PL189379B1 - Nowe pochodne naftalenu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Nowe pochodne naftalenu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL189379B1
PL189379B1 PL97331898A PL33189897A PL189379B1 PL 189379 B1 PL189379 B1 PL 189379B1 PL 97331898 A PL97331898 A PL 97331898A PL 33189897 A PL33189897 A PL 33189897A PL 189379 B1 PL189379 B1 PL 189379B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
piperidinyl
bone
ppm
Prior art date
Application number
PL97331898A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331898A1 (en
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Thomas Alan Crowell
Charles David Jones
Alan David Palkowitz
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL331898A1 publication Critical patent/PL331898A1/xx
Publication of PL189379B1 publication Critical patent/PL189379B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne naftalenu o ogólnym wzorze I, w którym R 1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1 -C4-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar ozna- cza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C1-C6 - alkil), -O(CO)O(C1 -C6-alkil) lub -OSO2(C4 -C6 - alkil); R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, hydroksyl, -O(C1-C4-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl Iub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -CO(C1 -C6 -alkil) -O(CO)O(C 1 -C6-alkil) lub -OSO2- (C4 -C6 -alkil); R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl, hydroksyl, -O(C1-C4 -alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C1 -C6 -alkil), -O(CO)O(C1-C6-alkil) lub -OSO2(C4-C6 -alkil), przy czym R3 i R4 nie moga równoczesnie oznaczac ato- mów wodoru; n oznacza 2 lub 3; a R5 oznacza 1 -pi- perydynyl, 1-pirolidynyl, metylo-1-pirolidynyl, dimetylo-1-pirolidynyl, grupe 4-morfolinowa, grupe dimetyloaminowa, grupe dietyloaminowa Iub grupe 1-heksametylenoiminowa; albo jego farmaceutycz- nie dopuszczalne sole lub ich solwaty. (I) PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne naftalenu o ogólnym wzorze I:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(Ci-Cą-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(Ci-C6-alkil), -O(CO)O(CrC6-alkil) lub -OSO2(C4-C6-alkil);
189 379
R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, hydroksyl, -O(Ci-C4-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C-C 6-alkil), -O(CO)O(C-C 6-alkil) lub -OSO2(C 4-C 6-alkil);
R 3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl, hydroksyl, -OfCi-Cą-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C1-C6-alkil), -O(CO)O(C1-C6-alkil) lub -OSO2(C4-C6-alkil), przy czym R3 i R4 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru;
n oznacza 2 lub 3; a
R5 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, metylo-1-pirolidynyl, dimetylo-1-pirolidynyl, grupę 4-morfolinową, grupę dimetyloaminową, grupę dietyloaminową lub grupę 1-heksametylenoiminową;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich solwaty.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związek o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do stosowania w hamowaniu ubytku kości lub resorpcji kości i/lub w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy.
Korzystnie R1 i R3 oznaczają hydroksyle lub R1 oznacza hydroksyl, a R3 oznacza metoksyl albo R1 oznacza metoksyl, a R 3 oznacza hydroksyl.
Korzystnie n oznacza 2, a R 5 oznacza 1-piperydynyl.
Korzystnie sól stanowi chlorowodorek.
“'ją <
Korzystnie R i R oznaczają hydroksyle, R oznacza piperydynyl, n oznacza 2, a sól stanowi chlorowodorek lub R1 oznacza hydroksyl, R3 oznacza metoksyl, R5 oznacza piperydynyl, n oznacza 2, a sól stanowi chlorowodorek albo R1 oznacza metoksyl, R 3 oznacza hydroksyl, R 5 oznacza piperydynyl, n oznacza 2, a sól stanowi chlorowodorek.
Korzystnymi konkretnymi związkami są chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu, chlorowodorek 1-[4- [2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu, chlorowodorek 1 - [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -hydroksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -hydroksyfenylo)-6-metoksynaftalenu oraz chlorowodorek 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3-metoksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze
albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich solwaty.
Ogólne określenia zastosowane dla opisania związków według wynalazku mają ogólnie uznane znaczenie. Przykładowo określenie „C1-C 4-alkil” odnosi się do prostych Iub rozgałęzionych łańcuchów alifatycznych o 1-4 atomach węgla, obejmujących metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl itp.; a „C1-C6-alkil” obejmuje grupy objęte definicją „C1-C 4-alkilu” oraz takie grupy jak pentyl, izopentyl, heksyl itp.
189 379
Określenie „podstawiony fenyl” odnosi się do grupy fenylowej zawierającej jeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej CpC4-alkil, C--C3-alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, atom chloru, atom fluoru, tri(chloro lub fluoro)metyl itp.
„C1-C 4-alkoksyl” oznacza grupę C1-C 4-alkilową przyłączoną poprzez mostek tlenowy, taką jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, butoksyl itp. Wśród grup C1-C4-alkoksylowych wysoce korzystny jest metoksyl.
Określenie „hamowanie” ma ogólnie przyjęte znaczenie, obejmujące uniemożliwianie, zapobieganie, powstrzymywanie lub spowalnianie, zatrzymywanie lub odwracanie postępu lub ostrości albo łagodzenie powstałego objawu lub skutku.
Do korzystnych związków według wynalazku należą np. chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)-6-hydroksynaftalen, związek, w którym R1 i r3 oznaczają hydroksyle, a R5 oznacza piperydynyl, oraz jego chlorowodorek, a także chlorowodorek 1-[4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu, związek, w którym R1 oznacza hydroksyl, R3 oznacza metoksyl, a R5 oznacza piperydynyl, oraz jego chlorowodorek.
Do przykładowych związków według wynalazku należą, ale nie wyłącznie: chlorowodorek 1 -[ 4-[ 2-(l - p ipery dyny lo)e tok sy] fe nok sy ] - 2-(3 - metoksyff nylo)-6-meto ksynaftalenu, chlorowodorek 1-[4- [2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek - - [4- [2-( - -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3-hydroksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu, chlorowodorek 1- [4- [2-( - -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -hydroksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek --[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-l3-hydroksyfenylo)[6[metoksynaftalenu oraz chlorowodorek 1- [4- [2-( - -piperydynylo-etoksy] fenoksy] -2[l3(metoksyfenylo)[6-hydro[ ksynaftalenu.
Wyjściowymi związkami do wytwarzania związków według wynalazku są związki o wzorze III:
III hydroksyl;
R2a oznacza w którym
Rla oznacza atom wodoru lub grupę -OR6, gdzie R6 oznacza grupę zabezpieczającą atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, hydroksyl, -O(Ci-C^^^-^ll^il), -COAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(CpC6-alkil), -O(CO)O(CpC6-alkil) lub -OSO2(C4-C6-alkil);
R3a i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl, hydroksyl, -O(CpC4-alkil),-OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(CpC6-alkil), -O(CO)O(CpC6-alkil) lub -OSCEfCL-CE-alkil), z tym, że R3a i R*1 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru.
Związki o wzorze III, w którym co najmniej dwa z podstawników R^, R3a i r4 oznaczają atomy wodoru są dobrze znane; wytwarza się je zasadniczo w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 9-0 2-2, Boyle i inni, który przytacza się tu jako źródło literaturowe. Patrz również D. J. Collins i inni, Aust. J. Chem., 4-: 745-756 (-988); oraz D. J. Collins i inni, Aust. J. Chem., 37: 2279-2294 (-984).
189 379
Przy wytwarzaniu związków według wynalazku ogólnie keton o wzorze III aromatyzuje się z wytworzeniem fenolu o wzorze IVc, który następnie poddaje się reakcji z 4-chlorowcobenzaldehydem, z wytworzeniem eteru biarylowego o wzorze IIa, który z kolei przeprowadza się w fenol o wzorze Ub. Ten sposób syntezy przedstawiono poniżej na schemacie I, na którym Rla, R2a, R3a i R4a mają wyżej podane znaczenie.
Schemat I
IIc
189 379
W pierwszym etapie tego sposobu związek o wzorze III przeprowadza się w fenol o wzorze IVc według trzyetapowej procedury opisanej przez G. Wanga i innych, M. Syn. Commun., 21: 989 (1991). Zasadniczo keton o wzorze III enolizuje się przez ogrzewanie we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin roztworu w rozpuszczalniku typu estru acetyloenolowego, w obecności katalizatora kwasowego. Uzyskany octan enolu przeprowadza się bezpośrednio w octan naftolu, który następnie hydrolizuje się do fenolu o wzorze IVc.
Dla przemiany ketonu o wzorze III w odpowiedni octan enolu można zastosować różne znane katalizatory kwasowe. Korzystnie stosuje się bezwodne kwasy, a zwłaszcza kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnym rozpuszczalnikiem typu estru acetyloenolowego jest octan izopropenylu.
Gry reakcję prowadzi się w trakcie ogrzewania we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, czas tej reakcji do jej zakończenia wynosi od około 6 do około 48 godzin. Enolowego produktu tej reakcji nie wyodrębnia się, a po zakończeniu reakcji na uzyskany roztwór działa się odpowiednim utleniaczem i prowadzi się ogrzewanie we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, optymalnie przez około 1-3 godziny.
Odpowiednie utleniacze w tym drugim stadium pierwszego etapu reakcji przedstawionej na schemacie I ograniczają się do tych znanych środków, które mogą prowadzić do eliminacji atomów wodoru z układu nasyconego, z wytworzeniem układu aromatycznego. Do takich utleniaczy należą np. katalizatory odwodornienia, takie jak platyna, pallad i nikiel, elementarna siarka i selen oraz chinony. Według wynalazku korzystne są utleniacze chinonowe, a zwłaszcza 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon (DDQ). W tej fazie sposobu według wynalazku stosuje się około 1-2 równoważniki DDQ na równoważnik substratu.
