JPH11500464A - レチノイン酸活性阻害剤の傷の回復のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＲＡＲアンタゴニスト等のレチノイン酸活性の阻害剤の、特に皮膚の傷の回復のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイン酸活性阻害剤の傷の回復のための使用 本発明は、特に皮膚の回復のためのレチノイン酸活性阻害剤の使用に関する。 一般に、全−トランス−レチノイン酸が、細胞核に含まれるＲＡＲのレセプタ ー（レチノイン酸レセプター）と相互作用することにより、細胞の分化及び／増 殖に作用することが知られている。全−トランス−レチノイン酸または９−ｃｉ ｓ−レチノイン酸の多くの合成構造類似物は、通常「レチドイド」と呼ばれ、文 献に記載されている。各々、α−ＲＡＲ、β−ＲＡＲ、及びγ−ＲＡＲと呼ばれ るＲＡＲレセプターのサブタイプこれまでに同定されている。これらのレセプタ ーは、リガンド（例えば、全−トランス−レチノイン酸）と結合した後、特異的 反応成分（ＲＡＲＥ）のレベルでレチノイン酸によって調節された遺伝子のプロ モータ領域と相互作用する。 従って、幾つかの類似物は、特定のＲＡＲ（α、β、またはγ）レセプターサ ブタイプに結合して活性化できる。他の類似物は、結局これらの種々のレセプタ ーに対して選択的活性を示さない。このために、例えば、全−トランス−レチノ イン酸は、ＲＡＲ（ＲＡＲ特異的アゴニストリガンド）、考えている全てのサブ タイプを活性化する。 レチノイン酸及びレチノイドは、一般に、次の疾患及び病態を治療するとされ ている：尋常性座瘡、コメド型座瘡、多形性座瘡、しゅさ性座瘡、小節嚢性座瘡 集族性座瘡、老人性座瘡、陽光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡などの二次 的座瘡；他の角質化疾患、特に、魚鱗癬、魚鱗形成状態、ダリア病、掌蹠角皮症 、白斑症及び白斑症様状態、皮膚または粘膜（頬）苔癬、炎症及び／または免疫 アレルギー要素を持つ角質化疾患に関連する他の皮膚科学的状態、特に、皮膚、 粘膜または爪の全ての形態の乾癬、並びに乾癬リウマチ、あるいは、湿疹などの 皮膚アトピー、呼吸器アトピー、あるいは、歯肉肥大；角質化障害を示さないあ る種の炎症性状態、例えば、関節炎、表皮または真皮の増殖、良性または悪性の 、ウイルス起源またはそれ以外の、例えば、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、疣 状 の表皮異形成、口腔及び鮮紅色の乳頭腫症及び特に塩基性及び脊髄性上皮腫の場 合の紫外線照射に誘発される増殖；水疱皮膚病及びコラーゲン障害などの他の皮 膚科学的疾患；ある種の眼科的疾患、特に角膜障害；光誘発または経年的の皮膚 老化、または化学線角化症及び色素沈着、あるいは、経年的または化学線による 老化に伴う任意の病変；局所的または全身のコルチコステロイドに誘発された表 皮及び／または真皮萎縮症または他の形態の皮膚萎縮症の徴候；回復性疾患また はバイビス(vibices)；座瘡の過脂漏症または単純脂漏症などの皮脂機能障害； 癌性または前癌性状態；皮膚または一般レベルでのウイルス起源の状態（ヒト免 疫不全ウイルス：ＨＩＶ−１またはＢ型肝炎ウイルス）；脱毛症；動脈硬化など の心臓血管系の状態。 レチノイン酸及びレチノイドは、一般に、ＲＡＲレセプターと結合することに より、ＲＡＲレセプターの活性の調節及び細胞レベルでのその代謝を可能にする 。より詳細には、これらはＲＡＲレセプターに結合するがレチノイン酸またはレ チノイドに観察されるような活性を誘発しないＲＡＲアンタゴニストである。 よって、α−ＲＡＲレセプターのアンタゴニストは、ＨＬ６０細胞系の細胞に おいてレチノイドによって誘発される細胞分化を阻害するが、逆に、レチノイド によって誘発されるマウスＢ細胞の増殖の阻害を後退させる（C．Apfel等，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，89，1992，7129-7133）。 レチノイン酸の種々のアンタゴニストが、特許出願EP 568 898に記載されてい る。それらは、ＲＡＲレセプターの過剰調節、特に免疫学的状態、自己免疫状態 、または乾癬等の強い免疫性分を伴う状態の問題を処理するために推奨されてい る。 