MX2007008573A - Composicion y metodo para el tratamiento de piel hiperpigmentada. - Google Patents

Abstract

La composicion comprende un acido hidroxicinamico o un acido metoxicinamico, disuelto en un compuesto que tiene uno o mas grupos hidroxi, similares a monoC1-4alquileter o un etilenglicol o un monoC1-4alquileter de un oligomero de un propilenglicol y/o un fluido de silicona.

Description

COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE PIEL HIPERPIGMENTADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención, se relaciona con composiciones cosméticas y dermatológicas capaces de tratar piel hiperpigmentada . Más particularmente, la presente invención, se relaciona con composiciones que tienen una capacidad mejorada para aclarar el color de la piel de mamíferos. Las composiciones comprenden un ácido hidroxicinámico o un ácido metoxicinámico disuelto en un compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi, por ejemplo, un monoC?-alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?_4alquilo de un oligómero de propilenglicol y/o un fluido de silicona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de un ingrediente activo con frecuencia se limitada por barreras naturales que evitan la introducción adecuada del ingrediente activo al sitio blanco deseado, tipicamente debido a que la barrera no es suficientemente permeable al ingrediente activo. Para compuestos aplicados tópicamente, la barrera natural es la capa superior de la piel. La piel humana consta de dos divisiones, es decir, una división profunda, denominada la dermis, y una división superficial, denominada la epidermis. La dermis soporta y nutre a la epidermis. La epidermis está en contacto con el entorno externo, y desempeña su función para proteger al cuerpo contra la deshidratación y ataques externos, ya sea quimicos, mecánicos, físicos, o infecciones por naturaleza. La epidermis humana, se compone principalmente de diversos tipos de células, por ejemplo, los queratinocitos, los melanocitos, y las células Langerhans. Cada tipo de célula contribuye a la función esencial desempeñada por la piel en virtud de sus funciones intrínsecas . La epidermis de los mamíferos puede exhibir hiperpigmentación, por ejemplo, un color en la piel que sea estéticamente demasiado oscuro o de tono irregular. La Academia Americana de Dermatología ha estimado que de 5 hasta 6 millones de estadounidenses sufrirán de una condición de pigmentación de la piel en algún momento de sus vidas. También se ha reportado que se presenta melasma en el 50% hasta el 70% de mujeres embarazadas, y que aproximadamente el 90% de caucásicos de piel clara mayores de 60 años desarrollan manchas hepáticas. La hiperpigmentación puede tener un impacto profundo y negativo sobre el bienestar social, emocional y psicológico de un individuo.

La hiperpigmentación, o una pigmentación anormalmente aumentada o la deposición de melanina, se puede atribuir a diferentes etiologías, entre las que se incluyen, hiperpigmentación local a partir del uso de fármacos (por ejemplo, antagonistas de calcio), melasma ciánico, melasma senil, vitiligo, secuelas adversas después de la escleroterapia o respuestas post-inflamatorias o traumáticas. Durante el embarazo, se pueden presentar otras hiperpigmentaciones locales (conocidas como cloasma gravidico) , después de la contracepción, estro-progestativa, mediante fotosensibilización, o mediante cicatrización post-lesional . Por ejemplo, la hiperpigmentación incluye, manchas por la edad, "lentigo solar" o "manchas hepáticas", que resultan principalmente de la exposición excesiva al sol, y que son comunes en manos, cara, antebrazos; el melasma en mujeres embarazadas (es decir, "la máscara del embarazo") o en mujeres que están tomando anticonceptivos orales; oscurecimiento de la piel, inducido por fármacos o post-inflamatoria; y oscurecimiento de la piel relacionado con enfermedades, tales como por ejemplo, en la enfermedad de Addison. La hiperpigmentación, también puede resultar de una exposición repetida al sol durante la vida, lo cual conduce a manchas por la edad o a "pecas inducidas por la edad". La hiperpigmentación, también se puede atribuir a un perfil genético intrínseco, por ejemplo, individuos que tienen melanocitos que secreten melanina en ausencia de las exposiciones a rayos ultravioletas (UV) . Una piel bastante pigmentada, también se puede considerar como poco estética para los individuos en diversos grupos étnicos, y por lo tanto, los mismos desean reducir el color de la piel. Por ejemplo, la primera crema para despigmentar apareció en Corea en décadas anteriores, como resultado de un deseo estético de algunas mujeres asiáticas para tener una complexión facial pálida. Estas cremas despigmentadoras iniciales contuvieron un compuesto de mercurio, cuya acción se basó en la sustitución del cobre, un cofactor esencial de la enzima tirosinasa en la trayectoria que genera la melanina de la tirosina. Los productos con mercurio se han prohibido debido a su neurotoxicidad. La coloración de la piel, se relaciona directamente con la formación de melanina. La melanina se sintetiza en melanocitos encontrados en la capa basal epidérmica entre los queratinocitos proliferados antes de la diferenciación terminal. Entre más melanina se produzca, más oscuro será el color de la piel. La formación de melanina a su vez se relaciona directamente con la acción de la tirosinasa sobre la tirosina y cisteina. Cuando se inhibe la actividad de la tirosinasa, se reduce la conversión enzimática de tirosina y cisteina a melanina. El resultado final es un aclaramiento preventivo o curativo de la piel, debido a que se reduce o impide la producción de melanina. Los tratamientos actuales para la hiperpigmentación incluyen utilizar un filtro solar, que evita la actividad de la tirosinasa; la toxicidad de melanocitos, debida a una aplicación de un compuesto como una hidroquinona; la exfoliación; la inhibición de la transferencia de melanocitos a queratinocitos, utilizando un compuesto como una niacinamida; la inhibición de tirosinasa; y combinaciones de estos tratamientos. Los agentes para despigmentar la piel, utilizados anteriormente, incluyeron, peróxidos, tales como por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de zinc, peróxido de sodio, peróxido de benzoilo, y semejantes. Sin embargo, la actividad del peróxido, con frecuencia se vincula con efectos secundarios adversos. Actualmente, diversos compuestos naturales utilizados inhiben parcialmente la síntesis de melanina y/o la actividad de tirosinasa, por ejemplo, glucosaminas, galactosaminas, manosaminas, y algunos extractos de plantas, cuya acción se ha correlacionado con al bloqueo de radicales libres que son los verdaderos factores estimulantes de la melanogénesis. Los extractos de plantas también adolecen de las desventajas de inestabilidad, una falta del producto estandardizado, y baja eficacia. Los antioxidantes, tales como vitamina C y E y esteres de los mismos, también exhiben una actividad moderada para despigmentar con la inhibición parcial de la melanogenesis . Sin embargo, estos antioxidantes tipicamente no son suficientemente eficaces. También se ha utilizado ácido azelaico como un agente para despigmentar, debido a que demuestra una inhibición competitiva de la tirosinasa y de la síntesis ' del ADN dentro de los melanocitos. Los inhibidores de tirosinasa son cada vez más importantes en los productos cosméticos y medicinales en el tratamiento de la hiperpigmentación. Unos cuantos reactivos anti-melanogénicos, tales como monobenzona e hidroquinona, también son clínicamente útiles. La hidroquinona es un sustrato de tirosinasa con acción antagonista y competitiva sobre la tirosina. La hidroquinona y sus derivados, tales como, el monometiléter de hidroquinona y arbutina, son los agentes para despigmentar más comunes utilizados en composiciones tópicas. La prescripción de composiciones aclaradoras de la piel puede contener de 3% hasta 5% en peso de hidroquinona. Sin embargo, la dosificación se limita tipicamente a una concentración del 2% en peso, debido a que la hidroquinona es inestable e irritante, y es citotóxica para los melanocitos, con indicaciones de