KR20210007768A - 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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석준
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Abstract

본 발명은 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피지선에 흡수된 후 광감작에 의해 피지선의 증식을 억제하는 효능을 나타내는 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 제공하는 히알루론산과 5-아미노레불린산 복합체는 피지선에 선택적으로 흡수되어 광 감작에 의해 피지선의 증식을 억제하는 효과가 매우 우수하고 세포독성이 낮아 여드름 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.

Description

히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating acne comprising hyaluronic acid-5-aminolevulinic acid conjugate}
본 발명은 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피지선에 흡수된 후 광감작에 의해 피지선의 증식을 억제하는 효능을 나타내는 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체를 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
여드름(acne)은 주로 사춘기 남녀에게서 발생하며 면포, 구진, 농포, 낭종 또는 결절 형성을 특징으로 하는 모낭피지선의 만성 염증성 질환을 일컫는 것으로, 피부에 300만 개 이상이나 되는 피지선의 병으로 주로 얼굴, 등, 그리고 앞가슴에 생기는 염증성 질환이다. 여드름을 발생시키는 요인으로는 네 가지 정도가 있다. 1)첫째는 피지선에서의 과도한 피지 분비에 의한 여드름 발생이다. 피지의 형성은 남성호르몬인 테스토스테론이 5알파-리덕타제 효소에 의해 디하이드로 테스토스테론으로 전환되면서 시작된다. 즉 남성호르몬의 비정상적인 증가 또는 이와 관련된 여러 기전을 통하여 피지선의 기능이 항진되고 그 결과 과잉의 피지를 생성하게 된다. 특히 피지 분비가 왕성하게 되는 사춘기에는 안드로겐이라는 호르몬의 기능으로 인하며, 스트레스로 인한 코티솔과 여성의 생리 기간 중의 프로게스톤이라는 호르몬과도 관계가 깊은 것으로 알려져 있다. 2)둘째는 모낭 과각화에 의한 면포형성이다. 생성된 피지는 피부 밖으로 원활하게 배출되어야 하지만 모낭의 과각화로 인하여 모공이 막혀 피지의 원활한 배출이 억제되고 그 결과 모낭 내에 피지가 정체되어 미세면포를 형성하게 된다. 면포는 폐쇄성 면포와 개방성 면포로 구분된다. 폐쇄성 면포란 피지선 밖으로 분비되지 못한 피지가 피부 표면 아래에 뭉쳐 있는 상태로 좁쌀처럼 오돌토돌하게 돌출되어 있는 것이 특징이며 흰색을 띄고 있다. 개방성 면포는 정체된 면포가 덩어리 형태로 모공을 막고 끝이 산화되어 검은색으로 변하여 흔히 점처럼 보이는 여드름을 말한다. 3)세번째는 여드름 균(Propionibacterium acnes; P. acnes)의 과다증식에 의한 여드름 발생이다. 여드름 균은 피부 상재균으로써 피지선 내에 존재하나 피지분비가 증가함으로써 여드름균도 증식하여 피지성분인 트리글리세라이드(triglyceride)를 자유지방산(free fatty acid)으로 전환시켜 여드름 발생을 자극하게 된다. 또한, 상기 여드름균이 만들어내는 지방산이 모공에 염증을 일으키기도 하고, 모공을 막는 원인이 되기도 하여 여드름 발생을 자극한다. 4)넷째는 염증반응에 의한 여드름 형성이다. 여드름 균에 의해 생성되는 염증 유발 물질들에 의해 염증반응을 일으키면서 붉게 부어오른 구진이나 농을 포함한 농포와 같은 여드름이 발생하게 된다.
상기와 같은 원인에 의해 유발되는 여드름을 예방 또는 치료하기 위한 수많은 시도가 있었는데, 그 예로써 남성 호르몬제, 테트라시클린(tetracycline)계, 벤조일 퍼옥사이드(Benxoylperoxide)등의 피지를 조절하는 물질을 사용하거나 모공의 각질 제거를 위해 살리실산이나 비타민 A 유도체인 레티노익산 제제를 사용, 국소도포용 항생제인 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 설폰아마이드 등을 사용하는 사례가 있었다. 그러나, 상기 남성 호르몬제 등은 현재에는 화장품으로의 사용이 규제되어 있으며, 살리실산 제제의 치료효과는 피부발적, 부종 또는 피부 기피증 등을 일으킬 수 있는 위험이 있으며, 항생제의 사용은 내성균이 생길 위험이 있으며 과민 반응으로 소양감을 동반한 홍반성 구진이 생길 수 있다.
