CZ50099A3 - Sloučeniny naftylu, jejich meziprodukty, kompozice a způsob jejich použití - Google Patents

Sloučeniny naftylu, jejich meziprodukty, kompozice a způsob jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ50099A3
CZ50099A3 CZ99500A CZ50099A CZ50099A3 CZ 50099 A3 CZ50099 A3 CZ 50099A3 CZ 99500 A CZ99500 A CZ 99500A CZ 50099 A CZ50099 A CZ 50099A CZ 50099 A3 CZ50099 A3 CZ 50099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
ppm
substituted phenyl
formula
Prior art date
Application number
CZ99500A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Alan Thomas Crowell
Charles David Jones
Alan David Palkowitz
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ50099A3 publication Critical patent/CZ50099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Vynález se týká sloučenin naftylu, jejich meziproduktů, kompozic a způsobu jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza popisuje skupinu onemocnění, které mají různé etiologie, .ale které jsou charakterizovány čistým úbytkem kostní hmoty na jednotku objemu. Důsledkem tohoto úbytku v
kostní hmoty a z toho vznikajících kostních fraktur je selhání kostry poskytovat odpovídající podporu tělu. Jeden z nejběžnějších typů osteoporózy je asociován s menopauzou. Většina žen ztrácí od asi 20% do asi 60% kostní hmoty v trabekulámí části kosti v průběhu 3 až 6 roku po ustání menstruace. Tento rychlý úbytek je obecně spojen se vzrůstem kostní resorpce a vytváření. Nicméně resorpční cyklus je významnější a výsledkem je čistý úbytek kostní hmoty. Osteoporóza je běžným a závažným onemocněním postmenopauzálních žen.
Odhaduje se, že jen ve Spojených státech je 25 milionů žen ohroženo tímto onemocněním. Výsledky osteoporózy jsou škodlivé pro pacienta osobně a také přispívají .k velkým ekonomickým ztrátám v důsledku jejich chronického charakteru a potřeby extenzivní a dlouhodobé podpory (hospitalizace a domácí lékařská péče) nemocných. To platí obzvláště u
- 2 starších pacientek. Kromě toho, i když osteoporóza obecně není považována za stav ohrožující život, 20% to 30% úmrtí se vztahuje k frakturám kyčle starších žen. Toto velké procento úmrtí může být přímo spojováno s postmenopauzální osteoporózou.
Tkáň v kosti, která je nej citlivější vůči postmenopauzální' osteoporóze, je trabekulární tkáň. Tato tkáň se často označuje jako spongiózní nebo pórovitá kost a je obzvláště koncentrována poblíž konců kosti (v blízkosti kloubů) a v obratlích páteře. Trabekulární tkáň je charakterizována malými osteoidními strukturami, které se propojují jedna s druhou a také s pevnější a hustší kortikální tkání, která vytváří vnější povrch a diafýzu (centrální část) kosti. Tato navzájem propojená síť trabekul vytváří laterální podporu vnější kortikální struktury a je kritická pro biomechanickou pevnost celkové struktury. Při postmenopauzální osteoporóze je to primárně čistá resorpce a úbytek trabekul, která vede k selhání a fraktuře kosti. Vzhledem ke úbytku trabekul u postmenopauzálních žen není překvapivé, že nejčastější fraktury jsou fraktury kostí, které jsou silně závislé na trabekulární podpoře, jako jsou například obratle, krčky kostí, nesoucích váhu těla jako je kost stehenní a předloktí. Hlavními znaky postmenopauzální osteoporózy jsou fraktury kyčle, fraktury krčku a fraktury představované rozdrcením obratle.
Nej obecněji přijímaný způsob léčby postmenopauzální osteoporózy je estrogenová nahrazovací terapie. I když tato léčba je obecně úspěšná, kompliance pacientek s touto terapií je malá, primárně protože estrogenová léčba často přináší nežádoucí vedlejší účinky. Dalším způsobem léčby je podávání bisfosfonátových sloučenin, jako je například Fosamax® (Merck & Co., Inc.).
V průběhu premenopauzálního období má většina žen menší výskyt kardiovaskulárních onemocnění než muži stejného věku. Po nástupu menopauzy však počet kardiovaskulárních onemocnění u žen pomalu narůstá, až dosáhne hodnot, pozorovaných u mužů. Tato ztráta ochrany bývá přičítána ztrátě estrogenu a především ztrátě regulace hladiny lipidů v ' séru prostřednictvím estrogenu. Povaha schopnosti estrogenu regulovat sérové lipidy není dosud dobře známa, ale dostupné údaje naznačují, že estrogen může regulovat receptory lipidů s nízkou hustotou (LDL) v játrech a tím odstraňovat .přebytek cholesterolu. Kr.omě toho se zdá, že estrogen má jistý účinek na biosyntézu cholesterolu a další příznivé účinky na kardiovaskulární stav.
V literatuře bylo popsáno, že hladina sérových lipidů u postmenopauzálních žen s estrogenovou nahrazovací terapií setrvává u koncentrací, které jsou běžné v premenopauzálním období. Estrogen by se tedy zdál jako rozumný způsob léčby tohoto stavu. Nicméně vedlejší účinky estrogenové nahrazovací terapie jsou nepřijatelné pro mnoho žen, což omezuje užitečnost této terapie. Ideálním léčivem pro tento stav by bylo činidlo, které by regulovalo hladinu sérových lipidů způsobem analogickým estrogenu, ale nevykazovalo by vedlejší účinky a rizika, spojená s estrogenovou terapií.
Jako odezva na tuto jasnou potřebu nového farmaceutického činidla, které by bylo schopno zmírnit symptomy, inter alia, postmenopauzálního syndromu se předložený vynález týká naftylových sloučenin, farmaceutických přípravků s jejich obsahem a použití takových sloučenin pro léčbu postmenopauzálního syndromu a dalších patologických stavů, vázaných k estrogen, jako jsou stavy uvedené dále.
Nové substituované naftylové sloučeniny, použitelné například pro inhibici, léčení nebo prevenci zde uvedených onemocnění proto bude významným příspěvkem k stavu oboru.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
ve kterém:
R1 znamená -H, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, .kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO.(Ci-C6 alkyl), -0(CO)0(Ci-C6 alkyl) nebo -0S02(C4-C6 alkyl);
R2 znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -0(C0)0Ar, kde
Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -0 (CO) 0 (Ci-Cg alkyl) ,nebo -OSO2 (C4—Cg alkyl);
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, 0{Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCOÍCý-Cg alkyl), -0(CO)0(Ci-Cě alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
s. tím,' že oba substituenty R3 a R4 nemohou současně znamenat atom vodíku;
n se rovná 2 nebo 3; a
R5 znamená 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, . methyl-1pyrrolidinyi, ' dimethyl-l-pyrrolídinyi,' 4-mórfolino, dimethylamino, diethylamino nebo 1-hexamethylenimino; nebo .jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Předložený vynález se také týká meziproduktů, které jsou použitelné pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce 1, popřípadě obsahujících účinné množství dalšího terapeutického činidla, zvoleného ze souboru, zahrnujícího estrogen, progestin, parathyroidní hormon (PTH) a jejich Předložený vynález se také týká použití bisfosfonát, subkombinace.
sloučenin obecného vzorce I.
Vynález'se také týká meziproduktů, použitelných pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, které zahrnují sloučeniny obecného vzorce II:
ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde R6 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -0(0ι-04 alkyl), -OCOAr,-kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -0(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 + alkyl), -O(CO)O(Ci-C6 alkyl) nebo _-0S02 (C4-C6 alkyl) ;
R3a znamená -H -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -0 (CO) 0 (Ci-Ce alkyl) nebo -OSO2(C4-Cg alkyl), s tím, že oba substituenty R3a a R4a nemohou současně znamenat atom vodíku;
R5 . znamená -OH, -COW nebo -O(CO)W; a
W ' znamená -H nebo Ci-C6 alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou solí nebo solvátů.
Předložený vynález se ještě týká meziproduktů obecného vzorce III, které jsou použitelné pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin podle předloženého vynálezu:
III ve kterém:
Rla znamená. -H. nebo -OR5, kde R5 znamená skupinu chránícíhydroxys kupinu;
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Cg alkyl), -0 (00) O (Ci-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
R3a a R4a znamenají nezávisle na sobě -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl), -0(CO)0(Ci-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-Cg alkyl), s tím, že oba substituenty R3a a R4a nemohou současně znamenat atom vodíku.
Předložený . vynález se nakonec 'také týká. meziproduktů obecného vzorce IV, které jsou použitelné pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin podle předloženého vynálezu:
R3a
R2a ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde R6 znamená skupinu chránící hydroxys kupinu;
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -0(CO)0(Ci-Cě alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
R3a znamená -H, -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (Ci-C4 alkyl) , -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce. alkyl), -O (CO) O (Cj-Ce alkyl) nebo -OSO2{C4-C6 alkyl), s tím, že oba substituenty R3a a R4a nemohou současně znamenat atom vodíku;
R8 znamená -OH nebo -OCO(Ci-Ce alkyl);
ve kterém čárkované Čárky znamenají případná místa nenasycení;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Předložený vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce
VI, které jsou použitelné pro přípravu farmaceuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu:
VI ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde·. R6 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;.
RZa znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci~C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -O(CO)O(Ci-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
R3a znamená -H, -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, “OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, O(CO)OAř, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, , -OCO(CX-C6 alkyl), -0 (CO) 0 (Ci-Ce alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl), s tím, , že oba substituenty R3a . a R4a nemohou současně znamenat atom vodíku; a
Q znamená odštěpitelnou skupinu;
Ί i • Τ -i nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Obecné výrazy, použité při popisu sloučenin podle vynálezu mají své obvyklé významy. Například „C1-C4 alkyl znamená přímé nebo rozvětvené alifatické řetězce s 1 až 4 atomy uhlíku, mezi které patří methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl a podobně; a „Ci-Cg alkyl.zahrnuje skupiny zahrnuté v definici skupin „C1-C4 alkyl a navíc skupiny jako pentyl, isopentyl, hexyl a podobně.
Výraz „substituovaný fenyl se vztahuje k fenylové skupině, která nese jeden nebo více substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny C1-C4 alkyl, C1-C3 alkoxy, hydroxy, nitro, atom chloru, atom fluoru, tri(chlor nebo !
fluor)methyl a podobně. „C1-C4 alkoxy se vztahuje k C1-C4 alkylové skupina vázané přes kyslíkový můstek, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxy, butoxy a podobně. Z těchto C1-C4 alkoxy skupiny je obzvláště výhodná skupina' methoxy.