hiperpigmentación granular localizada y formación de elastosis, asi como también, la presencia de vitiligo después de una utilización a largo plazo. Véase la WO 01/17497, incorporada en la presente como referencia. Otro inhibidor de tirosinasa es el ácido kójico, que es inestable, exhibe débil mutagenicidad y es un sensibilizante e irritante de la piel. El ácido ferúlico, es un inhibidor de tirosinasa relativamente no eficaz. Glabridina (extracto de regaliz), adolece de problemas de inestabilidad y pureza y un alto costo. Arbutina, adolece de un alto costo. Estos inhibidores de tirosinasa también adolecen de una eficacia relativamente baja, debido a una deficiente permeación de la piel hacia el sitio blanco de acción, es decir, los melanocitos. También se han prohibido parcial o totalmente varios compuestos aclaradores de la piel debido a problemas de toxicidad y ambientales. Por ejemplo, las preparaciones de mercurio, hidroquinona, hormonales, y agentes oxidantes se han prohibido como agentes aclaradores de la piel. El ácido kójico, es el agente activo lider utilizado hoy en dia para el aclaramiento de la piel. El ácido kójico se deriva de hongos y tiene desventajas, tales como, inestabilidad, por ejemplo, experimenta fotodegradación con el tiempo, lo cual reduce la eficacia; una tendencia a tornarse de amarillo a café en las formulaciones a través del tiempo; mutagenicidad y estimulación de tumores; irritación con potencial de sensibilización; y una provocación de alergias por contacto en la piel. Estas desventajas han conducido a una prohibición parcial del ácido kójico como un agente aclarador de la piel. La presente invención, se dirige a la utilización de un inhibidor efectivo de tirosinasa que supere las desventajas de los inhibidores de tirosinasa anteriores en el tratamiento de la hiperpigmentación. El inhibidor de tirosinasa debe ser efectivo, no tóxico, y estable, y capaz de ser aplicado a partir de un sistema de suministro que permita una cantidad efectiva del inhibidor de tirosinasa para que penetre la piel y alcance el sitio blanco para la inhibición de tirosinasa. El ácido hidroxicinámico es un compuesto fenólico antioxidante, que es común en vegetales, principalmente como un componente de las paredes celulares. El ácido hidroxicinámico, es un antioxidante que tiene actividad para depuración de radicales, y también demuestra propiedades quimioprotectoras (H.K. Kuzaki et al., J. Agrie . Food Chem . , 50, 2161-68 (2002)). En comparación con otros inhibidores de tirosinasa, el ácido p-hidroxicinámico, y los ácidos hidroxicinámicos relacionados y éteres de los mismos, en la presente denominados colectivamente como "HCA", no son tóxicos, incoloros, e inodoros y, por lo tanto, son excelentes candidatos para utilizarse como agentes aclaradores de la piel. La tirosinasa, una enzima presente en los granulos de melanosomas dentro de los melanocitos, cataliza el paso limitante de la velocidad de la biosintesis de melanina (S.H. Pomerantz et al., J. Clin . Invest . , 55, 1127-31 (1975)). La producción y deposición de melanina, son responsables de las variaciones en la pigmentación humana y los tonos de la piel entre diferentes grupos raciales. Los inhibidores de tirosinasa se utilizan para uniformar el tono de la piel y tratar trastornos de pigmentación, tales como manchas por la edad y la máscara del embarazo. Anteriormente se reportó que los HCA, exhiben una significativa actividad de anti-tirosinasa in vi tro (J.Y. Lim et al., Phytother . Res . , 13, 371-5 (1999); H.S. Lee, J. Agri e . Food Chem . , 50, 1400-03 (2002)). Los estudios demostraron la superioridad de los HCA para inhibir la tirosinasa en comparación con otros inhibidores de tirosinasa disponibles comercialmente, y en especial con respecto al ácido kójico (N. Dayan et al., AAPS Annual Meeting, Abstract, USA, AM-04-0053 (2004)). El ácido hidroxicinámico, también tiene otras ventajas que hacen que el compuesto sea un excelente candidato para utilizarse como un agente aclarador de la piel. Estas ventajas incluyen un suministro abundante debido a que se deriva de vegetales, alta pureza, sin irritación, anti-mutagénico con propiedades protectoras, estable (sin degradación después de seis meses de almacenamiento a 50°C), no degrada el color y es bacteriostático con propiedades conservadoras. Aunque los HCA, se consideran compuestos seguros y efectivos para inhibir la tirosinasa y bloquear la melanogenesis, los HCA no se utilizan en formulaciones cosméticas o dermatológicas para tratar la hiperpigmentación. La falta de comercialización se atribuye a las propiedades físicas de los HCA, en particular las dificultades para solubilizar un HCA en un portador, que puede afectar adversamente la biodisponibilidad, es decir, una penetración insuficiente en la piel para alcanzar a los melanocitos . La presente invención se dirige a proporcionar composiciones que superen los problemas asociados con los inhibidores de tirosinasa anteriores, utilizados para tratar la hiperpigmentación. Las composiciones contienen un HCA, y superan los problemas asociados con la incorporación de un HCA en una composición aclaradora de la piel aceptable por los consumidores.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones cosméticas y dermatológicas utilizadas en un método para tratar la hiperpigmentación. Más particularmente, la presente invención se dirige a composiciones que demuestran una capacidad mejorada para aclarar el color de la piel debido a una permeabilidad mejorada del agente activo a través de la superficie de la piel. De acuerdo con la presente invención, el agente activo, es decir, un HCA, se disuelve en un compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos. El compuesto que tiene un grupo hidroxi puede ser un solvente orgánico o un surfactante, por ejemplo, un monoC?_4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol. La solución resultante, tipicamente se incorpora en una composición cosmética o dermatológica para aplicación tópica a la piel. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición que comprenda entre aproximadamente 0.01% hasta 30% en peso de un HCA, disuelto en un compuesto orgánico que tenga uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos. La solución resultante se puede aplicar directamente a la piel, o se puede incorporar en una formulación cosmética o dermatológica, por ejemplo, una emulsión aceite en agua, una emulsión agua en aceite, o un gel. Otro aspecto del presente método es proporcionar un método para el tratamiento de la hiperpigmentación en un mamífero, incluyendo seres humanos, que comprende aplicar una composición que comprende un HCA disuelto en un compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos, a una superficie de la piel del mamífero. El método es capaz de aclarar la piel oscura atribuida a manchas por la edad o un melasma, por ejemplo. De acuerdo con la presente invención, el HCA se combina con un compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos, en particular, un monoC?-.4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol, para proporcionar una solución adecuada para aplicación a la piel de un mamífero, incluyendo el cuero cabelludo. Esta solución se puede incorporar en una formulación cosmética, o los ingredientes de la formulación cosmética se pueden agregar a la misma, para una aplicación eficiente y eficaz del HCA a la piel. Todavia otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición que contenga un HCA disuelto en un compuesto orgánico que tenga uno o más grupos hidroxi y/o un fluido de silicona, y el uso de la composición como un producto para el cuidado de la piel, un producto farmacológico tópico, o un producto cosmético. Estos y otros aspectos y caracteristicas novedosas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 contiene gráficas de las cantidades de ácido p-hidroxicinámico (p-HCA, por sus siglas en inglés) para permear la piel (en µg/cm2) contra el tiempo para una composición de la presente invención y para una composición control; La Figura 2 contiene gráficas de barras que comparan la capacidad del p-HCA y el ácido kójico, a concentraciones variables, para inhibir la tirosinasa; y La Figura 3 y la Figura 4 contienen gráficas de lecturas cromamétricas contra el tiempo en comparación con la capacidad del p-HCA en etoxidiglicol para ácido kójico en un estudio clínico dirigido a la eficacia para aclaramiento de la piel (Figura 3) y una reducción en el enrojecimiento de la piel (Figura 4).