JP2898100B2 - 少なくとも一つのｖｄｒリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 - Google Patents
少なくとも一つのｖｄｒリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物Info
- Publication number
- JP2898100B2 JP2898100B2 JP9511698A JP51169897A JP2898100B2 JP 2898100 B2 JP2898100 B2 JP 2898100B2 JP 9511698 A JP9511698 A JP 9511698A JP 51169897 A JP51169897 A JP 51169897A JP 2898100 B2 JP2898100 B2 JP 2898100B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- receptor
- pharmaceutical composition
- composition according
- ligand
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本願発明は、VDR型の核レセプターに対する活性を備
えた少なくとも一つのリガンドと少なくとも一つの特異
的レチノイドとの相乗的組み合わせを含む、薬学的組成
物等の新規組成物、並びに薬学もしくは化粧の分野にお
けるこの組成物の使用に関する。
えた少なくとも一つのリガンドと少なくとも一つの特異
的レチノイドとの相乗的組み合わせを含む、薬学的組成
物等の新規組成物、並びに薬学もしくは化粧の分野にお
けるこの組成物の使用に関する。
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3もしくはそのアナ
ログ等のVDR（ビタミンD3レセプター）型の核レセプタ
ーに対する活性を備えたリガンドが、ケラチン細胞の増
殖を阻害することが知られている。しかして、この種の
化合物は乾癬を処置するために用いられる。しかしなが
ら、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3等の上記化合物
は、血清中のカルシウムレベルの増加による高カルシウ
ム血症（hypercalcaemia）もしくは高カルシウム尿症
（hypercalciuria）等の副作用を備えている。
ログ等のVDR（ビタミンD3レセプター）型の核レセプタ
ーに対する活性を備えたリガンドが、ケラチン細胞の増
殖を阻害することが知られている。しかして、この種の
化合物は乾癬を処置するために用いられる。しかしなが
ら、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3等の上記化合物
は、血清中のカルシウムレベルの増加による高カルシウ
ム血症（hypercalcaemia）もしくは高カルシウム尿症
（hypercalciuria）等の副作用を備えている。
レチノイン酸は、多くの正常細胞もしくは形質転換細
胞の分化および／または増殖のモジュレーター（すなわ
ち、処理された細胞の性質に依存して、阻害因子もしく
は逆に刺激因子）であることが知られている。例えば、
表皮ケラチン細胞等の上皮細胞の増殖を特に活性化する
ことなく、これらの細胞の分化を阻害する。また、メラ
ノーマ細胞等の多くの形質転換細胞の増殖も阻害する。
胞の分化および／または増殖のモジュレーター（すなわ
ち、処理された細胞の性質に依存して、阻害因子もしく
は逆に刺激因子）であることが知られている。例えば、
表皮ケラチン細胞等の上皮細胞の増殖を特に活性化する
ことなく、これらの細胞の分化を阻害する。また、メラ
ノーマ細胞等の多くの形質転換細胞の増殖も阻害する。
一般に、全トランスレチノイン酸（all−trans retin
oic acid）が、細胞核に含まれた核レセプターもしくは
RAR類（レチノイン酸レセプター類）と相互作用するこ
とによって、細胞の分化および／または増殖に作用する
ことが知られている。一般に“レチノイド類”として知
られる全トランスレチノイン酸もしくは９−シス−レチ
ノイン酸の多くの合成構造アナログが、これまでに刊行
物に記載されている。現在、RAR−α、RAR−βおよびRA
R−γと称されるRARレセプターの同定された３つのサブ
タイプが存在する。リガンド（すなわち、全トランスレ
チノイン酸）が結合した後、特異的な応答成分（RARE）
のレベルにおいて、上記レセプターは、レチノイン酸に
よって制御された遺伝子のプロモーター領域と相互作用
する。
oic acid）が、細胞核に含まれた核レセプターもしくは
RAR類（レチノイン酸レセプター類）と相互作用するこ
とによって、細胞の分化および／または増殖に作用する
ことが知られている。一般に“レチノイド類”として知
られる全トランスレチノイン酸もしくは９−シス−レチ
ノイン酸の多くの合成構造アナログが、これまでに刊行
物に記載されている。現在、RAR−α、RAR−βおよびRA
R−γと称されるRARレセプターの同定された３つのサブ
タイプが存在する。リガンド（すなわち、全トランスレ
チノイン酸）が結合した後、特異的な応答成分（RARE）
のレベルにおいて、上記レセプターは、レチノイン酸に
よって制御された遺伝子のプロモーター領域と相互作用
する。
あるアナログは、特異的なサブタイプのRAR（α、β
もしくはγ）レセプターに結合し、活性化することがで
きる。他のアナログは、これらの種々のレセプターに対
し特異的選択的活性を備えていない。これについては、
例えば、全トランスレチノイン酸は、RAR類を活性化し
（特異的RARアゴニストリガンド）、どのサブタイプも
一緒であるが、13−シスレチノイン酸は、αもしくはγ
レセプターには結合しない。
もしくはγ）レセプターに結合し、活性化することがで
きる。他のアナログは、これらの種々のレセプターに対
し特異的選択的活性を備えていない。これについては、
例えば、全トランスレチノイン酸は、RAR類を活性化し
（特異的RARアゴニストリガンド）、どのサブタイプも
一緒であるが、13−シスレチノイン酸は、αもしくはγ
レセプターには結合しない。
これらのレチノイドのいくつかは、既にビタミンＤ誘
導体と組み合わされている。オーストラリア特許公開第
37161/93号公報では、９−シス−もしくは13−シス−レ
チノイン酸がビタミンＤ誘導体と組み合わされている。
しかしながら、これらの組み合わせは、特に乾癬の処置
において比較的不十分である。しかして、特に乾癬の処
置において顕著な効果を備えた特異的組み合わせを見出
す必要性が認識できる。
導体と組み合わされている。オーストラリア特許公開第
37161/93号公報では、９−シス−もしくは13−シス−レ
チノイン酸がビタミンＤ誘導体と組み合わされている。
しかしながら、これらの組み合わせは、特に乾癬の処置
において比較的不十分である。しかして、特に乾癬の処
置において顕著な効果を備えた特異的組み合わせを見出
す必要性が認識できる。
本願発明の目的の一つは、特に皮膚細胞における細胞
増殖、特にケラチン細胞の増殖に明らかな阻害を示す新
規の生成物を利用できるようにすることであり、この生
成物は、特に細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的症疾患
の、細胞過剰増殖に係る疾患の処置に使用することがで
きる。
増殖、特にケラチン細胞の増殖に明らかな阻害を示す新
規の生成物を利用できるようにすることであり、この生
成物は、特に細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的症疾患
の、細胞過剰増殖に係る疾患の処置に使用することがで
きる。
本願発明の他の目的は、VDR型の核レセプターに対す
る活性を備えたリガンドの副作用を低減、もしくは完全
にぬぐい去った薬剤を利用可能にすることである。
る活性を備えたリガンドの副作用を低減、もしくは完全
にぬぐい去った薬剤を利用可能にすることである。
本出願人は、それ自身が新規の薬剤である、VDR型の
核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリ
ガンドと、RARαレセプターよりRARγレセプターに対し
て選択的な特異的レチノイドとの組み合わせが、完全に
顕著にケラチン細胞の増殖を阻害することができること
を見出した。この結果は、これらのレチノイドを単独で
使用した場合には、同じ細胞に対して実質的な抗増殖活
性が全く、あるいは実質的に全く示されないことから、
予期せぬ、驚くべきことであった。
核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つのリ
ガンドと、RARαレセプターよりRARγレセプターに対し
て選択的な特異的レチノイドとの組み合わせが、完全に
顕著にケラチン細胞の増殖を阻害することができること
を見出した。この結果は、これらのレチノイドを単独で
使用した場合には、同じ細胞に対して実質的な抗増殖活
性が全く、あるいは実質的に全く示されないことから、
予期せぬ、驚くべきことであった。
この知見が、本願発明の基礎をなす。
本発明に係るこの組み合わせがケラチン細胞に示す顕
著な活性があれば、特にケラチン細胞等の皮膚細胞の過