Výraz „inhibuje má svůj obvyklý význam, zahrnující znemožnění, prevenci, potlačování a zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu nebo závažnosti symptomu nebo působení nebo zlepšení symptomů nebo účinku.
Výhodná provedení předloženého vynálezu jsou například hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2- (3hydroxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu, pokud R1 a R3' Znamenají hydroxy, R5 znamená piperidinyl a jeho hydrochloridová sůl·;
a hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3methoxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu,' pokud R1 znamená hydroxy,
R3 znamená methoxy, R5 znamená • Ί - - *· piperidinyl a jeho
hydrochloridové sůl. Ilustrativní sloučeniny podle
předloženého vynálezu zahrnují, aniž by tím byly omezeny,
následující sloučeniny:
hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2- (3methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu, hydrochlorid': 1- [4—2 — (1-piperidinyl)'ethóxy] fenoxy]-2- (3methoxyfenyl)naftalenu, hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3hydroxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu, hydrochlorid 1- [4- [2- (l-piperidinyl) ethoxy] f-enoxy] -2- (-3hydroxyfenyl)naftalenu, hydrochlorid 1- [4- [2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3hydroxyfenyl)-6-methoxynaftalenu, a hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2- (3methoxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu.
Výchozí materiál pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce III:
*
III ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR5, kde R5 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci~C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl) ,. -O(CO)O(Ci-C6 alkyl) nebo.-OSO2 (C4-C6 alkyl) ; .
R3a a R4a znamenají nezávisle na sobě -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -0(CO)0(Ci-Cě alkyl) nebo -OSO2(C4-Ce alkyl), s tím, že oba substituenty R3a a R4a nemohou současně, .znamenat atom vodíku.
f
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých alespoň dva ze substituentů R2a R3a a R4a znamenají atom vodíku jsou dobře známy ze stavu techniky a mohou být připraveny v zásadě postupem, který popsal Boyle a kol., v U.S. Patentu č., 4,910,212, který je zde zahrnut jako reference. Viz také
Collins, D.J., a kol., Aust. J.. Chem., 41:745-756 (1988); a
Collins, D.J., a kol., Aust. J. Chem., 37:2279-2294 (1984).
Při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu se obecně keton obecného vzorce III aromatizuje, čímž vznikne fenol obecného vzorce IVc, který se potom nechá reagovat s 4halogenbenzaldehydem, čímž vznikne biarylether obecného vzorce Ila, který je potom přeměněn na fenol obecného vzorce lib. Tato syntetická cesta je také ukázána níže ve Schématu I, kde Ria, R2a, R3a a R4a mají výše uvedený· význam.
Schéma I
Ila
Μ
• Λ Ί
- 14 V prvním kroku uvedeného způsobu se sloučenina obecného vzorce III přemění na fenol obecného vzorce IVc protokolém se třemi kroky, který je v zásadě shodný se způsobem, který popsal Wang, G. a kol., A. Syn. Commun., 22:989 (1991). Stručně shrnuto, keton obecného vzorce III se enolizuje zahříváním na teplotu zpětného.toku roztoku v rozpouštědle, představovaném acetylenolovým esterovým rozpouštědlem v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Výsledný enolacetát se přímo přemění na naftolacetát, který se potom hydrolyzuje na rfenol obecného vzorce IVc. Pro konverzi ketonu obecného vzorce III na jeho odpovídající enolacetát mohou být používány různé známé kyselé katalyzátory. Výhodně jsou používány bezvodé kyseliny a obzvláště výhodná je kyselina p-toluensulfonová. Výhodné acetylenolové esterové rozpouštědlo může být isopropenylacetát.
Pokud uvedená reakce probíhá při teplotě zpětného toku, trvá do ukončení od asi 6 do asi 48 hodin. Enolový produkt této reakce není izolován, ale po ukončení reakce se výsledný roztok zpracovává vhodným oxidantem a zahřívá na teplotu zpětného toku po, optimálně, asi 1 až 3 hodiny. Vhodné oxidanty pro tuto druhou fázi prvního reakčního kroku, ukázaného ve Schématu I jsou omezeny na oxidanty, známé odborníkům, které mohou vést k eliminaci vodíku z .nasyceného systému a tím vytvářejí aromatizovaný systém. Takové oxidanty zahrnují například dehydrogenační katalyzátory jako je platina, .paládium a nikl, elementární síra a. selen a chinony. V uváděné aplikaci jsou výhodné chinonové oxidanty, obzvláště 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (DDQ). Zhruba 1 až 2 ekvivalenty DDQ na jeden ekvivalent substrátu uvádí v činnost danou fázi.
Výsledný produkt této fáze, 1-naftolester, se potom vystaví hydrolýze, která dá sloučeninu obecného vzorce IVc, čímž je ukončen první krok způsobu, uvedeného ve Schématu I. Tato hydrolyzační fáze je prováděna pomocí buď kyselé nebo bázické / hydrolýzy substrátu v polárním protickém' rozpouštědle jako je voda nebo jedno nebo více rozpouštědel, zahrnujících alkohol jako je methanol nebo ethanol. Korozpouštědlo jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan může .být také .přidáno do ..roztoku, pro-zlepšení rozpustnosti.· Vhodné báze pro tuto fázi zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobně. Vhodné kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a podobně. Výhodná kyselina je kyselina chlorovodíková.
Tato konečná fáze prvního kroku, ukázaného ve Schématu I, viz výše, může být prováděna při teplotě okolí a probíhá po krátkou dobu, typicky od 1 do asi 12 hodin. Ukončení této reakce může být určeno prostřednictvím ' standardních chromatografických technik jako je chromatografie na tenké vrstvě.
V druhém kroku Schématu I fenol obecného vzorce IVc nejprve reaguje s bází a potom následuje adice 4-halogenben.zaldehydu nebo 4-halogenbenzoketonu, v polárním aprotickém rozpouštědle, pod inertní, atmosférou jako je dusík, čímž vznikne biarylether obecného, vzorce Ha. Tato reakce je odborníkům dobře známa a provádí se v zásadě způsobem, který popsal Yeager, G.W. a kol., Synthesis, 63 (1991).
Podrobněji se 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IVc napřed zpracovává alespoň jedním 1 ekvivalentem hydridů nebo uhličitanu alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle, následuje přidání po kapkách 4-halogenbenzaldehydu v témže rozpouštědle, jaké bylo použito se substrátem. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci' jsou ta rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které zůstávají inertní v průběhu reakce. N,Ndimethylformamid (DMF),. výhodně jeho bezvodá forma, jsou výhodné. Jako požadovaná báze je výhodně použit hydrid sodný a 4-fluorbenzaldehyd je používán jako výhodný 4halogenbenzaldehyd.
Teplota použitá v tomto kroku popisovaného způsobu by měla; být dostatečná k zajištění ukončení této reakce, aniž by se^ jí podporovalo vytváření nežádoucích vedlejších produktů. Výhodné rozmezí teplot pro tuto reakci je od asi 30 °C do asi 100 °C. Za výhodných reakčních podmínek se sloučenina obecného vzorce Ha připraví výhodným způsobem podle vynálezu za asi 24 až asi 48 hodin.
Konečná reakce ukázaná ve Schématu I, přeměna aldehydové části sloučeniny obecného vzorce Ha na fenolovou skupinu, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce lib, je známa ze stavu techniky jako Bayer-Villigerova oxidace. Viz například Fiesers, L. a kol., Reagents for Organic Synthesis, 1:467, Wiley (New York, 1967); Hassall, C.H., Organic Reactions, 9:73-106 (Wiley, New York, 19.67).
Obecně tato reakce zahrnuje kombinaci benzaldehydu s perkyselinou, jako je kyselina peroctová nebo kyselina m17 chlorperbenzoová v inertním rozpouštědle, jako je chloroform nebo methylenchlorid. Produkt této reakce, formiátový ester, může být potom snadno hydrolyzován na požadovaný fenol. Viz například Yeager a kol., viz výše; Godfrey, I.M. a kol., J. Chem. Soc, Perkins. Trans. 1:1353 (1974); a Rue, R. a kol., Bull. Soc. Shim. El., 3617 (1970).
Výhodnou obměnu této reakce popsali Matsumoto, M. a kol., J. Org. Chem., 49:4741 (1984). Tento způsob zahrnuje kombinaci benzaldehydu obecného vzorce Ila s alespoň 1 nebo 2 .ekvivalenty 30% peroxidu vodíku v alkoholovém rozpouštědle' a v přítomnosti katalytické kyseliny. Za těchto podmínek se fenol vytvoří přímo a je proto eliminována potřeba hydrolyzačního kroku, katalyzátor pro 'tuto koncentrovaná kyselina a kyselý respektive reakčních
Výhodné rozpouštědlo reakci jsou methanol sírová. Za výhodných podmínek, je transformace sloučeniny obecného vzorce Ila na sloučeninu obecného vzorce lib ukončena po míchání po dobu od asi 12 do asi 48 hodin při teplotě okolí.
Sloučeniny obecného vzorce II, Ila a lib jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu. Po přípravě sloučeniny obecného vzorce lib je tato reagována se sloučeninou obecného vzorce V
R5-(CH2)n-Q ve kterém R5 a n mají výše uvedený význam a Q znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například mesylát, tosylát, atom chloru nebo atom bromu, přičemž výhodné je použití bromu, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce la. Sloučenina obecného vzorce la je potom zbavena ochranné skupiny, pokud skupina R5 a/nebo R6, chránící hydroxyskupinu, je přítomna, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce .lb. Tyto procesní kroky jsou ukázány ve Schématu II níže.
Schéma II
lb ve kterém:
Rla, R2a, R3a, R4a, R5 a n mají výše uvedený význam;
Rlb znamená -H nebo -OH;
R3b znamená -H, -OH nebo atom halogenu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
V prvním kroku způsobu, ukázaného ve Schématu II je alkylace prováděna standardními způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny prostředky dobře známými odborníkům. Výhodně je používána hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce V, .obzvláště' hydrochlorid 2-chlorethyÍpiperidinu.