이에, 부작용이 적으면서도 우수한 여드름 치료효과를 나타내는 새로운 치료법에 대한 요구가 증가하고 있는 실정이다.
본 발명자는 상기와 같은 종래기술의 한계점을 극복하고 부작용이 적으면서 우수한 여드름 개선효과를 나타내는 새로운 치료물질을 개발하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 히알루론산과 5-아미노레불린산이 접합된 복합체가 피지선으로의 흡수율이 매우 우수하며, 광 감작에 의해 피지선 증식을 억제하는 효능이 매우 뛰어나다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 상기 약학적 조성물; 및 (b) 300 내지 800nm의 광선을 발생시키는 광원을 포함하는, 광역동 여드름 치료 또는 피지 분비 억제용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 상기 약학적 조성물; 및 (b) 300 내지 800nm의 광선을 발생시키는 광원을 포함하는, 광역동 여드름 치료 또는 피지 분비 억제용 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 "히알루론산(Hyaluronic acid)"은 아미노산과 우론산(uronic acid)으로 이루어지는 복잡한 다당류의 일종으로, N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)과 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어진 고분자 화합물을 의미한다. 수산화기(-OH)가 많기 때문에 친수성 물질이며, 동물 등의 피부에서 보습 작용의 역할을 하고, 세균의 침입이나 독물의 침투를 막는 역할을 한다고 알려져 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산은 'HA'로 혼용되어 명명될 수 있다. 본 발명에서 상기 히알루론산의 분자량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 500 내지 30,000kDa, 바람직하게는 1,000 내지 15,000kDa의 범위를 포함하는 분자량의 히알루론산일 수 있다.
본 발명에서 상기 "5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA)"이란, 5-아미노레불린산생성효소에 의해 숙시닐 CoA와 글리신에서 2-아미노-3-옥소아디핀산을 거쳐 생합성되고, C5H9NO3의 화학식으로 표현되며, 131.13의 분자량을 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명에서 상기 5-아미노레불린산에는 이의 유도체도 포함이 되는 것으로 이해될 수 있으며, "5-아미노레불린산(ALA)의 유도체"란, 상기 ALA의 카르복시기 또는 아미노기를 다른 치환기로 치환시킨 구조를 포함하고, 상기 ALA와 동일 또는 유사한 활성을 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 ALA의 유도체는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 ALA의 카르복시기의 수소 또는 아미노기의 염화기가 다른 치환기로 치환된 구조를 포함하는 화합물이 될 수 있고, 보다 바람직하게는 ALA의 카르복시기의 수소가 메틸기(-CH3)로 치환된 m-ALA, ALA의 카르복시기의 수소가 부틸기(-C4H9)로 치환된 b-ALA, ALA의 카르복시기의 수소가 헥실기(-C6H13)로 치환된 h-ALA, ALA의 아미노기의 염화기가 포르밀기(-CHO)로 치환된 N-formyl-ALA 등이 될 수 있으나, 상기 ALA와 동일 또는 유사한 활성을 나타내는 한, 상기 ALA의 유도체는 상술한 화합물에 제한되지 않는다.
한편, 상기 5-아미노레불린산은 광역동 치료(photodynamic theraphy)에 광흡수제로 피부에 도포 후 특수 광선을 쬐어주어 피지선과 여드름 균을 파괴 또는 감소시켜 여드름 치료에 이용되는 것으로 알려져 있으나, 여드름 치료의 주요한 타겟이 되는 피지선으로의 흡수율이 좋지 않아 그 효과에 한계가 있다.
이에, 본 발명자는 5-아미노레불린산의 광역동 치료 효과를 극대화하고 피부에 미치는 부작용은 최소화할 수 있도록 5-아미노레불린산과 히알루론산의 복합체를 개발하였으며, 상기 복합체가 피지선 흡수율이 매우 우수하여 광역동 치료시 피지선의 증식을 억제하는 활성이 매우 뛰어남을 본 발명의 실시예를 통해 확인하였다.