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un agente para el tratamiento de la hiperpigmentación con frecuencia actúa al inhibir la biosintesis de melaninas. Un ejemplo es inhibir la actividad de la tirosinasa, y con esto impedir la conversión de tirosina a melanina. Se conocen varios inhibidores de tirosinasa y algunos se han utilizado para tratar la hiperpigmentación, es decir, para aclarar la piel . Entre los inhibidores de tirosinasa más potentes se encuentran los HCA, que no son tóxicos, ni irritantes. Algunos de los HCA, como el ácido p-hidroxicinámico (p-HCA) , se puede encontrar en frutas y vegetales, y actualmente se están utilizando en la industria alimenticia como antioxidantes. El ácido p-hidroxicinámico es un derivado de ácido fenólico cinámico que inhibe el desarrollo de cáncer, y se encuentra en diversas plantas tales como, tomates, pimientos verdes, zanahorias, fresas, y pinas, asi como también, plantas herbales, albahaca y cúrcuma. El ácido p-hidroxicinámico, se activa durante la digestión e interfiere con el desarrollo de nitrosaminas que son las que provocan el cáncer. El ácido p-hidroxicinámico también se utiliza en la industria de los cosméticos como un bacteriostático. Sin tener en cuenta estos atributos positivos, ninguna composición comercial aclaradora de la piel incluyendo un HCA en general, o p-HCA en particular, se ha introducido. Las razones de esta falta de un producto comercial que contenga un HCA son dos. En primer lugar los HCA, tiene deficiente permeabilidad para la piel. En segundo lugar, los HCA son altamente insolubles en los solventes y portadores tipicamente utilizados en las composiciones para el cuidado de la piel y dermatológicas. La presente invención supera estas deficiencias y permite la utilización de un HCA en el tratamiento de la hiperpigmentación. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "hiperpigmentación", es un deterioro en la piel real o percibido de color oscuro excesivo. El deterioro a la piel puede ser real, es decir, atribuido a la edad, excesiva exposición al sol, o una enfermedad o condición que conduce a áreas oscuras de la piel. Las áreas oscuras de la piel pueden estar en la forma de manchas, erupciones, o áreas relativamente grandes de color oscuro. El deterioro de la piel también se puede percibir, es decir, una percepción por un individuo de que el sombreado de la piel es demasiado oscuro y la persona tiene un deseo cosmético de aclarar este sombreado de la piel. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención, son útiles para el tratamiento de una variedad de hiperpigmentaciones de la piel, por ejemplo, melasma de despigmentación, es decir, parches oscuros de pigmentación sobre la cara u otras porciones del cuerpo, o pigmentación de la piel por blanqueamiento voluntario. Típicamente, el deterioro de piel oscura se atribuye a un nivel elevado de elanina. De acuerdo con la presente invención, la composición y método se puede utilizar para tratar la hiperpigmentación, es decir, para aclarar la piel oscura, o para evitar la hiperpigmentación, es decir, reducir o eliminar la producción de cantidades excesivas de melanina y con esto evitar el oscurecimiento de la piel. Por lo tanto, la presente invención se dirige a una composición que comprende un HCA, disuelto en un compuesto que contiene hidroxi, por ejemplo, un monoCi-4alqu?léter de un oligómero de etilenglicol o un monoCí-4alqu?léter de un oligómero de propilenglicol, un fluido de silicona, o un mezcla de los mismos, y utilizar la composición en un método para el tratamiento de la hiperpigmentación . El agente activo en una presente composición y el método es un HCA. De acuerdo con la presente invención, un HCA, se disuelve en un compuesto orgánico que tenga uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos. El compuesto orgánico que contiene uno o más grupos hidroxi puede ser un surfactante o un solvente orgánico. El compuesto que contiene uno o más grupo hidroxi puede contener de uno a seis grupos hidroxi, y tipicamente contiene de uno a tres grupos hidroxi. En una modalidad, el HCA se disuelve en un monoC?-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol, también denominados colectivamente en la presente como "monoC?-4alquiléter" . En otras modalidades, el HCA, se disuelve en C2_alcohol, un C3-sglicol, un polietilenglicol, un polipropilenglicol, un triol, un poliol, una glicerina etoxilada, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de compuestos útiles incluyen propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glycereth-7 hasta glycereth-31, PEG-4 hasta PEG-800, PPG-3 hasta PPG-69, etanol, alcohol iso-propilico, n-propanol, n-butanol, sec-butanol, alcohol t-butilico, dietilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol, hexilenglicol, 1, 2, 6-hexantriol, sorbitol, y mezclas de los mismos. Los surfactantes útiles que tienen uno o más grupos hidroxi, incluyen surfactantes no iónicos, no limitados a, octilfenoles etoxilados, nonilfenoles etoxilados, C8-22alcoholes lineales etoxilados, C8-22alcoholes lineales propoxilados, Cg-22alcoholes etoxilados y propoxilados, de polietilenglicol éteres de sorbitol, copolimeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, o mezclas de los mismos.

Los fluidos de silicona útiles incluyen, fluidos de dimetilsiloxano volátiles y no volátiles, lineales y cíclicos, incluyendo fluidos de siloxano que tienen sustituyentes fenilos. Los fluidos de silicona útiles se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 5,456,863, incorporada en la presente como referencia. Los siloxanos de ejemplo incluyen feniltrimeticona, polidimetilsiloxanos volátiles, cíclicos o lineares, de bajo peso molecular, conocidos como ciclometiconas y dimeticonas, respectivamente, y meticonas. Las ciclometiconas son compuestos cíclicos de baja viscosidad, bajo peso molecular, insolubles en agua que tienen un promedio entre aproximadamente 3 hasta 6 - [O-Si (CH3) 2] - unidades de grupos de repetición por molécula. Las ciclometiconas están disponibles comercialmente con los nombres comerciales SILICONE 344 FLUID y SILICONE 345 FLUID de Dow Corning Corporation, Midland, MI y SILICONE SF-1173 y SILICONE SF-1202 de General Electric, Waterford, NY, por ejemplo. Un ejemplo de una dimeticona lineal, de bajo peso molecular, volátil, es el compuesto hexametildisiloxano, disponible comercialmente con el nombre comercial DOW CORNING 200 FLUID, de Dow Corning Corporation, Midland, MI. DOW CORNING 200 FLUID tiene una viscosidad de 0.65 cs (centistokes). Otros polidimetilsiloxanos lineares, tales como, decametiltetrasiloxano, octametiltrisiloxano, y dodecametilpentasiloxano, también son útiles. Otros siloxanos lineales útiles son hexildimeticona, polifenilmetilsiloxano, y bisfenilhexameticona . También se pueden utilizar siloxanos no volátiles. La solución resultante contiene entre aproximadamente 0.01% hasta 30% en peso, de un HCA. La composición se puede utilizar como esté, diluida, o combinada con otros ingredientes de composición conocidos en las técnicas de los cosméticos y dermatológicas para proporcionar una composición eficaz y estética para aplicación tópica a la piel. El HCA puede ser, aunque no se limita a, ácidos 2-, 3-, ó 4-hidroxicinámicos, ácido 2,3-, 2,4-, ó 3-4-dihidroxicinámico; o ácido 2-, 3-, ó 4-metoxicinámico; ácido 3-hidroxi-4-metoxicinámico; ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico; o mezclas de los mismos. De preferencia, el HCA comprende ácido 2-, 3-, ó 4-hidroxicinámico. Para alcanzar la ventaja total de la presente invención, el HCA comprende ácido 4-hidroxicinámico. En resumen, la siguiente exposición se dirige en particular a ácido p-hidroxicinámico, también conocido como ácido p-cumárico, y se denomina en la presente como "p-HCA" . Se debe entender que otros de los HCA se pueden sustituir por p-HCA en una composición o método de la presente invención.