皮膚回復におけるビタミンＡ欠乏の悪影響は、１９８５年にReed及びClarkに よって報告された（B.R．Reed及びR.A.F．Clark，J．Am．Acad．Dermatol.,13， 6，1985，919-941）。 皮膚の正常な発達におけるレチノイン酸の必要性が、マウスにおけるレチノイ ン酸優性の負のレセプターの発現によって確認された（M．Saitou，Nature，374 ，1995，159）。レチノイン酸活性の欠乏が、表皮の成熟の抑制を伴う皮膚の発 達の阻害を生ずることが示された。 レチノイド及びアンタゴニストの活性について、この必要性及び知識が与えら れたので、これらのレチノイン酸アンタゴニストは、細胞レベルでその活性を阻 害することにより、回復性疾患を遅延させることによって治療できるが、レチノ イドは促進すると考えられる。 実際に、回復、特に皮膚の回復は複雑な過程であって、種々の真皮及び／また は表皮の事象が密に結びついており、痂皮の形成、肉芽組織の形成及び傷の縁の 閉鎖、及び、表皮次いで新皮の形成という異なる相を含む。 皮膚−表皮の傷が生じたとき、最初に炎症相があり、その主要な役割は、傷を 外界から遮断する痂皮の形成によって傷を清潔にすることである。 この痂皮の下では、次いで、血管及び「筋繊維芽細胞」と呼ばれる特定の繊維 芽細胞肉芽組織が発達する。これらは、傷の収縮現象に参加し、傷の縁をつなぐ 役割を果たす。 痂皮及び肉芽組織の間で、後者において、傷の縁から誘導されたケラチン細胞 が移動して表皮を再生する：これが上皮再形成現象である。 再構成された表皮の下で、肉芽組織は細胞段階（細胞に多い）から繊維質段階 （細胞外マトリクスに多い）へと通過する。次いで、この繊維質瘢痕組織は、無 傷の周辺真皮から誘導された繊維芽細胞に侵襲され、新皮を再生する。 傷の収縮は、回復に必須の段階ではない。その本質的な役割は、傷の縁の間を 再皮膚化（reepidermize）して空間を低減することである。この傷の収縮が、特 に、例えば手の火傷の場合における、開口または関節近傍の機能の喪失により、 主要な疾患の原因になることもある。 従って、回復、特に皮膚の回復を促進できる、即ち、再皮膚化（表皮及び真皮 の上皮再形成及び正規化）を促進し、及び／または傷の収縮現象を抑制する新た な化合物を得ることは重要である。 ここに、表皮の成熟及び皮膚の成長に対するレチノイン酸の必要性に関して与 えられた知識から予想されることに反して、我々は、レチノイン酸の活性または その代謝、特に、内生的レチノイン酸の活性を阻害することにより、回復を促進 できる一方、レチノイドは、内生的レチノイン酸活性を強化することにより、傷 の閉塞を遅延させることを示す。この観察は、正常な皮膚で為されたこと、即ち 、 ビタミンＡ過剰症に関連している疾患の回復を示さないことは極めて特筆すべき ことである。 従って、本発明は、化粧品組成物における、または、製薬組成物の調製のため のレチノイン酸活性阻害剤の使用であって、前記レチノイン酸活性阻害剤または 前記製薬組成物が、特に皮膚の回復を促進するものである使用に関する。 レチノイン酸活性阻害剤は、２つの経路で作用でき、一方は、レチノイン酸の 細胞代謝を促進してその細胞濃度を低減させることによるもので、他方は、細胞 レベルでその作用に拮抗させることによるものである。 従って、本発明のレチノイン酸活性阻害剤は、レチノイン酸の代謝促進剤また はアンタゴニスト、レチノイン酸の逆転アゴニストまたは部分的アゴニストであ ってよい。 本発明で好ましいレチノイン酸アンタゴニストは、レチノイン酸の作用及び／ またはその代謝産物及び／またはレチノイドを阻害する化合物と理解される。こ れらは、特に、ＲＡＲレセプターに結合するがそれらを活性化させないＲＡＲア ンタゴニストである。 特に、１９９６年５月３１日にCird Galdermaの名称において出願された特許 出願EP 96 401 170に記載された試験に従って選択される、in vivoでレチノイン 酸の活性を阻害する化合物と理解される。これは、ＲＡＲアンタゴニストである 分子を同定する方法であって、（ｉ）ＲＡＲアゴニストである分子の十分な量を 、哺乳類の皮膚の一部に局所的に適用し、（ｉｉ）過程（ｉ）の前、最中または 後に、前記哺乳類の皮膚の同じ部分に、ＲＡＲに対してアンタゴニスト活性を持 つことのできる分子を全身又は局所経路で投与し、次いで、（ｉｉｉ）当該処理 された皮膚の部分における反応を評価する過程を含んでなることを特徴とする。 