Produkt otrzymany w tej fazie, ester 1-naftolu, poddaje się hydrolizie z wytworzeniem związku o wzorze IVc, stanowiącego produkt końcowy pierwszego etapu przedstawionego na schemacie I. Fazę hydrolizy prowadzi się na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej substratu w polarnym, protonowym rozpuszczalniku, takim jak woda albo jeden lub większa liczba rozpuszczalników zawierających alkohol, taki jak metanol lub etanol. W celu zwiększenia rozpuszczalności do roztworu można również dodać współrozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan. Do odpowiednich zasad w tej fazie należy wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu itp. Do odpowiednich kwasów należy np. kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp. Korzystnym kwasem może być kwas solny.
Tę końcową fazę pierwszego etapu przedstawionego powyżej na schemacie I można przeprowadzić w temperaturze otoczenia, w stosunkowo krótkim okresie czasu, zazwyczaj od 1 do około 12 godzin. Zajście reakcji można stwierdzić znanymi technikami chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa.
W drugim etapie przedstawionym na schemacie I fenol o wzorze IVc poddaje się najpierw reakcji z zasadą, a następnie dodaje się 4-chlorowcobenzaldehydu lub 4-chlorowco-benzoketonu w polarnym nieprotonowym rozpuszczalniku, w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu, z wytworzeniem eteru biarylowego o wzorze IIa. Reakcja ta jest dobrze znana i prowadzi się ją zasadniczo w sposób opisany przez G W. Yeagera i innych, Synthesis, 63 (1991).
W szczególności na 1 równoważnik związku o wzorze IVc działa się najpierw co najmniej 1 równoważnikiem wodorku lub węglanu metalu alkalicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku, po czym wkrapla się 4-chlorowcobenzaldehyd w tym samym rozpuszczalniku, w którym znajduje się substrat. Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji należą rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji. Korzystnie stosuje się N,N-dimetyloformamid (DMF), zwłaszcza w postaci bezwodnej. Korzystnie jako potrzebną zasadę stosuje się wodorek sodu, a jako korzystny 4-chlorowcobenzaldehyd stosuje się 4-fluorobenzaldehyd.
Etap ten prowadzi się w temperaturze wystarczającej do doprowadzenia reakcji do końca, nie powodującej powstawania niepożądanych produktów ubocznych. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C. W korzystnych warunkach reakcji związek o wzorze IIa powstaje w ciągu około 24-48 godzin.
Końcowa reakcja przedstawiona na schemacie I, przemiana ugrupowania aldehydu w związku o wzorze IIa w ugrupowanie fenolu, z wytworzeniem związku o wzorze IIb, znana jest jako reakcja utleniania Bayera-Yilligera. Patrz np. L. Fiesers i inni, Reagents for Organie
189 379
Synthesis, 1: 467, Wiley (New York, 1967); C. H. Hassall, Organie Reactions, 9: 73-106 (Wiley, New York, 1967).
Ogólnie dla przeprowadzenia tej reakcji łączy się benzaldehyd z nadkwasem, takim jak kwas nadoctowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub chlorek metylenu. Produkt tej reakcji, ester kwasu mrówkowego, można następnie łatwo zhydrolizować do żądanego fenolu. Patrz np. Yeager i inni, supra; I. M. Godfrey i inni, J. Chem. Soc. Perkins. Trans. I: 1353 (1974); oraz R. Rue i inni, Bull. Soc. Shim. Fr., 3617(1970).
Korzystny wariant tej reakcji opisali M. Matsumoto i inni, J. Org. Chem., 49: 4741 (1984). Zgodnie z tym sposobem łączy się benzaldehyd o wzorze IIa z od co najmniej 1 do około 2 równoważnikami 30% nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności katalitycznej ilości kwasu. W warunkach tych powstaje bezpośrednio fenol, toteż nie trzeba juz prowadzić dodatkowego etapu hydrolizy. Jako korzystny rozpuszczalnik i katalizator kwasowy w tej reakcji stosuje się odpowiednio metanol i stężony kwas siarkowy. W korzystnych warunkach reakcji przemiana związku o wzorze IIa w związek o wzorze Ilb przebiega do końca po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez około 12-48 godzin w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorach II, Ila, IIb są przydatne jako związki pośrednie przy wytwarzaniu farmaceutycznie czynnych związków o wzorze I według wynalazku. Po wytworzeniu związku o wzorze IIb poddaje się go reakcji ze związkiem o wzorze V
R5 - (CH2)n - Q V w którym R5 oraz n mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak np. mesylan, tosylan, atom chloru lub atom bromu, korzystnie atom bromu, z wytworzeniem związku o wzorze la. Związek o wzorze la odbezpiecza się następnie, gdy występują grupy R6 i/lub R7 zabezpieczające grupy hydroksylowe, z wytworzeniem związku o wzorze Ib. Te etapy przedstawiono poniżej na schemacie II.
Schemat II
Ib
189 379 gdzie:
Rla, R2a, R3a, R4a, R5 i n mają wyżej podane znaczenie;
Rlboznacza atom wodoru lub hydroksyl; a
R3b oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom fluoru lub atom chloru; przy czym związki o wzorze Ib mogą mieć także postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatów.
W pierwszym etapie sposobu przedstawionego na schemacie II alkilowanie prowadzi się znanymi sposobami. Związki o wzorze V są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcom. Korzystnie stosuje się chlorowodorek związku o wzorze V, a zwłaszcza chlorowodorek 2-chloroetylopipei^ydyny.
Zazwyczaj co najmniej 1 równoważnik substratu o wzorze IIb poddaje się reakcji z 2 równoważnikami związku o wzorze V w obecności co najmniej około 4 równoważników węglanu metalu alkalicznego, korzystnie węglanu cezu oraz odpowiedniego rozpuszczalnika. Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji należą rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników^, które są obojętne w warunkach reakcji. Korzystnie stosuje się N,N-dimetyloformamid (DMF), zwłaszcza w postaci bezwodnej. Etap ten prowadzi się w temperaturze wystarczającej do doprowadzenia reakcji do końca. Zazwyczaj wystarczająca i korzystna jest temperatura otoczenia. Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, zwłaszcza w atmosferze azotu.
W korzystnych warunkach reakcja przebiega do końca w ciągu około 16-20 godzin. Postęp reakcji można monitorować zwykłymi technikami chromatograficznymi.
W alternatywnym sposobie wytwarzania związków o wzorze la związek o wzorze IIb poddaje się reakcji z nadmiarem środka alkilującego o wzorze VII
Q' - (CH2)n - Q VII w którym n oznacza 2 lub 3, a Q' i Q oznaczają takie same lub różne grupy odszczepiające się, w roztworze alkalii, jak to pokazano poniżej na schemacie III.
Schemat III
la gdzie R*a, R2a, R3a, R4a, r5 oraz n mają wyżej podane znaczenie.
189 379
Do odpowiednich grup odszczepiających się należą ugrupowania sulfonianów, takich jak metanosulfonian, 4-bromobenzenosulfonian, toluenosulfonian, etanosulfonian, izopropylosulfonian, 4-metoksybenzenosulfonian, 4-nitrobenzenosulfonian, 2-chlorobenzenosulfonian, triflan itp., atomy chlorowca, takie jak atom bromu, chloru i jodu oraz inne zbliżone grupy odszczepiające się. Korzystne grupy odszczepiające się stanowią atomy chlorowca, a szczególnie korzystny jest atom bromu.
Korzystny roztwór alkaliów w tej reakcji alkilowania zawiera węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. metyloetyloketon (MEK) Iub DMF. W tym roztworze grupa 4-hydroksylowa ugrupowania benzoilowego związku o wzorze Ilb występuje w postaci jonu fenolanowego, który podstawia jedną z grup odszczepiających się środka alkilującego.
Najdogodniej tę reakcję prowadzi się ogrzewając roztwór alkaliczny zawierający reagenty do wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aż do zajścia reakcji do końca. Gdy stosuje się MEK jako korzystny rozpuszczalnik, czas reakcji wynosi od około 6 do około 20 godzin. Produkt reakcji z tego etapu poddaje się następnie reakcji z równoważnikiem Iub nadmiarem 1-piperydyny, 1-pirolidyny, metylo-1-piperydyny, dimetylo-1-pirolidyny, 4-morfoliny, dimetyloaminy, dietyloaminy Iub 1 -heksametylenoiminy, w znany sposób, z wytworzeniem związków o wzorze la. Przebieg tej reakcji można ułatwić poprzez dodanie mocnej zasady, takiej jak III-rz.-alkiloamina Iub zasada nieorganiczna, taka jak K2CO3, CS2CO3 itp. Korzystnie chlorowodorek piperydyny poddaje się reakcji z alkilowanym związkiem o wzorze IIb w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny DMF, w obecności CS2CO3, z ogrzewaniem w temperaturze w zakresie od około 60 do około 110°C. Gdy mieszaninę ogrzewa się w korzystnej temperaturze około 90°C, czas reakcji wynosi zaledwie od około 30 minut do około 1 godziny. Jednakże zmiany warunków reakcji mogą wpływać na czas reakcji niezbędny do doprowadzenia jej do końca. Oczywiście postęp reakcji można monitorować zwykłymi technikami chromatograficznymi.
Związki hydroksylowe o wzorze I wytwarza się przez odszczepienie grup R6 i R7 zabezpieczających grupy hydroksylowe, o ile są one obecne, w związkach o wzorze la, znanymi sposobami. Liczne reakcje wprowadzania i usuwania takich grup zabezpieczających opisano w znanych publikacjach, np. w Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press (London i New York, 1973); T. W. Green, Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley (New York, 1981); oraz The Peptides, tom I, Schrooder i Lubke, Academic Press (London i New York, 1965).
Sposoby nieregioselektywnego usuwania zabezpieczających grupy hydroksylowe grup R6 i/lub R7, zwłaszcza grup metylowych, są zasadniczo opisane poniżej w przykładach 2 i 4.