La solución de HCA descrita anteriormente se puede aplicar directamente a la piel. En este caso, la cantidad de HCA en la solución tipicamente está entre aproximadamente 0.01% hasta 10%, y de preferencia entre aproximadamente 0.05% hasta 5% en peso de la solución. La solución de HCA descrita anteriormente también se puede diluir con un solvente u otro portador antes de la aplicación a la piel. El solvente para dilución puede ser igual o diferente del compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi o un fluido de silicona. El solvente para diluir no debe provocar la precipitación del HCA de la solución final, o de otra manera afectar adversamente a la capacidad del HCA en solución para penetrar la superficie de la piel y tratar la hiperpigmentación. La solución de HCA descrita anteriormente también se puede formular en diversas formas de producto, tales como, parches dérmicos, emulsiones, o geles, mediante la adición de los ingredientes de la formulación a la solución de HCA, o la adición de la solución de HCA a los ingredientes de la formulación. Los ingredientes de formulación no limitantes y formas de productos, se exponen más adelante, y no afectan adversamente la capacidad de la solución de HCA para tratar la hiperpigmentación. Un HCA se disuelve en un compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi y/o un fluido de silicona, como un monoC?-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol. Como se analizará más adelante, la disolución del HCA en un compuesto adecuado que contienen hidroxi mejora la penetración del HCA a través de la superficie de la piel y permite un grado de aclaramiento de la piel que no se podria alcanzar anteriormente utilizando un HCA. Un monoC?-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?_4alquiléter de un oligómero de propilenglicol utilizados para disolver el HCA, tiene una fórmula general: en donde R1 es C1_4alquilo, R2 es hidrógeno o metilo, y n es 2 ó 3. Por ejemplo, R1 es metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, o terbutilo. Los ejemplos no limitantes de monoC?__?alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol incluyen de manera no limitativa, etoxidiglicol, metoxidiglicol, butoxidiglicol, metoxitriglicol, etoxitriglicol, y mezclas de los mismos. Los monoC?-_jalquiléter, preferidos incluyen etoxidiglicol y metoxidiglicol . Para alcanzar la ventaja total de la presente invención, el monoC?-alquiléter comprende etoxidiglicol . Como se estableció anteriormente, una solución que contiene el HCA y el compuesto orgánico que tiene uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos, se puede aplicar como esté, después de la dilución, o después de la incorporación en una formulación cosmética o dermatológica. La composición final también puede contener un segundo agente activo opcional para el aclaramiento de la piel . Los segundos agentes activos útiles para el aclaramiento de la piel incluyen de manera no limitativa, exfoliantes de la piel, ácido kójico; ácido retinoico; hidroquinona o un derivado de los mismos, tal como por ejemplo, bencilhidroquinonaéter ; ácido ascórbico o un derivado de los mismos, tal como, fosfato de magnesio-ascorbilo; un ácido caféico o un éster de los mismos; un benzofurano, tal como, 5- ó 6-hidroxibenzofurano; un extracto de plantas, tal como, regaliz, mora, brezo, y angélica ashitaba; un extracto de pera; un agente antiinflamatorio esteroideo del tipo hidrocortisona y similares; un agente anti-inflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicilico, acetaminofeno, naproxeno, y derivados de ácidos fenámico, tales como la sal de sodio; un agente anti-inflamatorio, tal como, alfa-bisabolol, ácido beta-glicirretinico, alantoina, extracto de áloe, ácido rosmarinico, azuleno o un derivado de los mismos, asiaticósido, sericósido, ruscogenina, escina, escolina, quercetina, rutina, ácido betulinico o un derivado de los mismos, catequina o un derivado de los mismos; y mezclas de los mismos. La solución de HCA que contiene un compuesto que contiene hidroxi es útil para composiciones para el cuidado personal, cosméticas, y farmacéuticas. Las soluciones de la presente proporcionan un suministro efectivo de un HCA para aclarar la piel. Las composiciones resultantes para aclarar la piel se pueden formular con otros compuestos activos aplicados tópicamente, además de o en lugar de un segundo agente activo opcional para aclaramiento de la piel hasta alcanzar tanto un aclaramiento de la piel como un segundo efecto cosmético o terapéutico diferente del aclaramiento de la piel. De acuerdo con una caracteristica importante de la presente invención, un compuesto aplicado tópicamente para proporcionar un segundo efecto cosmético o terapéutico puede ser cualquiera de una amplia variedad de compuestos, ya sea solubles en agua o solubles en aceite. Este compuesto activo aplicado tópicamente, por lo tanto, puede ser uno de, o una mezcla de, un compuesto cosmético, un compuesto medicinalmente activo, un compuesto utilizado en cosméticos o para el cuidado personal, o cualquier otro compuesto que sea útil en el momento de la aplicación tópica a la piel. Estos agentes tópicamente activos incluyen de manera no limitativa: compuestos para el cuidado de la piel, extractos de plantas, antioxidantes, repelentes de insectos, contrairritantes, vitaminas, esteroides, compuestos anti-bacterianos, compuestos antimicóticos, compuestos anti-inflamatorios, anestésicos tópicos, filtros solares, aclaradores ópticos, y otros compuestos tópicamente efectivos, cosmético y medicinales. Por ejemplo, un acondicionador para la piel puede ser el compuesto aplicado tópicamente. Los agentes acondicionadores de la piel incluyen, de manera no limitativa, humectantes, tales como, fructosa, glucosa, glicerina, propilenglicol, glycereth-26, manitol, urea, ácido carboxilico de pirrolidona, lecitina hidrolizada, coco-betaina, clorhidrato de cisteina, glucamina, PPG-15, gluconato de sodio, aspartato de potasio, betaina oleilica, clorhidrato de tiamina, sulfato de sodio laureth, hialuronato de sodio, proteinas hidrolizadas, queratina hidrolizada, aminoácidos, amino-óxidos, derivados solubles en agua de las vitaminas A, E, y D, siliconas amino funcionales, glicerina etoxilada, alfa-hidroxiácidos y sales de los mismos, derivados de aceite graso, tales como, lanolina hidrogenada con PEG-24, y mezclas de los mismos. Muchos otros acondicionadores de la piel se listan en el CTFA Cosmeti c Ingredien t Handbook, Primera edi ción, J . Nikotakis, ed. , The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988), (en lo sucesivo Manual CTFA), páginas 79-84, incorporada en la presente como referencia. Un acondicionador para la piel, también puede ser un éster insoluble en agua que tenga al menos 10 átomos de carbono, y de preferencia de 10 hasta aproximadamente 32 átomos de carbono. Los esteres adecuados incluyen aquellos que comprenden un alcohol alifático que tiene entre aproximadamente ocho a veinte átomos de carbono y un ácido carboxilico alifático o aromático que incluye de dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono, o por el contrario, un alcohol alifático que tiene dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono con un ácido carboxilico, alifático o aromático incluyendo aproximadamente ocho hasta veinte átomos de carbono. El éster es de cadena ya sea recta o ramificada. Por lo tanto, por ejemplo, los esteres adecuados incluyen de manera no limitativa: (a) alcoholésteres alifáticos monohidricos, incluyendo, de manera no limitativa: propionato de miristilo, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, acetato de cetilo, propionato de cetilo, estearato de cetilo, neopentanoato de isodecilo, octanoato de cetilo, estearato de isocetilo; (b) di- y tri-ésteres alifáticos de ácido policarboxilico, incluyendo de manera no limitativa: adipato de diisopropilo, fumarato de diisostearilo, adipato de dioctilo, y citrato de triisoestearilo; (c) alcoholésteres alifáticos polihidricos, incluyendo de manera no limitativa: dipelargonato de propilenglicol, (d) esteres alifáticos de ácidos aromáticos, incluyendo de manera no limitativa: C12-C15 alcoholésteres de ácido benzoico, salicilato de octilo, benzoato de sacarosa, y ftalato de dioctilo. En el Manua l CTFA se listan muchos otros esteres, en las páginas 24 hasta 26, incorporado en la presente como referencia.

