NO312362B1

NO312362B1 - Naftylforbindelser, intermediater og anvendelse av disse for fremstilling av farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO312362B1
Application number: NO19990913A
Authority: NO
Inventors: Henry U Bryant; Thomas A Crowell; Charles David Jones; Alan D Palkowitz
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2002-04-29
Also published as: US20040072820A1; JP2001505187A; AU721467B2; EP0826679A3; TW407150B; AU4328497A; EA199900238A1; IL128614A0; IN183070B; JP4170396B2; NZ334184A; PL189379B1; ZA977619B; US7105541B2; EP0826679B1; US6593345B1; AR009320A1; DE69708418T2; BR9711440A; US6812244B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår naftylforbindelser, intermediater og anvendelse av disse for fremstilling av farmasøytisk preparat.

Osteoporosis beskriver en gruppe sykdommer som stammer fra flere etiologier, men som er karakterisert ved nettotapet av benmasse per volumenhet. Konsekvensen av dette tapet av benmasse og resulterende benfraktur er at det blir problemer for skjelettet å sørge for tilstrekkelig støtte for kroppen. En av de mest vanlige typene av osteoporosis er i forbindelse med menopause. De fleste kvinner mister fra ca. 20% til ca. 60% av benmassen i trabecular-delen av benet innen 3 til 6 år etter opphør av menstruasjonen. Dette raske tapet blir generelt tilknyttet en økning av benresorpsjon og bendannelse. Imidlertid er den resorptive syklusen mere dominerende og resultatet er et netto tap av benmasse. Osteoporosis er en vanlig og alvorlig sykdom blant postmenopausale kvinner.

I USA alene er det anslått at 25 millioner kvinner er hardt rammet av denne sykdommen. Følgene av osteoporosis er skadelig for personen det gjelder, og det bidrar også til et stort økonomisk tap på grunn av dets kroniske forløp og nødvendigheten av omfattende og lang tids støtte (innleggelse på sykehus og pleie på hjemstedet) på grunn av sykdommens sekvele. Dette er spesielt tilfelle hos eldre pasienter. I tillegg, selv om osteoporosis generelt ikke er ansett som en livstruende tilstand, er dødelighetsraten relatert til hoftefrakturer hos eldre kvinner på 20% til 30%. En stor prosentandel av denne dødelighetsraten kan direkte bli tilknyttet postmenopausal osteoporosis.

Det mest sårbare vevet i benet for effektene av postmenopausal osteoporosis er trabecular-benet. Dette vevet blir ofte referert til som porøst eller cancellous ben og er spesielt konsentrert nær endene av benet (nær leddene) og i ryggvirvlene i ryggraden. Trabecular-vevet er karakterisert ved små osteoid-strukturer som sammenkoblet med hverandre, så vel som det mere faste og tette kortikale vevet som danner den ytre overflaten og det sentrale skaftet av benet. Dette sammenkoblede nettverket av trabeculae gir sidestøtte til den ytre kortikale strukturen og er kritisk for den biomekaniske styrken til hele strukturen. Ved postmenopausal osteoporosis er det først og fremst netto resorpsjon og tap av trabeculae som fører til svikt i og fraktur av benet. I lys av tapet av trabeculae hos den postmenopausale kvinnen er det ikke overraskende at de mest forekommende frakturer er de som er tilknyttet ben som er svært avhengig av trabecular støtte, for eksempel ryggvirvelen, halsen til de vektbærende benene slik som lårbenet og underarmen. I virkeligheten er hoftefraktur, collies-frakturer og ryggvirvelklemmefrakturer kjennemerket på postmenopausal osteoporosis.

Den generelt mest aksepterte fremgangsmåten for behandling av postmenopausal osteoporosis er østrogenerstatningsterapi. Selv om behandling generelt sett er vellykket, er det få pasienter som mottar denne behandlingen, først og fremst på grunn av at østrogenbehandling ofte gir uønskede sideeffekter. En ytterligere metode for behandling vil være administreringen av en bisfosfonatforbindelse, slik som for eksempel "Fosamax" (Merck & Co., Inc.).

Helt igjennom premenopausal tid har de fleste kvinner lavere forekomst av kardiovaskulære sykdommer enn menn på samme alder. Etterfølgende menopause øker imidlertid antallet kardiovaskulære sykdommer hos kvinner sakte og tilsvarer antallet som observeres hos menn. Dette tapet av beskyttelse har blitt knyttet til tapet av østrogen og spesielt til tapet av østrogenets evne til å regulere nivåene av serumlipider. Bakgrunnen for østrogens evne til å regulere serumlipider er ikke klar, men tegn i dag tyder på at østrogen kan oppregulere lipid (LDL) reseptorer med lav tetthet i leveren for å fjerne overskudd av kolesterol. I tillegg synes øsøtrogen å ha noen grad av effekt på biosyntesen av kolesterol og andre fordelaktige effekter på kardiovaskulær helse.

Det har blitt rapportert i litteraturen at serumlipidnivåer hos postmenopausale kvinner som får østrogenerstatningsterapi går tilbake til konsentrasjoner funnet i den premenopausale tilstanden. Således synes østrogen å være en fornuftig behandling for denne tilstanden. Imidlertid er bivirkningene av østrogenerstatningsbehandling ikke akseptable for mange kvinner, og dermed begrenses bruken av denne behandlingen. Den ideelle behandlingen for denne tilstanden vil være et middel som regulerer serumlipidnivåer på samme måte som østrogen, men som er fri for bivirkningene og risikoene i forbindelse med østrogenbehandling.

Som respons på det åpenbare behovet for nye farmasøytiske midler som har mulighet for å lette symptomene på for eksempel postmenopausalsyndromet, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen naftylforbindelser, farmasøytiske formuleringer derav og metoder for anvendelse av slike forbindelser for behandling av postmenopausalsyndrom og andre østrogenrelaterte patologiske tilstander slik som de som er nevnt nedenfor.

På denne måten vil det være et signifikant bidrag til teknikkens stand å tilveiebringe nye substituerte naftylforbindelser anvendelige for eksempel ved inhiberingen, behandlingen eller forebyggingen av sykdomsstadiene som er indikert heri.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I:

hvori

R<1> er -H, -OH eller -0(Ci-C4 alkyl),

R<2> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl),

R<3> og R<4> er, uavhengig av hverandre, -H, -OH eller -0(C]-C4 alkyl), med den betingelsen at både R<3> og R<4> ikke kan være hydrogen;

n er 2 eller 3; og

R5 er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl eller 1-heksametylenimino,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

Også tilveiebragt ved den foreliggende oppfinnelsen er intermediatforbindelser som er anvendelige for fremstilling av de farmasøytisk aktive forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelser med formel I, valgfritt inneholdende en effektiv mengde av et ytterligere terapeutisk middel utvalgt fra gruppen bestående av østrogen, progestin, bisfosfonat, parathyroidhormon (PTH) og underkombinasjoner derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også metoder for bruk av forbindelsene med formel I.

Intermediatforbindelser anvendelige ved synteser av forbindelsene med formel I tilveiebringes også og inkluderer forbindelser med formel II:

hvori

R<la> er -H eller -OR6 hvori R<6> er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<2a> er -H, -OH eller -0(Ci-C4 alkyl);

R<3a>er-H eller-OR7 hvori R<7> er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<4a> er -H, -OH eller -0(d-C4 alkyl), med den betingelsen at både R<3a> og R4a ikke kan være hydrogen;

R<5a> er -OH, -COW eller -0(CO)W; og

W er -H eller C,-C6 alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ytterligere intermediatforbindelser med formel III som er anvendelige ved fremstilling av de farmasøytisk aktive forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen:

hvori

R<la>er -H eller-OR<6> hvori R<6> er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<2a> er-H,-OH eller-0(Ci-C4 alkyl);

R<3a> og R<4a> er, uavhengig av hverandre, -H, -OH eller -0(Ci-C4 alkyl), med den betingelsen at både R3a og R<4a> ikke kan være hydrogen.

I tillegg tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse intermediatforbindelser med formel IV som er anvendelige ved fremstilling av de farmasøytisk aktive forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen:

hvori:

R,<a>er -H eller -OR<6> hvori R6 er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<2a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl);

R<3a> er -H eller -OR7 hvori R<7> er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<4a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl), med den forutsetning at både R3a og R<4a> ikke kan være hydrogen;

R<8> er -OH eller -OCO(C,-C6 alkyl);

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

Også tilveiebragt ved den foreliggende oppfinnelsen er intermediatforbindelser med formel VI som er anvendelige ved fremstilling av de farmasøytisk aktive forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen:

hvori:

Rl<a> er -H eller -OR<6> hvori R6 er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<2a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl);

R<3a> er -H eller -OR<7> hvori R7 er en hydroksybeskyttende gruppe;

R<4a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl), med den betingelse at både R<3a> og R4a ikke kan være hydrogen;

n er 2 eller 3; og

Q er en utgående gruppe,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

I tillegg angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av bentap eller benresorpsjon hos en pasient.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for nedsettelse av serumkolesterol hos en pasient.

