CN112806322B - 一种构建色素脱失模型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种快速构建、且更接近于人类白癜风的色素脱失模型的方法，属于色素脱失模型构建技术领域。本发明首次联合使用过氧化氢和对苯二酚(氢醌)用于构建色素脱失模型，对受试动物脱毛处理后使用过氧化氢溶液对脱毛部位进行处理，持续4‑10天，再使用对苯二酚溶液对脱毛部位进行处理，持续4‑10天。本发明通过联合用药的方法，成功造出一种白斑明显、模型持续时间长、造模时间短、操作简单，并且与人类白癜风特征相似的白癜风模型小鼠，可为白癜风基础研究和治疗提供一种动物模型，为筛选预防和/或治疗白癜风药物提供了基础。

Description

一种构建色素脱失模型的方法
技术领域
本发明属于色素脱失模型构建技术领域，尤其涉及一种构建色素脱失模型的方法。
背景技术
白癜风是由于表皮黑色素细胞缺失引起的一种慢性的色素脱失性皮肤病，体内黑色素细胞进行性地被破坏，临床表现为在皮肤和头发出现不同程度的边界明显、形状规则、清晰的乳白色无鳞斑块状色素沉着。白癜风涉及多种发病机制如氧化应激、遗传易感、自身免疫、环境影响等。其发病机制尚不明确，临床治愈困难。建立合适的白癜风动物模型是深入研究白癜风的发病机制和防治措施的关键。
黑色素的缺失，是引起白癜风的直接原因。酪氨酸酶是黑色素合成途径中的关键酶，酪氨酸酶活性增强能促进黑色素的合成，减少皮肤白斑产生。黑色素均来自具有相同前体酪氨酸的常见酪氨酸酶依赖性途径。必不可少的步骤是酪氨酸羟基化为多巴醌，也可以从中衍生出1-DOPA。因此，酪氨酸酶-酪氨酸是皮肤着色的重要环节。对苯二酚，与酪氨酸酶的底物酪氨酸结构相似，可以竞争性抑制酪氨酸酶的活性，影响黑色素的形成。
铜(Cu)和锌(Zn)的异常与白癜风的病因和发病机制有关。有研究报道，白癜风患者的血清铜和锌水平普遍降低(doi:10.1111/1346-8138.12392.)。
氧化应激易引起细胞损伤，目前已有许多证据支持白癜风患者存在氧化应激。进展期白癜风患者表皮中过氧化氢水平明显升高，伴有多种抗氧化酶表达及活性的降低；白癜风患者皮损区角质形成细胞和非皮损区黑色素细胞都存在ROS的聚集和细胞膜过氧化。氧化应激在白癜风患者黑色素细胞中升高，可能直接抑制WNT信号通路的激活。由于WNT信号通路对成黑色素细胞的分化很重要，这种受损的信号可能在治疗过程中抑制黑色素细胞的再生(doi:10.1038/jid.2015.372；doi:10.1038/jid.2015.372)。目前，还没有与WNT通路相关的色素缺失动物模型的报道。
关翠萍发明了一种以6-羟基多巴胺在构建色素脱失模型中的应用及方法(CN106540277A)，该模型通过氧化应激引起黑色素细胞的凋亡，可用于抗氧化白癜风药物的筛选；许爱娥通过monobenzone软膏和注射免疫佐剂制备了一款白癜风动物模型(CN103919798A)。另外，白癜风的模型还有其他几种方法，但均存在造模效果不显著、造模时间长、模型持续时间短、操作复杂以及与人类白癜风发病机制不匹配等问题。
过氧化氢和对苯二酚分别具有氧化性和抑制酪氨酸酶的作用，分别持续作用于小鼠皮肤会产生不同类型和不同程度的皮肤变化。基于此，我们将两种试剂联合使用用于诱导白癜风小鼠模型具有可行性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种构建色素脱失模型的方法，操作简单，缩短造模的时间，而且构建所得的模型白斑明显、模型持续时间长，造模效果显著，并且与人类白癜风发病机制如白癜风组织中WNT通路被抑制的特征更为契合，解决了在白癜风研究工作中缺乏合适动物模型的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种构建色素脱失模型的方法，包括如下步骤：先用过氧化氢溶液对受试动物的脱毛部位处理4～10天，再用对苯二酚溶液处理脱毛部位4～10天。