El compuesto aplicado tópicamente puede ser un antioxidante o un abrillantador óptico, como un derivado de diestirilbifenilo, estilbeno o un derivado de estilbeno, un derivado de piralozina, o un derivado cumarina. Los abrillantadores ópticos útiles como el compuesto aplicado tópicamente pueden ser cualquier compuesto capaz de absorber una porción invisible de UV del espectro de la luz del dia, y convertir esta energia en la porción más larga de longitud de onda visible del espectro. El abrillantador óptico es incoloro sobre el sustrato, y no absorbe energia en la porción visible del espectro. El abrillantador óptico tipicamente es un derivado de estilbeno o 4,4'-diaminoestilbeno, bi-fenilo, un heterociclo de 5 miembros, por ejemplo, triazol, oxazol, o imidazol, o heterociclo de 6 miembros, por ejemplo, una cumarina, una naftalamida, o una s-triazina. Los abrillantadores ópticos están disponibles bajo una variedad de marcas comerciales, tales como, TINOPAL®, LEUCOPHOR®, y CALCOFLUOR®. Los compuestos fluorescentes específicos incluyen de manera no limitativa, TINOPAL® 5BM, CALCOFLUOR® CG, y LEUCOPHOR® BSB. Además, se pueden incluir otros compuestos en la composición de la presente como el compuesto tópicamente activo en una cantidad suficiente para realizar su función pretendida. Por ejemplo, compuestos para filtro solar, tales como, benzofenona-3, ácido tánico, ácidos úricos, sales de quinina, ácido dihidroxinaftólico, antranilato, ácido p-aminobenzoico, ácido fenilbencimidazol sulfónico, PEG-25, o ácido p-aminobenzoico, se pueden utilizar como el compuesto tópicamente aplicado. Además, los compuestos para filtro solar tales como, disoxibenzona, 4-[bis (hidroxipropil) ] aminobenzoato de etilo, aminobenzoato de glicerilo, homosalato, antranilato de metilo, octocrileno, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, padimato O, petrolato rojo, dióxido de titanio, 4-metilbencilideno alcanfor, benzofenona-1, benzofenona-2, benzofenona-6, benzofenona-12 , isopropildibenzoilmetano, butilmetoxidibenzoilmetano, zotocrileno, u óxido de zinc, se pueden utilizar como el compuesto aplicado tópicamente. Otros compuestos para filtro solar se listan en el Manual CTFA, páginas 86 y 87, incorporado en la presente como referencia. De manera similar, los fármacos aplicados tópicamente, como compuestos antimicóticos, compuestos anti-bacterianos, compuestos anti-inflamatorios, anestésicos tópicos, medicamentos para erupción de la piel, enfermedad de la piel, y dermatitis y compuestos anticomezón y para reducir la irritación, se pueden utilizar como el agente activo en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, los analgésicos tales como, benzocaina, clorhidrato de diclonina, áloe vera, y similares; anestésicos tales como, picrato de butambeno, clorhidrato de lidocaina, xilocaina, y similares, antibacterianos y antisépticos, tales como, povidona-yodo, polimixina b sulfato-bacitracina, zinc-neomicina sulfato-hidrocortisona, cloranfenicol, cloruro de etilbencetonio, eritromicina, y similares; anti-parasiticos, tales como, lindano; esencialmente todos los dermatológicos, como preparaciones contra el acné, tales como, peróxido de benzoilo, peróxido de eritromicina-benzoilo, fosfato clindamicina, 5, 7-dicloro-8-hidroxiquinolina, y similares; agentes anti-inflamatorios, tales como, dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, y similares; ungüentos para alivio de quemaduras, tales como, monoacetato de o-amino-p-toluensulfonamida, y similares; agentes para despigmentar, tales como, monobenzona; agentes para aliviar la dermatitis, tales como, el amcinónido esteroideo activo, diacetato de diflorasona, hidrocortisona, y similares; agentes para aliviar erupciones del pañal tales como, cloruro de metilbencetonio y similares; emolientes y humectantes tales como, aceite mineral, dilaurato de PEG-4, aceite de lanolina, petrolato, cera mineral, y similares; fungicidas, tales como, nitrato de butoconazol, haloprogina, clotrimazol, y similares; fármacos para el tratamiento del herpes, tales como, O- [(2- hidroximetil) -metil] guanina; medicamentos pruriticos, tales como, dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, iso-propilmiristato MSD, y similares; psoriasis, seborrea, y agentes escabicidas, tales como, antralina, metoxsaleno, alquitrán de hulla, y similares; esteroides, tales como, 2- (acetiloxi) -9-fluoro-1' , 2' , 3' , ' -tetrahidro-ll-hidroxi?regna-1, -dieno- [16, 17-b]naftalen-3,20-diona y 21-cloro-9-fluoro-1' , 2' , 3' , 4 ' -tetrahidro-llb-hidroxipregna-1, 4-dieno- [16, 17-b] naftalen-3, 20-diona . Cualquier otro medicamento que se pueda administrar tópicamente, como protectores de la piel, tal como, alantoina, y agentes antiacné, tales como, ácido salicilico, también se pueden incorporar en la composición de la presente invención, en una cantidad suficiente para realizar su función pretendida. Otros compuestos aplicados tópicamente se listan en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , l lth Ed. , Mack Publishing Co., Easton PA (1985), páginas 773-791 y páginas 1054-1058 (en lo sucesivo Remington ' s) , incorporado en la presente como referencia. El compuesto tópicamente activo también puede ser un extracto de plantas o un aceite natural. Muchos extractos de plantas, están disponibles de Lipo Chemicals, Inc. Peterson, New Jersey. Los extractos de plantas no limitantes son aquellos obtenidos de alfalfa, áloe vera, fruta amia, raiz de angélica, semilla de anís, manzana, albaricoque, hoja de alcachofa, raiz de espárrago, banana, bérbero, brotes de cebada, polen de abejas, hojas de remolacha, arándano, hoja de abedul, melón amargo, hoja de casis, pimienta negra, nogal negro, mora azul, zarzamora, bardana, zanahoria, pimienta, semilla de apio, cerezo, álsine, nuez de cola, barba de maiz, arándano, raiz de diente de león, baya de saúco, hoja de eucalipto, aceite de linaza en polvo, raiz de jengibre, hojas de gingko, ginseng, vara de San José, ranúcula sea americana, uva, toronja, guayaba, hibisco, enebro, kiwi, kudzú, limón, raiz de regaliz, lima, malta, caléndula, mirra, hoja de olivo, naranja, cascara de naranja, orégano, papaya, hoja de papaya, granadilla, durazno, pera, corteza de pino, ciruelo, granada, ciruela, frambuesa, raiz de ruibarbo, hoja de romero, hojas de artemisa, hojas de menta verde, hierba de san Juan, fresa, tréboles de olor, mandarina, violeta, berro, sandia, corteza de sauce, hojas de piróla, corteza de hamamelis, yohimbina, y raiz de mandioca. Un ejemplo de aceite natural, es aceite salvado de arroz. Una composición de la presente invención, se preparada al disolver el HCA, en un compuesto orgánico que tiene uno o más de grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos, como monoC?_4alquiléter . Las composiciones de la presente se pueden combinar con otros ingredientes, incluidos tradicionalmente en composiciones cosméticas, dermatológicas, medicinales, y otras de estas composiciones. Estos ingredientes incluyen, de manera no limitativa, tintes, fragancias, conservadores, antioxidantes, agentes para desviscosificación, y tipos similares de compuestos. Los ingredientes se incluyen en la composición en una cantidad suficiente para realizar su función pretendida. Los siguientes ingredientes adicionales se incluyen tipicamente en una composición de la presente, en combinación con una solución de un HCA en un monoCí-4alquiléter. Cada uno de estos ingredientes, y cualesquiera otros ingredientes, está presentes en una cantidad suficiente para realizar su función pretendida, sin afectar adversamente la eficacia de HCA, con respecto al tratamiento de la hiperpigmentación. Por ejemplo, una composición de la presente puede contener un surfactante. El surfactante puede ser un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante no iónico, o una mezcla compatible de surfactantes. El surfactante también puede ser un surfactante anfolitico o anfotérico, que tenga propiedades aniónicas o catiónicas, dependiendo del pH de la composición. Una composición de la presente, también puede contener un hidrótropo. Un hidrótopo es un compuesto que tiene una capacidad para mejorar la solubilidad en agua de otros compuestos. Los ejemplos específicos de hidrótropos incluyen de manera enunciativa, cumeno, sulfonato de sodio, cumeno sulfonato de amonio, xileno sulfonato de amonio, tolueno sulfonato de potasio, tolueno sulfonato de sodio, xileno sulfonato de sodio, ácido toluensulfónico, y ácido xilensulfónico . Otros hidrótropos útiles incluyen polinaftalensulfonato de sodio, poliestirensulfonato de sodio, metilnaftalensulfonato de sodio, canforsulfonato de sodio, y succinato disódico. Una composición de la presente, también puede contener un solvente orgánico adicional. El solvente puede ser un compuesto orgánico soluble en agua que contiene de uno a seis, y tipicamente de uno a tres, grupos hidroxilo, por ejemplo, alcoholes, dioles, trioles, y polioles. Los ejemplos específicos de solventes incluyen de manera enunciativa: metanol, etanol, alcohol iso-propilico, n-butanol, alcohol n-propilico, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, dietilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol, 1,2,6-hexantriol, sorbitol, PEG-4, 1, 5-pentandiol, compuestos similares que contienen hidroxilo, y mezclas de los mismos. El solvente también puede ser agua o un solvente aprótico, por ejemplo, dimetiisulfóxido o tetrahidrofurano. Una composición de la presente, también puede contener un agente espesante o gelificante. Un agente espesante o gelificante puede ser, por ejemplo, un polímero que sea soluble en agua o que genere una solución coloidal en agua. Un agente espesante o