CN101141943A - 治疗皮肤过度色素沉着的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明的组合物包含溶于具有一个或多个羟基的化合物(如乙二醇的单C_1－4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1－4烷基醚)和/或硅油中的羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸。

Description

治疗皮肤过度色素沉着的组合物和方法

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年2月11日提交的美国临时专利申请序列号60/652,303和2005年1月14日提交的美国临时专利申请序列号60/643,797的权益。

发明领域

本发明涉及能够治疗皮肤过度色素沉着的化妆品和皮肤病组合物。更具体来讲，本发明涉及具有增强的美白(lighten)哺乳动物肤色的能力的组合物。该组合物包含溶于具有一个或多个羟基的有机化合物(如乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或单C_1-4烷基丙二醇低聚物)和/或硅油中的羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸。

发明背景

活性成分的给药通常受限于阻止活性成分充分进入需要的靶部位的天然屏障，通常是因为活性成分不能充分渗透屏障。对于局部应用的化合物，天然屏障是皮肤上层。

人的皮肤由两层组成，即称为真皮的深层和称为表皮的浅层。真皮支持和营养表皮。表皮与外界环境接触，它的作用是保护机体免受脱水和外部攻击(无论是化学性、机械性、物理性或感染性攻击)。人的表皮主要由几种类型细胞组成，如角质形成细胞、黑素细胞和朗格汉氏细胞。每种类型细胞都通过其固有功能促进皮肤发挥基本作用。

哺乳动物的表皮可出现过度色素沉着，如审美上认为太黑或色调不均匀的肤色。美国皮肤病学学会估计5-6百万美国人将在其生命中某点上出现皮肤色素沉着疾病。也已报道50％-70％孕妇出现黑斑病，约90％60岁以上浅肤色的白种人出现肝斑。过度色素沉着对个人的社会、情感和心理健康具有深远的负面影响。

过度色素沉着(或色素沉着或黑素沉积物异常增加)可由不同病因引起，包括药物使用(如钙拮抗剂)引起的局部过度色素沉着、青色黑斑病、老年黑斑病、白斑、硬化疗法后或者炎症后的不良后遗症或创伤反应。其它局部过度色素沉着可在孕期(称为妊娠期黄褐斑)、雌激素孕激素避孕后通过光敏作用出现，或者通过损伤后瘢痕形成出现。

例如，过度色素沉着包括老年斑、“日光性着色斑”或“肝斑”，主要由于过度日光照射，常见于手、脸、前臂；孕妇(即“妊娠面斑”)或口服避孕药的女性的黑斑病；药物引起或炎症后的皮肤发黑；和疾病相关性皮肤发黑，如阿狄森氏病。过度色素沉着也可由于一生中日光照射的累积，导致老年斑或“日光诱发的雀斑”。过度色素沉着还可由内在遗传原因引起，如具有紫外线(UV)照射缺乏时分泌黑素的黑素细胞的个体。

在不同种族的个体中还将色素深的皮肤视为不美，因此他们希望淡化肤色。例如，几十年前在韩国出现的第一种去斑霜是由于一些亚洲女性对拥有淡白色脸色的美学需要而产生。这些最初的去斑霜含有汞化合物，其作用的机理是取代铜，铜是酪氨酸产生黑素的途径中酪氨酸酶的基本辅因子。因为汞制剂的神经毒性，所以它们已被禁用。

肤色与黑素形成直接相关。黑素在表皮基底层的黑素细胞中合成，该层位于终末分化前的增殖的角质形成细胞之间。产生黑素越多，肤色越黑。黑素形成转而与酪氨酸酶对酪氨酸和半胱氨酸的作用直接相关。当酪氨酸酶活性被抑制时，酪氨酸和半胱氨酸向黑素的酶转化则减少。因为黑素的产生减少或清除，最终结果是预防或治疗性美白皮肤。

目前对过度色素沉着的治疗包括使用干扰酪氨酸酶活性的防晒剂；应用氢醌样化合物产生对黑素细胞的毒性；去角质(exfoliation)；用烟酰胺样化合物抑制黑素细胞向角质形成细胞的转化；抑制酪氨酸酶；及此类治疗的组合。

先前使用的皮肤脱色剂包括过氧化物，如过氧化氢、过氧化锌、过氧化钠、苯甲酰基过氧化物等。然而，过氧化物活性通常伴随不良的副作用。几种目前使用的天然化合物部分抑制黑素合成和/或酪氨酸酶活性，如葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺和一些植物提取物，它们的作用与阻断自由基相关，这些自由基是黑素生成的真正的刺激因子。植物提取物也有不稳定、缺乏标准化产物和有效性低的缺点。抗氧化剂，如维生素C和E及其酯，也表现中度脱色活性，部分抑制黑素生成。然而，此类抗氧化剂通常不够有效。壬二酸也已被用作脱色剂，因为它竞争性抑制酪氨酸酶和黑素细胞内DNA合成。

酪氨酸酶抑制剂在治疗过度色素沉着中已成为越来越重要的化妆品和医药品。临床上也用一些抗黑素生成剂，如莫诺苯宗和氢醌。氢醌是对酪氨酸具有拮抗和竞争性作用的酪氨酸酶底物。

氢醌及其衍生物，如氢醌的单甲基醚和熊果苷，是用于局部组合物中最常见的脱色剂。处方的皮肤增白组合物可包含3％-5％重量的氢醌。然而，剂量通常只限于2％重量的浓度，因为氢醌不稳定并有刺激性，对黑素细胞有细胞毒性，表现为局部颗粒状过度色素沉着和弹性组织变性形成，以及长期使用后出现白斑。参见通过引用结合到本文中的WO01/17497。

另一种酪氨酸酶抑制剂是曲酸，它不稳定，表现微弱的致突变性，是皮肤致敏剂和刺激剂。阿魏酸是相对无效的酪氨酸酶抑制剂。光甘草定(Glabridin)(甘草提取物)稳定性和纯度不足且成本高。熊果苷成本高。因为这些酪氨酸酶抑制剂渗透皮肤到达作用靶位点(即黑素细胞)不足，所以它们的有效性相当低。

因为毒性和环境原因，大量皮肤增白化合物已被部分或完全禁止。例如，汞、氢醌、激素制剂和氧化剂已被禁止作为皮肤增白剂。现在曲酸是用于皮肤增白的主要活性剂。曲酸由真菌衍生，存在缺点，如不稳定性，如随着时间推移出现降低有效性的光降解；随着时间推移制剂易于从黄色变成褐色；致突变和诱发肿瘤；可能致敏的刺激作用；激发皮肤接触性变态反应。这些缺点使曲酸被部分禁止作为皮肤增白剂。

