KR20000035940A - 나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20000035940A
KR20000035940A KR1019997001681A KR19997001681A KR20000035940A KR 20000035940 A KR20000035940 A KR 20000035940A KR 1019997001681 A KR1019997001681 A KR 1019997001681A KR 19997001681 A KR19997001681 A KR 19997001681A KR 20000035940 A KR20000035940 A KR 20000035940A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituted phenyl
compound
formula
Prior art date
Application number
KR1019997001681A
Other languages
English (en)
Inventor
헨리 유 브라이언트
토마스 에이. 크로웰
찰스 디. 존스
알란 디. 팔코비츠
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 피터 지. 스트링거
Publication of KR20000035940A publication Critical patent/KR20000035940A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 나프틸 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 그의 중간체, 조성물 및 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고; R2는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며; R3및 R4는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3및 R4는 둘 모두 수소일 수는 없으며; n은 2 또는 3이며; R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.

Description

나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법 {Naphthyl Compounds, Intermediates, Compositions, and Methods of Use}
가장 일반적으로 인정되는 폐경기 골다공증의 치료 방법은 에스트로겐 대체 요법이다. 이 요법이 일반적으로 성공적이기는 하지만, 주로 에스트로겐 치료가 종종 바람직하지 않은 부작용을 일으키기 때문에 이 요법에 대한 환자의 순응도는 낮다. 부가의 치료 방법은 예를 들면, 포사맥스(Fosamax, 머크 앤드 캄파니, 인크.(Merck & ㏇, Inc.))와 같은 비스포스포네이트 화합물의 투여일 것이다.
폐경전 전기간 동안, 대부분의 여성의 심혈관계 질환 발병률은 동년배 남성에 비해 낮다. 그러나, 폐경 이후, 여성의 심혈관계 질환률이 서서히 증가하여 남성의 질환률에 필적하게 된다. 이러한 보호 효과의 손실은 에스트로겐의 손실과 관련되며, 특히, 혈청 지질 수준을 조절할 수 있는 에스트로겐의 능력의 손실과 관련된다. 혈청 지질을 조절할 수 있는 에스트로겐의 특성은 완전히 밝혀지지는 않았지만, 지금까지의 증거는 에스트로겐이 간에서의 저밀도 지질(LDL) 수용체를 상향조절하여 과도한 콜레스테롤을 제거할 수 있음을 나타낸다. 또한, 에스트로겐은 콜레스테롤 생합성에 일부 효과를 나타내고, 심혈관계의 건강에 유익한 다른 효과를 나타내는 것으로 보인다.
에스트로겐 대체 요법으로 치료받는 폐경기 여성에 있어서 혈청 지질 수준이 폐경전 상태에서 발견되는 농도로 회복하는 것이 문헌에 보고된 바 있다. 따라서, 에스트로겐이 이 질병의 합리적인 치료제인 것으로 보일 것이다. 그러나, 에스트로겐 대체 요법의 부작용은 많은 여성들에게 허용되지 않으며, 따라서, 이 요법의 이용을 제한한다. 이 질병에 대한 이상적인 요법은 에스트로겐과 유사한 방식으로 혈청 지질 수준을 조절하지만, 에스트로겐 요법과 관련된 부작용과 위험을 피할 수 있는 약제일 것이다.
특히, 폐경기 증후군의 증상을 경감시킬 수 있는 신규한 약제에 대한 명백한 필요에 응답하여, 본 발명은 나프틸 화합물, 그의 제약 조성물, 및 폐경기 증후군과 하기 언급한 바와 같은 다른 에스트로겐 관련 병리 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
따라서, 예를 들면, 본원에 지시한 바와 같은 질병 상태의 억제, 치료 또는 예방에 있어서 유용한 신규한 치환된 나프틸 화합물을 제공하는 것은 당업계에 상당히 기여할 것이다.
골다공증은 다양한 병인으로부터 발생하지만 단위 체적당 골질량의 순수한 손실을 특징으로 하는 일군의 질병을 칭한다. 이러한 골질량의 손실과 그로 인한 골절의 결과, 골격은 인체에 대한 적절한 지지체로서 작용하지 못한다. 가장 일반적인 유형의 골다공증 중 하나는 폐경과 연관된 것이다. 대부분의 여성은 폐경 후 3 내지 6년 이내에 뼈의 골소주(trabecular) 부분에서 골질량의 약 20% 내지 60%를 손실한다. 이러한 급격한 손실은 일반적으로 골흡수 및 골형성의 증가와 관련된다. 그러나, 흡수 사이클이 더 지배적이고, 그 결과 골질량의 순수한 손실이 일어난다. 골다공증은 폐경기 여성 사이에서 흔하고 심각한 질병이다.
미국에서만 2천5백만명의 여성이 이 질병으로 고통받는 것으로 추정된다. 골다공증의 결과는 개인적으로 유해하며, 또한, 그의 만성적인 특성과 질병 후유증으로 인해 장기간의 광범한 부양 (입원 가료 및 요양원 보호)을 필요로하므로 큰 경제적 손실을 일으킨다. 이는 보다 고령의 환자에 있어서 특히 그러하다. 또한, 골다공증은 일반적으로 생명을 위협하는 질환으로 생각되지는 않지만, 고령의 여성에 있어서 20% 내지 30%의 사망률이 둔부 골절과 관련된다. 이러한 사망률의 큰 비율이 폐경기 골다공증과 직접 연관될 수 있다.
뼈에서 폐경기 골다공증의 영향에 가장 취약한 조직은 골소주이다. 이 조직은 종종 해면상골 또는 망상골로 지칭되며, 특히 골말단 부근 (관절 부근)과 척추골에 집중되어 있다. 골소주 조직은 서로 연결된 작은 뼈 구조 뿐만 아니라, 뼈의 외부면과 중심축을 형성하는 더 충실하고 치밀한 피층 조직을 특징으로 한다. 이러한 골소주의 상호연결된 네트워크는 외부 피층 구조를 측면 지지하며, 전체 구조의 생물역학적 강도에 있어서 중요하다. 폐경기 골다공증에서, 골파손과 골절은 주로 골소주의 순수한 골흡수와 손실에 의해 일어난다. 폐경기 여성에 있어서 골소주의 손실을 생각하면, 가장 흔한 골절이 예를 들면, 척추골, 및 대퇴골과 전완과 같은 체중을 지탱하는 뼈의 목부분과 같이 골소주의 지지에 매우 의존적인 뼈와 관련되는 것은 놀랍지 않다. 실제로, 둔부 골절, 경부(頸部) 골절 및 척추골 압착 골절이 폐경기 골다공증의 증명이 된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고;
R2는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3및 R4는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3및 R4는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
n은 2 또는 3이며;
R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물을 제조하기 위해 유용한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 임의로 에스트로겐, 프로게스틴, 비스포스포네이트, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이들의 하위조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 부가의 치료제 유효량을 함유하는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 합성에 있어서 유용한 중간체 화합물을 또한 제공하며, 여기에는 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
상기 식에서,
R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
R5는 -OH, -COW 또는 -O(CO)W이며;
W는 -H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물의 제조에 있어서 유용한 하기 화학식 III의 중간체 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1a는 -H 또는 -OR5(여기에서, R5는 히드록시 보호기임)이고;
R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3a및 R4a는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물의 제조에 있어서 유용한 하기 화학식 IV의 중간체 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
R8은 -OH, 또는 -OCO(C1-C6알킬)이며;
여기에서, 점선은 임의의 불포화를 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 활성 화합물의 제조에 있어서 유용한 하기 화학식 VI의 중간체 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
Q는 이탈기이다.
본원에 설명한 화합물의 정의에 사용된 일반적인 용어는 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 등을 포함하는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬을 나타내고, "C1-C6알킬"은 "C1-C4알킬"의 정의 내에 포함되는 기 이외에 펜틸, 이소-펜틸 및 헥실과 같은 기를 포함한다.
용어 "치환된 페닐"은 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 및 트리(클로로 또는 플루오로)메틸 등으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. "C1-C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시 등과 같은, 산소 브릿지를 통해 결합된 C1-C4알킬기를 나타낸다. 이들 C1-C4알콕시기 중, 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "억제하다"는 진행 및 심각도를 저해하거나, 예방하거나, 억제 및 저지하거나, 중단시키거나 역전시키거나, 또는 결과의 증상과 영향을 경감시키는 것을 포함하는 일반적으로 인정되는 의미를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염 {여기에서, R1및 R3은 히드록시이고, R5는 피페리디닐이며, 염은 그의 염산염이다}; 및 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염 {여기에서, R1은 히드록시이고, R3은 메톡시이며, R5는 피페리디닐이며, 염은 그의 염산염이다}이다. 본 발명의 예시적인 화합물은 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염; 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌 염산염; 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염; 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)나프탈렌 염산염; 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염; 및 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질은 하기 화학식 III의 화합물이다.