Generelle termer anvendt ved betegnelsen av forbindelser heri beskrevet har deres vanlige meninger. For eksempel refererer "C1-C4 alkyl" til rette eller forgrenede alifatiske kjeder av 1 til 4 karbonatomer inkluderende metyl, etyl, propyl, iso-propyl, n-butyl og lignende; og "C1-C6 alkyl" omfatter gruppene inkludert i definisjonen av "Cr C4 alkyl" i tillegg til grupper slik som pentyl, iso-pentyl, heksyl og lignende.

Termen "substituert fenyl" refererer til en fenylgruppe som har en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av C1-C4 alkyl, Cr C3 alkoksy, hydroksy, nitro, kloro, fluoro, tri(kloro eller fluoro)metyl og lignende. "Ci-C4 alkoksy" refererer til en Ci-C4 alkylgruppe knyttet til en oksygenbro, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy, butoksy og lignende. Av disse C1-C4 alkoksygrupper er metoksy svært foretrukket.

Termen "inhibere" inkluderer dens generelt aksepterte betydning som inkluderer hindring, forebygging, innskrenking og saktning, stopping eller reverserende progresjon, alvorlighetsgrad eller forbedring av et resulterende symptom eller en resulterende effekt.

Foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen er l-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid, for eksempel hvor R<1> og R<3> er hydroksy, R<5> er piperidinyl, og hydrokloirdsaltet derav; og 1-[4- [2-( 1 -pipeirdinyl)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid, for eksempel hvor R<1> er hydroksy, R<3> er metoksy, R<5> er piperidinyl, og hydrokloridsaltet derav.

Illustrative forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, det følgende:

1 -[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)nafeleimydroklorid, 1 -[4-[2-(l -pipeirdinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)naftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-( 1 -pipeirdinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid, og 1 -[4-[2-(l -pipeirdinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid.

Utgangsmaterialet for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel III:

hvori:

R<Ia> er -H eller -OR<6> hvori R<6> er en hydroksybeskyttende gruppe; R<2a> er -H, -F, -Cl, -OH, -0(CrC4 alkyl), -OCOAr hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl, -0(CO)OAr hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl, -OCO(CrC6 alkyl), -0(CO)0(C,-C6 alkyl), eller -OS02(C4-C6 alkyl); R3a og R<4a> er, uavhengig av hverandre, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0(C,-C4 alkyl), -OCOAr hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl, -0(CO)OAr hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl, -OCO(CrC6 alkyl), -0(CO)0(C,-C6 alkyl), eller -OS02(C4-C6 alkyl), med den betingelsen at både R 3 og R<4a> kan ikke være hydrogen.

Forbindelser med formel III hvor minst to av R<2a>, R<3a> og R<4a> substituentene er hydrogen er godt kjente i teknikkens stand og blir fremstilt essensielt som beskrevet av Boyle et al. i US patent nr. 4.910.212, som er innarbeidet heri med referanse. Se også Collins, D. J., et al., Aust. J. Chem., 41: 745-756 (1988); og Collins, D. J., et al., Aust. J. Chem., 37:2279-2294(1984).

Ved fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen blir generelt et keton med formel III aromatisert, som gir et fenol med formelen IVc, som deretter blir reagert med et 4-halobenzaldehyd for å gi en biaryleter med formelen Ila, som i sin tur blir konvertert til et fenol med formelen Hb. Denne synteseveien er vist nedenfor i skjema I, og R<la>, R<2a>, R3a og R<4a> er som definert ovenfor. I det første trinnet i den foreliggende fremstillingen blir en forbindelse med formelen III omdannet til et fenol med formelen IVc via en tre-trinns protokoll, essensielt som beskrevet av Wang, G., et al., M. Syn. Commun., 21: 989 (1991). Essensielt blir et formel III keton enolisert ved å refluksere en blanding av et acetylenolester-løsemiddel under nærvær av en syrekatalysator. Det resulterende enolacetatet blir direkte konvertert til et naftolacetat som deretter blir hydrolysert til et fenol med formel IVc.

Ved konvertering av et keton med formelen III til dets respektive enolacetater kan det anvendes forskjellige kjente syrekatalysatorer. Foretrukket ikke-vannholdige syrer, og spesielt p-toluensulfonsyre er foretrukket. Et foretrukket acetylenolester-løsemiddel er isopropenylacetat.

Når den foreliggende oppfinnelsen kjøres ved refluks, tar den ca. 6 til ca. 48 timer å fullføre. Enolproduktet fra denne reaksjonen blir ikke isolert, men ved fullstendig reaksjon blir den resulterende blandingen behandlet med en passende oksidant og varmet til refluks i optimalt ca. 1 til ca. 3 timer.

Egnede oksidanter for denne andre fasen av det første reaksjonstrinnet vist i skjema I er begrenset til de som er kjente i litteraturens stand som kan føre til eliminasjonen av hydrogen fra et mettet system for å gi et aromatisert system. Slike oksidanter inkluderer for eksempel dehydrogeneringskatalysatorer slik som platina, palladium og nikkel, elementært svovel og selen, og kinoner. For den foreliggende søknaden er kinonoksidanter foretrukket, særlig 2,3-dikloro-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ). Ca. 1 til 2 ekvivalenter av DDQ per ekvivalent av substrat vil drive den foreliggende prosessfasen.

Det resulterende produktet av den foreliggende fasen, en 1-naftolester, blir deretter gjenstand for hydrolyse for å tilveiebringe en forbindelse med formel IVc, som således fullfører det første prosesstrinnet vist i skjema I. Den foreliggende hydrolysefasen blir gjennomført via enten sur eller basisk hydrolyse av substratet i et polart protisk løsemiddel slik som vann eller et eller flere løsemidler inneholdende en alkohol slik som metanol eller etanol. Et tilleggsløsemiddel slik som tetrahydrofuran (THF) eller dioksan kan også bli tilsatt til blandingen for å hjelpe på løseligheten. Egnede baser for denne fasen inkluderer natriumhydroksid, kaliumhydroksid, lithiumhydroksid og lignende. Egnede syrer inkluderer for eksempel saltsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. En foretrukken syre vil være saltsyre.

Denne siste fasen av det første trinnet vist i skjema I ovenfor kan bli kjørt ved romtemperatur og kjøres i en kort tidsperiode, typisk fra 1 til ca. 12 timer. Fullstendig reaksjon av den foreliggende reaksjonen kan bli bestemt via standard kromatografi-teknikker slik som tynnsjiktkromatografi.

I det andre trinnet i skjema I blir et fenol med formel IVc reagert med en base, fulgt av addisjon av 4-halobenzaldehyd eller 4-halobenzoketon, i et polart aprotisk løsemiddel, under en inert atmosfære slik som nitrogen, for å gi en biaryleter med formelen Ila. Denne reaksjonen er godt kjent i teknikkens stand og blir utført essensielt som beskrevet av Yeager, G. W., et al., Synthesis, 63 (1991).

Mer spesielt blir 1 ekvivalent med en formel IVc forbindelse først behandlet med minst 1 ekvivalent av et alkalimetallhydrid eller karbonat i et passende løsemiddel, fulgt av dråpevis tilsetning av et 4-halobenzaldehyd i det samme løsemidlet som anvendt med substratet. Egnede løsemidler for denne reaksjonen er de løsemidler eller blandinger av løsemidler som forblir inerte gjennom reaksjonen. N,N-dimetylformamid (DMF), særlig den vannfrie formen derav, er foretrukket. Foretrukket blir natriumhydrid anvendt som den basen som kreves og 4-fluorobenzaldehyd blir anvendt som den foretrukne 4-halobenzaldehyd.

Den anvendte temperaturen i dette trinnet ved den foreliggende prosessen må være tilstrekkelig til å påvirke fullstendig reaksjon uten å forårsake dannelsen av uønskede biprodukter. Et foretrukket temperaturområde for denne reaksjonen er fra ca. 30°C til ca. 100°C. Under foretrukne reaksjonsbetingelser vil en formel Ila forbindelse bli fremstilt via den foretrukne fremgangsmåten i løpet av ca. 24 til ca. 48 timer.

Den siste reaksjonen vist i skjema I, omdannelsen av aldehydhalvdelen av en formel Ila forbindelse til en fenolgruppe, ved således å danne en forbindelse med formelen Hb, er kjent i teknikkens stand som en Bayer-Villiger oksidasjon. Se f. eks. Fiesers, L., et al., Reagents for Organic Synthesis, 1: 467, Wiley (New York, 1967); Hassall, C. H., Organic Reactions, 9: 73-106 (Wiley, New York, 1967).

Generelt angår den foreliggende oppfinnelsen reaksjonen mellom et benzaldehyd og en persyre slik som pereddiksyre eller m-kloroperbenzosyre i et inert løsemiddel slik som kloroform eller metylenklorid. Produktet fra denne reaksjonen, et formatester, kan deretter raskt bli hydrolysert til det ønskede fenolet. Se for eksempel Yeager, et al., supra; Godfrey, I. M., et al., J. Chem. Soc. Perkins. Trans. I: 1353 (1974); og Rue, R., et al., Bull. Soc. Shim. Fr., 3617 (1970).