本发明涉及使用有效的酪氨酸酶抑制剂，它克服现有酪氨酸酶抑制剂在治疗过度色素沉着中的缺点。该酪氨酸酶抑制剂必须有效、无毒和稳定，能够在允许有效量的酪氨酸酶抑制剂渗透皮肤并到达酪氨酸酶抑制的靶位点的递药系统中使用。

羟基肉桂酸是抗氧化的酚型化合物，常见于植物中，主要是细胞壁成分。羟基肉桂酸是具有自由基清除活性的抗氧化剂，还表现化学保护特性(H.K.Kuzaki等，J.Agric.Food Chem.，50，2161-68(2002))。与其它酪氨酸酶抑制剂相比，对羟基肉桂酸和相关的羟基肉桂酸及其醚(本文总称为“HCA”)无毒、无色和无味，因此是用作皮肤增白剂的优良候选者。

酪氨酸酶是在黑素细胞内呈现黑素体颗粒的酶，催化黑素生物合成的限速步骤(S.H.Pomerantz等，J.Clin.Invest.，55，1127-31(1975))。黑素生成和沉积造成不同种族人群中人体色素沉着和肤色的变化。酪氨酸酶抑制剂用于使肤色均匀，治疗色素沉着疾病，如老年斑和妊娠面容(mask)。现在已报道HCA在体外表现显著抗酪氨酸酶活性(J.Y.Lim等，Phytother.Res.，13，371-5(1999)；H.S.Lee，J.Agric.Food Chem.，50，1400-03(2002))。

研究证明HCAs在抑制酪氨酸酶中优于其它可商业购买的酪氨酸酶抑制剂，特别优于曲酸(N.Dayan等，AAPS Annual Meeting，Abstract，USA，AM-04-0053(2004))。羟基肉桂酸还具有其它优点，使该化合物成为用作皮肤增白剂的优良候选者。这些优点包括供给丰富(因为它是植物衍生的)、高纯度、无刺激、具有保护特性的抗诱变作用、稳定(在50℃下贮存6个月后无降解)、不褪色以及具有防腐特性的抑菌作用。

尽管认为HCA是抑制酪氨酸酶和阻断黑素生成的安全和有效的化合物，但HCA在化妆品或皮肤病制剂中不用于治疗过度色素沉着。缺乏商业化归因于HCA的物理性质，特别是HCA难溶于载体，这可对生物利用度产生不利影响，即不能充分渗透皮肤到达黑素细胞。

本发明涉及提供克服与现有用于治疗过度色素沉着的酪氨酸酶抑制剂有关的问题的组合物。该组合物含有HCA，克服与HCA掺入消费者可接受的皮肤增白组合物中有关的问题。

发明概述

本发明涉及化妆用和皮肤病用组合物，其用于治疗过度色素沉着的方法中。更具体来讲，本发明涉及的组合物显示出增强的美白肤色的能力，因为活性剂具有通过皮肤表面的改善的渗透性。

根据本发明，使活性剂(即HCA)溶于具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物中。具有羟基的化合物可以是有机溶剂或表面活性剂，如乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚。通常将所得溶液掺入化妆用和皮肤病用组合物中局部应用于皮肤。

因此，本发明一方面提供包含约0.01％至约30％重量HCA的组合物，所述HCA溶于具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物中。所得溶液可直接用于皮肤，或者可以掺入化妆用和皮肤病用制剂中，如水包油乳剂、油包水乳剂或凝胶。

本发明另一方面提供治疗哺乳动物(包括人)过度色素沉着的方法，包括将含有HCA的组合物应用于哺乳动物皮肤表面，所述HCA溶于具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物中。例如，该方法能够美白老年斑或黑斑病导致的深色皮肤。

根据本发明，使HCA与具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物(特别是乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚)混合，得到适合应用于哺乳动物皮肤(包括头皮)的溶液。可将该溶液掺入化妆品制剂中，或者可将化妆品制剂成分加入其中，使HCA可充分和有效地应用于皮肤。

本发明又一方面提供含有溶于具有一个或多个羟基的有机化合物和/或硅油中的HCA的组合物，以及该组合物作为皮肤护理产品、局部用药品或化妆品的用途。

从下列优选实施方案的详细描述中将清楚本发明的这些及其它方面和新特点。

附图简述

图1是对于本发明组合物和对照组合物中对羟基肉桂酸(p-HCA)渗透皮肤的量(μg/cm²)对时间的图。

图2是比较不同浓度的p-HCA和曲酸抑制酪氨酸酶的能力的条形图；和

图3和图4是在涉及皮肤亮白有效性(图3)和减轻皮肤发红(图4)的临床研究中，比较乙氧基二甘醇中的p-HCA与曲酸的比色读数对时间的图。

优选实施方案详述

治疗过度色素沉着的药物通常通过抑制黑素生物的合成发挥作用。一种实施例是抑制酪氨酸酶活性，从而预防酪氨酸转化为黑素。已知大量酪氨酸酶抑制剂，一些已被用于治疗过度色素沉着，即美白皮肤。

最有效的酪氨酸酶抑制剂是HCA，也是无毒和无刺激性的。一些HCA，如对羟基肉桂酸(p-HCA)可见于水果和植物中，目前作为抗氧化剂用于食品工业中。

对羟基肉桂酸是抑制癌症出现的酚型肉桂酸衍生物，可见于各种植物，如西红柿、青椒、胡萝卜、草莓和菠萝，以及草本植物如罗勒和姜黄。对羟基肉桂酸在消化时被活化，阻碍导致癌症的亚硝胺出现。对羟基肉桂酸还作为制菌剂用于化妆品工业。

尽管具有这些积极的属性，但尚未引入包括普通HCA(或具体来讲是p-HCA)在内的商业化皮肤增白组合物。这种缺乏含HCA的商业产品的原因有两个。首先，HCA的皮肤渗透性低。其次，HCA极不溶于通常用于皮肤护理和皮肤病用组合物的溶剂和载体。本发明克服这些不足，使HCA可用于治疗过度色素沉着。