<화학식 III>
상기 식에서,
R1a는 -H 또는 -OR5(여기에서, R5는 히드록시 보호기임)이고;
R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
R3a및 R4a는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없다.
R2a, R3a및 R4a치환기 중 적어도 2개가 수소인 화학식 III의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 본질적으로 본원에 참고로 인용한 보일(Boyle) 등의 미국 특허 제4,910,212호에 기재된 바와 같이 제조한다. 또한, 문헌[콜린스, 디.제이. (Collins, D.J.) 등, Aust. J. Chem., 41: 745-756 (1988); 및 콜린스, 디.제이. 등, Aust. J. Chem., 37: 2279-2294 (1984)]을 참조하시오.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 일반적으로 화학식 III의 케톤을 방향화시켜 화학식 IVc의 페놀을 얻은 다음, 이를 4-할로벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 IIa의 바이아릴 에테르를 얻고, 이를 다시 화학식 IIb의 페놀로 전환시킨다. 이 합성 경로는 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 상기 정의한 바와 같다.
본 방법의 제1 단계에서, 화학식 III의 화합물을 본질적으로 문헌[왕, 지. (Wang, G.) 등, M. Syn. Commun., 21: 989 (1991)]에 기재된 바와 같이 3단계 프로토콜을 통해 화학식 IVc의 페놀로 전환시킨다. 본질적으로, 화학식 III의 케톤은 산 촉매의 존재하에 아세틸렌올성 에스테르 용매의 용액을 환류시킴으로써 에놀화시킨다. 생성된 에놀아세테이트를 직접 나프톨아세테이트로 전환시킨 다음 가수분해시켜 화학식 IVc의 페놀을 얻는다.
화학식 III의 케톤을 그의 각각의 에놀 아세테이트로 전환시키는 데 있어서, 공지된 다양한 산 촉매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 비수성 산, 특히 p-톨루엔술폰산이 바람직하다. 바람직한 아세틸렌올성 에스테르 용매는 이소프로페닐 아세테이트일 것이다.
환류에서 진행시킬 때, 본 반응은 완료되기까지 약 6 내지 약 48시간 소요된다. 본 반응으로부터의 에놀 생성물은 단리하지 않으며, 반응 완료시 생성된 용액을 적절한 산화제로 처리하고 적절하게 약 1 내지 약 3시간 동안 환류로 가열한다.
반응식 I에 나타낸 제1 반응 단계의 이러한 제2 반응기를 위한 적절한 산화제는 포화계로부터 수소를 제거하여 방향화계를 제공할 수 있는 당업계에 공지된 것에 제한된다. 그러한 산화제는 예를 들면, 백금, 팔라듐, 및 니켈, 황 원소, 셀레늄 및 퀴논과 같은 탈수소화 촉매를 포함한다. 본 용도를 위해, 퀴논 산화제, 특히 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)이 바람직하다. 기질 1 당량당 약 1 내지 2 당량의 DDQ로 본 반응기를 실행할 것이다.
이어서, 본 반응기의 생성물인 1-나프톨에스테르를 가수분해시켜 화학식 IVc의 화합물을 제공하여, 반응식 I에 도시된 제1 반응 단계를 완료한다. 본 가수분해 반응기는 물과 같은 극성 양자성 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올을 함유하는 1종 이상의 용매 중에서 기질을 산 또는 염기 가수분해시켜 수행한다. 용해를 돕기 위해 용액에 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 공용매를 또한 첨가할 수 있다. 이 기에 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등을 포함한다. 적절한 산은 예를 들면, 염산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 바람직한 산은 염산일 것이다.
상기 반응식 I에 도시한 제1 단계의 마지막 기는 주변 온도에서 수행할 수 있으며, 단시간, 전형적으로 1 내지 약 12시간 동안 수행한다. 본 반응의 완료는 박층 크로마토그래피와 같은 표준 크로마토그래피 기법으로 결정할 수 있다.
반응식 I의 제2 단계에서, 먼저 화학식 IVc의 페놀을 염기와 반응시킨 후, 질소와 같은 불활성 분위기 하에 극성 비양자성 용매 중에서 4-할로벤즈알데히드 또는 4-할로벤조케톤을 첨가하여 화학식 IIa의 바이아릴에테르를 제공한다. 이 반응은 당업계에 공지되어 있고, 본질적으로 문헌[이거, 지.더블유.(Yeager, G.W.) 등, Synthesis, 63 (1991)]에 기재된 바와 같이 수행한다.
더 구체적으로, 화학식 IVc의 화합물 1 당량을 먼저 적절한 용매 중에서 적어도 1 당량의 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염으로 처리한 후, 기질에 대해 사용한 것과 동일한 용매 중 4-할로벤즈알데히드를 적가한다. 이 반응에 적절한 용매는 반응 중에 불활성으로 유지되는 용매 또는 용매의 혼합물이다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 특히 이의 무수형이 바람직하다. 바람직하게는, 요구되는 염기로서 수소화나트륨을 사용하고, 바람직한 4-할로벤즈알데히드로서 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한다.
본 방법의 이 단계에 이용되는 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 조장하지 않으면서 이 반응을 완료시키기에 충분해야 한다. 본 반응에 바람직한 온도 범위는 약 30℃ 내지 약 100℃이다. 바람직한 반응 조건 하에, 화학식 IIa의 화합물은 바람직한 방법을 통해 약 24 내지 약 48시간 내에 제조될 것이다.
반응식 I에 도시된 최종 반응에서, 화학식 IIa의 화합물의 알데히드 잔기를 페놀기로 전환시켜 화학식 IIb의 화합물을 형성하는 것은 당업계에 바이에르-빌리거 (Bayer-Villiger) 산화 반응으로 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[피저스, 엘. (Fiesers, L.) 등, Reagents for Organic Synthesis, 1: 467, Wiley (New York, 1967); 및 하살, 씨.에이치. (Hassall, C.H.), Organic Reactions, 9: 73-106 (Wiley, New York, 1967)]을 참조하시오.
일반적으로, 본 반응은 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서 벤즈알데히드를 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산와 같은 과산과 혼합시키는 것을 포함한다. 이어서, 이 반응의 생성물 포르메이트 에스테르를 쉽게 가수분해시켜 원하는 페놀을 얻을 수 있다. 예를 들면, 문헌[이거 등, 상동; 갓프레이, 아이.엠.(Godfrey, I.M.) 등, J. Chem. Soc. Perkins, Trans, I: 1353 (1974) 및 뤼, 알.(Rue, R.) 등, Bull. Soc. Shim. Fr., 3617 (1970)]을 참조하시오.
본 반응에 대해, 바람직한 변형은 문헌[마쓰모또, 엠.(Matsumoto, M.) 등, J. Org. Chem., 49: 4741 (1984)]에 기재되어 있다. 이 방법은 화학식 IIa의 벤즈알데히드를 알코올 용매 중에서 산 촉매의 존재하에 적어도 1 내지 약 2 당량의 30% 과산화수소와 혼합하는 것을 포함한다. 이러한 조건 하에, 직접 페놀이 형성되며, 따라서, 부가의 가수분해 단계가 필요 없어진다. 본 반응에 바람직한 용매 및 산 촉매는 각각 메탄올 및 진한 황산이다. 바람직한 반응 조건 하에, 화학식 IIa의 화합물에서 화학식 IIb의 화합물로의 전환은 주변 온도에서 약 12 내지 약 48시간 동안 교반한 후 완료된다.
화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물은 본 발명의 화학식 I의 제약 활성 화합물의 제조에서 중간체 화합물로서 유용하다. 화학식 IIb의 화합물이 제조되면, 이를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성한다.
R5-(CH2)n-Q
상기 식에서, R5및 n은 상기 정의한 바와 같고, Q는 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기이며, 브로모가 바람직하다. 이어서, 화학식 Ia의 화합물을 R5및(또는) R6히드록시 보호기가 존재하는 경우 탈보호시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성한다. 이들 공정 단계를 하기 반응식 II에 나타냈다.
상기 반응식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5및 n은 상기 정의한 바와 같고; R1b는 -H 또는 -OH이며; R3b는 -H, -OH 또는 할로이다.
반응식 II에 나타낸 방법의 제1 단계에서, 표준 절차를 통해 알킬화를 수행한다. 화학식 V의 화합물은 시판되거나 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 수단으로 제조한다. 바람직하게는, 화학식 V의 화합물의 염산염, 특히 2-클로로에틸피페리딘 염산염을 사용한다.