剰増殖に係る皮膚科学的疾患の処理における好ましい適
用が自然と見出される。
著な活性があれば、特にケラチン細胞等の皮膚細胞の過
剰増殖に係る皮膚科学的疾患の処理における好ましい適
用が自然と見出される。
しかして、その最初の態様の一つとして、本願発明の
主題は、VDR型の核レセプターに対する活性を備えた少
なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比べてR
ARγレセプターに選択的に少なくとも一つのレチノイド
との組み合わせからなる医薬組成物である。
主題は、VDR型の核レセプターに対する活性を備えた少
なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比べてR
ARγレセプターに選択的に少なくとも一つのレチノイド
との組み合わせからなる医薬組成物である。
一般的かつ定性的に、所定の物質（すなわちリガン
ド）が、別の場所で他のレセプターに対して示す場合よ
りも強力な親和性を特定のレセプターに対して示す場合
に、前記物質は前記特定のレセプターに対して特異的で
あるとされる。
ド）が、別の場所で他のレセプターに対して示す場合よ
りも強力な親和性を特定のレセプターに対して示す場合
に、前記物質は前記特定のレセプターに対して特異的で
あるとされる。
解離定数は、当業者にとって標準的な試験によって決
定される。このような試験は、特に以下の参考文献に記
載されている。（１）Maria A.LivreaとLester Packer
により出版されたRETINOIDS,Progress in Research and
Clinical Applications,Chapter 19（pp 261−267）,M
arcel Dekker Inc.,の“核レチノイン酸レセプターサブ
タイプに対する選択的合成リガンド（Selective Synthe
tic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Sub
types）";（２）Pharmacol.Skin,Basle,Karger,1993,Vo
lume 5、pp.117−127の“合成レチノイド：レセプター
選択性および生物学的活性（Synthetic Retinoids:Rece
ptor Selectivity and Biological Activity）";（３）
Skin Pharmacology,1992,Vol.5,pp.57−65の“ヒト核レ
チノイン酸レセプターに対する選択的合成リガンド（Se
lective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retino
ic Acid Receptors）";（４）Biochemical and Biophys
ical Research Communications,Vol.186,No.2,1992年７
月,pp,977−983の“ヒト核レチノイン酸レセプターγに
対する選択性を備えた合成レチノイドの同定（Identifi
cation of Synthetic Retinoids with Selectivity for
Human Nuclear Retinoic Acid Receptor−γ）";
（５）Mol.Pharmacol.,Vol.40,pp.556−562の“選択的
高親和性RAR−αもしくはRAR−βレチノイン酸レセプタ
ーリガンド（Selective High Affinity RAR−α or RAR
−β Retinoic Acid Receptor Ligands）”。
定される。このような試験は、特に以下の参考文献に記
載されている。（１）Maria A.LivreaとLester Packer
により出版されたRETINOIDS,Progress in Research and
Clinical Applications,Chapter 19（pp 261−267）,M
arcel Dekker Inc.,の“核レチノイン酸レセプターサブ
タイプに対する選択的合成リガンド（Selective Synthe
tic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Sub
types）";（２）Pharmacol.Skin,Basle,Karger,1993,Vo
lume 5、pp.117−127の“合成レチノイド：レセプター
選択性および生物学的活性（Synthetic Retinoids:Rece
ptor Selectivity and Biological Activity）";（３）
Skin Pharmacology,1992,Vol.5,pp.57−65の“ヒト核レ
チノイン酸レセプターに対する選択的合成リガンド（Se
lective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retino
ic Acid Receptors）";（４）Biochemical and Biophys
ical Research Communications,Vol.186,No.2,1992年７
月,pp,977−983の“ヒト核レチノイン酸レセプターγに
対する選択性を備えた合成レチノイドの同定（Identifi
cation of Synthetic Retinoids with Selectivity for
Human Nuclear Retinoic Acid Receptor−γ）";
（５）Mol.Pharmacol.,Vol.40,pp.556−562の“選択的
高親和性RAR−αもしくはRAR−βレチノイン酸レセプタ
ーリガンド（Selective High Affinity RAR−α or RAR
−β Retinoic Acid Receptor Ligands）”。
有利的には、RARαレセプターと比べてRARγレセプタ
ーに選択的なレチノイド類は、８以上のRARα/RARγ解
離定数比を備える。
ーに選択的なレチノイド類は、８以上のRARα/RARγ解
離定数比を備える。
RARαレセプターと比べてRARγレセプターに選択的な
レチノイドの中では、特に、６−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸
（RARα/RARγ＝8.5）、６−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸（RAR
α/RARγ＝84.4）および２−ヒドロキシ−４−［３−ヒ
ドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息香
酸（RARα/RARγ＝36.6）もしくはこれらの誘導体を挙
げることができる。
レチノイドの中では、特に、６−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸
（RARα/RARγ＝8.5）、６−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸（RAR
α/RARγ＝84.4）および２−ヒドロキシ−４−［３−ヒ
ドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息香
酸（RARα/RARγ＝36.6）もしくはこれらの誘導体を挙
げることができる。
一般的に、VDR型の核レセプターに対する活性を備え
た少なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比
べてRARγレセプターに対して選択的な少なくとも一つ
のレチノイドとの間の重量比は、1/1000〜1000/1の間で
ある。好ましくは、この重量比は1/10〜10/1の間であ
る。
た少なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比
べてRARγレセプターに対して選択的な少なくとも一つ
のレチノイドとの間の重量比は、1/1000〜1000/1の間で
ある。好ましくは、この重量比は1/10〜10/1の間であ
る。
また、本願発明の主題は、特に薬学的組成物等の新規
組成物でもあり、生理学的に使用できる支持体中に上記
医薬組成物を含むことを特徴とする。
組成物でもあり、生理学的に使用できる支持体中に上記
医薬組成物を含むことを特徴とする。
VDRレセプターに対する活性を備えたリガンドは、骨
粗鬆症の処置に使用され、骨粗鬆症の処置に本発明に係
る医薬組成物を用いることが考えられる。
粗鬆症の処置に使用され、骨粗鬆症の処置に本発明に係
る医薬組成物を用いることが考えられる。
しかしながら、この医薬組成物は、細胞増殖、特にケ
ラチン細胞等の皮膚細胞の増殖を阻害するための処置、
特に乾癬の処置に対して非常に有利である。
ラチン細胞等の皮膚細胞の増殖を阻害するための処置、
特に乾癬の処置に対して非常に有利である。
本願発明の主題は、皮膚細胞の過剰増殖と関連した皮
膚科学的疾患等の細胞の過剰増殖に係る疾患を処置する
ために、用いられたVDRレセプターに対して活性を備え
た少なくとも一つのリガンドによって、特にケラチン細
胞等の皮膚細胞等の細胞増殖における阻害活性を増大さ
せる薬学的組成物の製造における、RARαレセプターと
比べてRARγレセプターに対して選択的な少なくとも一
つのレチノイドの使用である。
膚科学的疾患等の細胞の過剰増殖に係る疾患を処置する