用于本文时，术语“过度色素沉着”是实际或感觉上的过度深色的皮肤损伤。皮肤损伤可以是实际上的，即由于年龄、过度日光照射或者引起皮肤区域颜色变深的疾病或病症导致。深色皮肤区域可以为斑点、斑块或相当大面积深色的形式。皮肤损伤也可以是感觉上的，即个体感觉他/她的皮肤色度太深，该个体具有美白皮肤色度的美容需要。

因此，本发明的组合物用于治疗各种皮肤过度色素沉着，如脱色性黑斑病(即在脸及其它机体部分上色素沉着的黑色斑)，或者自愿漂白皮肤色素沉着。

通常，深色皮肤损伤归因于黑素水平提高。根据本发明，可将组合物和方法用于治疗过度色素沉着(即美白深色皮肤)或者预防过度色素沉着(即减轻或清除过量黑素产生，从而防止皮肤变黑)。因此，本发明涉及包含溶于含羟基的化合物(如乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚)、硅油或其混合物中的HCA的组合物，以及组合物在治疗过度色素沉着的方法中的用途。

在本发明组合物和方法中的活性剂是HCA。根据本发明，使HCA溶于具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物中。含一个或多个羟基的有机化合物可以是表面活性剂或有机溶剂。含一个或多个羟基的化合物可包含1-6个羟基，通常包含1-3个羟基。

在一个实施方案中，使HCA溶于乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚(在本文也总称为单C_1-4烷基醚)中。在其它实施方案中，使HCA溶于C_2-4醇、C_3-5二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三醇、多元醇、乙氧基化甘油或其混合物中。有用的化合物的非限制性实例包括丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油醇(glycereth)-7至甘油醇-31、PEG-4至PEG-800、PPG-3至PPG-69、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二甘醇、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇(hexanetriol)、山梨醇及其混合物。

具有一个或多个羟基的有用表面活性剂包括非离子型表面活性剂，不限于乙氧基化辛基酚、乙氧基化壬基酚、乙氧基化直链C_8-22醇、丙氧基化直链C_8-22醇、乙氧基化和丙氧基化C_8-22醇、山梨醇的聚乙二醇醚、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物或其混合物。

有用的硅油包括直链和环状、挥发性和非挥发性的二甲基硅氧烷液体，包括具有苯基取代基的硅氧烷液体。有用的硅油公开于美国专利号5,456,863，通过引用结合到本文中。示例性硅氧烷包括苯基三甲基硅氧烷(trimethicone)、环状或直链的、低分子量的、挥发性聚二甲基硅氧烷(分别称为环甲基硅油(cyclomethicones)和二甲聚硅氧烷)以及甲基硅油。环甲基硅油是低粘度、低分子量、水不溶性环状化合物，每个分子中具有平均约3至约6个-[O-Si(CH₃)₂]-重复基团单位。例如，环甲基硅油在市场上购买时商品名为Dow CorningCorporation，Midland，MI的SILICONE 344 FLUID和SILICONE 345FLUID，以及General Electric，Waterford，NY的SILICONE SF-1173和SILICONE SF-1202。

直链、低分子量、挥发性二甲基硅油的实例是化合物六甲基二硅氧烷，以商品名DOW CORNING 200 FLUID购自Dow CorningCorp.，Midland，MI。DOW CORNING 200 FLUID的粘度为0.65 cs(厘沲)。还可用其它直链聚二甲基硅氧烷，如十甲基四硅氧烷、八甲基三硅氧烷和十二甲基戊硅氧烷(pentasiloxane)。其它有用的直链硅氧烷是己基二甲基硅油、聚苯基甲基硅氧烷和联苯基六甲基硅油。还可用非挥发性硅氧烷。

所得溶液包含约0.01％至约30％重量的HCA。当用化妆品及皮肤病学领域已知的其它组合物成分稀释或混合该组合物时，可得到局部应用于皮肤的有效和美容的组合物。

HCA可以是但不限于2-、3-或4-羟基肉桂酸；2，3-、2，4-或3，4-二羟基肉桂酸；2-、3-或4-甲氧基肉桂酸；3-羟基-4-甲氧基肉桂酸；4-羟基-3-甲氧基肉桂酸；或其混合物。优选HCA包括2-、3-或4-羟基肉桂酸。为发挥本发明的全部优点，HCA包括4-羟基肉桂酸。

为简单起见，下列公布特别涉及对羟基肉桂酸(也称为对香豆酸)，本文称为″p-HCA″。应理解在本发明的组合物或方法中，其它HCA可代替p-HCA。

上述HCA溶液可直接用于皮肤。在这种情况下，HCA在溶液中的量通常为约0.01％至约10％，优选约0.05％至约5％重量的溶液。还可在应用于皮肤前用溶剂或其它载体稀释上述HCA溶液。稀释溶剂与具有一个或多个羟基的有机化合物或硅油可以相同或不同。稀释溶剂不应导致HCA从终溶液中沉淀，或者另外产生不利于溶液中的HCA渗透皮肤表面和治疗过度色素沉着的能力的影响。

还可通过将制剂成分加入HCA溶液，或者将HCA溶液加入制剂成分中，将上述HCA溶液配制成各种产物形式，如皮肤贴剂、乳剂或凝胶剂。非限制性制剂成分和产物形式在下文讨论，不产生不利于HCA溶液治疗过度色素沉着的能力的作用。

使HCA溶于具有一个或多个羟基的有机化合物和/或硅油中，如乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚。如下文讨论，使HCA溶于合适的含羟基化合物中，改善HCA渗透通过皮肤表面，提供现有用HCA无法达到的皮肤增白度。

用于溶解HCA的乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚具有通式：

或

其中R¹是C_1-4烷基，R²是氢或甲基，n是2或3。例如，R¹是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

乙二醇的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚的非限制性实例包括但不限于乙氧基二甘醇、甲氧基二甘醇、丁氧基二甘醇、甲氧基三甘醇、乙氧基三甘醇及其混合物。优选的单C_1-4烷基醚包括乙氧基二甘醇和甲氧基二甘醇。为发挥本发明的全部优点，单C_1-4烷基醚包括乙氧基二甘醇。