即ち、投与された分子がＲＡＲのアンタゴニストである場合、ＲＡＲのアゴニス ト分子で処理された皮膚の部分の厚みの増加は観察されまいか、または低減する 。従って、反応の阻害が観察される。実際には、哺乳類は、マウス、ラット、モ ルモット、ハムスターまたはラビット等の齧歯類である。用いられる哺乳類の皮 膚の部分は、哺乳類の身体の任意の部分である。評価されるべき、そのように処 理された哺乳類皮膚の部分における反応は、当該皮膚部分の臨床的変化に相当す る。 一般に、評価すべきこの反応は、処理した皮膚の部分の厚みの変化に対応する。 そのように処理した皮膚部分の厚みの測定は、それ自体周知の方法によって行う ことができる。使用された皮膚の部分が平滑である場合、その厚みは、それを折 りたたむことによって測定できる。特に、耳の皮膚が用いられる。そのとき、耳 の厚みの測定は、「オディテスト(oditest)」マイクロメータをによって行うこ とができる。当然のことながら、過程（ｉｉｉ）の評価は、このように処理され た皮膚の部分の反応の測定、及び、この測定結果の、ＲＡＲのアゴニスト分子で 、同条件下で処理した同じ皮膚部分の反応の結果との比較に対応する。好ましく は、ＲＡＲに対するアゴニスト分子は、マウス胚奇形癌細胞（Ｆ９）の分化を誘 発することのできる化合物の中から選択される。この分化に伴うプラスミノゲン 活性化剤の分泌は、これらの化合物に対するＦ９細胞の生物学的反応の指標であ る。また、これらの化合物がプラスミノゲン活性化剤を誘発できる能力は、Ｆ９ 細胞に内生的なＲＡＲレセプターに対して、それらが有する親和性及び活性に直 接関連することも知られている（Skin Pharmacol.，1990，3，pp．256-267）。 Ｆ９細胞の分化を誘発するＲＡＲのアゴニスト分子の中で、特に： ・全−トランス−レチノイン酸、 ・２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチ ル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸、 ・４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフ チル）カルボキシアミド］安息香酸、 ・４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフ チル）カルバモイル］安息香酸を挙げることができる。 以上及び以下の説明において、局所経路とは、物質を身体の表面（または外部 ）の部分に直接適用することによる物質の任意の投与技術を意味し、全身経路と は、局所経路以外の経路、例えば、経腸及び腸管外経路によって物質を投与する ための任意の技術を意味する解される。全身経路の場合、経口経路を用いるのが 好ましい。適用されるＲＡＲのアゴニスト分子の十分な量は、過程（ｉ）の後に 、哺乳類の処理された皮膚部分が観察される量に相当する。よって、好ましくは 、用いられるＲＡＲアゴニスト分子の性質に応じ て、この量は、適用される溶液の量当たりに、０．０００１重量％から２重量％ の間で変化する。 レチノイン酸のアンタゴニストは、特に、特許出願EP 661 259、EP 740 937、 EP 658 553、EP 568 898、WO 95/33745、WO 97/09297、WO 94/14777、及び、幾 つかの科学刊行物、中でも、Eyrolles等，（J．Med．Chem.，37，1994，1508-15 17；（Med.Chem.Res.，2，1992，361-367）及びKaneko等，（Med．Chem．Res.， 1，1991，220-225）に記載されたレチノイン酸及び／またはレチノイドの作用を 阻害するものであり、これらを参考文献として取り入れる。 