプターに選択的な少なくとも一つのレチノイドとを、薬学的に使 用できる支持体中に含むことを特徴とする薬学的組成物。 １０． 経腸的、非経口的、局所的もしくは眼科的使用に適した形態に収容され た組成物であることを特徴とする、請求項９記載の組成物。 １１． ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えたリガンドが、組成物の全 重量に対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１重量％の濃度で 存在することを特徴とする、請求項９または１０記載の組成物。 １２． レチノイドが、組成物の全重量に対して、０．００１〜１０重量％、好 ましくは０．１〜１重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項９ないし １１のいずれか一項に記載の組成物。 １３． 細胞過剰増殖に係る疾患を処置すべく、用いられたＶＤＲレセプターに 対して活性を備えた少なくとも一つのリガンドにより細胞増殖の阻害活性を増大 させる薬学的組成物の製造における、請求項１ないし４のいずれか一項に記載さ れた、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少なく とも一つのレチノイドの使用。 １４． 細胞過剰増殖に係る疾患を処置する薬学的組成物の製造における、請求 項１ないし８のいずれか一項に記載された組み合わせ生成物の使用。 １５． 細胞過剰増殖に係る疾患が、ケラチン細胞等の皮膚細胞の過剰増殖に係 る皮膚科学的疾患であることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の使用 。 １６． 皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患が、通常のアクネ、コメド、 多形核白血球、アクネしゅさ、結節嚢ざ瘡、集ぞく性ざ瘡、老人性ざ瘡、または 日光、薬物処理もしくは職業に関連したアクネ等の二次的アクネ等の、細胞増殖 に係る角質生成疾患に関する皮膚病、魚鱗癬、魚鱗癬のような状態、ダリー病、 掌蹠角皮症、リューコプラシアおよびリューコプラシフォーム状態、皮膚もしく は粘膜（頬）の苔癬等の、別のタイプの角質生成疾患、皮膚、粘膜もしくは爪の 乾癬、乾癬性リウマチ等のあらゆる形態の乾癬等、もしくは湿疹または呼吸性ア トピー等の皮膚アトピー、もしくは歯肉肥大等の、炎症性および／または免疫ア レルギー性成分を備えた角質生成疾患に係る他の皮膚病、良性または悪性の、ウ イルス由来または他に由来する、通常のいぼ、扁平いぼおよびいぼ状の表皮異形 成、口部もしくは鮮紅色の乳頭腫症等の全ての皮膚または表皮の増殖、並びに、 基底および棘状上皮腫等の紫外線により誘発される増殖からなる群から選択され ることを特徴とする、請求項１５記載の使用。 １７． ケラチン細胞等の皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚疾患等の細胞過剰増殖 に係る疾患を処置するための、同時もしくは別々に使用される、あるいは経時的 に拡散して使用される組み合わせ生成物として、請求項１ないし８のいずれか一 項に記載の、ＶＤＲ型の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリ ガンドと、ＲＡＲαレセプターと比べてＲＡＲγレセプターに対して選択的な少 なくとも一つのレチノイドとを含む生成物。