일반적으로, 적어도 약 1 당량의 화학식 IIb의 기질을 적어도 약 4 당량의 알칼리 금속 탄산염, 바람직하게는 탄산세슘의 존재하에 적절한 용매 중에서 2 당량의 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 이 반응을 위한 용매는 반응 동안 불활성으로 유지되는 용매 또는 용매의 혼합물이다. N,N-디메틸포름아미드, 특히 그의 무수형이 바람직하다. 이 단계에 이용되는 온도는 이 알킬화 반응을 완료시키기에 충분해야 한다. 전형적으로, 주변 온도가 충분하고 바람직하다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 분위기, 특히 질소 하에 진행한다.
바람직한 반응 조건 하에, 이 반응은 약 16 내지 약 20시간 내에 완료될 것이다. 반응의 진행을 표준 크로마토그래피 기법으로 모니터할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 제조하기 위한 별법으로서, 화학식 IIb의 화합물을 알칼리 용액 중에서 하기 반응식 III에 더욱 예시하는 바와 같이 과량의 하기 화학식 VII의 알킬화제와 반응시킨다.
Q'-(CH2)n-Q"
상기 식에서, n은 2 또는 3이고, Q' 및 Q"는 각각 동일하거나 상이한 이탈기이다.
상기 반응식에서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5및 n은 상기 정의한 바와 같다.
적절한 이탈기는 메탄술포네이트, 4-브로모벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 에탄술포네이트, 이소프로필술포네이트, 4-메톡시벤젠술포네이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 2-클로로벤젠술포네이트 및 트리플레이트 등과 같은 술포네이트; 브로모, 클로로 및 요오도와 같은 할로겐, 및 다른 관련 이탈기를 포함한다. 바람직한 이탈기는 할로겐이고, 브로모가 특히 바람직하다.
이 알킬화 반응에 바람직한 알칼리 용액은 예를 들면, 메틸에틸 케톤(MEK) 또는 DMF와 같은 불활성 용매 중 탄산칼륨을 함유한다. 이 용액에서, 화학식 IIb의 화합물의 벤조일 잔기의 4-히드록시기는 알킬화제의 이탈기 중 하나를 치환시키는 페녹시드 이온으로서 존재한다.
이 반응은 반응물과 반응제를 함유하는 알칼리 용액을 환류시키고 완료될 때까지 진행시킬 때 가장 양호하다. 바람직한 용매로서 MEK를 사용할 때, 반응 시간은 약 5시간 내지 약 20시간이다. 이어서, 이 단계로부터 반응 생성물을 표준 기법으로 동량 또는 과량의 1-피페리딘, 1-피롤리딘, 메틸-1-피롤리딘, 디메틸-1-피롤리딘, 4-모르폴린, 디메틸아민, 디에틸아민 또는 1-헥사메틸렌이민과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성한다. 3급 알킬 아민과 같은 강염기 또는 K2CO3및 Cs2CO3등과 같은 무기 염기를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는, 피페리딘의 염산염을 Cs2CO3를 갖는 무수 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 화학식 IIb의 알킬화 화합물과 반응시키고 약 60℃ 내지 약 110℃의 범위의 온도로 가열한다. 혼합물을 약 90℃의 바람직한 온도로 가열하면, 반응은 단지 약 30분 내지 약 1시간 소요된다. 그러나, 반응 조건을 변화시키면 이 반응을 완료될 때까지 진행시키기 위해 필요한 시간에 영향을 끼칠 것이다. 물론, 이 반응 단계의 진행을 표준 크로마토그래피 기법으로 모니터할 수 있다.
화학식 I의 히드록시 화합물은 공지된 절차에 따라 존재하는 경우 화학식 Ia의 화합물의 R6및 R7히드록시 보호기를 절단함으로써 얻는다. 그러한 보호기의 형성 및 제거를 위한 많은 반응이 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); 그리인, 티.더블유. (Green, T.W.), Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981); 및 The Peptides, I권, 쉬뢰더(Schrooder) 및 루브케(Lubke), Academic Press (London and New York, 1965)]을 포함한 많은 기준 문헌에 기재되어 있다. 바람직한 R6및(또는) R7히드록시 보호기, 특히 메틸의 비레지오선택적 제거 방법은 본질적으로 아래의 실시예 2 및 4에 기재된 바와 같다.
R1및 R3이 각각 메톡시 및 히드록시인 화학식 I의 화합물은 3'-메톡시기의 선택적 절단에 의해 얻는다 (아래 실시예 5를 참조하시오). 일반적으로, 3' 위치의 메톡시기의 절단 절차는 6-,3'-디메톡시 기질을 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 또는 삼요오드화붕소의 군 중에서 선택된 탈메틸화제, 또는 AlCl3, 및 EtSH와 같은 다양한 티올 반응제와 혼합하는 것을 포함한다. 반응은 절단하고자 하는 메톡시기 1몰당 약 1몰 이상의 반응제를 사용하여 질소와 같은 불활성 분위기 하에 수행한다. 이 반응에 적절한 용매는 탈메틸화 반응 동안 불활성으로 유지되는 용매 또는 용매의 혼합물이다. 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매가 바람직하다. 본 방법의 이 반응에 이용되는 온도는 탈메틸화 반응을 완료시키기에 충분해야 한다. 그러나, 3'-메톡시기의 절단에 대한 선택성을 최대화시키고, 바람직하지 않은 부산물, 특히 과도한 탈메틸화로 인해 발생하는 생성물 6,3'-디히드록시 동족체의 형성을 피하기 위해 온도를 0℃ 미만으로 유지하는 것이 유리하다. 바람직한 반응 조건 하에, 선택적으로 탈알킬화된 생성물은 반응물을 약 1 내지 24시간 동안 교반한 후 형성될 것이다. 바람직한 변형은 -20℃의 온도에서 1 내지 4시간 동안 질소 분위기 하에 디클로로메탄 중에서 6-,3'-디메톡시 기질 1몰과 함께 약 1.5몰 양으로 삼브롬화붕소를 사용하는 것을 포함한다.
R1및 R3이 각각 히드록시 및 메톡시인 화학식 I의 화합물은 6-메톡시기의 의례적인 레지오선택적 절단에 의해 제조된다 (아래 실시예 6을 참조하시오). 6-위치 상의 메톡시기의 레지오선택적 절단 절차는 6-,3'-디메톡시 기질을 나트륨 티오메틸레이트, 리튬 티오메틸레이트, 나트륨 티오에틸레이트, 리튬 티오에틸레이트, 나트륨 2-프로판티올레이트 및 리튬 2-메틸프로판-2-티올레이트 등과 같은 알칼리 금속 티오알킬 화합물의 군 중에서 선택된 탈메틸화 반응제와 혼합하는 것을 포함한다. 반응은 절단하고자 하는 메톡시기 1몰 당 1몰 이상의 반응제를 사용하여 질소와 같은 불활성 분위기 하에 수행한다. 이 반응에 적절한 용매는 탈메틸화 반응 전체에서 불활성으로 유지되는 용매 또는 용매의 혼합물이다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)과 같은 2분자 친핵 치환 반응을 촉진시키는 용매, 특히 이들의 무수형이 바람직하다. 무수 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 탈메틸화 반응을 완료시키기 위해 약 80 내지 120℃의 온도가 필요하다. 그러나, 바람직하지 않은 부산물, 특히 과도한 탈메틸화로 인해 발생하는 6-,3'-디히드록시 화합물의 형성을 피하면서 6-메톡시기의 절단에 대한 선택성을 최대화시키기 위해 온도를 최소화하는 것이 필요하다. 바람직한 반응 조건 하에, 선택적으로 탈알킬화된 생성물은 약 2 내지 8시간 동안 반응물을 교반한 후 형성될 것이다. 바람직한 변형은 107℃의 온도에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 무수 DMF 중에서 6-,3'-디메톡시 기질 1몰과 함께 약 15몰의 양으로 리튬 티오에틸레이트를 사용하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 6- 및(또는) 3'-위치의 히드록시 잔기 (존재하는 경우)를 공지 절차에 따라 화학식 -O-CO-(C1-C6알킬) 또는 -O-SO2-(C4-C6알킬)의 잔기로 치환하여 제조된다. 예를 들면, 미국 특허 제4,358,593호를 참조하시오. -O-CO-(C1-C6알킬)기를 원하는 경우, 화학식 I의 모노히드록시 또는 디히드록시 화합물을 아실 클로라이드, 브로마이드, 시아나이드 또는 아지드와 같은 반응제, 또는 적절한 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킨다. 반응은 편리하게는 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린과 같은 염기성 용매, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 메틸피페리딘 등과 같은 3급 아민 용매 중에서 수행한다. 또한, 3급 아민과 같은 산 소거제 (하기 지시한 바를 제외하고)를 적어도 1 당량 첨가한, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등과 같은 불활성 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 원하는 경우, 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아실화 촉매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 문헌[하슬람(Haslam) 등, Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980)]을 참조하시오.