Związki o wzorze I, w których R1 i R3 oznaczają odpowiednio metoksyl i hydroksyl, wytwarza się przez selektywne odszczepienie grupy 3'-metoksylowej (patrz przykład 5 poniżej). Ogólnie sposób odszczepiania grupy metoksylowej w pozycji 3' obejmuje połączenie substratu 6,3'-dimetoksylowego ze środkiem demetylującym wybranym z grupy obejmującej tribromek boru, trichlorek boru i trijodek boru albo z AICI3 i różnymi reagentami tiolowymi, takimi jak EtSH. Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu, z użyciem jednego lub większej liczby moli reagenta na mol odszczepianych grup metoksylowych. Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji należą rozpuszczalniki Iub mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji demetylowania. Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki chlorowcowane, takie jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan i chloroform albo rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen i toluen. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze wystarczającej do doprowadzenia do końca reakcji demetylowania. Korzystnie jednak utrzymuje się temperaturę poniżej 0°C, aby osiągnąć jak największą selektywność odszczepiania grupy 3'-metoksylowej i uniknąć powstawania niepożądanych produktów ubocznych, zwłaszcza powstawania analogu 6,3'-dihydroksylowego na skutek nadmiernego demetylowania. W korzystnych warunkach reakcji selektywnie dealkilowany produkt powstanie po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez około 1-24 godziny. Korzystny wariant obejmuje zastosowanie tribromku boru w ilości około 1,5 mola w reakcji z 1 molem substratu 6,3'-dimetoksylowego w dichlorometanie, w atmosferze azotu, w temperaturze -20°C, w ciągu 1-4 godzin.
Związki o wzorze I, w którym R1 i R3 oznaczają odpowiednio hydroksyl i metoksyl, wytwarza się przez odpowiednie regioselektywne Odszczepianie grupy 6-metoksylowej (patrz
189 379 przykład 6 poniZej). Regioselektywne Odszczepianie grupy metoksylowej w pozycji 6 obejmuje połączenie substratu 6,3'-dimetoksylowego z reagentem demetylującym wybranym z grupy związków tioalkilowych z metalami alkalicznymi, takich jak tiometylan sodu, tiometylan litu, tioetylan sodu, tioetylan litu, 2-propanotiolan sodu, 2-metylopropano-2-tiolan litu itp. Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu, z uZyciem jednego lub większej liczby moli reagenta na 1 mol odszczepianych grup metoksylowych. Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji naleZą rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji demetylowania. Korzystne są rozpuszczalniki, które ułatwiają reakcje dwucząsteczkowego podstawienia nukleofilowego, takie jak N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC), dimetylosulfotlenek (DMSO) lub N-metylopirolidynon (NMP), zwłaszcza w postaci bezwodnej. Szczególnie korzystny jest bezwodny N,N-dimetyloformamid. Temperatura potrzebna dla doprowadzenia reakcji demetylowania do końca wynosi 80-120°C. JednakZe naleZy ograniczać temperaturę, aby osiągnąć jak największą selektywność odszczepiania grupy 6-metoksylowej i uniknąć powstawania niepoZądanych produktów ubocznych, zwłaszcza powstawania analogu 6,3'-dihydroksylowego na skutek nadmiernego demetylowania. W korzystnych warunkach reakcji selektywnie dealkilowany produkt powstanie po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez około 2-8 godzin. Korzystny wariant obejmuje reakcję tioetylanu litu w ilości około 15 moli/mol substratu 6,3'-dimetoksylowego, w bezwodnym DMF, w atmosferze azotu, w temperaturze 107°C, prowadzoną przez 5 godzin.
Inne korzystne związki o wzorze I wytwarza się przez zastąpienie znanymi sposobami grup hydroksylowych w pozycji 6 i/lub 3', gdy grupy takie występują, grupą o wzorze -O-CO-(C1-C6-alkilową) lub -O-SO2-2C 4-C 6-alkilową). Patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 358 593. Gdy poZądana jest grupa -O-CO-(C1-C6-alkilowa), mono- lub dihydroksylowy związek o wzorze I poddaje się reakcji z takim środkiem jak chlorek, bromek, cyjanek lub azydek acylu albo z odpowiednim bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem. Reakcje dogodnie prowadzi się w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, lutydyna, chinolina lub izochinolina, albo w trzeciorzędowym rozpuszczalniku aminowym, takim jak trietyloaminą, tributyloamina, metylopiperydyna itp. Reakcję moZna takZe prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dioksan, dimetoksyetan, acetonitryl, aceton, keton metylowoetylowy itp., do którego dodano co najmniej 1 równowaZnik środka wiąZącego kwas (z wyjątkiem zaznaczonym poniZej), takiego jak trzeciorzędowa amina. W razie potrzeby moZna zastosować katalizatory acylowania, takie jak 4-dimetyloaminopirydynę lub 4-pirolidynopirydynę. Patrz np. Haslam i inni, Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).
Reakcje te prowadzi się w umiarkowanej temperaturze, w zakresie od około -25 do około 100°C, często w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu. JednakZe zazwyczaj wystarcza prowadzenie reakcji w temperaturze otoczenia. Acylowanie grupy hydroksylowej w pozycji 6 i/lub 3' moZna równieZ prowadzić drogą katalizowanych kwasem reakcji odpowiednich kwasów karboksylowych w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych. MoZna stosować takie katalizatory kwasowe jak kwas siarkowy, polikwas fosforowy, kwas metanosulfonowy itp.
WyZej wspomniane grupy R1 i/lub R3 w związkach o wzorze I moZna równieZ uzyskać przez wytworzenie aktywnego estru odpowiedniego kwasu, takiego jak estry wytworzone z takimi znanymi reagentami, jak dicykloheksylokarbodiimid, acyloimidazole, nitrofenole, pentachlorofenole, N-hydroksysukcynimid i 1-hydroksybenzotriazol. Patrz np. Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) oraz Chem. Ber., 788 i 2024 (1970).
KaZdą z powyZszych reakcji, w których uzyskuje się grupy -O-CO-(C1-C6-alkilowe), prowadzi się w podanych wyZej rozpuszczalnikach. W tych reakcjach, w których nie uzyskuje się produktu kwasowego, nie ma oczywiście potrzeby stosowania środka wiąZącego kwas w mieszaninie reakcyjnej. Gdy poZądany jest związek o wzorze I, w którym grupa hydroksylowa w pozycji 6- i/lub 3'- ma być przekształcona w grupę o wzorze -O-SO 2-(C 4-C 6-alkil), związek mono- lub dihydroksylowy poddaje się reakcji np. z bezwodnikiem sulfonowym lub pochodną odpowiedniego kwasu sulfonowego, taką jak chlorek lub bromek sulfonylu albo sól sulfonyloamoniowa, jak to opisali King i Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:
189 379
2566-2567 (1975). Reakcje takie prowadzi się w warunkach opisanych powyżej w odniesieniu do reakcji z halogenkami kwasów itp.
Określenie „solwat” oznacza połączenie, które zawiera jedną lub większą liczbę cząsteczek substancji rozpuszczonej, takiej jak związek o wzorze I, z jedną lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika. Jakkolwiek zgodnie ze sposobami według wynalazku można stosować związki o wzorze I w postaci wolnej zasady, to korzystnie wytwarza się i stosuje postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, znanych jako nietoksyczne i powszechnie stosowane w farmacji. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zazwyczaj charakteryzują się zwiększoną rozpuszczalnością w porównaniu ze związkiem, od którego pochodzą, toteż często są bardziej przydatne do formułowania jako ciecze lub emulsje. Związki stosowane zgodnie ze sposobami według wynalazku przede wszystkim tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z wieloma różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi, i obejmują fizjologicznie dopuszczalne sole często stosowane w chemii farmaceutycznej. Sole te są również objęte zakresem wynalazku. Do typowych kwasów nieorganicznych stosowanych do wytwarzania takich soli należy kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy podfosforowy itp. Można także stosować sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i di-karboksylowe, fenylo-podstawione kwasy alkanowe, kwasy hydroksyalkanowe i hydroksyalkanodiowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.
Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należy octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2-benzoesan. bromek, izomaślan, fenylomaślan, β-hydroksymaślan, butyno-1,4-dian, heksyno-1,4-dian, kapronian, kaprylan, chlorek, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipuran, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, fialan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, siarczan, wodorosiarczan, pirosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, sulfonian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftaleno-1 -sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, p-tolu enosulfonian, ksylenosulfonian, winian itp. Korzystną solą jest chlorowodorek.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zazwyczaj wytwarza się w reakcji związku o wzorze I z równomolową ilością lub nadmiarem kwasu. Reagenty zwykle łączy się we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub octan etylu. Sól zwykle wytrąca się z roztworu w ciągu od około 1 godziny do 10 dni, po czym można ją oddzielić przez filtrację albo tez rozpuszczalnik można odpędzić w zwykły sposób. Przedmiotem wynalazku są również farmaceutycznie dopuszczalne środki do podawania ssakom, w tym ludziom, wymagającym leczenia, zawierające skuteczną ilość związku o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
W użytym znaczeniu określenie „skuteczna ilość” oznacza taką ilość związku według wynalazku, która może wywierać działanie hamujące, łagodzące, poprawiające stan, leczące lub zapobiegające dalszym objawom u ssaków, w tym również u ludzi, cierpiących na niedobór estrogenów, np. na tle menopauzy lub po usunięciu jajników, albo niewłaściwą stymulację estrogenową, np. we włókniakach macicy lub endometriozie, względnie na zaburzenia związane z proliferacją komórek mięśni gładkich aorty lub restenozą. W przypadku raków zależnych od estrogenu „skuteczna ilość” oznacza taką ilość związku według wynalazku, która jest zdolna do łagodzenia, poprawiania stanu, hamowania wzrostu nowotworu oraz w leczeniu i/lub zapobieganiu rakowi, i/lub jego objawom u ssaków, w tym u ludzi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny środek” oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik, zarobki i sól muszą być kompatybilne z substancją czynną (związkiem o wzorze I) w środku, oraz nie mogą być szkodliwe dla przyjmującego. Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Przykładowo związki według wynalazku można formułować ze zwykłymi zarobkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami i formować w tabletki, kapsułki itp.
