ES2304961T3 - Derivados de sulfamato de fenilo. - Google Patents

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Naoyuki Koizumi
Makoto Okada
Shigeki Iwashita
Shigehiro Takegawa
Takayoshi Nakagawa
Hiroo Takahashi
Tomohito Fujii
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Abstract

Un derivado de sulfamato de fenilo representado por la fórmula siguiente, o una de sus sales: (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 , cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno; R 3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, -OSO 2NR 1 R 2 , un grupo alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano; y A representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo fenilo sustituido es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado de halógeno, alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con halógeno que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con ciano que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcoxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, -NHSO2NR 1 R 2 , sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, o un grupo naftilo, con la condición de que, cuando R 3 representa un átomo de hidrógeno, A no representa un grupo fenilo no sustituido.

Description

Derivados de sulfamato de fenilo.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de sulfamato de fenilo o sus sales. Más particularmente, se refiere a derivados de sulfamato de fenilo representados por la fórmula siguiente, o sus sales.
1
en la que:
R^{1} y R^{2}, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, -OSO_{2}NR^{1}R^{2}, un grupo alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano; y
A representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo fenilo sustituido es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con halógeno que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con ciano que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcoxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, -NHSO_{2}NR^{1}R^{2}, sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, o un grupo naftilo, con la condición de que cuando R^{3} representa un átomo de hidrógeno, A no representa un grupo fenilo no sustituido.
Técnica fundamental
Los sulfatos de esteroides, tales como sulfato de deshidroepiandrosterona, sulfato de colesterol y sulfato de estrona son productos intermedios en el metabolismo de los esteroides dentro del cuerpo humano. Por ejemplo, el sulfato de estrona es hidrolizado por la esteroide-sulfatasa presente en el cuerpo vivo para producir estrona en la forma libre. También se sabe que en el cuerpo vivo esta estrona se convierte reversiblemente en estradiol por la acción de 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Estos estrógenos formados en el metabolismo de los esteroides, tales como estrona y estradiol, se consideran estrechamente asociados con enfermedades, tales como cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, endometriosis, adenomiosis uterina y mastopatías.
Por consiguiente, se cree que si la acción de la esteroide-sulfatasa puede ser eficazmente inhibida esto sería eficaz para el tratamiento de enfermedades asociadas con esteroides, tales como estrógenos. Desde este punto de vista, se han propuesto diversos compuestos esteroides que tienen un efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa, como el tipificado por 3-sulfamato de estrona (EMATE), (véase traducción japonesa publicada de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT Nº 501515/95).
Sin embargo, aunque EMATE tiene un potente efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa, también tiene una potente acción estrogénica y por lo tanto es un compuesto no adecuado para el uso como fármaco para el tratamiento de las enfermedades asociadas con los estrógenos.
Además, como compuestos no esteroides que tienen un efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa, se han propuesto ciertos derivados de cumarina [por ejemplo, 7-sulfamato de 4-metilcumarina (COUMATE)] [véase J. Med. Chem., Vol. 37, 219 (1994)]. Además, se han propuesto ciertos derivados de sulfamato de fenilo [por ejemplo, sulfamato de 4-(2-miristoilaminoetil)fenilo (DU-14)] [véase J. Med. Chem., Vol. 39, 1349 (1996)]. Además, también se conocen inhibidores de esteroide-sulfatasa que tienen un sistema de anillo específico y un grupo sulfamoiloxi (véase la Patente de EE.UU. Nº 6.011.024 y el texto de la publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT Nº WO2000/18397).
Estos compuestos no esteroides, tales como COUMATE y DU-14 no muestran una acción estrogénica como efecto secundario. Sin embargo, su principal acción (es decir, su efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa) es débil, y por lo tanto estos compuestos tampoco son satisfactorios.
La Solicitud de Patente Japonesa puesta a inspección pública Nº 471621/91 y la Patente de EE.UU. Nº 5.192.785 describen ciertos compuestos de sulfamato. Aunque en dichos documentos se describe que dichos compuestos son útiles como fármacos para el tratamiento de la artritis crónica, la osteoporosis, el glaucoma y similares, no se menciona ni se sugiere su efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa. Chu et al., describen inhibidores con actividad inhibidora de sulfatasa y actividad anti-estrogénica que tienen una estructura de sulfamato de hidroxi-tamoxifeno (Bioorg. Med. Chem. Lett. 9. 1999, 141-144).
Los inventores de la presente solicitud han encontrado ahora que nuevos derivados de sulfamato de fenilo en los cuales el grupo fenilo está sustituido con un sustituyente específico (por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo sustituido o no sustituido), o sus sales exhiben un potente efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa sin mostrar, como efecto secundario, una acción estrogénica.
Así pues, la presente invención proporciona derivados de sulfamato de fenilo representados por la fórmula (I) anterior o sus sales.
Descripción de la invención
El término "inferior" tal como se usa en la presente memoria significa que el grupo o compuesto modificado por este término tiene 6 o menos átomos de carbono y preferiblemente 4 o menos átomos de carbono.
Así, ejemplos de "grupo alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.butilo, terc.butilo y n-hexilo, y ejemplos de. "grupo alcoxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y n-hexiloxi. Además, ejemplos de grupos "alquilendioxi inferior" incluyen metilendioxi, etilendioxi y trimetilendioxi, y ejemplos de "grupo alcanoilo inferior" incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y pentanoilo.
El "grupo alcanoilamino inferior" es un grupo amino sustituido con el "grupo alcanoilo inferior" antes definido, y sus ejemplos incluyen acetilamino, propionilamino y butirilamino. El "grupo di(alquil inferior)amino" es un grupo amino di-sustituido con el "grupo alquilo inferior" antes definido, y sus ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino y dipropilamino. El "grupo alquilsulfonilo inferior" es un grupo sulfonilo sustituido con "el grupo alquilo inferior" ante definido, y sus ejemplos incluyen metanosulfonilo y etanosulfonilo.