본 반응은 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온화한 온도에서, 종종 질소 기체와 같은 불활성 분위기 하에 수행한다. 그러나, 반응을 진행시키기 위해 보통 주변 온도가 적절하다. 6-위치 및(또는) 3'-위치의 히드록시기의 아실화 반응은 또한 불활성 유기 용매 중에서 적절한 카르복실산의 산 촉매 반응에 의해 수행할 수 있다. 황산, 폴리인산 및 메탄술폰산 등과 같은 산 촉매를 사용한다.
화학식 I의 화합물의 앞서 언급한 R1및(또는) R3기는 또한 디시클로헥실카르보디이미드, 아실이미다졸, 니트로페놀, 펜타클로로페놀, N-히드록시숙신이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 공지 반응제에 의해 형성된 에스테르와 같은, 적절한 산의 활성 에스테르를 형성함으로써 제공될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965); 및 Chem. Ber., 788 및 2024 (1970)]을 참조하시오.
화학식 -O-CO-(C1-C6알킬)의 잔기를 제공하기 위한 상기 기법들은 각각 상기 논의한 바와 같은 용매 중에서 수행한다. 반응 동안 산 생성물을 생성시키지 않는 이들 기법은 반응 혼합물 중에 산 소거제의 사용을 요구하지 않는다. 화학식 I의 화합물의 6- 및(또는) 3'-위치의 히드록시기를 화학식 -O-SO2-(C4-C6알킬)의 기로 전환시킨 화학식 I의 화합물을 원하는 경우, 모노히드록시 또는 디히드록시 화합물을 문헌[킹(King) 및 모노이르(Monoir), J. Am. Chem. Soc., 97: 2566-2567 (1975)]에 교시된 바와 같이, 술폰산 무수물 또는 술포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 술포닐 암모늄염과 같은 적절한 술폰산 유도체와 반응시킨다. 그러한 반응은 산 할라이드 등을 사용하는 반응에서 논의한 바와 같은 조건 하에 수행한다.
용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과 같은 하나 이상의 용질 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집물을 나타낸다. 본 발명의 방법에서 화학식 I의 화합물의 유리 염기형을 사용할 수 있지만, 제약학적으로 허용되는 염을 제조하여 사용하는 것이 바람직하다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 비독성인 것으로 알려져 있고 제약 문헌에서 일반적으로 사용되는 산 또는 염기 부가염을 나타낸다. 제약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 그들이 유도된 화합물에 비해 용해 특성이 증진되므로, 종종 액제 또는 유액제로 제제화하기가 더 쉽다. 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 주로 다양한 유기산 및 무기산과 함께 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하며, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용되는 대표적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 및 차인산 등을 포함한다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용되는 염은 아세트산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 브롬화물, 이소부티르산염, 페닐부티르산염, β-히드록시부티르산염, 부틴-1,4-디산염, 헥신-1,4-디산염, 카프론산염, 카프릴산염, 염화물, 신남산염, 시트르산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리콜산염, 헵탄산염, 히푸르산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 말론산염, 말델산염, 메실산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 프로피올산염, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세바식산염, 숙신산염, 수베르산염, 황산염, 중황산염, 피로황산염, 아황산염, 중아황산염, 술폰산염, 벤젠술폰산염, p-브로모페닐술폰산염, 클로로벤젠술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, p-툴루엔술폰산염, 크실렌술폰산염 및 타르타르산염 등을 포함한다. 염산염이 바람직하다.
제약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 화학식 I의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 형성한다. 반응물은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 공용매 중에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액에서 석출되며, 이를 여과에 의해 단리시킬 수 있거나, 통상의 방법으로 용매를 스트리핑시킬 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량과 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는, 치료를 요하는 사람을 포함한 포유동물에게 투여하기 위한 제약학적으로 허용되는 조성물을 또한 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 폐경 또는 난소적출과 같은 에스트로겐 결핍, 또는 자궁 섬유증 또는 내막증식증과 같은 부적당한 에스트로겐 자극으로 고통받거나 대동맥 평활근 세포 증식증 또는 재협착증으로 고통받는, 사람을 포함한 포유동물의 추가의 증상을 억제하거나, 경감시키거나, 개선시키거나, 치료하거나 예방할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 에스트로겐 의존성 암의 경우, 용어 "유효량"은 사람을 포함한 포유동물에서 암 및(또는) 그의 증상을 경감시키거나, 개선하거나, 암 성장을 억제하거나, 치료하거나 예방할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 제제"는 담체, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 활성 성분 (화학식 I의 화합물)과 공존하여야 하고 그의 수여자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 제약 제제는 당업계의 공지 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화하여 정제 및 캡슐제 등을 형성할 수 있다. 그러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 팽창제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 아가 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제, 파라핀과 같은 용해지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체; 및 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다. 최종 제약 형태는 사용되는 부형제 유형에 따라 환제, 정제, 분말제, 로젠지제, 시럽제, 에어로졸제, 사세제, 카세트제, 엘릭서제, 현탁액제, 유액제, 연고제, 좌제, 멸균 주사 용액제, 또는 멸균 포장 분말제 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 지연 방출 투여형으로 제형화하기에 매우 적합하다. 제형은 또한 활성 성분만을 방출하거나 바람직하게는 장관의 특정 부위에서, 가능하게 장기간에 걸쳐 방출하도록 조성될 수 있다. 그러한 제형은 고분자 물질 또는 왁스로 제조될 수 있는 코팅, 엔벨롭 또는 보호 매트릭스를 포함할 것이다.
본 발명에 따라 상기 질병들로 고통받는, 사람을 포함한 포유동물의 증상 및(또는) 질병을 치료하거나 억제하거나 예방하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 특정 투여량은 특정 질병, 증상 및 심각도에 따를 것이다. 투여량, 투여 경로 및 투여 빈도는 담당 의사에 의해 가장 잘 결정된다. 일반적으로, 허용되는 유효 투여량은 15㎎ 내지 1000㎎, 더 전형적으로는 15㎎내지 80㎎일 것이다. 그러한 투여량은 치료를 요하는 환자에게 매일 1 내지 3회 또는 효능을 위해 필요한 만큼 종종, 적어도 2개월, 더 전형적으로는 적어도 6개월의 기간 동안 또는 장기간에 걸쳐 투여될 것이다.
본 발명의 추가의 실시태양으로서, 화학식 I의 화합물은 에스트로겐, 프로게스틴, 랄옥시펜을 포함한 벤조티오펜 화합물, 항에스트로겐 활성을 갖는 나프틸 화합물, 알렌드로네이트와 틸루드로네이트와 같은 비스포스포네이트 화합물, 예를 들면, PTH (1-34)와 같은 PTH의 끝을 절단시킨 형태 및(또는) 재조합 형태를 포함한 부갑상선 호르몬 (PTH), 칼시토닌, 골형태 형성 단백질 (BMPs) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가의 치료제의 유효량과 함께 투여할 수 있다. 입수가능한 상이한 형태의 이들 추가의 치료제 뿐만 아니라 이들과 관련된 다양한 효용 및 적용가능한 투여 방식은 당업계의 숙련인에게 잘 알려져 있다.
다양한 형태의 에스트로겐 및 프로게스틴이 시판되고 있다. 본원에서 사용되는 용어 "에스트로겐"은 에스트로겐 활성을 갖는 화합물과 에스트로겐 기재 약제를 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 에스트로겐 화합물은 예를 들면, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 에퀼린, 에퀼레닌, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발러레이트, 에티닐 에스트라디올, 폴리에스트라디올 포스페이트, 에스트로피페이트, 디에틸스틸베스트롤, 디엔에스트롤, 클로로트리아니센, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 에스트로겐 기재 약제는 예를 들면, 17-a-에티닐 에스트라디올 (0.01-0.03 ㎎/일), 메스트라놀 (0.05-0.15 ㎎/일), 및 프레마린(Premarin)(와이쓰-에이어스트(Wyeth-Ayerst); 0.2-2.5 ㎎/일)과 같은 결합 에스트로겐성 호르몬을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "프로게스틴"은 예를 들면, 프로게스테론, 노르에티노드렐, 노르게스트렐, 메게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론 및 프로게스틴 기재 약제 등과 같은 황체호르몬 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 프로게스틴 기재 악제는 예를 들면, 프로베라(Provera)(업존(Upjohn): 2.5-10 ㎎/일)와 같은 메드록시프로게스테론, 노르에틸노드렐 (1.0-10.0 ㎎/일) 및 노르에틴드론 (0.5-2.0 ㎎/일)을 포함한다. 바람직한 에스트로겐 기재 화합물을 프레마린이고, 바람직한 프로게스틴 기재 약제는 노르에틸노드렐 및 노르에틴드론이다. 에스트로겐 기재 약제와 프로게스틴 기재 약제의 각각의 투여 방법은 당업계에 공지된 방식에 따른다.