For den foreliggende reaksjonen er en foretrukken variasjon beskrevet av Masumoto, M., et al., J. Org. Chem., 49:4741 (1984). Denne fremgangsmåten involverer en kombinasjon av et benzaldehyd med formelen Ila med minst 1 til ca. 2 ekvivalenter av 30%'ig hydrogenperoksid i et alkoholløsemiddel og under nærvær av en katalytisk syre. Ved disse betingelsene blir fenolet dannet direkte, og behovet for et ytterligere hydrolysetrinn blir derfor eliminert. Det foretrukne løsemidlet og syrekatalysatoren for den foreliggende reaksjonen er metanol og konsentrert svovelsyre, respektivt. Ved de foretrukne reaksjonsbetingelsene blir overføringen fra en formel Ila forbindelse til en formel Ilb forbindelse fullført etter røring i ca. 12 til ca. 48 timer ved romtemperaturer.

Forbindelser med formlene II, Ila og Ilb er anvendelige som intermediatforbindelser ved fremstillingen av farmasøytisk aktive forbindelser med formel I av den foreliggende oppfinnelsen. Ved fremstilling av en formel Ilb forbindelse blir den reagert med en forbindelse med formel V

hvori R<5> og n er som spesifisert ovenfor, og Q er en utgående gruppe, slik som for eksempel mesylat, tosylat, klor eller brom, med brom som den foretrukne, for å danne en forbindelse med formel Ia. Formel Ia forbindelsen blir deretter avbeskyttet, når de R<6 >og/eller R<7> hydroksybeskyttende gruppene er tilstedeværende, for å danne en forbindelse med formel Ib. Disse fremstillingstrinnene er vist i skjema II nedenunder.

hvori:

R<la>, R2a, R3a, R4a, R5 og n er som definert som ovenfor;

R<lb> er -H eller -OH;

R<3b> er -H, -OH, -Cl eller -Br;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller løsning derav.

I det første trinnet av prosessen vist i skjema II blir alkyleringen utført ved hjelp av standard fremgangsmåter. Forbindelser med formel V er kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt ved hjelp av for fagfolk godt kjente fremgangsmåter. Foretrukket blir saltsyresaltet av en formel V forbindelse, fortrinnsvis 2-kloroetylpiperidinhydroklorid, anvendt.

Generelt blir minst ca. 1 ekvivalent av formel Hb substrat reagert med 2 ekvivalenter av en formel V forbindelse under nærvær av minst ca. 4 ekvivalenter av et alkalimetallkarbonat, foretrukket cesiumkarbonat, og et passende løsemiddel. Løsemidler for denne reaksjonen er de løsemidler eller blandinger av løsemidler som forblir inerte gjennom reaksjonen. N,N-dimetylformamid, særlig den vannfrie formen derav, er foretrukket. Den anvendte temperaturen i dette trinnet må være tilstrekkelig til å bevirke fullstendiggj øring av denne alkyleringsreaksjonen. Typisk er romtemperatur tilstrekkelig og foretrukket. Den foreliggende reaksjonen blir foretrukket kjørt under en inert atmosfære, særlig nitrogen.

Under de foretrukne reaksjonsbetingelsene vil denne reaksjonen kjøres til fullstendiggj øring i løpet av ca. 16 til ca. 20 timer. Progresjonen av reaksjonen kan bli overvåket ved hjelp av standard kromatografiske teknikker.

Som et alternativ til fremstillingen av forbindelser med formelen Ia blir en formel Ilb forbindelse reagert med overskudd av et alkyleringsmiddel med formel VII som ytterligere illustrert i skjema III nedenunder: hvori n er 2 eller 3, og Q<*> og Q hver er like eller forskjellige utgående grupper, i en alkalisk løsning.

hvori Rla, R<2a>, R<3>a, R4<a>, R5 og n er som definert ovenfor.

Passende utgående grupper inkluderer sulfonater, slik som metansulfonat, 4-brombenzensulfonat, toluensulfonat, etansulfonat, isopropylsulfonat, 4-metoksybenzensulfonat, 4-nitrobenzensulfonat, 2-klorobenzensulfonat, triflat og lignende, halogener slik som brom, klor og jod, og andre beslektede utgående grupper. Halogener er foretrukne utgående grupper og brom er særlig foretrukket.

En foretrukken alkaliløsning for denne alkyleringsreaksjonen inneholder kaliumkarbonat i et inert løsemiddel slik som for eksempel metyletylketon (MEK) eller DMF. I denne løsningen eksisterer 4-hydroksygruppen av benzoylhalvdelen med en formel Ilb forbindelse som et fenoksidion som erstatter en av de utgående gruppene i alkyleringsmidlet.

Denne reaksjonen er mest fordelaktig når alkaliløsningen som inneholder reaktantene og reagensene blir refluksert og tillates gått til fullstendig reaksjon. Når MEK anvendes som foretrukket løsemiddel, er reaksjonstiden fra ca. 6 timer til ca. 20 timer. Reaksjonsproduktet fra dette trinnet blir deretter reagert med en ekvivalent eller overskudd av 1-piperidin, 1-pyrrolidin, metyl-1-pyrrolidin, dimetyl-l-pyrrolidin, 4-morfolin, dimetylamin, dietylamin eller 1-heksametylenimin, ved hjelp av standard fremgangsmåter, under dannelsen av forbindelser med formel Ia. Reaksjonen kan lettes ved addisjon av en sterk base, slik som et tertiært alkylamin, eller en uorganisk base slik som K2CO3, CS2CO3, og lignende. Foretrukket blir saltsyresalt av piperidin reagert med den alkylerte forbindelsen med formel Ilb i et inert løsemiddel, slik som vannfri DMF, med CS2CO3, og varmet til en temperatur i området fra ca. 60°C til ca. 110°C. Når blandingen blir varmet opp til en foretrukken temperatur på ca. 90°C, tar reaksjonen bare ca. 30 minutter til ca. 1 time. Imidlertid vil forandring av reaksjonsbetingelser influere på hvor lang tid reaksjonen trenger for å bli fullstendig. Selvfølgelig vil forløpet av dette reaksjonstrinnet kunne bli overvåket ved hjelp av standard kromatografiske teknikker.

Hydroksyforbindelser med formel I blir oppnådd ved å dele, når de er til stede, de R<6> og R<7> hydroksybeskyttende gruppene med formel Ia forbindelser ved hjelp av godt kjente fremgangsmåter. Et antall reaksjoner for dannelsen og fjerning av slike beskyttende grupper er beskrevet i flere standard arbeider inkluderende for eksempel Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London og New York, 1973); Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981); og The Peptides, vol. I, Schrooder og Lubke, Academic Press (London og New York, 1965). Fremgangsmåter for ikkeregioselektiv fjerning av foretrukken R<6> og/eller R<7 >hydroksybeskyttende grupper, særlig metyl, er essensielt som beskrevet i Eksempel 2 og 4, nedenunder.

Forbindelser med formel I hvori R<1> og R<3> er metoksy og hydroksy, respektivt, blir oppnådd ved selektiv spaltning av 3'-metoksygruppen (se: Eksempel 5 nedenfor). Generelt involverer fremgangsmåten for spaltning av en metoksygruppe i 3'-posisjonen kombinasjonen av 6-, 3'-dimetoksy substrat med et demetyleringsreagens utvalgt fra gruppen av borontribromid, borontriklorid eller borontrijodid eller med A1C13 og forskjellige tiolreagenser, slik som EtSH. Reaksjonen blir utført under en inert atmosfære slik som nitrogen, med et eller flere mol av reagenset per mol metoksygruppe som skal spaltes. Egnede løsemidler for denne reaksjonen er slike løsemidler eller blandinger av løsemidler som holder seg inerte ved demetyleringsreaksjonen. Halogenerte løsemidler slik som diklorometan, 1,2-dikloroetan og kloroform, eller aromatiske løsemidler slik som benzen eller toluen er foretrukne. Den anvendte temperaturen ved denne reaksjonen i den foreliggende fremgangsmåten må være tilstrekkelig til å bevirke fullstendiggjøring av demetyleringsreaksjonen. Imidlertid er det en fordel å holde temperaturen under 0°C for å maksimere selektiv spaltning av 3'-metoksygruppen og unngå dannelsen av uønskede biprodukter, særlig produktet 6, 3'-dihydroksyanalogen som fremkommer ved overdreven demetylering. Under de foretrukne reaksjonsbetingelser vil det dannes et selektivt dealkylert produkt etter røring av reaksjonen fra ca. 1 til 24 timer. En foretrukken variant involverer anvendelsen av borontribromid i en mengde av ca. 1,5 mol med et mol av 6-, 3'-dimetoksysubstratet i diklormetan under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på -20°C i 1 til 4 timer.