如上所述，在稀释或者在加入化妆用和皮肤病用制剂后，可使用含HCA和具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物的溶液。终组合物还可包含任选的第二种活性皮肤增白剂。有用的第二种活性皮肤增白剂包括但不限于皮肤去角质剂(exfoliants)；曲酸；视黄酸；氢醌或其衍生物，如苄基氢醌醚；抗坏血酸或其衍生物，如抗坏血酸基(ascorbyl)磷酸镁；咖啡酸或其酯；苯并呋喃，如5-或6-羟基-苯并呋喃；植物提取物，如甘草、桑椹、石南花和明日叶当归(angelica ashitaba)；珍珠提取物；氢化可的松类型的甾体抗炎剂等；非甾体抗炎剂，选自乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、萘普生和芬那酸(fenamic acid)衍生物如钠盐；抗炎剂，如α-红没药醇(bisabolol)、β-甘草次酸、尿囊素、芦荟提取物、迷迭香酸(rosmarinic acid)、甘菊环或其衍生物、积雪草苷、水田芥(sericoside)、螺可吉宁、七叶皂苷(escin)、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸或其衍生物、儿茶素或其衍生物；及其混合物。

含有含羟基化合物的HCA溶液可用于个人护理、化妆品和药用组合物中。本溶液有效地传递HCA使皮肤增白。除了任选第二种活性皮肤增白剂之外，可将其它局部应用的活性化合物加入或者用它局部应用的活性化合物代替第二种活性皮肤增白剂与美白皮肤的所得组合物配制，实现美白皮肤和第二种不同于美白皮肤的美容或治疗作用。

根据本发明的重要特点，提供第二种美容或治疗作用的局部应用的化合物可以是多种化合物中的任何一种，其可以是水溶性或油溶性的。

因此，此类局部应用的活性化合物可以是化妆用化合物、药用活性化合物、用于美容或个人护理的化合物、或者任何其它用于皮肤局部应用的化合物中的一种或者它们的混合物。此类局部活性剂包括但不限于皮肤护理化合物、植物提取物、抗氧化剂、驱虫剂、抗刺激剂、维生素、类固醇、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗炎化合物、局麻药、防晒剂、荧光增白剂及其它化妆用和药用局部有效的化合物。

例如，皮肤调理剂可以是局部应用的化合物。皮肤调理剂包括但不限于保湿剂，如果糖、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘油醇-26、甘露醇、尿素、吡咯烷酮羧酸、水解卵磷脂、椰子-甜菜碱、盐酸半胱氨酸、葡萄糖胺、PPG-15、葡萄糖酸钠、天冬氨酸钾、油酰基甜菜碱、盐酸硫胺、十二烷基硫酸钠、透明质酸钠、水解蛋白、水解角蛋白、氨基酸、氧化胺、维生素A、E和D的水溶性衍生物、氨基-官能基有机硅氧聚合物(amino-functional silicones)、乙氧基化甘油、α-羟基酸及其盐、脂肪油衍生物(如PEG-24氢化羊毛脂)及其混合物。大量其它的皮肤调理剂列出于J.Nikotakis编辑的CTFA CosmeticIngredient Handbook，第1版，The Cosmetic，Toiletry and FragranceAssociation(1988)，(下文称为CTFA手册)，79-84页，通过引用结合到本文中。

皮肤调理剂还可以是水不溶性酯，具有至少10个碳原子，优选10至约32个碳原子。合适的酯包括包含具有约8至约20个碳原子的脂族醇和具有2至约12个碳原子的脂族或芳族羧酸的酯，或者反过来，具有约2至约12个碳原子的脂族醇和具有约8至约20个碳原子的脂族或芳族羧酸的酯。该酯为直链或支链。因此，合适的酯包括例如，但不限于：

(a)脂族一元醇酯，包括但不限于：

丙酸肉豆蔻酯，

异硬脂酸异丙酯，

肉豆蔻酸异丙酯，

棕榈酸异丙酯，

乙酸鲸蜡酯，

丙酸鲸蜡酯，

硬脂酸鲸蜡酯，

新戊酸异癸酯，

辛酸鲸蜡酯，

硬脂酸异鲸蜡酯；

(b)聚羧酸的脂族二-和三-酯，包括但不限于：

己二酸二异丙酯，

富马酸二异硬脂酰酯，

己二酸二辛酯，和

枸橼酸三异硬脂酰酯；

(c)脂族多元醇酯，包括但不限于：

二壬酸丙二醇酯；

(d)芳香酸的脂族酯，包括但不限于：

苯甲酸的C₁₂-C₁₅醇酯，

水杨酸辛酯，

苯甲酸蔗糖酯，和

邻苯二甲酸二辛酯。

许多其它的酯列出于CTFA Handbook，24-26页，通过引用结合到本文中。

局部应用的化合物还可以是抗氧化剂或荧光增白剂，如二苯乙烯联苯衍生物、均二苯代乙烯或均二苯代乙烯衍生物、pyralozine衍生物或香豆素衍生物。用作局部应用的化合物的荧光增白剂可以是任何能够吸收日光谱看不见的UV部分，并将该能量转化为光谱中较长的可见波长部分的化合物。荧光增白剂在底物上无色，在光谱的可见光部分不吸收能量。荧光增白剂通常是均二苯代乙烯或4，4′-二氨基均二苯代乙烯的衍生物、联苯、5元杂环(如三唑、唑或咪唑)或6元杂环(如香豆素、萘甲酰胺或s-三嗪)。

荧光增白剂可以多种商品名购得，如TINOPAL^、LEUCOPHOR^和CALCOFLUOR^。具体荧光化合物包括但不限于TINOPAL^5BM、CALCOFLUOR^CG和LEUCOPHOR^BSB。

此外，本发明可包括足量发挥其预期功能的其它化合物作为局部活性化合物。例如，可用防晒化合物如二苯酮-3、鞣酸、尿酸、奎宁盐、二羟基萘甲酸、邻氨基苯甲酸酯、对氨基苯甲酸、苯并咪唑磺酸苯基酯、PEG-25或对氨基苯甲酸作为局部应用的化合物。而且，可用防晒化合物如二羟苯宗、4-[双(羟丙基)]氨基苯甲酸乙酯、氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯、邻氨基苯甲酸甲酯、氰双苯并烯酸辛酯(octocrylene)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯(padimate O)、红矿脂、二氧化钛、4-甲基亚苄基樟脑、二苯酮-1、二苯酮-2、二苯酮-6、二苯酮-12、二苯甲酰甲烷异丙酯、甲氧基二苯甲酰甲烷丁酯、zotocrylene或氧化锌作为局部应用的化合物。其它防晒化合物列出于CTFA手册，86-87页，通过引用结合到本文中。