하기 제형예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 제한하려는 의도는 없다. 그러한 제형 중 총 활성 성분은 제형의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 구성한다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐제)
활성 성분 0.1 내지 1000
전분 NF 0 내지 500
전분 분말 (유동성) 0 내지 500
실리콘 유액 (점도 350 센티스톡스) 0 내지 15
성분들을 배합하여 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
제형예 2: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 2.5 내지 1000
전분 10 내지 50
셀룰로스 (마이크로결정성) 10 내지 20
폴리비닐피롤리돈 (10% 수용액) 5
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5
마그네슘 스테아레이트 1
탈크 1 내지 5
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 14 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 미리 60 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가하고 충분히 혼합하였다. 생성된 물질을 타정기 상에서 압축하여 정제를 얻었다.
제형예 3: 에어로졸제
성분 중량 %
활성 성분 0.25
에탄올 29.75
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총량 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22 일부에 첨가하여, -30℃로 냉각시키고 충전 장치에 옮겨 담았다. 이어서, 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고 나머지 프로펠란트로 희석시켰다. 이어서, 용기에 밸브 유닛을 설치하였다.
제형예 4: 좌제
성분 양
활성 성분 150 ㎎
포화 지방산 글리세리드 3000 ㎎
활성 성분을 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 미리 융점으로 가열시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 혼합물을 좌제틀에 붓고 냉각시켰다.
제형예 5: 현탁액제
현탁액제는 각각 5㎖ 투여량 당 0.1 내지 1000 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
성분 양
활성 성분 0.1 내지 1000 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 (0.1M) 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5㎖이 되게하는 양
화학식 I의 화합물을 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 물로 희석시킨 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여 제형을 최종 부피로 하였다.
하기 실시예와 제조예는 본 발명의 실시를 보다 명료하게 하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업계의 숙련인은 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않으면서 다양하게 변형시킬 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서 언급하는 모든 문헌과 특허 출원은 본 발명이 속한 당업계의 숙련인의 표준 수준을 지시한다.
하기 실시예에 대한 NMR 데이타는 GE 300 ㎒ NMR 기구 상에서 생성시키고, 달리 지시되지 않으면 용매로서 무수 d-6 DMSO를 사용하였다.
<제조예 1>
2,4-디-(3-메톡시페닐)부티르산
무수 THF 1.4ℓ 중 3-메톡시페닐아세트산 50.68g (305 mmol)의 용액을 제조하고 질소 분위기 하에 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 1.6M 400㎖ (640 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF 100㎖ 중 2-(3-메톡시페닐)에틸브로마이드 72.1g (335 mmol)의 용액을 첨가하고 반응을 16시간 동안 진행시키면서 서서히 주변 온도로 가온시켰다. 용매를 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 5N NaOH 50㎖과 물 450㎖의 용액에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 수용액을 에테르로 3회 추출하였다. 5N HCl 150㎖을 첨가하여 수용액을 산성화시키고, 생성물을 CHCl3로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4를 통하여 여과하여 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 이렇게 하여 90g의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
<제조예 2>
2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시-1-테트랄론
CH2Cl2 1.5ℓ 중 2,4-디-(3-메톡시페닐)부티르산 90g (300 mmol)의 용액을 제조하고 PCl5 62.4g (300 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3100㎖로 슬러리화시키고, 슬러리를 CHCl3로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성물을 -70℃에서 2-프로판올로부터, 이어서 -70℃에서 MeOH로부터 2회 결정화시켰다. 이렇게 하여 65g의 표제 화합물을 황갈색 고체 (융점 81-82℃)로서 수득하였다.
<제조예 3>
1-아세틸옥시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌
이소프로페닐아세테이트 470㎖ 중 2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시-1-테트랄론 47g (167 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 4.7g의 현탁액을 제조하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 NaHCO310g을 첨가하고, 용액을 NaHCO3수용액 500㎖에 부었다. 수용액을 EtOAc 200㎖부로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 진한 색 오일을 얻었다. 이렇게 하여 52.7g의 표제 화합물을 수득하였다.
<제조예 4>
1-아세틸옥시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌
p-디옥산 500㎖ 중 1-아세틸옥시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌 52.7g (162 mmol) 및 DDQ 36.9g (162 mmol)의 용액을 제조하였다. 질소 분위기 하에 용액을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 CHCl3에서 16시간 동안 교반하여 추출한 다음 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. CHCl3추출물을 CHCl3로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 더욱 정제하였다. 이렇게 하여 적색 오일을 얻고, 이를 MeOH에 현탁시키고 -70℃에서 결정화시켰다. 이렇게 하여 46.5g의 표제 화합물을 저융점 고체로서 수득하였다.
<제조예 5>
1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌
MeOH 400㎖ 중 1-아세틸옥시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 46.5g 및 5N HCl 40㎖의 현탁액을 제조하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 투명한 오일을 얻었다. 이렇게 하여 38.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
PMR: (CDCl3) 8.19 ppm (d, J=9.1㎐, 1H); 7.51-6.94 ppm (m, 8H); 5.91 ppm (s, 1H); 3.94 ppm (s, 3H)
MS: m/e = 280 (M) FD
EA: C18H16O3에 대한 계산치 C, 77.12; H, 5.75. 실측치 C, 76.91; H, 5.81.
<제조예 6>
1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌
제조예 1 내지 5에서 이용된 방식과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
PMR: 8.30 ppm (m, 1H); 7.80 ppm (m, 1H); 7.57-7.45 ppm (m, 4H); 7.40 ppm (d, J=7.1㎐, 1H); 7.35 ppm (d, J=6.0㎐, 1H); 7.06 ppm (s, 1H); 6.97 ppm (dd, J=6.0㎐, 1H); 6.00 ppm (s, 1H); 3.90 ppm (s, 1H)
MS: m/e = 250 (M) FD
EA: C17H14O2-0.21 mol EtOAc에 대한 계산치 C, 79.52; H, 5.93. 실측치 C, 79.72; H, 5.63.
<제조예 7>
1-(4-포르밀페녹시)-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌
질소 분위기 하에 DMF 490㎖ 중 1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 9.8g (35 mmol)의 용액을 제조하고, 이 용액에 광유 중 60% NaH 1.47g (36.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 10분 후, 4-플루오로벤즈알데히드 7.5㎖ (70 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 64시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. EtOAc층을 Na2SO4로 건조시키고, EtOAc-헥산 (1:9 v/v)로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 최종 생성물은 MeOH로부터 결정화시켜 더욱 정제하였다. 이렇게 하여 2.4g의 표제 화합물을 황갈색 고체 (융점 145-146℃)로서 수득하였다.
PMR: (CDCl3) 9.80 ppm (s, 1H); 7.79 ppm (d, J=9.2㎐, 1H); 7.75 ppm (d, J=8.8㎐, 1H); 7.67 ppm (d, J=8.9㎐, 2H); 7.58 ppm (d, J=8.4㎐, 1H); 7.31-7.05 ppm (m, 5H); 6.86-6.75 ppm (m, 3H); 3.95 (s, 3H); 3.72 ppm (s, 3H)
MS: m/e = 384 (M) FD
EA: C25H20O4에 대한 계산치 C, 78.11; H, 5.24. 실측치 C, 78.26; H, 5.33.
<제조예 8>
1-(4-포르밀페녹시)-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌
제조예 7에서 이용된 방식과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
PMR: (CDCl3) 9.90 ppm (s, 1H); 7.90-7.83 ppm (m, 2H); 7.70 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.35-7.20 ppm (m, 4H); 7.58-7.43 ppm (m, 2H); 7.58 ppm (d, J=8.4㎐, 1H); 7.10 ppm (m, 2H); 6.80 ppm (d, J=8.0㎐, 2H); 3.80 ppm (s, 3H)
MS: m/e = 354 (M) FD
EA: C24H18O3-0.2 mol EtOAc에 대한 계산치 C, 86.06; H, 5.31. 실측치 C, 80.17; H, 5.29.
<제조예 9>
1-(4-히드록시페녹시)-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌
1-(4-포르밀페녹시)-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 2.3g (6 mmol)을 MeOH 15㎖에 현탁시키고, 30% H2O21.7㎖ (9 mmol)를 첨가하였다. 출발 혼합물에 진한 H2SO40.76㎖을 서서히 첨가하였다. 추가의 MeOH 30㎖를 첨가하고, 반응을 48시간 진행시켰다. 반응물을 NaHCO3용액으로 중화시키고, CHCl3으로 추출하였다. CHCl3층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, CHCl3으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 이렇게 하여 1.6g의 표제 화합물을 황갈색 비결정형 분말 (융점 125-126℃)로서 수득하였다.