Forbindelser med formel I hvori R<1> og R<3> er hydroksy og metoksy, respektivt, blir fremstilt ved en komplimentær regioselektiv spaltning av 6-metoksygruppen (se: Eksempel 6 nedenfor). Fremgangsmåten for regioselektiv spaltning av metoksygruppen i 6-posisjonen involverer kombinasjonen av 6-, 3'-dimetoksysubstratet med et demetyleringsreagens utvalgt fra gruppen av alkalimetalltioalkylforbindelser, slik som nantriumtiometylat, lithiumtiometylat, natriumtioetylat, lithiumtioetylalt, natrium 2-propantiolat, lithium 2-metylpropan-2-tiolat og lignende. Reaksjonen blir utført under en inert atmosfære slik som nitrogen, med en eller flere mol av reagenset per mol metoksygruppe som skal spaltes.

Egnede løsemidler for denne reaksjonen er de løsemidlene eller blandinger av løsemidlene som holder seg inerte ved demetyleringsreaksjonen. Løsemidler som letter bimolekylære nukleofile substitusjonsreaksjoner, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N, N-dimetylacetamid (DMAC), dimetylsulfoksid (DMSO) eller N-metylpyrrolidinon (NMP), særlig de vannfrie formene derav, er foretrukne. Vannfri N,N-dimetylformamid er særlig foretrukken. Det kreves en temperatur på ca. 80 til 120°C for å bevirke fullstendiggjøring av demetyleringsreaksjonen. Imidlertid er det nødvendig å minimalisere temperaturen for å maksimere selektiviteten av spaltning av 6-metoksygruppen samtidig som man unngår dannelsen av uønskede biprodukter og særlig 6-, 3'-dihydroksyforbindelsen som kan oppstå ved overdreven demetylering. Under de foretrukne reaksjonsbetingelser vil det dannes et selektivt dealkylert produkt etter røring av reaksjonen i ca. 2 til 8 timer. En foretrukken variasjon involverer anvendelsen av lithiumtioetylat i en mengde på ca. 15 mol med et mol av 6-, 3'-dimetoksysubstratet i vannfri DMF under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på l07°Ci5timer.

Andre foretrukne forbindelser med formel I ble fremstilt ved erstatning av 6- og/eller 3'-posisjon hydroksyhalvdelene, når til stede, med en halvdel med formelen -0-CO-(Ci-C6 alkyl), eller -0-S02-(C4-C6 alkyl) ved hjelp av godt kjente fremgangsmåter. Se for eksempel US patent nr. 4.358.593. Når en -0-C0(Ci-C6 alkyl) gruppe er ønskelig, blir en mono- eller dihydroksyforbindelse med formel I reagert med et middel slik som acylklorid, bromid, cyanid eller azid, eller med et egnet anhydrid eller blandet anhydrid. Reaksjonene blir fordelaktig utført i et basisk løsemiddel slik som pyridin, lutidin, kinolin eller isokinolin, eller i et tertiært aminløsemiddel slik som trietylamin, tributylamin, metylpiperidin og lignende. Reaksjonen kan også bli utført i et inert løsemiddel slik som etylacetat, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dioksan, dimetoksyetan, acetonitril, aceton, metyletylketon og lignende, til hvilket det har blitt tilsatt minst en ekvivalent av en syrefjerner (unntatt som bemerket nedenunder), slik som et tertiært amin. Hvis ønskelig, kan acyleringskatalysatorer slik som 4-dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin bli anvendt. Se for eksempel Haslam, et al., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).

Den foreliggende oppfinnelsen blir utført ved moderate temperaturer, i området fra ca. -25°C til ca. 100°C, ofte under en inert atmosfære slik som nitrogengass. Imidlertid er vanligvis romtemperatur adekvat for at reaksjonen skal gå. Acylering av en 6-posisjon og/eller 3'-posisjon hydroksygruppe kan også utføres ved syrekatalyserte reaksjoner av egnede karboksylsyrer i inerte organiske løsemidler. Syrekatalysatorer slik som svovelsyre, polyfosforsyre, metansulfonsyre og lignende blir anvendt.

De tidligere nevnte R<1> og/eller R3 gruppene med formel I forbindelser kan også bli tilveiebragt ved å danne en aktiv ester av den egnede syren, slik som estrene dannet ved kjente reagenser slik som dicykloheksylkarbodiimid, acylimidazoler, nitrofenoler, pentaklorofenoler, N-hydroksysuccinimid og 1-hydroksybenzotriazol. Se for eksempel Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), og Chem. Ber., 788 og 2024 (1970).

Hver av de ovenfor nevnte fremgangsmåter som tilveiebringer -0-CO-(Ci-C6 alkyl) halvdeler blir utført i løsemidler slik det er diskutert ovenfor. Disse fremgangsmåtene som ikke gir et surt produkt i løpet av reaksjonen vil ikke trenge noen syrefjerner i reaksjonsblandingen. Når en formel I forbindelse er ønsket hvori 6- og/eller 3'-posisjon hydroksygruppen med en formel I forbindelse blir omdannet til en gruppe med formelen -0-S02-(C4-C6 alkyl), blir mono- eller dihydroksyforbindelsen reagert med, for eksempel, et sulfonanhydrid eller et derivat av den egnede sulfonsyren slik som et sulfonylklorid, bromid eller sulfonylammoniumsalt, som vist av King og Monoir, J. Am. Chem. Soc, 97: 2566-2567 (1975). Slike reaksjoner blir utført under betingelser slik som tilveiebragt ovenfor under diskusjonen av reaksjon med syrehalider og lignende.

Termen "oppløsning" betyr et aggregat som innbefatter et eller flere molekyler av det som skal løses opp, slik som en formel I forbindelse, med et eller flere molekyler av løsemidlet. Selv om den frie baseformen av formel I forbindelsene kan anvendes i fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelsen, er det foretrukket å fremstille og å anvende en farmasøytisk akseptabel saltform. Termen "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til enten syre- eller baseaddisjonssalter som er kjent for å være ikke-toksiske og som ofte blir anvendt i farmasøytisk litteratur. De farmasøytisk akseptable saltene har generelt øket løselighetskarakteristikker sammenlignet med de forbindelsene de er avledet fra, og likeledes er de ofte enklere å formulere som væsker eller emulsjoner. Forbindelsene anvendt i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen danner primært farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med et stort antall organiske og uorganiske syrer, og inkluderer de fysiologisk akseptable saltene som ofte anvendes i farmasøytisk industri. Slike salter er også en del av denne oppfinnelsen. Typiske uorganiske salter anvendt ved dannelsen av slike salter inkluderer saltsyre, bromsyre, jodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre og lignende. Salter avledet fra organiske syrer, slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkanosyrer, hydroksyalkano- og hydroksyalkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, kan også anvendes. Slike farmasøytisk akseptable salter inkluderer likeledes acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, 6-hydroksybutyrat, butyn-l,4-dioat, heksyn-l,4-dioat, kaproat, kaprylat, klorid, cinnamat, citrat, format, fumarat, glykolat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, terftalat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebacat, succinat, suberat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenylsulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksyetansulfonat, metansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat og lignende. Et foretrukket salt er saltsyresaltet.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene er typisk dannet ved å reagere en forbindelse med formel I med en ekvimolar eller overskuddsmengde av syre. Reaktantene blir generelt kombinert i felles løsemiddel slik som dietyleter eller etylacetat. Saltet vil normalt felle ut av løsningen innen ca. en time til 10 dager og kan bli isolert ved filtrering, eller løsemidlet kan bli fjernet ved hjelp av vanlige metoder. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere farmasøytisk akseptable formuleringer for administrering til pattedyr, inkluderende menneske, med behov for slik behandling, som innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Som anvendt heri betyr termen "effektiv mengde" en mengde av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen som er i stand til å inhibere, lindre, bedre, behandle eller forebygge ytterligere symptomer hos pattedyr, inkluderende menneske, som lider av østrogen deprivasjon, for eksempel menopause eller ovariektomi, eller uhensiktsmessig østrogenstimulering slik som uterin fibrose eller endometriose, eller lider av glattmuskelcelleprofilering i aorta eller restenose. I tilfelle av østrogenavhengige cancere betyr termen "effektiv mengde" mengden forbindelse i den foreliggende oppfinnelse som har evnen til å lindre, bedre, inhibere cancer-vekst, behandling eller forebygging av cancer og/eller dets symptomer hos pattedyr, inkluderende menneske.