"-OSO_{2}NR^{1}R^{2}" es un grupo sulfamoiloxi.
"-NHSO_{2}NR^{1}R^{2}" es un grupo sulfamoilamino es decir, sulfamoilamino no sustituido.
El "grupo sulfoniloxi orgánico" es un grupo hidroxilo sustituido con un "grupo sulfonilo orgánico" que es un residuo obtenido por eliminación de un grupo hidroxilo (OH) de un ácido sulfónico orgánico, y sus ejemplos preferidos incluyen metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y bencenosulfoniloxi. El "grupo sulfonilamino orgánico" es un grupo amino sustituido con el "grupo sulfonilo orgánico" antes definido, y sus ejemplos preferidos incluyen metanosulfonilamino, p-toluenosulfonilamino y bencenosulfonilamino.
El "grupo aralquilo" es un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo monocíclico o policíclico, tal como fenilo o naftilo, y preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido con arilo. Sus ejemplos incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo y 1-fenilpropilo.
En el "grupo fenilo sustituido o no sustituido" usado en la definición de A, los ejemplos del (de los) sustituyente(s)
en el grupo fenilo grupo incluyen halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con ciano, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino inferior, -NHSO_{2}NR^{1}R^{2}, sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo inferior, y el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de los grupos anteriores. Ejemplos especialmente preferidos del grupo fenilo sustituido son grupos fenilo sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con ciano, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino inferior, -NHSO_{2}NR^{1}R^{2}, sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo inferior.
Además, la expresión "átomo de halógeno" comprende átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los cuales tanto R^{1} como R^{2} representan átomos de hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Incluso otra clase preferida de compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A está situado en la posición 4.
Una clase más preferida de compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que A representa un grupo fenilo sustituido.
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Incluso una clase más preferida de compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo fenilo sustituido definido para A es un grupo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, inferior alquilo, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con ciano, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino inferior, -NHSO_{2}NR^{1}R^{2}, sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo inferior.
Incluso otra clase más preferida de compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que, en el grupo fenilo sustituido definido para A, el sustituyente o sustituyentes está(n) localizado(s) en las posiciones 2 y/o 4 del grupo fenilo.
Además de los compuestos descritos en los Ejemplos que se darán más adelante, los ejemplos típicos de los compuestos de la fórmula (I) anterior que se proporcionan por la presente invención incluyen:
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sulfamato de 2'-bromobifenil-4-ilo,
sulfamato de 4'-metilbifenil-4-ilo,
acetato de 4'-sulfamoiloxibifenil-4-ilo,
sulfamato de 4'-aminobifenil-4-ilo,
sulfamato de 4'-acetilaminobifenil-4-ilo,
ácido 4'-sulfamoiloxibifenil-4-carboxílico,
sulfamato de 2'-ciano-4'-trifluorometilbifenil-4-ilo,
2'-ciano-4'-sulfamoiloxi-4-bifenilnilcarboxilato de metilo,
sulfamato de 2'-ciano-4'-cianometilbifenil-4-ilo,
sulfamato de 3-cloro-2'-cianobifenil-4-ilo,
sulfamato de 3-cloro-4'-nitrobifenil-4-ilo,
sulfamato de 3-cloro-2'-ciano-4'-nitrobifenil-4-ilo,
sulfamato de 2-metil-2'-nitrobifenil-4-ilo,
sulfamato de 2'-ciano-2,4'-dinitrobifenil-4-ilo,
sulfamato de 2,4'-dicianobifenil-4-ilo,
sulfamato de 2'-cianobifenil-3-ilo,
y
sulfamato de 2'-ciano-4'-nitrobifenil-3-ilo.
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Dependiendo del tipo de sustituyente A, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden opcionalmente formar sales. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico; sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, potasio y litio; sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales formadas con bases orgánicas, tales como trietilamina, diciclohexilamina, pirrolidina, morfolina y piridina; y sales amónicas. Entre otras se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención pueden prepararse los compuestos de la fórmula (I) anterior. Por ejemplo, haciendo reaccionar un derivado de fenol de la fórmula
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en la que A y R^{3} tienen los significados antes definidos, con un cloruro de un ácido amidosulfónico de la fórmula
3
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados antes definidos.
Esta reacción se puede llevar a cabo generalmente en un disolvente inerte seleccionado, por ejemplo, de amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona; haluros de alquilo, tales como diclorometano y dicloroetano; y bases orgánicas, tales como piridina, opcionalmente en presencia de un álcali, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de potasio o fosfato de potasio, o una base orgánica, tal como trietilamina o 2,6-di-terc.butil-4-metilpiridina, a una temperatura que varía desde aproximadamente -20ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura ambiente.
No existe una limitación particular en la proporción del cloruro de ácido amidosulfónico de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II). Sin embargo, el cloruro de ácido amidosulfónico puede usarse generalmente en un cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente aproximadamente 1,1 a 20 moles, y más preferiblemente aproximadamente 2 a 10 moles, por mol del compuesto de fórmula (II). Además, el álcali antes citado se usa adecuadamente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 moles por mol del compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (I) anterior en los que ambos R^{1} y R^{2} representan átomos de hidrógeno también pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de fenol de la fórmula (II) anterior con isocianato de clorosulfonilo y luego tratando el producto resultante con agua.