类似地，可将局部应用的药物，如抗真菌化合物、抗细菌化合物、抗炎化合物、局麻药、皮疹、皮肤病和皮炎药物以及止瘁和减轻刺激的化合物作为活性成分用于本发明的组合物中。例如，镇痛药如苯佐卡因、盐酸达克罗宁、库拉索芦荟(aloe vera)等；麻醉药，如苦味酸氨苯丁酯、盐酸利多卡因、昔洛卡因(xylocaine)等；抗菌剂和防腐剂，如聚维酮碘、多粘菌素b硫酸-杆菌肽、锌-硫酸新霉素-氢化可的松、氯霉素、乙基苄索氯铵、红霉素等；抗寄生虫药，如林丹；基本上全部皮肤病用药，如痤疮制剂，如苯甲酰基过氧化物、苯甲酰基过氧化物红霉素、磷酸克林霉素、5，7-二氯-8-羟基喹啉等；抗炎剂，如二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松等；烧伤缓解软膏剂，如邻氨基对甲苯磺酰胺单乙酸酯等；脱色剂，如莫诺苯宗；皮炎缓解剂，如活性甾体安西奈德、双醋二氟拉松、氢化可的松等；尿布疹缓解剂，如甲基苄索氯铵等；软化剂和增湿剂，如矿物油、PEG-4二月桂酸酯、羊毛脂油、凡士林、石蜡等；杀真菌剂，如硝酸布康唑(butocouazole)、卤普罗近、克霉唑等；疱疹治疗药物，如O-[(2-羟甲基)-甲基]鸟嘌呤；止瘁药，如二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、肉豆蔻酸异丙酯MSD等；银屑病、脂溢性皮炎和杀芥螨药，如蒽林、甲氧沙林、煤焦油等；类固醇，如2-(乙酰氧基)-9-氟-1′，2′，3′，4′-四氢-11-羟基孕-1，4-二烯-[16，17-b]萘-3，20-二酮和21-氯-9-氟-1′，2′，3′，4′-四氢-11b-羟基孕-1，4-二烯-[16，17-b]萘-3，20-二酮。任何其它能够局部给药的药物，如皮肤保护剂(如尿囊素)和抗痤疮剂(如水杨酸)都可以以足以发挥其预期功能的量加入本发明的组合物中。其它局部应用的化合物列出于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Co.，Easton，PA(1985)，773-791页和1054-1058页(下文称为Remington′s)，通过引用结合到本文中。

局部活性化合物还可以是植物提取物或天然油。大量植物提取物可购自Lipo Chemicals，Inc.Paterson，New Jersey。非限制性植物提取物来自苜蓿、库拉索芦荟、余甘子(amla fruit)、当归、茴香籽、苹果、杏、朝鲜蓟叶、芦笋根、香蕉、小檗属植物、大麦苗、花粉(beepollen)、甜菜叶、越桔果、白桦叶、苦瓜(bitter melon)、黑加仑叶(blackcurrant leaf)、黑胡椒、黑胡桃、蓝莓、黑莓、牛蒡、胡萝卜、辣椒、芹实、樱桃、繁缕、可拉果、玉米穗丝、越橘、蒲公英根、接骨木果、桉叶、亚麻油粉、姜根、银杏叶、人参、一枝黄花、白毛莨(goldenseal)、葡萄、葡萄柚、番石榴、木槿、杜松、猕猴桃(kiwi)、野葛、柠檬、甘草根、白柠檬、麦芽、金盏花、没药、橄榄叶、枳壳(orange fruit)、橙皮、牛至(oregano)、番木瓜、番木瓜叶、西番莲、桃、梨、松树皮、李子、石榴、杏梅、红莓、大黄、迷迭香叶、鼠尾草叶、绿薄荷叶、贯叶连翘(St.John’s wart)、草莓、甜丁香、柑橘、紫花地丁(violet herb)、水田芥、西瓜、柳皮、冬青叶、北美金缕梅叶、育亨宾和丝兰根。天然油的实例是米糠油。

通过使HCA溶于具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物(如单C_1-4烷基醚)中制备本发明的组合物。本组合物可与其它常规包括在化妆用、皮肤病、药用及其它此类组合物中的成分混合。这些成分包括但不限于染料、香料(fragrances)、防腐剂、抗氧化剂、防粘剂及类似类型的化合物。在组合物中包括足量发挥其预期功能的成分。

下列附加成分通常包括在本组合物中，与之组合的是HCA的单C_1-4烷基醚溶液。每种这些成分及任何其它成分的量都足以发挥其预期功能，不产生不利于HCA治疗过度色素沉着的有效性的影响。

例如，本组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或适配的表面活性剂混合物。表面活性剂还可以是两性或兼性表面活性剂，其根据组合物的pH具有阳离子或阴离子特性。

本组合物还可包含水溶助剂。水溶助剂是能够增强其它化合物的水溶性的化合物。水溶助剂的具体实例包括但不限于异丙基苯磺酸钠、异丙基苯磺酸铵、二甲苯磺酸铵、甲苯磺酸钾、甲苯磺酸钠、二甲苯磺酸钠、甲苯磺酸和二甲苯磺酸。其它有用的水溶助剂包括聚萘磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、甲基萘磺酸钠、樟脑磺酸钠和琥珀酸二钠。

本组合物还可包含附加的有机溶剂。该溶剂可以是含有1-6个、通常1-3个羟基的水溶性有机化合物，如醇、二醇、三醇和多元醇。溶剂的具体实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、二甘醇、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、己二醇、丁二醇、1，2，6-己三醇、山梨醇、PEG-4、1，5-戊二醇、类似的含羟基化合物及其混合物。溶剂还可以是水或非质子溶剂，如二甲基亚砜或四氢呋喃。

本组合物还可包含增稠剂或胶凝剂。增稠剂或胶凝剂可以是，如水溶性或在水中产生胶体溶液的聚合物。因此，增稠剂或胶凝剂可以是，如聚合物或共聚物不饱和的羧酸或不饱和酯、多糖衍生物、树胶、胶体硅酸盐(silicates)、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚丙烯酰胺及其衍生物、聚丙烯腈、亲水硅胶及其混合物。

具体的增稠剂或胶凝剂可以是例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、乙烯基羧酸聚合物、聚甘油丙烯酸酯或丙烯酸甲基酯、聚丙烯酰胺衍生物、纤维素或淀粉衍生物、壳多糖衍生物、海藻酸盐、透明质酸及其盐、硫酸软骨素、黄原胶、结冷胶(gellan)、拉姆姗胶(Rhamsan)、刺梧桐胶或瓜尔胶、角豆粉和蒙脱石型胶体硅酸镁铝。