ために、用いられたVDRレセプターに対して活性を備え
た少なくとも一つのリガンドによって、特にケラチン細
胞等の皮膚細胞等の細胞増殖における阻害活性を増大さ
せる薬学的組成物の製造における、RARαレセプターと
比べてRARγレセプターに対して選択的な少なくとも一
つのレチノイドの使用である。
しかして、本願発明に係る使用において、VDRレセプ
ターに対する活性を備えたリガンドの投与と同一もしく
は異なる経路を介して、同時もしくは別の方法でレチノ
イドを投与することができる。
ターに対する活性を備えたリガンドの投与と同一もしく
は異なる経路を介して、同時もしくは別の方法でレチノ
イドを投与することができる。
しかして、本願発明は、特にケラチン細胞等の皮膚細
胞の増殖に係る皮膚疾患等の細胞過剰増殖に係る疾患の
処置ための、同時もしくは別々に使用される、あるいは
経時的に拡散して使用される医薬組成物として、VDR型
の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つの
リガンドと、RARαレセプターと比べてRARγレセプター
に対して選択的な少なくとも一つのレチノイドとを含む
生成物にも関する。
胞の増殖に係る皮膚疾患等の細胞過剰増殖に係る疾患の
処置ための、同時もしくは別々に使用される、あるいは
経時的に拡散して使用される医薬組成物として、VDR型
の核レセプターに対する活性を備えた少なくとも一つの
リガンドと、RARαレセプターと比べてRARγレセプター
に対して選択的な少なくとも一つのレチノイドとを含む
生成物にも関する。
レチノイドが、VDRレセプターに対する活性を備えた
リガンドの投与経路と同じ経路で同時に投与される場合
には、本願発明の主題は、ケラチン細胞等の皮膚細胞の
過剰増殖に係る皮膚科学的疾患等の細胞過剰増殖に係る
疾患を処置することを意図した。特に皮膚科学的組成物
等の薬学的組成物の製造における上記医薬組成物の使用
である。この組成物は、特に乾癬の処置を意図するもの
である。
リガンドの投与経路と同じ経路で同時に投与される場合
には、本願発明の主題は、ケラチン細胞等の皮膚細胞の
過剰増殖に係る皮膚科学的疾患等の細胞過剰増殖に係る
疾患を処置することを意図した。特に皮膚科学的組成物
等の薬学的組成物の製造における上記医薬組成物の使用
である。この組成物は、特に乾癬の処置を意図するもの
である。
皮膚細胞という用語は、ケラチン細胞、メラニン細
胞、繊維芽細胞、マーケル細胞（Markel cells）および
ラングルハンス細胞（Langerhans cells）を指すものと
解する。
胞、繊維芽細胞、マーケル細胞（Markel cells）および
ラングルハンス細胞（Langerhans cells）を指すものと
解する。
一般的に、所望の効果を得るために用いられる活性投
与量を低減できることに注意すべきであり、このこと
は、処置される器官に処置中に生じがちな高カルシウム
血症もしくは高カルシウム尿症等の望ましくない副作用
の問題を扱う場合に顕著な利点を備えている。
与量を低減できることに注意すべきであり、このこと
は、処置される器官に処置中に生じがちな高カルシウム
血症もしくは高カルシウム尿症等の望ましくない副作用
の問題を扱う場合に顕著な利点を備えている。
本願発明の他の特徴、態様、目的および利点は、以下
の記載、並びに種々の特異的ではあるが限定することの
ない、例証を意図した実施例によってより明確になるで
あろう。
の記載、並びに種々の特異的ではあるが限定することの
ない、例証を意図した実施例によってより明確になるで
あろう。
６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル］−２−ナフトエ酸と６−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸は、
既に米国特許第4717720号に記載されている。２−ヒド
ロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
１−プロピニル］安息香酸は、欧州特許第661258号に記
載されている。これらの誘導体は、これらのエステル
類、アミド類、塩類、アルコール類もしくはアルデヒド
類に対応することができる。
ェニル］−２−ナフトエ酸と６−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸は、
既に米国特許第4717720号に記載されている。２−ヒド
ロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
１−プロピニル］安息香酸は、欧州特許第661258号に記
載されている。これらの誘導体は、これらのエステル
類、アミド類、塩類、アルコール類もしくはアルデヒド
類に対応することができる。
VDRレセプターに対する活性を備えたリガンドの中で
は、以下の化合物を挙げることができる。
は、以下の化合物を挙げることができる。
− ビタミンD3（コレカルシフェロール）、 − ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）、 − カルシポトリオール（calcipotriol）（またはカル
シポトリエン（calcipotriene））、登録商標Daivonex
の商品名Leo社から市販されるもの、 − 25−ヒドロキシビタミンD3、 − １α−ヒドロキシビタミンD3、 − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオ
ール（Calcitriol））、 − １α,25,26−トリヒドロキシビタミンD3、 − １α,23,25−トリヒドロキシビタミンD3、 − 24,25−ジヒドロキシビタミンD3、 − １α,25−ジヒドロキシビタミンD2、 − １α，ヒドロキシビタミンD2、 − １α,24−ジヒドロキシビタミンD2、 − １α,24−ジヒドロキシビタミンD3（タカルシトー
ル（tacalcitol））、 − （5Z,7E,23S）−26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ
−9,10−セココレスタ（secocholesta）−5,7,10（19）
−トリエン−１α−３β,23,25−テトラオール、 − 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セコ
コレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α,25−ジオー
ル（26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−１α,25−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD3）、もしくは − 国際特許公開第96/22776号に記載されたビタミンＤ
誘導体。
シポトリエン（calcipotriene））、登録商標Daivonex
の商品名Leo社から市販されるもの、 − 25−ヒドロキシビタミンD3、 − １α−ヒドロキシビタミンD3、 − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオ
ール（Calcitriol））、 − １α,25,26−トリヒドロキシビタミンD3、 − １α,23,25−トリヒドロキシビタミンD3、 − 24,25−ジヒドロキシビタミンD3、 − １α,25−ジヒドロキシビタミンD2、 − １α，ヒドロキシビタミンD2、 − １α,24−ジヒドロキシビタミンD2、 − １α,24−ジヒドロキシビタミンD3（タカルシトー
ル（tacalcitol））、 − （5Z,7E,23S）−26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ
−9,10−セココレスタ（secocholesta）−5,7,10（19）
−トリエン−１α−３β,23,25−テトラオール、 − 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セコ
コレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α,25−ジオー
ル（26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−１α,25−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD3）、もしくは − 国際特許公開第96/22776号に記載されたビタミンＤ
誘導体。
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3を用いることが好
ましい。
ましい。
以下の記載では、局所的経路という用語は、体の表面
（外）部に直接適用することによって生成物を投与する
あらゆる技術を指し、全身的経路という用語は、例えば
経口、経腸および／または非経口等の、局所的経路以外
の経路を介して生成物を投与するあらゆる技術を指すも
のと解する。
（外）部に直接適用することによって生成物を投与する
あらゆる技術を指し、全身的経路という用語は、例えば
経口、経腸および／または非経口等の、局所的経路以外
の経路を介して生成物を投与するあらゆる技術を指すも