La reacción antes mencionada del derivado de fenol de fórmula (II) con isocianato de clorosulfonilo puede llevarse a cabo generalmente en un disolvente inerte seleccionado, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno; hidrocarburos aromáticos halogenados, tales como clorobenceno y diclorobenceno; y acetonitrilo, a una temperatura que varía desde 50ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente desde 80ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
No existe una limitación particular en la proporción de isocianato de clorosulfonilo al derivado de fenol de fórmula (II). Sin embargo, el isocianato de clorosulfonilo puede usarse generalmente en una cantidad de al menos 1 mol y preferiblemente alrededor de 1,01 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula (II).
El tratamiento subsiguiente con agua usualmente puede llevarse a cabo simplemente añadiendo agua a la mezcla de reacción que resulta de la reacción antes citada.
Así pues, pueden formarse los compuestos de fórmula (I) anterior que se desean en la presente invención.
Entre los compuestos de la fórmula (II) anterior que se usan como materiales de partida en las reacciones antes mencionadas, la mayoría de los compuestos en los que A representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido o un grupo naftilo son compuestos conocidos descritos en la bibliografía de la técnica anterior. En el caso de nuevos compuestos, estos pueden prepararse fácilmente de la misma manera que los compuestos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) en los que A representa un grupo fenilo sustituido pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de haluro de fenilo sustituido con un compuesto de ácido 4-metoxifenilbórico y eliminando el grupo protector de hidroxilo del compuesto de anisol resultante con la ayuda de un ácido de Lewis (por ejemplo, tribromuro de boro o cloruro de aluminio) o un ácido (por ejemplo, ácido bromhídrico). Para los detalles de las condiciones de reacción y similares, se hace referencia a los Ejemplos de Preparación 1 y 2 que se dan más adelante.
Cuando los compuestos usados en cada una de las reacciones antes citadas contienen sustituyentes (por ejemplo, hidroxilo, amino y carboxilo) que pueden participar en la reacción, estos sustituyentes pueden ser protegidos por grupos protectores según se requiera. Los grupos protectores pueden ser eliminados después de ser completada la reacción.
Así, los compuestos de la fórmula (I) anterior que se forman de acuerdo con los procesos de la presente invención pueden aislarse y purificarse de la mezcla de reacción por técnicas conocidas per se, tales como recristalización, destilación, cromatografía en columna y cromatografía de capa fina.
Los derivados de sulfamato de fenilo de fórmula (I) o sus sales de acuerdo con la presente invención tienen un potente efecto inhibidor sobre la esteroide-sulfatasa y por tanto son eficaces para el tratamiento de enfermedades asociadas con esteroides (por ejemplo, estrógenos), tales como cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de ovarios, hiperplasia endometrial, infertilidad, endometriosis, adenomiosis uterina, histeromioma, enfermedades autoinmunes, demencia, enfermedad de Alzheimer, mastopatías, ginecomastia en la mujer, prostatomegalia, e infertilidad femenina debida a oligospermia.
El efecto inhibidor de la esteroide-sulfatasa de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede medirse de acuerdo con el siguiente método.
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(1) Medida del efecto inhibidor in vitro sobre la esteroide-sulfatasa
Placas de seis pocillos (9,4 cm^{2}/pocillo) se inocularon con células de cáncer de mama humano MCF-7 intactas a una densidad de aproximadamente 1 x 10^{5} células/pocillo. Usando el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía HEPES 10 mM, suero fetal de bovino al 5%, piruvato de sodio al 0,011% y bicarbonato de sodio al 0,37%, las células se dejaron crecer hasta 80% de confluencia.
Las placas se lavaron con solución salina equilibrada de Earle (EBSS de Life Technologies Inc., Grand Island, N.Y., USA.). Luego se colocó en cada placa DMEM exento de suero (2 ml) que contenía 4 pmol (4,4 x 10^{5} dpm) de 3-sulfato de [6,7-^{3}H]estrona (con una actividad específica de 49 Ci/mmol; de New England Nuclear, Boston, Mass., USA.) junto con un compuesto de ensayo, y se incubó a 37ºC durante 20 horas. Después de la incubación, la placa se enfrió, y el medio (1 ml) se pipeteó en un tubo separado que contenía [4-^{14}C]estrona (6 x 10^{3} dpm) (con una actividad específica de 52,5 mCi/mmol; de New England Nuclear, Boston, Mass., USA). Esta mezcla junto con tolueno (4 ml), se agitó vigorosamente durante 30 segundos. El experimento mostró que más del 90% de [4-^{14}C]estrona era retirada de la capa acuosa por este tratamiento. Se tomó una porción (2 ml) de la fase orgánica, y se midieron por espectrometría de centelleo sus contenidos en ^{3}H y ^{14}C. Luego, se calculó la cantidad de 3-sulfato de estrona hidrolizado a partir del recuento total de ^{3}H (corregido para los volúmenes del medio usado y la fase orgánica, y para la recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la actividad específica del sustrato. Los resultados así obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 1.
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TABLA 1
4 
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(2) Medida de un efecto inhibidor in vivo sobre la esteroide-sulfatasa
Un compuesto de ensayo se suspendió en una solución al 0,5% de monooleato de polioxietilen(20)-sorbitano (Tween 80) y se administró, una vez al día, a un grupo de 5 ratas hembras de la raza SD (que pesaban 168-194 g) durante 5 días.
Cuatro horas después de la administración final, se sacrificaron todas las ratas por anestesia con éter y se diseccionaron. Así, el hígado y el útero se extirparon de cada rata, se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato fría (PBS, pH 7,4), y se conservaron -70ºC o menos. Cada uno del hígado y útero se cortaron finamente con unas tijeras, y se pusieron en suspensión en PBS que contenía sacarosa 250 mM (5 ml/g de tejido). Bajo enfriamiento con hielo, cada suspensión se homogeneizó con un dispositivo homogeneizador Ultra-Turrax. El material homogeneizado resultante se centrifugó (a 4ºC) a 2,000xg durante 30 minutos para separar los núcleos y los residuos celulares, y se midió la concentración de proteínas en este líquido sobrenadante de acuerdo con el método de Bradford [Anal. Biochem. 72, 248-254(1976)].