189 379
Do przykładowych zarobek, rozcieńczalników i nośników, które nadają się do stosowania w takich środkach należą: wypełniacze i napełniacze, takie jak skrobia, cukry, mannitol i pochodne krzemianowe; środki wiążące, takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i Poliwinylopirolidon; środki zwilżające, takie jak gliceryna; środki ułatwiające rozpad, takie jak agar, węglan wapnia i wodorowęglan sodu; środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina; środki przyspieszające wchłanianie, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe; środki powierzchniowo czynne, takie jak alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny; adsorpcyjne nośniki, takie jak kaolin i bentonit; oraz środki smarujące, takie jak talk, stearynian wapnia i magnezu oraz stałe glikole polietylenowe. Ostateczne postaci farmaceutyczne mogą stanowić pigułki, tabletki, proszki, pastylki do ssania, syropy, aerozole, saszetki, opłatki, eliksiry, zawiesiny, emulsje, maści, czopki, sterylne roztwory do iniekcji lub jałowo zapakowane proszki itp., zależnie od typu stosowanej zarobki.
Związki według wynalazku nadają się również do formułowania jako postaci dawkowane o przedłużonym uwalnianiu. Można również tak sporządzać środki, że będą one uwalniać substancję czynną tylko lub korzystnie w określonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w pewnym przedziale czasowym. Takie środki będą zawierać powłoki, otoczki lub matryce ochronne, które mogą być wykonane z substancji polimerycznych lub wosków.
Według wynalazku konkretna dawka związku o wzorze I, niezbędna w leczeniu, hamowaniu lub zapobieganiu objawom i/lub chorobom u ssaków, w tym u ludzi, u których występują powyzsze schorzenia, będzie zależeć od konkretnej choroby, jej objawów i ostrości. Dawki, sposoby podawania i częstotliwość podawania najlepiej ustalane są przez prowadzącego lekarza. Zazwyczaj dopuszczalna i skuteczna dawka będzie wynosić od 15 do 1000 mg, częściej od 15 do 80 mg. Takie dawki będą podawane pacjentowi wymagającemu leczenia od do 3 razy dziennie lub zależnie od potrzeby, przez okres czasu wynoszący co najmniej miesiące, częściej przez co najmniej 6 miesięcy lub stale.
W kolejnym rozwiązaniu według wynalazku związki o wzorze I można podawać razem ze skuteczną ilością dodatkowego środka terapeutycznego, takiego jak, ale nie wyłącznie, estrogen, progestyna, związki benzotiofenowe, w tym raloksyfen, związki naftylowe o działaniu przeciwestrogenowym, związki bisfosfonianowe, takie jak alendronian i tiludronian, hormon przytarczyc (PTH), w tym skrócone i/lub zrekombinowane postaci PTH, takie jak np. PTH (1-34), kalcytonina, białka kościotwórcze (BMP) lub ich mieszaniny. Różne postaci takich dodatkowych środków terapeutycznych oraz ich różne zastosowania i użyteczne zakresy dawkowania są znane fachowcom.
W handlu dostępne są różne postaci estrogenu i progestyny. W użytym znaczeniu określenie „estrogen” obejmuje związki o działaniu estrogenu i środki oparte na estrogenie. Do związków estrogenowych przydatnych zgodnie ze sposobem według wynalazku należy np. estradiol, estron, estriol, ekwilina, ekwilenina, cypionian estradiolu, walerianian estradiolu, etynyloestradiol, fosforan poliestradiolu, estropipanian, dietylostilbestrol, dienestrol, chlorotriansinen i ich mieszaniny. Środki oparte na estrogenie obejmują np. 17-a-etynyloestradiol (0,01-0,03 mg/dzień), mestranol (0,05-0,15 mg/dzień) i sprzężone hormony estrogenowe, takie jak Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,2-2,5 mg/dzień). W użytym znaczeniu określenie „progestyna” obejmuje związki o działaniu sprzyjającym ciąży, takie jak np. progesteron, noretynodrel, norgestrel, octan megestrolu, noretindron, środki oparte na progestynie itp. Do środków opartych na progestynie należy np. medroksyprogesteron, taki jak Provera® (Upjohn, 2,5-10 mg/dzień), noretylnodrel (1,0-10,0 mg/dzień) i noretindron (0,5-2,0 mg/dzień). Korzystnym środkiem opartym na estrogenie jest Premarin®, a do korzystnych środków opartych na progestynie należy noretylnodrel i noretindron. Sposoby podawania środków opartych na estrogenie i progestynie są zgodne z powszechnie przyjętą praktyką.
Poniżej podane receptury ilustrują wynalazek nie ograniczając go. Substancje czynne stanowią od 0,1 do 99,9% wagowych środka. Określenie „substancja czynna oznacza związek o wzorze I.
Środek 1: Kapsułki żelatynowe
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 0,1-1000
Skrobia NF 0-500
189 379
Skrobia, sypki proszek 0-500
Silikonowy płyn, lepkość 350 cSt 0-15
Składniki miesza się, przesiewa przez zgodne z normą amerykańską sito nr 45 i napełnia się mieszanką twarde kapsułki żelatynowe
Środek 2: Tabletki
Składnik Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 2,5-1000
Skrobia 10-50
Celuloza mikrokrystaliczna 11)-20
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 5
Karboksymetyloceluloza sodowa 5
Stearynian magnezu 1
Talk l —
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiewa się przez zgodne z normą amerykańską sito nr 45 i dokładnie miesza Z uzyskanymi proszkami miesza się roztwór poliwinylopirolidonu i uzyskaną mieszankę przepuszcza się następnie przez zgodne z normą amerykańską sito nr 14 Uzyskane w ten sposób granulki suszy się w 50-60°C i przesiewa przez zgodne z normą amerykańską sito nr 18 Karboksymetylocelulozę sodową, stearynian magnezu i talk, uprzednio przesiane przez zgodne z normą amerykańską sito nr 60, dodaje się do granulek i całość dokładnie miesza się. Uzyskany materiał sprasowuje się w tabletkarce z wytworzeniem tabletek
Środek 3: Aerozol
Składnik % wagowe
Substancja czynna 0,25
Etanol 22,77
Propellent 22 (chlorodifluorometan) 770^0
Razem 1-,00
Substancję czynną miesza się z etanolem, mieszaninę dodaje się do części środka Propellent 22, ochłodzonego do -30°C i przenosi do urządzenia napełniającego Następnie wymaganą ilość wprowadza się do pojemnika ze stali nierdzewnej i rozcieńcza się resztą propelenta. Na pojemniku mocuje się zaworek
Środek 4: Czopki
Składnik waga
Substancja czynna 150 mg
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych 3000 mg
Substancję czynną przesiewa się przez zgodne z normą amerykańską sito nr 60 i dysperguje w glicerydach kwasów tłuszczowych, uprzednio ogrzanych do temperatury topnienia. Mieszaninę wlewa się do form na czopki i pozostawia do ostygnięcia
Środek 5. Zawiesina
Każda z zawiesin zawiera 0,1-1000 mg związku o wzorze I w dawce 5 ml
Składnik waga
Substancja czynna 0,1 U 000 mg
Karboksymetyloceluloza sodowa 50 mg
Syrop 1 .22 ml
Roztwór kwasu benzoesowego (0,1 M) 0,10 ml
Środek aromatyzujący ile potrzeba
Środek barwiący iie potrzeba
Oczyszczona woda do 5 ml
Związek o wzorze I przesiewa się przez zgodne z normą amerykańską sito nr 45 i miesza z karboksymetylocelulozą sodową i syropem do uzyskania gładkiej pasty Dodaje się roztwór kwasu benzoesowego, środek aromatyzujący i środek barwiący, rozcieńczone wodą i całość dokładnie miesza się Dodaje się więcej wody w celu doprowadzenia środka do ostatecznej objętości.
Poniższe przykłady i syntezy podano w celu lepszego wyjaśnienia wynalazku, przy czym nie ograniczają one jego zakresu Dla fachowców zrozumiale jest, ze dokonać można
189 379 różnych modyfikacji bez wychodzenia poza istotę i zakres wynalazku. Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wspomniane w opisie zawierają wskazówki dla fachowców zainteresowanych wynalazkiem.
Przykłady
Dane NMR w poniższych przykładach uzyskano zastosowawszy aparat NMR GE 300 MHz, z użyciem bezwodnego d6-DMSO jako rozpuszczalnika, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Przepis Kwas 2,4-di(3-metoksyfenylo-masłowy
Przygotowano roztwór 50,68 g (305 mmoli) kwasu 3-metoksyfenylooctowego w -,4 l bezwodnego THF i ochłodzono do -70°C w atmosferze azotu. Powoli dodano 400 ml Ę6 M (640 mmoli) n-butylolitu i roztwór mieszano przez 2 godziny w -70°C. Dodano roztworu 72,- g (335 mmoli) bromku 2[(3-metoksyfenylo)etylu w -00 ml THF i reakcję kontynuowano przez -6 godzin, z powolnym ogrzewaniem do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w roztworze 50 ml 5N NaOH i 450 ml wody i mieszano przez - godzinę. Wodny roztwór wyekstrahowano 3 razy eterem. Wodny roztwór zakwaszono przez dodanie -50 ml 5N HCl i produkt wyekstrahowano 3 razy CHCI3. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono drogą przesączenia przez bezwodny Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 90 g tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
Przepis 2
2-(3-Metoksyfenylo)-6-metoksy- --t^eUrailon
Przygotowano roztwór 90 g (300 mmoli) kwasu 2,4-di[(3-metoksyfenylo)masłowego w -,5 - CH2CI2 i powoli dodano 62,9 g (300 mmoli) PCI5. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zdyspergowano w -00 ml wodnego roztworu NaHCO3 i zawiesinę wyekstrahowano 3 razy CHÓ3. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Produkt przekrystalizowano z 2-propanolu w -70°C, a następnie dwukrotnie z MeOH w -70°C. Otrzymano 65 g tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej, t. t. 8--82°C.