본 발명에서 상기 복합체(conjugate)란 히알루론산과 5-아미노레불린산이 화학적으로 결합되어 하나의 화합물을 형성한 것을 의미하는 것으로서, 이들 물질이 복합체를 형성하는 결합의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 이들 물질을 결합시키기 위한 중간체로서 링커 화합물이 포함이 될 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에는 히알루론산과 5-아미노레불리산 복합체 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 부여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말하여, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 히알루론산과 5-아미노레불린산의 복합체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1의 화합물은 5-아미노레블린산과 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)를 반응시켜 ALA-EDC 복합체를 제조한 후 이를 히알루론산과 반응시켜 제조될 수 있으며, 보다 구체적인 제조방법은 본 명세서의 실시예를 참고할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 광역동 치료(photodynamic therapy)용 조성물인 것을 특징으로 할 수 있다.
광역동 치료(photodynamic therapy, PDT)는 최근 암 치료 등에 있어 가장 주목받는 치료 방법 중의 하나이다. 광역동 치료의 원리는 산소와, 외부에서 공급되는 빛(광자)과, 빛에 민감한 반응을 보이는 물질(광감작제; photosensitizer)과의 종합적인 화학반응에 의하여 파생되는 단일상태 산소(singlet oxygen) 또는 자유 라디칼(free radical)이 각종 병변 부위나 세포를 파괴하여 질환을 치료하는 방법이다. 이러한 광역동 치료의 장점은 정상 세포 또는 조직은 보존하면서 목적하는 세포 또는 조직만을 선택적으로 제거할 수 있다는 것에 있다.
또한 근래에는 이러한 광역학 치료를 여드름이나 건선의 치료에 이용하려는 시도가 보고되고 있다. 여드름 치료를 위한 광감작 물질로는 아미노레불린산(aminolevulinic acid,ALA)이 주로 사용되는데, 이 약물을 처리할 시 상당기간 빛을 피해야 하며 시술시 통증이 심하고 염증 후 색소침착과 같은 부작용이 심하다는 단점이 있다.
이에, 광역학 치료에서 부작용을 낮추고 치료효과를 극대화하기 위해서는 목적하는 조직에 대해서만 선택적으로 광감작 물질이 작용할 수 있도록 조직 선택적인 흡수 효과를 달성하는 것이 필요하다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 상기 히알루론산과 5-아미노레불린산 복합체는 여드름 치료의 타겟이 되는 피지선에 매우 선택적으로 흡수가 되는 것이 확인이 되었다. 피지선에 선택적으로 흡수된 상기 복합체는 이후 광감작에 의해 피지선의 증식을 현저히 억제하는 것으로 확인이 되었다.
따라서, 본 발명이 제공하는 상기 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 바람직하게는 광역동 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에서 상기 광역동 치료는 5-아미노레불린산을 광 감작할 수 있는 파장의 광선 하에서 수행되는 것이라면 광선의 파장 범위가 특별히 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 300 내지 800nm의 광선, 더 바람직하게는 400 내지 700nm의 광선, 가장 바람직하게는 500 내지 700nm의 광선에 의해 수행이 되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 히알루론산과 5-아미노레불린산 복합체를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 피부 내 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으며, 바람직하게는 경피(transdermal), 피부 내(intradermal) 또는 피하(subcutaneous) 투여일 수 있으며, 가장 바람직하게는 피부 내 또는 피하 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에서의 용어 '예방'은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 개시에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, '예방'은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전에 대상체에게 요법을 투여하는 것 (예를 들어, 치료 물질을 투여하는 것) (예를 들어, 대상체 내 검출가능한 감염원 (예를 들어, 여드름균)의 부재 하에 대상체에게 치료 물질을 투여하는 것)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 개시와 연관된 것으로 공지된 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다.