El material homogeneizado en una cantidad correspondiente a una concentración de proteínas de 100-500 \mug/ml se mezcló con 3-sulfato de [6,7-^{3}H]estrona (con una actividad específica de 49 Ci/mmol; de New England Nuclear, Boston, Mass., USA) en una cantidad correspondiente a una concentración de sustrato de 20 \muM. Esta mezcla se diluyó con PBS hasta un volumen total de 12 ml, y se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Después de la incubación (1 ml), se determinó la actividad de la esteroide-sulfatasa del mismo modo que se ha descrito anteriormente para la medida in vitro (1). Los resultados así obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 2.
TABLA 2
5
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) o sus sales de acuerdo con la presente invención son útiles como inhibidores de la esteroide-sulfatasa y por tanto pueden usarse para fines terapéuticos en seres humanos y otros mamíferos por administración oral o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, inyección intravenosa, administración intra-rectal o administración percutánea).
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como fármacos, pueden ser transformados en cualquiera de las diversas preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) de acuerdo con el fin deseado. Estas preparaciones farmacéuticas incluyen preparaciones sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, gránulos, polvos, subtilaes finas, píldoras y pastillas masticables), preparaciones semisólidas (por ejemplo, supositorios y pomadas), y preparaciones líquidas (por ejemplo, inyecciones, emulsiones, suspensiones, lociones y líquidos pulverizables). Los coadyuvantes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en la preparaciones farmacéuticas antes citadas incluyen, por ejemplo, almidón, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, goma acacia, polietilenglicol, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, jarabes, etanol, propilenglicol, vaselina, carbowax (polietilenglicol), glicerina, cloruro de sodio, sulfito de sodio, fosfato de sodio y ácido cítrico. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros fármacos terapéuticamente útiles.
El contenido de los compuestos de la presente invención en las preparaciones farmacéuticas antes citadas puede variar de acuerdo con la forma farmacéutica. Generalmente, es deseable que las preparaciones sólidas y semisólidas contengan los compuestos de la presente invención a una concentración de 0,1 a 50% en peso y que las preparaciones líquidas los contengan a una concentración de 0,05 a 10% en peso.
La dosificación de los compuestos de la presente invención puede variar ampliamente de acuerdo con el tipo de animal de sangre caliente (incluyendo seres humanos) que se han de tratar, la vía de administración, la gravedad de los síntomas, el diagnóstico del doctor, y similares. Generalmente, dichos compuestos pueden administrarse en una dosis diaria de 0,01 a 5 mg/kg y preferiblemente de 0,02 a 2 mg/kg. Sin embargo, es obvio que pueden administrarse en dosis menores que el límite inferior del intervalo antes mencionado o mayores que el límite superior de dicho intervalo, dependiendo de la gravedad de los síntomas en el paciente y el diagnóstico del doctor. La dosis diaria antes mencionada puede administrarse de una sola vez o en varias dosis divididas.
Ejemplos
La presente invención se explica más específicamente con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Preparación, así como a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Preparación de Referencia.
Ejemplo 1
108 mg de 2'-nitrobifenil-4-ol se disolvieron en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida, y se le añadió una suspensión de 120 mg de hidruro de sodio en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. A esta mezcla se añadieron 367 mg de cloruro de sulfamoilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se separó por destilación el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en capa delgada (en lo sucesivo abreviadamente TLC por la expresión inglesa Thin Layer Chromatography) (usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 106 mg de sulfamato de 2'-nitrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta): 5,07 (2H, s ancho), 7,30-8,00 (8H, m).
MS (m/z): 294 (M^{+}), 215.
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Ejemplo 2
108 mg de 2'-nitrobifenil-4-ol se disolvieron en 9,5 ml de cloruro de metileno, y 312 mg de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina y se le añadieron sucesivamente 347 mg de cloruro de sulfamoilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se añadió agua a la mezcla de reacción el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación, y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 149 mg de sulfamato de 2'-nitrobifenil-4-ilo.
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Ejemplo 3
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 27 mg de 4'-hidroxi-2-bifenilcarbononitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 34 mg de sulfamato de 2'-cianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 5,02 (2H, s ancho), 7,34-7,91 (8H, m).
MS (m/z): 274 (M^{+}), 195.
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Ejemplo 4
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 79 mg de 2'-fluorobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 81 mg de sulfamato de 2'-fluorobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,95 (2H, s ancho), 7,00-7,71 (8H, m).
MS (m/z): 267 (M^{+}), 188.
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Ejemplo 5
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 45 mg de 2'-trifluorometilbifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 24 mg de sulfamato de 2'-trifluorometilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,96 (2H, s ancho), 7,26-7,85 (8H, m).
MS (m/z): 317(M^{+}), 238.
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Ejemplo 6
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 64 mg de 2'-metilbifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una 2:1 mezcla de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 51 mg de sulfamato de 2'-metilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}, \delta): 2,26 (3H, s), 4,97 (2H, s ancho), 7,10-7,32 (4H, m), 7.37 (4H, s).
MS (m/z): 263(M^{+}), 184.
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Ejemplo 7
Se repitió el método del Ejemplo 2, excepto que se usaron 25 mg de 4'-hidroxi-2-bifenilacetonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 30 mg de sulfamato de 2'-cianometilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,64 (2H, s), 7,15-7,63 (8H, m).