本発明のＲＡＲアンタゴニストの使用は、特に以下の化合物から選択される： ・４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエトキシメトキシ-２-ナフチル］ 安息香酸、 ・４-｛［５，６-ジヒドロ-５，５-ジメチル-８-（４-メチルフェニル）-２-ナ フタレニル］エチニル｝安息香酸、 ・（Ｅ）-４-［２-（４，４-ジメチル-７-ヘプチルオキシ-１，１-ジオキソ-３ ，４-ジヒドロ-２Ｈ-１-ベンソチオピラン-６-イル）プロペニル］安息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）アントラ［１，２−ｂ］ピロール-３-イル］安 息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）チオアントラ［１，２−ｂ］ピロール-３-イル ］安息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）アントラ［１，２−ｄ］ピラゾール-３-イル］ 安息香酸、 ・４-［３-（ジアマンチル）-４-メトキシベンズアミド］安息香酸、 ・４-［３-（ジアマンチル）-４-メトキシベンゾイロキシ］安息香酸、 ・４-（Ｎ-フェニル-５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチ ルナフト［２，３-ｄ］イミダゾール-２-イル）安息香酸、 ・４-（Ｎ-ベンジル-５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチ ルナフト［２，３-ｄ］イミダゾール-２-イル）安息香酸、 ・４-（５Ｈ-７，８，９，１０-テトラヒドロ-５，７，７，１０，１０-ペンタ メチルベンゾ［ｃ］-ナフト［２，３-ｂ］［１，４］ジアゼピン-３-イル）安息 香酸、 ・４-［１-（１-メトキシ-２，２，２-トリフルオロエチル）-５，６，７，８- テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-３-アントラセニル］安息香酸、 ・４-（５，５-ジメチル-８-フェニル-５，６-ジヒドロナフタレン-２-イルエチ ニル）安息香酸、 ・４-（５，５-ジメチル-８-ｐ-トリル-５，６-ジヒドロナフタレン-２-イルエ チニル）安息香酸。 本発明の枠組みの中では、レチノイン酸活性阻害剤は。好ましくは他の活性化 合物、特に、回復を促進するのに有効だが、回復促進のためのレチノイン酸活性 阻害剤の活性を妨げない化合物と組み合わせて用いられる。これらは、特に、ビ タミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＢ、ビタミンＥまたはそれらの混合物、エリス ロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシ ン及びそのエステル、テトラサイクリン等の局所または全身経路で投与される抗 生物質、ケトコナゾールまたは４，５−ポリメチレン−３−イソチアゾリドン等 の抗真菌剤；局所的抗微生物剤、特にヨードホア、銀、銅または亜鉛の錯体また は塩、過酸化ベンゾイル、アロエベラ抽出物；成長因子；スフィンゴシルホスホ リルコリン等の化合物である。 この場合、レチノイン酸活性阻害剤及び他の活性化合物は、同じ化粧品または 製薬組成物中で共に投与してもよく、あるいは、別々の組成物中で、同時または 時間をあけて別々に投与してもよい。 少なくとも１つのレチノイン酸活性阻害剤を含むこの化粧品または製薬組成物 は、選択した投与形態に適合する化粧用または製薬用に許容されるキャリアを含 む。 レチノイン酸活性阻害剤の量は、当然に、目的とする処理及び選択した化合物 の性質に依存した有効量であり、従って、当業者によって決定される。 本発明による化合物の投与は、全身（特に、経腸または腸管外）、局所または 目の経路で行われる。 経腸経路では、組成物、特に製薬組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠 剤、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、制御された放出が可 能な脂質またはポリマーのマイクロ球またはナノ球または小胞の形態で提供され 得る。腸管外経路では、組成物、特に製薬組成物は、注入または注射用の溶液、 エマルションまたは懸濁液の形態で提供され得る。 レチノイン酸活性阻害剤、特にレチノイン酸のアンタゴニストは、一般的に、 １日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから１００ｍｇの投与量で投与され、こ れが、１から３服用量の割合である。 