のと解する。
本発明の主題は、特に皮膚の処置を意図した新規の薬
学的組成物であって、組成物に選択された投与方法に適
した生理学的に使用可能な支持体中に、活性要因とし
て、VDRレセプターに対する活性を備えた少なくとも一
つのリガンドと、RARαレセプターと比べてRARγレセプ
ターに対して選択的な少なくとも一つのレチノイドを含
むことを特徴とする。
学的組成物であって、組成物に選択された投与方法に適
した生理学的に使用可能な支持体中に、活性要因とし
て、VDRレセプターに対する活性を備えた少なくとも一
つのリガンドと、RARαレセプターと比べてRARγレセプ
ターに対して選択的な少なくとも一つのレチノイドを含
むことを特徴とする。
活性試薬（レチノイドもしくはVDRレセプターに対す
る活性を備えたリガンド）もしくは本願発明に係る組み
合わせの投与は、経腸、非経口、局所的もしくは目の経
路を介して行うことができる。しかしながら、本願発明
に係る組成物（または組み合わせ）は、局所的適用に適
した形態で収容されることが好ましい。
る活性を備えたリガンド）もしくは本願発明に係る組み
合わせの投与は、経腸、非経口、局所的もしくは目の経
路を介して行うことができる。しかしながら、本願発明
に係る組成物（または組み合わせ）は、局所的適用に適
した形態で収容されることが好ましい。
経腸経路を介する場合、組成物は、タブレッド、ゼラ
チンカプセル、被覆されたタブレッド、シロップ、懸濁
液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、小球体（ミ
クロスフェア）もしくは微小球体（ナノスフェア）、あ
るいは放出を調節することのできる脂質ベシクルもしく
はポリマーベシクルの形態をとることもできる。非経口
経路を介する場合、注入もしくは注射用に溶液もしくは
懸濁液の形態をとることができる。
チンカプセル、被覆されたタブレッド、シロップ、懸濁
液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、小球体（ミ
クロスフェア）もしくは微小球体（ナノスフェア）、あ
るいは放出を調節することのできる脂質ベシクルもしく
はポリマーベシクルの形態をとることもできる。非経口
経路を介する場合、注入もしくは注射用に溶液もしくは
懸濁液の形態をとることができる。
本願発明に係る活性試薬混合物は、一般的に、体重当
たり毎日約0.01mg/kg〜100mg/kgを、一日に１〜３回に
分けて投与される。
たり毎日約0.01mg/kg〜100mg/kgを、一日に１〜３回に
分けて投与される。
局所的経路を介する場合、特に皮膚の治療を意図とし
た薬学的組成物は、軟膏（ointments）、クリーム、乳
液、軟膏（salves），パウダー、しみ込ませたパッド、
溶液、ゲル、スプレー、ローションもしくは懸濁液の形
態をとることができる。また、活性試薬の放出を調節す
ることが可能な小球体、微小球体、脂質ベシクル、ポリ
マーベシクル、ポリマーバッチおよびヒドロゲルの形態
をとることもできる。さらに、これらの局所的経路組成
物は、臨床的適用に応じて、無水形態もしくは水性形態
のいずれとしても良い。
た薬学的組成物は、軟膏（ointments）、クリーム、乳
液、軟膏（salves），パウダー、しみ込ませたパッド、
溶液、ゲル、スプレー、ローションもしくは懸濁液の形
態をとることができる。また、活性試薬の放出を調節す
ることが可能な小球体、微小球体、脂質ベシクル、ポリ
マーベシクル、ポリマーバッチおよびヒドロゲルの形態
をとることもできる。さらに、これらの局所的経路組成
物は、臨床的適用に応じて、無水形態もしくは水性形態
のいずれとしても良い。
本願発明に係る局所的使用用の組成物は、組成物の全
重量に対して、一般的に0.001〜10重量％、好ましくは
0.1〜１重量％の濃度のVDRリガンド（類）を含む。同様
に、本願発明に係る局所的使用用の組成物は、組成物の
全重量に対して、一般的に0.001〜10重量％、好ましく
は0.1〜１重量％の濃度のレチノイド（類）を含む。
重量に対して、一般的に0.001〜10重量％、好ましくは
0.1〜１重量％の濃度のVDRリガンド（類）を含む。同様
に、本願発明に係る局所的使用用の組成物は、組成物の
全重量に対して、一般的に0.001〜10重量％、好ましく
は0.1〜１重量％の濃度のレチノイド（類）を含む。
眼科的経路を介する場合には、主にアイドロップ（ey
e drops）とされる。
e drops）とされる。
本願発明に係る組成物は、特に、湿潤剤；ヒドロキノ
ン、アゼライン酸、カフェー酸もしくはコウジ酸等の脱
色剤；軟化剤；グリセロール、PEG400、チアモルホリノ
ン（thiamorpholinone）とその誘導体もしくは尿素等の
水和剤;S−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジル
システアミン、これらの塩類もしくは誘導体、あるいは
ベンゾイルペルオキシド等の抗脂漏剤もしくは抗アクネ
剤；ケトコナゾールもしくはポリ（4,5−メチレン−３
−イソチアゾリドン）等の防かび剤；カロテノイド、特
にβ−カロテン等の抗菌剤；アントラリンとその誘導体
等の止痒剤（antipsoriatic agents）；並びに、エイコ
サ−5,8,11,14−テトライン酸（eicosa−5,8,11,14−te
traynoic acid）およびエイコサ−5,8,11−トリイン酸
（eicosa−5,8,11−triynoic acid）およびこれらのエ
ステル類並びにアミド類等の、不活性もしくは薬力学的
に活性な添加剤あるいはこれらの添加剤の組み合わせを
当然に含むこともできる。
ン、アゼライン酸、カフェー酸もしくはコウジ酸等の脱
色剤；軟化剤；グリセロール、PEG400、チアモルホリノ
ン（thiamorpholinone）とその誘導体もしくは尿素等の
水和剤;S−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジル
システアミン、これらの塩類もしくは誘導体、あるいは
ベンゾイルペルオキシド等の抗脂漏剤もしくは抗アクネ
剤；ケトコナゾールもしくはポリ（4,5−メチレン−３
−イソチアゾリドン）等の防かび剤；カロテノイド、特
にβ−カロテン等の抗菌剤；アントラリンとその誘導体
等の止痒剤（antipsoriatic agents）；並びに、エイコ
サ−5,8,11,14−テトライン酸（eicosa−5,8,11,14−te
traynoic acid）およびエイコサ−5,8,11−トリイン酸
（eicosa−5,8,11−triynoic acid）およびこれらのエ
ステル類並びにアミド類等の、不活性もしくは薬力学的
に活性な添加剤あるいはこれらの添加剤の組み合わせを
当然に含むこともできる。
本発明に係る組成物は、芳香増強剤、パラヒドロキシ
安息香酸エステル類等の防腐剤、安定化剤、湿分調節
剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV−ＡおよびUV
−Ｂ遮断剤、およびα−トコフェロール、ブチルヒドロ
キシアニソールもしくはブチルヒドロキシトルエン等の
酸化防止剤を含んでも良い。
安息香酸エステル類等の防腐剤、安定化剤、湿分調節
剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV−ＡおよびUV
−Ｂ遮断剤、およびα−トコフェロール、ブチルヒドロ
キシアニソールもしくはブチルヒドロキシトルエン等の
酸化防止剤を含んでも良い。
皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患は、特に以
下のものである。
下のものである。
１）特に普通のアクネ、コメド、多形核の白血球、結節
嚢（nodulocystic）ざ瘡、集ぞく性ざ瘡（acne conglob
ata）、老人性ざ瘡および日光、薬物処理もしくは職業
に関連したアクネ等の二次的アクネ等の、細胞増殖に係
る角質生成疾患に関する皮膚病。
嚢（nodulocystic）ざ瘡、集ぞく性ざ瘡（acne conglob
ata）、老人性ざ瘡および日光、薬物処理もしくは職業
に関連したアクネ等の二次的アクネ等の、細胞増殖に係
る角質生成疾患に関する皮膚病。
２）特に魚鱗癬、魚鱗癬のような状態（ichthyosiform
states），ダリー病（Darier's disease）、掌蹠角皮
症、リューコプラシア（leucoplasia）およびリューコ
プラシフォーム状態（leucoplasiform states）、並び
に、皮膚もしくは粘膜（頬）の苔癬等の別のタイプの角
質生成疾患。
states），ダリー病（Darier's disease）、掌蹠角皮
症、リューコプラシア（leucoplasia）およびリューコ
プラシフォーム状態（leucoplasiform states）、並び
に、皮膚もしくは粘膜（頬）の苔癬等の別のタイプの角
質生成疾患。
３）特に皮膚、粘膜もしくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ
（psoriatic rheumatism）等のあらゆる形態の乾癬等、
もしくは湿疹または呼吸性アトピー等の皮膚アトピー、
もしくは歯肉肥大等の、炎症性および／または免疫アレ
ルギー性成分を備えた角質生成疾患に係る他の皮膚病。
（psoriatic rheumatism）等のあらゆる形態の乾癬等、