优选的，所述过氧化氢溶液的质量体积分数为2％～15％。
优选的，所述对苯二酚溶液的质量体积分数为1％～10％。
优选的，所述过氧化氢溶液和对苯二酚溶液的处理方式为对脱毛部位进行涂抹处理。
优选的，所述过氧化氢溶液对脱毛部位进行涂抹处理的方式为：每天两次，每次用量为0.1～1mL/只，两次涂抹时间间隔为6～18h。
优选的，所述对苯二酚溶液对脱毛部位进行涂抹处理的方式为：每天两次，每次用量为0.1～1mL/只，两次涂抹时间间隔为6～18h。
优选的，所述受试动物为黑色或其他深色毛发小鼠。
优选的，还包括挑选局部出现白色斑块的受试动物的步骤。
本发明还提供了一种上述任意一项所述方法制备得到的色素脱失模型。
本发明还提供了一种上述色素脱失模型在筛选预防和/或治疗白癜风药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明构建的色素缺失模型与人类白癜风具有多方面的相似性。现有技术中存在过氧化氢和对苯二酚造模，但是由于两者是两种成模机制，不同成模机制间存在相互影响关系，所以现有技术中均是二者单独造模。本发明首次采用过氧化氢和对苯二酚联合造模的方法，与传统造模方法比较，具有效果显著、造模时间短、模型持续时间长、操作简单等特点。另外，有文献对白癜风患者的病变部位皮肤与人类健康皮肤进行转录组分析，发现白癜风患者皮肤中抑制了WNT信号通路的表达(doi:10.1038/jid.2015.335)。在本模型的转录组分析结果中，得到了在小鼠色素缺失过程中，元素吸收过程、酪氨酸代谢、黑色素合成、WNT信号通路等发挥作用的结论，在过氧化氢和对苯二酚单独造模的过程中，未见与元素吸收、WNT信号通路相关的报道。这表明，本发明构建的模型与人类白癜风的发病机制有更多的相关性。
另外，本发明中的模型造模时间更短且持续时间延长。本领域传统H2O2造模的方法，其造模时常大概为50天，而且所造模型的毛色为棕黄，无白色毛发，不利于白癜风的基础和临床研究。本领域传统对苯二酚造模的方法，造模时间需20天以上，所造模型存在相对稀疏的白色毛发，且在停止给药两个月后会逐渐恢复。而本发明的造模方法成模时间仅需15天左右，可比H2O2法、对苯二酚法分别节省大约70％、25％的时间；并且本发明构建的模型有明显的白色斑块状毛发，这些白色斑块能稳定存在7个月以上。
附图说明
图1为对照组和模型组小鼠毛发观察结果，其中左一为对照组结果，右一为模型组结果。
图2为对比例1造模结束时效果图。
图3为对比例2造模结束时效果图。
图4为对照组和模型组小鼠中表达量方差最大的前50个基因的聚类分析，其中C1、C2、C3为正常小鼠，M1、M2、M3为实施例1所述模型组小鼠，带有边框的为上调基因，不带边框的为下调基因，最左边的线条为聚类线。
图5对照组和模型组小鼠差异表达基因的GO富集分析。
图6对照组和模型组小鼠差异表达基因的KEGG富集分析。
具体实施方式
本发明提供了一种构建色素脱失模型的方法，包括如下步骤：先用过氧化氢溶液对受试动物的脱毛部位处理4～10天，再用对苯二酚溶液处理脱毛部位4～10天。
本发明对于受试动物没有特殊限定，采用本领域常规造模用动物均可，优选的为小鼠，更优选的为黑色或其他深色毛发品系小鼠，最优选的为C57BL/6小鼠。