局所経路では、組成物は化粧品または製薬組成物、特に皮膚及び／または粘膜 の処理のためのものである。従って、この組成物は、溶液または懸濁液、軟膏、 ポマード、クリーム、乳液、ケル、粉末、含浸パッド、ローション、スプレー、 またはフォーミングまたはクレンジング製品の形態で提供できる。また、脂質ま たはポリマーのマイクロ球またはナノ球または小胞の形態または制御された放出 を可能にするポリマー膏薬、ヒドロゲルまたは包帯の形態で提供され得る。さら に、局所経路用のこの組成物は、無水形態または水性形態のいずれかで提供でき る。 また、局所用の組成物は、回復させるべき傷を外界から分離するため、または 汚染を回避するために皮膚表面に被膜を形成するための、あるいは、浸透により 流体、細菌及び組織の屑を引きつける疎水性マトリクスを形成するための適当な 補助剤をさらに含んでいてもよい。 目の経路では、組成物は、この特定の適用に適した軟膏、クリーム、ゲルまた は洗眼剤の形態で提供されうる。 局所用または目で用いるための組成物は、少なくとも１つのレチノイン酸活性 阻害剤を、好ましくは、組成物全重量に対して０．００１から５重量％の濃度で 含有する。 更に、本発明の組成物は、不活性または薬力学的または化粧品的に活性な添加 剤またはこれらの添加剤の組み合わせを含んでもよく、例えば、湿潤剤；皮膚軟 化剤；グリセロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン及びその誘導体または尿 素といった加湿剤；皮ステロイド抗炎症剤；カロチノイド、特にβ−カロチン等 である。 また、この組成物は、味覚向上剤、パラヒドロキシ安息香酸等の保存剤、安定 化剤、湿度調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂ スクリーニング剤、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたは ブチル化ヒドロキシトルエンなどの親水性または親油性酸化防止剤、ＥＤＴＡ及 びその塩等のキレート剤を含んでいてもよい。 本発明の組成物は、特に、形成手術による及び／または化学的（酸）経路で被 った剥皮による及び／または皮膚摩擦またはレーザーによる傷、及び外傷性の傷 、特に、ＵＶ照射による火傷などのあらゆる部位の切り傷または火傷の回復に特 に有用である。 以下の実施例は、本発明を例示するが、その範囲を限定するものではない。 実施例１：レチノイン酸アンタゴニストの回復に対する活性の実験 この実施例は、実験的に誘発した皮膚の傷の回復過程におけるＲＡＲアンタゴ ニストの活性を示すものである。 方法： 実験は、Demarchez等によって記載された方法に従ってヌードマウスに移植し たヒトの皮膚で行った（M．Demarchez等，Develop．Biology，113，1986，90-96 ；M．Demarchez等，Develop．Biology，121，1987，119-129）。 ヌードマウスに移植したヒトの皮膚に、移植片の中心の皮膚を２ｍｍのパンチ を用いて切り取ることにより深い傷を作った。傷は空気にさらしておいた。 ４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエトキシメトキシ-２-ナフチル］ 安息香酸（ＲＡＲアンタゴニストをcremophor EL中に３０ｍｇ／ｋｇの投与量で 懸濁したもの（試験製品）及び媒体のみ（対照品）を、経口胃管栄養法により１ ０ｍｇ／ｋｇの量を投与した。 処理は、８匹のマウス（４匹が試験製品で他の４匹が対照品）に対する、皮膚 に傷つけた直後から始まる７日間に１日に１回投与（迅速処理）と、１０匹のマ ウス（５匹が試験製品で他の５匹が対照品）に対する、皮膚に傷をつけた７日後 から始まる７日間に１日に１回投与（遅延処理）とを行った。 最後の処理から２４時間後に、マウスを麻酔し、移植片レベルでの水分の無感 覚な喪失(insensitive loss of water)（ｉｌｗ）を測定し、次いで、マウスを 安楽死させた。移植片を、瘢痕領域の限界において切り取り、液体窒素中で凍結 させた。 サンプルは、クリオスタットにおいて５μｍで切り出し、傷領域全体のの連続 的な断面が得られるようにした。 瘢痕領域の組織学的検査をするために、ヘマラム−エオシン−サフラン染色を 行った。