본 발명에서의 용어 '치료'는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감(부분적이거나 전체적일 수 있음), 검출 가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다. '치료'는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방 조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 '완화(palliating)' 하는 것은 치료를 하지 않는 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 진행의 시간적 추이가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 피부 외용제는 유효성분으로서 히알루론산과 5-아미노레불리산 복합체를 포함하며 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 외용제에서 약학적으로 허용되는 담체로는 그의 제형에 따라 다르나, 바셀린, 유동 파라핀, 겔화 탄화수소(플라스티베이스) 등의 탄화수소류; 중쇄지방산트리글리세라이드, 돈지, 하드 팻, 카카오지 등의 동식물성 오일; 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아린산, 팔미틴산이소프로필 등의 고급지방산 알코올 및 지방산 및 그의 에스테르류; 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세롤, 젤라틴, 백당, 당알코올 등의 수용성 기제; 글리세린 지방산 에스테르, 스테아린산폴리옥실, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 등의 유화제; 아크릴산에스테르, 알긴산나트륨 등의 점착제; 액화석유가스, 이산화탄소 등의 분사제; 파라옥시벤조산에스테르류 등의 방부제 등을 들 수 있다. 또한, 이들 외에도 안정제, 향료, 착색제, pH 조정제, 희석제, 계면활성제, 보존제, 항산화제 등을 필요에 따라 배합할 수 있다. 본 발명의 외용제의 사용은 통상의 방법에 의해 알레르기성 피부질환(특히 아토피) 환부에 도포하는 것이 바람직하다.
이외에도, 추가 적으로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 피부 과학분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
상기 피부 외용제의 제제 형태로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들면, 액상도포제, 분무제, 로션제, 겔제, 파스타제, 연고제, 에어로졸, 분말제, 경피흡수제 등이 있다.
또한, 본 발명에 따른 외용제는 통상적인 반창고의 창상 박리 커버 등과 같은 고체 지지체 상에 점착되어 사용될 수 있다. 점착은 본 발명의 복합체를 고체 지지체에 포화시킨 후 탈수시켜 달성할 수 있다. 바람직하게는 고체 지지체를 먼저 점착제로 피복하여 고체 지지체에 본 발명의 복합체의 부착을 향상시킬 수 있다. 점착제의 예로는 폴리아크릴레이트 및 시아노아크릴레이트 등이 있다. 이러한 형태의 제형은, 예를 들어 천공된 플라스틱 필름 형태의 비부착성 상처 박리 커버를 갖는 반창고(Smith ＆ Nephew Ltd); Johnson＆ Johnson의 얇은 스트립(strip), 패취(patch), 스팟(spot), 가소성 스트립 형태의 밴드-에이드(BAND-AID); Colgate-Palmolive Co.(Kendall)의 큐리티 큐러드 오우취리스(Curity CURAD Ouchless) 반창고; 및 American White Cross Laboratories Inc. 의 스틱-타이트(STIK-TITE) 탄성 스트립을 들 수 있다. 본 발명의 노근 및 저두강 복합 추출물은 이러한 형태의 제형에 유효성분으로서 적용될 수 있다.
한편, 전술한 바와 같이 본 발명의 상기 외용제 조성물도 광역동 치료에 적용되기 위한 조성물인 것이 바람직하며, 본 발명의 상기 외용제 조성물을 피부에 적용한 후 광 감작을 일으키는 방법이 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 약학적 조성물; 및 300 내지 800nm의 광선을 발생시키는 광원을 포함하는, 광역동 여드름 치료 또는 피지 분비 억제용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 본 발명의 복합체 이외에도 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소적용 또는 전신적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화장료 조성물은 본 발명의 복합체에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
적합한 화장료 조성물의 제형으로는 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 구체적 종류(제품)는 이에 한정되는 것은 아니나 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 바디크림, 마사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 트리트먼트, 미용액, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
상기 본 발명의 화장료 조성물에 함유되는 추출물의 함량은 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다.
한편, 전술한 바와 같이 본 발명의 상기 화장료 조성물도 광역동 치료에 적용되기 위한 조성물인 것이 바람직하며, 본 발명의 상기 화장료 조성물을 피부에 적용한 후 광 감작을 일으키는 방법이 적용될 수 있다.
본 발명이 제공하는 히알루론산과 5-아미노레불린산 복합체는 피지선에 선택적으로 흡수되어 광 감작에 의해 피지선의 증식을 억제하는 효과가 매우 우수하여 여드름 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
도 1은 본 발명이 제공하는 히알루론산(HA)-아미노레불린산(ALA) 복합체의 제조방법의 모식도를 나타낸 도면이다.