もしくは湿疹または呼吸性アトピー等の皮膚アトピー、
もしくは歯肉肥大等の、炎症性および／または免疫アレ
ルギー性成分を備えた角質生成疾患に係る他の皮膚病。
４）良性または悪性の、ウイルス由来または他に由来す
る、一般的ないぼ、扁平いぼおよびいぼ状の表皮異形
成、口部もしくは鮮紅色の乳頭腫症等の全ての皮膚また
は表皮の増殖、特に基底（basocellular）および棘状
（spinocellular）上皮腫等の紫外線により誘発される
増殖にも使用できる。
る、一般的ないぼ、扁平いぼおよびいぼ状の表皮異形
成、口部もしくは鮮紅色の乳頭腫症等の全ての皮膚また
は表皮の増殖、特に基底（basocellular）および棘状
（spinocellular）上皮腫等の紫外線により誘発される
増殖にも使用できる。
５）ブロシス（bullosis）およびコラーゲン疾患等の他
の皮膚疾患の処置。
の皮膚疾患の処置。
６）光誘発性老化または年齢に伴った老化、化学線によ
る角化症および色素沈着、もしくは年齢に伴った老化ま
たは化学戦による老化に係るあらゆる病気。
る角化症および色素沈着、もしくは年齢に伴った老化ま
たは化学戦による老化に係るあらゆる病気。
７）局在もしくは全身性コルチコステロイドによって誘
発された表皮および／または皮膚の萎縮のスチグマ、他
のあらゆる形態の皮膚萎縮。
発された表皮および／または皮膚の萎縮のスチグマ、他
のあらゆる形態の皮膚萎縮。
８）瘢痕化疾患またはビビス（vibives）。
９）アクネの過剰脂漏症または単なる脂漏症等の皮脂作
用の疾患。
用の疾患。
10）ガン性もしくは前ガン性の皮膚状態。
11）ウイルス由来のあらゆる皮膚疾患。
12）免疫学的成分を伴った皮膚病。
本発明に係る組成物は、１）〜４）の処置、さらには
乾癬のあらゆる形態の処置に特に効果的であることがわ
かった。
乾癬のあらゆる形態の処置に特に効果的であることがわ
かった。
本願発明に係る効果を証明、並びに本発明に係る種々
の特異的製剤を例証するためのいくつかの実施例を、限
定することなく以下に示す。
の特異的製剤を例証するためのいくつかの実施例を、限
定することなく以下に示す。
実施例１ この実施例の目的は、ケラチン細胞の増殖に対する、
本願発明に係る共力的組み合わせのin vitro活性を証明
することである。ケラチン細胞は、形成外科から得られ
た皮膚試料から得た。これらを二次継代（the second p
assage）て用いた。
本願発明に係る共力的組み合わせのin vitro活性を証明
することである。ケラチン細胞は、形成外科から得られ
た皮膚試料から得た。これらを二次継代（the second p
assage）て用いた。
増殖を調べる実験手順および方法は、以下の通りであ
る： ケラチン細胞の培養： 10％（v/v）胎児性ウシ血清（FCS）、0.4μg/mlのヒ
ドロコルチゾン、10ng/mlのEGF（皮膚成長因子）および
10-9Mのクロレラトキシン（chloleratoxin）を含んだME
M培地中のマイトマイシンで処置された3T3繊維芽細胞の
存在下で、RheinwaldとGreenの方法に従って５％CO2の
存在下、湿った雰囲気中、37℃において、細胞を培養し
た。ケラチン細胞の24時間前に、3T3細胞をcm2当たり15
000細胞の割合で播種した。次いで、ケラチン細胞をcm2
当たり4000細胞の割合で播種した。
る： ケラチン細胞の培養： 10％（v/v）胎児性ウシ血清（FCS）、0.4μg/mlのヒ
ドロコルチゾン、10ng/mlのEGF（皮膚成長因子）および
10-9Mのクロレラトキシン（chloleratoxin）を含んだME
M培地中のマイトマイシンで処置された3T3繊維芽細胞の
存在下で、RheinwaldとGreenの方法に従って５％CO2の
存在下、湿った雰囲気中、37℃において、細胞を培養し
た。ケラチン細胞の24時間前に、3T3細胞をcm2当たり15
000細胞の割合で播種した。次いで、ケラチン細胞をcm2
当たり4000細胞の割合で播種した。
細胞の処置： ケラチン細胞の播種から２時間後に、DMSOに希釈され
た化合物１もしくは1,25−ジヒドロキシビタミンD3で才
望を処理した。培養培地中のDMSOの終濃度は、0.2％（v
/v）を越えない。４日間培養した後、増殖を調べるため
に細胞を回収した。
た化合物１もしくは1,25−ジヒドロキシビタミンD3で才
望を処理した。培養培地中のDMSOの終濃度は、0.2％（v
/v）を越えない。４日間培養した後、増殖を調べるため
に細胞を回収した。
増殖の測定： 製造者の指示（Boehringer,ref.1465 05）に従って使
用した“細胞増殖キットII（Cell proliferation kit I
I）（XTTアッセイ）”という名称のキットを用いて細胞
増殖を調べた。これは495nmの吸収ユニットで示され
る。測定された吸収の値が低くなるほど、ケラチン細胞
増殖が阻害されたことになる。
用した“細胞増殖キットII（Cell proliferation kit I
I）（XTTアッセイ）”という名称のキットを用いて細胞
増殖を調べた。これは495nmの吸収ユニットで示され
る。測定された吸収の値が低くなるほど、ケラチン細胞
増殖が阻害されたことになる。
この結果、使用された活性剤の濃度の関数としてケラ
チン細胞増殖レベルに変化が生じ、化合物１と1,25−ジ
ヒドロキシビタミンD3の組み合わせが、ケラチン細胞増
殖に大変良好な阻害を示すことが証明された。
チン細胞増殖レベルに変化が生じ、化合物１と1,25−ジ
ヒドロキシビタミンD3の組み合わせが、ケラチン細胞増
殖に大変良好な阻害を示すことが証明された。
同一条件下で、全トランス、９−シスもしくは13−シ
スレチノイン酸と1,25−ジヒドロキシビタミンD3との組
み合わせを用いて、同様の実験を行った。ケラチン細胞
増殖における阻害の共力作用は見られなかった。
スレチノイン酸と1,25−ジヒドロキシビタミンD3との組
み合わせを用いて、同様の実験を行った。ケラチン細胞
増殖における阻害の共力作用は見られなかった。
実施例２ この実施例では、本願発明に係る組み合わせに基づい
た種々の特異的製剤を例証する（化合物１は上述のも
の）。
た種々の特異的製剤を例証する（化合物１は上述のも
の）。
Ａ−経口経路 （ａ）100mgソフトカプセル用の組成物 − 化合物１ 1.00mg − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 1.00mg − BHT 0.01mg − D,L−α−トコフェロール 0.05mg − 植物油 全体を100mgとする量 （ｂ）10mlアンプルの飲用懸濁液 − 化合物１ 0.05 g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.05 g − グリセロール 1.000g − 70％ソルビトール 1.000g − サッカリナートナトリウム(Sodium saccharinate)
0.010g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g − 香料 適量 − 精製水 全体を10mlとする量 Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 − 化合物１ 0.1g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.1g − ワセリン 全体を100とする量 （ｂ）軟膏 − 化合物１ 0.1 g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.1 g − イソプロピルミリスタート 81.520g − 流動ワセリン 9.100g − シリカ(Degussaから市販される“Aerosil200") 9.180g （ｃ）非イオン性油中水クリーム − 化合物１ 0.100g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.100g − 乳化ラノリンアルコール、ワックスおよび他の混合
物（BDF）から市販される“anhydrous eucerine"） 39.900g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g − 無菌の脱イオン水 全体を100gとする量 （ｄ）ローション − 化合物１ 0.100g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.100g − ポリエチレングリコール（PEG400） 69.800g − 95％エタノール 30.000g （ｅ）疎水性軟膏 − 化合物１ 0.300g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.300g − イソプロピルミリスタート 36.400g − シリコーン油（Rhone−Poulencから市販される“Ph
odorsil 47 V 300"） 36.400g −ミツロウ 13.600g − シリコーン油（Dow Corningから市販される“DC20