MS (m/z): 288 (M^{+'}), 209.
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Ejemplo 8
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 79 mg de 3'-fiuorobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 72 mg de sulfamato de 3'-fluorobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,94 (2H, s ancho), 6,90-7,71 (8H, m).
MS (m/z): 267(M^{+}), 188.
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Ejemplo 9
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 49 mg de 3'-nitrobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 40 mg de sulfamato de 3'-nitrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,33-7,78 (5H, m), 7,79-7,98 (1H, m), 8,11-8,33 (1H, m), 8,33 - 8,50 (1H, m).
MS (m/z): 294 (M^{+}), 215.
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Ejemplo 10
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 66 mg de 4'-hidroxi-3-bifenilcarbonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 55 mg de sulfamato de 3'-cianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 5,07 (2H, s ancho), 7.34-8.06 (8H, m).
MS (m/z): 274 (M^{+}), 195.
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Ejemplo 11
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 40 mg de 4'-hidroxi-3-bifenilacetonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 19:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 15 mg de sulfamato de 3'-cianometilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 3,97 (2H, s), 7,34-7,78 (8H, m).
MS (m/z): 288 (M^{+}), 209.
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Ejemplo 12
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 125 mg de 4'-bromobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una 2:1 mezcla de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 123 mg de sulfamato de 4'-bromobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,33-7,71 (8H, m).
MS (m/z): 329 (M^{+}+2), 327(M^{+}), 249, 247.
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Ejemplo 13
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 102 mg de 4'-clorobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 111 mg de sulfamato de 4'-clorobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,99 (2H, s ancho), 7,30-7,68 (8H, m).
MS (m/z): 285 (M^{+}+2), 283 (M^{+}), 205, 203.
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Ejemplo 14
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 100 mg de 4'-metoxibifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 96 mg de sulfamato de 4-metoxibifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,86 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,35-7,67 (6H, m),
MS (m/z): 279 (M^{+}), 199.
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Ejemplo 15
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 108 mg de 4'-nitrobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 108 mg de sulfamato de 4'-nitrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,33-7,83 (6H, m), 8,30 (2H, d, J = 6,0 Hz).
MS (m/z): 294 (M^{+}), 215.
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Ejemplo 16
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 228 mg de 4'-hidroxi-4-bifenilcarboxilato de metilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 27 mg de 4'-sulfamoiloxi-4-bifenilcarboxilato de metilo.
MS (m/z): 307 (M^{+}), 227.
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Ejemplo 17
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 500 mg de 4'-hidroxi-4-bifenilcarbonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 8:1 de cloroformo y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 489 mg de sulfamato de 4'-cianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 7,41 (2H, d, J = 5,5Hz), 7,86 (2H, d, J = 5,5Hz), 7,93 (4H, s), 8,06 (2H, s ancho).
MS (m/z): 274 (M^{+}), 195.
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Ejemplo 18
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 50 mg de 4'-trifluorometilbifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 35 mg de sulfamato de 4'-trifluorometilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,96 (2H, s ancho), 7,43 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,62 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,67 (4H, s).
MS (m/z): 317 (M^{+}), 238.
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Ejemplo 19
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 13 mg de 4'-hidroxi-4-bifenilacetonitrile en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 19:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 8 mg de sulfamato de 4'-cianometilbifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 3,93 (2H, s), 7,24-7,82 ( 8H, m).
MS (m/z): 288 (M^{+}), 209.
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Ejemplo de Referencia 1
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 50 mg de bifenil-4,4'-diol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 52 mg de disuIfamato de bifenil-4,4'-diilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 7,42 (4H, d, J = 5,8Hz), 7,66 (4H, d, J = 5,8Hz).
MS (m/z): 344 (M^{+}), 265, 186.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 48 mg de 2',4'-dinitrobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 5:1 de cloroformo y tetrahidrofurano como disolvente de desarrollo) para obtener 42 mg de sulfamato de 2',4'-d initrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,32-7,55 (4H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,49 (1H, dd, J = 1,5, 5,3Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,5Hz).
MS (m/z): 339 (M^{+}), 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Se repitió el método del Ejemplo 2, excepto que se usaron 41 mg de 4'-hidroxi-4-nitro-2-bifenilcarbonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 40 mg de sulfamato de 2'-ciano-4'-nitrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,40-7,73 (4H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,51 (1H, dd, J = 1,5, 5,5Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,5Hz).
MS (m/z): 319 (M^{+}), 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Se repitió el método del Ejemplo 2, excepto que se usaron 132 mg de 4'-hidroxi-2-nitro-4-bifenilcarbonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 10:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 116 mg de sulfamato de 4'-ciano-2'-nitrobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,33-7,70 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,5, 5,3Hz), 8,19 (1H, d, J = 1Hz).
MS (m/z): 319 (M+), 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Se repitió el método del Ejemplo 2, excepto que se usaron 68 mg de 4'-hidroxi-2,4-bifenildicarbonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 15:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 44 mg de sulfamato de 2',4'-dicianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 7,39-7,78 (4H, m), 7,76 (1H, d, J = 5,5Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,7, 5,5Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,7Hz).
MS (m/z): 299 (M^{+}), 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 22 mg de N-(4-hidroxibencil)-N-(4-hidroxifenil)metanosulfonamida en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 9:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 12 mg de sulfamato de 4-[N-metilsulfonil-N-(4-sulfamoiloxibencil)amino]fenilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 3,09 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,1-8,1 (12H, m).