PMR: 8.9 ppm (s, 1H); 7.78 ppm (d, J=8.1㎐, 1H); 7.70 ppm (d, J=9.0㎐, 1H); 7.57 ppm (d, J=8.4㎐, 1H); 7.39 ppm (t, J=9.0㎐, 1H); 7.19-7.05 ppm (m, 3H); 6.80 ppm (d, J=8.9㎐, 1H); 6.50 ppm (d, J=8.9㎐, 4H); 3.85 ppm (s, 3H); 3.64 ppm (s, 3H)
MS: m/e = 372 (M) FD
EA: C24H20O4에 대한 계산치 C, 77.40; H, 5.41. 실측치 C, 77.69; H, 5.30.
<제조예 10>
1-(4-히드록시페녹시)-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌
제조예 9에서 이용된 방식과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 투명한 오일로서 단리하였다.
PMR: (CDCl3) 7.90 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.87 ppm (d, J=7.0㎐, 1H); 7.80 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.60 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.50-7.40 ppm (m, 3H); 7.10 ppm (m, 2H); 6.80 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 6.60 ppm (s, 4H); 4.40 ppm (s, 1H); 3.70 ppm (s, 3H)
MS: m/e = 342 (M) FD
EA: C23H18O3-0.5 mol EtOAc에 대한 계산치 C, 77.70; H, 5.74. 실측치 C, 77.93; H, 5.82.
<실시예 1>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염
DMF 40㎖ 중 1-(4-히드록시페녹시)-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 1.5g (4 mmol)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 2-클로로에틸피페리딘 염산염 920㎎ (5 mmol)과 Cs2CO35.2g (16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc층을 물, 이어서, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 10㎖에 용해시키고, 5N HCl 1㎖을 첨가하였다. 용매를 증발 제거하고, 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켰다. 이렇게 하여 1.8g의 표제 화합물을 백색 고체 (융점 161-162℃)로서 수득하였다.
PMR: 10.43 ppm (bs, 1H); 7.81 ppm (d, J=8.3㎐, 1H); 7.67 ppm (d, J=9.0㎐, 1H); 7.59 ppm (dd, J=8.8, 1.1㎐, 1H); 7.41 ppm (d, s, 1H); 7.24 ppm (t, J=7.8㎐, 1H); 7.18-7.06 ppm (m, 3H); 6.88-6.75 ppm (m, 3H); 6.59 ppm (dd, J=8.8, 1.1㎐, 2H); 4.22 ppm (t, J=4.3㎐, 2H); 3.85 ppm (s, 3H); 3.65 ppm (s, 3H); 3.47-3.22 ppm (m, 4H); 2.98-2.79 ppm (m, 2H); 1.83-1.57 ppm (m, 5H); 1.39-1.22 ppm (m, 1H)
MS: m/e = 483 (M-HCl) FD
EA: C31H33NO4-HCl에 대한 계산치 C, 71.60; H, 6.59; N, 2.69. 실측치 C, 71.87; H, 6.43; N, 2.76.
<실시예 2>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌 염산염
실시예 1에서 사용된 방식과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 결정성 분말 (융점 145℃)로서 단리하였다.
PMR: (CDCl3) 7.90 ppm (dd, J=8.0㎐, 2H); 7.80 ppm (d, J=9.0㎐, 1H); 7.60 ppm (d, J=8.0㎐, 2H); 7.48-7.44 ppm (m, 3H); 7.20 ppm (d, J=7.0㎐, 2H); 7.10 ppm (d, J=7.0㎐, 2H); 6.80 ppm (d, J=9.0㎐, 1H); 6.60 ppm (s, 3H); 4.40-4.30 ppm (m, 2H); 3.70 ppm (s, 3H); 3.60-3.50 ppm (m, 1H); 3.20 ppm (m, 2H); 2.80-2.60 ppm (m, 2H); 2.30-2.10 ppm (m, 2H); 1.90-1.80 ppm (m, 3H); 1.70-1.60 ppm (m, 2H); 1.50-1.30 ppm (m, 1H)
MS: m/e = 453 (M-HCl) FD
EA: C30H31NO3-HCl에 대한 계산치 C, 73.53; H, 6.58; N, 2.86. 실측치 C, 73.31; H, 6.73; N, 3.05.
<실시예 3>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염
CH2Cl230㎖ 중 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염 1.5g (2.9 mmol)의 용액을 제조하고, 이 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 BBr31.09㎖ (2.89g, 11.5 mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응을 NaHCO3수용액 (50㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF에 현탁시키고 여과하였다. 여액에 5N HCl 1㎖을 첨가하고, 용매를 증발 제거시켰다. 이렇게 하여 0.99g의 표제 화합물을 황갈색 비결정형 분말로서 수득하였다.
PMR: 9.90 ppm (s, 1H); 9.88 ppm (bs, 1H); 9.3 ppm (s, 1H); 7.65 ppm (d, J=8.4㎐, 1H); 7.60 ppm (d, J=8.8㎐, 1H); 7.45 ppm (d, J=8.7㎐, 1H); 7.17 ppm (s, 1H); 7.14-7.01 ppm (m, 2H); 6.99-6.92 ppm (m, 2H); 6.77 ppm (d, J=8.9㎐, 2H); 6.68-6.54 ppm (m, 3H); 4.18 ppm (t, J=4.7㎐, 2H); 3.47-3.18 ppm (m, 4H); 2.98-2.81 ppm (m, 2H); 1.81-1.58 ppm (m, 5H); 1.38-1.22 ppm (m, 1H)
MS: m/e = 455 (M-HCl) FD
EA: C29H29NO4-HCl에 대한 계산치 C, 70.80; H, 6.15; N, 2.85. 실측치 C, 70.68; H, 6.29; N, 2.65.
<실시예 4>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)나프탈렌 염산염
실시예 3에서 사용된 방식과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 결정성 고체 (융점 194-195℃)로서 단리하였다.
PMR: (MeOD-d4) 7.96-7.84 ppm (m, 2H); 7.80 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.50 ppm (d, J=8.0㎐, 1H); 7.50-7.40 ppm (m, 3H); 7.12-7.09 ppm (dd, J=8.0㎐, 1H); 7.00-6.90 ppm (m, 2H); 4.70 ppm (s, 1H); 4.20-4.10 ppm (m, 1H); 3.50-3.40 ppm (m, 2H); 3.40-3.20 ppm (m, 4H); 1.90-1.70 ppm (m, 4H); 1.80-1.60 ppm (m, 2H)
MS: m/e = 439 (M-HCl) FD
EA: C29H29NO3-HCl에 대한 계산치 C, 73.17; H, 6.35; N, 2.94. 실측치 C, 72.88; H, 6.31; N, 2.90.
<실시예 5>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-메톡시나프탈렌
질소 분위기 하에 무수 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염 (0.500g, 0.96 mmol)의 용액을 아세토니트릴-드라이아이스조에서 -20℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 (1.44 mmol)를 또한 메틸렌 클로라이드 중 1M 용액 (1.44 ㎖)으로서 시린지로 3분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각 포화 중탄산나트륨 (100㎖)의 교반 용액에 붓고, 조생성물을 에틸 아세테이트 (4×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 건조시키고 (황산마그네슘) 농축시켜 오일성 발포체를 얻었다. 조 유리 염기를 5/95 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 라디칼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축시켜 220㎎ (49%)의 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-메톡시나프탈렌을 백색 결정성 고체 (융점 170-171℃)로서 수득하였다.
PMR: d 9.36 (s, 1H); 7.77 (d, J=8.6㎐, 1H); 7.68 (d, J=9.2㎐, 1H); 7.53 (d, J=8.6㎐, 1H); 7.39 (d, J=2.4㎐, 1H); 7.09 (m, 2H); 6.93 (m, 2H); 6.69 (d, J=9.1㎐, 2H); 6.61 (m, 1H); 6.52 (d, J=9.1㎐, 2H); 3.84 (t, J=6.0㎐, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.51 (t, J=6.0㎐, 2H); 2.25-2.40 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 1.25-1.35 (m, 2H)
MS (FD) m/e 470 (MH+)
C30H31NO4에 대한 계산치 C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98. 실측치 C, 76.94; H, 6.83; N, 3.26.
탈메틸화 자리의 PMR 분석에 의한 결정을 위해, DMSO 용액 중 생성물을 DMSO 중 수 당량의 NaOD로 처리하여 화학 이동을 다음과 같이 변화시켰다: 2-아릴 잔기에서 히드록실기에 오르쏘-위치의 2개의 방향족 양성자와 파라-위치의 1개의 양성자에 상응하는 3개의 신호는 각각 0.59, 0.57 및 0.75 ppm 상부로 이동하였다. 대조적으로, 위치 5 및 7에서 나프탈렌 잔기 상의 양성자에 기인하는 신호는 매우 적게 영향을 받았다 (이동 < 0.2 ppm). DMSO 중 생성물의 스펙트럼에서 나머지 신호는 NaOD의 첨가에 의해 본질적으로 변경되지 않았다. 상기 설명된 이동은 OH기가 2-아릴 고리 상에 위치하고, 나머지 메톡시기가 나프탈렌 고리 상에 있음을 (즉, 2-(3-메톡시페닐) 잔기에서 레지오선택적 탈메틸화가 발생하였음을) 증명한다.