0"350cps） 全体を100gとする量 （ｆ）非イオン性水中油クリーム − 化合物１ 0.500g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.500g − セチルアルコール 4.000g − グリセリルモノステアラート 2.500g − PEG50ステアラート 2.500g − カリテバター 9.200g − プロピレングリコール 2.000g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g − 無菌の脱イオン水 全体を100gとする量
0.010g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g − 香料 適量 − 精製水 全体を10mlとする量 Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 − 化合物１ 0.1g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.1g − ワセリン 全体を100とする量 （ｂ）軟膏 − 化合物１ 0.1 g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.1 g − イソプロピルミリスタート 81.520g − 流動ワセリン 9.100g − シリカ(Degussaから市販される“Aerosil200") 9.180g （ｃ）非イオン性油中水クリーム − 化合物１ 0.100g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.100g − 乳化ラノリンアルコール、ワックスおよび他の混合
物（BDF）から市販される“anhydrous eucerine"） 39.900g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g − 無菌の脱イオン水 全体を100gとする量 （ｄ）ローション − 化合物１ 0.100g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.100g − ポリエチレングリコール（PEG400） 69.800g − 95％エタノール 30.000g （ｅ）疎水性軟膏 − 化合物１ 0.300g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.300g − イソプロピルミリスタート 36.400g − シリコーン油（Rhone−Poulencから市販される“Ph
odorsil 47 V 300"） 36.400g −ミツロウ 13.600g − シリコーン油（Dow Corningから市販される“DC20
0"350cps） 全体を100gとする量 （ｆ）非イオン性水中油クリーム − 化合物１ 0.500g − １α,25−ジヒドロキシビタミンD3 0.500g − セチルアルコール 4.000g − グリセリルモノステアラート 2.500g − PEG50ステアラート 2.500g − カリテバター 9.200g − プロピレングリコール 2.000g − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g − 無菌の脱イオン水 全体を100gとする量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディオニシウス−プジェ，ヴェロニク フランス国 06560 ヴァルボンヌ シ ュマン ドゥ ラ ヴェイリエル 768 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/07,31/19,45/00 A61K 31/59,31/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】VDR型の核レセプターに対する活性を備え
た少なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比
べてRARγレセプターに選択的な少なくとも一つのレチ
ノイドとの組み合わせからなる医薬組成物。 - 【請求項２】RARαレセプターと比べてRARγレセプター
に選択的なレチノイドが、８以上のRARα/RARγ解離定
数比を備えることを特徴とする、請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項３】レチノイドが、６−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフトエ酸、
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒ
ドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息香
酸および前記化合物の誘導体からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】VDRレセプターに対する活性を備えたリガ
ンドが、ビタミンD3、ビタミンD2、25−ヒドロキシビタ
ミンD3、１α−ヒドロキシビタミンD3、１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3（カルシトリオール）、１α,25,26
−トリヒドロキシビタミンD3、１α,23,25−トリヒドロ
キシビタミンD3、24,25−ジヒドロキシビタミンD3、１
α,25−ジヒドロキシビタミンD2、１α−ヒドロキシビ
タミンD2、１α,24−ジヒドロキシビタミンD2、１α,24
−ジヒドロキシビタミンD3（タカルシトール）、（5Z,7
E,23S）−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−
セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α−３β,2
3,25−テトラオール、および26,26,26,27,27,27−ヘキ
サフルオロ−9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリ
エン−１α,25−ジオールからなる群から選択されたこ
とを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項５】VDRレセプターに対する活性を備えたリガ
ンドが、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3であること
を特徴とする、請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】VDR型の核レセプターに対する活性を備え
た少なくとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比
べてRARγレセプターに対して選択的な少なくとも一つ
のレチノイドとの間の重量比が、1/1000〜1000/1の間で
あることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか一
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】重量比が1/10〜10/1の間であることを特徴
とする、請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】請求項１ないし７のいずれか一項に記載さ
れた、VDR型の核レセプターに対する活性を備えた少な
くとも一つのリガンドと、RARαレセプターと比べてRAR
γレセプターに選択的な少なくとも一つのレチノイドと
を、薬学的に使用できる支持体中に含むことを特徴とす
る薬学的組成物。 - 【請求項９】経腸的、非経口的、局所的もしくは眼科的
使用に適した形態に収容された組成物であることを特徴
とする、請求項８記載の組成物。 - 【請求項１０】VDR型の核レセプターに対する活性を備
えたリガンドが、組成物の全重量に対して、0.001〜10
重量％、好ましくは0.1〜１重量％の濃度で存在するこ
とを特徴とする、請求項８または９記載の組成物。 - 【請求項１１】レチノイドが、組成物の全重量に対し
て、0.001〜10重量％、好ましくは0.1〜１重量％の濃度
で存在することを特徴とする、請求項８ないし10のいず
れか一項に記載の組成物。 - 【請求項１２】細胞過剰増殖に係る疾患を処置すべく、
用いられたVDRレセプターに対して活性を備えた少なく
とも一つのリガンドにより細胞増殖の阻害活性を増大さ
せる薬学的組成物の製造における、請求項１ないし３の
いずれか一項に記載された、RARαレセプターと比べてR
ARγレセプターに対して選択的な少なくとも一つのレチ
ノイドの使用。 - 【請求項１３】細胞過剰増殖に係る疾患を処置する薬学
的組成物の製造における、請求項１ないし７のいずれか
一項に記載された医薬組成物の使用。 - 【請求項１４】細胞過剰増殖に係る疾患が、ケラチン細
胞のような皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患で
あることを特徴とする、請求項12または13に記載の使
用。 - 【請求項１５】皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾
患が、通常のアクネ、コメド、多形核白血球、アクネし
ゅさ、結節嚢ぎ瘡、集ぞく性ざ瘡、老人性ざ瘡、または
日光、薬物処理もしくは職業に関連した二次的アクネの