SIMS (m/z): 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3
Se repitió el método del Ejemplo 2, excepto que se usaron 568 mg de 4- [N-(4-hidroxibencil)-N-(1,2,4-triazol-4-il)amino]benzonitrilo en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol, y 30 ml de N,N-dimetilformamida en lugar de cloruro de metileno. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 10:1 de cloroformo y metanol como eluyente) para obtener 512 mg de sulfamato de 4-[N-(4-cianofenil)-N-(1,2,4-triazol-4-il)aminometil]fenilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 5,08 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,96 (2H, s ancho), 8,80 (2H, s).
MS (m/z): 291 (M^{+}-SO_{2}NH), 185.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Una mezcla compuesta de 215 mg de 2'-nitrobifenil-4-ol y 1 ml de tolueno se enfrió con hielo, y se le añadieron gota a gota 148 mg de isocianato de clorosulfonilo, seguido por reflujo durante 17 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 10:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 160 mg de sulfamato de 2'-nitrobifenil-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 88 mg de 4-(1-naftil)fenol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 63 mg de sulfamato de 4-(1-naftil)fenilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,99 (2H, s ancho), 7,28-7,66 (8H, m), 7,66-8,03 (3H, m).
MS (m/z): 299 (M^{+}), 220.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 102 mg de 3-clorobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 68 mg de sulfamato de 3-clorobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 5.07 (2H, s ancho), 7,30-7,76 (8H, m).
MS (m/z): 285 (M^{+}+2), 283 (M^{+}), 206, 204.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 25 mg de 3-bromobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 1:1 de éter dietílico y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 17 mg de sulfamato de 3-bromobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 7,30-7,80 (8H, m).
MS (m/z): 329 (M^{+}+2), 327 (M^{+}), 249.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg de 3-yodobifenil-4-ol en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 1:1 de éter dietílico y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 10 mg de sulfamato de 3-yodobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 5,12 (2H, s ancho), 7,30-7,70 (8H, m).
MS (m/z): 375(M^{+}), 296.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que se usaron 228 mg de N-(4-hidroxibifenil-3-il)acetamida en lugar de 2'-nitrobifenil-4-ol. Así, se obtuvieron 92 mg de sulfamato de 3-(N-acetil)aminobifenil-3-ilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 2,22 (3H, s), 7,31-7,67 (8H, m), 8,40 (1H, s ancho).
MS (m/z): 306 (M), 227, 185.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Se disolvieron 20 mg de N-(4'-hidroxibifenil-4-il)metanosulfonamida en 0,2 ml de N,N-dimetilformamida, y se le añadieron 11 \mul de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se añadieron 35 mg de cloruro de sulfamoilo a esta mezcla, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 1:1 de acetona y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 23 mg de sulfamato de 4'-(N-metilsulfonil)aminobifenil-4-ilo.
^{1}NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 3,01 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,8Hz), 7,98 (2H, s), 9,83 (1H, s).
MS (m/z): 342 (M), 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Se repitió el método del Ejemplo 30, excepto que se usaron 105 mg de N-(4'-hidroxibifenil-2-il)metanosulfonamida en lugar de N-(4'-hidroxibifenil-4-il)metanosulfonamida. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 6:1 de cloroformo y acetona como disolvente de desarrollo) para obtener 111 mg de sulfamato de 2'-(N-metilsulfonil)aminobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 2,74 (3H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6Hz), 8,03 (2H, s), 8,95 (1H, s).
MS (m/z): 342 (M^{+}), 263, 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Se repitió el método del Ejemplo 30, excepto que se usaron 129 mg de metanosulfonato de 4'-hidroxibifenil-4-ilo en lugar de N-(4'-hidroxibifenil-4-il)metanosulfonamida. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 1:1 de acetona y hexano como disolvente de desarrollo) para obtener 133 mg de sulfamato de 4'-metilsillfoniloxibifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 3,40 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (4H, m), 8,01 (2H, s).
MS (m/z): 343 (M^{4}), 264, 185.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Se disolvieron 43 mg de 4'-aminobifenil-4-ol en 0,7 ml de N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 107 mg de cloruro de sulfamoilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2,4 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en una solución de cloruro de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 17:10 de cloroformo y tetrahidrofurano como disolvente de desarrollo) para obtener 42 mg de sulfamato de 4'-(sulfamoilamino)bifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 7,30 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,7Hz).
MS (m/z): 343 (M^{+}), 264, 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Se repitió el método del Ejemplo 33, excepto que se usaron 75 mg de 2'-aminobifenil-4-ol en lugar de 4'-aminobifenil-4-ol. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 17:10 de cloroformo y tetrahidrofurano como disolvente de desarrollo) para obtener 36 mg de sulfamato de 2'-(sulfamoilamino)bifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}D, \delta): 7,1-7,5 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,66 (1H, dd, J = 0,8, 7,9Hz).
MS (m/z): 343 (M^{+}), 264, 184.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 35
Se disolvieron 262 mg de sulfamato de 2'-ciano-4'-nitrobifenil-4-ilo en 2,5 ml de ácido fórmico, y se le añadieron 445 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después la mezcla de reacción se filtró para eliminar cualquier materia insoluble y el filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 10:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 52 mg de sulfamato de 4'-amino-2'-cianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 5,73 (2H, s ancho), 6,93 (1H, dd, J = 2,4, 8,4Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,10 (2H, s).
MS (m/z): 289 (M), 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Se repitió el método del Ejemplo 35, excepto que se usaron 101 mg de sulfamato de 4'-ciano-2'-nitrobifenil-4-ilo en lugar de sulfamato de 2'-ciano-4'-nitrobifenil-4-ilo. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 9:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 15 mg de sulfamato de 2'-amino-4'-cianobifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, \delta): 7,01(1H, dd, J = 1,5, 7,7Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7Hz).