Med termen "farmasøytisk akseptabel formulering" menes at bæreren, fortynningsmidlet, eksipiensene og saltet må være kompatibelt med den aktive ingrediensen (en forbindelse med formel I) i formuleringen, og ikke være ødeleggende for resipienten derav. Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i litteraturen. For eksempel kan forbindelser i denne oppfinnelsen bli formulert med vanlige eksipienser, fortynningsmidler eller bærere og formet til tabletter, kapsler og lignende. Eksempler på eksipienser, fortynningsmidler og bærere som er egnede for slike formuleringer inkluderer de følgende: fyllstoffer og ekstendere slik som stivelse, sukker, mannitol og kiselderivater; bindemidler slik som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon; fuktemidler slik som glycerol; disintegrasjonsmidler slik som agar agar, kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat; midler for retardering av oppløsningen slik som parafin; resorpsjonsakseleratorer slik som kvaternære ammoniumforbindelser; overflateaktive stoffer slik som cetylalkohol, glycerolmonostearat; adsorptive bærere slik som kaolin og bentonitt; og smøremidler slik som talkum, kalsium og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler. Til slutt kan farmasøytiske former være: piller, tabletter, pulvere, pastiller, siruper, aerosoler, sakker, kapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, salver, stikkpiller, sterile injiserbare oppløsninger eller sterilt pakkede pulvere og lignende, avhengig av den anvendte typen eksipiens.

I tillegg er forbindelsene i denne oppfinnelsen godt egnet i formuleringer som vedvarende avgivelsesdoseringsformer. Formuleringene kan også sammensettes slik at de avgir den aktive ingrediensen bare eller foretrukkent i en spesiell del av intestinaltrakten, muligens over en tidsperiode. Slike formuleringer vil omfatte bestrykninger, enveloper eller beskyttende matriser som kan bli laget av polymere substanser eller vokser.

Den bestemte doseringen av en forbindelse med formel I som kreves for behandling, inhibering eller forebygging av symptomer og/eller sykdommer hos pattedyr, inkluderende menneske, som lider av de ovenfor nevnte maladier ifølge denne oppfinnelsen vil avhenge av den spesielle sykdommen, symptomene og alvorlighetsgraden. Doseringen, administrasjonsmåten og frekvensen av doseringen bestemmes best av den behandlende lege. Generelt vil akseptert og effektiv dose være fra ca. 15 mg til 1000 mg, og mer typisk fra 15 mg til 80 mg. Slike doseringer vil administreres til en pasient med behov for behandling fra en til tre ganger hver dag eller så ofte det er nødvendig for effektiviteten, og i perioder på minst 2 måneder, mer typisk i minst 6 måneder, eller kronisk.

Forbindelser med formel I kan bli administrert sammen med en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel, inkluderende, men ikke begrenset til, østrogen, progestin, benzotiofenforbindelser som har inkludert raloksifen, naftylforbindelser som har antiøstrogenaktivitet, bisfosfonatforbindelser slik som alendronat og tiludronat, parathyroidhormon (PTH), inkluderende trunkate og/eller rekombinante former av PTH slik som for eksempel PTH (1-34), kalsitonin, benmorfogene proteiner (BMPs), eller kombinasjoner derav. De forskjellige formene av disse andre terapeutiske midlene tilgjengelig så vel som de forskjellige hjelpestoffene tilknyttet de samme og den anvendelige doseringsdietten er godt kjent for fagfolk.

Forskjellige former av østrogen og progestin er kommersielt tilgjengelig. Som anvendt heri inkluderer termen "østrogen" forbindelser som har østrogen virkning og østrogenbaserte midler. Østrogenforbindelser anvendelige ved utførelse av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer for eksempel estradiol, estron, estriol, ekvilin, ekvilenin, estradiolcypionat, estradiolvalerat, etynylestradiol, polyestradiolfosfat, estropipat, dietylstibestrol, dienestrol, klorotrianisen og blandinger derav. Østrogenbaserte midler, inkluderende for eksempel 17-a-etynylestradiol (0,01-0,03 mg/dag), mestranol (0,05-0,15 mg/dag), og konjugerende østrogene hormoner slik som "Premarin" (Wyeth-Ayerst; 0,2-2,5 mg/dag). Slik det anvendes heri inkluderer termen "progestin" forbindelser som har progestasjonell aktivitet slik som for eksempel progesteron, noretynodrel, norgestrel, megestrolacetat, noretindron, progestinbaserte midler og lignende. Progestinbaserte midler inkluderer for eksempel medroksyprogesteron slik som "Provera" (Upjohn; 2,5-10 mg/dag), noretylnodrel (1,0-10,0 mg/dag) og noretindron (0,5-2,0 mg/dag). En foretrukken østrogenbasert forbindelse er "Premarin", og noretylnodrel og noretindron er foretrukne progestinbaserte midler. Administrasjonsmåten for hvert østrogen- og progestinbasert middel er i samsvar med det som er kjent i litteraturen.

Formuleringene som følger er gitt for å illustrere og er ikke ment å begrense på noen

måte. Totalt aktive ingredienser i slike formuleringer innbefatter fra 0,1 vekt-% til 99,9 vekt-% av formuleringen. Termen "aktiv ingrediens" betyr en forbindelse med formel I.

Ingrediensene blir blandet, ført gjennom en nr. 45 maskevidde US sikt og fylt inn i harde gelatinkapsler.

De aktive ingrediensene, stivelse og cellulose blir ført gjennom en nr. 45 maskkevidde US sikt og blandet godt. Løsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med de resulterende pulvere som deretter blir ført gjennom en nr. 14 maskevidde US sikt. Granulene som blir dannet på denne måten blir tørket ved 50-60°C og ført gjennom en nr. 18 maskevidde US sikt. Natriumkarboksymetylcellulose, magnesiumstearat og talkum, som forut har blitt ført igjennom en nr. 60 maskevidde US sikt, blir tilsatt til de ovenfornevnte granuler og blandet godt. Det resulterende stoffet blir komprimert i en

tablettmaskin for å gi tabletter.

Den aktive ingrediensen blir blandet med etanol og blandingen blir tilsatt en porsjon av drivstoffet 22, avkjølt til 30°C og overført til en fylleanordning. Mengden som kreves blir deretter matet til en rustfri stål-container og fortynnet med den gjenværende drivgassen. Ventilenhetene blir deretter satt på containeren.

Den aktive ingrediensen blir ført gjennom en nr. 60 maskevidde US sikt og suspendert i fettsyreglyseridene som forut har blitt varmet til sitt smeltepunkt. Blandingen blir helt over i en stikkpilleform og avkjølt.

Formulering 5: Suspensjon

Suspensjoner som hver inneholder 0,1-1000 mg av en forbindelse med formel I per 5 ml.

En forbindelse med formel I blir ført gjennom en nr. 45 maskevidde US sikt og blandet med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup under dannelse av en glatt pasta. Benzosyreløsningen, lukt og farve fortynnet med vann blir tilsatt og blandingen blir rørt godt. Ytterligere vann blir tilsatt for å gi formuleringen sitt endelige volum.

Følgende eksempler og preparater er tilveiebragt for bedre å tydeliggjøre utførelsen av den foreliggende oppfinnelsen og må ikke bli tolket på noen måte som en begrensning av området for oppfinnelsen. Fagfolk vil se at forskjellige modifikasjoner kan bli gjort uten å fjerne seg fra ånden og området for oppfinnelsen. Alle publikasjoner og patentsøknader som nevnes i spesifikasjonen er indikerende for det faglige nivået som denne oppfinnelsen angår.

EKSEMPLER

NMR-data for de følgende eksempler ble produsert på et GE 300 MHz NMR instrument, og vannfri d-6 DMSO ble anvendt som løsemiddel med mindre noe annet er indikert.

Preparat 1

2,4-di-(3 -metoksyfenyl)smørsyre

En løsning av 50,68 g (305 mmol) av 3-metoksyfenyleddiksyre i en 1,4 1 vannfri THF ble fremstilt og avkjølt til -70°C under en nitrogenatmosfære. Sakte ble 400 ml av 1,6 M (640 mmol) n-butyllithium tilsatt, og løsningen ble rørt i 2 timer ved -70°C. En løsning av 72,1 g (335 mmol) 2-(3-metoksyfenyl)etylbromid i 100 ml THF ble tilsatt og reaksjonen gikk i 16 timer, mens den sakte ble varmet opp til romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet ved fordampning under vakuum. Residuet ble oppløst i en løsning av 50 ml 5 N NaOH og 450 ml vann og rørt i en time. Den vandige løsningen ble ekstrahert tre ganger med eter. Den vandige løsningen ble surgjort med tilsetning av 150 ml 5 N HC1 og produktet ble ekstrahert tre ganger med CHCI3. De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann og tørket ved filtrering gjennom vannfri Na2SC>4. Løsemidlet ble fjernet ved fordampning. Dette ga 90 g av tittelforbindelsen som en klar olje.

Preparat 2

2-(3 -metoksyfenyl)-6-metoksy-1 -tetralon

En løsning av 90 g (300 mmol) 2,4-di-(3-metoksyfenyl)smørsyre i 1,5 1 CH2CI2 ble fremstilt og 62,4 g (300 mmol) PCI5 ble tilsatt sakte. Reaksjonsblandingen ble refluksert under en nitrogenatmosfære i fire timer. Løsemidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppslemmet med 100 ml vandig NaHCC»3 og slurryen ble ekstrahert tre ganger med CHCI3. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04 og fordampet til tørrhet. Produktet ble krystallisert fra 2-propanol ved -70°C og deretter to ganger fra MeOH ved -70°C. Dette ga 65 g av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff, smeltepunkt 81-82°C.