Obecně se alespoň asi 1 ekvivalent substrátu obecného vzorce lib reaguje se 2 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti alespoň asi 4- ekvi-va-lentů· uhličitanu alkalického kovu, výhodně uhličitanu cesia a vhodného rozpouštědla. Rozpouštědla pro tuto. reakci jsou ta rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která zůstávají inertní v průběhu reakce. Výhodný je N,N-dimethylformamid, obzvláště jeho bezvodá forma. Teplota použitá v tomto kroku by měla být dostatečná k ukončení alkylačníreakce. Typicky je dostatečná a výhodná teplota okolí. Uvedená reakce se výhodně provádí pod inertní atmosférou, obzvláště pod atmosférou dusíku.
Za výhodných reakčních podmínek je tato reakce ukončena za asi 16 až asi 20 hodin. Postup reakce může být monitorován pomocí standardních chromatografických technik.
Jako alternativa pro přípravu sloučeniny obecného vzorce la je možno sloučeninu obecného vzorce lib nechat reagovat v přebytku alkyiačního činidla obecného vzorce VII jak je dále ilustrováno ve Schématu III uvedeném níže·
Q' - (CH2)n - Q
VII ve kterém n se rovná 2 nebo 3 a Q' a Q znamenají oba stejné nebo odlišné odštěpitelné skupiny, v alkalickém roztoky.
Schéma III
ve kterém Rla, R2a, R3a, R4a, R5 a n jsou jako bylo definováno výše.
Vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují sulfonáty, jako je methansulfonát, 4-brombenzensulfonát, toluensulfonát, ethansulfonát, isopropylsulfonát, 4-methoxybenzensulfonát, 4-nitrobenzensulfonát, . 2-chlorbenzensulfonát, triflát (trifluormethansulfonát) a podobně, halogeny jako je atom bromu, chloru a jódu a další příbuzné odštěpitelné skupiny. Halogeny jsou výhodné odštěpitelné skupiny a brom je obzvláště výhodný.
Výhodný alkalický roztok pro tuto alkylační reakci obsahuje uhličitan draselný v inertním rozpouštědle jako je například methylethylketon (MEK) nebo' DMF. V tomto roztoku 4-hydroxy skupina, benzoylové části sloučeniny obecného vzorce' lib existuje' jako' feňoxidový' iónt,' který nahradí jednu ' z odštěpítelných skupin alkylačního činidla.
Tato reakce probíhá nejvýhodnějŠím způsobem, pokud alkalický roztok obsahující reaktanty a- reagenty j-e- zahřát na-teplotu zpětného toku a reakce je ponechána probíhat až do ukončení. Pokud je používáno MEK jako výhodné rozpouštědlo, reakční doba je v rozmezí od 6 hodin do asi 20 hodin. Reakční produkt z tohoto krok potom reaguje s ekvivalentem nebo přebytkem.1-piperidinu, 1-pyrrolidinu,. methyl-l-pyrrolidinu, dimethyl-l-pyrrolidinu, 4-morfolinu, dimethylaminu, diethylaminu nebo 1-hexamethyleniminu, při použití standardních technik, čímž se vytvoří sloučeniny obecného vzorce 7a. Reakce může být usnadněna přidáním silné báze, jako je terciární alkylamin nebo anorganické báze, jako je K2CO3., Cs2CO3 a podobně. Výhodně je hydrochloridová sůl piperidinu ponechána reagovat s alkylovanou sloučeninou obecného vzorce lib v inertním rozpouštědle, jako je bezvodý DMF, s Cs2CO3 a zahřívána na teplotu v rozmezí od asi 60 °C do asi 110 °C. Pokud je směs zahřívána na výhodnou teplota asi 90 °C, reakce trvá pouze asi 30 minut až asi 1 hodinu. Nicméně změny reakčních podmínek ovlivňují množství času, které'tatoreakce vyžaduje ke svému dokončení. Postup tohoto reakčního kroku může pochopitelně být monitorován pomocí standardních chromatografických technik.
Hydroxylové sloučeniny obecného vzorce I se získají odštěpením skupiny R6 a R7, chránící hydroxyskupinu, sloučeniny obecného vzorce Ia, pokud je přítomna, pomocí dobře známých procedur. Četné reakce pro vytvoření a $ odebrání takových ochranných skupin jsou popsány v. množství standardních prací, které zahrnují například Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (London and New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); a The Peptides, Vol. I, Schrooder a Lubke, Academie Press (London and New York, 1965). Methody neregioselektivního odstraňování výhodných^ skupin R6 a/nebo R7, chránících hydroxyskupinu, obzvláštěskupiny methyl, jsou v zásadě shodné s postupy, popsanými v Příkladech 2 a 4 uvedených níže.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R1 a R3 jsou methoxy. respektive hydroxy, jsou získány selektivním odštěpením skupiny 3'-methoxy (viz Příklad 5 uvedený níže). Procedury; pro odštěpení methoxy skupina v poloze 3' obecně zahrnují kombinaci 6-,3'-dimethoxy substrátu s demethylačním reagentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího bromid boritý, chlorid boritý nebo jodid boritý, nebo s AICI3 a různými thiolovými reagenty jako je EtSH. Reakce se provádí pod inertní atmosférou jako je dusíková atmosféra, s jedním nebo více moly reagentu na jeden mole methoxy skupiny, která má být odštěpena. Vhodná reakční rozpouštědla jsou . ta rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která, zůstávají inertní' v průběhu demethylační reakce. Halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan- a chloroform nebo aromatická rozpouštědla jako je benzen nebo toluen jsou výhodná. Teplota, používaná při této reakci popisovaného * kroku způsobu, by měla být dostatečná k ukončeni demethylačni reakce. Může však být výhodné udržovat teplotu pod 0 °C s cílem maximalizovat selektivitu pro štěpení 3'-methoxy skupiny a zabránit vytváření vedlejších produktů, zejména 6,3'-dihydroxy analogových produktů, vznikajících' ž přílišné demethvlace. Za výhodných' reakčních podmínek se selektivně dealkylovaný produkt vytvoří po míchání reakční směsi po dobu od asi 1 do 24 hodin. Výhodné variace zahrnují použití bromidu boritého v množství .přibližně 1,5 molů na jeden mol -6-, 3'-dimethoxy substrátu v dichlormethanu pod dusíkovou atmosférou při teplotě -20 °C po dobu 1 až 4 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 a R3 jsou hydroxy respektive methoxy, se připraví komplementárním regioselektivním štěpením 6-methoxy skupiny (viz’ Příklad 6 uvedený dále). Procedura regioselektivního odštěpení methoxy skupiny v poloze 6 zahrnuje kombinaci 6-,3'-dimethoxy substrátu s demethylačním regentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího ťhioalkylové sloučeniny alkalických kovů, jako je thiomethylát sodný, thiomethylát lithný, thioethylát sodný, thioethylát lithný, 2-propanethiolát sodný, 2methylpropane-2-thiolát lithný a podobně. Reakce še provádí pod inertní atmosférou, jako je dusíková atmosféra, používajíce jeden nebo více molů reagentú na jeden mole methoxy skupiny, která- má být odštěpena.
Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou ta rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která zůstávají inertní v průběhu demethylačni reakce. Výhodná jsou rozpouštědla, která usnadňují bimolekulární nukleofilní substituční reakci, jako je N, N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMAC), dimethylsulfoxid (DMSO) nebo N-methylpyrrolidinon (NMP), obzvláště jejich bezvodé formy. Bezvodý N,N-dimethylformamid je obzvláště výhodný. Pro dokončení demethylační reakce je požadována teplota od asi 80 do asi 120 °C. Může nicméně být nutné minimalizovat teplotu, aby se ' maximalizovala selektivita pro odštěpení 6-methoxy skupiny a současně se zabránilo vytváření nežádoucích vedlejších produktů a především 6-,3’-dihydroxy sloučeniny, která může vzniknout při přílišné demethylaci. Za výhodných reakčních podmínek se selektivně dealkylovaný produkt vytvoří po míchání reakční směsi po dobu asi od 2 do 8 hodin. Výhodná variace zahrnuje použití thioethylátu lithného v- množství přibližně 15 molů na jeden mol 6-,31-dimethoxy substrátu v bezvodém DMF pod, dusíkovou atmosférou při teplotě 10,7 °C po dobu 5 hodin.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I se připraví nahrazením hydroxylových skupin v polohách 6 a/nebo 3’, pokud jsou přítomny, skupinou obecného vzorce -O-CO-(Ci-Cg alkyl) nebo -O-SO2-(C4-C6 alkyl) pomocí dobře známých procedur. Viz například U.S. patent č. 4,358,593. Pokud je požadována skupina -O-CO(Ci-C6 alkyl), mono- nebo dihydroxy sloučenina obecného vzorce I se nechá reagovat s činidlem jako je acylchlorid, bromid, kyanid nebo azid nebo s vhodným anhydridem nebo smíšeným anhydridem. Reakce jsou vhodně prováděny v bázickém rozpouštědle jako je pyridin, lutidin, chinolin nebo isoc.hinolin nebo v terciárním aminovém rozpouštědle jako je triethylamin, tributylamin, methylpiperidin a podobně. Reakce také může být prováděna v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, dimethylformamid,
I dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, aceton, methylethylketon a podobně, ke kterému byl přidán alespoň jeden ekvivalent vychytávače kyselin (s výjimkami uvedenými níže), jako je terciární amin. Je-li to požadováno, mohou být použity acylační katalyzátory jako je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin. Viz například Haslama kol., Tetrahedron, '36:2409-2433 (1980) .
Popisované reakce jsou prováděny při středních teplotách v rozmezí od asi -25 °C do asi 100 °C, často pod inertní atmosférou, .jako j.e plynný -dusík. Teplota okolí je však obvykle dostatečná pro průběh reakce. Acylace hydroxylové skupiny v poloze 6 a/nebo 3’ může také být prováděna jako kyselinou katalyzované reakce vhodné karboxylové kyseliny v inertních organických rozpouštědlech. Jsou používány kyselé katalyzátory jako je kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina methansulfonová a podobně.
Výše uvedené skupiny- R1 a/nebo R3 sloučenin obecného vzorce I také mohou být získány vytvořením aktivního esteru vhodné kyseliny, jako jsou estery vytvořené takovými známými reagenty jako je dicyclohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenoly, N-hydroxysukcinimid a 1hydroxybenzotriazol. Viz například Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965) a Chem. Ber., 788 a 2024 (1970)..