Przepis 3
- -Acetyloksy-2-(3 [metoksyfenylo)[6[metoksy[3 ^^ihydronaftalen
Przygotowano zawiesinę 47 g (-67 mmoli) 2[l3-metoksyfenylo)-6-metoksy-1-tetralonu i 4,7 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 470 ml octanu izopropenylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia, dodano -0 g NaHCO3 i roztwór wlano do 500 ml wodnego roztworu NaHCO3. Wodny roztwór wyekstrahowano trzykrotnie 200 ml EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciemny olej. Otrzymano 52,7 g tytułowego związku.
Przepis 4
1[Acetyloksy-2[(3-metoksyfenylo)[6[metoksynaftalen
Przygotowano roztwór 52,7 g (-62 mmole) 1-acetyloksy-2-(3-metoksyfeny]o))6-metoksy3,4-dihydronaftalenu i 36,9 g 062 mmole) DDQ w 500 ml p-dioksanu. Roztwór ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wyekstrahowano przez mieszanie w CHCI3 przez -6 godzin, po czym odsączono nierozpuszczalny materiał. Ekstrakt CHCI3 oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem CHCI3. Otrzymano czerwony olej, który zawieszono w MeOH i poddano krystalizacji w -70°C. Otrzymano 46,5 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o niskiej temperaturze topnienia.
Przepis 5
1-Hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)[6[metoksynaftalen
Przygotowano zawiesinę 46,5 g 1[acetyloksy[2[(3[metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu i 40 ml 5N HCl w 400 ml MeOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu w warunkach
189 379 powrotu skroplin przez 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, w wyniku czego otrzymano klarowny olej. Otrzymano 38,6 g tytułowego związku.
PMR: (CDCl3): 8,19 ppm (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,51-6,94 ppm (m, 8H); 5,91 ppm (s, 1H); 3,94 ppm (s, 3,).
MS: m/e = 280 (M) FD.
Analiza elementarna dla C i8H k,O 3:
Obliczono: C, ,77,12 ; H, 5,75.
Stwierdzono: C, , 76,91; H, 5,81.
Przepis 6
1-Hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)naftalen
W sposób podobny jak w przepisach 1-5 otrzymano tytułowy związek.
PMR: 8,30 ppm (m, 1H): 7,80 ppm (m, 1H); 7,57-7,45 ppm (m, 4H); 7,40 ppm (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,35 ppm (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 6,97 ppm (dd, J = 6,0 Hz, 1H); 6,00 ppm (s, 1H); 3, 90 ppm (s, 1H).
MS: m/e=250 (M) FD.
Analiza elementarna dla C17H14O 2 - 0,21 mola EtOAc:
Obliczono: C, 79,^2.; H, 5,^:3.
Stwierdzono: C , 79712.; H, 5,63.
Przepi s 7
1-(4-Formylofenoksy)-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaftalen
Przygotowano roztwór 9,8 g (35 mmoli) 1-hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynafialenu w 490 ml DMF w atmosferze azotu i do roztworu tego powoli dodano 1,47 g (36,8 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym. Po 10 minutach dodano 7,5 ml (70 mmoli) 4-fluorobenzaldehydu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i EtOAc. Warstwę EtOAc wysuszono nad Na2SO4 i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem EtOAc-heksan (1:9) (objęt.). Produkt końcowy dokładniej oczyszczono przez krystalizację z MeOH. Otrzymano 2,4 g tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej, 1. 1. 145-146°C.
PMR: (CDCI3) 9,80 ppm (s, 1H); 7,79 ppm (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,75 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,67 ppm (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,58 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,31-7,05 ppm (m, 5H); 6,86-6,75 ppm (m, 3H); 3,95 ppm (s, 3H); 3,72 ppm (s, 3H).
MS: m/e = 384 (M) FD
Analiza elementarna dla C 25H 20O4:
Obliczono: C, 78,11; H, 5,24.
Stwierdzono: C, 78,26; H, 5,33.
Przepis 8
1-(4-Formylofenoksy)-2-(3-metoksyeenylo)naftalen
W sposób podobny jak w przepisie 7 otrzymano tytułowy związek.
PMR: (CDCI3) 9,90 ppm (s, 1H); 7,90-7,83 ppm (m, 2H); 7,70 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,35-7,20 ppm (m, 4h); 7,58-7,43 ppm (m, 2H); 7,58 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, J = 8,0 Hz, 2H); 3,80 ppm (s, 3H).
MS: m/e = 354 (M) FD.
Analiza elementarna dla C 24H i8O 3 - 0,2 mola EtOAc:
Obliczono: C, 86,06; H, 5,31.
Stwierdzono: C, 80,17; H, 5,29.
Przepis 9
-(4-Hydroksyfenoksy)-2-(3 -metoksyfenylo)-6-metoksynaftalen
2,3 g (6 mmoli) 1-(4-aormylofenoksy)-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaatalenu zawieszono w 15 ml MeOH i dodano 1,7 ml (9 mmoli) 30% H 2O 2. Do uzyskanej mieszaniny powoli dodano 0,76 ml stężonego H2SO4. Dodano jeszcze 30 ml MeOH i reakcję kontynuowano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono roztworem NaHCO 3 i wyekstrahowano CHCI3. CHCI3 przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i oczyszczono chromatograficznie
189 379 w kolumnie z żelem krzemionkowym, z eluowaniem CHCI3. Otrzymano 1,6 g tytułowego związku jako bezpostaciowy brązowy proszek, 1. 1. 125-126°C.
PMR: 8,9 ppm (s, 1H); 7,78 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,70 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,57 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,39 ppm (t, J = 9,0 Hz, 1H); 7,19-7,05 (m, 3H); 6,80 ppm (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 6,50 ppm (q, J = 8,9 Hz, 4H); 3,85 ppm (s, 3H); 3,64 ppm (s, 3H).
MS: m/e = 372 (M) FD.
Analiza elementarna dla C 24H 20O4:
Obliczono: C ,77,40 ;H,5,41.
Stwierdzono: C, '77,69; H , 5,00.
Przepis 10
-(4-Hydroksyfenoksy)-2-(3 -metoksyfenylo)naftalen
W sposób podobny jak w przepisie 9 otrzymano tytułowy związek i wydzielono go w postaci klarownego oleju.
PMR: (CDCI3): 7,90 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,87 ppm (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,80 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,66 ppm (d, J = 883 Hz, 1H); 7,50-7,40 ppm (m, 3H); 7,10 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,,0 ppm ((, 4H); 4,40 ppm (s, UH); 3,70 ppm (s, 3H).
MS: m/e = 342 (M) FD.
Analiza elementarna dla C23H18O3 - 0,5 mola EtOAc:
Obliczono: C, 77J0; H , 5J4.
Stwierdzono: C , 77,9; ; H, :,,82.
Przykład 1
Chlorowodorek 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu
Przygotowano roztwór 1,5 g (4 mmole) 1-(4-hydroksyfenoksy)-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu w 40 ml DMF. Do tego roztworu dodano 920 mg (5 mmoli) chlorowodorku 2-chloroetylopiperydyny i 5,2 g (16 mmoli) CS2CO 3, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu przez 16 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i EtOAc. Warstwę EtOAc przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml MeOH i dodano 1 ml 5N HCl. Rozpuszczalniki odparowano i produkt poddano krystalizacji z EtOAc. Otrzymano 1,8 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, 1.1. 161-162°C.
PMR: 10,43 ppm (bs, 1H); 7,81 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,67 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,59 ppm (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H); 7,41 ppm (d, s, 1H); 7,24 ppm (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,18-7,06 ppm (m, 3H); 6,88-6,75 ppm (m, 3H); 6,59 ppm (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 2h); 4,22 ppm (t, J = 4,3 Hz, 2H); 3,85 ppm (s, 3H); 3,65 ppm (s, 3H); 3,47-3,22 ppm (m, 4H); 2,98-2,79 ppm (m, 2H); 1,83-1,57 ppm (m, 5H); 1,39-1,22 ppm (m, 1H).
MS: m/e = 483 (M-HCl) FD.
Analiza elementarna dla C 31H 33NO 4 - HCl:
Obliczono: C , 71,60 ; H, 6,59 ; 14, 2,69.
Stwierdzono: C , '71877 ; H , 6,43; T,, 27 76.
Przykład 2
Chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)naftalenu
W sposób podobny jak w przykładzie 1 otrzymano tytułowy związek i wydzielono go w postaci białego, krystalicznego proszku, 't. 1. 145°C.
PMR: (CDCI3): 7,90 ppm (dd, J = 8,0 Hz, 2H); 7,80 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,48-7,44 ppm (m, 3H); 7,20 ppm (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,10 ppm (d, J = 7,0 Hz, 2h); 6,80 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,60 ppm (s, 3H); 4,40-4,30 ppm (m, 2H); 3,70 ppm (s, 3H); 3,60-3,50 ppm (m, 1H); 3,20 ppm (m, 2H); 2,80-2,60 ppm (m, 2H); 2,30-2,10 ppm (m, 2H); 1,90-1,80 ppm (m, 3H); 1,70-1,60 ppm (m, 2H); 1,50-1,30 ppm (m, 1H).
MS: m/e = 453 (M-HCl) FD.
Analiza elementarna dla C 30H 31NO 3 - HCl:
Obliczono: C , 7^^^^, H , 6^8 , N, 2,86.
Stwierdzono: C , 73,31 ; H , 6J3 ; N, 3,05.