Preparat 3

l-acetyloksy-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen

En suspensjon ble fremstilt fra 47 g (167 mmol) 2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksy-l-tetralon og 4,7 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 470 ml isopropenylacetat. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 48 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avkjølt og 10 g NaHC03 ble tilsatt, og løsningen ble helt over i 500 ml av en vandig løsning av NaHCC»3. Den vandige løsningen ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av EtOAc. Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket med Na2SC»4 og fordampet til en mørk olje. Dette ga 52,7 g av tittelforbindelsen.

Preparat 4

1 -acetyloksy-2-(3 -metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen

En løsning ble fremstilt fra 52,7 g (162 mmol) l-acetyloksy-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen og 36,9 g (162 mmol) DDQ i 500 ml p-dioksan. Løsningen ble varmet til refluks i to timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avkjølt og løsemidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble ekstrahert under røring i CHCI3 i 16 timer og deretter filtrert for å fjerne uløselig materiale. CHCb-ekstraktet ble ytterligere renset ved kromatografi i en silikagelkolonne eluert med CHCI3. Dette ga en rød olje, som ble suspendert i MeOH og krystallisert ved -70°C. Dette ga 46,5 g av tittelforbindelsen som et lavtsmeltende fast stoff.

Preparat 5

1 -hydroksy-2-(3 -metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen

En suspensjon ble fremstilt fra 46,5 g l-acetyloksy-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen og 40 ml 5N HC1 i 400 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til en klar olje. Dette ga 38,6 g av tittelforbindelsen.

PMR: (CDCI3) 8,19 ppm (d, J=9,l Hz, 1H); 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (s, 1H); 3,94 ppm (s, 3H)

MS: m/e=280 (M) FD

EA: Beregnet for Ci8Hi603: C, 77,12; H, 5,75. Funnet: C, 76,91; H, 5,81.

Preparat 6

1 -hydroksy-2-(3 -metoksyfenyl)naftalen

Ved hjelp av en analog fremgangsmåte med preparatene 1-5 ble tittelforbindelsen fremstilt.

PMR: 8,30 ppm (m, 1H); 7,80 ppm (m, 1H); 7,57-7,45 ppm (m, 4H); 7,40 ppm (d, J=7,l Hz, 1H); 7,35 ppm (d, J=6,0 Hz, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 6,97 ppm (dd, J=6,0 Hz, 1H); 6,00 ppm (s, 1H); 3,90 ppm (s, 1H)

MS: m/e=250 (M) FD

EA: Beregnet for Ci7Hi4O2-0,21 mol EtOAc: C, 79,52; H, 5,93. Funnet: C, 79,72; H, 5,63.

Preparat 7

1 -(4-formylfenoksy)-2-(3 -metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen

En løsning ble fremstilt fra 9,8 g (35 mmol) l-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen i 490 ml DMF under en nitrogenatmosfære og til denne løsningen ble det sakte tilsatt 1,47 g (36,8 mmol) 60% NaH i mineralolje. Etter 10 minutter, ble 7,5 ml (70 mmol) 4-fluorobenzaldehyd tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc. EtOAc-laget ble tørket med Na2SC>4 og kromatografert på en silikagelkolonne eluert med EtOAc-heksan (1:9) (v/v). Sluttproduktet ble ytterligere renset ved krystallisasjon fra MeOH. Dette ga 2,4 g av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff, smeltepunkt 145-146°C.

PMR: (CDCI3) 9,80 ppm (s, 1H); 7,79 ppm (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,75 ppm (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,67 ppm (d, J=8,9 Hz, 2H); 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,31-7,05 ppm (m, 5H); 6,86-6,75 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 3,72 ppm (s, 3H)

MS: m/e=384 (M) FD

EA: Beregnet for C25H20O4: C, 78,11; H, 5,24. Funnet: C, 78,26; H, 5,33.

Preparat 8

l-(4-formylfenoksy)-2-(3-metoksyfenyl)naftalen

Ved hjelp av en fremgangsmåte lik den som ble brukt ved preparat 7 ble tittelforbindelsen fremstilt.

PMR: (CDCI3) 9,90 ppm (s, 1H); 7,90-7,83 ppm (m, 2H); 7,70 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,35-7,20 ppm (m, 4H); 7,58-7,43 ppm (m, 2H); 7,58 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, J=8,0 Hz, 2H); 3,80 ppm (s, 3H)

MS: m/e=354 (M) FD

EA: Beregnet for C24Hi8O3-0,2 mol EtOAc: C, 86,06; H, 5,31. Funnet: C, 80,17; H, 5,29.

Preparat 9

1 -(4-hydroksyfenoksy)-2-(3 -metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen

2,3 g (6 mmol) l-(4-formylfenoksy)-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen ble suspendert i 15 ml MeOH og 1,7 ml (9 mmol) av 30% H2O2 ble tilsatt. Til denne rørte blandingen ble 0,76 ml konsentrert H2SO4 sakte tilsatt. Ytterligere 30 ml MeOH ble tilsatt og reaksjonen ble kjørt i 48 timer. Reaksjonen ble nøytralisert med NaHC03-løsning og ekstrahert med CHCI3. CHC13 ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04 og kromatografert på en silikagelkolonne eluert med CHCI3. Dette ga 1,6 g av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt amorft pulver, smeltepunkt 125-126°C.

PMR: 8,9 ppm, (s, 1H); 7,78 ppm (d, J=8,l Hz, 1H); 7,70 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,57 ppm (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,39 ppm (t, J=9,0 Hz, 1H); 7,19-7,05 (m, 3H); 6,80 ppm (d, J=8,9 Hz, 1H); 6,50 ppm (q, J=8,9 Hz, 4H); 3,85 ppm (s, 3H); 3,64 ppm (s, 3H)

MS: m/e=372 (M) FD

EA: Beregnet for C24H20O4: C, 77,40; H, 5,41. Funnet: C, 77,69; H, 5,30.

Preparat 10

l-(4-hydroksyfenoksy)-2-(3-metoksyfenyl)naftalen

På en tilsvarende måte som den som ble anvendt ved preparat 9 ble tittelforbindelsen fremstilt og isolert som en klar olje.

PMR: (CDCI3) 7,90 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,87 ppm (d, J=7,0 Hz, 1H); 7,80 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,50-7,40 ppm (m, 3H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,60 ppm (s, 4H); 4,40 ppm (s, 1H); 3,70 ppm (s, 3H) MS: m/e=342 (M) FD

EA: Beregnet for C23Hi8O3-0,5 mol EtOAc: C, 77,70; H, 5,74. Funnet: C, 77,93; H, 5,82.

Eksempel 1

1 -[4-[2-(l -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid

En løsning av 1,5 g (4 mmol) l-(4-hydroksyfenoksy)-2-(3metoksyfenyl)-6-metoksynaftalen i 40 ml DMF ble fremstilt. Til denne løsningen ble det tilsatt 920 mg (5 mmol) av 2-kloroetylpiperidinhydroklorid og 5,2 g (16 mmol) CS2CO3, og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Løsemidlene ble fjernet ved fordampning og residuet fordelt mellom vann og EtOAc. EtOAc-laget ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket med Na2S04 og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 10 ml MeOH og 1 ml 5N HC1 ble tilsatt. Løsemidlene ble fjernet ved fordampning og produktet krystallisert fra EtOAc. Dette ga 1,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 161-162°C.

PMR: 10,43 ppm (bs, 1H); 7,81 ppm (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,67 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,59 ppm (dd, J=8,8, 1,1 Hz, 1H); 7,41 ppm (d, s, 1H); 7,24 ppm (t, J=7,8 Hz, 1H); 7,18-7,06 ppm (m, 3H); 6,88-6,75 ppm (m, 3H); 6,59 ppm (dd, J=8,8,1,1 Hz, 2H); 4,22 ppm (t, J=4,3 Hz, 2H); 3,85 ppm (s, 3H); 3,65 ppm (s, 3H); 3,47-3,22 ppm (m, 4H); 2,98-2,79 ppm (m, 2H); 1,83-1,57 ppm (m, 5H); 1,39-1,22 ppm (m, 1H)

MS: m/e=483 (M-HC1) FD

EA: Beregnet for C31H33NO4-HCI: C, 71,60; H, 6,59; N, 2,69. Funnet: C, 71,87; H, 6,43; N, 2,76.

Eksempel 2

1 - [4- [2-( 1 -piperidinyl)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenyl)naftalenhydroklorid

På en lik måte som den som ble anvendt i Eksempel 1 ble tittelforbindelsen fremstilt og isolert som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 145°C.