Každá z výše uvedených technik vytváření skupin -O-CO-(Ci-Cg alkyl) je prováděna v rozpouštědlech, které -byly diskutovány výše. Ty techniky, které nevytvářejí v průběhu reakce kyselý produkt nevyžadují použití vychytávače kyselin v reakční směsi. Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I, ve které hydroxylová skupina v poloze 6 nebo 3' obecného vzorce I je přeměněna na skupinu obecného vzorce -O-SO2- (C4-C6 alkyl), pak mono- nebo dihydroxy sloučenina se nechá reagovat například s sulfonovým anhydridem nebo s derivátem vhodné sulfonové kyseliny, jako je sulfonyl- chlorid, bromid nebo sulfonylová amonná sůl, jak je popsáno například v King a Monoir,· J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567' (1975). Takové reakce se provádí za podmínek popsaných výše v diskusi reakcí s kyselými halidy a podobně.
Výraz „solvát znamená agregát, který zahrnuje jednu nebo více molekul rozpuštěné látky, jako je sloučenina obecného vzorce I, s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. I když sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze mohou být; použity způsobem podle předloženého vynálezu, je výhodné připravit a používat tyto sloučeniny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje buď kyselé nebo bázické adiční soli, o kterých je známo, že jsou netoxické a které jsou běžně uváděny ve, farmaceutické literatuře. Farmaceuticky přijatelné soli mají obecně zvýšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto jsou často lépe použitelné pro přípravu přípravků ve formě kapalin nebo emulzí. Sloučeniny používané ve způsobech podle předloženého vynálezu vytvářejí farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. s velkým množstvím organických a anorganických kyselin a zahrnují fysiologicky přijatelné soli, které jsou často používány v farmaceutické chemii. Takové soli představují také část vynálezu. Typické předloženého používané k chlorovodíkovou,· anorganické vytváření takových solí zahrnují kyselinu bromovodí kovou, kyseliny, kyselinu kyselinu přijatelné soli tedy trifluoracetát, akrylát, mléčnan, mesylát, nikotinát, ftalát, tereftalát, dihydrog.enfosforečnan, propiolát, propionát, j antaran, siřičitan, jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fosforičitou a podobně. Mohou také být použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a-. aromatické' sulfonové ' kyseliny! ’ Takové farmaceuticky zahrnují acetát, fenylacetát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenžoát,. o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid',' isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaproát, kaprylát, chlorid, skořican, citrát, formiát, fumarát, glycolát, heptanoát, hippurát, maleinan, malonan, hydroxymalonan, mandlan, isonikotinát, dusičnan, šťavelan,· fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, fenylpropionát, salicylát, sebakát, suberát, síran, hydrogensiran, pyrosíran, hydrogensiřičitan, sulfonát, benzensulfonát, pbenzenfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylenesulfonát, vínan
I a podobně.Výhodná sůl je hydrochloridová.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jsou typicky vytvořeny reakcí sloučenina obecného vzorce I- s ekvimolárním množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reakční složky se obecně sloučí ve společném rozpouštědle jako je diethylether nebo ethylacetát. Soli normálně precipitují z roztoku v průběhu zhruba jedné hodiny až 10 dní a mohou být izolovány filtrací nebo rozpouštědlo může být odstraněno obvyklými prostředky. Předložený vynález se dále týká farmaceuticky přijatelných přípravků pro podávání savci, v to počítaje člověka, který má jejich potřebu, a které zahrnují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič..
Jak je zde používán, výraz „účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je schopno inhibovat, ulehčit, zlepšit, léčit nebo zabránit dalším symptomům u savce, v to počítaje člověka, který trpí estrogenovou deprivací, například menopauzou nebo ovariektomií. nebo nevhodnou estrogenovou stimulací jako je fibróza dělohy nebo endometrióza nebo trpí profilerací buněk hladkého svalstva aorty nebo restenózou. V případě estrogendependentní rakoviny výraz „účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je schopno úlevy, zlepšení nebo inhibice růstu nádoru, léčbu, nebo prevenci rakoviny a/nebo jejích symptomů u savce, v to počítaje člověka.
Pod výrazem „farmaceuticky přijatelný přípravek se předpokládá, že nosič, ředidlo, excípienty a soli musí být slučitelné s účinnou složkou (sloučenina.obecného vzorce.I) přípravku a nebýt škodlivé pro jejich příjemce. Farmaceutické přípravky . mohou být připraveny ' způsoby, známými ze stavu techniky. Sloučeniny -podle předloženého vynálezu mohou být například použity s obvyklými excípienty, ředidly nebo nosiči a to ve formě tablet, kapslí -a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové přípravky zahrnují následující látky: plnidla jako je škrob, cukry, manitol a křemičité deriváty; vazebná činidla jako je karboxymethylcelulóza a další celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je agar-agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný;· činidla pro zpomalení’ rozpouštění jako je parafin;, urychlení resorpce jako jsou kvaterní amonné sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrifikanty jako je .talek·,· stearan hořečnatý a 'vápenatý' ' a ’ pevné polyethylenglykoly. Konečné farmaceutické formy mohou být: pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosoly, váčky, oplatky, elixíry, suspenze, emulze, masti, čípky, sterilní injektovatelné roztoky nebo sterilně balené prášky a podobně, v závislosti na typu použitého excipientu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také dobře vhodné pro vytváření přípravků s trvalým uvolňováním. Přípravky mohou také být uzpůsobeny tak, aby uvolňovaly účinnou složku pouze nebo především v určité části trávicího traktu, pokud možno v průběhu daného časového intervalu. Takové . přípravky zahrnují potahování, obaly nebo ochranné matrice, které mohou být vytvořeny z polymerických látek nebo vosků.
Konkrétní dávky- sloučenin obecného vzorce I, které jsou potřebné pro léčbu, inhibicí· nebo prevenci symptomů a/nebo onemocnění savce, v to počítaje člověka, trpícího výše uvedenými nemocemi, způsobem' podle vynálezu, závisí na konkrétní nemoci, symptomech a jejich závažnosti. Dávkování, zvolený způsob podávání a jeho frekvence budou nejlépe určeny ošetřujícím lékařem. Obecně jsou přijatelné a účinné dávky v rozmezí od 15 mg do 1000 mg a obvykleji od 15 mg do 80 mg. Takové dávky jsou pacientovi, který má jejich potřebu, podávány jednou až třikrát denně nebo tak často, jak je nutné pro účinnost léčby a to po dobu alespoň dvou. měsíců, obvykleji alespoň šesti měsíců nebo chronicky. .
Jako další provedení předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I podávány spolu s účinným množstvím dodatečného terapeutického činidla, v to počítaje, aniž by tím bylo omezeno, estrogen, progestin, benzothiofenové sloučeniny, v to počítaje raloxifen, naftylové sloučeniny, které mají antiestrogenový účinek, bisfosfonátové sloučeniny jako je alendronát a tiludronát, paratyroidní hormon (PTH), v to počítaje kombinované a/nebo rekombinantní formy PTH jako je například PTH (1-34), kalcitonin, kostně-morfogenní proteiny (BMP) nebo jejich kombinace. Různé dostupné formy těchto dodatečných terapeutických činidel stejně tak jako různé pomůcky, které se k nim váží a dávkový režim jsou dobře známy odborníkům.
Různé formy estrogenu a progestinu jsou komerčně dostupné. Jak je zde používán, výraz „estrogen zahrnuje sloučeniny, které mají estrogenovou aktivitu a činidla na bázi estrogenu. Estrogenové sloučeniny, použitelný pro použití podle předloženého vynálezu zahrnují například estradiolestron, estriol, ekvílin, ekvilenin, estradiolcypionát, estradiolvalerát, ethinylestradiól, polyestradiolfosfát, estropipát, diethylstibestrol, dienestrol, chlortrianisen a jejich směsi. Na estrogenu založená činidla zahrnují například 17-a-ethinylestradiol (0,01-0,03 mg/den), mestranol (0,05-0,15 mg/den) a konjugované estrogenové hormony jako je Premarin® (WyethAyerst; 0,2-2,5' mg/den). Jak je zde používán, výraz „progestin zahrnuje sloučeniny, které mají progestinovou aktivitu, jako je například progesteron, norethynodrel, nořgěstrel, megestrolaeetát, norethindron, činidla na- bázi progestinu a podobně. Činidla na bázi progestinu zahrnují například medroxyprogesteron jako je Provera® (Upjohn; 2,510 mg/den), norethylnodrel (1,0-10,0 mg/den) a norethindron (θ', 5-2, 0 ' mg/den') Výhodná sloučenina h’a bázi 'estrogenu je Premarin® a norethylnodrel a norethindron jsou výhodná činidla na bázi progestinu. Způsob podávání každého činidla na bázi estrogenu a progestinu je takový, jaký je znám ze stavu techniky.
Přípravky které následují jsou podány za účelem ilustrace předmětu vynálezu a neomezují jej žádným způsobem. Celkové množství účinných složek v takových přípravcích představuje od 0,1% do 99,9% hmot. přípravku. Výraz „účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Přípravek 1: Želatinové kapsle
Složka ‘ Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 0,1-1000
Škrob NF 0-500
Škrob, sypký prášek 0-500 ,
Silikonová kapalina 350 centistokes 0-15
Složky jsou smíchány, prosívány přes síto s otvory 45 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek 2: Tablety
Složka
Účinná složka
Škrob
Celulóza, mikrokrystalická
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)
Sodná karboxymethylcelulóza
Stearan hořečnatý
Talek
Množství (mg/tableta)
2,5-1000
10-50
10-20
1-5
Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s otvory 45 U.S. mesh a jsou důkladně smíchány. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá se zbývajícím práškem a potom je protlačován přes síto s otvory 14 U.S. mesh. Takto získané granule se suší při teplotě 50-60 °C a prosívají přes síto s otvory 18 U.S. mesh. Sodná karboxymethylcelulóza, stearan hořečnatý a talek, předběžně prosíváné přes síto s otvory 60 U.S. mesh, jsou přidán k výše uvedeným granulím a důkladně smíchány. Vzniklý materiál se lisuje na tabletovém stroji na tablety.
Přípravek 3: Aerosol
Složka Hmotnost
Účinná složka 0,25
Ethanol 29,75
Propelent 22 (Chlordifluormethan) 70,00
Celkově 100,00
Účinná složka se smíchá_s ethanolem a. směs ,se. přidá k části propelentu 22, ochladí se na teplotu 30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom vloží do zásobníku z nerezové oceli a zředí zbytkem propelentu. K zásobníku se potom připevní ventilová jednotka.
ř
Přípravek 4: Čípky
Složka Hmotnost
Účinná složka 150 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin 3000 mg
Účinná složka se prosívá přes síto s otvory 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly před tím zahřátý na teplotu tání. Směs se vlije do čápkové formy a ponechá ochladnout.