傷領域の種々のレベルでの表皮及び真皮における回復過程を研究するた めに免疫蛍光法に従って抗体を用いた標識化を行った。以下の抗体を用いた：抗 −ヒト被膜（表皮分化）、ＡＥ１（基底層のケラチン）、抗−ケラチンＫ１０、 抗−ヒトビメンチン（真皮及び表皮の間充織起源の細胞）、ＴＭＨ１（メラニン 細胞）、抗−ＨＬＡＤＲ（ランゲルハンス細胞）、抗−因子ＶＩＩＩ（血管）、 抗−コラーゲンＩＶ（基底膜のコラーゲン）。 ４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエトキシメトキシ-２-ナフチル］ 安息香酸で処理したグループについての測定及び観察を、対照グループ（媒体で 処理）で行った測定及び観察に比較して表した。 結果： 迅速処理：ヌードマウスに移植したヒトの皮膚の回復のモデルにおいて、傷をつ けた日から処理を開始して経口経路で７回投与した後、４-［７-（１-アダマン チル）-６-メトキシエトキシメトキシ-２-ナフチル］安息香酸は、ｉ．ｌ．ｗを 満足できるほど変化させず、移植片の無傷の領域のレベルに置いてモルホロジ− 変化をもたらさなかったが、表皮分化を正規化し、移植片の縁及び傷の縁での領 域においてランゲルハンス細胞の再生を刺激した。 傷領域では、表皮舌のより促進された発達、促進された分化、周縁部における メラニン細胞及びランゲルハンス細胞の存在、より発達した結合組織、及び、傷 の収縮の低減が観察された。 これらのデータは、４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエトキシメト キシ-２-ナフチル］安息香酸が、真皮及び表皮組織の再生を促進することを示し ている。 遅延処理：ヌードマウスに移植したヒトの皮膚の回復のモデルにおいて、傷をつ けた７日後から処理を開始して、４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエ トキシメトキシ-２-ナフチル］安息香酸を経口経路で７回投与した後、モルホロ ジー観察により、傷が完全に上皮再形成され、それは収縮していないことが示さ れた。傷の縁からの表皮の分化の正規化、及び、真皮−表皮結合部の良好な接着 が観察された。 これらの結果は、レチノイン酸活性またはその代謝の阻害剤、特にＲＡＲアン タゴニストが、皮膚の傷の上皮再形成を促進し、その分化促進活性により、表皮 分化を正規化する一方、傷の収縮現象を抑制することを明らかに示している。 実施例２：組成物 以下の組成物は、回復促進のためにレチノイン酸のアンタゴニストを適用また は投与するのに用いられる組成物の例である。 Ａ−経口経路 （ａ）迅速放出０．２ｇ錠剤（顆粒） ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．００１０ｇ ・ラクトース製剤 ０．１２０４ｇ ・微結晶セルロース（Avicel PH 101） ０．０６４０ｇ ・ポリビニルピロリドン（Kollidon K30） ０．００６０ｇ ・コロイド状シリカ（Aerosil 200） ０．０００６ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ０．００２０ｇ ・ナトリウムデンプングリコラート（Explotab） ０．００６０ｇ ・精製水 顆粒化する量 （ｂ）中速放出０．８ｇ錠剤（直接圧縮） ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．０８００ｇ ・変性デンプン（Starch 1500） ０．２９８４ｇ ・微結晶セルロース（Avicel PH 102） ０．４０００ｇ ・コロイド状シリカ（Aerosil 200） ０．００１６ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ０．００４０ｇ ・ナトリウムクロスカルメロース（Ac-Di-Sol） ０．０１６０ｇ （ｃ）０．２ｇゼラチンカプセル（液体充填したソフトカプセルまたはハード ゼラチンカプセル） ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．００５０ｇ ・不飽和ポリグリコシル化グリセリドまたは 植物油（大豆、メイズ等） ０．１８４５ｇ ・白色ビーズワックスまたは水添ひまし油 ０．０１００ｇ ・ＢＨＴ ０．０００１ｇ ・ｄｌ−α−トコフェロール ０．