ES2311837T3 - Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y modeuladores de receptor de estrogeno relacionados. - Google Patents

Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y modeuladores de receptor de estrogeno relacionados. Download PDF

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ES2311837T3 ES04751764T ES04751764T ES2311837T3 ES 2311837 T3 ES2311837 T3 ES 2311837T3 ES 04751764 T ES04751764 T ES 04751764T ES 04751764 T ES04751764 T ES 04751764T ES 2311837 T3 ES2311837 T3 ES 2311837T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en la que: R es -H; R 1 es -OH o metoxi; X es -O-; X 1 es -O-; Y es -S-, -CH2CH2-, o -HC=CH; m es 0, 1, 2 ó 3; y n es 0 ó 1; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Description

Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y moduladores de receptor de estrógeno relacionados.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y compuestos relacionados, composiciones que contienen dichos compuestos, su uso como moduladores del receptor estrógeno, y su uso en la inhibición del carcinoma de mama y útero. El carcinoma o cáncer de mama es un problema médico principal para mujeres que empiezan su tercera década de vida y que continúa a lo largo de la senescencia. Actualmente se estima que en los Estados Unidos de América las mujeres tienen una posibilidad entre ocho de desarrollar la enfermedad en su tiempo de vida (a la edad de ochenta), en tanto que una entre veintiocho mujeres tiene un riesgo de muerte en el tiempo de vida de cáncer de mama (Harris y otros, Ed., Diseases of the Breast, págs. 159-168, (1996)). El carcinoma de mama es el tercer cáncer más común, y el cáncer más común en las mujeres. Es una causa principal de mortalidad en las mujeres, así como una causa de incapacidad, trauma psicológico, y pérdida económica. El carcinoma de mama es la segunda causa la más conocida de muerte por cáncer en mujeres en los Estados Unidos de América, y para mujeres entre las edades de 15 y 54, la causa líder de muerte relacionada con el cáncer (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24 (no. 1), Suppl. 1, págs. S1-20-S1-35, (1997)). Los efectos indirectos de la enfermedad contribuyen igualmente a la mortalidad procedente del cáncer de mama incluyendo consecuencias de la enfermedad avanzada, tales como metástasis hacia el hueso o cerebro. Las complicaciones que surgen a partir de la supresión de la médula ósea, fibrosis por radiación y sepsis neutropénica, efectos colaterales procedentes de intervenciones terapéuticas, tales como cirugía, quimioterapia, o trasplantes de médula ósea, contribuyen igualmente a la morbididad y mortalidad a partir de esta enfermedad.
La epidemiología de esta enfermedad, aunque el sujeto de intensa investigación, está aún pobremente conocida. Parece ser un componente genético substancial el que predispone a algunas mujeres a contraer la enfermedad. No está todavía claro cuando este componente genético es el causante o permisivo de la enfermedad, o únicamente predictivo del proceso de la enfermedad. Aunque es sabido desde hace mucho tiempo que el carcinoma de mama tiene a ocurrir más frecuentemente en algunas familias, dicho análisis no es siempre predictivo de la incidencia de la enfermedad en otros miembros de la familia y es de poco valor para la predicción de su prevalencia en la población en general. Actualmente se estima que únicamente el 5% de todos los cánceres de mama son el resultado de una predisposición genética (Harris y otros, Ed., Diseases of the Breast, págs. 159-168, (1996)).
Se ha llevado a cabo una extensa investigación clínica y farmacológica en un intento de determinar la relación entre la hormona estrógeno, y la causa y mantenimiento del carcinoma de mama. Los factores de riesgo para la enfermedad están principalmente relacionados con la duración de una exposición al estrógeno acumulativo de una mujer e incluyen: edad en el comienzo de la menstruación, paridad, edad en el momento de la terminación completa del primer embarazo, y menopausia. Aunque se conoce mucho sobre la relación del estrógeno en el mantenimiento de la enfermedad y la importancia de la dependencia del estrógeno con respecto al tratamiento endocrino de la enfermedad, existe una controversia considerable sobre el papel del estrógeno en la patogénesis de esta enfermedad, es decir, si el estrógeno es un agente causante (iniciador), o un co-factor obligatorio (promotor) en el proceso de la carcinogénesis.
El estrógeno, el cual incluye 17-beta-estradiol, estrona, y sus metabolitos activos, es una hormona relacionada con el sexo principal en las mujeres, pero adicionalmente, parece ser una hormona homeostática importante tanto en hombres como en mujeres durante su vida adulta. Todos los humanos tienen algún nivel de estrógeno endógeno. Sin embargo, la inmensa mayoría de las personas no desarrollan carcinoma de mama, lo cual apoya la posición de que, per se, el estrógeno no es un iniciador de la carcinogénesis, tal como es el caso de con un carcinógeno químico o ambiental. Adicionalmente, las mujeres, conforme atraviesan la menopausia con la consecuente pérdida de producción de estrógeno ovárico endógeno, no experimentan una reducción medible en su riesgo de contraer esta enfermedad. De hecho, al margen de una historia personal de cáncer de mama, la edad es el factor de riesgo individual más grande para desarrollar esta enfermedad. El cáncer de mama es raro en mujeres más jóvenes de 20 años, pero este riesgo se incrementa rápidamente con la edad. Cuando se compara el riesgo de desarrollar cáncer de mama con una mujer de 20 años de edad, un mujer de 40 a 49 años de edad tiene un incremento de riesgo de 40 veces, una mujer de 50 a 59 años de edad un incremento de 60 veces, y una mujer de edad superior a 60 años tiene un riesgo 90 veces superior al de su oponente más joven (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24 (no. 1), Suppl. 1, págs. S1-20-S1-35, (1997)).
Las teorías y la evidencia con respecto al papel del estrógeno en la patogénesis de esta enfermedad son complejas. Los modelos experimentales de carcinoma mamario en ratas requieren la administración de un carcinógeno para la inducción del tumor (tumerigénesis), en tanto que el estrógeno se comporta como un promotor (más que un iniciador) de este proceso. La ovariectomía, en estos modelos animales, interfiere con este proceso de carcinogénesis inducida químicamente. Sin embargo, en humanos, los tiempos del episodio carcinogénico son desconocidos. Lo que es sabido es que las mujeres que desarrollan menopausia prematura u ooferoctomía médica o quirúrgica antes de la edad de 40 años, tienen una reducción aproximada del 50% en el riesgo de de cáncer de mama comparada con mujeres que experimentan menopausia natural a la edad de 50 años (Harris y otros, Ed., Diseases of the Breast, págs. 159-168, (1996)). Por ello, es lógico que las vías para la prevención del cáncer de mama apunten a la reducción en el tiempo de vida de exposición al estrógeno. Esto puede llevarse a cabo mediante la supresión de estrógeno inducida farmacológicamente, mediante la administración de un agente que bloquearía la producción y/o acción de estrógeno en cualquier sitio a lo largo del eje hipotalámico-pituitaria-gonadal. No obstante, es problemático el extrapolar el probable éxito de prevención de carcinoma de mama, de novo o de otro tipo, con agentes de esta naturaleza.
En contraste con el papel complejo del estrógeno en la patogénesis de esta enfermedad, y a pesar de una colección de datos en continua evolución, se han realizado avances considerables en nuestro conocimiento de los efectos del estrógeno en la creación de carcinoma de mama establecido. El estrógeno es un factor de desarrollo para la mayoría de las células de carcinoma de mama en las fases tempranas de la enfermedad. Las células que se dividen rápidamente son sensibles a sus efectos mediante el receptor estrógeno. Ha quedado igualmente establecido que, aunque no es bien conocido el motivo, en algún punto durante el curso del proceso de esta enfermedad, las células transformadas (cáncer) pierden frecuentemente su sensibilidad a los efectos promovidos por el estrógeno. Eventualmente, una mayoría de las células de carcinoma llegan a ser independientes del estrógeno en cuanto al desarrollo y su pérdida de respuesta a la terapia con base hormonal, lo que incluye de manera amplia: los agonistas GNHR, tamoxifeno, progestinas, y andrógenos.
El beneficio enorme en el tratamiento del cáncer de mama se ha logrado con la aparición y el uso ampliamente difundido de intervenciones terapéuticas con base hormonal. La terapia endocrina la más extensamente usada es el tamoxifeno. La tasa de supervivencia de cinco años para mujeres con carcinoma de mama ha mejorado de manera dramática con esta terapia; sin embargo, no se logra beneficio adicional o ventaja de supervivencia mediante terapia continuada durante más de cinco años. De hecho, los datos indican una disminución en la supervivencia sin enfermedad así como una supervivencia general, con un uso de tamoxifeno durante más de cinco años (NSABP B-14, Trial; Fisher y otros, Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patiens With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, Natl. Cancer Inst., vol. 88, (no. 21), págs.. 1529-1542, (1996)). Desgraciadamente, el tamoxifeno está igualmente asociado con efectos adversos significativos tales como: una incidencia significativamente incrementada de tromboembolismo venoso, incidencia substancialmente incrementada de síntomas vasomotores o sofocos (dentro del orden del 16-67%), formación de cataratas, y formación de aducto de ADN lo cual, aunque no confirmado clínicamente, aumenta aún lo referente al riesgo potencial del carcinoma hepatocelular (observado experimentalmente en modelos animales). No obstante, el episodio el más serio, es el efecto estrogénico del tamoxifeno en el útero lo cual causa hiperplasia endometrial y un incremento substancial en la incidencia de carcinomas endometriales (un incremento de tres a cuatro veces en el riesgo después de cinco años de administración de tamoxifeno) (Goldhirsch y otros, Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in Onc., vol. 23 (no. 4), págs.. 494-505, (1996)). Por esta razón y la falta de mejora en la ventaja de supervivencia con el uso de tomoxifeno durante largo tiempo, la terapia con tamoxifeno de más de cinco está actualmente contraindicada.
Los datos sugieren que con la exposición de tamoxifeno durante largo tiempo, las células del tumor de mama sufren alteraciones que las ocasionan el desarrollo de resistencia a sus efectos antiestrogénicos, y a su vez responden a sus propiedades estrogénicas (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J. Clin. Endo. & Metab., vol. 81, (no. 6), págs.. 2027-2029, (1996)). Los cambios en cualquier etapa en la vía de señalización del receptor estrógeno pueden ser responsables del mecanismo de desarrollo de resistencia a la terapia con tamoxifeno, algunos de los cuales no causan resistencia cruzada con otras terapias hormonales y algunos de los cuales dan como resultado un completo desinterés hacia la terapia endocrina de cualquier tipo. Un mecanismo para la resistencia al tamoxifeno ha sido atribuido a la evolución gradual de las células de carcinoma desde la dependencia al estrógeno a la independencia al estrógeno (las células positivas al receptor estrógeno se transforman en negativas al receptor estrógeno). De acuerdo con ello, incluso con las combinaciones disponibles las más avanzadas de modalidades de tratamiento (cirugía, radiación y/o quimioterapia), la prognosis a largo tiempo para pacientes es pobre, especialmente cuando está presente la enfermedad metastática. Claramente, existe una gran necesidad de terapias mejoradas y, quizás lo más importante, una necesidad crítica de la prevención de la enfermedad en la primera instancia (de novo, o prevención primaria).
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Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula
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1
en la que:
R es -H;
R^{1} es -OH o metoxi;
X es -O-;
X^{1} es -O-;
Y es -S-, -CH_{2}CH_{2}-, o -HC=CH;
m es 0, 1, 2 ó 3; y
n es 0 ó 1;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
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En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
En una realización alternativa, los compuestos de la presente invención se usan en el tratamiento o prevención de afecciones de enfermedades asociadas con una respuesta fisiológica aberrante al estrógeno endógeno incluyendo el cáncer de mama y cáncer endometrial.
En una realización adicional aún, la invención se refiere a compuestos intermedios químicos usados en la síntesis de compuestos de Fórmula (I).
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Descripción detallada de la invención
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos aquí descritos tienen sus significados usuales.
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Compuestos (realizaciones) preferidos de la invención
Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferidos. El listado siguiente establece diversos grupos de compuestos preferidos. Se entiende que cada uno de los listados puede combinarse con otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
a) m es 2;
b) n es 1;
c) R^{1} es -OH o metoxi, y está en la posición para del anillo fenilo al cual está unido;
d) Y es -HC=CH-;
e) Y es -S-;
f) el compuesto de fórmula I es la sal hidrocluoruro.
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Aunque las formas ácida o base libre de los compuestos de fórmula I pueden usarse en los procedimientos de la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal aceptable farmacéuticamente. De acuerdo con ello, los compuestos usados en los procedimientos de esta presente invención forman sales de adición de ácido o base aceptables farmacéuticamente con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales aceptables fisiológicamente las cuales son frecuentemente usadas en química farmacéutica. Dichas sales forman igualmente parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Igualmente, pueden usarse las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil substituidos, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales aceptables farmacéuticamente incluyen, de acuerdo con ello, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares. Las sales preferidas son las sales hidrocloruro y oxalato.
Las base típicas usadas para formar sales de adición aceptables farmacéuticamente serían bases inorgánicas, tales como, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato o bicarbonatos alcalinos, carbonato cálcico, carbonato magnésico, y similares. Adicionalmente, pueden usarse bases orgánicas para formar sales de adición, por ejemplo, alquil aminas, tales como, trietilamina, dimetilamina, i-propilamina, y similares.
Las sales de adición de ácido o base aceptables farmacéuticamente se forman típicamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base. Generalmente, los reactantes se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. Normalmente, la sal precipita fuera de la solución dentro de aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse mediante filtración o el disolvente puede separarse por medios convencionales.
Los ejemplos específicos de compuestos contemplados como incorporados dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, los compuestos siguientes y sus sales aceptables farmacéuticamente:
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol; y
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol.
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Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando procedimientos y técnicas bien conocidas y apreciadas por un experto normal en la técnica. Un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (I) es el establecido en el Esquema A, en el cual todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, han sido previamente definidos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
2
En el Esquema A, R^{3} es un grupo de protección fenólico del tipo expuesto por T. Greene, y otros en el Capítulo 3 de Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, págs. 143-170, (1991)). Los grupos de protección preferidos son alquilo o bencilo, siendo particularmente preferido el bencilo.
En el Esquema A, etapa 1, el compuesto pentafluoro-alquilsulfanilo de fórmula (4) se prepara mediante la alquilación de un compuesto fenólico substituido de fórmula (3) con un cloruro de pentafluoro-alquil-tetrahidrotiofenio de fórmula (2).
Por ejemplo, un compuesto fenólico substituido de fórmula (3) se disuelve en un disolvente orgánico aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), la solución se enfría a aproximadamente 0ºC, y, a continuación, se agrega una base amina adecuada, tal como bis(timetilsilil)amida sódica. A continuación, se agrega un cloruro de pentafluoro-alquil-tetrahidrotiofenio de fórmula (2) en cantidades equimolares comparadas con la base amina y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. A continuación, la solución se calienta hasta una temperatura que varía desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 70ºC y se agita durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 horas. A continuación, se agrega bis(trimetilsilil)amida sódica y compuesto de fórmula (2) adicionales y la reacción se agita durante un tiempo adicional de 8 hasta 24 horas para asegurar que la reacción sea completa. A continuación, la reacción se enfría a temperatura ambiente. El disolvente se elimina y el compuesto pentafluoro-alquilsulfanilo de fórmula (4) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A, etapa 2, el compuesto pentafluoro-alquilsulfanilo de fórmula (4) se desprotege con un agente de desprotección adecuado y, opcionalmente, se oxida con agente oxidante adecuado para preparar un compuesto de fórmula (I).
Por ejemplo, cuando R^{1} y/o R^{3} es el grupo de protección preferido, bencilo, y particularmente si se desea una desprotección selectiva, la separación de desprotección del grupo(s) bencilo sobre el compuesto pentafluoro-alquilsulfanilo de fórmula (4) puede llevarse a cabo en un disolvente no reactivo en la presencia de una cantidad equimolar o un ligero exceso de una base amina tal como bis(trimetilsilil)amida sódica, y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón, lo cual es preferido. Los disolventes preferidos para esta reacción incluyen tetrahidrofurano o éter dietílico, con tetrahidrofurano. La reacción se lleva cabo a una temperatura elevada de desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 70ºC y agitada durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas.
En el caso en que R^{1} y/o R^{3} son metilo, y es aceptable una desprotección no selectiva, la separación desprotectiva de los grupos metilo puede llevarse a cabo tanto mediante el uso de un etanotiolato de metal alcalino (véase G.I. Feutrell, y otros, Tetrahedron Letters, pág. 1327, (1979); idem, Aust. J. Chem., vol. 25, pág. 1719, (1972) y A.S. Kende, y otros, Tetrahedron Letters, vol. 22, pág. 1779, (1981)) o bien mediante el uso tanto de tribromuro de boro en cloruro de metileno a una temperatura de entre aproximadamente -80ºC hasta 20ºC durante un período de 6-12 horas (J.F.W. McOmie, y otros, Org. Syn. Coll., vol. V, pág. 412, (1973)) como de BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} en cloruro de etileno a una temperatura de entre aproximadamente 80ºC hasta 85ºC (P.G. Williard, y otros, Tetrahedron Letters, vol. 21, pág. 3731, (1981)).
Adicionalmente, con el fin de preparar compuestos de fórmula (I) en los que n es 1, un compuesto de fórmula (I) en el que n es 0 se oxida adicionalmente con un agente oxidante adecuado para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que n es 1. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en el que n es 0 se disuelve en un disolvente alcanólico tal como metanol y se pone en contacto con un exceso ligeramente molar de un agente oxidante adecuado tal como peryodato sódico, el cual es preferido. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 24 horas.
Un compuesto de fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización.
Un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (2) es el establecido en el Esquema B, en el cual todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, han sido previamente definidos.
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Esquema B
3 
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En el Esquema B, etapa 1, se prepara un éster pentafluoroalquilsulfónico de fórmula (4) poniendo en contacto un pentafluoroalcanol de fórmula (3) con cloruro de metanosulfonilo.
Por ejemplo, un pentafluoroalcanol de fórmula (3) se disuelve en un disolvente orgánico no reactivo, tal como diclorometano, y se enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC. A la solución, se agregan aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 equivalentes molares de una base amina, preferiblemente trietilamina, seguido de la adición de un exceso ligeramente molar de cloruro de metanosulfonilo. La solución se agita durante un breve período de tiempo, que varía desde 30 minutos hasta 2 horas y, a continuación, se vierte dentro de HCl 0,5 N y se lava con subsiguiente HCl 0,5 N. El éster pentafluoroalquilsulfónico de fórmula (4) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización.
Los pentafluoroalcanoles apropiados de fórmula (3) se encuentran comercialmente disponibles de Fluorochem o pueden prepararse tal como se establece de manera análoga en Tetrahedron Letters, vol. 35, págs. 9141-9144, (1994)), cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
En el Esquema B, etapa 2, el cloruro de pentafluoro-alquil-tetrahidrotiofenio de fórmula (2) se prepara mediante la reacción del éster pentafluoroalquilo de fórmula (4) con tetrahidrotiofeno. Por ejemplo, el éster pentafluoroalquilo de fórmula (4) se hace reacción con aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares de tetrahidrotiofeno en un tubo o recipiente sellado. A continuación, la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 100ºC y se agita durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 24 horas. A continuación, la solución se enfría a temperatura ambiente y se agrega una pequeña cantidad de un alcanol, preferiblemente metanol. El cloruro de pentafluoro-alquil-tetrahidrotiofenio de fórmula (2) puede aislarse y purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización.
Los compuestos de fórmula (3) pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las síntesis preparativas de compuestos de fórmula (3) están expuestas en la Patente de EE.UU. No. 5.929.090, Patente de EE.UU. No. 6.002.053, y Tetrahedron Letters, vol. 35, págs. 9141-9144, (1994)). Los compuestos de fórmula (3) en los que X^{1} es -NR^{2}- pueden prepararse de manera análoga de acuerdo con C.R. Schmidt y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 9, págs. 523-528, (1999)). Todas las patentes y referencias expuestas inmediatamente antes se incorporan como referencias.
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Detalles experimentales generales
Todos los disolventes fueron grado ACS y se usaron tal como fueron suministrados. Todos los reactivos se encontraban comercialmente disponibles y se usaron sin purificación adicional salvo que se indique lo contrario. Los datos de LCMS se registraron sobre un instrumento Hewlett Packard serie 1100. El procedimiento usado fue acetonitrilo al 5%-agua al 95% (TFA 0,05%) hasta acetonitrilo al 95%-agua al 5% (TFA 0,04%) durante dos minutos y mantenimiento durante tres minutos sobre una columna Waters Symmetry C18 de 2,1x50 mm a 35ºC. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron a 400 MHz sobre un espectrómetro Varian Mercury VX 400 salvo que se indique lo contrario.
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Preparación 1
4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiléster del ácido metanosulfónico 
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4 
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Disolver 4,4,5,5,5-pentafluoropentanol (8,27 g, 46,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y enfriar la solución a 0ºC. Agregar trietilamina (20,00 ml, 143,49 mmol), seguido de adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (4,40 ml, 56,84 mmol). Agitar la solución durante 45 minutos y, a continuación, verterla dentro de HCl (0,5 N, 100 ml). Lavar la capa orgánica con HCl (0,5 N, 2 x 100 ml). Secar la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar, y concentrar en vacío. Se recuperaron 11,48 g (96%) del 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiléster del ácido metanosulfónico deseado en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,31 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
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Preparación 2
Cloruro de 1-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-tetrahidro-tiofenio 
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5 
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Disolver 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiléster del ácido metanosulfónico (6,25 g, 23,57 mmol) en tetrahidrotiofeno (6,50 ml, 6,50 g, 73,72 mmol) en un tubo sellado. Calentar la solución a 100ºC y agitar durante una noche. Enfriar la solución a temperatura ambiente y agregar MeOH (2 ml). Purificar mediante intercambio de iones (columna SCX lavando con MeOH y eluyendo con HCl 1,0 M en meOH) para proporcionar 4,47 g del cloruro de 1-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-tetrahidro-tiofenio deseado en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,6 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,22-2,47(m, 6H), 2,12 (m, 2H). MS (pulverización de iones): 249 (M-C1).
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Preparación 3
6-benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftaleno 
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6 
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Disolver 4-[6-benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenol (0,465 g, 1,037 mmol) en THF (10 ml). Enfriar a 0ºC. Agregar bis(trimetilsilil)amida sódica (1,0 M en THF, 1,140 ml, 1,140 mmol). Agregar cloruro de 1-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)-tetrahidro-tiofenio (0,2 M en THF, 5,700 ml, 1,140 mmol) a la solución y dejar calentar a temperatura ambiente. Calentar a 55ºC y agitar durante 4 horas. Agregar bis(trimetilsilil)amida sódica adicional (1,0 M en THF, 1,140 ml, 1,140 mmol), y cloruro de pentafluoro-pentil)-tetrahidro-tiofenio (0,2 M en THF, 5,700 ml, 1,140 mmol) y agitar durante una noche a 55ºC. Enfriar a temperatura ambiente y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía de columna (eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos) para proporcionar 0,610 g (84%) del 6-benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]fenoxi}-naftaleno deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,21-7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,05 (dd, J=2,4, 9,3 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,51 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, J=14,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 6H).
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Ejemplo 1 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol 
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7 
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Agregar Pd/C seco (0,110 g, 0,104 mmol) de 6-benciloxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]fenoxi}-naftaleno (0,590 g, 0,847 mmol). Agregar EtOH (25 ml), seguido de formiato amónico (0,382 g, 6,058 mmol). Calentar a reflujo y agitar durante 1,5 horas. Enfriar a temperatura ambiente y agregar Pd/C adicional (0,610 g, 0,547 mmol), y formiato amónico (0,385 g, 6,105 mmol). Calentar a reflujo y agitar durante 3 horas. Agregar Celite (10 g) y filtrar lavando con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH. Concentrar la solución en vacío. Disolver el residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y lavar la solución con H_{2}O (2 x 15 ml). Separar las capas y secar la orgánica (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía radial (eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos), para proporcionar 0,318 g (62%) del 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,16 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,83 (dd, J=2,0, 6,8 Hz, 2H), 6,58 (m, 4H), 3,81 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,06-2,29 (m, 3H), 1,68-1,93 (m, 5H).
Ejemplo 2 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol
8
Disolver 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol (0,313 g, 0,516 mmol) en MeOH (15 ml). Agregar peryodato sódico (0,122 g, 0,570 mmol) en H_{2}O (2 ml). Agitar durante una noche a temperatura ambiente. Extraer con EtOAc (30 ml). Lavar con H_{2}O (15 ml), NaHCO_{3} (solución saturada, 15 ml), salmuera (20 ml). Secar los orgánicos (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía radial (eluyendo con EtOAc al 50%, hexanos al 48%, MeOH al 2%), para proporcionar 0,185 g (58%) del 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 4H), 3,76 (m, 5H), 2,65-2,84 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 4H), 1,79-1,93 (m, 4H). MS (pulverización de iones): ES+: 623 (M+1); ES-: 621 (M-1).
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Procedimiento de ensayo biológico Procedimiento general de preparación
El ensayo de unión de competencia se lleva a cabo en un tampón conteniendo Hepes 50 mM, pH 7,5, EDTA 1,5 mM, NaCl, 150 mM, glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovoalbúmina y DTT 5 mM, usando 0,025 \muCi por pocillo de ^{3}H-estradiol (NEN #NET517 a 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 ng/pocillo de receptor ERAlpha o ERbeta (PanVera). Los compuestos de competencia se agregaron a 10 concentraciones diferentes. La unión no específica se determinó en la presencia de 1 \muM de 17-B estradiol. La reacción de unión (140 \mul) se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se agregó a cada reacción 70 \mul de tampón DCC frío (el tampón DCC contiene por 50 ml de tampón de ensayo, 0,75 g de carbón vegetal (Sigma) y 0,25 g de dextrano (Pharmacia)). Las placas se mezclaron durante 8 minutos sobre un agitador orbital a 4ºC. A continuación, las placas se centrifugaron a 3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Una parte alícuota de 120 \mul de la mezcla se transfirió a otra placa de fondo plano de color blanco, de 96 pocillos (Costar) y a cada pocillo se agregó 175 \mul de fluido de centelleo Wallac Optiphase "Hisafe 3". Las placas se sellaron y se agitaron vigorosamente sobre un agitador orbital. Después de una incubación de 2,5 horas, las placas se leyeron en un contador Wallac Microbeta. Los datos se usaron para calcular un IC_{50} y un % de inhibición a 10 \muM. El K_{d} para ^{3}H-estradiol se determinó mediante unión de saturación a receptores ER alfa y ER beta. Los valores IC_{50} para los compuestos se convirtieron en K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y el K_{d} se determinó mediante ensayo de unión de saturación.
Las células de tumor endometrial humano de Ishikawa se mantuvieron en medio MEM (Medio esencial mínimo, con sales de Earle y L-glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD), suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), (Gibco BRL). Un día antes del ensayo, los medios de desarrollo se cambiaron a medio de ensayo, DMEM/F-12 (3:1) (Medio Eagle modificado de Dulbecco:Mezcla nutriente F-12, mezcla 3:1, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino fetal tratado con carbón vegetal recubierto con dextrano al 5% (DCC-FBS) (Hyclone Logen, UT), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico MEM (1 mM), HEPES (N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] (2 mM) todos ellos de Gibco BRL). Después de una noche de incubación, las células de Ishikawa se lavaron con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (1X) (D-PBS) sin Ca^{+2} y Mg^{+2} (Gibco BRL), y se tripsinizaron mediante una incubación de 3 minutos con Tripsina al 0,25%/EDTA, libre de rojo fenol (Gibco BRL). Las células se volvieron a suspender en medio de ensayo y se ajustaron a 250.000 células/ml. Aproximadamente se agregaron 25.000 células en 100 ul de medios a placas de microcultivo de 96 pocillos de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 24 horas. Al día siguiente, se prepararon diluciones en serie de compuestos en medio de ensayo (a 6 veces la concentración final en el ensayo). El ensayo de llevó a cabo en modo dual, modos agonista y antagonista. Para el modo agonista, las placas recibieron 25 \mul/pocillo de medio de ensayo, seguido de 25 \mul/pocillo de compuestos diluidos (a 6x las concentraciones finales). Para el modo antagonista, las placas recibieron 25 \mul/pocillo de E_{2} (\beta-estradiol, Sigma, St. Louis, MO) 6 nM, seguido de 25 \mul/pocillo de compuestos diluidos (a 6x las concentraciones finales). Después de una incubación adicional de 48 horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, los medios se aspiraron de los pocillos y se agregaron 100 \mul de medio de ensayo reciente a cada microcultivo. Se prepararon las diluciones en serie de los compuestos y se agregaron a las células tal como se ha descrito anteriormente. Después de una incubación adicional de 72 horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, el ensayo se interrumpió mediante la retirada de los medios y lavado de las placas dos veces en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco D-PBS) (1X) (Gibco BRL). Las placas se secaron durante 5 minutos y se congelaron a -70ºC durante al menos 1 hora. A continuación, las placas se retiraron del congelador y se dejaron descongelar a temperatura ambiente. A cada pocillo, se agregaron 100 \mul de 1-Step^{TM} PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Después de una incubación de 20 minutos, las placas se leyeron sobre un espectrofotómetro a 405 nm. Los datos se ajustaron a una interpolación lineal para obtener los valores EC_{50} (para el modo agonista) o IC_{50} (para el modo antagonista). Para el modo agonista, se calculó un % de eficacia para cada compuesto frente a la respuesta al tamoxifeno. Para el modo antagonista, se calculó un % de eficacia para cada compuesto frente a E_{2} (1 nM) únicamente.
Las células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, libre de rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (v/v), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES ((N-[2-hidroxietil]piperacina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] (10 mM)), aminoácidos no esenciales (0,1 mM) y penicilina estreptomicina (1X). Siete días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambiaron a medios de ensayo los cual son los mismos que el medio de mantenimiento excepto que suplementado con medio de ensayo de suero bovino fetal tratado con carbón vegetal recubierto con dextrano (DCC-FBS) al 10% en lugar de FBS al 10%. Las células MCF-7 se retiraron de los matraces usando tripsina EDTA 10X (libre de rojo fenol, Gibco BRL) y se diluyeron hasta 1X en HBSS libre de Ca^{++}/Mg^{++} (libre de rojo fenol). Las células se ajustaron a 80.000 células/ml en medio de ensayo.
Aproximadamente se agregaron 8.000 células (100 \mul) a cada pocillo en placas de centelleo de 96 pocillos Cytostar T (Amersham) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5% durante 24 horas con el fin de permitir la adherencia y el equilibrio de la célula después de la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de fármacos en medio de ensayo (a 4x la concentración final deseada). Una parte alícuota de 50 \mul de las diluciones de fármacos (a 4x la concentración del ensayo final) se transfirió a pocillos duplicados, seguido de 50 \mul medio de ensayo para el modo agonista o 50 \mul de 40 pM de E_{2} para el modo antagonista hasta un volumen final de 200 \mul. Para cada una de las placas agonistas, se determinó un nivel basal (media), y un nivel estimulado máximo (con E_{2} 1\muM). Para cada una de las placas antagonistas, se determinó un nivel basal (media), y un control con E_{2} (1pM) solo. Después de un período adicional de 48 horas a 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%, se agregaron a cada cavidad 20 \mul de medio de ensayo conteniendo 0,01 \muCi de ^{14}C-timidina (52 mCi/mmol, 50 \muCi/ul, Amersham). Las placas se incubaron durante una noche en el mismo incubador y, a continuación, se contaron sobre el contador Wallac Microbeta. Los datos se promediaron para calcular un IC_{50} y el % de inhibición @ 1 \muM para el modo antagonista. Para el modo agonista, se calculó un EC_{50} y el por ciento de estimulación de E_{2} máximo y concentración de estimulación máxima. La Tabla siguiente proporciona datos para el compuesto 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol procedente del Ejemplo 2.
TABLA
9
Ensayo de Eosinofilo peroxidasa (EPO) uterina
Los úteros procedentes de las muestras anteriores se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. A continuación, los úteros se homogeneizaron en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH - 8,0) conteniendo Triton X-100 al 0,005%. Después de la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y O-fenilenodiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el incremento de absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos sobre la porción lineal, inicial, de la curva de reacción.
Prevención del cáncer de mama
Esta invención se refiere igualmente a la administración de un compuesto de fórmula (I) a un receptor que está en riesgo de desarrollar cáncer de mama de novo. El término "de novo", tal como se usa aquí, significa la ausencia de transformación o metamorfosis de células de mama normales a células cancerosas o malignas en la primera instancia. Una transformación de este tipo puede producirse en etapas en las mismas células o células hijas mediante un proceso evolutivo o puede producirse en un episodio fundamental, único. Este proceso de novo contrasta con la metástasis, colonización, o difusión de células ya transformadas o malignas procedentes del sitio del tumor primario a nuevas localizaciones.
Una persona que no está en riesgo particular de desarrollar cáncer de mama es una que puede desarrollar cáncer de mama de novo, que no presenta evidencia o sospecha de potencial de riesgo normal de la anterior enfermedad, y que nunca ha tenido una diagnosis de tener la enfermedad. El factor de riesgo más grande que contribuye al desarrollo de carcinoma de mama es una historia personal de sufrir la enfermedad, o una incidencia anterior de la enfermedad, incluso si esta está en remisión sin evidencia de su presencia. Otro factor de riesgo es la historia familiar de la enfermedad.