<실시예 6>
1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-히드록시나프탈렌
질소 분위기 하에 무수 DMF (125㎖) 중 에탄티올 (2.85㎖)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고 헥산 중 1.6M n-BuLi 20.1㎖로 적가 처리하였다. 리튬 티오에틸레이트 (LiSEt) 중 대략 0.22M인 생성된 용액을 사용하기 전에 주변 온도로 가온시켰다. 질소 분위기 하에 1-[4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염 (0.550g, 1.05 mmol)에 LiSEt 용액 70㎖ (15.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 107℃ 오일조에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 황색 오일 농축물을 에틸 아세테이트 300㎖와 얼음 50g을 첨가한 1N HCl (100㎖) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층 추출물을 염수 4×25㎖부로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 악취가 나는 황색 오일을 얻었다. 조물질을 용출매로서 클로로포름 중 5% 메탄올을 사용하는 라디칼 크로마토그래피로 일부씩 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 농축시키고 진공에서 건조시켜 265㎎(53%)의 1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-히드록시나프탈렌을 회색 발포체로서 수득하였다.
PMR (DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H); 7.66 (d, J=8.0㎐, 1H); 7.63 (d, J=8.6㎐, 1H); 7.50 (d, J=8.6㎐, 1H); 7.25-7.16 (m, 2H); 7.10-6.95 (m, 3H); 6.79 (m, 1H); 6.70 (d, J=9.0㎐, 2H); 6.54 (d, J=9.0㎐, 2H); 3.86 (t, J=6.0㎐, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.52 (t, J=6.0㎐, 2H); 2.25-2.40 (m, 4H); 1.35-1.45 (m, 4H); 1.25-1.35 (m, 2H)
MS (FD) m/e 470 (M+)
C30H31NO4에 대한 계산치 C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98. 실측치 C, 75.89; H, 6.81; N, 3.01.
실시예 5에 기재된 바와 유사한 실험으로 탈메틸화 자리를 PNMR 분석에 의해 결정하였다: DMSO 용액 중 생성물을 DMSO 중 수 당량의 NaOD로 처리하여 화학 이동을 다음과 같이 변화시켰다: 나프탈렌 고리의 위치 5 및 7에서 2개의 방향족 양성자 (뿐만 아니라 나프탈렌 잔기 상의 다른 양성자)에 상응하는 신호는 상방으로 크게 이동하였다. 대조적으로, 2-아릴 잔기 상의 양성자에 기인하는 신호는 매우 적게 영향을 받았다 (이동 < 0.2 ppm). DMSO 중 생성물의 스펙트럼에서 나머지 신호는 NaOD의 첨가에 의해 본질적으로 변경되지 않았다. 상기 설명된 이동은 OH기가 나프탈렌 고리 상에 위치하고, 나머지 메톡시기가 2-아릴 잔기 상에 있음을 (즉, 7-메톡시기에서 레지오선택적 탈메틸화가 발생하였음을) 증명한다.
다음 논의는 실험 모델 또는 임상 연구에서 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 예시한다. 이들 예는 예시의 목적을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 제한을 의미하지는 않는다.
A. 골다공증
폐경기 골다공증의 실험 모델은 당업계에 공지되어 있다. 미국 특허 제5,393,763호에 제공된 난소적출 래트 모델이 본 발명에 적절하다. 화학식 I의 화합물은 이 모델에서 활성일 것이며, 이는 에스트로겐 결핍으로 인한 뼈손실의 효과적인 치료 또는 예방을 증명할 것이다.
에스트로겐 결핍으로 인한 골다공증의 치료 또는 예방 방법의 부가적인 증명은 다음과 같을 것이다: 45 내지 60세의 건강한 폐경기 여성인, 에스트로겐 대체 요법에 대한 지원자로서 일반적으로 고려되는 100명의 환자를 선택하였다. 이는 6개월 이상, 그러나 6년 미만 동안의 최근의 월경기를 가졌던, 무손상 자궁을 갖는 여성을 포함하였다. 연구 6개월 전에 에스트로겐, 프로게스틴 또는 코르티코스테로이드를 섭취하였거나 비스-포스포네이트를 섭취한 적이 있는 환자는 연구에서 제외하였다.
50명의 여성 (시험군)에게 매일 15-80㎎의 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 제형예 1(상기)을 투여하였다. 다른 50명의 여성 (대조군)에게 매일 짝지워진 플라시보를 투여하였다. 두 군 모두에게 매일 탄산칼슘 정제 (648㎎)을 투여하였다. 연구는 2중 맹검으로 디자인되었다. 연구자와 환자 모두가 각각의 환자가 어떠한 군에 배정되었는지 모르도록 하였다.
각각의 환자의 기초 검사는 뇨중 칼슘, 크레아티닌, 히드록시프롤린 및 피리디놀린 가교결합의 정량적 측정을 포함한다. 혈액 샘플은 오스테오칼신과 뼈-특이적 알칼린 포스파타제의 혈청 수준에 대해 측정하였다. 기초 측정은 또한 자궁 검사와 광자 흡수 측정에 의한 뼈의 무기물 밀도를 포함하였다.
연구는 6개월간 지속하였고, 각각의 환자를 상기 파라미터의 변화에 대해 검사하였다. 치료 기간 동안, 치료군의 환자는 대조군에 비해 골흡수의 생화학적 표지에서 감소된 변화를 나타냈다. 또한, 치료군은 대조군에 비해 뼈의 무기물 밀도에서 증가를 나타내지 않거나 거의 나타내지 않았다. 양쪽 군 모두는 유사한 자궁 조직학을 가졌고, 이는 화학식 I의 화합물이 자궁향성 효과가 없거나 거의 없음을 나타낸다.
B. 고지혈증:
폐경기 고지혈증의 실험 모델은 당업계에 공지되어 있다. 미국 특허 제5,464,845호에 상세하게 설명된 난소적출 래트 모델이 본 발명에 적절하다. 표 1에 나타낸 데이타는 난소적출 래트, 17-a-에티닐 에스트라디올 (EE2)로 처리한 래트, 및 본 발명의 특정 화합물로 처리한 래트 사이의 비교 결과를 나타낸다. EE2는 0.1 ㎎/㎏/일로 경구 투여될 때 혈청 콜레스테롤을 저하시켰지만, 또한 자궁에 대해 자극 효과를 나타내어, EE2 자궁 중량은 난소적출 동물의 자궁 중량보다 실질적으로 더 컸다. 이러한 에스트로겐에 대한 자궁의 반응은 당업계에 잘 이해되고 있다.
본 발명의 화합물은 난소적출 동물에 비해 혈청 콜레스테롤을 감소시켰을 뿐만 아니라, EE2를 제공한 동물에 비해 더 적은 정도로 자궁 중량을 증가시켰다. 당업계에 공지된 에스트로겐성 화합물에 비해, 자궁 중량에 대한 효과를 감소시키면서 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 잇점은 뛰어나며 바람직하다.
하기 데이타에 표시한 바와 같이, 또한 자궁내로 호산구 침투 반응을 측정함으로써 발정성을 평가하였다. 본 발명은 화합물은 난소적출 래트의 자궁의 스트로마층에서 관찰되는 호산구의 수를 크게 증가시키지 않았다. EE2 호산구 침투를 실질적으로 예상되는 정도로 증가시켰다.
하기 표 1에 제시된 데이타는 치료군당 반응을 나타낸다.
·p<.05
·에스트로겐 결핍으로 인한 고지혈증의 치료 방법의 추가의 증명은 다음과 같을 것이다: 45 내지 60세의 건강한 폐경기 여성인, 에스트로겐 대체 요법의 지원자로 일반적으로 고려되는 100명의 환자를 선택하였다. 이는 6개월 이상, 그러나 6년 미만 동안 월경기를 가졌던, 무손상 자궁을 갖는 여성을 포함하였다. 에스트로겐, 프로게스틴 또는 코르티코스테로이드를 섭취하였던 환자는 연구에서 제외하였다.
50명의 여성 (시험군)에게 예를 들면, 제형예 1을 사용하여 매일 15-80㎎의 화학식 I의 화합물을 투여하였다. 다른 50명의 여성 (대조군)에게 매일 짝지워진 플라시보를 투여하였다. 연구는 2중 맹검으로 디자인되었다. 연구자와 환자 모두가 각각의 환자가 어떠한 군에 배정되는지 모르도록 하였다.