MS (m/z): 289 (M^{+}), 210.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 1
Una mezcla compuesta de 392 mg de 2-bromofenilacetonitrilo, 334 mg de 4- ácido metoxifenilborónico, 0,9 mg de acetato de paladio, 691 mg de acetato de potasio, 645 mg de bromuro de tetrabutilamonio, y 2,2 ml de agua destilada se agitó a 70ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente) para obtener 343 mg de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,62 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,86-7,70 (8H, m).
MS (m/z): 223 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 2
Se disolvieron 89 mg de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo en 0,66 ml de cloruro de metileno y se le añadió bajo enfriamiento con hielo 0,8 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno, seguido por agitación durante 40 minutos. Esta mezcla se llevó de nuevo a la temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos más. Después la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 43 mg de 4'-hidroxi-2-bifenilacetonitrilo.
^{1}NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,62 (2H, s), 6,73-7,64 (8H, m).
MS (m/z): 209 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 3
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 1, excepto que se usaron 365 mg de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo en lugar de 2-bromofenilacetonitrilo. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 2:1 de cloroformo y hexano como eluyente) para obtener 428 mg de 4'-metoxi-4-nitro-2-bifenilcarbonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,89 (3H, s), 7,07 (2H, d, J = 5,5Hz), 7,55 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,67(1H, d, J = 6,0Hz), 8,43 (1H, dd, J = 1,7, 5,5Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5Hz),
MS (m/z): 254 (M^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 4
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 2, excepto que se usaron 102 mg de 4'-metoxi-4-nitro-2-bifenilcarbonitrilo en lugar de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 87 mg de 4'-hidroxi-4-nitro-2-bifenilcarbonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta):6,99 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,49 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,7, 5,3Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5Hz).
MS (m/z): 240 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 5
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 1, excepto que se usaron 548 mg de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo en lugar de 2-bromofenilacetonitrilo. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 2:1 de cloroformo y hexano como eluyente) para obtener 640 mg de 4'-metoxi-2-nitro-4-bifenilcarbonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 3,86 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 5,7Hz), 7,24 (2H, d, J = 5,7Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,2, 5,3Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,2Hz).
MS (m/z): 254 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 6
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 2, excepto que se usaron 208 mg de 4'-metoxi-2-nitro-4-bifenilcarbonitrilo en lugar de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 140 mg de 4'-hidroxi-2-nitro-4-bifenilcarbonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 6,91 (2H, d, J = 6,0Hz), 7,16 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 0,8, 5,3Hz), 8,07(1H, d, J = 0,8Hz).
MS (m/z): 240 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación de Referencia 1
Una mezcla compuesta de 15 g de cloruro de 4-benciloxibencilo y 15 g de 4-aminofenol se llevó a reflujo en 200 ml de N,N-dimetilformamida durante 30 minutos. Después se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después el disolvente se separó por destilación, el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 50:1 de cloroformo y acetona como eluyente) para obtener 11 g de 4-[N-(4-benciloxibencil)aminofenol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 4,19 (2H, s), 5,05 (3H, s), 6,4-7,5 (13H, m).
MS (m/z): 305 (M^{+}), 197, 91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación de Referencia 2
Se disolvieron 500 mg de 4-[N-(4-benciloxibencil)amino]fenol en 4 ml de piridina, y se le añadió 1 ml de cloruro de metanosulfonilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. Después se añadió agua a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se separaron por filtración para obtener 719 mg de metanosulfonato de 4-[N-(4-benciloxibencil-N-metilsulfonilamino]fenilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 2,93 (3H, s), 3,13 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,7-7,5 (13H, m).
MS (m/z): 197, 91.
\newpage
Ejemplo de Preparación de Referencia 3
Una mezcla compuesta de 350 mg de metanosulfonato de 4-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilsulfonilamino]fenilo, 350 mg de paladio al 10%-carbono, y 10 ml de dioxano se agitó durante 2 días bajo una presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para separar cualquier materia insoluble, y el disolvente se separó por destilación del filtrado. Así se obtuvieron 260 mg de metanosulfonato de 4-[N-(4-hidroxibencil)-N-metilsulfonilamino]fenilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), \delta): 2,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 9Hz), 7,06 (2H, d, J = 9Hz), 7,25 (4H, s).
MS (m/z): 371 (M^{+}), 265, 186, 107.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación de Referencia 4
Una mezcla compuesta de 80 mg de metanosulfonato de 4-[N-(4-hidroxibencil)-N-metilsulfonilamino]fenilo y 0,5 de una solución metanólica al 28% de metóxido de sodio se agitó en 2 ml de metanol y 1 ml de tetrahidrofurano a 50ºC durante 1 hora. Después se añadió ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 19:1 de cloroformo y metanol como disolvente de desarrollo) para obtener 38 mg de N-(4-hidroxibencil)-N-(4-hidroxifenil)-metanosulfonil)formamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 2,91 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,6-7,2 (8H, m).
MS (m/z): 293 (M^{+}), 212, 187, 108.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación de Referencia 5
Una mezcla compuesta de 167 mg de alcohol 4-(terc.butildimetilsililoxi)-bencílico y 1 ml de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que el cloruro de tionilo se separó por destilación de la mezcla bajo presión reducida, se llevó a cabo tres veces su destilación azeotrópica con tolueno para eliminar el cloruro de tionilo. El residuo resultante se disolvió en 4,3 ml de acetonitrilo y se le añadieron 108 mg de 4-[N-(1,2,4-triazol-4-il)amino]benzonitrilo y 172 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción y se neutralizó con acido clorhídrico diluido y el producto se extrajo con acetato de etilo. Después el extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente) para obtener 102 mg de 4-[N-(4-hidroxibencil)-N-(1,2,4-triazol-4-il)amino]benzonitrilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 4,89 (2H, s), 6,6-6,8 (4H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,0Hz), 8,65 (2H, s), 9,40 (1H, s).