另外的增稠剂或胶凝剂包括以商品名CARBOPOL^(Goodrich)购得的乙烯基羧酸聚合物、丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸/硬脂酰甲基丙烯酸酯共聚物、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基瓜尔胶、胶体锂蒙脱石(hectorites)、膨润土等。

本组合物包括的其它种类任选成分可以是，但不限于pH调节剂、螯合剂、防腐剂、缓冲剂、泡沫稳定剂、遮光剂，以及本领域技术人员已知的类似成分。具体任选成分包括作为缓冲剂的无机磷酸盐 、硫酸盐和碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；作为pH调节剂的酸和碱。

碱性pH调节剂的非限制性实例是氨水；一-、二-和三-烷基胺、一-、二-和三-烷醇胺；碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物；及其混合物。具体来讲，碱性pH调节剂的非限制性实例是氨水；氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；一乙醇胺；三乙胺；异丙醇胺；二乙醇胺；和三乙醇胺。酸性pH调节剂的实例是无机酸和有机羧酸。无机酸的非限制性实例是枸橼酸、盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。

在个人护理方面，可将HCA在具有一个或多个羟基的有机化合物、硅油或其混合物中的溶液掺入组合物内，该组合物被设计为化妆品粉底(basecoats)和内涂层(undercoats)、沐浴胶囊、沐浴油、沐浴片、沐浴盐、沐浴皂、腮红、脸、身体及手用霜剂和洗剂、化妆粉底(cosmetic foundations)、激素霜剂和洗剂、腿和身体涂布剂、彩妆粉底(makeup bases)、定妆剂(makeup fixatives)、彩妆产品、增湿霜剂和洗剂、晚妆霜和洗剂、糊状面膜、皮肤护理产品、爽肤水(skinfresheners)、皮肤增白剂、滋补剂、敷剂和皱纹平滑霜剂和洗剂。

具体来讲，可将本发明的HCA的含羟基化合物溶液掺入洗剂；彩妆制剂，如彩妆粉底；皮肤护理制剂，如洗手剂、雪花膏、晚妆霜、防晒霜、润肤露(body lotions)、面霜、粘土面膜、保湿霜、卸妆液(make-up removers)、抗痤疮制剂、抗衰老制剂和皮脂(sebum)控制制剂；止痛和可的松类固醇霜剂和制剂；驱虫剂；及面膜和醒脑剂(vitalizers)中。还可将组合物掺入石膏、绷带、敷料、纱布垫和类似物品中。

终组合物可以采用的形式为溶液、水包油乳液、油包水乳液、凝胶或者皮肤护理和皮肤病学领域已知的其它产物。组合物形式可以是如液体形式，如在水或油介质中的溶液、凝胶状溶液或混悬液；或者是半液体制剂，如霜剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、油膏剂、脂质体、乳剂或微乳剂。

为了使肤色增白至需要的程度，将本发明的组合物按需局部应用于皮肤。通常，将组合物局部应用于皮肤每天1-4次。然而，可以按照处方、要求或需要增加或减少本组合物的应用频率。通过喷雾或摩擦将本组合物应用于皮肤。优选给药途径是经轻柔按摩在皮肤上摩擦，保证紧密接触皮肤。

为了证明本发明组合物和方法提供的新的和意想不到的优点，进行下列测试。首先，为了证实p-HCA的体内活性，测定p-HCA在皮肤中的代谢。在该测试中，使人皮肤在PBS)(磷酸盐缓冲盐水)-乙醇溶液中匀浆化，接着溶解p-HCA。在37℃下将溶液培养8小时。在0、4和8小时后提取样品并离心。将上清液过滤并经HPLC分析。发现与皮肤酶培养8小时后，只有3.6％p-HCA代谢。p-HCA代谢的量被认为对有效治疗过度色素沉着无关重要。

为了抑制酪氨酸酶以预防形成黑素，HCA必须充分渗透皮肤以接触作用部位的酶，即位于黑素细胞内的黑素体。为了有效渗透皮肤到达靶部位，必须溶解HCA。HCA是不溶性化合物，业已发现使HCA溶解在单C_1-4烷基醚中，接着将所得溶液掺入局部应用的制剂内，用所得组合物或者在稀释后使用，可增强HCA对黑素体的渗透。

测试各种溶剂溶解p-HCA和提供局部应用的合适的组合物以有效治疗过度色素沉着的能力。将p-HCA加入各种溶剂中，然后在35℃下声处理2小时，直至不再有HCA溶解。将样品冷却至室温(25℃)，让其稳定15小时。让不溶解的p-HCA沉积，将上清液过滤，用HPLC流动相稀释进行分析。以水∶甲醇∶冰乙酸(55∶45∶1)为流动相，在HypersilODS C18柱上用HPLC分析全部样品。流速为1ml/min，检测波长为270 nm。在该测试中，发现在25℃下p-HCA在乙氧基二甘醇中的溶解度为19.7％重量。

在另一个实验中，首先制备p-HCA在乙氧基二甘醇中的10％溶液。将足量该溶液加入皮肤护理乳剂中，使p-HCA在终组合物中占0.3％或0.1％重量。作为比较实施例，将0.3％重量的固体p-HCA加入相同的皮肤护理乳剂中。固体p-HCA或p-HCA溶液加入其中的皮肤护理乳剂具有下列配方(w/w％)：

85.35水

0.2对羟基苯甲酸甲酯

0.35黄原胶

5.0丁二醇

4.0芝麻油

2.5硬脂酸甘油酯

0.5PEG-150二硬脂酸酯

1.25新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯

0.6乳化蜡

0.25咪唑烷基脲。

将含p-HCA的皮肤护理乳剂应用于尸体皮肤。用Franz渗滤池研究p-HCA的皮肤渗透情况，n＝5(Permegear，Bethlehem，PA)。受体包含带30％乙醇的等渗磷酸盐缓冲液，以600rpm连续搅拌。将植皮刀切下的人尸体皮肤样品(NDRA，Philadelphia)置于池上并预水合1小时后进行实验。将1毫升各种制剂加入用PARAFILM^紧密覆盖的各池的供体室内。在8小时中每小时从受体室中抽取样品(300μl)，用300μl新鲜受体溶液代替。8小时后，将皮肤移走，切成小片。用Kinematica POLYTRON^匀浆器将皮肤片匀浆和离心。用0.22μ滤器过滤上清液，将p-HCA的含量定量。