도 2는 HA-ALA 복합체가 제조되었음을 electrophoreitic mobility shift assay를 통해 확인한 결과이다(HA: 히알루론산, ALA: 아미노레불린산, HA-ALA: 히알루론산-아미노레불린산 복합체).
도 3a는 히알루론산(HA), 아미노레불린산(ALA) 및 HA-ALA 복합체의 세포독성을 HaCaT 세포에서 MTT assay로 평가한 결과이다.
도 3b는 히알루론산(HA), 아미노레불린산(ALA) 및 HA-ALA 복합체의 세포독성을 HS68 세포에서 MTT assay로 평가한 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예에서 제조된 HA-ALA 복합체, HA, ALA 또는 HA와 ALA의 병용처리에 따른 각 물질의 세포 흡수도(uptake)를 HaCaT 세포주에서 평가한 결과이다(Control: 미처리 대조군, HA: 히알루론산 단독 처리군, ALA: 아미노레불린산 단독 처리군, HA plus ALA: 히알루론산과 아미노레불린산 단순 병용 처리군, HA-ALA conjugation: 복합체 처리군).
도 5는 본 발명의 실시예에서 제조된 HA-ALA 복합체, HA, ALA 또는 HA와 ALA을 HaCaT 세포주에 처리하고 633nm의 LED를 조사한 후 세포의 생존능을 현미경 관찰을 통해 평가한 결과이다.
도 6은 hairless rat의 피부에 과각화된 피지 분포를 유도하고 각 실험물질을 표시된 방법에 따라 투여한 뒤 24시간이 경과한 시점에 생검한 후, 조직상에서 피지 내로 각 실험물질이 흡수된 정도를 형광현미경을 통해 관찰한 도면이다.
도 7은 hairless rat의 피부에 과각화된 피지 분포를 유도하고 각 실험물질을 표시된 방법에 따라 투여한 뒤 633nm의 LED 조사 유무에 따른 피지선의 변화를 피부 조직상에서 현미경 관찰을 통해 평가한 결과이다.
(도 7a는 633nm 의 LED 조사하지 않은 군(100배 촬영), 도 7b는 633nm 의 LED를 조사한 군(100배 촬영), 도 7c는 633nm 의 LED를 조사한 군(400배 촬영)
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: HA-ALA 복합체의 제조
HA(hyaluronic acid)와 ALA(5-aminolevulinic acid) 복합체를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
ALA(분자량 131.13) 500nmol과 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 100μmol을 pH 7.2 PBS buffer에서 molar ratio 1:200으로 12시간 동안 반응시켰다. 이후 접합된 ALA-EDC를 히알루론산(분자량 1,000~15,000) 500μg 과 pH 7.2 PBS buffer에서 몰비 10:1로 12시간 동안 반응시켰다. 접합된 HA-ALA를 3kDa cutoff membrane filter dialysis를 이용하여 미반응된 ALA를 제거하여 도 1에 나타낸 HA-ALA 복합체를 제조하였다.
상기 방법에 따라 제조된 HA-ALA를 1% native gel에서 electrophoreitic mobility shift assay를 통해 HA-ALA의 접합 여부를 확인하였다.
이에 대한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참고하면, 1% native gel상에서 왼쪽에 보여지는 밴드는 free한 상태의 ALA를 나타내며 아래쪽 끌리듯이 보이는 밴드가 HA-ALA 접합체의 밴드이다. HA이 음전하를 띄고 있기 때문에 ALA보다 겔의 아래쪽으로 분포하게 된다. 또한 HA-ALA 1x, 5x, 10x로 농도를 증가시키며 electrophoreitic mobility shift assay를 진행했을 때 농도 의존적으로 HA-ALA의 밴드 세기가 증가하는 것을 확인할 수 있다(도 2).
이상의 결과를 통해서 HA-ALA 복합체가 정상적으로 형성되었음을 확인할 수 있었다.
실시예 2: HA-ALA 복합체의 세포독성 평가
Human HaCaT keratinocyte는 Penicillin/streptomycin 100unit/ml과 10% FBS을 섞은 DMEM 배지에서 배양하였고, HDF는 Penicillin/streptomycin 100unit/ml과 10% FBS가 함유된 DMEM 배지에서 37℃ 5% CO2배양기에서 배양했으며, 70~80%정도 자랐을 때 계대 배양을 시행하였다.