本发明对于用过氧化氢溶液和对苯二酚溶液对脱毛部位进行处理的方式没有特殊限定，采用本领域常规造模时的处理方式均可，优选的为进行涂抹处理；采用过氧化氢溶液对受试动物的脱毛部位进行涂抹处理时，所述处理的时间优选为5～9天，更优选为6～8天，所述过氧化氢溶液的质量体积分数优选为2％～15％，更优选为4％～10％，进一步优选为5％～7％，所述涂抹的用量优选为0.1～1mL/只，更优选为0.3～0.7mL/只，进一步优选为0.4～0.6mL/只，所述涂抹的次数优选为每天两次，两次涂抹的时间间隔优选为6～18h，更优选为8～15h，进一步优选为10～13h；采用对苯二酚溶液对受试动物的脱毛部位进行涂抹处理时，所述处理的时间优选为5～9天，更优选为6～8天，所述对苯二酚溶液的质量体积分数优选为1％～10％，更优选为3％～7％，进一步优选为4％～6％，所述涂抹的用量优选为0.1～1mL/只，更优选为0.3～0.7mL/只，进一步优选为0.4～0.6mL/只，所述涂抹的次数优选为每天两次，两次涂抹的时间间隔优选为6～18h，更优选为8～15h，进一步优选为10～13h。
在本发明所述构建色素脱失模型的方法中，用对苯二酚溶液处理脱毛部位4～10天后，优选的，还包括挑选局部出现白色斑块受试动物的步骤，获得白斑模型。
本发明还提供了一种利用上述方法制备得到的色素脱失模型。
本发明还提供了一种上述色素脱失模型在筛选预防和/或治疗白癜风药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
实验动物：清洁级C57BL/6小鼠，雌雄对半，3周龄，15～20g/只，从新疆医科大学动物实验中心购得。动物随机分为模型组和对照组，其中模型组10只，正常对照组10只，均进行脱毛处理。实验动物采用分笼饲养，每笼5只。
基础饲料：小鼠饲料由石河子大学动物实验中心提供。
小鼠处理：
模型组小鼠：用质量体积分数为6％的过氧化氢溶液涂抹脱毛区域，每次用量0.5mL/只，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理7天；然后使用5％对苯二酚溶液继续涂抹该脱毛区域，每次用量0.5mL/只，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理7天。
对照组小鼠：使用蒸馏水进行同步处理，每次涂抹的用量、次数、间隔时间、处理时间与模型组相同；
挑选出白斑明显的小鼠，作为白癜风动物模型。
观察对照组和模型组小鼠毛发，结果如图1所示，对照组小鼠背部无明显白色毛发，联合用药模型组小鼠背部可见斑块状白色毛发。
实施例2
实验动物与基础饲料与实施例1相同。
小鼠处理：
模型组小鼠：用质量体积分数为6％的过氧化氢溶液涂抹脱毛区域，每次用量0.5mL，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理6天；然后使用5％对苯二酚溶液继续涂抹该脱毛区域，每次用量0.5mL，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理5天。
对照组小鼠：使用蒸馏水进行同步处理，每次涂抹的用量、次数、间隔时间、处理时间与模型组相同；
挑选出白斑明显的小鼠，作为白癜风动物模型。观察对照组和模型组小鼠毛发，结果与图1类似，对照组小鼠背部无明显白色毛发，联合用药模型组小鼠背部可见斑块状白色毛发。
实施例3
实验动物与基础饲料与实施例1相同。
小鼠处理：
模型组小鼠：用质量体积分数为2％的过氧化氢溶液涂抹脱毛区域，每次用量1mL，每天两次，两次涂抹间隔6h，连续处理10天；然后使用1％对苯二酚溶液继续涂抹该脱毛区域，每次用量1mL，每天两次，两次涂抹间隔6h，连续处理10天。
对照组小鼠：使用蒸馏水进行同步处理，每次涂抹的用量、次数、间隔时间、处理时间与模型组相同；
挑选出白斑明显的小鼠，作为白癜风动物模型。观察对照组和模型组小鼠毛发，结果与图1类似，对照组小鼠背部无明显白色毛发，联合用药模型组小鼠背部可见斑块状白色毛发。
实施例4
实验动物与基础饲料与实施例1相同。
小鼠处理：
模型组小鼠：用质量体积分数为15％的过氧化氢溶液涂抹脱毛区域，每次用量0.1mL，每天两次，两次涂抹间隔18h，连续处理4天；然后使用10％对苯二酚溶液继续涂抹该脱毛区域，每次用量0.1mL，每天两次，两次涂抹间隔18h，连续处理4天。