所有样品都用HPLC在Hypersil ODS C18柱上分析，用水∶甲醇∶冰乙酸(55∶45∶1)为流动相，流速为1ml/min，在270nm处检测。从渗透曲线获得延滞时间和流量，还记录皮肤药物量。

表1
					渗透通过皮肤的p-HCA％	皮肤内保留的p-HCA量(μg/g皮肤)	流量(μg/cm2×hr)
0.3％p-HCA，以粉剂形式加入(比较)	085	1097	5.43
				0.3％p-HCA，以10％乙氧基二甘醇溶液加入	150	2110	11.25

0.1％p-HCA，以10％乙氧基二甘醇溶液加入

050

1148

1.42

表1概述乙氧基二甘醇增强p-HCA对皮肤的渗透。在乙氧基二甘醇的存在下，渗透尸体皮肤的p-HCA百分数提高43％，保留在皮肤中的p-HCA百分数提高约50％。p-HCA通过皮肤的流量也增加至2倍。

图1用图表形式进一步说明表1的结果。图1显示在该体外测试中，当p-HCA首先溶解在单C_1-4烷基醚中时，p-HCA渗透通过皮肤到达底层表皮(黑素细胞所在)的量(μg/cm²)基本大于将p-HCA作为固体加入乳化组合物时的渗透量。图1和表1显示乙氧基二甘醇使进入皮肤内的流量增加107％，p-HCA在皮肤内的沉积提高93％。

测试其它含羟基化合物溶解HCA和让HCA渗透皮肤表面并使HCA沉积在黑素形成部位的能力。在该测试中，如下测定HCA在化合物中的溶解度。

将对羟基肉桂酸加入含羟基的化合物中并进行声处理，在35℃下声处理2小时直至不再有p-HCA溶解。将测试样品冷却至室温，然后稳定15小时。在p-HCA沉积后，用0.2微米注射器式滤器过滤上清液。将接近0.08g这种过滤的材料称重并置于25ml容量瓶内，稀释至HPLC流动相的体积。用HPLC分析两种标准并与两种样品比较。HPLC测定与上文讨论的HPLC测定相同。

发现p-HCA具有下列溶解度(wt％)：

氢乙醇溶液/凝胶：如30％氢乙醇溶液：0.75％；

乙醇：14.8％；

PEG-8：5.4％；

戊二醇：1.75％；

丁二醇：2.25％；

甘油醇-26：7％；

硅油DC 193：4.7。

用下列配方测试皮肤渗透性：

水28.1％(wt)；

聚羧乙烯981(2％)17.0％；

乙醇SDA 40b-19053.0％；

甘油1.0％；

三乙醇胺0.4％；

对羟基肉桂酸0.5％。

用于测定皮肤渗透性的方法是上文公开的Franz扩散法。测试结果显示以上配方使HCA在皮肤中的沉积量比透过皮肤的量大4倍，证明将p-HCA靶向传递至黑素形成的部位。具体来讲，在皮肤受体室(即渗透通过皮肤)中发现3.9mcg/ml p-HCA，但在皮肤内发现16.3mcg/ml p-HCA。

在本发明的一个实施方案中，制备15％(wt)的p-HCA的乙氧基二甘醇溶液。通常，将此类溶液以约1％至约10％、优选约2％至约6％重量的量掺入个人护理、化妆用和皮肤病用组合物中，得到包含约0.15％至约0.15％、优选0.3％至约0.9％重量p-HCA的终组合物。

在另一个测试中，测定p-HCA的乙氧基二甘醇溶液体外抑制酪氨酸酶的能力。在该测试中，使酪氨酸酶溶液与测试组合物或对照在分光光度计比色皿中混合，将比色皿置于UV-可见光分光光度计中。加入作为底物的酪氨酸，记录30分钟吸光度。从抑制曲线的斜率计算抑制百分数，并相对于对照品正态化。

图2显示在抑制酪氨酸酶方面，乙氧基二甘醇中的p-HCA优于曲酸。图2的条形图特别显示乙氧基二甘醇中的p-HCA对酪氨酸酶的抑制为曲酸对酪氨酸酶的抑制的4-5倍。

在临床研究中还测试比较乙氧基二甘醇中的p-HCA相对于曲酸的皮肤亮白效力。在该研究中，将含0.3％重量p-HCA或曲酸的乳剂用于20名受验者(多数为女性，30-50岁)。将测试组合物应用于腹部每天2次(a.m.和p.m.)。该测试进行8周，在基线和2、4、6和8周后进行比色计读数。

图3说明经过2-5周研究后，乙氧基二甘醇中的p-HCA比曲酸更有效(即更快的皮肤增白作用，包括在第4周改善60％)，与曲酸在6-8周研究后的有效性相比较。

图4说明在临床试验中观察到显示皮肤发红减轻的附加测试结果。在8周临床试验中乙氧基二甘醇中的p-HCA使发红减轻。相反，曲酸不减轻发红，实际上反而在第4和8周诱导发红。

显然，可不脱离本发明的精神和范围对本发明进行如上所述的多种修饰和变更，因此，只能通过所附权利要求书指出的进行这样的限定。

Claims (31)

1.一种组合物，它包含溶于具有一个或多个羟基的化合物、硅油或其混合物中的约0.01％至约30％重量的羟基肉桂酸、甲氧基肉桂酸或其混合物。

2.权利要求1的组合物，它包含约0.1％至约20％羟基肉桂酸、甲氧基肉桂酸或其混合物。

3.权利要求1的组合物，它包含约0.5％至约15％羟基肉桂酸、甲氧基肉桂酸或其混合物。

4.权利要求1的组合物，其中所述羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸选自2-羟基肉桂酸、3-羟基肉桂酸、4-羟基肉桂酸、2，3-二羟基肉桂酸、2，4-二羟基肉桂酸、3，4-二羟基肉桂酸、2-甲氧基肉桂酸、3-甲氧基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、3-羟基-4-甲氧基肉桂酸、3-甲氧基-4-羟基肉桂酸及其混合物。

5.权利要求1的组合物，其中所述羟基肉桂酸选自2-羟基肉桂酸、3-羟基肉桂酸、4-羟基肉桂酸及其混合物。

6.权利要求1的组合物，其中所述羟基肉桂酸包括4-羟基肉桂酸。

7.权利要求1的组合物，其中具有一个或多个羟基的化合物包括乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚、丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或其混合物。