ような、細胞増殖に係る角質生成疾患、魚鱗癬、魚鱗癬
のような状態、ダリー病、掌蹠角皮症、リューコプラシ
アおよびリューコプラシフォーム状態、皮膚もしくは粘
膜（頬）の苔癬のような別のタイプの角質生成疾患に関
する皮膚病、皮膚、粘膜もしくは爪の乾癬、乾癬性リウ
マチのようなあらゆる形態の乾癬、もしくは湿疹または
呼吸性アトピーのような皮膚アトピー、もしくは歯肉肥
大のような、炎症性および／または免疫アレルギー性成
分を伴う角質生成疾患に係る他の皮膚病、良性または悪
性の、ウイルス由来または他に由来する。通常のいぼ、
扁平いぼおよびいぼ状の表皮異形成、口部もしくは鮮紅
色の乳頭腫症、並びに基底および棘状上皮腫のような紫
外線に誘発される増殖のような、全ての皮膚または表皮
の増殖からなる群から選択されることを特徴とする、請
求項14記載の使用。 - 【請求項１６】細胞過剰増殖に係る疾患を処置するため
の、同時もしくは別々に使用される、あるいは経時的に
拡散して使用される医薬組成物として、請求項１ないし
７のいずれか一項に記載の、VDR型の核レセプターに対
する活性を備えた少なくとも一つのリガンドと、RARα
レセプターと比べてRARγレセプターに対して選択的な
少なくとも一つのレチノイドとを含む医薬組成物。 - 【請求項１７】細胞過剰増殖に係る疾患が、ケラチン細
胞のような皮膚細胞の過剰増殖に係る皮膚科学的疾患で
あることを特徴とする、請求項16記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR95/10854 | 1995-09-15 | ||
| FR9510854A FR2738745B1 (fr) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations |
| PCT/FR1996/001386 WO1997009987A1 (fr) | 1995-09-15 | 1996-09-10 | Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10503533A JPH10503533A (ja) | 1998-03-31 |
| JP2898100B2 true JP2898100B2 (ja) | 1999-05-31 |
Family
ID=9482603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9511698A Ceased JP2898100B2 (ja) | 1995-09-15 | 1996-09-10 | 少なくとも一つのｖｄｒリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759396B1 (ja) |
| EP (1) | EP0788361B1 (ja) |
| JP (1) | JP2898100B2 (ja) |
| AT (1) | ATE218349T1 (ja) |
| AU (1) | AU687687B2 (ja) |
| BR (1) | BR9606648B1 (ja) |
| CA (1) | CA2204437C (ja) |
| DE (1) | DE69621580T2 (ja) |
| DK (1) | DK0788361T3 (ja) |
| ES (1) | ES2181908T3 (ja) |
| FR (1) | FR2738745B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ318430A (ja) |
| PT (1) | PT788361E (ja) |
| WO (1) | WO1997009987A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6538037B2 (en) * | 1991-01-08 | 2003-03-25 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US20010002396A1 (en) | 1998-07-16 | 2001-05-31 | Charles Achkar | Compositions and methods of treating skin conditions |
| US6552009B2 (en) | 1998-07-16 | 2003-04-22 | Gentrix Llc | Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation |
| FR2804323B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2006-07-07 | Galderma Res & Dev | Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens |
| DE10255861A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Gegen Hepatitis C-Virusinfektionen nützliche Verbindungen und Substanzen |
| JP4473491B2 (ja) * | 2002-05-28 | 2010-06-02 | 株式会社資生堂 | 毛穴縮小剤 |
| US7750184B2 (en) * | 2003-11-20 | 2010-07-06 | Eli Lilly And Company | Vitamin D receptor modulators |
| CA2544501A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
| WO2005102296A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Heptagen Limited | Combinations for the treatment of immunoproliferative skin disorders such as psoriasis |
| PL1771180T5 (pl) * | 2004-06-17 | 2011-04-29 | Galderma Sa | Kompozycja w postaci sprayu zawierająca kombinację propionianu klobetazolu i kalcytriolu, fazę alkoholową i fazę olejową |
| BRPI0511389A (pt) * | 2004-06-17 | 2007-12-04 | Galderma Sa | composição e seu uso |
| FR2871700B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-11-17 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse |
| FR2871695B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises |
| FR2871698B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse |
| JP2008502647A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-01-31 | ガルデルマ・ソシエテ・アノニム | シリコーン剤、コルチコステロイドおよびビタミンｄまたはその誘導体を含む乾癬治療用組成物 |
| WO2006133829A2 (de) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Verwendung von 25-hydroxy-vitamin d3 |
| US20100056644A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-04 | Nilendu Sen | Pharmaceutical compositions containing anhydrous calcipotriene |
| CN103202821B (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-01 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种骨化三醇软胶囊及其制备方法 |
| RU2018119510A (ru) | 2015-10-30 | 2019-12-05 | Тимбер Фармасьютикалз ЭлЭлСи | Композиции изотретиноина и их применение и способы |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| FR2713640B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| FR2713635B1 (fr) | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| FR2733684B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-05-30 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