０００４ｇ （ｄ）５ｍｌ瓶の経口溶液 ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．０００１ｇ ・グリセロール ０．７５００ｇ ・ソルビトール １．００００ｇ ・プロピレングリコール １．００００ｇ ・ポリビニルピロリドン（Kollidon K25） ０．５０００ｇ ・ナトリウムシクラメート ０．００５０ｇ ・パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム ０．００４０ｇ ・香料 適量 ・精製水 全体を５ｍｌとする量 Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．０２０ｇ ・ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ ・液体ペテロラタムジェリー ９．１００ｇ ・シリカ（Degussaから市販の"Aerosil 299"） ９．１８０ｇ （ｂ）軟膏 ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．３００ｇ ・ペテロラタム製剤 全体を１００ｇとする量 （ｃ）非イオン性油中水型クリーム ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．１００ｇ ・乳化ラノリンアルコール、ワックス及び油の混合物 （BDFから市販の"Eucerine anhydre"） ３９．９００ｇ ・パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ ・パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ ・無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量 （ｄ）ローション ・レチノイン酸のアンタゴニスト ０．１００ｇ ・ポリエチレングリコール（PEG 400） ６９．９００ｇ ・エタノール ９５％ ３０．０００ｇ （ｅ）非イオン性水中油型クリーム ・レチノイン酸のアンタゴニスト １．０００ｇ ・セチルアルコール ４．０００ｇ ・グリセロールモノステアラート ２．５００ｇ ・ＰＥＧ５０ステアラート ２．５００ｇ ・シェアバター ９．２００ｇ ・プロピレングリコール ２．０００ｇ ・パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ ・パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ ・無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 45/00 ＡＤＦ 45/00 ＡＤＦ // Ｃ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 335/06 335/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロッシオ，パトリシア フランス国 06130 プラ カシエール アレ デュ パノラマ ヴィラ ソアナ （番地なし) (72)発明者 ジョマール，アンドレ フランス国 06460 サン ヴァリエール ドゥ ティエ アヴェニュ フランソワ ゴビ 20 ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化粧品組成物のための、または、製薬組成物の調製におけるレチノ イン酸活性阻害剤の使用であって、前記レチノイン酸活性阻害剤または前記製薬 組成物が、特に皮膚の回復を促進するものである使用。 ２．レチノイン酸活性阻害剤が、レチノイン酸のアンタゴニストである ことを特徴とする請求項１記載の使用。 ３．レチノイン酸のアンタゴニストが、（ｉ）ＲＡＲアゴニストである 分子の十分な量を、哺乳類の皮膚の一部に局所的に適用し、（ｉｉ）過程（ｉ） の前、最中または後に、前記哺乳類の皮膚の同じ部分に、ＲＡＲに対してアンタ ゴニスト活性を持つことのできる分子を全身又は局所経路で投与し、次いで、（ ｉｉｉ）当該処理された皮膚の部分における反応を評価する過程を含んでなる方 法によって同定されることを特徴とする請求項２記載の使用。 ４．