对照组小鼠：使用蒸馏水进行同步处理，每次涂抹的用量、次数、间隔时间、处理时间与模型组相同；
挑选出白斑明显的小鼠，作为白癜风动物模型。观察对照组和模型组小鼠毛发，结果与图1类似，对照组小鼠背部无明显白色毛发，联合用药模型组小鼠背部可见斑块状白色毛发。
对比例1
实验动物与基础饲料与实施例1相同。
小鼠处理：用质量体积分数为6％的过氧化氢溶液涂抹脱毛区域，每次用量0.5mL/只，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理50天，获得白斑相对明显、背部有结痂、周边毛发呈棕褐色的小鼠，结果如图2所示，作为白癜风动物模型。
对比例2
实验动物与基础饲料与实施例1相同。
小鼠处理：使用质量体积分数为5％对苯二酚溶液涂抹脱毛区域，每次用量0.5mL/只，每天两次，两次涂抹间隔12h，连续处理20天，获得白斑相对明显的小鼠，结果如图3所示，作为白癜风动物模型。
实施例5
将实施例1所述模型组小鼠，与对比例1和2所述白癜风动物模型在同等条件下继续饲喂，观察症状消失或发生改变的时间。结果发现，实施例1所述模型组小鼠于7个月时，背部仍可见斑块状白色毛发，且并未发生任何改变，但是对比例1所述白癜风动物模型，于1个月左右时间时，棕褐色毛发颜色变深，结痂消失，重新长出黑色毛发，对比例2所述白癜风动物模型，于2个月左右时间时，毛发颜色变深，白斑已不明显。实施例1与对比例1、2所述不同造模方法的效果比较结果如表1所示。
表1不同造模方法的比较
方法 实施例1 对比例1 对比例2
造模时间 14天左右 50天 20天以上
持续时间 大于7个月 1个月左右 2个月左右
实施例6
用无菌的解剖工具取下实施例1所述模型组小鼠、正常小鼠各3只背部皮肤组织1cm×1cm，迅速放入液氮中冷冻，其中正常小鼠为对照组。使用TRIzol法提取组织中的RNA，通过琼脂糖凝胶电泳分析RNA降解程度以及是否有污染，RNA检测合格后，对样品中mRNA进行高通量测序。将测序结果进行基因表达的聚类分析、GO分析和KEGG分析，结果分别如图4、图5、图6所示。由图4的聚类分析结果可得对照组小鼠和模型组小鼠的1101个上调基因和1352个下调基因；通过图5所示的GO分析可知，与白癜风相关的过程主要有慢性炎症和WNT-蛋白结合；通过图6所示的KEGG代谢通路的富集分析得到与白癜风相关的代谢通路主要有WNT通路、酪氨酸代谢及黑色素生成。因此，本发明构建的模型可能与酪氨酸代谢、黑色素生成以及WNT通路的抑制激活密切相关，与人类白癜风发病机制匹配度高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种构建色素脱失模型的方法，其特征在于，包括如下步骤：先用过氧化氢溶液对受试动物的脱毛部位处理4～10天，再用对苯二酚溶液对脱毛部位处理4～10天；
所述过氧化氢溶液的质量体积分数为2％～15％；
所述对苯二酚溶液的质量体积分数为1％～10％；
用过氧化氢溶液对受试动物的脱毛部位处理的方式为：每天两次，每次用量为0.1～1mL/只，两次处理的时间间隔为6～18h；
用对苯二酚溶液对脱毛部位处理的方式为：每天两次，每次用量为0.1～1mL/只，两次处理的时间间隔为6～18h。
2.根据权利要求1所述构建色素脱失模型的方法，其特征在于，所述过氧化氢溶液和对苯二酚溶液的处理方式为对脱毛部位进行涂抹处理。
3.根据权利要求1所述构建色素脱失模型的方法，其特征在于，所述受试动物为黑色或其他深色毛发小鼠。
4.根据权利要求1所述构建色素脱失模型的方法，其特征在于，还包括挑选局部出现白色斑块的受试动物的步骤。
5.权利要求1-4任意一项所述构建色素脱失模型的方法制备所得的色素脱失模型在筛选预防和/或治疗白癜风药物中的应用。
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