gelificante, por lo tanto, puede ser, por ejemplo, polimeros o copolimeros de ácidos carboxilicos insaturados o esteres insaturados, derivados de polisacárido, silicatos coloidales, polietilenglicoles, (PEG) y sus derivados, polivinilpirrolidonas y sus derivados, poliacrilamidas y sus derivados, poliacrilonitrilos, geles de silice hidrofilica, o mezclas de los mismos. Los agentes espesantes o gelificantes específicos pueden ser, por ejemplo, polimeros o copolimeros acrilicos y/o metacrilicos, polimeros vinilcarboxilicos, acrilatos o metacrilatos de poliglicerilo, derivados de poliacrilamidas, derivados de celulosa o almidón, derivados quitina, alginatos, ácido hialurónico, y sus sales, sulfatos de conodroitina, xantano, gelano, Rhamsan, goma karaya o guar, harina de algarrobo, y silicatos de aluminio-magnesio coloidal del tipo montmorillonita. Los agentes espesantes o gelificantes adicionales incluyen, polimeros vinilcarboxilicos vendidos con el nombre comercial CARBOPOL® (Goodrich) , copolimeros de ácido acrilico/acrilato de etilo, copolimeros de ácido acrilico/metacrilato de estearilo, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropicelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilguar, hectoritas coloidales, bentonitas, y lo semejante. Otras clases de ingredientes opcionales incluidas en una composición de la presente pueden ser de manera enunciativa, ajustadores de pH, agentes quelantes, conservadores, agentes amortiguantes, estabilizantes de espuma, opacificantes y clases similares de ingredientes conocidos por los expertos en la técnica. Los ingredientes opcionales específicos incluyen fosfatos inorgánicos, sulfatos, y carbonatos como agentes amortiguantes; EDTA y fosfatos como agentes quelantes; y ácidos y bases como ajustadores de pH . Los ejemplos no limitantes de ajustadores de pH básicos son amoniaco; mono, di-, y tri-alquilaminas; mono, di-, y tri-alcanolaminas; hidróxidos de metal alcalinos y metal alcalinotérreo; y mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes específicos, de los ajustadores de pH básico son amoniaco; sodio, potasio e hidróxido de litio; monoetanolamina; trietilamina; isopropanolamina; dietanolamina; y trietanolamina. Los ejemplos de ajustadores de pH ácido, son ácidos minerales y ácidos carboxilicos orgánicos. Los ejemplos no limitantes de ácidos minerales son: ácido cítrico, ácido clorhidrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico. En el área para el cuidado personal, una solución de un HCA en un compuesto orgánico que tenga uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o una mezcla de los mismos, se pueden incorporar en las composiciones designadas como bases o capas de base cosméticas, cápsulas para baño, aceites para baño, tabletas para baño, sales para baño, jabones para baño, rubores, cremas, y lociones para cara, cuerpo, y manos, bases para maquillaje, cremas hormonales y lociones, pinturas para piernas y cuerpo, bases para maquillaje, fijadores de maquillaje, productos para maquillaje, cremas y lociones humectantes, cremas y lociones para la noche, mascarillas de pasta, productos para el cuidado de la piel, refrescantes de la piel, aclaradores de la piel, tónicos, vendajes y cremas y lociones para desvanecer arrugas. En particular, una solución de la presente de un HCA, en un compuesto que contiene hidroxi, se puede incorporar en lociones; preparaciones para maquillaje, similares a bases para maquillaje; preparaciones para el cuidado de la piel, similares a lociones para mano, cremas de base, cremas de noche, filtros solares, lociones corporales, cremas faciales, mascarillas de arcilla, lociones humectantes, removedores de maquillaje, preparaciones anti-acné, preparaciones anti-edad, y control de sebo; analgésicos y cremas y preparaciones esteroideas con cortisona; repelentes de insectos; y mascarillas faciales y revitalizantes . Las composiciones también se pueden incorporar en emplastes, vendajes, vestimentas, cotonetes, y articulo semejante. La composición final puede estar en la forma de una solución, emulsión aceite en agua, emulsión agua en aceite, gel, u otra forma de producto conocida en la técnica para el cuidado de la piel y dermatológica. La forma de composición puede ser, por ejemplo, una forma liquida, por ejemplo, una solución, una solución gelificada, o una suspensión en un medio acuoso u oleoso; o una formulación semi-liquida, por ejemplo, una crema, un gel, una pasta, un ungüento, un bálsamo, un liposoma, una emulsión, o una microemulsión. Una composición de la presente invención, se aplica tópicamente a la piel según sea necesario para aclarar el color de la piel a un grado deseado. Tipicamente, la composición se aplica tópicamente a la piel de una a cuatro veces al dia. Sin embargo, la aplicación de una composición de la presente puede ser más o menos frecuente según se prescriba, se requiera, o se desee. Las composiciones de la presente se aplican a la piel mediante roció o frotado. La ruta preferida de administración es mediante frotado sobre la piel con un masaje suave para asegurar un contacto intimo con la piel. Para demostrar los beneficios novedosos e inesperados por una composición y un método de la presente invención, se realizaron las siguientes pruebas. En primer lugar, para confirmar la actividad in vivo del p-HCA, se determinó el metabolismo del p-HCA en la piel. En esta prueba, la piel humana se homogeneizó en una solución de PBS (solución salina amortiguada con fosfato) -etanol, seguida por la disolución del p-HCA. La solución se incubó a 37°C durante 8 horas. Las muestras se extrajeron después de 0, 4, y 8 horas, y se sometieron a centrifugación. El sobrenadante se filtró y se analizó mediante HPLC. Se encontró que después de ocho horas de incubación con enzimas de la piel, únicamente el 3.6% del p-HCA se metabolizó. La cantidad de p-HCA que se metabolizó se considera insignificante con respecto a un tratamiento eficaz de la hiperpigmentación. Con el fin de inhibir la tirosinasa para evitar la formación de melanina, el HCA, debe penetrar la piel a un grado suficiente para poner en contacto la enzima en el sitio de acción, es decir, los melanosomas localizados en los melanocitos. Para penetrar efectivamente la piel al sitio blanco, el HCA se debe solubilizar. Los HCA son compuestos insolubles, y se ha encontrado que al solubilizar un HCA en un monoC?_4alquiléter, luego incorporar la solución resultante en una formulación para aplicación tópica, o utilizar la composición resultante como esté o después de la dilución, mejora la penetración del HCA a los melanosomas. Se han probado diversos solventes para una capacidad para disolver el p-HCA y proporcionar una composición adecuada para aplicación tópica para tratar eficazmente la hiperpigmentación. El p-HCA, se agregó a diversos solventes, luego se sometió a ultrasonido durante dos horas a 35°C hasta que ya no se disolvió HCA adicional. Las muestras se enfriaron a temperatura ambiente (25°C) y se dejaron estabilizar durante 15 horas. El p-HCA sin disolver, se dejó sedimentar, el liquido sobrenadante se filtró, y se diluyó con la fase móvil de HPLC para el análisis. Todas las muestras se analizaron mediante HPLC en una columna Hypersil ODS C18 utilizando agua, metanol, ácido acético glacial (55:45:1) como la fase móvil. El caudal fue 1 ml/min y la longitud de onda para detección fue 270 nm. En esta prueba, se encontró que p-HCA tuvo una solubilidad en etoxidiglicol a 25°C de 19.7% en peso. En otro experimento, primero se preparó una solución al 10% de p-HCA en etoxidiglicol. Esta solución se agregó a una emulsión para el cuidado de la piel en una cantidad suficiente para proporcionar ya sea 0.3% o 0.1% en peso, de p-HCA en la composición final. Como un ejemplo comparativo, 0.3% en peso, de p-HCA sólido se agregó a la misma emulsión para el cuidado de la piel. La emulsión para el cuidado de la piel a la cual se agregó el p-HCA sólido o la solución de p-HCA tuvo la siguiente fórmula (p/p%) : 85.35 de agua 0.2 de metilparabeno 0.35 de gomas del xantano 5.0 de butilenglicol 4.0 de aceite de ajonjolí 2.5 de estearato de glicerilo 0.5 de diestearato PEG-150 1.25 de dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol 0.6 de cera emulsionante 0.25 de imidazolidinilurea . A piel de cadáver se aplicaron emulsiones para el cuidado de la piel que contienen p-HCA. La penetración en la piel de p-HCA, se estudió utilizando células de difusión Franz, n=5 (Permegear, Bethlehem, PA) . El receptor contuvo un tampón de fosfato isotónico con etanol al 30%, y se agitó continuamente a 600 rpm. Muestras de piel de cadáver humano cortada con dermátomos (NDRA, Filadelfia) se colocaron sobre las células y se pre-hidrataron durante 1 hora antes del experimento. Un mililitro de cada formulación se agregó a la sección donadora de cada célula, que se cubrió herméticamente con PARAFILM®. Las muestras (300 µl) se extrajeron de la sección receptora cada hora en un término de 8 horas, y se reemplazaron con 300 µl de solución receptora recién preparada. Después de 8 horas, la piel se retiró y se cortó en porciones pequeñas. Las porciones de piel se homogeneizaron utilizando un homogeneizador Kinematica POLYTRON® y se sometieron a centrifugación. El sobrenadante se filtró a través de filtros de 0.22 µ, y se cuantificó el contenido de p-HCA. Todas las muestras se analizaron mediante HPLC en una columna Hy-persil ODS C18 utilizando agua, metanol, ácido acético glacial (55:45:1) como la fase móvil a un caudal de 1 ml/min y detección a 270 nm. Se obtuvieron el tiempo y flujo de retardo a partir de los perfiles de permeación y también se registró el contenido de fármaco en la piel.