レチノイン酸のアンタゴニストが、 ・４-［７-（１-アダマンチル）-６-メトキシエトキシメトキシ-２-ナフチル］ 安息香酸、 ・４-｛［５，６-ジヒドロ-５，５-ジメチル-８-（４-メチルフェニル）-２-ナ フタレニル］エチニル｝安息香酸、 ・（Ｅ）-４-［２-（４，４-ジメチル-７-ヘプチルオキシ-１，１-ジオキソ-３ ，４-ジヒドロ-２Ｈ-１-ベンゾチオピラン-６-イル）プロペニル］安息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）アントラ［１，２−ｂ］ピロール-３-イル］安 息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）チオアントラ［１，２−ｂ］ピロール-３-イル ］安息香酸、 ・４-［４，５，７，８，９，１０-ヘキサヒドロ-７，７，１０，１０-テトラメ チル-１-（３-ピリジルメチル）アントラ［１，２−ｄ］ピラゾール-３-イル］ 安息香酸、 ・４-［３-（ジアマンチル）-４-メトキシベンズアミド］安息香酸、 ・４-［３-（ジアマンチル）-４-メトキシベンゾイロキシ］安息香酸、 ・４-（Ｎ-フェニル-５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチ ルナフト［２，３-ｄ］イミダゾール-２-イル）安息香酸、 ・４-（Ｎ-ベンジル-５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチ ルナフト［２，３-ｄ］イミダゾール-２-イル）安息香酸、 ・４-（５Ｈ-７，８，９，１０-テトラヒドロ-５，７，７，１０，１０-ペンタ メチルベンゾ［ｃ］-ナフト［２，３-ｂ］［１，４］ジアゼピン-３-イル）安息 香酸、 ・４-［１-（１-メトキシ-２，２，２-トリフルオロエチル）-５，６，７，８- テトラヒドロ-５，５，８，８-テトラメチル-３-アントラセニル］安息香酸、 ・４-（５，５-ジメチル-８-フェニル-５，６-ジヒドロナフタレン-２-イルエチ ニル）安息香酸、 ・４-（５，５-ジメチル-８-ｐ-トリル-５，６-ジヒドロナフタレン-２-イルエ チニル）安息香酸なる化合物から選択されることを特徴とする請求項２または３ 記載の使用。 ５．化粧品または製薬組成物が、他の活性成分を含むことを特徴とする 請求項１から４のいずれかに記載の使用。 ６．化粧品または製薬組成物が、選択した投与形態に適合する化粧用ま たは製薬用に許容されるキャリアを含むことを特徴とする請求項１から５のいず れかに記載の使用。 ７．組成物が製薬組成物であり、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠剤、 シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、制御された放出が可能な 脂質またはポリマーのマイクロ球またはナノ球または小胞、注入または注射用の 溶液または懸濁液の形態で提供されることを特徴とする請求項１から６のいずれ かに記載の使用。 ８．レチノイン酸活性阻害剤が、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍ ｇから１００ｍｇの投与量で投与され、これが、１から３服用量の割合であるこ とを特徴とする請求項７記載の使用。 ９．化粧品または製薬組成物が局所経路での投与に適したものであり、 溶液または懸濁液、軟膏、ポマード、クリーム、乳液、ゲル、粉末、含浸パッド 、ローション、スプレー、またはフォーミングまたはクレンジング製品の形態、 あるいは、脂質またはポリマーのマイクロ球またはナノ球または小胞の形態また は制御された放出を可能にするポリマー膏薬、ヒドロゲルまたは包帯の形態で提 供され、無水形態または水性形態のいずれかであり、皮膚表面に被膜を形成する ための適当な補助剤をさらに含んでいてもよいものであることを特徴とする請求 項１から６のいずれかに記載の使用。 １０．組成物が、目の経路による投与に適した組成物であることを特徴 とする請求項１から６のいずれかに記載の使用。 １１．レチノイン酸活性阻害剤の量が、組成物全重量に対して０．００ １から５重量％の間であることを特徴とする請求項９または１０記載の使用。 １２．手術によるまたは外傷性の傷の回復用である請求項１から１１の いずれかに記載の使用。