MS (m/z): 291 (M^{+}), 185.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 7
Una mezcla compuesta de 500 mg de N-(4-bromofenil)metanosulfonamida, 334 mg de ácido 4-metoxifenilborónico, 55,5 mg de tetrakis-trifenilfosfinapaladio, 2 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, 4 ml de tolueno, y 1 ml de etanol se calentó a reflujo durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se separó por destilación y el producto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (usando una mezcla 7:1 de cloroformo y tetrahidrofurano como eluyente) para obtener 94 mg de N-(4'-metoxibifenil-4-il)metanosulfonamida.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 2,98 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7Hz), 9,72 (1H, s).
MS (m/z): 277 (M^{+}), 198.
\newpage
Ejemplo de Preparación 8
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 2, excepto que se usaron 55 mg de N-(4'-metoxibifenil-4-il)metanosulfonamida en lugar de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo, y 1,2-dicloroetano en lugar de cloruro de metileno. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 6:1 de cloroformo y acetona como disolvente de desarrollo) para obtener 24 mg de N-(4'-hidroxibifenil-4-il)metanosulfonamida.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{s}, \delta): 2,98 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7Hz), 9,45 (1H, s), 9,69 (1H, s).
MS (m/z): 263 (M^{+}), 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 9
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 7, excepto que se usaron 500 mg de N-(2-bromofenil)metanosulfonamida en lugar de N-(4-bromofenil)metanosulfonamida. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 441 mg de N-(4'-metoxibifenil-2-il)metanosulfonamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 2,88 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,50 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,1-7,4 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,0Hz).
MS (m/z): 277 (M^{+}), 198.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 10
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 2, excepto que se usaron 208 mg de N-(4'-metoxibifenil-2-il)metanosulfonamida en lugar de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo, y 1,2-dicloroetano en lugar de cloruro de metileno. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como disolvente de desarrollo) para obtener 178 mg de N-(4'-hidroxibifenil-2-il)metanosulfonamida.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 2,67 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 8,74 (1H, s), 9,48 (1H, s).
MS (m/z): 263 (M^{+}), 184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 11
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación de Referencia 2, excepto que se usaron 601 mg de 4'-metoxibifenil-4-ol en lugar de 4-[N-(4-benciloxibencil)amino]fenol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido, y los cristales precipitados se separaron por filtración para obtener 783 mg de un producto en bruto de metanosulfonato de 4'-metoxibifenil-4-ilo.
Se repitió el método del Ejemplo de Preparación 2, excepto que se usaron 500 mg del producto en bruto metanosulfonato de 4'-metoxibifenil-4-ilo en lugar de 4'-metoxi-2-bifenilacetonitrilo. El producto resultante en bruto se purificó por TLC (usando una mezcla 8:1 de cloroformo y tetrahidrofurano como disolvente de desarrollo) para obtener 250 mg de metanosulfonato de 4'-hidroxibifenil-4-ilo.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, \delta): 3,37 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,6Hz), 9,56 (1H, s).
MS (m/z): 264 (M^{+}), 185.
6
El ingrediente activo se pulveriza hasta un tamaño de partículas de 70 micrómetros o menos. Luego, se le añade el almidón, la lactosa y la sal cálcica de carboximetil-celulosa y se mezclan a fondo. Después de la adición de pasta de almidón al 10%, la mezcla de polvo anterior se agita y mezcla para preparar gránulos. Después de secado, estos gránulos se ajustan hasta un tamaño del diámetro de partículas de aproximadamente 1.000 micrómetros, y se mezclan con el talco y el estearato de magnesio. La mezcla resultante se transforma en comprimidos.

Claims (8)

1. Un derivado de sulfamato de fenilo representado por la fórmula siguiente, o una de sus sales:
7
en la que:
R^{1} y R^{2}, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, -OSO_{2}NR^{1}R^{2}, un grupo alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano; y
A representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo fenilo sustituido es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado de halógeno, alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con halógeno que tiene 6 o menos átomos de carbono, alquilo sustituido con ciano que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcoxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene 6 o menos átomos de carbono, sulfoniloxi orgánico, amino, alcanoilamino que tiene 6 o menos átomos de carbono, -NHSO_{2}NR^{1}R^{2}, sulfonilamino orgánico, nitro, ciano, carboxilo y alcoxicarbonilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, o un grupo naftilo, con la condición de que, cuando R^{3} representa un átomo de hidrógeno, A no representa un grupo fenilo no sustituido.
2. Un derivado de sulfamato de fenilo o una de sus sales según la reivindicación 1, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
3. Un derivado de sulfamato de fenilo o una de sus sales según la reivindicación 1 ó 2, en donde A esta situado en la posición 4.
4. Un derivado de sulfamato de fenilo o una de sus sales según la reivindicación 1, en donde, en el grupo fenilo sustituido, el sustituyente o sustituyentes están localizados en las posiciones 2 y/o 4 del grupo fenilo.
5. Un inhibidor de esteroide-sulfatasa que contiene como ingrediente activo un derivado de sulfamato de fenilo de fórmula (I) o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un agente para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, hiperplasia endometrial, infertilidad, endometriosis, adenomiosis del útero, enfermedades autoinmunes, demencia o enfermedad de Alzheimer, que contiene como ingrediente activo, un derivado de sulfamato de fenilo de fórmula (I) o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de sulfamato de fenilo de fórmula (I) o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un derivado de sulfamato de fenilo de fórmula (I) o una de sus sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer de mama, cáncer del cuerpo uterino, hiperplasia endometrial, infertilidad, endometriosis, adenomiosis del útero, enfermedades autoinmunes, demencia o enfermedad de Alzheimer en un ser humano u otro mamífero.
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