Přípravek 5: Suspenze
Suspenze, z nichž každá obsahuje 0,1-1000 mg sloučeniny obecného vzorce I na dávku 5 ml.
Složka
Účinná složka
Sodná karboxymethylcelulóza Sirup
Roztok kyseliny benzoové (O,1M)
Ochucovadlo
Kolorant
Čistá voda do objemu celkově
Hmotnost
0,1-1000 mg mg
1,25 ml
0,10 ml
q.v.
q.v.
do 5 ml
Sloučenina obecného vzorce I se prosívá přes síto s otvory 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou karboxymethylcelulózou a sirup na jemnou pastu. Přidá se roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a kolorant, zředěné ve vodě a směs se důkladně míchá. Přidá- se dodatečná voda, která zvýší objem přípravu na konečnou hodnotu.
Následující příklady a přípravy jsou podány pro osvětlení provedení předloženého vynálezu a v Žádném případě by neměly být interpretovány jako omezení rozsahu předmětu vynálezu. Odborníkovi je zřejmé, že mohou být provedeny, různé obměny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu předloženého vynálezu. Všechny publikace a citace patentových přihlášek, .uvedené v popisu, ukazují úroveň odborníků v oboru,’ na které je tento vynález zaměřen.
- 35 r
Příklady provedení vynálezu
NMR data pro následující příklady byly určovány na přístroji GE 300 MHz NMR a jako rozpouštědlo byl použit bezvodý d-6 DMSO, pokud není uvedeno jinak.
Příprava 1
2,4-di-(3-methoxyfenyl)máselná kyselina
Roztok 5'0,68'g (30'5 mmolů)’ '3-methoxyfenyloctové kyseli-ny v
1,4 1 bezvodého THF byl připraven a ochlazen na teplotu -10 °C pod dusíkovou atmosférou. Pomalu.bylo přidáno 400- ml 1,6 M (640 mmolů) n-butyllithia a roztok: byl ponechán za míchání po dobu dvou hodin při teplotě -70 °C. Roztok 72,1 g (335 mmolů) 2-(3-methoxyfenyl)ethylbromidu v 100 ml THF byl přidán a reakce byl ponechána probíhat po dobu šestnácti hodin, za pomalého zahřívání na teplotu okolí. Rozpouštědlo byl odstraněn odpařením za sníženého tlaku. Residuum 'byl zředěno v roztoku 50 ml 5 N NaOH a 450 ml vody a mícháno po dobu jedné hodiny. Vodný roztok byl extrahován třikrát etherem. Vodný roztok byl okyselen přidáním 150 ml 5 N HCI a produkt byl extrahován třikrát pomocí CHCI3. Organické extrakty byly sloučeny, promývány solankou a sušeny filtrací přes bezvodý Na2SO4- Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Takto bylo získáno 90 g sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje.
Příprava 2
2-(3-Methoxyfenyl)-6-methoxy-1-tetralon
Roztok 90 g {300 mmolů) kyseliny 2,4-di-(3methoxyfenyl)máselné v 1,5 1 ΟΗ2Ο12 byl připraven a pomalu bylo přidáno 62,4 g (300 mmolů) PCI5. Reakční směs byla zahřívána, na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu čtyř hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Residuum bylo suspendováno s 100 ml vodného NaHCC>3 a suspenze extrahována třikrát CHCI3. Sloučené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny Na2SO4 a odpařeny do sucha. Produkt byl krystalizován z 2-propanolu při teplotě -i 70 °C a potom dvakrát z MeOH při teplotě -70 °C. Takto bylozískáno 65 g sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky. ; Teplota tání 81-82 °C.
Příprava 3 l-Acetyloxy-2- (3-methoxyfenyl) -6-methoxy-3,4-dihydronaftalen
Suspenze byla připravena z 47 g (167 mmolů) 2-{3methoxyfenyl)-6-methoxy-l-tetralonu a 4,7 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 470 ml isopropenylacetátu. Reakční směs byla zahříván na teplotu zpětného toku po dobu dvaceti čtyř hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ponechána ochladnout a bylo přidáno 10 g NaHCO3, roztok byl vlit do 500 ml vodného roztoku NaHCO3. Vodný roztok byl extrahován třikrát 200 ml dávkami EtOAc. Sloučený organický extrakt byl promýván solankou, sušen Na2SO4 a odpařen na tmavý olej. Takto bylo získáno 52,7 g sloučeniny z názvu.
Příprava 4 l-Acetyloxy-2- (3-methoxyfenyl) -6-methoxynaftalen *
Byl připraven roztok 52,7 g (162 mmolů) l-acetyloxy-2-(3methoxyfenyl)-6-methoxy-3,'4-dihydronaftalenu a 36,9 g (162 mmolů) DDQ v 500 ml p-dioxanu. Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu dvou- hodin pod. dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla ponechána ochladnout a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Residuum bylo extrahováno mícháním v CHCI3 po dobu šestnáct hodin, potom filtrací pro odstranění nerozpustného mater-iálu. CHCI3 extrakt byl dále čištěn chromatografií ina silikagelové koloně' s vymýváním. CHC.I3- Takto se’ získal červený- olej·, který .byl.. suspendován- v MeOH·· a krystalizován, při teplotě -70 °C. Takto bylo získáno 46,5 g sloučeniny z názvu ve- forměpevné látky s nízkou teplotou tání. . · ►
Příprava 5 l-Hydroxy-2- (3-methoxyfenyl) -6-methoxynaftalen
Suspenze byla připravena z 46,5 g l-acetyloxy-2-(3methoxyfenyl)-6-methoxynaftalehu a 40 ml 5N HCI v 400 ml MeOH. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu jedenáct hodin. Reakční směs byla odpařena na Čirý olej. .Takto bylo získáno 38,6 g sloučeniny z názvu.
NMR: (CDCI3) 8,19 ppm (d, J=9,l Hz, IH) ; 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (š, IH); 3,94 ppm (s, 3H)
MS: m/e=280 (M) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C18H16O3: C, 77,12; H, 5,75
Nalezeno: C, 76,91; H, 5,81.
Příprava 6
1-Hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)naftalen
Způsobem analogickým Přípravám 1-5 byla připravena sloučenina z názvu.
NMR: 8,30 PPm (m, 1H).; 7,80 Ppm (m, 1H) ;. 7,57-7,45 ppm (m,
4H) ; 7,40 PPm (d, J=7,l Hz, 1H) ; 7,35 ppm (d, J=6,0 Hz, 1H);
7,06 ppm (s, 1H) ; 6, 97 PPm (dd, J=6,0 Hz, 1H); 6,00 ppm (s,
1H) ; 3, 90 ppm (s, 1H) .
MS: m/e=250 (M) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro Ci7Hi4O2-0,21 mol EtOAc: C, 79,52; H, 5,93 'X“'
Nalezeno: C, 79,72; H, 5,63
Příprava 7
1-(4-Formylfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)-6-methoxynaftalen
Byl připraven roztok 9,8 g (35 mmolů) l-hydroxy-2-(3- ‘ ’* methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu v 490 ml DMF pod dusíkovou atmosférou a do tohoto roztoku bylo pomalu přidáno 1,47 g (36,8 mmolů) 60% NaH v minerálním oleji. Po deseti minutách bylo přidáno 7,5 ml (70 mmolů) 4-fluorbenzaldehydu a reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu šedesáti čtyř hodin. Reakční směs. byla odpařena do sucha a residuum bylo rozděleno mezi vodu a EtOAc. EtOAc vrstva byla sušena Na2SO4 ť
a chromatografována na silikagelové koloně s vymýváním
EtOAc-hexanem (1:9)(v/v). Výsledný produkt, byl dále čištěn' krystalizaci z MeOH. Takto' bylo získáno 2,4 g sloučeniny z názvu ve formě snědé pevné látky.
Teplota tání 145-146 °C.
NMR: (CDCI3) 9,80 ppm (s, IH) ; 7,79 ppm (d, J=9,2 Hz, IH); 7,75 ppm (d, J=8,8 Hz, IH) ; 7,67 ppm (d, J=8,9 Hz, 2H); 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, IH); 7,31-7,05 ppm (m, 5H); 6,86-6,75 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 3,72 ppm (s, 3H)
MS: m/e=384 (M) FD
Elementární analýza:
Vypočteno, pro C25H20O4: C, 78., 11; H, 5,24 .
Nalezeno: C, 78,26; H, 5,33
Příprava 8
1-(-4-Fórmylfenoxy)-2-(3-methoxyfeny-l) naftalen
Způsobem- podobným způsobu použitému v Přípravě 7 byla připravena sloučenina z názvu..
NMR: (C :dci3) 9,90 ppm (s, IH); 7,90-7,83 PPm (m,2H); 7,70
ppm (d, J=8,0 Hz, IH) ; 7,35-7,20 ppm (m, 4H) ; 7,58-7,43 ppm
(m, 2H) ; 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, IH); 7,1.0 Ppm (m, 2H); 6,80
ppm (d. J=8,0 Hz, 2H) ; 3,80 ppm ( s, 3H)
M$: m/e=354 (M) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24Hi8O3-0,2 mol EtOAc: C, 86, 06; H, 5,31 Nalezeno: C, 80,17; H, 5,29
Příprava 9
1-(4-Hydroxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)-6-methoxynaftalen *
2,3 g (6 mmolů) 1-(4-formylfěnoxy)-2-(3-methoxyfenyl)-6methoxynaftalenu bylo suspendováno, v. 15. ml MeOH a bylo přidáno 1,7 ml (9 mmolů) 30% H2O2. Do míchané směsi bylo pomalu, přidáno 0,76 ml koncentrované H2SO4. Bylo přidáno dalších 30 ml MeOH a reakce byla ponechána probíhat po dobu čtyřicet osm hodin. Reakční směs byla neutralizována roztokem NaHCO3 a extrahována CHC13. CHC13 byl promýván solankou, sušen Na2SO4 a chromatografována na silikagelové koloně s vymýváním CHC13. Takto bylo získáno 1,6 g sloučeniny z názvu ve formě snědého amorfního prášku.
Teplota tání 125-126 °C.