8.权利要求7的组合物，其中乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚具有通式

或

其中R¹是C_1-4烷基，R²是氢或甲基，或者n是2或3。

9.权利要求7的组合物，其中乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚选自乙氧基二甘醇、甲氧基二甘醇、丁氧基二甘醇、甲氧基三甘醇、乙氧基三甘醇及其混合物。

10.权利要求7的组合物，其中乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚包括乙氧基二甘醇。

11.权利要求1的组合物，其中具有一个或多个羟基的化合物选自C_2-4醇、C_3-5二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三醇、多元醇、乙氧基化甘油及其混合物。

12.权利要求11的组合物，其中具有一个或多个羟基的化合物选自丙二醇、丁二醇、戊二醇、甘油醇-7至甘油醇-31、PEG-4至PEG-800、PPG-3至PPG-69、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二甘醇、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇、山梨醇及其混合物。

13.权利要求1的组合物，其中具有一个或多个羟基的化合物包括非离子表面活性剂。

14.权利要求13的组合物，其中非离子表面活性剂选自乙氧基化辛基酚、乙氧基化壬基酚、乙氧基化直链C_8-22醇、丙氧基化直链C_8-22醇、乙氧基化和丙氧基化直链C_8-22醇、山梨醇的聚乙二醇醚、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物及其混合物。

15.权利要求1的组合物，其中所述硅油包括环状聚二甲基硅氧烷、直链聚二甲基硅氧烷及其混合物。

16.一种皮肤护理制剂，它包含权利要求1的组合物。

17.权利要求16的皮肤护理制剂，它呈溶液、乳液或凝胶的形式。

18.权利要求16的皮肤护理制剂，它还包含局部应用的化合物，所述化合物选自杀虫剂、药物、治疗剂、除臭剂、皮肤调理剂、抗氧化剂、驱虫剂、抗刺激剂、维生素、植物提取物、类固醇、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗炎化合物、局麻药、表皮脂质替代剂、防晒剂、荧光增白剂、皮炎或皮肤病药物及其混合物。

19.权利要求18的皮肤护理制剂，其中局部应用的化合物选自苯佐卡因、盐酸达克罗宁、库拉索芦荟、苦味酸氨苯丁酯、盐酸利多卡因、赛罗卡因、聚维酮碘、多粘菌素b硫酸-杆菌肽、锌-硫酸新霉素-氢化可的松、氯霉素、乙基苄索氯铵、红霉素、林丹、苯甲酰基过氧化物、苯甲酰基过氧化物红霉素、磷酸林可霉素、5，7-二氯-8-羟基喹啉、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、邻氨基对甲苯磺酰胺单乙酸酯、莫诺苯宗、安西奈德、双醋二氟拉松、氢化可的松、甲苄索氯铵、PEG-4二月桂酸酯、羊毛脂油、凡士林、石蜡、硝酸布康唑、卤普罗近、克霉唑、O-[(2-羟甲基)甲基]鸟嘌呤、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、肉豆蔻酸异丙酯MSD、蒽林、甲氧沙林、煤焦油、2-(乙酰氧基)-9-氟-1′，2′，3′，4′-四氢-1-羟基孕-1，4-二烯-[16，17-b]萘-3，20-二酮、21-氯-9-氟-1′，2′，3′，4′-四氢-11b-羟基孕-1，4-二烯-[16z，17-b]萘-3，20-二酮、尿囊素、水杨酸、肉豆蔻酸异丙酯、抗坏血酸、维生素A醇、水杨酸、吡硫锌、二苯酮-3、香料、乙醇酸、透明质酸、过氧化氢、蛋白质、酶、生育酚、紫铆因、氢醌、曲酸、西蒙得木油、α或β羟基酸及其混合物。

20.权利要求16的皮肤护理制剂，它还包含第二种活性皮肤增白化合物，其选自皮肤去角质剂；曲酸；视黄酸；氢醌或其衍生物；抗坏血酸或其衍生物；咖啡酸或其酯；苯并呋喃；植物提取物；珍珠提取物；氢化可的松型甾体抗炎剂；非甾体抗炎剂，选自乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、萘普生和芬那酸衍生物；抗炎剂，选自α-红没药醇、β-甘草次酸、尿囊素、芦荟提取物、迷迭香酸、甘菊环或其衍生物、积雪草苷、水田芥、螺可吉宁、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁和桦木酸或其衍生物；及其混合物。

21.一种治疗哺乳动物皮肤的方法，它包括用足量美白肤色的权利要求1的组合物接触皮肤的步骤。

22.权利要求21的方法，其中的哺乳动物皮肤是人皮肤。

23.权利要求21的方法，其中羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸渗透皮肤表面到达表皮或真皮。

24.权利要求21的方法，其中羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸渗透皮肤到达黑素细胞的量与其中将羟基肉桂酸或甲氧基肉桂酸作为固体加入组合物后将组合物施用于皮肤相比增大约40％。

25.权利要求21的方法，其中所述哺乳动物皮肤是过度色素沉着的。

26.权利要求25的方法，其中过度色素沉着归因于药物使用、青色黑斑病、老年黑斑病、白斑、硬化疗法的不良后遗症、炎症后反应、创伤后反应、妊娠、雌激素孕激素避孕、过度日光照射、光敏作用、损伤后瘢痕形成、阿狄森氏病或内在遗传原因。

27.一种治疗哺乳动物皮肤过度色素沉着的方法，它包括用含有足量美自肤色的权利要求1的组合物的制剂接触皮肤的步骤。

28.一种预防哺乳动物皮肤过度色素沉着的方法，它包括用足量预防皮肤过度变黑的权利要求1的组合物接触皮肤的步骤。

29.一种预防哺乳动物皮肤过度色素沉着的方法，它包括用含有足量预防皮肤过度变黑的权利要求1的组合物的制剂接触皮肤的步骤。

30.一种制备皮肤增白组合物的方法，该组合物具有增强的渗透哺乳动物皮肤和美白哺乳动物皮肤颜色的能力，所述方法包括使约0.01％至约30％重量的羟基肉桂酸、甲氧基肉桂酸或其混合物溶于具有一个或多个羟基的化合物、硅油或其混合物中形成溶液，然后通过(a)将溶液加入皮肤护理制剂中或者(b)将皮肤护理制剂加入该溶液中或者(c)使该溶液与皮肤护理制剂的成分混合，得到皮肤增自组合物。

31.权利要求30的方法，其中具有一个或多个羟基的化合物包括乙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚、丙二醇低聚物的单C_1-4烷基醚或其混合物。

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