189 379
Przykład 3
Chlorowodorek a-[4-[2-(a-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu
Przygotowano roztwór 1,5 g (2,9 mmola) chlorowodorku 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynfftalenu w 30 ml CH2CI2 i roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodano 1,09 ml (2,89 g, 11,5 mmola) BBr3 i reakcję kontynuowano przez 2 godziny w 0°C. Reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu NaHCO3 (50 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CHCI3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SOą i odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w THF i przesączono. Do przesączu dodano 1 ml 5N HCl i rozpuszczalniki odparowano. Otrzymano 0,99 g tytułowego związku w postaci bezpostaciowego brązowego proszku.
pMr: 9,90 ppm (s, 1H); 9,88 ppm (bs, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 7,65 ppm (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,60 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,45 ppm (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,17 ppm (s, 1H); 7,14-7,01 ppm (m, 2H); 6,99-6,92 ppm (m, 2h); 6,77 ppm (d, J = 8,,9 Hz, 2H); 6,68-6,54 ppm (m, 3H); 4,18 ppm (t, J = 4,7 Hz, 2H); 3,44-3,18 ppm (m, 4H); 2,98-2,81 ppm (m , 2H)1 1,81-5,5 8 ppm (m, 5H); 1,38-1,22 ppm (m, 1h).
MS: m/e = 455 (M-HCl) FD.
Analiza elementarna dla C 29H 29NO 4 - HCl:
Obliczono: C, 70,80; H, 6,61; N, 2,855
Stwierdzono: (fi 70,68; H, 6,22; N, 2,65.
Przykład 4
Chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)naftalenu
W sposób podobny jak w przykładzie 3 otrzymano tytułowy związek i wydzielono go w postaci białej, krystalicznej substancji stałej, 1. 1. 194-195°C.
PMR: (MeOD-d4) 7,96-7,84 ppm (m, 2,); 7,80 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50-7,40 ppm (m, 3H); 7,12-7,09 ppm (dd, J = 8,0 Hz, 1H); 7,00-6,90 ppm (m, 2H); 4,70 ppm (s, 1h); 4,20-4,10 ppm (m, 1H); 3,50-3,40 ppm (m, 2H); 3,40-3,20 ppm (m, 4H); 1,90-1,70 ppm (m, 4,); 1,80-1,60 ppm (m, 2H).
MS: m/e = 439 (M-HCl) FD.
Analiza elementarna dla C 29H29NO 3 - HCl:
Obliczono: 73,31; H, 6,655 N, 2,2)4.
Stwierdzono: Q 72,888 H, 6,631 N, 2,990
Przykład 5
1-[4-[2-(1-Piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(5-hydroksyfenylo)-6-metoksynaftalen
Roztwór chlorowodorku 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu (0,500 g, 0,96 mmola) w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu w atmosferze azotu ochłodzono w łaźni z acetonitrylu i suchego lodu do -20°C. Tribromek boru (1,44 mmola) w postaci IM roztworu (1,44 ml), również w chlorku metylenu, wkroplono w ciągu 3 minut ze strzykawki. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę wlano następnie w trakcie mieszania do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml) i surowy produkt wyekstrahowano octanem etylu (4 x 25 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono (siarczanem magnezu) i zatężono, w wyniku czego otrzymano oleistą pianę. Surową wolną zasadę oczyszczono metodą chromatografii promieniowej z użyciem układu 5/95 metanol/chlorek metylenu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 220 mg (49%) 1-[4-[2-( 1-piperydynylojetoksyjfenoksyj^-U-hydroksyfenylojtometoksynaftalenu w postaci białej, krystalicznej substancji stałej, 1.1. 170-171 °C.
PNMR δ 9,36 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,,1 Hz, 1ΗΧ 7,09 (m, 2H), 6,93 (m, ZH), ^,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,52 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,84 ((, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,1 1 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 2H).
MS (FD) m/e = 470 (MH+).
Analiza elementarna dla C 30H 31NO 4:
Obliczono: C , 76,33 ; H , 6,65; N, 2,88.
Stwierdzono: C , 7(^,9; ; H, 6,3;; N,
189 379
W celu oznaczenia metodą PMR miejsca demetylowania zrealizowanego drogą podziałania na roztwór produktu w DMSO kilkoma równoważnikami NaOD w DMSO otrzymano następujące zmiany w przesunięciach chemicznych: 3 sygnały odpowiadające dwóm protonom aromatycznym w pozycji orto i jednemu protonowi w pozycji para względem grupy hydroksylowej w grupie 2-arylowej, zostały przesunięte w górę pola odpowiednio o 0,59, 0,57 i 0,75 ppm.
Natomiast wpływ na sygnały przypisywane protonom w grupie naftalenowej w pozycjach 5 i 7 był jedynie nieznaczny (przesunięcie < 0,2 ppm). Pozostałe sygnały w widmie produktu w dMsO zasadniczo nie zmieniły się w wyniku dodania NaOD.
Opisane wyżej przesunięcia wskazują, że grupa OH znajduje się przy pierścieniu 2-arylowym, a pozostającą grupą metoksylowa znajduje się przy pierścieniu naftalenowym (co oznacza, że regioselektywne demetylowanie wystąpiło w grupie 2-(3-metoksyfenylowej)).
Przykład 6
1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-5-(3-metoksyfenylo)-6-hydroksynaftalen
Roztwór etanotiolu (2,85 ml) w bezwodnym DMF (125 ml) w atmosferze azotu ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono do niego 20,1 ml 1,6 M n-BuLi w heksanie. Uzyskany roztwór o stężeniu 0,22 M tioetanolanu litu (LiSEt) pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia przed jego użyciem.
Do chlorowodorku 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu (0,550 g, 1,05 mmola) w atmosferze azotu dodano 70 ml (15,4 mmola) roztworu LiSEt i uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni olejowej w 107°C przez 5 godzin. Uzyskany żółty roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia większości rozpuszczalnika i zatężony żółty olej rozdzielono pomiędzy 300 ml octanu etylu i iN HC1 (100 ml), do którego dodano 50 g lodu.
Warstwę octanu etylu przemyto 4 porcjami po 25 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółty olej o zgniłym zapachu. Surowy materiał oczyszczono porcjami metodą chromatografii promieniowej z użyciem 5% metanolu w chloroformie jako rozpuszczalnika eluującego.
Odpowiednie frakcje połączono, zatężono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 265 mg (53%) 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu w postaci szarej piany.
PMR (DMSO-dó) 8 9,90 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55-2,40 m, 4H), -,302-,40 (m, 4H), - ,55-1,35 (m, 2H).
MS (FD) m/e = 470 (M+).
Analiza dla C 30H 31NO4:
Obliczono: C, 7^,723; H, 6,65; N, 2,98.
Stwierdzono: C, 75,89; H, 6,81; N, 3,01.
W doświadczeniu podobnym jak w przykładzie 5 miejsce demetylowania określono na podstawie analizy PNMR: w wyniku podziałania na roztwór produktu w DMSO kilkoma równoważnikami NaOD w DMSO otrzymano następujące zmiany w przesunięciach chemicznych: sygnały odpowiadające dwóm protonom aromatycznym w pozycjach 5 i 7 pierścienia naftalenu (oraz innym protonom w pierścieniu naftalenu), zostały zdecydowanie przesunięte w górę pola. Natomiast wpływ na sygnały przypisywane protonom w grupie 2-arylowej był jedynie nieznaczny (przesunięcie < 0,2 ppm).
Pozostałe sygnały w widmie produktu w DMSO zasadniczo nie zmieniły się w wyniku dodania NaOD. Opisane wyżej przesunięcia wskazują, że grupą OH znajduje się przy pierścieniu naftalenowym, a pozostająca grupa metoksylowa znajduje się przy grupie 2-arylowej (co oznacza, ze regioselektywne demetylowanie wystąpiło w grupie 7-metoksylowej)).
Ponizszy opis ilustruje sposoby stosowania związków według wynalazku w modelach doświadczalnych lub w badaniach klinicznych. Przykłady te podano jedynie w celu zilustrowania wynalazku, toteż nie ograniczają one jego zakresu.
189 379
A. Osteoporoza
Doświadczalne modele osteoporozy pomenopauzalnej są znane. W badaniach zastosowano model szczurów z wyciętymi jajnikami, podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 393 763. Związki według wynalazku powinny wykazywać aktywność w tym modelu i powinny wykazywać skuteczność w leczeniu Iub zapobieganiu ubytkowi kości na skutek deficytu estrogenów.
Dodatkowo sposób leczenia osteoporozy Iub zapobiegania osteoporozie na tle niedoboru estrogenów moZnaby zbadać w sposób następujący. NaleZałoby wybrać 100 pacjentek, zdrowych kobiet po menopauzie, w wieku 45-60 lat, które normalnie moZnaby uznać za potencjalne kandydatki dla uzupełniającej terapii estrogenowej. Grupa ta obejmowałaby kobiety z nienaruszoną macicą, u których ostatnia menstruacja nastąpiła wcześniej niZ przez 6 miesiącami, ale nie wcześniej niZ przed 6 laty. Z badań naleZałoby wykluczyć pacjentki, które przyjmowały estrogeny, progestyny Iub kortykosteroidy w okresie 6 miesięcy przed badaniami, Iub którym juZ podano bisfosfonian.
kobietom (grupie leczonej) powinno się podawać dziennie 15-80 mg związku o wzorze I, np. w postaci środka 1 (powyZej). Innej grupie 50 kobiet (grupie kontrolnej) powinno się podawać codziennie odpowiednio dopasowane placebo. Obydwie grupy powinny dostawać codziennie tabletki z węglanem wapnia (648 mg). Badanie byłoby podwójnie ślepym testem. Ani osoby badające, ani pacjentki nie wiedziałyby, do której grupy zostały przypisane.
Badania wyjściowe u kaZdej pacjentki obejmowałyby ilościowe oznaczanie w moczu wapnia, kreatyniny, hydroksyproliny i usieciowanej pirydynoliny. W próbkach krwi oznaczano by w surowicy poziomy osteokalcyny i fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości. Pomiary wyjściowe powinny ponadto obejmować badanie macicy i pomiary gęstości mineralnej kości metodą absorpcjometrii fotonowej.