PMR: (CDC13) 7,90 ppm (dd, J=8,0 Hz, 2H); 7,80 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,48-7,44 ppm (m, 3H); 7,20 ppm (d, J=7,0 Hz, 2H); 7,10 ppm (d, J=7,0 Hz, 2H); 6,80 ppm (d, J=9,0 Hz, 1H); 6,60 ppm (s, 3H); 4,40-4,30 ppm (m, 2H); 3,70 ppm (s, 3H); 3,60-3,50 ppm (m, 1H); 3,20 ppm (m, 2H); 2,80-2,60 ppm (m, 2H); 2,30-2,10 ppm (m, 2H); 1,90-1,80 ppm (m, 3H); 1,70-1,60 ppm (m, 2H); 1,50-1,30 ppm

(m, 1H)

MS: m/e=453 (M-HC1) FD

EA: Beregnet for C30H31NO3-HCI: C, 73,53; H, 6,58; N, 2,86. Funnet: C, 73,31; H, 6,73; N, 3,05.

Eksempel 3

1 - [4- [2-( 1 -piperidinyl)etoksy] fenoksy] -2-(3 -hydroksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid

En løsning ble fremstilt fra 1,5 g (2,9 mmol) av l-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid i 30 ml CH2CI2 og løsningen ble avkjølt til 0°C under nitrogenatmosfære. Til denne løsningen ble det tilsatt 1,09 ml (2,89 g, 11,5 mmol) BBr3 og reaksjonen ble fortsatt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av vandig NaHCC«3 løsning (50 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CHCI3. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04 og fordampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i THF og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 1 ml 5N HC1 og løsemidlene ble fjernet ved fordampning. Dette ga 0,99 g av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt amorft pulver.

PMR: 9,90 ppm, (s, 1H); 9,88 ppm (bs, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,45 ppm (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,17 ppm (s, 1H); 7,14-7,01 ppm (m, 2H); 6,99-6,92 ppm (m, 2H); 6,77 ppm (d, J=8,9 Hz, 2H); 6,68-6,54 ppm (m, 3H); 4,18 ppm (t, J=4,7 Hz, 2H); 3,47-3,18 ppm (m, 4H); 2,98-2,81 ppm (m, 2H); 1,81-1,58 ppm (m, 5H); 1,38-1,22 ppm (m, 1H)

MS: m/e=455 (M-HC1) FD

EA: Beregnet for C29H29NO4-HCI: C, 70,80; H, 6,15; N, 2,85. Funnet: C, 70,68; H, 6,29; N, 2,65.

Eksempel 4

1- [4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)naftalermy

På en lik måte som den som ble anvendt i Eksempel 3 ble tittelforbindelsen fremstilt og isolert som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 194-195°C.

PMR: (MeOD-dL,) 7,96-7,84 ppm (m, 2H); 7,80 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,50 ppm (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,50-7,40 ppm (m, 3H); 7,12-7,09 ppm (dd, J=8,0 Hz, 1H); 7,00-6,90 ppm (m, 2H); 4,70 ppm (s, 1H); 4,20-4,10 ppm (m, 1H); 3,50-3,40 ppm (m, 2H); 3,40-3,20 ppm (m, 4H); 1,90-1,70 ppm (m, 4H); 1,80-1,60 ppm (m, 2H).

MS: m/e=439 (M-HC1) FD

EA: Beregnet for C29H29NO3-HCI: C, 73,17; H, 6,35; N, 2,94. Funnet: C, 72,88; H, 6,31; N, 2,90.

Eksempel 5

1 -[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-metoksynaftalen

En løsning av l-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid (0,500 g, 0,96 mmol) i 20 ml vannfri metylenklorid under N2 atmosfære ble avkjølt i et acetonitril-tørt isbad til -20°C. Borontribromid (1,44 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter ved å sprøyte en 1 M løsning (1,44 ml) også i metylenklorid. Den resulterende blandingen ble varmet til 0°C og rørt i 2 timer. Reaksjonen ble deretter helt over i en rørende løsning av kald mettet natriumbikarbonat (100 ml) og det urensede produktet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et oljeaktig skum. Den ubehandlede frie basen ble renset ved radiell kromatografi ved bruk av 5/95 metanol/metylenklorid. De egnede fraksjonene ble kombinert og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 220 mg (49%) l-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2- (3-hydroksyfenyl)-6-metoksynaftalen som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 170-171°C.

PNMR d 9,36 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,69 (d, J=9,l Hz, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,52 (d, J=9,lHz, 2H), 3,84 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 2H)

MS (FD) m/e 470 (MH+)

Analyse beregnet for C30H31NO4: C, 76,73; H, 6,65; N, 2,98.

Funnet: C, 76,94; H, 6,83; N, 3,26.

For bestemmelse ved PMR-analyse av demetyleringsstedet ga behandling av produktet i DMSO-løsning med flere ekvivalenter av NaOD i DMSO følgende forandringer i kjemiske skift: tre signaler korresponderende til de to aromatiske protonene som er orto- og et proton som er para- til hydroksylgruppen i 2-arylhalvdelen ble skiftet 0,59, 0,57 og 0,75 ppm "upfield", respektivt. I motsetning til dette ble signalene som hører til protoner på naftalenhalvdelen i posisjonene 5 og 7 bare svakt påvirket (skift < 0,2 ppm). De gjenværende signalene i spekteret av produktet i DMSO ble essensielt uforandret ved addisjon av NaOD. Skiftene beskrevet ovenfor viser at OH-gruppen er plassert på 2-arylringen og den gjenværende metoksygruppen er plassert på naftalenringen (dvs. regioselektiv selektiv demetylering fant sted på 2-(3-metoksyfenyl) halvdelen).

Eksempel 6

1 - [4- [2-( 1 -piperidinyl)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenyl)-6-hydroksynaftalen

En løsning av etantiol (2,85 ml) i vannfri DMF (125 ml) under N2 atmosfære ble avkjølt i et isbad og tilsatt dråpevis 20,1 ml 1,6 M n-BuLi i heksan. Den resulterende blandingen, som var ca. 0,22 M i lithiumtioetylat (LiSEt), ble varmet til romtemperatur før bruk. Til l-[4-[2-(l-piperidinyl)-etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid (0,550 g, 1,05 mmol) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 70 ml (15,4 mmol) av LiSEt-løsningen og den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet i et oljebad ved 107°C i 5 timer. Den resulterende gule blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne det meste av løsemidlet og det gule oljekonsentratet ble fordelt mellom 300 ml av etylacetat og IN HC1 (100 ml) og 50 g is ble deretter tilsatt. Etylacetatlaget som ble ekstrahert fra ble vasket med 4 x 25 ml porsjoner av slatvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en vondtluktende gul olje. Det urene stoffet ble renset i porsjoner ved hjelp av radiell kromatografi som anvendte 5% metanol i kloroform som elueringsløsemiddel. De egnede fraksjonene ble kombinert, konsentrert og tørket i vakuum og ga 265 mg (53%) av 1 - [4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy]-fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-hydroksynaftalen, som et grått skum.

PMR: (DMSO-d6) d 9,90 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,52 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 2H)

MS (FD) m/e 470 (M+)

Analyse beregnet for C30H31NO4: C, 76,73; H, 6,65; N, 2,98.

Funnet: C, 75,89; H, 6,81; N, 3,01.

I et eksperiment tilsvarende det som er beskrevet i Eksempel 5 ble demetyleirngsstedet bestemt ved PNMR-analyse: behandling av produktet i DMSO-løsning med flere ekvivalenter av NaOD i DMSO ga følgende forandringer i kjemiske skift: Signalene korresponderende til de to aromatiske protonene i posisjonene 5 og 7 i naftalenringen (så vel som andre protoner i naftalenhalvdelen) ble dramatisk skiftet "upfield". I motsetning til dette ble signalene på grunn av to protoner på 2-arylhalvdelen bare i liten grad berørt (skift < 0,2 ppm). De andre signalene i spekteret til produktet i DMSO ble essensielt uforandret ved addisjon av NaOD. Skiftene som er beskrevet ovenfor viser at OH-gruppen er posisjonert på naftalenringen og de andre metoksygruppene er på 2-arylhalvdelen (dvs. regioselektiv selektiv demetylering fant sted i 7-metoksygruppen).

Diskusjonen som følger illustrerer fremgangsmåter for anvendelse av forbindelser med formel I i eksperimentelle modeller eller i kliniske studier. Hensikten med disse eksemplene er å illustrere og er ikke ment å begrense på noen måte.

A. Osteoporosis:

Eksperimentelle modeller for postmenopausal osteoporosis er godt kjent i litteraturen. Tilhørende til denne oppfinnelsen er ovariektomiserte rottemodeller som er tilveiebragt i US 5.393.763. Forbindelsene med formel I vil være aktive i denne modellen og vil fremvise en effektiv behandling eller forebygging av bentap på grunn av tap av østrogen.