La Tabla 1 resume la permeación mejorada con etoxidiglicol de p-HCA a través de la piel. En presencia de etoxidiglicol, el porcentaje de p-HCA que permea la piel de cadáver se elevó en un 43%, y el porcentaje de p-HCA que quedó dentro de la piel, se elevó en aproximadamente el 50%. El flujo de p-HCA a través de la piel también se duplicó. La Figura 1, ilustra además los resultados de la Tabla 1 en forma gráfica. La Figura 1, muestra que la cantidad de p-HCA que permea a través de la piel a la epidermis inferior, en µg/cm2, donde residen los melanocitos, en esta prueba in vi tro fue sustancialmente mayor cuando el primer p-HCA se solubilizó en un monoC?_4alquiléter, según se opone a la adición de p-HCA a la composición emulsionada como un sólido. La Figura 1 y la Tabla 1 muestran que el etoxidiglicol, aumentó el flujo en la piel en un 107%, y la deposición de p-HCA en la piel se elevó en un 93%. Los compuestos que contienen hidroxi adicionales se probaron por su capacidad para solubilizar un HCA y permitir que el HCA permee la superficie de piel y deposite el HCA en el sitio de la formación de melanina. En esta prueba, la solubilidad de HCA en los compuestos se determinó como sigue. Se agregó ácido p-hidroxicinámico al compuesto que contiene hidroxi y se sometió a ultrasonido hasta que ya no se disolvió p-HCA adicional después de dos horas de someter a ultrasonido a 35°C. La muestra de prueba se enfrió a temperatura ambiente, luego se estabilizó durante 15 horas. Después de que el p-HCA se dejó sedimentar, el sobrenadante se filtró a través de un filtro con jeringa de 0.2 mieras. Aproximadamente 0.08 g de este material filtrado se pesaron en un matraz volumétrico de 25 ml y se diluyeron al volumen con fase móvil de HPLC. Dos estándares se analizaron mediante HPLC y se compararon con las dos muestras. El análisis de HPLC, fue idéntico al análisis de HPLC analizado anteriormente.

Se encontró que el p-HCA tuvo las siguientes solubilidades, en % en peso: Soluciones/geles hidrotetanólicos : por ejemplo, solución hidroetanólica al 30%: 0.75%; Etanol: 14.8%; PEG-8: 5.4%; Pentilenglicol: 1.75%; Butilenglicol: 2.25%; glycereth-26: 7%; fluido de silicona DC 193: 4.7.

La siguiente fórmula se probó para la penetración en la piel: Agua al 28.1% (en peso); Carbopol 981 (2%) 17.0%; Etanol SDA 40b-190 53.0%; Glicerina 1.0%; Trietanolamina 0.4%; Ácido p-hidroxicinámico 0.5%. El método utilizado para determinar la permeabilidad de la piel fue el método de difusión Franz expuesto anteriormente. Los resultados de la prueba mostraron que la fórmula anterior, depositó una cantidad de HCA en la piel que es cuatro veces mayor que la cantidad transmitida a través de la piel, lo cual demuestra un suministro dirigido de p-HCA al sitio de la formación de melanina. En particular, 3.9 mcg/ml de p-HCA se encontró en la sección receptora de la piel (es decir, se permeó a través de la piel) en oposición a 16.3 mcg/ml de p-HCA encontrado dentro de la piel. En una modalidad de la invención, se preparó una solución al 15% (en peso) de p-HCA en etoxidiglicol.

Tipicamente, esta solución se incorporó en una composición para el cuidado personal, cosmética, o dermatológica en una cantidad entre aproximadamente 1% hasta 10%, y de preferencia entre aproximadamente 2% hasta 6% en peso, para proporcionar una composición final que contuvo entre aproximadamente 0.15% hasta 0.15%, y de preferencia 0.3% hasta aproximadamente 0.9% en peso de p-HCA. En otra prueba, se determinó la capacidad de una solución de p-HCA en etoxidiglicol para inhibir la tirosinasa in vi tro . En esta prueba, se mezclaron una solución de tirosinasa y ya sea una composición de prueba o un control en una célula espectrofotométrica, y la célula se colocó en un espectrofotómetro con luz UV-visible. La tirosina se agregó como un sustrato y durante 30 minutos se registró la absorbancia. La inhibición porcentual se calculó a partir de la inclinación de la curva de inhibición y se normalizó al control. La Figura 2, muestra que el p-HCA en etoxidiglicol es superior al ácido kójico con respecto a la inhibición de tirosinasa. Las gráficas de barra de la Figura 2, muestran especificamente que p-HCA en etoxidiglicol inhibe la tirosinasa en aproximadamente cuatro hasta cinco veces más que el ácido kójico. La eficacia para aclarar la piel del p-HCA en etoxidiglicol contra ácido kójico, también se probó en un estudio clínico. En este estudio, se utilizó una emulsión que contuvo 0.3% en peso de p-HCA o ácido kójico en veinte sujetos, la mayoría mujeres, entre las edades de 30 hasta 50 años. La composición de prueba se aplicó al abdomen dos veces al dia (en la mañana y en la tarde) . La prueba se condujo durante ocho semanas, y se tomaron lecturas cromamétricas a los valores iniciales, y después de 2, 4, 6, y 8 semanas. La Figura 3, ilustra que p-HCA en etoxidiglicol es más efectivo que el ácido kójico en las semanas 2 hasta 5 del estudio (es decir, un efecto de aclaramiento de la piel más rápido, incluyendo una mejora del 60% en la semana 4), y coincide con la efectividad del ácido kójico de la semana 6 hasta la semana 8 del estudio. La Figura 4, ilustra los resultados de una prueba adicional que muestra la reducción en el enrojecimiento de la piel observado en la prueba clínica. El p-HCA en etoxidiglicol demostró un enrojecimiento reducido a través de la prueba clínica de ocho semanas. Por el contrario, el ácido kójico no redujo el enrojecimiento, sino que más bien indujo en realidad enrojecimiento en las semanas 4 y 8. Obviamente, muchas modificaciones y variaciones de la invención como se estableció anteriormente se pueden realizar sin apartarse del espíritu y alcance de la misma y, por lo tanto, sólo estas limitaciones se deberán imponer según se indique por las reivindicaciones anexas.

Claims (30)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ; 1. Una composición que comprende entre aproximadamente 0.01% hasta 30% en peso, de un ácido hidroxicinámico, un ácido metoxicinámico, o mezclas de los mismos, disuelto en un compuesto que tenga uno o más grupos hidroxi.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende entre aproximadamente 0.1% hasta 20% del ácido hidroxicinámico, ácido metoxicinámico, o de mezclas de los mismos.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende entre aproximadamente 0.5% hasta 15% del ácido hidroxicinámico, ácido metoxicinámico, o de mezclas de los mismos.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido hidroxicinámico o el ácido metoxicinámico se selecciona del grupo que consiste de ácido 2 -hidroxicinámico, ácido 3-hidroxicinámico, ácido 4 -hidroxicinámico, ácido 2,3-dihidroxicinámico, ácido 2 , 4 -dihidroxicinámico, ácido 3,4-dihidroxicinámico, ácido 2 -metoxicinámico, ácido 3- metoxicinámico, ácido 4 -metoxicinámico, ácido 3-hidroxi-4-metoxicinámico, ácido 3 -metoxi-4 -hidroxicinámico, y mezclas de los mismos .