Badania powinno się kontynuować przez 6 miesięcy i u kaZdej pacjentki powinno się oznaczać zmiany w podanych parametrach. W okresie badań u pacjentek w grupie leczonej powinny występować zmniejszone zmiany w biochemicznych markerach resorpcji kości w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto grupa leczona powinna wykazywać niewielki spadek gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą kontrolną Iub nie wykazywać go wcale. U obydwu grup histologia macicy powinna być podobna, co świadczyłoby o tym, ze związki o wzorze I wykazują nieznaczny wpływ na powiększenie macicy Iub nie wykazują go wcale.
B. Hiperlipidemia
Doświadczalne modele hiperlipidemii pomenopauzalnej są znane. W badaniach zastosowano model szczurów z wyciętymi jajnikami, podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 464 845. Dane przedstawione w tabeli 1 stanowią porównawcze wyniki dla szczurów z wyciętymi jajnikami, szczurów, którym podawano 17-a-etynyloestradiol (EE 2) i szczurów, którym podawano pewne związki według wynalazku. Choć Ee 2 powoduje spadek poziomu cholesterolu w surowicy przy podawaniu doustnie w dawce 0,1 mg/kg/dzień, środek ten wykazuje równieZ działanie pobudzające na macicę, toteZ masa macicy przy podawaniu EE2 była znacząco większa niZ masa macicy u zwierząt z wyciętymi jajnikami. Taka reakcja macicy na estrogen jest dobrze znana.
Związki według wynalazku nie tylko powodowały obniZenie poziomu cholesterolu w surowicy w porównaniu ze zwierzętami z wyciętymi jajnikami, ale przy ich podawaniu masa macicy zwiększyła się w znacznie mniejszym stopniu niZ przy podawaniu EE 2. W porównaniu ze znanymi związkami estrogenowymi korzyści związane z obniZeniem poziomu cholesterolu w surowicy przy zmniejszonym wpływie na masę macicy są niezwykłe i poZądane.
Jak to przedstawiono w poniZszej tabeli, estrogeniczność oceniano równieZ na podstawie przenikania eozynofili do macicy. Związki według wynalazku nie powodują tak znacznego wzrostu liczby eozynofili obserwowanego w warstwie zrębowej macic szczurów z wyciętymi jajnikami. EE 2 powoduje znaczący i oczekiwany wzrost przenikania eozynofili do macicy.
Wyniki przedstawione w tabeli 1 odzwierciedlają reakcję dla badanej grupy.
189 379
Tabela I
Związek nr Dawka, mg/kga Masa macicy, % wzrostu0 Eozynofile w macicy (Vmax)c Cholesterol w surowicy, % spadkud
ee2/ 0,10 138,8* 174,3* 88,1*
0,01 9,6 2,1 12,1
Przykład 1 0,10 21,9 4,8 55,6*
1,00 35,8* 4,8 60,5*
0,10 42,7* 4,5 59,6*
Przykład 2 1,00 43,8* 7,8 66,2*
(wolna zasada) 10,00 37,2* 4,5 59,0*
0,10 10,4 4,8 26,3*
Przykład 3 1,00 15,3 3,0 45,7*
10,00 3,9 1,2 22,9
Raloksyfenf 0,10 23,5 5,4 49,3*
° mg/kg, doustnie b wzrost masy macicy w procentach w stosunku do kontrolnych szczurów z wyciętymi jajnikami c peroksydaza eozynofilowa, Vnlax d spadek poziomu cholesterolu w surowicy w stosunku do kontrolnych szczurów z wyciętymi jajnikami e 17-a-Etynyloestradiol fRaloksyfen - chlorowodorek [2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksybenzo[b]tien-3-ylo][4-[2-(1-piperydynylo)etoksy|fenylo]metanonu (patrz Jones, ibid) p < 0,05
Dodatkowo sposób leczenia hiperlipidemii na skutek zubożenia w estrogen można by zbadać w sposób następujący. Należałoby wybrać 100 pacjentek, zdrowych kobiet po menopauzie, w wieku 45-60 lat, które normalnie można by uznać jako potencjalne kandydatki dla uzupełniającej terapii estrogenowej. Grupa ta obejmowałaby kobiety z nienaruszoną macicą, u których ostatnia menstruacja nastąpiła wcześniej niż przez 6 miesiącami, ale nie wcześniej niż przed 6 laty. Z badań należałoby wykluczyć pacjentki, które przyjmowały estrogeny, progestyny lub kortykosteroidy w okresie 6 miesięcy przed badaniami, lub którym juz podano bisfosfonian. 50 kobietom (grupie leczonej) powinno się podawać dziennie 15-80 mg związku o wzorze l, np. w postaci środka 1 (powyżej). Innej grupie 50 kobiet (grupie kontrolnej) powinno się podawać codziennie odpowiednio dopasowane placebo. Badanie byłoby podwójnie ślepym testem. Ani osoby badające, ani pacjentki, nie wiedziałyby, do której grupy zostały przypisane. Badania wyjściowe u każdej pacjentki obejmowałyby oznaczanie poziomów cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Pod koniec okresu badań (6 miesięcy) u każdej pacjentki należałoby oznaczyć profil lipidów w surowicy. Analiza danych powinna potwierdzić obniżenie w surowicy poziomu lipidów, np. cholesterolu i/lub triglicerydów w grupie leczonej w stosunku do grupy kontrolnej. Na podstawie powyższego opisu można stwierdzić, ze wynalazek umożliwia uzyskanie wszystkich wymienionych powyżej celów, w połączeniu z zaletami nieodłącznie związanymi z tym wynalazkiem. Należy zdawać sobie sprawę, że pewne cechy i podkombinacje są przydatne i mogą być wykorzystywane bez odniesienia do innych cech i podkombinacji. Uważa się, ze jest to objęte zakresem wynalazku. Z uwagi na to, ze możliwych jest wiele rozwiązań bez wychodzenia poza zakres wynalazku, należy zdawać sobie sprawę, że wszystkie podane informacje należy interpretować jako ilustrujące, a nie ograniczające zakres wynalazku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne naftalenu o ogólnym wzorze I w którym
    R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1-C4-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(Cp· -C6-alkil), -O(CO)O(CrC6-alkil) lub -OSO2(C4-C6-alkil);
    R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -O(CO)OAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C1-C6-alkil), -O(CO)O(Ct-C6-alkil) lub -OSCtyC.i-CL-alkil);
    R3 i r4 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl, hydroksyl, -O(C 1 -C.i-alkil), -OCOAr, gdzie Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, -OCO(C'1-(©-alkil), -O(CO)O(C1-C6-alkil) Iub -OSCtyCh-Ch-alkil), przy czym r3 i R4 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru;
    n oznacza 2 lub 3; a
    R5 oznacza 1-piperydyny1, 1-pirolidynyl, metylo-1-pirolidynyl, dimetylo-1-pirolidynyl, grupę 4-morfolinową, grupę dimetyloaminową, grupę dietyloaminową Iub grupę 1-heksametylenoiminową;
    albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich solwaty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i r3 oznaczają hydroksyle.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, a R3 oznacza metoksyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metoksyl, a r3 oznacza hydroksyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 2, a R5 oznacza 1-piperydynyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którego sól stanowi chlorowodorek.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i r3 oznaczają hydroksyle, r5 oznacza piperydynyl, a n oznacza 2 i którego sól stanowi chlorowodorek.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, R3 oznacza metoksyl, r5 oznacza piperydynyl, a n oznacza 2 i którego sól stanowi chlorowodorek.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metoksyl, R3 oznacza hydroksyl, R5 oznacza piperydynyl, a n oznacza 2 i którego sól stanowi chlorowodorek.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)-6-metoksynaftalenu, chlorowodorek 1 -[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu,
    189 379 chlorowodorek 1- [4- [2-( 1 -piperydynylo)etoksy] fenoksy] -2-(3 -hydroksyfenylo)naftalenu, chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-hydroksyfenylo)-6-metoksynaftalenu oraz chlorowodorek 1-[4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(3-metoksyfenylo)-6-hydroksynaftalenu.
  11. 11. Związek według zastrz. 1 o wzorze albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich solwaty.
  12. 12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 -11.
  13. 13. Zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-11 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do stosowania w hamowaniu ubytku kości lub resorpcji kości i/lub w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych naftalenu, środka farmaceutycznego i zastosowania tych pochodnych.
    Mianem osteoporozy określa się grupę chorób o różnej etiologii, których wspólną cechą jest to, ze charakteryzują się ubytkiem masy kości na jednostkę objętości. W wyniku tego ubytku masy kości i złamań kości będących jego następstwem, kręgosłup przestaje spełniać funkcję odpowiedniej strukturalnej podpory ciała. Jednym z najczęściej występujących typów osteoporozy jest ta związana z menopauzą. Większość kobiet traci około 20-60% masy kości w obrębie kości beleczkowatej w ciągu 3-6 lat po ustaniu miesiączki. Ten gwałtowny ubytek wiąże się ogólnie ze wzmożonymi tworzeniem i resorpcją kości. Cykl resorpcji jest jednak dominujący, czego wynikiem jest utrata masy kości. Osteoporoza stanowi powszechną i poważną chorobę wśród kobiet po menopauzie.
    W samych Stanach Zjednoczonych Ameryki ta choroba dotknęła około 25 milionów kobiet. Efekty osteoporozy są nie tylko szkodliwe dla cierpiących na nią osób, ale także prowadzą do poważnych strat ekonomicznych ze względu na przewlekłość tej choroby oraz konieczność ekstensywnej i długotrwałej opieki nad pacjentami dotkniętymi jej następstwami (hospitalizacja i pobyty w domach opieki), co dotyczy zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto, jakkolwiek osteoporozy nie uważa się za stan ogólnie zagrażający życiu, to jednak wskaźnik śmiertelności starszych kobiet na skutek złamań w stawie biodrowym wynosi 20-30 %. Duży udział procentowy w tej wartości wskaźnika można przypisać bezpośrednio osteoporozie pomenopauzalnej.