En ytterligere demonstrasjon av metoden for behandling eller forebygging av osteoporosis på grunn av tap av østrogen vil være som følger: Ett hundre pasienter vil bli utvalgt, som er postmenopausale kvinner ved god helse, 45-60 år gamle og som normalt vil bli ansett som kandidater for østrogenerstatningsbehandling. Dette inkluderer kvinner med en intakt uterus, som har hatt sin siste menstruasjonsperiode for mer enn 6 måneder, men mindre enn for 6 år siden. Pasienter som blir ekskludert fra denne studien vil være de som har tatt østrogener, progestiner eller kortikosteroider 6 måneder før studien eller som noen gang har tatt bis-fosfonater.

Femti kvinner (testgruppe) vil bli gitt 15-80 mg av en forbindelse med formel I, for eksempel Formulering 1 (ovenfor), per dag. De andre femti kvinnene (kontrollgruppe) vil bli gitt en tilpasset placebo per dag. Begge gruppene vil bli gitt kalsiumkarbonattabletter (648 mg) per dag. Studien er designet dobbeltblindt. Verken de som undersøker eller pasientene vil vite til hvilken gruppe hver pasient tilhører.

En basislinje-undersøkelse av hver pasient inkluderer kvantitative målinger av urinkalsium, kreatinin, hydroksyprolin og pyridinolin tverrbundet. Blodprøver blir målt for serumsnivåer og osteocalcin og benspesifikk alkalinfosfatase. Basislinjemålinger vil også inkludere en livmorundersøkelse og benmineraltetthetsundersøkelse ved foton-absorpsjon.

Studien vil fortsette i 6 måneder, og hver av pasientene vil bli undersøkt for forandringer i de ovenfornevnte parametere. I løpet av behandlingen vil pasientene i behandlingsgruppen vise en minskning i forandring i de biokjemiske markørene for benresorpsjon sammenlignet med kontrollgruppen. Behandlingsgruppen vil også vise liten eller ingen minskning i benmineraltettheten sammenlignet med kontrollgruppen. Begge gruppene vil ha tilsvarende livmorhistologi, som indikerer at forbindelsene med formel I har liten eller ingen utrotrofiske effekter.

B. Hyperlipidemia:

Eksperimentelle modeller for postmenopausal hyperlipidemia er kjente fra litteraturen. Relevant for denne oppfinnelsen er den ovariektomiserte rottemodellen som er beskrevet i US 5.464.845. Data presentert i Tabell 1 viser sammenlignbare resultater blant ovariektomiserte rotter, rotter behandlet med 17-a-etynylestradiol (EE2) og rotter behandlet med spesielle forbindelser i denne oppfinnelsen. Selv om EE2 forårsaker en minkning i serumkolesterol når det administreres oralt ved 0,1 mg/kg/dag, utøver det også en stimulerende effekt på livmoren slik at EE2 livmorvekten ble substansielt større enn livmorvekten av de ovariektomiserte dyrene. Denne livmorresponsen overfor østrogen er godt kjent i litteraturen.

Ikke bare reduserte forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen serumkolesterol sammenlignet med de ovariektomiserte dyrene, men livmorvekten økte mindre enn de som ble gitt EE2. Sammenlignet med østrogene forbindelser kjent i litteraturen, er fordelen med serumkolesterolreduksjon samtidig med minskning av effekten på livmorvekten uvanlig og ønskelig.

Som uttrykt i dataene nedenfor, ble også østrogenisiteten bestemt ved å evaluere responsen av eosinofil infiltrasjon inn i livmoren. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forårsaket ikke så stor økning i antallet eosinofiler observert i stromallaget i de ovariektomiserte rottelivmorene. EE2 forårsaket en substansiell og ventet økning av eosinofil infiltrasjon.

Dataene presentert i Tabell 1 reflekterer responsen per behandlingsgruppe.

som er postmenopausale kvinner ved god helse, 45-60 år gamle, og som normalt vil anses som kandidater for østrogenerstatningsbehandling. Dette inkluderer kvinner med intakt livmor som ikke har hatt en menstruasjonsperiode i løpet av de siste 6 månedene, men ikke mer enn 6 år siden. Pasienter som er ekskludert fra studien vil være de som har tatt østrogener, progestiner eller kortikosteroider.

Femti kvinner (testgruppe) vil bli gitt 15-80 mg av en forbindelse med formel I, for eksempel ved å anvende Formulering 1, per dag. De andre femti kvinnene (kontrollgruppe) vil bli gitt en tilpasset placebo per dag. Studien vil ha et dobbeltblindt design. Verken undersøkerne eller pasientene vil vite til hvilken gruppe hver pasient tilhører.

En basisbestemmelse av hver pasient vil inkludere serumbestemmelse av kolesterol- og triglyceridnivåer. Ved slutten av forsøksperioden (6 måneder) vil det tas serumlipidprofil av hver pasient. Analyse av dataene vil bekrefte en nedsettelse av serumlipidene, for eksempel kolesterol og/eller triglyceridene, i testgruppen i forhold til kontrollgruppen.

Fra det foregående vil det kunne observeres at denne oppfinnelsen er godt tilpasset til å oppnå alle målene som tidligere er fremsatt med fordeler som følger av oppfinnelsen. Det vil forstås at spesielle trekk og underkombinasjoner kan utnyttes og kan anvendes uten referanse til andre trekk og underkombinasjoner. Dette er tiltenkt ved og innen omfanget av kravene. Fordi mange mulige utførelsesformer kan gjøres av oppfinnelsen uten å fjerne seg fra dens område, må det forstås at alle tilfeller som er fremsatt må tolkes som illustrative og ikke på en begrensende måte.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori R<1> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl), R<2> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl), R3 og R<4> er, uavhengig av hverandre, -H, -OH eller -0(Ci-C4 alkyl), med den betingelsen at både R3 og R<4> ikke kan være hydrogen; n er 2 eller 3; og R5 er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl eller 1-heksametylenimino. eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<3> hver er-OH.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er hydroksy og R<3> er metoksy.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er metoksy og R<3> er hydroksy.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 2 og R<5> er 1-piperidinyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte salt derav er hydrokloirdsaltet.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 og R<3> hver er -OH, R<5> er piperidinyl, n er 2, og nevnte salt derav er hydrokloridsaltet.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er hydroksy, R<5> er metoksy, R<3> er piperidinyl, n er 2, og nevnte salt derav er hydrokloridsaltet.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er metoksy, R<3> er hydroksy, R5 er piperidinyl, n er 2, og nevnte salt derav er hydrokloridsaltet.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er utvalgt fra gruppen bestående av

1 -[4-[2-(l -piperidinyl)etoksy] fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid, l-[4-[2-(l-piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenyl)naftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-( 1 -pipeirdinyl)etoksy] fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-hydroksynaftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-( 1 -piperidinyl)etoksy] fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)naftalenhydroklorid, 1 -[4-[2-(l -piperidinyl)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenyl)-6-metoksynaftalenhydroklorid, og 1 - [4-[2-( 1 -pipeirdinyl)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenyl)-6- hydroksynaftalenhydroklorid.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av bentap eller benresorpsjon hos en pasient.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte bentap eller benresorpsjon er på grunn av menopause eller ovariektomi.

13. Anvendelse ifølge kravene 11 eller 12, hvor nevnte pasient er en postmenopausal kvinne.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for nedsettelse av serumkolesterol hos en pasient.

15. Forbindelse med formel II karakterisert ved at R<la> er -H eller -OR6 hvori R6 er en hydroksybeskyttende gruppe; R<2a> er -H, -OH eller -0(0,-04 alkyl); R<3a>er-H eller-OR7 hvori R7 er en hydroksybeskyttende gruppe; R<4a> er -H, -OH eller -0(d-C4 alkyl), med den betingelsen at både R<3a> og R<4a> ikke kan være hydrogen; R<5a> er -OH, -COW eller -0(C0)W; og W er -H eller Ci-C6 alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

16. En forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R<la >er -OR<6> og R<2a> er -OR<7. > Forbindelse med formel III karakterisert ved at R<la> er -H eller -OR6 hvori R6 er en hydroksybeskyttende gruppe; R<2a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl); R<3a> og R<4a> er, uavhengig av hverandre, -H, -OH eller -0(Ci-C4 alkyl), med den betingelsen at både R<3a> og R4a ikke kan være hydrogen.

18. Forbindelse med formel IV karakterisert ved at R<la> er -H eller -OR6 hvori R6 er en hydroksybeskyttende gruppe; R<2a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl); R<3a> er -H eller -OR<7> hvori R<7> er en hydroksybeskyttende gruppe; R<4a> er -H, -OH eller -0(d-C4 alkyl), med den forutsetning at både R3a og R<4a> ikke kan være hydrogen; R8 er -OH eller -OCO(CrC6 alkyl); eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.

19. Forbindelse med formel VI karakterisert ved at R<la> er -H eller -OR<6> hvori R<6> er en hydroksybeskyttende gruppe; R<2a> er -H, -OH eller -0(C,-C4 alkyl); R<3a> er -H eller -OR<7> hvori R<7> er en hydroksybeskyttende gruppe; R4a er -H, -OH eller -0(CrC4 alkyl), med den betingelse at både R3a og R<4a> ikke kan være hydrogen; n er 2 eller 3; og Q er en utgående gruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.