각각의 환자의 기초 검사는 콜레스테롤과 트리-글리세라이드 수준의 혈청 측정을 포함한다. 연구 기간(6개월)의 끝에, 각각의 환자는 취해진 혈청 지질 프로파일을 가질 것이다. 데이타를 분석하면 대조군에 비해 시험군에서 혈청 지질, 예를 들면, 콜레스테롤 및(또는) 트리-글리세리드의 저하가 확인된다.
상기한 바와 같이, 본 발명이 본 발명의 고유한 잇점과 함께 상기 설명된 모든 목적을 보유하도록 잘 개조된 것임이 이해될 것이다. 몇몇 특징과 하위조합이 실용적이며, 다른 특징과 하위조합을 참고하지 않고 이용될 수 있다. 이는 특허 청구 범위에 고려되며 그 범위 내에 있다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명의 많은 가능한 실시태양을 만들 수 있으므로, 본원에 설명된 모든 내용은 예시적인 것으며, 제한의 의미가 없는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고;
    R2는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
    R3및 R4는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3및 R4는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
    n은 2 또는 3이며;
    R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R3이 각각 -OH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 히드록시이고 R3은 메톡시인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메톡시이고 R3은 히드록시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n은 2이고 R5는 1-피페리디닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염이 염산염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R3은 각각 -OH이고, R5는 피페리디닐이며, n은 2이며, 상기 염은 염산염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 히드록시이고, R3은 메톡시이며, R5는 피페리디닐이며, n은 2이며, 상기 염은 염산염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 메톡시이고, R3은 히드록시이며, R5는 피페리디닐이며, n은 2이며, 상기 염은 염산염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염,
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)나프탈렌 염산염,
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염,
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)나프탈렌 염산염,
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-히드록시페닐)-6-메톡시나프탈렌 염산염, 및
    1-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페녹시]-2-(3-메톡시페닐)-6-히드록시나프탈렌 염산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물 유효량을 골손실 또는 골흡수의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골손실 또는 골흡수의 억제 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 골손실 또는 골흡수가 폐경 또는 난소적출로 인한 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 환자가 폐경기 여성인 방법.
  15. 제1항에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물 유효량을 혈청 콜레스테롤의 저하를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈청 콜레스테롤의 저하 방법.
  16. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
    R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
    R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
    R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
    R5는 -OH, -COW 또는 -O(CO)W이며;
    W는 -H 또는 C1-C6알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R1a는 -OR6이고 R3a는 -OR7인 화합물.
  18. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R1a는 -H 또는 -OR5(여기에서, R5는 히드록시 보호기임)이고;
    R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
    R3a및 R4a는 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없다.
  19. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
    R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
    R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
    R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
    R8은 -OH, 또는 -OCO(C1-C6알킬)이다.
  20. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R1a는 -H 또는 -OR6(여기에서, R6은 히드록시 보호기임)이고;
    R2a는 -H, -F, -Cl, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며;
    R3a는 -H, -F, -Cl 또는 -OR7(여기에서, R7은 히드록시 보호기임)이며;
    R4a는 -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -O(CO)OAr (여기에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임), -OCO(C1-C6알킬), -O(CO)O(C1-C6알킬), 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이며, 단, R3a및 R4a는 둘 모두 수소일 수는 없으며;
    Q는 이탈기이다.
KR1019997001681A 1996-08-29 1997-08-22 나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법 KR20000035940A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2512596P 1996-08-29 1996-08-29
US60/025,125 1996-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000035940A true KR20000035940A (ko) 2000-06-26

Family

ID=21824180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997001681A KR20000035940A (ko) 1996-08-29 1997-08-22 나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6593345B1 (ko)
EP (1) EP0826679B1 (ko)
JP (1) JP4170396B2 (ko)
KR (1) KR20000035940A (ko)
CN (1) CN1121385C (ko)
AR (2) AR009320A1 (ko)
AT (1) ATE209195T1 (ko)
AU (1) AU721467B2 (ko)
BR (1) BR9711440A (ko)
CA (1) CA2264002C (ko)
CO (1) CO4920221A1 (ko)
CZ (1) CZ50099A3 (ko)
DE (1) DE69708418T2 (ko)
DK (1) DK0826679T3 (ko)
EA (1) EA001600B1 (ko)
ES (1) ES2163715T3 (ko)
HU (1) HUP0000203A3 (ko)
ID (1) ID19392A (ko)
IL (1) IL128614A0 (ko)
IN (1) IN183070B (ko)
MY (1) MY127474A (ko)
NO (1) NO312362B1 (ko)
NZ (1) NZ334184A (ko)
PE (1) PE108798A1 (ko)
PL (1) PL189379B1 (ko)
PT (1) PT826679E (ko)
TR (1) TR199900384T2 (ko)
TW (1) TW407150B (ko)
WO (1) WO1998008797A1 (ko)
YU (1) YU9199A (ko)
ZA (1) ZA977619B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
WO2002044119A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aryl-1-naphthol derivatives via a tandem palladium catalyzed arylation and dehydrogenation
EP1395563B1 (en) 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
ES2236536T3 (es) 2001-05-22 2005-07-16 Eli Lilly And Company Derivados tetrahidroquinolino para la inhibicion de enfermedades asociadas con la privacion de estrogenos o con una respuesta fisiologica aberrante a estrogenos endogenos.
EP1530470B9 (en) 2002-07-22 2010-04-07 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
KR101008804B1 (ko) 2004-01-22 2011-01-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
BRPI0512395A (pt) 2004-06-22 2008-03-11 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento ou a profilaxia de condições ou distúrbios associadas(os) com a modulação de receptor de estrogênio seletiva, e para o tratamento ou a profilaxia relacionado(a) com condições ou distúrbios
CA2617146A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated methanesulfonic acid salt of 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphthalene
US20090102679A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Optimal Innovations Inc. Infrastructure device with removable face plate for remote operation

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3522319A (en) 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
DE1300575B (de) 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3722564A1 (de) 1987-07-08 1989-01-19 Andreas Szabados Filtrationseinheit, insbesondere fuer medizinische proben
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2217810A1 (en) 1996-10-10 1998-04-10 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods
CA2215647A1 (en) 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
JP2001513501A (ja) 1997-08-07 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040072820A1 (en) 2004-04-15
JP2001505187A (ja) 2001-04-17
AU721467B2 (en) 2000-07-06
EP0826679A3 (en) 1998-04-29
TW407150B (en) 2000-10-01
AU4328497A (en) 1998-03-19
EA199900238A1 (ru) 1999-08-26
IL128614A0 (en) 2000-01-31
IN183070B (ko) 1999-09-04
JP4170396B2 (ja) 2008-10-22
NZ334184A (en) 2000-04-28
PL189379B1 (pl) 2005-07-29
ZA977619B (en) 1999-02-25
US7105541B2 (en) 2006-09-12
EP0826679B1 (en) 2001-11-21
US6593345B1 (en) 2003-07-15
AR009320A1 (es) 2000-04-12
DE69708418T2 (de) 2002-07-11
NO312362B1 (no) 2002-04-29
BR9711440A (pt) 1999-08-24
US6812244B2 (en) 2004-11-02
CA2264002C (en) 2007-10-30
TR199900384T2 (xx) 1999-05-21
PL331898A1 (en) 1999-08-16
NO990913D0 (no) 1999-02-25
CN1121385C (zh) 2003-09-17
CZ50099A3 (cs) 1999-07-14
WO1998008797A1 (en) 1998-03-05
ID19392A (id) 1998-07-09
PT826679E (pt) 2002-04-29
PE108798A1 (es) 1999-01-22
YU9199A (en) 1999-11-22
ATE209195T1 (de) 2001-12-15
HUP0000203A3 (en) 2001-08-28
EP0826679A2 (en) 1998-03-04
DE69708418D1 (de) 2002-01-03
EA001600B1 (ru) 2001-06-25
DK0826679T3 (da) 2002-05-21
AR009319A1 (es) 2000-04-12
NO990913L (no) 1999-02-25
CA2264002A1 (en) 1998-03-05
CO4920221A1 (es) 2000-05-29
HUP0000203A2 (hu) 2001-04-28
ES2163715T3 (es) 2002-02-01
CN1228758A (zh) 1999-09-15
US20050054632A1 (en) 2005-03-10
MY127474A (en) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167849C2 (ru) Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
CZ82297A3 (en) Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof
KR20000035940A (ko) 나프틸 화합물, 중간체, 조성물 및 사용 방법
EP0826680B1 (en) Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods of preparation thereof.
EP0827959B1 (en) Benzo[B]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH1087653A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法
JPH10130211A (ja) ベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法
EP0832880B1 (en) Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
US7067510B2 (en) Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogren receptor modulators, compositions and methods
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP1142862A2 (en) Naphthyl and tetralone derivatives as intermediates
MXPA99001761A (en) Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods of use
JPH10147559A (ja) ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法
EP1546139A1 (en) Derivative of dihydro-dibenzo (a) anthracenes and their use as selective estrogen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid