ES2252273T3 - Derivados de 10-aril-11h-benzo(b)fluoreno y analogos destinados para una utilizacion medicinal. - Google Patents
Derivados de 10-aril-11h-benzo(b)fluoreno y analogos destinados para una utilizacion medicinal.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula 1 en la cual: Re y ¿Re son OH, opcionalmente eterificado o esterificado independientemente; Z es CH2-0 CH2CH2; R1 es H, halógeno, CF3 o alquilo(1C-4C);R2, R3 y R4 son independientemente H, halógeno, -CF3, -OCF3, alquilo(1C-8C), hidroxi, alquil(1C-8C)oxi, ariloxi, arilalquilo(1C-8C), haloalquilo(1C-8C), O(CH2).X, donde X es halógeno o fenilo y m = 2-4; -O(CH2)mNRaRb, S(CH2)mNRaRb o -(CH2)mNRaRb, donde m = 2-4 y Ra, Rb son independientemente alquilo(1C-8C), alquenilo(2C8C), alquinilo(2C-8C) o arilo, opcionalmente sustituidos con halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, alcoxi (1C-8C), ariloxi, carboxilo, alquil(1C-8C)tio, carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo, arilalquilo(1C-8C), haloalquilo (1C-8C) o Ra y Rb forman una estructura de anillo de 3-8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C), alcoxi(1C-8C), ariloxi, alquil(1C-8C)tio, carboxilo, carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo, arilalquilo(1C-8C), haloalquilo(1C-8C).
Description
Derivados de
10-aril-11H-benzo[b]fluoreno
y análogos destinados para una utilización medicinal.
La invención se refiere a un compuesto no
esteroideo con afinidad por los receptores estrogénicos y a un
método para modular selectivamente los receptores estrogénicos
(MSRE) con tal compuesto y a la utilización de tal compuesto para
la fabricación de un medicamento para tratamientos relacionados con
los receptores estrogénicos.
Los compuestos con afinidad por los receptores
estrogénicos son útiles desde hace mucho tiempo para el tratamiento
de una variedad de indicaciones médicas y en regímenes con fines
anticonceptivos. A pesar de la larga historia en este campo, existe
todavía la necesidad de compuestos más eficaces, más seguros y más
económicos que los existentes. Esta necesidad es más urgente a la
vista de los avances de la atención sanitaria en otras áreas, que
han dado lugar a una vida cada vez más larga. Esto es en particular
un problema para las mujeres, en las cuales la disminución de las
hormonas estrogénicas en la menopausia es drástica y tiene
consecuencias negativas para la fortaleza de los huesos y para las
funciones vasculares. Para el control o la prevención del
crecimiento de tumores sensibles a estrógenos, se necesitan
compuestos que sean antagonistas, antagonistas parciales o
agonistas selectivos de un tejido de los receptores
estrogénicos.
El descubrimiento de subtipos de receptores
estrogénicos, habiendo un subtipo \alpha (RE\alpha) y un subtipo
\beta (RE\beta) de tales receptores (Mosselman y col., FEBS
Letters, vol. 392 (1996), pp. 49-53, además de
EP-A-0 798 378), ofrece la
posibilidad de influir sobre un subtipo particular de esos dos
receptores más selectivamente, teniendo como resultado
inmanentemente tratamientos más eficaces o tratamientos con menos
efectos colaterales. Como estos receptores tienen una distribución
diferente en los tejidos humanos, el hallazgo de compuestos que
posean una afinidad selectiva por alguno de los dos es un importante
progreso técnico, haciendo posible la provisión de un tratamiento
más selectivo en los tratamientos médicos relacionados con los
receptores estrogénicos, tales como los tratamientos de
anticoncepción y de los trastornos menopáusicos, de la osteoporosis
y del control de tumores dependientes de estrógenos, con una carga
menor de efectos colaterales relacionados con los estrógenos.
Esta invención tiene que ver con compuestos
estrogénicos no esteroideos con un esqueleto de
10-aril-11H-benzo
[b]fluoreno o un esqueleto de 7-aril-5,6-dihidrobenz[a]-antraceno. Compuestos con un esqueleto de 10-fenil-11H-benzo[b]fluoreno están descritos como productos procedentes de la termociclización de enediyna [Schmittel, M., Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. (1998), 53, 1015-1020] y de reacciones de cicloadición [4+2] de diarilacetilenos [Rodriguez, D., Org. Lett. (2000), 2, 1497-1500], pero no se conoce ninguna actividad medicinal de estos compuestos. En WO 96 19458 se describen indeno[1,2-g]quinolinas con interacciones con receptores nucleares. A pesar del gran interés en compuestos con afinidad por el receptor estrogénico, no se pueden conocer a partir de estos documentos nuevos compuestos con un esqueleto de 10-aril-11H-benzo[b]fluoreno o de 7-aril-5,6-dihidro-benz[a]antraceno y afinidad por el receptor estrogénico.
[b]fluoreno o un esqueleto de 7-aril-5,6-dihidrobenz[a]-antraceno. Compuestos con un esqueleto de 10-fenil-11H-benzo[b]fluoreno están descritos como productos procedentes de la termociclización de enediyna [Schmittel, M., Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. (1998), 53, 1015-1020] y de reacciones de cicloadición [4+2] de diarilacetilenos [Rodriguez, D., Org. Lett. (2000), 2, 1497-1500], pero no se conoce ninguna actividad medicinal de estos compuestos. En WO 96 19458 se describen indeno[1,2-g]quinolinas con interacciones con receptores nucleares. A pesar del gran interés en compuestos con afinidad por el receptor estrogénico, no se pueden conocer a partir de estos documentos nuevos compuestos con un esqueleto de 10-aril-11H-benzo[b]fluoreno o de 7-aril-5,6-dihidro-benz[a]antraceno y afinidad por el receptor estrogénico.
La presente invención se basa en el hallazgo de
que compuestos con un esqueleto de cuatro anillos insaturados o
parcialmente insaturados con sustituciones de hidroxilo en
posiciones específicas, esto es,
2,8-dihidroxi-10-aril-11H-benzo[b]fluoreno
y
3,9-dihidroxi-7-aril-5,6-dihidro-benz[a]antraceno,
poseen sorprendente-mente un elevado antagonismo
para RE\beta. Algunos de estos compuestos muestran también
antagonismo por RE\alpha o agonismo por RE\alpha.
Específicamente, la invención proporciona
compuestos no esteroideos que tienen la Fórmula 1
Fórmula
1
en la
cual:
R^{e} y 'R^{e} son OH,
opcionalmente eterificado o esterificado
independientemente;
- Z
- es -CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es H, halógeno, CF_{3} o alquilo(1C-4C);
R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquil(1C-8C)oxi, ariloxi,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C),
-O(CH_{2})_{m}X, donde X es halógeno o fenilo y m
= 2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} o
-(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m =
2-4 y donde R_{a}R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C) o arilo, opcionalmente
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
-OH, alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquil(1C-8C)tio, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C) o R_{a} y R_{b}
forman una estructura de anillo de 3-8 miembros,
sustituida opcionalmente con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN,
-NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquil(1C-8C)tio, carboxilo,
carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
Los compuestos preferidos de la invención pueden
ser obtenidos seleccionando -CH_{2}- para Z e hidrógeno para
R^{4} en la Fórmula 1. Para R^{1} se prefiere seleccionar
compuestos que tengan H, halógeno o CF_{3}. Los compuestos en los
que R^{1} de la Fórmula 1 es halógeno, en los que se prefiere
cloro, son particularmente potentes y selectivos para el
RE\beta.
Otra realización de la invención es un compuesto
no esteroideo con un esqueleto de
10-aril-11H-benzo[b]fluoreno
que tiene la Fórmula 2
Fórmula
2
en la
cual:
R^{e} y 'R^{e} son OH,
opcionalmente eterificado o esterificado
independientemente;
- R^{1}
- es H, halógeno o CF_{3};
R^{2} y R^{3} son
independientemente H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquil(1C-8C)oxi, ariloxi,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C),
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} o
-(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m =
2-4 y R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C) o arilo, opcionalmente
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
-OH, alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquil(1C-8C)tio, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C) o R_{a} y R_{b} forman
una estructura de anillo de 3-8 miembros,
sustituida opcionalmente con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN,
-NO_{2}, hidroxi, alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquil(1C-8C)tio, carboxilo,
carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
Para los compuestos que tienen la Fórmula 3,
Fórmula
3
se prefiere seleccionar aquéllos en
los
que
R^{e} y 'R^{e} son OH,
opcionalmente eterificado o esterificado
independientemente;
- R^{1}
- es H, halógeno o CF_{3};
- R^{2}
- es -O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m = 2-3 y R_{a}, R_{b} son independientemente alquilo(1C-5C) o alquenilo(3C-5C), opcionalmente sustituidos con OH o metoxi, o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de 4-7 miembros seleccionada de la lista: azetidina, pirrolidina, 3-pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, homopiperidina, tetrahidroquinolina y 6-azabiciclo[3.2.1]octano, estructura de anillo de 4-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituida con OH, metoxi, acetilo, carboxilato, alquilo(1C-3C), fenilo, bencilo y feniletilo.
En particular, esta invención pone a disposición
un compuesto muy eficaz seleccionando un compuesto que tenga la
Fórmula 4
Fórmula
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
R^{e} y 'R^{e} son OH,
opcionalmente eterificado o esterificado
independientemente;
- R^{2}
- es alquil(3C-6C)oxi, -O(CH_{2})_{m}X (donde X es halógeno o fenilo y m = 2-3), o -O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} (donde m = 2-3), donde R_{a}, R_{b} son independientemente alquilo(1C-5C) o alquenilo(3C-5C), sustituidos opcionalmente con OH o metoxi, o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de 4-7 miembros seleccionada de la lista: azetidina, pirrolidina, 3-pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, homopiperidina, tetrahidroquinolina y 6-azabiciclo[3.2.1]octano, estructura de anillo de 4-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituida con OH, hidroxialquilo(1C-2C), metoxi, acetilo, carboxilato, alquilo(1C-3C), fenilo, bencilo y feniletilo.
En aquellos casos en los que el compuesto de
Fórmula 1-4 contenga una función amina básica, el
compuesto puede ser utilizado como base libre o como sal
farmacéuticamente aceptable tal como clorhidrato, acetato, oxalato,
tartrato, citrato, fosfato, maleato o fumarato.
Los compuestos éster y éter de la colección de
compuestos de acuerdo con la invención tienen a menudo actividad
como profármaco. Se define un profármaco como un compuesto que se
convierte en el organismo de un receptor en un compuesto como los
definidos por las Fórmulas 1 a 4 y en los compuestos con hidroxilos
libres de los compuestos anteriormente definidos. Los profármacos
ésteres y éteres preferidos son los ésteres de ácido carboxílico o
los éteres de alquilo en uno o en ambos grupos hidroxilo, y los
profármacos más preferidos son los ésteres de ácidos
carboxílicos(2C-6C), tales como los ésteres
del ácido (iso)butanoico o los éteres de
alquilo(1C-4C). En general, los grupos
hidroxi pueden ser sustituidos, por ejemplo, por grupos alquil*oxi,
alquenil*oxi, acil*oxi, aroiloxi, alc*oxicarboniloxi, sulfonilo o
por grupos fosfato, en los cuales no se considera que la longitud
de la cadena de carbonos de los grupos indicados con un asterisco
(*) esté muy delimitada, mientras que aroilo comprenderá
generalmente un fenilo, piridinilo o pirimidilo, grupos que pueden
tener las sustituciones habituales en la técnica, tales como
alquil*oxi, hidroxi, halógeno, nitro, ciano y (mono-, o
dialquil*-)amino. La longitud de los grupos alquilo, alquenilo y
acilo es seleccionada dependiendo de las propiedades deseadas de los
profármacos, por lo que los profármacos de cadena más larga, con
por ejemplo cadenas de laurilo o caproilo, son más adecuados para
preparaciones de liberación mantenida y para preparaciones depot. Se
sabe que tales sustituyentes se hidrolizan espontáneamente o son
hidrolizados enzimáticamente dejando los sustituyentes hidroxilo
libres en el esqueleto del compuesto. Tales profármacos tendrán una
actividad biológica comparable a la de los compuestos a los que son
convertidos en el organismo de los receptores. El compuesto activo
en el que se convierte un profármaco es denominado compuesto
parental. La aparición de la acción y la duración de la acción, así
como la distribución en el organismo de un profármaco, pueden
diferir de tales propiedades del compuesto parental.
Son posibles variantes por sustitución de los
compuestos de la presente invención para uso similar. Se define una
variante por sustitución como un compuesto que comprende en su
estructura molecular la estructura definida por la Fórmula 1. La
persona experta que examine el grupo de compuestos proporcionado por
la presente invención comprenderá inmediatamente que la
modificación del esqueleto por un sustituyente puede proporcionar un
compuesto con actividad biológica similar a la del compuesto sin
este sustituyente particular. Es una práctica común en la técnica
analizar tales variantes por sustitución para determinar la
actividad biológica esperada, de tal manera que es una habilidad
rutinaria el obtener variantes por sustitución útiles de los
compuestos de acuerdo con la invención.
Otros términos utilizados en esta descripción
tienen el significado siguiente:
alquilo es un grupo alquilo ramificado o no
ramificado, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, ter-butilo, hexilo,
octilo, caprilo o laurilo;
alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o no
ramificado, tal como etenilo, 2-butenilo, etc.;
alquinilo es un grupo alquinilo ramificado o no
ramificado tal como etinilo y propinilo;
halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y
yodo;
arilo es un sistema de anillos aromáticos mono o
policíclicos, homo o heterocíclicos, tales como fenilo, naftilo o
piridinilo; se prefiere la utilización de un anillo monocíclico con
6 átomos;
un sistema o estructura de anillos se refiere a
un grupo químico en el cual todos los átomos están implicados en
los anillos formados, anillos que pueden estar saturados o
(parcialmente) insaturados y comprenden átomos de C, O, S o N;
aroilo es arilcarbonilo, tal como un grupo
benzoilo;
alcanoilo significa un grupo formilo o
alquilcarbonilo, tal como formilo, acetilo y propanoilo;
acilo es un grupo (sustituyente-)carbonilo, tal
como un aroilo o alcanoilo;
carboxilo es un
sustituyente-COOH, haciendo al compuesto un ácido
orgánico;
carboxilato es un éster o una sal de un
sustituyente carboxilo.
Los sufijos (1C-4C),
(2C-4C), etc., tienen el significado habitual,
limitando el significado del grupo indicado a los que tienen de 1 a
4, de 2 a 4, etc., átomos de carbono.
El perfil de afinidad por los receptores
estrogénicos de los compuestos de acuerdo con la presente invención,
los hace adecuados para ser utilizados en tratamientos médicos
relacionados con los receptores estrogénicos, en el sentido de que
estos compuestos son antiestrógenos, antiestrógenos parciales,
estrógenos parciales o (anti)estrógenos
selectivos(parciales) mejorados. Los tratamientos médicos
relacionados con los receptores estrogénicos mencionados
específicamente son aquéllos destinados a la anticoncepción o al
tratamiento o prevención de la hipertrofia prostática benigna,
enfermedades cardiovasculares, trastornos menopáusicos,
osteoporosis, control de tumores dependientes de estrógenos o
enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión o
Enfermedad de Alzheimer. En particular, aquellos compuestos que
tienen afinidad selectiva por el receptor RE\beta son adecuados
para tratamientos médicos relacionados con el receptor estrogénico
bajo efectos colaterales relacionados con los estrógenos
disminuidos. Esto es muy deseable cuando estos compuestos son
utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, de enfermedades
cardiovasculares y de enfermedades del sistema nervioso central
tales como depresión o Enfermedad de Alzheimer. El bloqueo selectivo
de los receptores RE\beta con los compuestos de esta invención
puede ser utilizado para prevenir y reducir el crecimiento de
tumores malignos e hiperplasias. La selectividad por el receptor
ayuda a efectuar una selectividad tisular. Los tejidos ricos en
receptores RE\beta pueden ser protegidos por antagonistas del
receptor RE\beta del riesgo de estimulación del crecimiento por
agonistas estrogénicos. Estos últimos pueden ser de origen endógeno
o de origen exógeno cuando se administran durante el tratamiento
estrogénico, por ejemplo para la sustitución hormonal después de la
menopausia. Los tejidos que pueden beneficiarse de esta protección
en vista de la presencia de receptores RE\beta son la próstata,
los testículos (humanos), los pulmones, el colon y el endometrio. En
particular, la proliferación del endometrio puede ser reducida por
los antagonistas de RE\beta de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser
producidos mediante varios métodos conocidos en la técnica de la
química orgánica en general. Más específicamente, pueden utilizarse
las rutas de síntesis ilustradas en los esquemas y en los
ejemplos.
\newpage
Esquema
1
Un procedimiento general que
puede ser utilizado para preparar los compuestos de la
invención
Z = CH_{2} o CH_{2}CH_{2}
X, Y = OCH_{3},
acompañados ocasionalmente por otros
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
R es un grupo protector.
Con referencia al Esquema 1, el esqueleto
benzofluoreno (Z = CH_{2}) y el esqueleto benzantraceno (Z =
CH_{2}CH_{2}) pueden ser ensamblados de manera idéntica. En la
Etapa A, indanonas o tetralonas adecuadamente sustituidas son
tratadas con CS_{2} bajo condiciones básicas apropiadas para
introducir una función ditioceteno (sirviendo de hecho como un
equivalente de carboxilato); después de tal procedimiento, la
reacción con un derivado organometálico de un haluro de bencilo
sustituido (preferiblemente un derivado de Grignard) en la Etapa B,
seguido por alcoholisis (Etapa C) da lugar a un éster
\alpha,\beta-insaturado. En esta etapa, una
ciclización catalizada por ácido (Etapa D) conduce inmediatamente
al benzofluoreno (o benzantraceno) fenólico. La conversión de éste
en un reactivo intermedio (como triflato) en la Etapa E, permite la
introducción de los grupos funcionales deseados (como grupos arilo,
carboxilatos, etc.) por medio de técnicas organometálicas
conocidas.
Si el éster
\alpha,\beta-insaturado mencionado es
primeramente hidrogenado en la Etapa F antes de la ciclización
(Etapa G), se harán disponibles las cetonas indicadas. Éstas pueden
ser convertidas fácilmente en el yoduro aromático en la Etapa H.
Éstas, bajo circunstancias, pueden ser más reactivas que los
triflatos anteriormente mencionados y proporcionar valiosas
alternativas de funcionalización (Etapa I del Esquema 2).
Los profármacos éster pueden ser producidos
mediante esterificación de compuestos con grupos hidroxilo libres
por reacción con cloruros de acilo apropiados en piridina. Los
compuestos dihidroxi libres que tienen la Fórmula 1 pueden ser
producidos por hidrólisis de los precursores éter.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que contiene el compuesto no esteroideo de
acuerdo con la invención mezclado con un producto auxiliar
farmacéuticamente aceptable, tal como está descrito en la
referencia estándar Gennaro y col., Remmington: The Science and
Practice of Pharmacy (20ª ed., Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing). Los productos auxiliares adecuados pueden
encontrarse en, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutical
Excipients (2ª Edición, Editores A. Wade y P.J. Weller; American
Pharmaceutical Association; Washington; The Pharmaceutical Press;
London, 1994). La mezcla de los compuestos de acuerdo con la
invención y el producto auxiliar farmacéuticamente aceptable puede
ser comprimida para formar unidades de dosificación sólidas tales
como píldoras, tabletas, o puede ser procesada para producir
cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente
adecuados los compuestos pueden ser también aplicados como una
preparación para inyección en forma de una solución, suspensión,
emulsión o como un pulverizador, por ejemplo un pulverizador nasal.
Para producir unidades de dosificación, por ejemplo tabletas, se
contempla la utilización de aditivos convencionales tales como
agentes de carga, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares.
En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente
aceptable que no interfiera con la función de los compuestos
activos. Los compuestos de la invención pueden ser también
incluidos en un implante, en un anillo vaginal, en un parche, en un
gel y en cualquier otra preparación para liberación mantenida.
Vehículos adecuados con los que pueden
administrarse las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados
de celulosa y similares, o mezclas de los mismos utilizadas en
cantidades adecuadas.
Además, la invención se refiere a la utilización
del compuesto no esteroideo de acuerdo con la invención para la
fabricación de un medicamento para tratamientos relacionados con los
receptores estrogénicos y para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con los receptores estrogénicos, tales como los
trastornos peri y/o post-menopáusicos. De este
modo, la invención está relacionada también con las indicaciones
médicas de los trastornos peri y/o
post-menopáusicos (climatéricos) y la osteoporosis,
esto es, un método de tratamiento en el campo de la terapia
hormonal sustitutiva (THS), que comprende la administración a un
paciente, que sea una mujer, de un compuesto según se describió en
la presente anteriormente (en una forma de dosificación farmacéutica
adecuada).
Además, la invención se refiere a la utilización
del compuesto no esteroideo de acuerdo con la invención en la
fabricación de un medicamento con actividad anticonceptiva. De este
modo, la invención está relacionada también con la indicación
médica de anticoncepción, esto es, un método de anticoncepción que
comprende la administración a un sujeto, una mujer o un animal
hembra, de un progestágeno y un estrógeno según es habitual en este
campo, en el que el estrógeno es un compuesto como los descritos en
la presente anteriormente (en una forma de dosificación
farmacéutica adecuada).
Finalmente, la invención se refiere a la
utilización del compuesto no esteroideo para la fabricación de un
medicamento que tenga actividad estrogénica y/o antiestrogénica
selectiva, siendo tal medicamento generalmente adecuado en el área
de la THS (terapia hormonal sustitutiva).
Las cantidades de dosificación de los presentes
compuestos serán del orden normal para los compuestos estrogénicos,
por ejemplo del orden de 0,01 a 100 mg por administración.
La invención se ilustra adicionalmente a
continuación con referencia a algunos ejemplos no limitantes y a
los esquemas de fórmulas correspondientes referidos. Los compuestos
están identificados con números (en letra negrita) con referencia a
los números correspondientes en los esquemas. Abreviaturas
utilizadas en los esquemas: Me es metilo, Bn es bencilo, ph es
fenilo, arilo representa el fenilo sustituido como en la Fórmula
1.
Esquema
3
Se añadieron 59 ml de cloruro de
4-metoxibencil-magnesio (0,2 M en
éter dietílico) a 1 [J.V. Ram y M. Nath, Indian J. Chem. Sect.
B, 34, 416-422 (1995)] (11,6 mmoles) en
70 ml de THF a 0ºC y la mezcla de reacción fue agitada durante 0,5
horas a 20ºC. La mezcla fue vertida en NH_{4}Cl acuoso saturado,
extraída con éter dietílico y secada sobre MgSO_{4}. Después de la
evaporación del solvente, el producto bruto fue purificado mediante
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Las
fracciones puras fueron concentradas y el material obtenido fue
recogido en 95 ml de metanol y tratado con BF_{3}\cdotEt_{2}O
(28 mmoles). Después de 0,5 horas, se elevó la temperatura a 65ºC y
después de 0,5 horas la mezcla de reacción fue vertida en agua,
extraída con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica lavada con
NaHCO_{3} (acuoso). El extracto fue secado sobre MgSO_{4},
concentrado, y el residuo fue recristalizado a partir de metanol
para dar 2 puro con un 45% de rendimiento (Rf = 0,48
heptano/acetato de etilo (3:2)).
Una mezcla de 2 (5 mmoles) y paladio sobre
carbono (10% de Pd (p/p), 300 mg) en 120 ml de etanol/ácido acético
(5:1) fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El
catalizador fue eliminado por filtración y se concentró el
filtrado.
El residuo fue disuelto en ácido metanosulfónico
y agitado a 90ºC durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla
fue vertida en agua enfriada con hielo y extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue lavada con NaHCO_{3} (acuoso) y
secada sobre MgSO_{4}. La cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo) produjo 3 puro con un 85% de
rendimiento. (Rf = 0,49 heptano/acetato de etilo (2:1)); PF
96-98ºC.
El Compuesto 3 (0,34 mmoles) fue disuelto en
etanol y se añadió 1 ml de hidrazina monohidrato. Después de 4
horas de reflujo, se añadió agua y se extrajo la hidrazona con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con agua, secada y
concentrada. El residuo fue recogido en 1,5 ml de trietilamina y se
añadieron 0,2 g de yodo en 0,7 ml de THF a 0ºC. Después de 1 hora,
la mezcla de reacción fue diluida con tolueno, vertida en agua
enfriada con hielo y extraída con tolueno. La capa orgánica fue
lavada con HCl 1 N y con NaHCO_{3} (acuoso) saturado, secada
sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue disuelto en 8 ml de
m-xileno/tolueno (2:1), se añadió paladio sobre
carbono (10% p/p, 100 mg) y se calentó la mezcla a 125ºC durante 2
horas. Después de enfriar, se eliminó el catalizador por
filtración, se concentró el filtrado y se purificó el residuo en
gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Se recogieron las
fracciones apropiadas y se concentraron para dar 4a puro. El
Compuesto 4a fue disuelto en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y tratado con
BBr_{3} (3,5 mmoles). Después de 1 hora, se añadieron otros 2,1
mmoles de BBr_{3}. Después de 1,5 horas, la mezcla fue vertida
cuidadosamente en NaHCO_{3} (acuoso) saturado y extraída con
acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y
concentrada. La cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo) produjo 4b puro con un 62% de rendimiento (Rf = 0,50
tolueno/acetato de etilo (4:1)); ESI-MS: M+H =
375,2, M-H = 373,0.
(Con referencia al Esquema
3)
Una mezcla del derivado
10-yodo-benzofluoreno 4 (27
\mumoles), 3 mg de Pd_{2}(dba)_{3},
Na_{2}CO_{3} (acuoso) 0,2 M, 30 \mumoles de ácido
arilborónico y 1 ml de
2-metoxi-etanol fue calentada
durante 5 horas a 55ºC. A la mezcla de reacción se añadieron
acetato de etilo y agua y la capa orgánica fue separada, secada
sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado en gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo) para dar 5a-v
puro (rendimientos del 14-52%).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Arilo | Rendimiento (%) | [M-H] |
| 5a | 4-clorofenilo | 37 | [M-H] = 357,2 |
| 5b | 2-naftilo | 44 | [M-H] = 373,2 |
| 5c | 3-metoxifenilo | 32 | [M-H] = 353,4 |
| 5d | 3-trifluorometilfenilo | 54 | [M-H] = 391,3 |
| 5e | 4-metilfenilo | 42 | [M-H] = 337,4 |
| 5f | 3-cloro-4-fluorofenilo | 40 | [M-H] = 375,2 |
| 5g | 3,4-metilendioxofenilo | 49 | [M-H] = 367,4 |
| 5h | 4-fenilfenilo | 55 | [M-H] = 399,4 |
| 5i | 2-benzotiazol | 30 | [M-H] = 379,4 |
| 5j | 3-fluorofenilo | 27 | [M-H] = 341,4 |
| 5k | 4-metoxifenilo | 27 | [M-H] = 353,4 |
| 5l | 4-fluorofenilo | 52 | [M-H] = 341,4 |
| 5m | 3,4-diclorofenilo | 14 | [M-H] = 390,8 |
| 5n | 3-clorofenilo | 37 | [M-H] = 357,0 |
| 5o | 4-trifluorometilfenilo | 22 | [M-H] = 391,4 |
| 5p | 3-metilfenilo | 21 | [M-H] = 337,2 |
| 5q | 3-isopropilfenilo | 40 | [M-H] = 365,0 |
| 5r | 4-trifluorometiloxifenilo | 41 | [M-H] = 407,2 |
| 5s | 3-fluoro-4-fenilfenilo | 22 | [M-H] = 417,0 |
| 5t | 4-metiltiofenilo | 32 | [M-H] = 371,2 |
| 5u | 2-trifluorometilfenilo | 20 | [M-H] = 391,0 |
| 5v | Fenilo | 25 | [M-H] = 323,2 |
\newpage
Esquema
4
Compuesto
7a-d
Una mezcla de 4b (0,94 mmoles), carbonato de
potasio (3,0 mmoles) y bromuro de bencilo (2,1 mmoles) en acetona
(10 ml) fue sometida a reflujo durante una noche, después de lo cual
la mezcla fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La
capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, concentrada y purificada
mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de
etilo).
El producto purificado (0,43 mmoles) fue recogido
en 2-metoxietanol (16 ml) y se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (36 \mumoles), pinacoléster del
ácido 3-hidroxifenilborónico (0,45 mmoles) y
Na_{2}CO_{3} (2 M en agua, 2 ml). La mezcla fue agitada durante
30 minutos a 60ºC, vertida en agua y extraída con acetato de etilo.
La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, concentrada y
purificada mediante cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 6 puro con un 56% de
rendimiento. (Rf = 0,34 (heptano/acetato de etilo (7:3)).
Una mezcla de 6 (48 \mumoles), clorhidrato de
1-(2-cloroetil)pirrolidina (76 \mumoles) y
carbonato de cesio (0,15 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) fue agitada
durante 3 horas a 50ºC. La mezcla fue vertida en agua y extraída
con acetato de etilo, el extracto orgánico fue secado sobre
MgSO_{4}, el solvente evaporado y el residuo fue purificado
mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol).
Las fracciones puras fueron concentradas y el material obtenido fue
disuelto en acetato de etilo (3 ml). Se añadió Pd/C (10% p/p, 25
mg) y 3 gotas de ácido acético y la mezcla se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador fue retirado
por filtración y el filtrado fue concentrado. El residuo fue
purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 7a puro con un 22% de
rendimiento. Rf = 0,14 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9:1)),
ESI-MS: M+H = 438,4, M-H= 436,2.
Compuesto
7b
El Compuesto 7b fue preparado a partir de 6 con
un 5% de rendimiento, de la misma manera que la descrita para la
preparación de 7a, utilizando el clorhidrato del cloruro de
2-dimetilaminoetilo (Rf = 0,18
CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI+MS: M-H =
412,4, M-H= 410,4.
Compuesto
7c
El Compuesto 7c fue preparado a partir de 6 con
un 32% de rendimiento, de la misma manera que la descrita para la
preparación de 7a, utilizando clorhidrato de
1-(2-cloroetil)morfolina en lugar de
clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (Rf
= 0,21 CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS: M+H
= 454,4, M-H: 452,2.
Compuesto
7d
El Compuesto 7d fue preparado a partir de 6 con
un 65% de rendimiento, de la misma manera que la descrita para la
preparación de 7a, utilizando el clorhidrato del cloruro de
2-dietilaminoetil en lugar de clorhidrato de
1-(2-cloroetil)pirrolidina (Rf = 0,17
CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS: M+H =
440,4, M-H: 438,2.
Compuesto
7e
El Compuesto 7e fue preparado a partir de 6 con
un 18% de rendimiento, según de describió para la preparación de
7a, utilizando clorhidrato de
1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de
clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
(Rf = 0,15 CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1)); ESI-MS:
M+H = 452,4, M-H: 450,2.
Compuesto
9
Una mezcla de 4a (0,30 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,40 \mumoles), ácido
4-hidroxifenilborónico (0,30 mmoles) y carbonato de
sodio (2 M en agua, 4 ml) en 12 ml de 2-metoxietanol
fue agitada a 60ºC. Después de 30 minutos, la mezcla fue vertida en
agua y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico fue
secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante
cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) para dar
8 con un 65% de rendimiento. Rf = 0,24 (tolueno/acetato de etilo
(8:2)).
El Compuesto 8 (0,16 mmoles) fue disuelto en
tolueno (3 ml). Se añadieron hidruro de sodio (0,4 mmoles) y
clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0,2
mmoles) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 3,5 horas. La
mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de
etilo. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4},
concentrado y purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(tolueno/metanol).
Las fracciones puras fueron recogidas y
concentradas, el material obtenido (46 \mumoles) fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2} y tratado con etanotiol (0,62 mmoles) y cloruro de
aluminio (95 \mumoles) a temperatura ambiente. Después de 16
horas, la mezcla de color rojo oscuro fue vertida en agua y extraída
con acetato de etilo. El extracto orgánico fue secado sobre
MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante cromatografía en gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 9 con un 22% de
rendimiento. Rf = 0,23 (tolueno/metanol (85:15)),
ESI-MS: M+H = 452,4, M-H: 450,2.
Esquema
5
Compuesto
12a
Una mezcla de pinacoléster del ácido
3-hidroxifenilborónico 10a (0,68 mmoles), carbonato
de cesio (0,68 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(0,80 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) fue agitada durante una noche a
temperatura ambiente. Se añadió carbonato de cesio adicional (0,31
mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
adicional (0,4 mmoles) y la mezcla fue agitada durante una noche a
60ºC. La mezcla fue vertida en agua y extraída con CH_{2}Cl_{2}.
La capa de CH_{2}Cl_{2} fue secada sobre MgSO_{4},
concentrada y purificada mediante cromatografía en gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo). El producto purificado fue disuelto en
piperidina y agitado durante 48 horas a 45ºC. El material sólido
(piperidina\cdotHCl) fue eliminado por filtración y el filtrado
fue concentrado para dar 11a con un 88% de rendimiento. Rf = 0,05
(tolueno/acetato de etilo (4:1)).
Una mezcla de 4b (67 \mumoles), 11a (86
\mumoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (5 \mumoles) y
carbonato de sodio (2 M en agua, 0,25 ml) en 2,5 ml de
2-metoxietanol fue agitada a 90ºC. Después de 2
horas, la mezcla fue vertida en agua y extraída con acetato de
etilo. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4},
concentrado y purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/metanol). Las fracciones apropiadas fueron
recogidas y concentradas, el material obtenido fue recristalizado a
partir de CHCl_{3} para dar 12a con un 38% de rendimiento. Rf =
0,42 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (85:15)).
Compuesto
12b
Una mezcla de pinacoléster del ácido
4-hidroxifenilborónico 10b (0,68 mmoles), hidróxido
de potasio (2,1 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(2,8 mmoles) en metanol (2 ml) fue sometida a reflujo durante 24
horas. La mezcla fue vertida en agua y extraída con acetato de
etilo. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4},
concentrado y purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo). El producto purificado fue disuelto en
piperidina y agitado durante una noche a 50ºC. El material sólido
(piperidina\cdotHCl) fue eliminado por filtración y el filtrado
fue concentrado para dar 11b con un 80% de rendimiento. Rf = 0,10
(tolueno/metanol (9:1)).
El Compuesto 12b fue preparado a partir de 4a y
11b con un 20% de rendimiento, de manera similar a la descrita para
la preparación de 12a. Rf = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (85:15)),
ESI-MS: M+H = 466,4, M-H =
464,6.
Compuesto
12c
El Compuesto 12c fue preparado a partir de 10a
con un 25% de rendimiento, según se describió para la preparación
de 12a, utilizando
1-bromo-4-cloro-butano
en lugar de
1-bromo-3-cloro-propano.
Rf = 0,21 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (8:2)), ESI-MS:
M+H = 480,6, M-H = 478,2.
Compuesto
12d
A una mezcla de 1,4-diyodobutano
(5 mmoles) y carbonato de cesio (0,68 mmoles) en acetonitrilo (2 ml)
se añadió, en porciones, el pinacoléster del ácido
4-hidroxifenilborónico 10b (0,68 mmoles) a 40ºC.
Después de 2,5 horas, se añadió agua y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4},
concentrada y purificada mediante cromatografía en gel de sílice
(heptano/tolueno). El producto purificado fue disuelto en
piperidina y agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. El
material sólido (piperidina\cdotHI) fue eliminado por filtración
y el filtrado fue concentrado para dar 11d con un 32% de
rendimiento. Rf = 0,55 (tolueno/metanol (8:2)).
El Compuesto 12d fue preparado a partir de 4b y
11d con un 13% de rendimiento, de manera similar a la descrita para
la preparación de 12a. Rf = 0,22 (CH_{2}Cl_{2}/metanol (8:2)),
ESI-MS: M+H = 480,4, M-H =
478,2.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Compuesto
14
Una mezcla de 2,03 mmoles de
1,3-dibromopropano y 1,02 mmoles de carbonato de
potasio en 10 ml de acetona fue calentada a 40ºC. A esta solución
se añadieron gota a gota 0,51 mmoles de 13 en 10 ml de acetona y se
agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante 23 horas. Se añadió una
mezcla adicional de 2,03 mmoles de
1,3-dibromopropano y 1,02 mmoles de carbonato de
potasio en 5 ml de acetona y la mezcla de reacción se agitó durante
4 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción fue recogida
en acetato de etilo y agua, lavada con agua y con una solución de
NaCl saturada, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El producto
bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo) para dar 14 puro con un 65% de
rendimiento. Rf. = 0,64 (heptano/éter dietílico (7:3)).
Compuesto
15a
Se disolvieron 82 \mumoles de 14 en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadieron 327 \mumoles de
BF_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción fue recogida en acetato de etilo, lavada con agua y con
una solución saturada de NaHCO_{3}, secada sobre MgSO_{4} y
concentrada. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía
en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol) para dar 15a puro con
un 93% de rendimiento. Rf = 0,47 (CH_{2}Cl_{2}/metanol
(9:1)).
Compuesto
15b
Se sometieron a reflujo 22 \muM del bromuro 14
durante 1,5 horas con LiAlH_{4} 100 \muM en THF. A la mezcla de
reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica fue
separada, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue
purificado en gel de sílice (metileno/metanol) para dar el Compuesto
15b 3'-O-propilo puro con un 37% de
rendimiento. Rf = 0,40 (heptano-acetato de etilo,
7:3).
Compuesto
15c
Se hicieron reaccionar 54 \muM del Compuesto 13
con
1-bromo-3-fenilpropano
1,7 mM en presencia de K_{2}CO_{3} 1,7 mM en 3 ml de acetona a
temperatura ambiente. Después de 24 horas, las sales fueron
eliminadas por filtración. El filtrado fue concentrado y redisuelto
en cloruro de metileno. La mezcla fue extraída con agua, secada
sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo)
(rendimiento = 88%).
Se desmetilaron 47 \muM del producto resultante
con (CH_{3})_{3}S\cdotBF_{3} 1,9 mM en
CH_{2}Cl_{2} durante una noche. A la mezcla de reacción se
añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica fue separada,
secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado en
gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar el Compuesto 15c
puro con un rendimiento = 57%. Rf = 0,7 (heptano/acetato de etilo,
8:2).
Esquema
7
Se preparó el compuesto
2,8-dimetoxi-10-hidroxi-11H-benzo[b]fluoreno
(Compuesto 16) a partir de su éster correspondiente según se
explicó anteriormente para la Etapa 4 del Esquema 1. Una cantidad de
3 g del éster insaturado correspondiente fue añadida en pequeñas
porciones durante unos cuantos minutos a 30 ml de ácido
metanosulfónico a 60ºC. Después de agitar durante ½ hora, la
ciclización era completa. La mezcla fue vertida posteriormente en
agua enfriada con hielo y agitada durante ½ hora adicional. El
producto fue filtrado, lavado con agua y secado exhaustivamente
sobre P_{2}O_{5}, para dar 2,2 g del Compuesto 16. Rf = 0,38
(heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (DMSO) 3,82, 3,88 (2x3, s,
OCH_{3}), 3,95 (s, 2, CH_{2}), 9,57 (s, 1, OH), 6,97, 7,11,
7,20, 7,55, 7,51, 7,75, 7,80 (7Hs, protones aromáticos).
A una solución de 800 mg de Compuesto 16 en 10 ml
de DMF se añadieron 850 mg de
2,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexa-3,5-dieno
en pequeñas porciones a lo largo de 5 minutos. La mezcla fue
agitada durante 1 hora y vertida posteriormente en 50 ml de agua.
El producto de la reacción oscuro fue extraído con acetato de etilo
y purificado mediante cromatografía en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo como eluyente), para proporcionar 380 mg
de 17 como un sólido marrón; Rf = 0,38 (heptano/acetato de etilo,
6/4), Rf (material de partida) 0,44. RMN (DMSO) 3,85, 3,92 (2x s,
6, OCH_{3}), 4,03 (s, 2, CH_{2}), 7,03, 7,30, 8,13, 8,38 (2x AB,
4, H-Ar), 7,25, 7,61 (2x s ancho, 2,
H-Ar).
Compuesto
18
A una solución de 900 mg de 17 en 8 ml de
piridina se añadieron a 0ºC 700 \mul de anhídrido
trifluorometanosulfónico. Se llevó a cabo agitación durante 1 hora
a temperatura ambiente, seguido por vertido en agua y agitación
adicional durante 15 minutos, seguido por filtración del producto
bruto. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de
sílice, para proporcionar 800 mg del triflato 18; Pf
165-168ºC. RMN (CDCl_{3}) 3,90, 3,96 (2x s, 6,
OCH_{3}), 4,18 (s, 2, CH_{2}), 7,0, 7,09, 7,29, 7,35, 8,11, 8,47
(6H, H-Ar).
Compuesto
19
Una mezcla de 210 mg del triflato 18, 220 mg de
3-hidroxifenil-pinacolborano, 200 mg
de K_{3}PO_{4}, 15 mg de As(PPh)_{3}, 15 mg de
PdCl_{2}\cdotPPh_{3}, 0,5 ml de agua y 5 ml de dioxano fue
calentada a 100ºC durante 1,5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La
reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La
cromatografía del material resultante proporcionó 215 mg de 19 como
un producto amorfo; Rf = 0,35 (heptano/acetato de etilo, 7/3), Pf
184-185ºC. RMN (CDCl_{3}) 3,74, 3,87 (s, 6,
OCH_{3}), 3,80 (s, 2, CH_{2}), 6,82,-7,0 (m, 6,
H-Ar), 7,25, 7,40, 8,38, 8,53 (4H,
H-Ar).
Compuesto
20
Una mezcla de 200 mg de 19, 500 mg de
K_{2}CO_{3} en polvo, 1,25 ml de
1,3-dibromopropano y 10 ml de acetonitrilo fue
calentada a 55ºC durante 3 horas. La reacción fue diluida con agua y
extraída con acetato de etilo. El producto bruto fue purificado
mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo),
para proporcionar 220 mg de 20; Rf = 0,63 (heptano/acetato de etilo,
7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,65 (t, 3, CH_{2}Br), 2,33 (m, 2,
CH_{2}), 4,13 (t, 2, CH_{2}O), 3,78 (s, 2, CH_{2}).
Compuesto
21
A una solución de 220 mg de 20 en 7 ml de cloruro
de metileno se añadieron 1,5 ml del complejo
BF_{3}\cdotdimetilsulfu-
ro. La mezcla fue agitada hasta la finalización de la reacción (5 horas). La reacción fue vertida en agua y el producto extraído con acetato de etilo. La cromatografía proporcionó 210 mg de 21 como un material amorfo incoloro; Rf = 0,25 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,67 (t, 3, CH_{2}Br), 2,33 (m, 2, CH_{2}), 4,15 (t, 2, CH_{2}O), 3,77 (s, 2, CH_{2}).
ro. La mezcla fue agitada hasta la finalización de la reacción (5 horas). La reacción fue vertida en agua y el producto extraído con acetato de etilo. La cromatografía proporcionó 210 mg de 21 como un material amorfo incoloro; Rf = 0,25 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,67 (t, 3, CH_{2}Br), 2,33 (m, 2, CH_{2}), 4,15 (t, 2, CH_{2}O), 3,77 (s, 2, CH_{2}).
Compuesto
22
Una mezcla de 70 mg de 21, 0,3 ml de
1,2,5,6-tetrahidropiridina y 3 ml de acetonitrilo
fue calentada a 55ºC durante ½ hora. La mezcla fue vertida
posteriormente sobre NaHCO_{3} al 5% y extraída con acetato de
etilo. El producto fue purificado mediante el pase a través de una
columna de sílice corta (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). El producto
así obtenido fue convertido en una sal HCl por tratamiento de una
solución de la base libre en metanol/éter con HCl 1 M/éter. La sal
clorhidrato así obtenida fue liofilizada para obtener 45 mg de 22
amorfo. RMN (DMSO) 9,77, 9,82 (2x s, 2, OHs), 5,70 y 5,88 (2x m, 2,
tetrahidropiridina), 8,32, 8,20, 7,52, 7,21, 7,08, 6,98, 6,87 (10,
Hs aromáticos).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
y
El compuesto
3,9-dimetoxi-7-hidroxi-5,6-dihidro-benz[a]antraceno
(Compuesto 23) fue preparado de manera análoga a la del Compuesto
16 en el Ejemplo 5. A una solución de 600 mg de 23 en 10 ml de DMF
se añadieron en porciones 600 mg de
2,3,4,4,5,6-hexaclorociclohexa-2,5-dien-1-ona.
La mezcla fue luego agitada a 40ºC durante 4 horas. Posteriormente
la reacción fue vertida en agua y el producto extraído con acetato
de etilo. El material bruto fue pasado a través de una columna de
gel de sílice (heptano/acetato de etilo) y finalmente triturado con
heptano-éter diisopropílico para dar 280 mg de 24 como cristales de
color naranja; Pf 140-141ºC, Rf = 0,28
(heptano/acetato de etilo, 7/3), Rf del material de partida =
0,30.
Compuesto
25
A una solución de 300 mg de 24 en 3 ml de
piridina se añadieron 200 \mul de ácido tríflico. La mezcla fue
agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente
vertida en agua y extraída con acetato de etilo. El producto fue
purificado sobre gel de sílice y produjo 220 mg de 25 como un sólido
blanco; Pf 122-124; Rf = 0,70 (heptano/acetato de
etilo, 7/3).
Compuesto
26
Una mezcla de 210 mg de 25, 220 mg de
3-hidroxifenilpinacolborano, 200 mg de
K_{3}PO_{4}, 15 mg de (PPh_{3})As, 15 mg de
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, 0,5 ml de agua y 5 ml de
dioxano fue calentada a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla fue
posteriormente vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La
cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 215 mg de 26 como un
aceite; Rf = 0,28 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (DMSO) 2,56
(4, CH_{2}CH_{2}), 3,67, 3,80 (2x s, 6, OCH_{3}), 8,32, 8,18,
7,33, 6,93, 6,70 (10, Hs-Ar), 9,64 (s, 1, OH).
Compuesto
27
Una mezcla de 215 mg de 26, 500 mg de
K_{2}CO_{3}, 1,2 ml de 1,3-dibromopropano y 10
ml de acetonitrilo fue calentada a 55ºC durante 2,5 horas. La
reacción fue vertida posteriormente en agua y extraída con acetato
de etilo. La cromatografía proporcionó 220 mg de 27 como un aceite
incoloro; Rf = 0,60 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN
(CDCl_{3}) 2,60 (m, 4, CH_{2}CH_{2}), 2,30 (m, 2, CH_{2}),
3,60 (t, 2, CH_{2}Br), 4,13 (t, 2, CH_{2}O), 3,72, 3,87 (2x s,
6, OCH_{3}).
Compuesto
28
A una solución de 190 mg de 27 en 7 ml de cloruro
de metileno se añadieron 1,5 ml del complejo
BF_{3}\cdotdimetilsulfu-
ro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla fue vertida sobre agua y extraída con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto produjo 150 mg de 28 esencialmente puro; Rf = 0,20 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (DMSO) 2,27 (m, 2, CH_{2}), 2,50 (m, 4, CH_{2}CH_{2}), 3,68 (t, 2, CH_{2}Br), 4,12 (t, 2, CH_{2}O), 9,68, 9,82 (2x s, 2, OH).
ro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla fue vertida sobre agua y extraída con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto produjo 150 mg de 28 esencialmente puro; Rf = 0,20 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (DMSO) 2,27 (m, 2, CH_{2}), 2,50 (m, 4, CH_{2}CH_{2}), 3,68 (t, 2, CH_{2}Br), 4,12 (t, 2, CH_{2}O), 9,68, 9,82 (2x s, 2, OH).
Compuesto
29
Una mezcla de 60 mg de 28, 0,4 ml de pirrolidina
y 3 ml de acetonitrilo fue agitada a 50ºC durante ½ hora. La mezcla
fue vertida posteriormente en NaHCO_{3} al 5% y extraída con
acetato de etilo. El producto fue purificado por el pase del mismo
a través de una columna de sílice corta (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
como eluyente) y posteriormente convertido en una sal HCl por
tratamiento con HCl 1 M/éter. El clorhidrato resultante fue
liofilizado para dar 35 mg de 29; Rf = 0,20
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/HOAc, 90/10/1). RMN (DMSO) 9,70 y 9,82
(2x s, 2H, OHs), 8,22, 8,05, 7,48, 7,17, 7,06, 6,88, 6,84, 6,76,
6,70, 6,62 (m, 10H, Hs-Ar), 4,10 (t, 2,
CH_{2}O).
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto
30
Una mezcla de 300 mg de Compuesto 13, 900 mg de
K_{2}CO_{3} en polvo, 2 ml de 1,2-dibromopropano
y 8 ml de acetonitrilo fue calentada a 55ºC durante 16 horas. La
reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. El
producto bruto fue purificado mediante cromatografía en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo) para proporcionar 320 mg de 30;
Rf = 0,50 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,67
(t, 3, CH_{2}Br), 4,35 (t, 2, CH_{2}O), 3,79 (s, 2, CH_{2}),
3,75, 3,87 (2x s, 6, OCH_{3}).
Compuesto
31
A una solución de 310 mg de 30 en 6 ml de cloruro
de metileno se añadieron 2 ml del complejo
BF_{3}\cdotdimetilsulfuro. La mezcla fue agitada hasta la
finalización de la reacción (5 horas). La reacción fue vertida en
agua y el producto extraído con acetato de etilo. La cromatografía
proporcionó 290 mg de 31 como un material amorfo incoloro; Rf =
0,19 (heptano/acetato de etilo, 7/3). RMN (CDCl_{3}) 3,67 (t, 3,
CH_{2}Br), 4,35 (t, 2, CH_{2}O), 3,76 (s, 2, CH_{2}).
Compuesto
32
Una mezcla de 60 mg de 31, 0,3 g de
2-pirimidinilpiperazina y 2 ml de acetonitrilo fue
calentada a 50ºC durante 16 horas. La mezcla fue posteriormente
diluida con agua y el producto extraído con acetato de etilo. El
material orgánico fue pasado a través de una columna de sílice corta
(un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH como eluyente), para
proporcionar 32 esencialmente puro como la base libre. Ésta fue
disuelta en una pequeña cantidad de acetato de etilo y tratada con
HCl 1 M en éter para dar la sal HCl. Ésta fue liofilizada para
proporcionar 48 mg de la sal HCl amorfa de 32; Rf = 0,82
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/ácido acético, 9/1/0,1). RMN (DMSO)
4,50 (m, 2, CH_{2}O), 6,76, 6,84, 6,88, 6,96, 7,05, 7,09, 7,16,
7,21, 7,55, 8,21, 8,32, 8,44 (1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H,
1H, 1H, 2Hs, respectivamente;
Hs-Ar).
Hs-Ar).
Se utiliza la determinación de unión competitiva
al receptor estrogénico humano citoplásmico \alpha o \beta de
células CHO recombinantes para calcular la afinidad relativa
(relación de potencias) de un compuesto de ensayo por los
receptores estrogénicos presentes en el citosol de células de ovario
de hámster chino (CHO) recombinantes, transfectadas de manera
estable con el receptor estrogénico humano \alpha (hRE\alpha) o
con el receptor estrogénico humano \beta (hRE\beta), en
comparación con 17\beta-estradiol (E_{2}).
La actividad estrogénica y antiestrogénica de los
compuestos se determina en un bioensayo in vitro con células
de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes cotransfectadas de
manera estable con el receptor estrogénico humano \alpha (hRE) o
con el receptor estrogénico humano \beta (hRE\beta), el promotor
de la oxitocina de rata (RO) y el gen de la luciferasa informador
(LUC). La actividad estrogénica (relación de potencias) de un
compuesto de ensayo para estimular la transactivación del enzima
luciferasa mediada por los receptores estrogénicos hRE\alpha o
hRE\beta, es comparada con la del estrógeno estradiol estándar. La
actividad antiestrogénica (relación de potencias) de un compuesto
de ensayo para inhibir la transactivación del enzima luciferasa
mediada por los receptores estrogénicos hRE\alpha o hRE\beta por
el estrógeno estradiol, es comparada con la del estándar ICI
164.384
(=(7\alpha,17\beta)-N-butil-3,17-dihidroxi-N-metilestra-1,3,5(10)-trien-7-undecanamida).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Antagonismo de RE\beta | Compuesto | Antagonismo de RE\beta | |
| 5a | + | 5s | + | |
| 5b | + | 5t | + | |
| 5c | + | 5u | ++ | |
| 5d | + | 5v | + | |
| 5e | ++ | 7a | +++ | |
| 5f | + | 7b | +++ | |
| 5g | + | 7c | +++ |
(Continuación)
| Compuesto | Antagonismo de RE\beta | Compuesto | Antagonismo de RE\beta | |
| 5h | + | 7d | +++ | |
| 5i | + | 7e | +++ | |
| 5j | + | 9 | ++ | |
| 5k | + | 12a | +++ | |
| 5l | ++ | 12b | ++ | |
| 5m | ++ | 12c | +++ | |
| 5n | + | 12d | + | |
| 5o | + | 14 | ++ | |
| 5p | + | 17a | +++ | |
| 5q | + | 17b | ++ | |
| 5r | ++ | 17c | ++ | |
| >5% (con relación a ICI): \hskip0.32cm + | ||||
| >40%: \hskip2.99cm ++ | ||||
| >100%: \hskip2.81cm +++ |
Claims (8)
1. Un compuesto que tiene la fórmula 1
Fórmula
1
en la
cual:
R^{e} y 'R^{e} son OH,
opcionalmente eterificado o esterificado
independientemente;
- Z
- es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
- R^{1}
- es H, halógeno, CF_{3} o alquilo(1C-4C);
R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo(1C-8C), hidroxi,
alquil(1C-8C)oxi, ariloxi,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C),
-O(CH_{2})_{m}X, donde X es halógeno o fenilo y m
= 2-4;
-O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b},
-S(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b} o
-(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m =
2-4 y R_{a}, R_{b} son independientemente
alquilo(1C-8C),
alquenilo(2C-8C),
alquinilo(2C-8C) o arilo, opcionalmente
sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
-OH, alcoxi(1C-8C), ariloxi, carboxilo,
alquil(1C-8C)tio, carboxilato,
alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C) o R_{a} y R_{b}
forman una estructura de anillo de 3-8 miembros,
sustituida opcionalmente con halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN,
-NO_{2}, hidroxi, hidroxialquilo(1C-4C),
alcoxi(1C-8C), ariloxi,
alquil(1C-8C)tio, carboxilo,
carboxilato, alquilo(1C-8C), arilo,
arilalquilo(1C-8C),
haloalquilo(1C-8C).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque Z es -CH_{2}- y R^{4} es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque R^{1} es H, halógeno o
CF_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque
R^{1} es halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque
- R^{1}
- es H;
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es alquil((3C-6C)oxi, -O(CH_{2})_{m}X, donde X es halógeno o fenilo y m = 2-3, o -O(CH_{2})_{m}NR_{a}R_{b}, donde m = 2-3 y R_{a}, R_{b} son independientemente alquilo(1C-5C) o alquenilo(3C-5C), opcionalmente sustituidos con OH o metoxi, o R_{a} y R_{b} forman una estructura de anillo de 4-7 miembros seleccionada de la lista: azetidina, pirrolidina, 3-pirrolina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, homopiperidina, tetrahidroquinolina y 6-azabiciclo[3.2.1]octano, estructura de anillo de 4-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituida con OH, hidroxialquilo(1C-2C), metoxi, acetilo, carboxilato, alquilo(1C-3C), fenilo, bencilo y feniletilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 para ser utilizado como
medicamento.
7. La utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la
fabricación de un medicamento para ser utilizado en tratamientos
relacionados con los receptores estrogénicos.
8. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6.
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