La inducción de tumores mamarios en ratas mediante la administración del carcinógeno N-nitroso-N-metilurea es un modelo animal bien aceptado para el estudio del cáncer de mama y se ha encontrado adecuado para analizar el efecto de agentes quimiopreventivos.
En dos estudios separados, se administraron a ratas Sprague-Dawley hembras de 55 días de edad una dosis intravenosa (Estudio 1) o intraperitoneal (Estudio 2) de 50 mg de N-nitroso-metilurea por kilogramo de peso corporal una semana antes de suministrarlas ad libitum una dieta dentro de la cual se mezclaron cantidades variables de F-I, (Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina base (tamoxifeno base), o control.
En el Estudio 1, las dosis dietéticas de 60 mg/kg de dieta y 20 mg/kg de dieta corresponden aproximadamente a dosis comparables de 3 y 1 mg/kg de peso corporal para los animales de ensayo.
En el Estudio 2, las dosis dietéticas de 20, 6, 2 y 0,6 mg/kg de dieta corresponden aproximadamente a dosis comparables de 1, 0,3, 0,1 y 0,03 mg/kg de peso corporal para los animales de ensayo.
Las ratas se observaron para determinar la evidencia de toxicidad y se pesaron y palparon para determinar la formación de tumor una vez por semana. Los animales se sacrificaron después de trece semanas (Estudio 1) o dieciocho semanas (Estudio 2) y los tumores se confirmaron y pesaron durante la autopsia.
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Uso terapéutico y dosificaciones
La presente invención proporciona igualmente el tratamiento o la prevención de afecciones de la enfermedad asociadas con una respuesta fisiológica aberrante al estrógeno endógeno incluyendo cáncer de mama y cáncer endometrial.
Tal como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un animal o mamífero de sangre caliente el cual necesita la inhibición de una enfermedad asociada con carencia de estrógeno o necesita la inhibición de una enfermedad asociada con una respuesta fisiológica aberrante al estrógeno endógeno. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hamsters, y primates, incluyendo humanos, son ejemplos de pacientes dentro del alcance del significado del término. Los pacientes preferidos incluyen humanos. Los pacientes los más preferidos incluyen humanos hembra postmenopáusicos.
Tal como se usa aquí, el término "inhibir" se define de forma que incluye su significado generalmente aceptado, el cual incluye la prevención, prohibición, restricción, y atenuación, parada o reversión de la progresión, o severidad, y contención y/o tratamiento de las características existentes. El presente procedimiento incluye tanto el tratamiento terapéutico y/o profiláctico médico, según sea lo apropiado.
Un ejemplo de una afección patológica asociada con respuestas celulares anormales al estrógeno endógeno en tejidos es el cáncer de mama dependiente del estrógeno. Las células de tumor de mama dependientes del estrógeno proliferan en la presencia de estrógeno y el tratamiento de esta enfermedad ha sido parar todo la acción del estrógeno sobre estas células.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad eficaz terapéuticamente" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas aquí descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención estará determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado en que se encuentre el paciente, y la afección patológica a tratar. Una dosis diaria típica para uso humano contendrá un nivel de dosificación no tóxico de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas generalmente serán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg/día. El intervalo de dosis el más preferido puede variar desde 20 mg hasta aproximadamente 100 mg, administrado una a tres veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de vías incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Preferiblemente, estos compuestos se formulan antes de la administración, siendo decidida la selección de los mismos por el médico a cargo. De acuerdo con ello, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un vehículo diluyente, o excipiente, aceptable farmacéuticamente.
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Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden desde 0,1% hasta 99,9% en peso de la formulación. Por "aceptable farmacéuticamente" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes, y formarse en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglomerantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; agentes adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato magnésico y cálcico, y polietil glicoles sólidos.
Igualmente, los compuestos pueden formularse como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, se administrarán, generalmente, en una formulación conveniente.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula
10
en la que:
R es -H;
R^{1} es -OH o metoxi;
X es -O-;
X^{1} es -O-;
Y es -S-, -CH_{2}CH_{2}-, o -HC=CH;
m es 0, 1, 2 ó 3; y
n es 0 ó 1;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que m es 2.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que n es 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{1} está en la posición para del anillo fenilo al cual está unido.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Y es -HC=CH-.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Y es -S-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupo constituido por:
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol;
6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol;
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol; y
6-(4-hidroxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-benzotiofen-2-ol;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto es 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilsulfanil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto es 6-(4-metoxi-fenil)-5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentano-sulfinil)-butoxi]-fenoxi}-naftalen-2-ol; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con una sal, diluyente, o excipiente, aceptable farmacéuticamente.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un producto farmacéutico.
12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de una enfermedad asociada con una respuesta fisiológica aberrante al estrógeno endógeno.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que dicha enfermedad es cáncer dependiente de estrógeno.
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