NMR: .8,9 ppm (s,lH); 7,78 ppm (d,J=8,l Hz, IH); 7,70 ppm (d,
J=9,0 Hz, IH) ; 7,57 ppm (d, J= 8,4 HZ, IH); 7,39 ppm (t,
J=9,0 Hz, IH); 7,19- •7,05 (m, 3H); 6,80 ppm (d, J= 8,9 Hz,
IH); 6,50 ppm (q, J=8,9 Hz, 4H) ; 3,85 ppm (s, 3H); 3,64 ppm (s, 3H)
MS: m/e-372 (M) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C24 Η20Ο4: C, 77,40; H, 5,41
Nalezeno: C, 77,69; H, 5,30.
Příprava 10 .
1-(4-Hydroxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)naftalen
Způsobem podobným způsobu použitému v Přípravě 9 byla připravena sloučenina z názvu a izolována ve formě čirého oleje.
NMR: (CDC13) 7,90 ppm (d, J=8,0 Hz, IH) ; 7,87 ppm (d, J=7,0 Hz, IH); 7,80 ppm·{d, J=8,0 Hz, IH); 7,60 ppm (d, J= 8,0 Hz,
IH); 7,50-7,40 ppm (m, 3H) ; 7,10 ppm (m, 2H) ; 6,80 ppm (d,
J=8,0 Hz, IH); 6,60 ppm {s, 4H); 4,40 ppm (s, IH); 3,70 ppm (s, 3H)
MS: m/e=342 (M) FD .
Elementární analýza:
Vypočteno pro C23Hi8O3-0,5 mol EtOAc: Č, 77,70; H, 5,74
Nalezeno: C, 77,93; H, 5,82.
Příklad 1
Hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu
Byl připraven roztok 1,5 g (4 mmolů) 1-(4-hydroxyfenoxy)-2(3-methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu·v 40 ml DMF. Do tohoto roztoku bylo přidáno 920 mg (5 mmolů) hydrochloridu 2chlorethylpiperidinu a 5,2 g (16 mmolů) Cs2CO3, reakční směs. byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu šestnáct hodin. Rozpouštědla byla odstraněna' -odpařeníma residuum bylo rozděleno mezi vodu a EtOAc. EtOAc vrstva byla promývána vodou, potom solankou, sušena Na2SO4 a odpařena do sucha. Residuum.bylo. zředěno v 10 ml MeOH a bylo přidáno 1 ml 5N HC1. Rozpouštědla byla odstraněna odpařením a produkt byl krystalizován z EtOAc. Takto bylo získáno 1,8 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 161-162 °C.
NMR: 10,43 ppm (bs, IH) ; 7,81 ppm (d, J=8,3 Hz, IH) ; 7,67 ppm (d, J= 9,0 Hz, IH) ; 7,59 ppm (dd, J=8,8, 1,1 Hz, IH) ; 7,41 ppm (d, s, IH) ; 7,24 ppm (t, J=7,8 Hz, IH) ; 7,18-7,06 ppm (m, 3H); 6,88-6,75 ppm (m, 3H); 6,59 ppm (dd, J=8,8, 1,1
Hz,' 2H) ; 4,22 PPm (t, J=4,3 Hz, 2H) ; 3,85 ppm (s, 3H); 3,65
ppm (s, 3H) ; 3, 47 -3,22 ppm (m, 4H) ; 2,98-2,79 ppm (m, 2H);
1,83-1, 57 ppm (m, 5H); 1,39-1,22 Ppm (m,. IH)
MS: m/e=483 (M-HC1)· FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C3ÍH33NO4-HCI: C, 71,60; H, 6,59; N, 2,69 Nalezeno: C, 71,87; H, 6,43; N, 2,76.
Příklad 2 *
Hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3methoxyfenyl)naftalenu
Způsobem podobným způsobu, použitému v Příkladu 1 byla připravena sloučenina z názvu a izolována ve formě bílého krystalického prášku.
Teplota tání 145 °C.
NMR: (CDC13) 7,90 ppm (dd, J=8,0 Hz, 2H) ; 7,80 ppm (d, J=9,0
Hz, 1H) ; 7,60 ppm (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,48 -7,44 ppm (m, 3H) ;
7,20 ppm (d, J= 7 , 0 Hz, 2H) ; 7,10 ppm ( ;d, J=7,0 Hz, 2H) ;
6,80 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H); 6,60 ppm (s, 3H); 4,40-4,30 ppm
(m, 2H) ; 3,70 ppm (s, 3H), 3,60-3,50 ppm (m, 1H) ; 3,20 ppm-
(m, 2H) ; 2,80-2,60 ppm (m, 2H); 2,30-2,10 ppm (m, 2H); 1 ,90-
1,80 ppm (m, 3H); 1,70-1, 60 ppm (m, 2H) ; 1,50-1,30 ppm (m,:‘
1H)
MS: m/e=4 53 (M-HC1) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C30H31NO3-HCI: C, 73,53; H, 6,58; N, 2,86 Nalezeno: C, 73,31; H, 6,73; N,3,05.
Příklad 3
Hydrochlorid 1- [4- [2j- (1-piperidinyl) ethoxy] fenoxy] -2- (3hydroxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu
Byl připraven roztok 1,5 g (2,9 mmolů) hydrochloridu l-[4[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3-methoxyfenyl)-6methoxynaftalenu v 30 ml CH2C12 a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Do tohoto roztoku bylo přidáno 1,09 ml (2,899, 11,5 mmolů) BBr3 a reakce byla ponechána probíhat po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C.
Reakce byl ukončena přidáním vodného roztoku NaHCC>3 (50 ml) . Reakční směs byla extrahována CHCI3. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena Na2SO4 a odpařena do sucha. Residuum bylo suspendováno v THF a filtrováno. Do filtrátu bylo přidáno 1 ml 5N HCl a rozpouštědla byla odstraněna odpařením. Takto bylo získáno 0,99 g sloučeniny z názvu ve formě snědého'amorfního prášku'.
NMR: 9,90 ppm (s, 1H) ; 9,88 ppm (bs, 1H); 9,3 ppm (s, 1H) ; 7,65 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,45 ppm (d, J=8,7 Hz, . 1H) ; 7,17 ppm (s, 1H); 7,14-7,01 ppm (m, 2H-)·; 6, 99-6, 92 ppm (m, ..2H);. 6,77 .ppm . (d, J=8,9 Hz., .2H.) ;
6, 68-6,54 ppm (m, 3H); 4,18 ppm (t, J=4,7 Hz, 2H) ; 3,47-3,18 ppm (m, 4H) ; 2,98-2,81 ppm (m, 2H) ; 1,81-1,58 ppm (m, 5H) ; 1,38-1,22. ppm (m, 1H) .
MS: m/e=455 (Μ-HCl) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C29H29NO4-HCI: „C, 70,80; H, 6,15; N, 2,85 Nalezeno: C, 70,68; H, 6,29; N, 2,65.
Příklad 4
Hydrochlorid 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3hydroxyfenyl) naftalenu i
Způsobem podobným způsobu, použitému v Příkladu 3 byla připravena sloučenina z názvu a izolována ve formě bílé krystalické pevné látky.
Teplota tání 194-195 °C.
NMR: (MeOD-d4) .7, 96-7,84 ppm (m, 2H); 7,80 ppm .{d, J=8,0 Hz,. 1H); 7,50 ppm (d,. J=8,0 Hz, 1H) ; 7,50-7,40 ppm (m, 3H)';
7,12-7,09 ppm (dd,J=8,0 Hz, 1H); 7,00-6,90 ppm (m, 2H); 4,70 ppm (s, 1H) ; 4,20-4,10 ppm (m, 1H) ; 3,50-3,40 ppm (m, 2H) ;
3, 40-3,20 ppm(m, 4H); 1,90-1,70 ppm (m, 4H) ; 1,80-1, 60 ppm (m,2H).
MS: m/e=439 (M-HCl) FD
Elementární analýza:
Vypočteno pro C29H29NO3-HCI: C, 73,17; H, 6,35; N, 2,94 Nalezeno: C, 72,88; H, 6,31; N, 2,90.
Příklad 5
1- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] fenoxy] -2- (3-hydroxyfenyl) -6me thoxynaf talen
Roztok hydrochloridu l-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]2-(3-methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu (0,500 g, 0,96 mmolů) v 20 ml bezvodého methylenchloridu pod dusíkovou atmosférou byl ochlazen v lázni acetonitril-suchý led na teplotu -20 °C. Bromid boritý (1,44 mmolů) byl přidán byl přidán během 3 minut stříkačkou ve formě 1 M roztoku (1,44 ml) také v methylenchloridu. Výsledná směs byl ponechána zahřát—se—na. teplotu 0 °C a byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom vlita do míchaného roztoku studeného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a surový produkt byl extrahován ethylacetátem (4 x 25 ml) . Organické extrakty byly sloučeny, sušeny (síran hořečnatý) a koncentrovány na oiejovitou pěnu. Surová volná báze byla čištěna radiální použitím směsi 5/95
Odpovídající frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získalo 220 mg (49%) 1-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-fenoxy]-2-(3hydroxyfenyl)-6-methoxynaftalenu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Teplota tání 170-171 °C.
chromatografii methylenchlorid.
methanol/ sloučeny a
PNMR d 9,36 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , 7, 68 (d, J -
9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz 1H) , 7,39 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 7,09 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9,1 Hz 2H) ,
6, 61 (m, 1H), 6,52 (d, J = 9,1 Hz 2H) , 3,84 (t, J = 6,0 Hz,
2H) , 3,83 (s, 3H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,25-; >,40 (m,
4Hj, 1,35-1,45 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 2H) .
MS (FD) m/e 470 (MH+)
Elementární analýza:
Vypočteno pro C30H31NO4: C, 76,73; H, 6,65; N, 2,98.
Nalezeno: C, 76,94; H, 6,83; N, 3,26. ,
Pro určení místa demethylace NMR analýzou byl produkt v DMSO roztok zpracován několika ekvivalenty NaOD v DMSO, což vyvolalo následující změny chemických posunů: tři signály, odpovídající dvěma aromatickým protonům, které jsou ortho- a jednomu protonu, který je para- vzhledem k hydroxylové skupině 2-arylové části molekuly byly posunuty vzhůru o 0,59, 0,57 respektive 0,75 ppm. V kontrastu s tím byly signály, které je možno přiřadit protonům naftalenové části v polohách 5 a 7 ovlivněny pouze málo (posun < 0,2 ppm). Zbývající signály spektra produktu v DMSO byly v zásadě nezměněny přidáním NaOD. Výše popsané posuny ukazují, že OH skupina se nachází na 2-arylovém kruhu a zbývající methoxy skupina se nachází na naftalenovém kruhu (to znamená, Ie regioselektivní selektivní demethylace nastala v části 2—(3 — methoxyfenyl)).