    Tkanką kości, która jest najbardziej narażona na skutki działania osteoporozy pomenopauzalnej jest kość beleczkowata. Tę tkankę często nazywa się kością gąbczastą, a szczególnie duża jej ilość znajduje się w okolicach zakończeń kości (blisko stawów) oraz w kręgach kręgosłupa. Tkankę beleczkowatą charakteryzuje obecność małych osteoidów, połączonych wzajemnie ze sobą, a także z bardziej zwartą i gęstszą tkanką zbitą, która tworzy zewnętrzną powierzchnię i środkowy trzon kości. Ta siatka wzajemnie połączonych beleczek daje boczne
    189 379 wsparcie zewnętrznej strukturze zbitej i ma krytyczne znaczenie dla wytrzymałości biomechanicznej całej tej struktury. W osteoporozie pomenopauzalnej przede wszystkim resorpcja kości i utrata beleczek prowadzą do pogorszenia stanu kości i ich złamań. W świetle faktu, iz u kobiet po menopauzie występuje utrata beleczek, nie jest zaskoczeniem, iż większość najczęstszych złamań to złamania kości, w których podpora beleczkowa odgrywa duzą role, np. kręgów, szyjek kości podtrzymujących ciężar, takich jak kość udowa oraz kości przedramion. Rzeczywiście, złamania kości biodrowych, złamania szyjek kości i złamania kręgów ze zgnieceniem to typowe oznaki osteoporozy pomenopauzalnej.
    Obecnie jedyną powszechnie przyjętą metodą leczenia osteoporozy pomenopauzalnej jest substytucyjna terapia estrogenowa. Jakkolwiek ta terapia jest ogólnie skuteczna, to jednak niewielu pacjentów może ją przechodzić, gdyż podawanie estrogenów często powoduje niepożądane efekty uboczne. Dodatkowym sposobem leczenia byłoby podawanie związku bisfosfonianowego, takiego jak np. Fosamax®(Merck & Co., Inc.).
    U większości kobiet w okresie przez menopauzą choroby układu sercowo-naczyniowego występują rzadziej niż u mężczyzn w tym samym wieku. Jednak po menopauzie wskaźnik występowania tych chorób u kobiet powoli rośnie do wartości występującej w przypadku mężczyzn. Tę utratę ochrony przed tymi chorobami łączono z utratą wykazywanej przez estrogeny zdolności regulowania poziomu lipidów w surowicy. Ta właściwa estrogenom zdolność nie jest w pełni zrozumiała, lecz wyniki dotychczasowych badań wskazują, ze estrogeny mogą oddziałjówać na receptory lipidów niskiej gęstości (LDL) w wątrobie, powodując usuwanie nadmiaru cholesterolu. Ponadto estrogeny wydają się mieć pewien wpływ na biosyntezę cholesterolu, a także inne korzystne oddziaływania na stan układu sercowo-naczyniowego.
    Według doniesień literaturowych u kobiet po menopauzie poddawanych substytucyjnej terapii estrogenami poziom lipidów w surowicy krwi powracał do tego sprzed menopauzy. Tak więc ta terapia estrogenowa wydaje się być właściwa w takich stanach, jednak jej efekty uboczne są nie do przyjęcia dla wielu kobiet, co ogranicza możliwości jej stosowania. Idealna terapia polegałaby więc na użyciu leku, który regulowałby poziom lipidów w surowicy krwi tak jak estrogeny, ale był pozbawiony ich działań ubocznych i nie dawałby ryzyka związanego z terapią estrogenową.
    W odpowiedzi na wyraźne zapotrzebowanie na nowe środki farmaceutyczne umożliwiające łagodzenie objawów, między innymi zespołu pomenopauzalnego, wynalazek dostarcza związków naftylowych, zawierających je środków farmaceutycznych oraz sposobów stosowania takich związków do leczenia zespołu pomenopauzalnego i innych stanów patologicznych związanych z estrogenami, takich jak wymienione poniżej.
    W związku z tym dostarczenie nowych podstawionych związków naftylowych, przydatnych np. w hamowaniu, leczeniu i profilaktyce wymienionych stanów chorobowych stanowić będzie znaczący wkład do wiedzy.
PL97331898A 1996-08-29 1997-08-22 Nowe pochodne naftalenu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych PL189379B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2512596P 1996-08-29 1996-08-29
PCT/US1997/014896 WO1998008797A1 (en) 1996-08-29 1997-08-22 Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331898A1 PL331898A1 (en) 1999-08-16
PL189379B1 true PL189379B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=21824180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331898A PL189379B1 (pl) 1996-08-29 1997-08-22 Nowe pochodne naftalenu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6593345B1 (pl)
EP (1) EP0826679B1 (pl)
JP (1) JP4170396B2 (pl)
KR (1) KR20000035940A (pl)
CN (1) CN1121385C (pl)
AR (2) AR009320A1 (pl)
AT (1) ATE209195T1 (pl)
AU (1) AU721467B2 (pl)
BR (1) BR9711440A (pl)
CA (1) CA2264002C (pl)
CO (1) CO4920221A1 (pl)
CZ (1) CZ50099A3 (pl)
DE (1) DE69708418T2 (pl)
DK (1) DK0826679T3 (pl)
EA (1) EA001600B1 (pl)
ES (1) ES2163715T3 (pl)
HU (1) HUP0000203A3 (pl)
ID (1) ID19392A (pl)
IL (1) IL128614A0 (pl)
IN (1) IN183070B (pl)
MY (1) MY127474A (pl)
NO (1) NO312362B1 (pl)
NZ (1) NZ334184A (pl)
PE (1) PE108798A1 (pl)
PL (1) PL189379B1 (pl)
PT (1) PT826679E (pl)
TR (1) TR199900384T2 (pl)
TW (1) TW407150B (pl)
WO (1) WO1998008797A1 (pl)
YU (1) YU9199A (pl)
ZA (1) ZA977619B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US7045628B2 (en) * 2000-11-28 2006-05-16 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aryl-1-naphthol derivatives via a tandem palladium catalyzed arylation and dehydrogenation
ATE321754T1 (de) 2001-05-22 2006-04-15 Lilly Co Eli 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
DE60202954T2 (de) 2001-05-22 2006-01-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel
MXPA05000898A (es) 2002-07-22 2005-05-16 Lilly Co Eli Moduladores de receptor de estrogeno selectivos que contiene, un grupo fenilsulfonilo.
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
EP1709021B1 (en) * 2004-01-22 2010-08-04 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms
CA2571309A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2617146A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated methanesulfonic acid salt of 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(3-hydroxyphenyl)-6-hydroxynaphthalene
US20090102679A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Optimal Innovations Inc. Infrastructure device with removable face plate for remote operation

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3522319A (en) 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
DE1300575B (de) 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65404A0 (en) 1981-04-03 1982-07-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3722564A1 (de) 1987-07-08 1989-01-19 Andreas Szabados Filtrationseinheit, insbesondere fuer medizinische proben
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2217810A1 (en) 1996-10-10 1998-04-10 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods
CA2215647A1 (en) 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
DE69830218T2 (de) 1997-08-07 2006-02-02 Eli Lilly And Co., Indianapolis 1-[4-Substituierte Alkoxy)benzylnaphthalinderivate als Östrogeninhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
DK0826679T3 (da) 2002-05-21
EP0826679A2 (en) 1998-03-04
TW407150B (en) 2000-10-01
WO1998008797A1 (en) 1998-03-05
AU4328497A (en) 1998-03-19
ATE209195T1 (de) 2001-12-15
EP0826679B1 (en) 2001-11-21
NZ334184A (en) 2000-04-28
ES2163715T3 (es) 2002-02-01
IL128614A0 (en) 2000-01-31
CO4920221A1 (es) 2000-05-29
CN1228758A (zh) 1999-09-15
CA2264002A1 (en) 1998-03-05
JP2001505187A (ja) 2001-04-17
US20050054632A1 (en) 2005-03-10
EP0826679A3 (en) 1998-04-29
EA199900238A1 (ru) 1999-08-26
US6812244B2 (en) 2004-11-02
ZA977619B (en) 1999-02-25
PT826679E (pt) 2002-04-29
AU721467B2 (en) 2000-07-06
US7105541B2 (en) 2006-09-12
MY127474A (en) 2006-12-29
AR009319A1 (es) 2000-04-12
PL331898A1 (en) 1999-08-16
IN183070B (pl) 1999-09-04
JP4170396B2 (ja) 2008-10-22
YU9199A (en) 1999-11-22
HUP0000203A2 (hu) 2001-04-28
HUP0000203A3 (en) 2001-08-28
CN1121385C (zh) 2003-09-17
CZ50099A3 (cs) 1999-07-14
BR9711440A (pt) 1999-08-24
NO990913D0 (no) 1999-02-25
TR199900384T2 (xx) 1999-05-21
EA001600B1 (ru) 2001-06-25
CA2264002C (en) 2007-10-30
PE108798A1 (es) 1999-01-22
AR009320A1 (es) 2000-04-12
NO312362B1 (no) 2002-04-29
ID19392A (id) 1998-07-09
DE69708418T2 (de) 2002-07-11
US6593345B1 (en) 2003-07-15
US20040072820A1 (en) 2004-04-15
NO990913L (no) 1999-02-25
DE69708418D1 (de) 2002-01-03
KR20000035940A (ko) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167849C2 (ru) Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
CZ82297A3 (en) Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
PL189379B1 (pl) Nowe pochodne naftalenu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych
CA2214070C (en) Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP0827959B1 (en) Benzo[B]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
EP0832881B1 (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP0832880B1 (en) Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6599920B2 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
HK1009135A (en) Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and method of use
MXPA99001761A (en) Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods of use
EP1142862A2 (en) Naphthyl and tetralone derivatives as intermediates
JPH10147559A (ja) ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090822