-
1995
- 1995-09-15 FR FR9510854A patent/FR2738745B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-10 US US08/836,695 patent/US6759396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 DE DE69621580T patent/DE69621580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 NZ NZ318430A patent/NZ318430A/xx unknown
- 1996-09-10 ES ES96931100T patent/ES2181908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 JP JP9511698A patent/JP2898100B2/ja not_active Ceased
- 1996-09-10 WO PCT/FR1996/001386 patent/WO1997009987A1/fr active IP Right Grant
- 1996-09-10 AU AU69912/96A patent/AU687687B2/en not_active Ceased
- 1996-09-10 AT AT96931100T patent/ATE218349T1/de active
- 1996-09-10 CA CA002204437A patent/CA2204437C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-10 DK DK96931100T patent/DK0788361T3/da active
- 1996-09-10 PT PT96931100T patent/PT788361E/pt unknown
- 1996-09-10 BR BRPI9606648-2A patent/BR9606648B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 EP EP96931100A patent/EP0788361B1/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9703461A (es) | 1997-07-31 |
| DE69621580T2 (de) | 2003-03-13 |
| US6759396B1 (en) | 2004-07-06 |
| FR2738745B1 (fr) | 1997-10-24 |
| FR2738745A1 (fr) | 1997-03-21 |
| ATE218349T1 (de) | 2002-06-15 |
| CA2204437C (fr) | 2003-06-10 |
| BR9606648A (pt) | 1997-09-16 |
| JPH10503533A (ja) | 1998-03-31 |
| EP0788361A1 (fr) | 1997-08-13 |
| EP0788361B1 (fr) | 2002-06-05 |
| AU687687B2 (en) | 1998-02-26 |
| ES2181908T3 (es) | 2003-03-01 |
| DE69621580D1 (de) | 2002-07-11 |
| PT788361E (pt) | 2002-11-29 |
| CA2204437A1 (fr) | 1997-03-20 |
| BR9606648B1 (pt) | 2009-01-13 |
| AU6991296A (en) | 1997-04-01 |
| NZ318430A (en) | 2000-09-29 |
| WO1997009987A1 (fr) | 1997-03-20 |
| DK0788361T3 (da) | 2002-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2898100B2 (ja) | 少なくとも一つのｖｄｒリガンドとレチノイドの共同的混合物をベースとする新規組成物 | |
| EP1104294B1 (en) | Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation | |
| JP2804014B2 (ja) | Ｒｘｒ受容体に対して特異的なリガンドを含む製薬組成物 | |
| US5034228A (en) | Pharmaceutical composition, in particular dermatological or cosmetic, comprising hydrous lipidic lamellar phases or liposomes containing a retinoid or a structural analogue thereof such as a carotenoid | |
| US6552009B2 (en) | Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation | |
| JPH09510723A (ja) | 皮膚の処置用組成物類 | |
| Berth‐Jones et al. | Vitamin D analogues and psoriasis | |
| EP0440398A1 (en) | Skin care compositions | |
| WO2006120681A2 (en) | Compositions and methods for skin care | |
| WO2010072787A2 (en) | A composition and method of treating skin conditions. | |
| RU2120304C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| JPH11500464A (ja) | レチノイン酸活性阻害剤の傷の回復のための使用 | |
| JP2001114625A (ja) | 組成物中における無機／有機複合体の使用 | |
| GB2260903A (en) | Treatment of alopecia with vitamin D3 derivatives | |
| Bourke et al. | Vitamin D analogues in psoriasis: effects on systemic calcium homeostasis | |
| MXPA97003461A (en) | New compositions based on a synergistic mixture of at least one linked vdr and a rethink | |
| RU2197235C1 (ru) | Раствор для лечения заболеваний кожи, способ его получения и способ лечения заболеваний кожи | |
| KUROKI et al. | CELLULAR INTERACTIONS BY ENVIRONMENTAL TUMOR PROMOTERS, H. FUJIKI ET AL.(EDS.), JAPAN SCI. SOC. PRESS, TOKYO/VNU SCIENCE PRESS, UTRECHT, pp. 89-99, 1984 | |
| MXPA98002761A (en) | Use of a rar-gamma specific agonist ligand to increase the percentage of apopto |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20040524 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040629 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080312 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090312 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100312 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110312 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110312 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120312 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130312 Year of fee payment: 14 |