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido hidroxicinámico se selecciona del grupo que consiste de ácido 2 -hidroxicinámico, ácido 3 -hidroxicinámico, ácido 4-hidroxicinámico, y mezclas de los mismos.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido hidroxicinámico comprende ácido 4 -hidroxicinámico.
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi comprende un monoCi- alquiléter de un oligómero de etilenglicol, un monoCi. 4alquiléter de un oligómero de propilenglicol, o mezclas de los mismos.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el monoC?- alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol tiene un fórmula general: en donde R1 es C?-4alquilo, R2 es hidrógeno o metilo, o n es 2 ó 3.
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el monoC?-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?- alquiléter de un oligómero de propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de etoxidiglicol, metoxidiglicol, butoxidiglicol, metoxitriglicol, etoxitriglicol, y mezclas de los mismos.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el monoC?-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol o un monoC?-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol comprende etoxidiglicol.
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi se selecciona del grupo que consiste de un C2- alcohol, un C3-5glicol, un polietilenglicol, un polipropilenglicol, un triol, un poliol, una glicerina etoxilada, y mezclas de los mismos.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, glycereth-7 hasta glycereth-31 , PEG-4 hasta PEG-800, PPG-3 hasta PPG-69, etanol, alcohol iso-propílo, n-propanol, n-butanol, sec-butanol, alcohol t-butílico, dietilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol, hexilenglicol, 1,2,6-hexantriol, sorbitol, y las mezclas de los mismos.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi comprende un surfactante no iónico.
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el surfactante no iónico se selecciona del grupo que consiste de un octilfenol etoxilado, un nonilfenol etoxilado, un C8-22alcohol linear etoxilado, un C8-22alcohol lineal propoxilado, un C8-22alcohol lineal etoxilado y propoxilado, un polietilenglicoléter de sorbitol, un copolímero de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, y mezclas de los mismos.
15. 15. Una formulación para el cuidado de la piel, caracterizada porque comprende una composición de conformidad con la reivindicación 1.
16. 16. La formulación para el cuidado de la piel de conformidad con la reivindicación 15, en una forma de una solución, una emulsión, o un gel.
17. 17. La formulación para el cuidado de la piel de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un compuesto aplicado tópicamente seleccionado del grupo que consiste en un pesticida, un fármaco, un agente terapéutico, un desodorante, un acondicionador para la piel, un antioxidante, un repelente de insectos, un contra- irritante, una vitamina, un extracto de plantas, un esteroide, un compuesto anti-bacteriano, un compuesto antimicótico, un compuesto anti-inflamatorio, un anestésico tópico, un reemplazo de lípidos epidérmicos, un filtro solar, un aclarador óptico, un medicamento para dermatitis o enfermedad de la piel, y mezclas de los mismos .
18. 18. La formulación para el cuidado de la piel de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto aplicado tópicamente se selecciona del grupo que consiste de benzocaina, clorhidrato de diclonina, áloe vera, picrato de butambeno, clorhidrato de lidocaina, xilocaina, povidona-yodo, polimixina b sulfato-bacitracina, sulfato-hidrocortisona de zinc-neomicina, cloranfenicol, cloruro de etilbencetonio, eritromicina, lindano; peróxido de benzoilo, peróxido de eritromicina-benzoilo, fosfato de clindamicina, 5, 7-dicloro-8-hidroxiquinolina, dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, monoacetato de o-amino-p-toluensulfonamida, monobenzona; amcinónido, diacetato de diflorasona, hidrocortisona, cloruro de metilbencetonio, dilaurato de PEG-4, aceite de lanolina, petrolato, cera mineral, nitrato de butoconazol, haloprogina, clotrimazol, O- [ (2 -hidroximetil) - metil] guanina; dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, miristato de isopropilo MSD, antralina, metoxsaleno, alquitrán de hulla, 2- (acetiloxi) -9-fluoro-1' ,2' ,3' ,4' -tetrahidro-11-hidroxipregna-1, 4 -dieno- [16, 17-b]naftalen-3,20-diona, 21-cloro-9-fluoro-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahidro- llb-hidroxipregna-1, 4 -dieno- [16, 17-b] naftalen-3,20-diona, alantoina, ácido salicílico, miristato de isopropilo, ácido ascórbico, retinol, ácido salicílico, piritiona de zinc, benzofenona- 3 , una fragancia, ácido glicólico, ácido hialaurónico, peróxido de hidrógeno, una proteína, una enzima, tocoferol, buteina, hidroquinona, ácido kójico, aceite de joroba, ácido alfa o beta hidroxi, y mezclas de los mismos.
19. 19. La formulación para el cuidado de la piel de conformidad con reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un segundo compuesto activo aclarador de la piel seleccionado del grupo que consiste de un exfoliante para la piel, ácido kójico, ácido retinoico, hidroquinona o un derivado de los mismos, ácido ascórbico o un derivado del mismo, un ácido cafeico o un éster del mismo, un benzofurano, un extracto de plantas, un extracto de pera, un agente anti-inflamatorio esteroideo tipo hidrocortisona, un agente anti-inflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste de ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, naproxeno, y derivados de ácido fenámico, un agente anti-inflamatorio seleccionado del grupo que consiste de alfa-bisabolol, ácido beta-glicirretínico, alantoina, extracto de áloe, ácido rosmarínico, azuleno o un derivado de los mismos, asiaticósido, sericósido, ruscogenina, escina, escolina, quercetina, rutina, y ácido botulínico o un derivado de los mismos, y mezclas de los mismos.
20. 20. Un método para tratar la piel de mamíferos, caracterizado porque comprende un paso de poner en contacto la piel con una composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para aclarar el color de la piel.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el ácido hidroxicinámico o el ácido metoxicinámico penetra una superficie de la piel hacia una epidermis o dermis.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la cantidad de ácido hidroxicinámico o ácido metoxicinámico que penetra la piel a los melanocitos es de aproximadamente 40% mayor en comparación con la aplicación de una composición a la piel, en donde el ácido hidroxicinámico o el ácido metoxicinámico se agrega a la composición como un sólido.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la piel de humana está hiperpigmentada .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la hiperpigmentación se atribuye al uso de fármacos, melasma ciánico, melasma senil, vitíligo, secuelas adversas después de la escleroteparia, una respuesta post-inflamatoria, una respuesta post- traumática, embarazo, contracepción estro-progestativa, exposición excesiva al sol, fotosensitización, cicatrización post-lesional , enfermedad de Addison, o un perfil genético intrínseco.
25. 25. Un método para el tratamiento de piel de mamífero hiperpigmentada, caracterizado porque comprende un paso de poner en contacto la piel con una formulación, que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para aclarar el color de la piel .
26. 26. Un método para prevenir la piel de mamífero hiperpigmentada, caracterizado porque comprende un paso de poner en contacto la piel con una composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para prevenir el oscurecimiento excesivo de la piel .
27. 27. Un método para prevenir la piel de mamífero hiperpigmentada, caracterizado porque comprende un paso de poner en contacto la piel con una formulación, que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para prevenir el oscurecimiento excesivo de la piel.
28. 28. Un método para preparar una composición aclaradora de la piel que tiene una capacidad mejorada para penetrar la piel de mamífero y aclarar un color de la piel de mamífero, caracterizado porque comprende disolver entre aproximadamente 0.01% hasta 30% en peso de un ácido hidroxicinámico, un ácido metoxicinámico, o mezclas de los mismos, en un compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi, un fluido de silicona, o mezclas de los mismos, para formar una solución, luego ya sea (a) agregar la solución a una formulación para el cuidado de la piel o (b) agregar una formulación para el cuidado de la piel a la solución o (c) combinar la solución con los ingredientes de una formulación para el cuidado de la piel para proporcionar la composición aclaradora de la piel.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi comprende un monoCi-4alquiléter de un oligómero de etilenglicol, un monoCx-4alquiléter de un oligómero de propilenglicol, o mezclas de los mismos .
30. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto que tiene uno más grupos hidroxi se selecciona del grupo que consiste de PEG-4, dietilenglicol, trietilenglicol, y mezclas de los mismos.