Příklad 6
1- [4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenoxy]-2-(3-methoxyfenyl)-6hydroxynaftalen
Roztok ethanthiolu (2,85 ml) v bezvodém DMF (125 ml) pod dusíkovou atmosférou byl ochlazen v ledové lázni a zpracován po kapkách 20,1 ml 1,6 M n-BuLi v hexanu. Výsledný roztok, který byl přibližně 0,22 M v thioethylátu lithném (LiSEt) byl ponechán zahřát se na teplotu*okolí před jeho použitím. ** Do hydrochloridu 1-[4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxy]fenoxy]-2(3-methoxyfenyl)-6-methoxynaftalenu (0,550 g, 1,05 mmolů) pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 70 ml (15,4 mmolů)' LiSEt roztoku a výsledná reakční směs byla zahřívána v olejové lázni o teplotě 107 °C po dobu 5 hodin. Výsledný žlutý roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, aby sě odstranila většina rozpouštědla a žlutý olejový koncentrát byl rozdělen mezi 300 ml ethylacetátu a IN HCl (100 ml), do které bylo přidáno 50 g ledu-=—Extrakt ethylacetátové vrstvy· ~ byl promýván 4 x 25 ml dávkami solanky, sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a koncentrován na nepříjemně páchnoucí žlutý olej. Surový materiál byl čištěn po částech radiální chromatografií, která používala 5% methanol v chloroformu jako vymývací rozpouštědlo. Odpovídající frakce byly sloučeny, koncentrovány a sušen za sníženého tlaku a tím še získalo 265 mg (53%) 1^[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-fenoxy]2- (3-methoxyfenyl)-6-hydroxynaftalenu ve formě šedé pěny.
NMR {DMSO-d6) d 9,90 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,25-7,16 (m,
2H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,64 (s, 3H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H),
1,35-1,45 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 2H).
MS (FD) m/e 470 (M+)
Elementární analýza:
Vypočteno pro C30H31NO4: C, 76,73; H, 6,65; N, 2,98.
Nalezeno: C, 75,89; H, 6,81; N, 3,01.
V experimentech podobných těm, které byly popsány v Příkladu 5 bylo místo demethylace určeno PNMR analýzou: zpracování produktu v DMSO roztoku několika ekvivalenty NaOD v DMSO vedlo k následujícím změnám chemických posunů: Signály odpovídající dvěma aromatickým protonům v polohách 5 a 7 naftalenového kruhu, (stejně, tak jako. v případě dalších, protonů naftalenové části) byly dramaticky posunuty vzhůru. Oproti tomu signály připisované protonům 2-arylové části byly. ovlivněny pouze málo (posun menší než 0,2 ppm). Zbývající signály spektra produktu v DMSO byly v zásadě nezměněny po přidání NaOD. Výše uvedené posuny ukazují, že . OH skupina se nachází na naftalenovém kruhu a zbývající methoxy skupina je v 2-arylové části (což znamená, že regioselektivní selektivní demethylace nastala u 7-methoxy skupiny).
Následující rozbor ilustruje použití sloučenin obecného vzorce I v experimentálních modelech nebo v klinických studiích. Tyto příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou žádným způsobem omezující.
A. Osteoporóza:
Experimentální modely postmenopauzální osteoporózy jsou známy ze stavu techniky. Důležitý vzhledem k předloženému vynálezu je model ovariektomizované krysy, který je popsán v patentu U.S. 5,393,763. Sloučeniny obecného vzorce I by měly být účinné v tomto modelu a měly by prokázat účinnou léčbu nebo prevenci úbytku kostní hmoty, ke které došlo důsledkem estrogenové deprivace.
Další důkaz způsobu léčby nebo prevence osteoporózy, vzniklé estrogenovou deprivací by měl být následující: Bylo vybráno sto pacientek, které byly zdravé postmenopauzální ženy ve věku 45-60 let, které by normálně mohly být považovány za kandidáty estrogenové nahrazovací léčby. Tato skupina zahrnovala ženy s neporušenou dělohou, které měly poslední, menstruační periodu před více než šesti měsíci, ale méně než. před šesti roky. Pacientky, které byly vyloučeny ze studie byly ty, které užívaly estrogeny, progestiny nebo kortikosteroidy šest měsíců před prováděním studie nebo které kdykoliv předtím užívaly bifosfonáty. ?
Padesát žen (testovací skupina) dostávaly denně 15-80 mg sloučeniny obecného vzorce I, například Přípravek 1 (uvedený výše). Dalších padesát žen (kontrolní skupina, dostávaly placebo ve stejné denní dávce. Obě skupiny dostávaly tablety uhličitanu vápenatého (648 mg denně). Studie byla prováděna jako dvojitě slepý test. Ani výzkumní pracovníci an-i pacientky nevěděly, do které skupiny byla která pacientka zařazena.
Základní vyšetření každé pacientky zahrnovalo kvantitativní měření močové hladiny vápníku, kreatininu, hydroxyprolinových a pyridinolinových vazeb. V krevních vzorcích byly měřeny sérové hladiny osteokalcinu a kostně specifické alkalické fosfatázy. Základní vyšetření také zahrnovalo vyšetření dělohy a kostní denzitometrii pomocí absorpční fotometrie.
Studie probíhala šest měsíců a každá pacientka byla vyšetřována na změnu. výše uvedených parametrů. V průběhu léčení by pacientky v ošetřované skupině měly vykázat pokles biochemických znaků kostní resorpce ve srovnání s kontrolní skupinou. Ošetřovaná skupina by také měla vykázat malý nebo žádný pokles kostní hustoty ve srovnání s kontrolní skupinou. Obě skupiny by měly mít podobnou děložní histologii, což by prokázalo, že sloučeniny obecného vzorce I mají malé nebo žádné utrotrofní účinky.
B. Hyperlipidemie:
Experimentální modely postmenopauzální hyperlipidemie jsou známy ze stavu techniky. Důležitý vzhledem k předloženému vynálezu je model ovariektomizované krysy, který je detailně popsán v patentu U.S. 5,464,845. Data uvedená v Tabulce 1 ukazují srovnání výsledků u ovariektomizovaných krys, ošetřených 17-a-ethinylestradiolem (EE2) a krys ošetřených jistými sloučeninami podle předloženého vynálezu. Ačkoli EE2 způsobil pokles sérového cholesterolu při orálním podávání -v dávce 0,1 mg/kg/den, způsobil také stimulační účinek na dělohu, takže EE2 děložní hmotnost byla podstatně vyšší než děložní hmotnost ovariektomizovaných zvířat. Tato děložní odezva na estrogen je dobře známa že stavu techniky.
v
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nesnížily pouze hladinu sérového cholesterolu ve srovnání ,s ovariektomizovanými zvířaty, ale děložní hmotnost se zvýšila v menší míře, než u zvířat, kterým byl podán EE2. Ve srovnání s estrogenovými sloučeninami známými ze stavu techniky došlo k příznivému účinku snížení hladiny sérového cholesterolu současně s neobvyklým a žádoucím snížením účinku na dělohu.
Jak je vyjádřeno v datech, podaných dále, estrogenicita byla také stanovena určením eosinofilové infiltrace do dělohy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu nezpůsobily tak velký vzrůst počtu eosínofilů pozorovaných ve stromální vrstvě ovariektomizované krysí dělohy. EE2 způsobil podstatný a očekávaný vzrůst eosinofilové infiltrace.
Data uvedená v Tabulce 1 odrážejí odezvu v ošetřených skupinách.
_ Tabulka 1__
Sloučenina č. Dávka mg/kga Děložní hmotnost % vzr.b Děložní eosinofily (Vmax)C Sérový Cholest. % pokl.d
EE2e 0,1 138,8* 174,3* 88,1*
Příklad 1 0,01 9,6 2,1 12,1
0,1 21,9 4,8 55, 6*
1o 35,8* 4,8 60,5*
Příklad 2 0,1 42,7* 4,5 59,6*
(volná báze) 1,0 43,8* 7,8 66,2*
10,0 37,2* 4,5 59,0*
Příklad 3 0,1 10, 4 4,8 26,3*
1,0 15,3 3,0 45,7*
10,0 3,9 1,2 22,9
Raloxifenf 0,1 23,5 5,4 49,3*
a mg/kg PO b Vzrůst děložní hmotnosti v procentech vzhledem
ovariekťómizovaným kontrolním zvířatům c Eosinofilová peroxidáza, Vmax d Pokles sérového cholesterolu vzhledem k ovariektomizovaným kontrolním zvířatům e 17-a-Ethinyl-estradiol f Raloxifen [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3yl] [4-[2-{1-piperdinyl)ethoxy]fenyl]methanon, hydrochlorid (viz: Jones, citováno výše.) _ p <. 05
Další. důkaz způsobu léčby hyperlipidémie, vzniklé estrogenovou deprivací by měl být následující: Bylo vybráno sto pacientek, které byly zdravé postmenopauzální ženy ve věku 45-60 let, které by normálně mohly být považovány za kandidáty estrogenové nahrazovací léčby. Tato skupina zahrnovala ženy s neporušenou dělohou, které měly poslední menstruční periodu před více než šesti měsíci, ale méně než před šesti roky. Pacientky, které byly vyloučeny zě studie byly ty, které užívaly estrogeny, progestiny nebo kortikosteroiďy.
Padesát žen (testovací skupina) dostávaly denně 15-80 mg sloučeniny obecného vzorce I, například Přípravek 1. Dalších padesát žen (kontrolní skupina) dostávaly placebo ve stejné denní dávce. Studie byla prováděna jako dvojitě slepý test. Ani výzkumní pracovníci ani pacientky nevěděly, do které skupiny byla která pacientka zařazena.
Základní vyšetření každé pacientky zahrnovalo určení hladin cholesterolu a triglyceridů v séru. Na konci zkoumaného období (šest měsíců) by měl být určen profil lipidů v séru u každé pacientky. Analýza získaných dat by měla potvrdit snížení hladiny sérových lipidů, například cholesterolu a/nebo triglyceridů, v testované skupině ve srovnání s kontrolní skupinou.