각 세포의 생존율을 측정하기 위해 MTT 분석법을 수행하였다. 각각의 배지에서 배양 24시간이 지난 후, supplement가 제거된 배지로 교체하여 24시간 배양을 한다. 이후 HA 단독/ALA 단독/HA-ALA 복합체를 각각 농도 별로 처리하였고, 세포 배양 24시간이 지난 후 5 mg/ml 농도의 MTT 용액을 처리한 뒤 37
Figure pat00002
배양기에서 4시간 동안 추가 배양시켰다. 각 물질의 농도는 HA 단독 1mg/ml에서 0.3125mg/ml까지, ALA 단독 100uM에서 31.25uM, HA-ALA 조합물질 10uM에서 0.3125uM까지 2분의 1로 serial dilution하여 처리했다. 배양 후 상등액을 제거하고 MTT환원에 의해 형성된 formazan을 DMSO를 첨가하여 세포를 용해시킨 후 ELISA microplate reader (SoftMax Pro5, Molecular Devices, USA)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
이에 대한 결과를 도 3a 및 3b에 나타내었다.
그 결과, 모든 처리농도 구간에서 HA단독, ALA단독, HA-ALA 복합체에 대한 세포독성이 나타나지 않는 것으로 확인되었다.
실시예 3: 세포로의 흡수(uptake) 확인 및 LED 조사
상기 실시예 2에서 확인한 가장 높은 농도인 HA (1mg/ml), ALA (1000uM), HA 와 ALA 혼합처리군 (1mg/ml와 1000uM 혼합) 및 HA-ALA 복합체(10uM)를 각각 세포에 처리한 후, 4시간 incubation 시킨다. 실험에 사용된 ALA에는 형광을 관찰할 수 있도록 Cy5를 tagging 하였다. 4시간 후, PBS로 반응하지 않은 물질들을 제거한 뒤, 형광 현미경을 이용하여 100배율로 촬영한다. 형광 현미경 조건은 excitation : 647nm, emission : 665nm를 사용하였다.
이에 대한 결과를 도 4에 나타내었다.
Cy5가 tagging 되어 있지 않은 무처치군과 HA 단독군에서는 형광 발현을 확인할 수 없었으며 Cy5가 tagging 되어 있는 단독 ALA 군도 cellular uptake가 되지 않아 형광 발현을 확인할 수 없었다. HA와 ALA 단순 혼합군 역시 Cy5가 tagging 되어 있는 ALA가 세포 내로 uptake 되지 않아 형광 발현을 확인할 수 없으며 HA-ALA 복합체군은 cellular uptake에 의한 형광 발현을 확인할 수 있었다. 또한 cellular uptake를 위한 배양 시간이 증가함에 따라 cellular uptake에 의한 형광 신호가 증가하는 것을 확인할 수 있었다. ALA 단독, HA와 ALA 혼합처리 군에서 확인되는 형광 signal은 non-specific binding에 의한 signal이라 사료된다.
한편, 상기 실험방법과 동일하게 각 실험물질을 세포에 처리하고, 4시간 동안 배양시킨다. 4시간 후, PBS로 반응하지 않은 물질들을 제거한 뒤, LED 조사 시 세포의 생존능의 변화를 확인하기 위하여 633 nm의 LED를 조사하였다. LED 633nm 조사 조건은 1회 조사 시 5 J/cm2 을 조사하였다.
이에 대한 결과를 도 5에 나타내었다.
LED를 조사하지 않은 시험군에서는 세포에 직접적인 damage를 주지 않는 것을 확인하였다. 또한, LED 조사 후 HA-ALA 복합체 군을 제외한 나머지 군에서는 LED 조사에 의한 세포 damage를 확인할 수 없었다. 하지만, HA-ALA 복합체 처리군에서는 LED 조사에 의해 세포가 사멸하는 것으로 확인되어, 세포에 흡수된 HA-ALA가 LED 조사에 의해 세포사멸을 유도했음을 확인할 수 있었다.
이와 같은 in vitro 실험결과에 근거하여 이하에서는 HA-ALA 복합체의 효과를 in vivo 여드름 동물모델에서 진행하였다.
실시예 4: In vivo 여드름 동물모델에서 HA-ALA 복합체의 흡수도 평가
3마리의 Hairless rat을 실험에 사용하였다 (n=3). 여드름 균주인 C. acnes 를 gas pack anaerobic system에서 배양한 후 1 x 107 CFU/20 ul로 맞춘 후 랫드의 등 피부 부분에 피내주사 (Intradermal injection)를 골고루 주입하였다. 이 후 면포 유발은 macrogol 400 (Polyethylene glycol, Mw. 400, Sigma, St. Louis, MI, USA)에 용해시킨 50% oleic acid (OL, Sigma, St. Louis, MI, USA)를 사용하여 4주간 매일 도포하여 유도하였다. 4주간 매일 도포하여 과각화된 피지 분포를 유도한 후 각 실험물질을 물질을 도면에 표시된 각 방법에 따라 처치 후 흡수된 정도를 평가하였다.
보다 구체적으로, 투과 실험을 위해 과각화된 피지 분포가 유도된 hairless rat(8주령, 암컷)의 등 피부에 각 시험물질 0.5 mL를 적하하였고 24시간 후에 피부를 적출하여 PBS로 3회 세척하였다. 세척 후 receptor phase와 닿지 않은 부분의 피부를 잘라내고 cryo mold에 OCT embedding matrix(Cell Path Ltd., UK)를 처리하여 조직을 -70℃에서 동결하였다. 동결 조직은 cryotome(HM505E, Germany)을 이용하여 -20℃에서 10 μm의 두께로 cross-section하여 절편 슬라이드를 제작하였다. 피부 세포의 핵을 염색하기 위하여 slide glass에 고정시킨 조직 절편에 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole) 10 μg/mL를 처리한 후 20분 동안 상온에서 배양하였으며 PBS로 3회 세척하였다. Photobleaching 현상을 감소시키고 피부조직과 cover glass와의 부착성을 높이기 위해 polyvinylalcohol mounting medium with DABCO®(Sigma)을 처리하였다.
형광 시약의 피부 투과 정도를 확인하기 위하여 DeltaVision RT(Applied Precision, USA)를 이용하였으며 피부 조직은 Olympus IX70 Inverted Microscope로 Cy5 (excitation : 647nm, emission : 665nm)와 DAPI(excitation : 358nm, emission : 461nm)를 관찰하였다. 실험에 사용된 각 실험물질의 ALA에는 형광을 관찰할 수 있도록 Cy5를 tagging 하였다.
이에 대한 결과를 도 6에 나타내었다.
HA 단독 및 HA-ALA 복합체의 ID(intradermal injection) 또는 SC(subcutaneous injection), 도포 (topical application) 형태의 투여에 따른 피부 내 분포 확인하였다. 처리하지 않은 군에서 나타나는 형광 signal은 auto-fluorescence를 나타내며 ID, SC 및 도포(topical treatment)하여 발라주었을 때 피지선에 HA-ALA 복합체가 전달되어 효과적으로 흡수된 것을 확인하였으며, 도포할 경우에는 일부만 흡수된 것으로 확인되었다. 이 결과로 동물모델에서의 HA-ALA 복합체가 in vivo 실험모델에서 동물의 피지선에 선택적으로 작용할 수 있는 가능성을 확인하였다. 파란색으로 나타나는 형광 signal은 DAPI를 나타내며 빨강색으로 나타나는 형광 signal은 ALA에 conjugation되어 있는 Cy5를 나타낸다.
실시예 5: In vivo 피지선 억제 활성 평가
상기 실시예 4와 동일한 방법으로 확립한 피지선 과발현 동물 모델에서의 LED 조사 시 피지선의 크기가 변하는 것을 확인하기 위하여 등 피부에 각 시험물질 0.5 mL를 ID (intradermal injection), SC (subcutaneous injection) 또는 도포 (topical application)의 형태로 각각 처리한 후 633 nm의 LED를 물질 처치 부위에 7일간 조사하였다. 633 nm의 LED는 격일로 조사하였으며, 1회 조사 시 환부에 5 J/cm2을 조사하였다. 633 nm의 LED 조사 후 7일이 되는 시점에 실험동물을 희생시키고, 물질 처치 부위의 피부 조직을 적출하여 10% neutral buffered formalin 용액에 고정하였다. 그 후, paraffin에 굳히고, 5㎛ 절편을 제작하여 조직 슬라이드를 준비하였다. 피부 조직 내 지방 함량은 Oil Red O staining을 이용하여 측정하였다. 실험에 쓰일 용액을 준비하기 위하여 100%의 프로필렌 글리콜(Sigma-aldrich, St. Louis, USA) 500 ml에 Oil Red를 잘 섞은 다음 95~100
Figure pat00003
까지 가열하여 가루가 완전히 녹도록 한 후 25 μm의 여과지에 걸러 Oil Red O 용액을 만들었고, 프로필렌 글리콜을 증류수로 희석하여 85%의 농도로 만들었다. 마지막으로 헤마톡실린과 증류수를 1 g/50 ml의 비율로 섞어 헤마톡실린 용액을 만들었다. 조직 슬라이드를 60분 동안 실온에서 건조시키고, 그 때 10분간 얼음에 넣어뒀던 10% 포름알데히드를 조직 슬라이드의 조직 위에 떨어뜨려 고정시켰다. 고정이 끝난 후에는 즉시 증류수로 씻어내고 다시 실온에서 건조시켰다. 100%의 프로필렌 글리콜에 조직 슬라이드를 2~5 분간 담가두어 Oil Red O 염색 시에 수분이 함유되는 것을 피하도록 하였다. 60
Figure pat00004
의 incubator에서 미리 데워진 Oil Red O용액에 1시간 동안 염색을 하였으며, 염색이 끝난 후 85% 프로필렌 글리콜 용액에 5분간 담가두고 5분후 증류수로 조직 슬라이드를 씻어낸 뒤 30초간 헤마톡실린 용액으로 염색을 하였다. 바로 흐르는 수돗물에 1분간 헤마톡실린 용액을 세척한 후 조직 슬라이드를 증류수에 담다 두었다. 마지막으로 aqueous mounting medium (Dako, Carpinteria, CA, USA)로 조직 슬라이드에 커버 글라스를 고정시킨 후 현미경으로 관찰하였다. 피지선 내 지질은 붉은색으로 염색되어 관찰되었다.
이에 대한 결과를 도 7a 내지 7c에 나타내었다.
HA 단독 또는 HA-ALA 복합체의 ID 또는 SC injection 및 LED 633nm 조사 유무에 따른 피지선에서의 photothermal effect를 확인하였다. 피지선에 남아있는 피지의 양은 Oil red O 염색을 통해 확인하였으며 non-treatment군과 HA 단독군에서는 피지선에서의 LED 조사 유무에 따른 photothermal effect를 확인할 수 없었다. 반면에, ID 또는 SC injection한 HA-ALA 복합체군에서는 LED 조사에 의해 photothermal effect가 피지선에서 선택적으로 일어나 ID 또는 SC injection한 HA-ALA 복합체 군에서의 피지선이 파괴되어 형태와 크기가 변화된 것을 확인할 수 있었다(도 7b 및 7c, 도면에 녹색 화살표로 표시). 이러한 결과는, HA 단독 처리군과 달리 피지선에 HA-ALA 복합체가 충분히 전달되었기 때문에 나타난 것으로 판단해 볼 수 있었다.
본 발명이 제공하는 히알루론산과 5-아미노레불린산 복합체는 피지선에 선택적으로 흡수되어 광 감작에 의해 피지선의 증식을 억제하는 효과가 매우 우수하여 여드름 치료제 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.

Claims (9)

  1. 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복합체는 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00005

  3. 제1항에 있어서, 상기 복합체는 5-아미노레불린산과 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)를 반응시켜 ALA-EDC 복합체를 제조한 후 이를 히알루론산과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 광역동 치료(photodynamic therapy)용 조성물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 광역동 치료는 300 내지 800nm의 광선에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피지선의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제 조성물.
  8. (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 300 내지 800nm의 광선을 발생시키는 광원을 포함하는, 광역동 여드름 치료 또는 피지 분비 억제용 키트.
  9. 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, ALA) 복합체(conjugate, HA-ALA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 여드름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115554190A (zh) * 2022-10-28 2023-01-03 山东深海生物科技股份有限公司 一种含5-氨基乙酰丙酸的保湿制剂及其制备方法和应用

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