Z výše uvedeného by mělo být zřejmé, že předložený vynález dosahuje vyhovujícím způsobem výše stanovených· cílů spolu s dalšími výhodami, které jsou vlastní řešení podle vynálezu. Je zřejmé, že některé rysy a kombinace mohou být užitečné a být využívány bez odvolání na další rysy a kombinace. Takové rysy a kombinace se předpokládají a spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Jelikož existuje mnoho různých provedení předmětu vynálezu, které nevybočují z jeho rozsahu, je zřejmé, že veškerá fakta :uvedená v příkladové části je třeba interpretovat pouze jako ilustraci předmětu vynálezu, aniž by měla jakýkoliv omezující význam.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I
5 4
I ve kterém _
R1 znamená -H, -OH, -O(Ci~C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená • fenyl nebo substituovaný fenyl, -0(C0)0Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -0C0(Ci-C6 alkyl), -0(CO)0 (Ci-Cg alkyl, nebo -OSO2 (C4-C6 alkyl);
R2 znamená -H, -F, -01, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -0(C0)0Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl), -0(CO)O(Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
R3 a R4. znamenají nezávisle na sobě -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, 0(Ci~C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl. nebo.
substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -O(CO)O(Ci-C6 alkyl) nebo -OSO
2(C4-C6 alkyl),
- 54 ’ - ; Upravená strana s tím, že pouze jeden ze substituentů R2, R3 a R4 může být atom vodíku;
n se rovná 2 nebo
3; a
R5 znamená 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl,
4-morfolino, dimethylamino, diethylamino neb’o 1-hexamethylenimino;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 a R3 znamenají oba -OH. h 3. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 znamená hydroxy a R3 znamená methoxy. 4.. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 znamená methoxy a
R3 znamená hydroxy.
-----
5-;—Sloučenina podle nároku 1 ve kterém- n se rovná 2 a R5 znamená 1-piperidinyl.
6. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém uvedená sůl je hydrochloridová sůl.
7. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 a R3 znamenají o.b’a
-OH, R5 znamená piperidinyl, n se rovná 2 a uvedená sůl je r hydrochloridová sůl.
8. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 znamená hydroxy, R3 znamená methoxy, R3 znamená piperidinyl, n se rovná 2 a uvedená sůl je hydrochloridová sůl.
55 - Upravená strana
9. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém R1 znamená methoxy, R3 znamená hydroxy, R5 znamená piperidinyl, n se rovná 2 a uvedená sůl je hydrochloridová sůl.
10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu' podle kteréhokoli z* nároků 1-9 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
11. .Sloučenina obecného vzorce II
II ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde R6 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu,·
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce
- 56 - Upravená strana alkyl), -O(CO)O(Ci-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
R3a znamená -H, -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(Ci-C< alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl), -O(CO)0(Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl), s tím,, že pouze jeden ze substituentu R2a, R3a a R4a může být atom vodíku;
R5 znamená -OH, -COW nebo -O(CO)W; a
W znamená -H nebo Ci-C6 alkyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
12. Sloučenina podle nároku 11 ve kterém Rla znamená -OR6 a R2a znamená -OR7.
13. Sloučenina obecného vzorce III
III
Upravena strana ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR5, kde R5 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce v alkyl), -0 (CO) 0 (C1-C6 alkyl) nebo -0SO2 (C4-C6 alkyl); R3a a R4a znamenají nezávisle na sobě -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0 (C1-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -0(C0)0Ar, kde Ar znamená fenyl
..nebo substituovaný fenyl, -0C0(Ci-Cg alkyl), -0(CO)0 (Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-Ce alkyl), s tím, že pouze jeden ze substituentů R2a, R3a a R4a může být atom vodíku.
14. Sloučenina obecného vzorce IV
R3a
R2a ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde R6 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
RZa znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde
Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl), -0 (CO) 0 (Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl);
58 - Upravená strana
R3a znamená -H, -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,
0(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-C6 alkyl), -O(CO)O(Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C€ alkyl), s tím, že pouze jeden za substituentů R2a, R3a a R4a může být atom vodíku;
R8 znamená -OH nebo -OCO(Ci-Ce alkyl);
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
15. Sloučenina obecného vzorce VI
VI ve kterém:
Rla znamená -H nebo -OR6, kde R6 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu;
upravena strana
R2a znamená -H, -F, -Cl, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -OCOAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -O(CO)OAr, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl, -OCO(Ci-Ce alkyl), -0 (CO) O (Ci-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-Ce alkyl);
R3a znamená -H, -F, -Cl nebo -OR7, kde R7 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu; '
R4a znamená -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0{Ci-C4 alkyl),. -OCOAr, >
kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,
0(C0)0Ar, kde Ar znamená fenyl nebo substituovaný fenyl,
-OCO(Ci-C6 alkyl), -O (CO) O (Ci-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 a-l-kyl) , s tím, že pouze jeden za substituentů R2a, R3a a R4a může být atom vodíku; a
Q znamená odštěpitelnou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
CZ99500A 1996-08-29 1997-08-22 Sloučeniny naftylu, jejich meziprodukty, kompozice a způsob jejich použití CZ50099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2512596P 1996-08-29 1996-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ50099A3 true CZ50099A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=21824180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99500A CZ50099A3 (cs) 1996-08-29 1997-08-22 Sloučeniny naftylu, jejich meziprodukty, kompozice a způsob jejich použití

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6593345B1 (cs)
EP (1) EP0826679B1 (cs)
JP (1) JP4170396B2 (cs)
KR (1) KR20000035940A (cs)
CN (1) CN1121385C (cs)
AR (2) AR009320A1 (cs)
AT (1) ATE209195T1 (cs)
AU (1) AU721467B2 (cs)
BR (1) BR9711440A (cs)
CA (1) CA2264002C (cs)
CO (1) CO4920221A1 (cs)
CZ (1) CZ50099A3 (cs)
DE (1) DE69708418T2 (cs)
DK (1) DK0826679T3 (cs)
EA (1) EA001600B1 (cs)
ES (1) ES2163715T3 (cs)
HU (1) HUP0000203A3 (cs)
ID (1) ID19392A (cs)
IL (1) IL128614A0 (cs)
IN (1) IN183070B (cs)
MY (1) MY127474A (cs)
NO (1) NO312362B1 (cs)
NZ (1) NZ334184A (cs)
PE (1) PE108798A1 (cs)
PL (1) PL189379B1 (cs)
PT (1) PT826679E (cs)
TR (1) TR199900384T2 (cs)
TW (1) TW407150B (cs)
WO (1) WO1998008797A1 (cs)
YU (1) YU9199A (cs)
ZA (1) ZA977619B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
WO2002044119A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aryl-1-naphthol derivatives via a tandem palladium catalyzed arylation and dehydrogenation
EP1395563B1 (en) 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
ES2236536T3 (es) 2001-05-22 2005-07-16 Eli Lilly And Company Derivados tetrahidroquinolino para la inhibicion de enfermedades asociadas con la privacion de estrogenos o con una respuesta fisiologica aberrante a estrogenos endogenos.
EP1530470B9 (en) 2002-07-22 2010-04-07 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
KR101008804B1 (ko) 2004-01-22 2011-01-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
BRPI0512395A (pt) 2004-06-22 2008-03-11 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento ou a profilaxia de condições ou distúrbios associadas(os) com a modulação de receptor de estrogênio seletiva, e para o tratamento ou a profilaxia relacionado(a) com condições ou distúrbios
CA2617146A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated methanesulfonic acid salt of 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphthalene
US20090102679A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Optimal Innovations Inc. Infrastructure device with removable face plate for remote operation

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3522319A (en) 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
DE1300575B (de) 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3722564A1 (de) 1987-07-08 1989-01-19 Andreas Szabados Filtrationseinheit, insbesondere fuer medizinische proben
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2217810A1 (en) 1996-10-10 1998-04-10 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods
CA2215647A1 (en) 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
JP2001513501A (ja) 1997-08-07 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040072820A1 (en) 2004-04-15
JP2001505187A (ja) 2001-04-17
AU721467B2 (en) 2000-07-06
EP0826679A3 (en) 1998-04-29
TW407150B (en) 2000-10-01
AU4328497A (en) 1998-03-19
EA199900238A1 (ru) 1999-08-26
IL128614A0 (en) 2000-01-31
IN183070B (cs) 1999-09-04
JP4170396B2 (ja) 2008-10-22
NZ334184A (en) 2000-04-28
PL189379B1 (pl) 2005-07-29
ZA977619B (en) 1999-02-25
US7105541B2 (en) 2006-09-12
EP0826679B1 (en) 2001-11-21
US6593345B1 (en) 2003-07-15
AR009320A1 (es) 2000-04-12
DE69708418T2 (de) 2002-07-11
NO312362B1 (no) 2002-04-29
BR9711440A (pt) 1999-08-24
US6812244B2 (en) 2004-11-02
CA2264002C (en) 2007-10-30
TR199900384T2 (xx) 1999-05-21
PL331898A1 (en) 1999-08-16
NO990913D0 (no) 1999-02-25
CN1121385C (zh) 2003-09-17
WO1998008797A1 (en) 1998-03-05
ID19392A (id) 1998-07-09
PT826679E (pt) 2002-04-29
PE108798A1 (es) 1999-01-22
YU9199A (en) 1999-11-22
ATE209195T1 (de) 2001-12-15
HUP0000203A3 (en) 2001-08-28
EP0826679A2 (en) 1998-03-04
DE69708418D1 (de) 2002-01-03
EA001600B1 (ru) 2001-06-25
KR20000035940A (ko) 2000-06-26
DK0826679T3 (da) 2002-05-21
AR009319A1 (es) 2000-04-12
NO990913L (no) 1999-02-25
CA2264002A1 (en) 1998-03-05
CO4920221A1 (es) 2000-05-29
HUP0000203A2 (hu) 2001-04-28
ES2163715T3 (es) 2002-02-01
CN1228758A (zh) 1999-09-15
US20050054632A1 (en) 2005-03-10
MY127474A (en) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115524B (fi) Naftyyliyhdisteitä, välituotteita, koostumuksia ja menetelmiä
CZ82297A3 (en) Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof
CZ50099A3 (cs) Sloučeniny naftylu, jejich meziprodukty, kompozice a způsob jejich použití
US5958916A (en) Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5843965A (en) Benzo B! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US20040215018A1 (en) 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
EP0832880B1 (en) Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
JPH10130211A (ja) ベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP1142862A2 (en) Naphthyl and tetralone derivatives as intermediates
US6599920B2 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
MXPA99001761A (en) Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods of use
EP1546139A1 (en) Derivative of dihydro-dibenzo (a) anthracenes and their use as selective estrogen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic