ES2332922T3 - Compuestos ciclopenteno sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** R 1 representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo; R 2 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH2; R 3 representa un grupo -NR 4 R 5 o un grupo -NR 6 R 7 ; R 4 y R 5 , iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos R 4 y R 5 no sean hidrógeno al mismo tiempo; R 6 y R 7 , junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo; A representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R 8 ), R 8 representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R 9 ; R 9 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada; en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.
Description
Compuestos ciclopenteno sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I, a procedimientos para
su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y
también a la utilización de dichos compuestos para la producción de
medicamentos.
El neuropéptido \alpha-CGRP
(\alpha-Calcitonin Gene-Related
Peptide - péptido relacionado con el gen de la
\alpha-calcitonina), que consiste en 37
aminoácidos, se forma mediante empalme alternativo del gen de la
calcitonina. También se conoce otro CGRP, el
\beta-CGRP, que presenta una alta analogía de
secuencia con el \alpha-CGRP, pero que se
transcribe a partir de otro gen.
Estos neuropéptidos se almacenan o liberan en
las terminaciones nerviosas del sistema nervioso central y
periférico y desarrollan su efecto fisiológico a través de la unión
a receptores específicos acoplados a la proteína G, los denominados
receptores CGRP. Estos receptores CGRP, de los cuales se conocen
diferentes subtipos como CGRP1 y CGRP2, están localizados en la
superficie celular de diferentes tejidos, por ejemplo en células
musculares, células glandulares, células epiteliales o células
neuronales.
Correspondientemente a la amplia distribución de
los receptores CGRP en tejidos de diferente especialización, el
sistema de receptores peptídicos CGRP tiene una importancia esencial
en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo
en procesos del sistema cardiovascular, el sistema nervioso central
y/o periférico, el sistema respiratorio o el sistema endocrino. Por
ejemplo, en pacientes con migraña aguda o cefalea histamínica se
observa una concentración elevada del neuropéptido CGRP en plasma en
comparación con un grupo de personas sanas.
Por ello, la regulación de los receptores CGRP,
en particular la inhibición de los receptores CGRP con ayuda de un
antagonista específico de los receptores, constituye un punto de
partida para el éxito de la terapia de trastornos y enfermedades
relacionados con el sistema de receptores de los ligandos CGRP.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran
adecuados en particular como principios activos farmacéuticos en
medicamentos. Preferentemente, estos compuestos han de ser
adecuados para la regulación de los receptores CGRP, en particular
como antagonistas para la inhibición de los receptores CGRP.
También preferentemente, estos compuestos han de ser adecuados para
el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en
los que interviene, al menos en parte, el receptor CGRP,
preferentemente el receptor CGRP-1, para la
profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor
agudo, crónico, inflamatorio crónico y/o dolor visceral, cefalea
histamínica, trastornos neurovasculares, migraña, preferentemente
migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica
o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente neumonías,
asma, artritis, hipertonía, hipotonía, taquicardia, diabetes
mellitus no insulinodependiente, enfermedades cardiovasculares,
dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas
provocadas por calor y/o radiación, de forma especialmente
preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras solares,
rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una
vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos
menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia
a la morfina.
Sorprendentemente se ha comprobado que los
compuestos ciclopenteno sustituidos según la invención de la
siguiente fórmula general I presentan una alta afinidad por el
receptor CGRP y son adecuados como antagonistas, en particular para
la inhibición del receptor CGRP, preferentemente del receptor
CGRP1.
En el estado actual de la técnica se conocen
compuestos ciclopenteno sustituidos (WO 2004/002420) y también
compuestos sustituidos que presentan afinidad por el receptor CGRP
(US 5,700,816) o por COX-2 (receptor de la
ciclooxigenasa-2) (WO 97/28121). También se conocen
compuestos adecuados para el tratamiento de la diabetes (WO
01/56382).
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula
general I,
donde
- R^{1}
- representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo;
- R^{2}
- representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH_{2};
- R^{3}
- representa un grupo -NR^{4}R^{5} o un grupo -NR^{6}R^{7};
R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos
R^{4} y R^{5} no sean hidrógeno al mismo
tiempo;
R^{6} y R^{7}, junto con el
átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un
grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de
forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo
como miembro de
anillo;
- A
- representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R^{8}),
- R^{8}
- representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R^{9};
- R^{9}
- representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada;
en cada caso opcionalmente en forma
de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de
los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido de la presente invención, por
"sistema de anillo monocíclico" se entienden grupos
hidrocarburo monocíclicos saturados, insaturados o aromáticos. En
caso dado, el sistema de anillo monocíclico también puede presentar
uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3, como miembros de
anillo, los cuales pueden ser iguales o diferentes y
preferentemente se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo
consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el
sistema de anillo presenta 5 ó 6 miembros.
Cuando R^{1} representa un grupo fenilo
sustituido como mínimo de forma simple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, y/o presenta un sistema de anillo monocíclico sustituido como
mínimo de forma simple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, saturado,
insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo
como miembro de anillo, preferentemente los sustituyentes
correspondientes se seleccionan, en cada caso independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, OH, CF_{3},
CF_{2}H, CFH_{2}, un grupo
alquilo(C_{1-4}) lineal o ramificado,
-SO_{2}R^{A}, siendo R^{A} igual a un grupo NH_{2} o un
grupo alquilo(C_{1-4}) lineal o
ramificado, y OR^{B}, siendo R^{B} igual a un grupo
alquilo(C_{1-4}) lineal o ramificado; de
forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, OH, CF_{3}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2} y SO_{2}CH_{3}; de forma
totalmente preferente de
entre el grupo consistente en F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y SO_{2}CH_{3}.
entre el grupo consistente en F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y SO_{2}CH_{3}.
Cuando los grupos R^{6} y R^{7}, junto con
el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un
grupo heterocíclico saturado, sustituido como mínimo de forma
simple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, que en caso dado presenta
uno o más heteroátomos adicionales, por ejemplo 1, 2 ó 3, como
miembros de anillo, preferentemente los sustituyentes
correspondientes se seleccionan, en cada caso independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, OH, CF_{3},
CF_{2}H, CFH_{2}, un grupo
alquilo(C_{1-4}) lineal o ramificado,
-SO_{2}R^{A}, siendo R^{A} igual a un grupo NH_{2} o un
grupo alquilo(C_{1-4}) lineal o
ramificado, y OR^{B}, siendo R^{B} igual a un grupo
alquilo(C_{1-4}) lineal o ramificado; de
forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, OH, CF_{3}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, SO_{2}NH_{2} y SO_{2}CH_{3}; de forma
totalmente preferente de entre el grupo consistente en F, Cl,
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH,
CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} y SO_{2}CH_{3}. Cuando el
grupo heterocíclico presenta uno o más heteroátomos adicionales,
por ejemplo 1, 2 ó 3, preferentemente éstos se seleccionan de entre
el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los
heteroátomos oxígeno y/o nitrógeno son especialmente
preferentes.
Son preferentes los compuestos ciclopenteno
sustituidos de fórmula general I en los que R^{1} representa un
grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,
que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico de
5 ó 6 miembros, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple,
saturado, insaturado o aromático, el cual, en caso dado, presenta
un heteroátomo como miembro de anillo, preferentemente R^{1}
representa un grupo fenilo, naftilo o
benzo[1,3]-dioxol en caso dado sustituido
como mínimo de forma simple, y los demás grupos
R^{2}-R^{9} y A tienen en cada caso el
significado arriba mencionado, en cada caso opcionalmente en forma
de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma
de los solvatos correspondientes.
Además, son preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que R^{2}
representa un grupo alquilo(C_{1-6}) de
cadena lineal o ramificada o un grupo -NH_{2}, preferentemente un
grupo alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o
ramificada o un grupo -NH_{2}, de forma especialmente preferente
un grupo metilo, etilo o un grupo NH_{2}, de forma totalmente
preferente un grupo metilo, y los demás grupos R^{1},
R^{3}-R^{9} y A tienen en cada caso el
significado arriba mencionado, en cada caso opcionalmente en forma
de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de
los solvatos correspondientes.
También son preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que R^{3}
representa un grupo -NR^{4}R^{5} y los demás grupos R^{1},
R^{2}, R^{8}, R^{9} y A tienen en cada caso el significado
arriba mencionado, en cada caso opcionalmente en forma de sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso
en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de
los solvatos correspondientes.
Son igualmente preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que R^{4} y
R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o
un grupo alquilo(C_{1-6}) de cadena lineal
o ramificada, preferentemente representan en cada caso hidrógeno o
un grupo alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal
o ramificada, de forma especialmente preferente representan en cada
caso hidrógeno, un grupo metilo o etilo, de forma totalmente
preferente los dos representan al mismo tiempo un grupo metilo, y
los demás grupos R^{1} a R^{3}, R^{6}-R^{9}
y A tienen en cada caso el significado arriba mencionado, en cada
caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de
racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en
cada caso en forma de los solvatos correspondientes.
Además son preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que R^{6} y
R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro
de anillo, forman un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros
saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que
en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de
anillo, preferentemente forman un anillo pirrolidina, piperidina,
hexametilenimina o morfolina en caso dado sustituido como mínimo de
forma simple, y los demás grupos R^{1}-R^{5},
R^{8}, R^{9} y A tienen en cada caso el significado arriba
mencionado, en cada caso opcionalmente en forma de sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma
de los solvatos correspondientes.
También son preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que A
representa un grupo -C(=O) y los demás grupos R^{1} a R^{9}
tienen en cada caso el significado arriba mencionado, en cada caso
opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular
de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros
y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma
de los solvatos correspondientes.
Son igualmente preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I en los que R^{9}
representa un grupo alquilo(C_{1-6}) de
cadena lineal o ramificada, preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o
ramificada, de forma especialmente preferente un grupo metilo, y los
demás grupos R^{1} a R^{8} y A tienen en cada caso el
significado arriba mencionado, en cada caso opcionalmente en forma
de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma
de los solvatos correspondientes.
También son preferentes los compuestos en los
que
- R^{1}
- representa un grupo fenilo, naftilo o benzo[1,3]dioxolilo, en cada caso no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F; -Cl; -Br; -I; -CF_{3}; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; n-propiloxi; isopropiloxi; n-butiloxi; sec-butiloxi; isobutiloxi; terc-butiloxi; -SO_{2}-metilo; -SO_{2}-etilo; -SO_{2}-n-propilo; -SO_{2}-isopropilo; -SO_{2}-n-butilo; -SO_{2}-sec-butilo; -SO_{2}-isobutilo; -SO_{2}-terc-butilo y -SO_{2}-NH_{2};
- R^{2}
- representa un grupo metilo o un grupo -NH_{2};
- R^{3}
- representa un grupo -NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} representan en
cada caso un grupo
metilo;
- A
- representa un grupo C(=O) o un grupo C(H)(R^{8});
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- R^{8}
- representa un grupo OH o un grupo -O-(C=O)-R^{9};
- R^{9}
- representa un grupo metilo o etilo;
en cada caso opcionalmente en forma
de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada
caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma
de los solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferentes los compuestos en los
que R^{1} representa un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en 2-fluorofenilo;
3-fluorofenilo; 4-fluorofenilo;
2-clorofenilo; 3-clorofenilo;
4-clorofenilo; 2-bromofenilo;
3-bromofenilo; 4-bromofenilo;
3,5-difluorofenilo;
3,5-diclorofenilo;
3,5-dibromofenilo;
2-trifluorometilfenilo;
3-trifluorometilfenilo;
4-trifluorometilfenilo;
4-fluor-3-metilfenilo;
o-tolilo; m-tolilo; p-tolilo;
2-etilfenilo; 3-etilfenilo;
4-etilfenilo; 2-isopropilfenilo;
3-isopropilfenilo;
4-isopropilfenilo;
2-terc-butilfenilo;
3-terc-butilfenilo;
4-terc-butilfenilo;
3,4-dimetilfenilo; 2-hidroxifenilo;
3-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo;
2-metoxifenilo; 3-metoxifenilo;
4-metoxifenilo; 2-etoxifenilo;
3-etoxifenilo; 4-etoxifenilo;
2-metanosulfonilfenilo;
3-metanosulfonilfenilo;
4-metanosulfonilfenilo;
benzo[1,3]dioxo-5-ilo;
naft-1-ilo y
naft-2-ilo.
Son especialmente preferentes los compuestos
ciclopenteno sustituidos de fórmula general I seleccionados de entre
el grupo consistente en
2-(3,5-difluorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(3-clorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-p-tolilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-trifluorometilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil)ciclopent-2-enona,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(3,5-diclorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-metoxifenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-fluor-3-metilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2,3-bis(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-naft-2-ilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3,4-dimetilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-isopropilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol,
acetato de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-ciclopent-2-enilo,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enol,
y en cada caso las sales correspondientes,
preferentemente los clorhidratos, y en cada caso los solvatos
correspondientes, preferentemente los hidratos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de los compuestos ciclopenteno
sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, de acuerdo con
el cual como mínimo un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado arriba
indicado,
se somete a reacción con formaldehído y/o
paraformaldehído y como mínimo un compuesto amina sustituido de
fórmula general IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} tienen el
significado arriba indicado,
o con como mínimo un compuesto amina sustituido
de fórmula general IIIb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} tienen
el significado arriba
indicado,
\newpage
o se somete a reacción con como mínimo un
compuesto metilenimonio de fórmula general IVa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} tienen
el significado arriba indicado y Z representa un átomo de cloro,
bromo o
yodo,
o con como mínimo un compuesto metilenimonio de
fórmula general IVb,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6} y R^{7} tienen
el significado arriba indicado y Z representa un átomo de cloro,
bromo o
yodo,
para obtener un compuesto de la fórmula general
I arriba mostrada donde R^{1} a R^{7} tienen el significado
arriba indicado y A representa un grupo -(C=O),
que en caso dado se purifica, en caso dado se
aísla y en caso dado se somete a reacción con como mínimo un agente
reductor para obtener un compuesto de la fórmula general I arriba
mostrada donde R^{1} a R^{7} tienen el significado arriba
indicado, A representa un grupo C(H)(R^{8}) y R^{8}
representa un grupo hidroxilo, que en caso dado se purifica y en
caso dado se aísla,
y en caso dado este compuesto se somete a
reacción con un reactivo de esterificación para obtener un compuesto
de la fórmula general I arriba mostrada donde R^{1} a R^{7}
tienen el significado arriba indicado, A representa un grupo
C(H)(R^{8}) y R^{8} representa un grupo
-O(C=O)-R^{9}, teniendo R^{9} el
significado arriba indicado, y este compuesto en caso dado se
purifica y en caso dado se aísla.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de fórmula
general II se puede llevar a cabo mediante métodos habituales
conocidos por los especialistas, tal como se describe por ejemplo en
D. Zhao y col., Tetrahedron 1999, 55, páginas
6001-6018 y W. Cameron Black y col., J. Med. Chem.,
1999, 42, páginas 1274-1281. La descripción
correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como
parte de la exposición. Los compuestos IIIa, IIIb, IVa y IVb
también se pueden obtener mediante métodos habituales conocidos por
los especialistas o se pueden adquirir comercialmente en el
mercado.
La reacción de los compuestos de fórmula general
II con formaldehído y/o paraformaldehído y también con los
compuestos de fórmulas generales IIIa o IIIb se lleva a cabo
preferentemente en un medio de reacción polar, como agua, alcohol,
ácido acético o en una mezcla de al menos dos de estos medios de
reacción.
La reacción de los compuestos de fórmula general
II con los compuestos de fórmulas generales IVa o IVb se puede
llevar a cabo preferentemente en un medio de reacción basado en
acetonitrilo y/o tetrahidrofurano.
La temperatura y la presión pueden variar dentro
de un amplio margen durante estas reacciones arriba indicadas.
Preferentemente, la reacción con los compuestos de fórmulas
generales IIIa o IIIb se lleva a cabo a una temperatura entre 10ºC
y la temperatura de ebullición del medio de reacción, en especial
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. La
reacción con los compuestos de fórmulas generales IVa y IVb tiene
lugar preferentemente a una temperatura de 10 a 55ºC, de forma
especialmente preferente a una temperatura de 20 a 50ºC.
La reducción de los compuestos de fórmula
general I en los que A representa un grupo -(C=O) para obtener los
compuestos de fórmula general I en los que A representa un grupo
C(H)(R^{8}) puede tener lugar de acuerdo con los métodos
habituales conocidos por los especialistas, con los agentes
reductores y los medios de reacción habituales conocidos por los
especialistas.
Es conocido por los especialistas que el agente
o los agentes reductores se deben elegir de tal modo que no afecten
al enlace doble del anillo ciclopenteno. Preferentemente, como
agentes reductores se utilizan hidruros de boro complejos y/o
hidruros de aluminio complejos, de forma especialmente preferente
borohidruro de sodio.
Algunos medios de reacción preferentes para la
reducción son alcoholes, en particular metanol, o mezclas basadas
en alcoholes, en particular en metanol. Preferentemente, la
reducción se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 60ºC, en
especial de 20 a 50ºC. De forma especialmente preferente, la
reducción se lleva a cabo con borohidruro de sodio en metanol a una
temperatura de 20 a 50ºC.
La esterificación de compuestos de fórmula
general I en los que A representa un grupo C(H)(R^{8}),
R^{8} representa un grupo OH y los demás grupos R^{1} a R^{7}
tienen en cada caso el significado arriba mencionado, se puede
llevar a cabo mediante los métodos habituales conocidos por los
especialistas, tal como se describe por ejemplo en Barth,
Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, 19ª ed., 1993,
páginas 422-424. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la
exposición.
Preferentemente, la esterificación se lleva a
cabo mediante reacción con los cloruros de ácido carboxílico de
fórmula general R^{9}-(C=O)-Cl o con anhídridos de
ácido carboxílico de fórmula general
R^{9}-(C=O)-O-(C=O)-R^{9},
teniendo R^{9} en cada caso el significado arriba indicado.
El procedimiento según la invención también se
puede llevar a cabo parcial o totalmente de forma semiautomática o
completamente automática como síntesis paralela de numerosos
compuestos ciclopenteno de la fórmula general I arriba mostrada
según la invención.
Las sales de los compuestos ciclopenteno
sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la
invención se pueden obtener mediante los métodos habituales
conocidos por los especialistas, por ejemplo por reacción del
compuesto de fórmula general I en cuestión, o de un estereoisómero
correspondiente, en forma de base libre, con uno o más ácidos
inorgánicos y/o uno o más ácidos orgánicos. Preferentemente, la
reacción se lleva a cabo con un ácido seleccionado de entre el
grupo consistente en ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
glutámico, sacarina, ácido ciclohexanosulfamídico, aspartamo,
sebacato de monometilo, 5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-aminobenzoico, ácido
3-aminobenzoico o ácido
4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y ácido aspártico.
Los compuestos ciclopenteno sustituidos de la
fórmula general I arriba mostrada, y también en caso dado sus
estereoisómeros correspondientes y en cada caso sus sales, se pueden
obtener en forma de solvatos, en particular de hidratos, mediante
procedimientos habituales conocidos por los especialistas.
Cuando, después de su preparación, los
compuestos ciclopenteno sustituidos de la fórmula general I arriba
mostrada según la invención se obtienen en forma de mezcla de
estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras
mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos
se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos
habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se pueden
mencionar procedimientos de separación cromatográficos, en
particular procedimientos de cromatografía de líquido bajo presión
normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y
HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En
este contexto se pueden separar entre sí principalmente los
enantiómeros individuales, por ejemplo de las sales
diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase quiral o
mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Sorprendentemente se ha comprobado que estos
compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I según la
invención, en caso dado sus estereoisómeros correspondientes, en
cada caso las sales correspondientes y en cada caso los solvatos
correspondientes, se caracterizan por una alta afinidad por el
receptor CGRP, en particular por el receptor CGRP1, y actúan como
antagonistas de CGRP, en particular antagonistas de CGRP1. Por
ello, estos compuestos son sumamente adecuados para la regulación de
los receptores CGRP, en particular de los receptores CGRP1.
Los compuestos ciclopenteno sustituidos de la
fórmula general I arriba mostrada según la invención, y en caso
dado sus estereoisómeros correspondientes y también en cada caso las
sales correspondientes y en cada caso los solvatos
correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente,
son adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un
compuesto ciclopenteno sustituido de la fórmula general I arriba
mostrada, en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma
de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular
de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, y/o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente y/o
un solvato correspondiente, y en caso dado también una o más
sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
En otra forma de realización, además de como
mínimo un derivado ciclopenteno sustituido según la invención y en
caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente
aceptables, el medicamento según la invención también puede
contener uno o más principios activos farmacológicos adicionales,
los cuales se seleccionan preferentemente de entre el grupo
consistente en antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), triptanos y
alcaloides del ergot.
Los especialistas conocen antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID), triptanos y alcaloides del ergot adecuados y
también procedimientos para su preparación.
Como antiinflamatorios no esteroideos entran en
consideración preferentemente uno o más compuestos seleccionados de
entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico, naproxeno,
diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam, diflunisal,
indometacina, tolmetina y celecoxib.
Los triptanos adecuados se seleccionan
preferentemente de entre el grupo consistente en sumatriptán,
eletriptán, rizatriptán, zolmitriptán y naratriptán.
Cuando el medicamento según la invención
presenta uno o más alcaloides del ergot, estos consisten
preferentemente en ergotamina y dihidroergotamina.
Preferentemente, el medicamento según la
invención es adecuado para la regulación de los receptores CGRP, en
particular para la regulación de los receptores CGRP1, para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en los
que interviene el receptor CGRP, preferentemente el receptor
CGRP-1, para la profilaxis y/o el tratamiento del
dolor, preferentemente dolor agudo, crónico, inflamatorio crónico o
dolor visceral, cefalea histamínica, trastornos neurovasculares,
migraña, preferentemente migraña con aura, migraña sin aura,
migraña simple, migraña clásica o migraña complicada, inflamaciones,
preferentemente neumonías, asma, artritis, hipertonía, hipotonía,
taquicardia, diabetes mellitus no insulinodependiente, enfermedades
cardiovasculares, dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente
lesiones cutáneas provocadas por calor y/o radiación, de forma
especialmente preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras
solares, rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una
vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos
menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia
a la morfina.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo un compuesto ciclopenteno sustituido
de fórmula general I, en caso dado en forma de estereoisómero puro,
en particular de enantiómero o diastereoisómero, en forma de
racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, y/o en forma de una sal correspondiente y/o de un solvato
correspondiente, para producir un medicamento para la regulación de
los receptores CGRP, en particular para la regulación de los
receptores CGRP1, para el tratamiento y/o la profilaxis de
trastornos y/o enfermedades en los que interviene el receptor CGRP,
preferiblemente el receptor CGRP-1, para la
profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor
agudo, crónico, inflamatorio crónico o dolor visceral, cefalea
histamínica, trastornos neurovasculares, migraña, preferentemente
migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica
o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente neumonías,
asma, artritis, hipertonía, hipotonía, taquicardia, diabetes
mellitus no insulinodependiente, enfermedades cardiovasculares,
dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas
provocadas por calor y/o radiación, de forma especialmente
preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras solares,
rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una
vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos
menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia
a la morfina.
De forma especialmente preferente se utiliza
como mínimo un compuesto ciclopenteno sustituido de la fórmula
general I arriba mostrada, en caso dado en forma de estereoisómero
puro, en particular de enantiómero o diastereoisómero, en forma de
racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, y/o en forma de una sal correspondiente y/o de un solvato
correspondiente, para producir un medicamento para la profilaxis
y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, crónico,
inflamatorio crónico dolor visceral, cefalea histamínica, trastornos
neurovasculares, migraña, preferentemente migraña con aura, migraña
sin aura, migraña simple, migraña clásica o migraña complicada,
inflamaciones, preferentemente neumonías, o asma, de forma
totalmente preferente para la profilaxis y/o el tratamiento del
dolor, preferentemente dolor agudo, crónico, inflamatorio crónico o
dolor visceral, cefalea histamínica, migraña con aura, migraña sin
aura, migraña simple, migraña clásica o migraña complicada.
También es preferente la utilización de como
mínimo un compuesto ciclopenteno sustituido de la fórmula general I
arriba mostrada, en caso dado en forma de estereoisómero puro, en
particular de enantiómero o diastereoisómero, en forma de racemato
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla, y/o en forma de una sal correspondiente y/o de un solvato
correspondiente, en combinación con uno o más principios activos
farmacológicos seleccionados preferentemente de entre el grupo
consistente en aintiinflamatorios no esteroideos, triptanos y
alcaloides del ergot, para producir un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor
agudo, crónico, inflamatorio crónico o dolor visceral, cefalea
histamínica, trastornos neurovasculares, migraña, preferentemente
migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica
o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente neumonías, o
asma.
Los compuestos ciclopenteno sustituidos de la
fórmula general I arriba mostrada según la invención y en caso dado
los estereoisómeros correspondientes también se pueden obtener -tal
como se describe más arriba- en forma de sus sales fisiológicamente
aceptables, pudiendo presentar el medicamento según la invención una
o más sales de uno o más de estos compuestos.
El medicamento según la invención se puede
presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido
o sólido, por ejemplo en forma de solución para inyección, gotas,
jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches,
cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles,
emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en
forma de pellets o granulados, en caso dado comprimidos en
pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.
Además de uno o más de los compuestos
ciclopenteno sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada
utilizados en el medicamento según la invención, en caso dado
opcionalmente en forma de estereoisómero puro, en particular de
enantiómero o diastereoisómero, en forma de racemato o en forma de
mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, y/o en forma
de una sal correspondiente y/o de un solvato correspondiente, el
medicamento según la invención contiene normalmente otras sustancias
auxiliares farmacéuticas fisiológicamente aceptables, las cuales se
seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en
materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes,
agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes,
deslizantes, lubricantes, sustancias aromáticas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las
mismas depende de la forma de administración del medicamento, es
decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las
mucosas y los ojos.
Para la administración oral son adecuados
preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas,
cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes; para la
administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y
aerosoles.
Los compuestos ciclopenteno según la invención
en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado
añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son
preparados adecuados para la administración percutánea.
En particular, los preparados administrables por
vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto
ciclopenteno sustituido correspondiente de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la
invención se puede llevar a cabo con ayuda de los medios,
dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por
los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Editores A.R. Gennaro,
17 edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en
particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción
correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte
de la exposición.
La cantidad de los compuestos ciclopenteno
sustituidos según la invención que se ha de administrar a los
pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del
paciente y también del tipo de administración, la indicación y la
gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y
500 mg/kg, preferentemente entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal
del paciente, de como mínimo un compuesto ciclopenteno sustituido
según la
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conocen diferentes subtipos de receptores
CGRP que consisten en cada caso en un complejo de CRLR
(Calcitonin Receptor Like Receptor - receptor análogo al
receptor de la calcitonina), RAMP
(Receptor-Associated Membrane Protein -
proteína de membrana asociada al receptor) y RCP (Receptor
Componente Protein - proteína componente del receptor).
El análisis de la inhibición de la unión de
3-[^{125}I]-yodohistidil^{10}-\alpha-CGRP
se lleva a cabo en un receptor CGRP1 humano formado por los
componentes humanos recombinantes (Calcitonin Receptor Like
Receptor) CRLR y (Receptor-Associated
Membrane Protein) RAMP1 (artículo nº
ES-420-M9, Euroscreen, Bélgica).
Como radioligando se utiliza el
3-[^{125}I]-yodohistidil^{10} Calcitonin
Gene-Related Peptide (péptido relacionado con el
gen de la calcitonina) (Amersham pharmacia biotech, código IM 184,
2.000 Ci/mmol).
Los estudios de unión se llevan a cabo como
cargas de SPA (scintillation proximity assay - ensayo de
proximidad por centelleo) con perlas WGA (wheat germ
agglutinin/Amersham pharmacia biotech código: RPNQ 0001). Como
tampón de incubación se utiliza Tris 50 mM pH 7,4 con NaCl 120 mM,
KCl 5 mM y MgCl_{2} 5 mM. En cada pocillo de una placa de
microtitulación se introducen 0,25 \mug de proteína en suspensión
de membrana de células CHO-K1, 250 \mug de
perlas, 10 \mug de albúmina (BSA) y el radioligando arriba
mencionado en una concentración de 100 pM, y también el compuesto
según la invención a analizar a una concentración de 10 \muM.
Después de 90 minutos de incubación se lleva a
cabo la medición de radiactividad en un Detector Trilux (Wallac,
Finlandia).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células de la línea celular del
neuroblastoma humano SK-N-MC
expresan receptores de DGRP endógenos de alta afinidad, que
intervienen en una activación de la
adenilato-ciclasa, tal como se describe en Van Valen
y col., "Calcitonin gene-related peptide (CGRP)
receptors are linked to cyclic adenosine monophosphate production
in SK-N-MC human neuroblastoma
cells", Neuroscience Lett., 119, páginas 195-198
(1990). La descripción correspondiente se incorpora aquí como
referencia y sirve como parte de la exposición. La medición de AMP
3', 5'-cíclico (AMPc) tiene lugar con un
inmunoensayo competitivo de acuerdo con la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan células
SK-N-MC humanas (DSMZ, Braunschweig,
Alemania) en un medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM high
glucose, 4,5 mg/l) mezclado con un 10% (vol/vol) de suero bovino
fetal inactivado por calor, L-glutamina 2 mM y
aminoácidos no esenciales 0,1 mM (NEAA, Gibco BRL, nº cat.
11140-035, L-alanina 890 mg/l,
L-asparagina 1.320 mg/l, ácido
L-aspártico 1.330 mg/l, ácido
L-glutámico 1.470 mg/l, glicina 750 mg/l,
L-prolina 1.150 mg/l, L-serina
1.050 mg/l). El crecimiento tiene lugar a 37ºC con un 95% de humedad
del aire y un 5% de CO_{2}. Para las determinaciones de AMPc, las
células se siembran en una placa de titulación de 96 pocillos en una
cantidad de
5 x 10^{4} células por pocillo y, aproximadamente 48 horas después, se incuban con las sustancias a ensayar con un 80% de confluencia.
5 x 10^{4} células por pocillo y, aproximadamente 48 horas después, se incuban con las sustancias a ensayar con un 80% de confluencia.
\vskip1.000000\baselineskip
La medida del AMP 3',5'-cíclico
(AMPc) tiene lugar con ayuda de un inmunoensayo competitivo, tal
como se describe en Chiulli, A.C. y col., "A novel high
throughput chemiluminiscent assay for measurement of cellular
cyclic adenosine monophosphate levels", J. Biomol. Screening 5,
239-247, 2000. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la
exposición.
La medida del AMP 3',5'-cíclico
(AMPc) se lleva a cabo con el ELISA quimioluminiscente Tropix® cAMP
Screen^{TM} (Applied Biosystems). Este inmunoensayo incluye un
conjugado de AMPc marcado con fosfatasa alcalina (AP), un
anticuerpo anti-AMPc altamente específico, placas de
microtitulación previamente revestidas, un estándar de AMPc y el
sustrato Tropix CSPD® con amplificador de luminiscencia. El medio
consistente en células con una confluencia del 80% en placas de 96
pocillos se sustituye por 110 \mul de medio de crecimiento con 50
\mul de una solución 4 mM de
isobutil-1-metilxantina (IBMX,
Sigma, concentración final 1 mM), 20 \mul de una solución de
medio con el compuesto a analizar en una forma concentrada x10 o
disolvente (sulfóxido de dimetilo) y 20 \mul de CGRP concentrado
x10 (Calbiochem) o disolvente (ácido acético). La proporción de
disolvente no ha de superar el 0,4% (vol/vol). Después de 30 minutos
de incubación a 37ºC, las células se pelletizan y el medio de
cultivo se retira. La pella celular se incuba en 100 \mul de
tampón de lisis (Applied Biosystems) a 37ºC hasta que se completa
la lisis de todas las células (por regla general aproximadamente 30
minutos, comprobación mediante control microscópico). Inmediatamente
antes de su uso, el conjugado AMPc-AP se diluye
1:100 vol/vol con el tampón de dilución conjugado. En las cavidades
de una placa de ensayo (Applied Biosystems) se introducen 60
\mul/pocillo de la muestra de lisado o del control y 30
\mul/pocillo del conjugado AMPc-AP diluido, éstos
se mezclan mediante pipeteado reiterado y a continuación se añade el
anticuerpo anti-AMPc (60 \mul/pocillo) y de nuevo
se homogeneíza mediante pipeteado reiterado. Después de 1 hora de
incubación a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) bajo
agitación en la oscuridad, el sobrenadante se retira y las células
se lavan 6 veces con el tampón de lavado (Applied Biosystems).
Para la detección, las células se incuban
durante 30 minutos en 100 \mul/pocillo de la solución de
CSPD®/Sapphire-II^{TM} RTU Substrate/Enhancer y
las señales se miden en un luminómetro (MikroBeta Trilux
1450-021, Wallac, Finlandia, nº serie 4500593) a 1
segundo/pocillo.
Los compuestos ciclopenteno sustituidos según la
invención se utilizan en concentraciones 10 \muM junto con CGRP 1
nM. Se determinan las curvas dosis-efecto con CGRP
humano o con el péptido truncado CGRP_{(8-37)} de
efecto antagónico (Calbiochem; junto con CGRP 1 nM) y para el
análisis de regresión no lineal se utiliza el programa Graph Pad
Prism 3.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Con ayuda de este ensayo se determina el efecto
antagónico de los compuestos ciclopenteno sustituidos según la
invención.
Para ello, en primer lugar se descongelan
rápidamente membranas de células CHO-K1 (Euroscreen,
Bruselas, Bélgica), que están transfectadas con el receptor
relacionado con el receptor de la calcitonina humano (CRLR, Genbank:
U17473) y la proteína modificadora asociada a los receptores de
tipo 1 (RAMP1, Genbank AJ001014), se diluyen en HEPES 20 mM, NaCl
10 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM pH 7,4 y se resuspenden por
homogeneización. Para cada carga de ensayo se incuban 2 \mug de
proteína de membrana en HEPES 20 mM pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, NaCl
100 mM, EDTA 1 mM, CGRP 0,1 \muM, GDP 1 \muM y la sustancia a
ensayar a un volumen de 150 \mul. Después de 30 minutos de
incubación a temperatura ambiente, se añaden 50 \mul de
[^{35}S]GTP\gammaS 2 nM (Amersham), la carga se incuba
durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y la placa de ensayo
se centrifuga durante 10 minutos a 3.200 revoluciones por minuto.
La actividad relacionada se determina con un Wallac 1450 Microbeta
Scintillation Counter (Wallac, Torku, Finlandia).
\vskip1.000000\baselineskip
Existen dos subtipos de receptores CGRP, CGRP1 y
CGRP2. Estos dos subtipos se diferencian funcionalmente en que la
inhibición por el fragmento hCGRP_{(8-37)} del
efecto inotrópico y cronotrópico positivo en atrios de cobaya, en
el que interviene el CGRP1, es mayor que la inhibición de la
respuesta de contracción en el conducto deferente de la rata, en la
que interviene el CGRP2. En cambio, el agonista de CGRP2 selectivo
[Cys(ET)^{2,7} ]hCGRP\alpha tiene un efecto
claramente mayor en el conducto deferente de la rata (CGRP2) que en
el atrio de cobaya (CGRP1), tal como se describe en la publicación
de Y. Dumont y col., "A potent and selective CGRP2 agonist
[Cys(ET)2,7 ]hCGRP(8-37):
comparison in prototypical CGRP1 and CGRP2 in vitro
bioassays", Can. J. Physiol. Pharmacol. 75:
671-6, 1997. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la
exposición.
Por consiguiente, el análisis de los efectos de
los CGRP en el atrio de la cobaya es adecuado para cuantificar los
efectos antagónicos de CGRP1 en un sistema funcional in
vitro.
Para determinar el efecto antagonista de CGRP1
de los compuestos según la invención en un sistema funcional in
vitro se calcula el aumento de la frecuencia cardíaca en las
aurículas de cobayas con palpitación espontánea mediante
\alpha-CGRP humano como parámetro para un efecto
agonístico de CGRP1. El efecto antagonista de CGRP1 del
\alpha-CGRP_{(8-37)} humano
(h-\alpha-CGRP_{(8-37)})
en este modelo sirve como validación para el análisis de los
compuestos según la invención.
Se determina la curva
concentración-efecto con
h-\alpha-CGRP (agonista) y los
compuestos a analizar (antagonistas), se añaden al baño de órganos
en cada caso 5 minutos antes. Al baño de órganos se añade de forma
acumulativa el h-\alpha-CGRP
disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a concentraciones de 1,
2,15, 4,64, 10, 21,5 y 46,4 nM. El tiempo de actuación por etapa de
concentración es de 2 minutos. Cinco minutos antes del comienzo de
la curva concentración-efecto, se añaden al baño de
órganos con h-\alpha-CGRP los
compuestos según la invención a analizar, en diferentes
concentraciones, o sulfóxido de dimetilo.
La invención se explica a continuación por medio
de ejemplos. Estas explicaciones son únicamente ilustrativas y no
limitan la idea general de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se preparó el compuesto
2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona
de acuerdo con la descripción de D. Zhao y col., Tetrahedron 1999,
55, páginas 6001-6018.
A continuación, una solución de 1,37 g de
2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona
en 14 ml de acetonitrilo seco que contenía 0,03 ml de cloruro de
acetilo se mezcló con 0,37 g de cloruro de
N,N-dimetilmetileniminio, y la mezcla de reacción
así obtenida se agitó durante 24 horas a una temperatura de 20ºC. A
continuación se añadieron 50 ml de dietil éter y la mezcla se agitó
durante otras 3 horas a 20ºC. De este modo se obtuvo un sólido que
se aisló por aspiración, se lavó con dietil éter y se secó bajo
presión reducida. Se obtuvieron 1,71 g (correspondientes a un 98,4%
del valor teórico) de
2-(3,5-difluorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enona,
clorhidrato, en forma de cristales prácticamente incoloros, con un
punto de fusión de 104-106ºC.
\newpage
Ejemplos
2-20
Los compuestos según la invención conforme a los
ejemplos 2-20 se prepararon aplicando el modo de
proceder descrito detalladamente en el Ejemplo 1 y utilizando los
eductos de fórmula general II indicados en la siguiente Tabla I, que
habían sido obtenidos de acuerdo con la descripción de D. Zhao y
col., Tetrahedron 1999, 55 páginas 6001-6018, o de
W. Cameron Black y col., J. Med. Chem. 1999, 42
1274-1281.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 162-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: a partir de 112ºC bajo
descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 154-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 127-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 152-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: a partir de 92ºC bajo
descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 149-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 160-163ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 154-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 95-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 182-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 149-151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 157-159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 139-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 131-133ºC.
\newpage
Se mezcló poco a poco una solución de 1,62 g de
clorhidrato de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
obtenido según el Ejemplo 15, en 15 ml de metanol con 0,40 g de
borohidruro de sodio bajo agitación a una temperatura de 20ºC. Una
vez completada la adición, la mezcla de reacción así obtenida se
agitó durante otras tres horas y se concentró por completo bajo
presión reducida. El residuo se recogió en 50 ml de agua destilada
y se ajustó a un pH 11 por adición de carbonato de potasio. A
continuación, se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo
cada vez y los extractos reunidos se lavaron con una disolución
saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron bajo presión reducida. El residuo así obtenido se
purificó por cromatografía en columna en Kieselgel 60
(0,040-0,063 mm; E. Merck, Darmstadt, Alemania) con
una mezcla de metanol y acetato de etilo en una proporción 3:1 como
eluyente. Se obtuvieron 0,75 g de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol
en forma de un aceite incoloro. Este aceite se recogió en 25 ml de
acetato de etilo y se mezcló gota a gota, bajo agitación, con 2 ml
de una solución de cloruro de hidrógeno en dietil éter (5% en peso
de HCl). Se obtuvo un sólido cristalino que se aisló por
aspiración, se lavó con dietil éter y se secó bajo presión reducida.
Se obtuvieron 0,73 g de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol,
clorhidrato (correspondientes a un 44,8% del valor teórico) en forma
de cristales incoloros, con un punto de fusión de 223 a 224ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,37 g del compuesto
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol
obtenido según el Ejemplo 21 en forma de base libre en 9 ml de
tetrahidrofurano seco y la solución se mezcló con 0,24 ml de
piridina. Para ello, se añadieron gota a gota bajo agitación a 20ºC,
en un plazo de 30 minutos, dos veces 0,25 ml de anhídrido acético
cada vez, y la mezcla así obtenida se agitó durante una hora a 40ºC.
A continuación, la mezcla de reacción se concentró a un volumen de
aproximadamente 2 ml, se combinó con 20 ml de agua destilada y se
ajustó a un valor pH 11 con carbonato de potasio. Después se extrajo
tres veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez, los extractos
reunidos se lavaron con una disolución saturada de cloruro de
sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por
cromatografía en columna en Kieselgel 60
(0,040-0,063 mm; E. Merck, Darmstadt, Alemania) con
una mezcla de acetato de etilo y metanol en una proporción 4:1 como
eluyente. Después de transformarlo en la sal clorhidrato mediante
el método indicado en el Ejemplo 21, se obtuvieron 0,27 g
(correspondientes a un 61,6% del rendimiento calculado
teóricamente) de acetato de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enilo,
clorhidrato, en forma de cristales incoloros, que se fundían a
partir de 128ºC bajo descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
2,28 g de
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enona
se sometieron a reacción de forma análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 21 con 0,62 g de borohidruro de sodio para obtener
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enol.
Después de purificación por cromatografía en columna y
precipitación del clorhidrato con una mezcla de cloruro de
hidrógeno/dietil éter, se obtuvieron 0,95 g (correspondientes a
41,4% del valor teórico) en forma de cristales incoloros, con un
punto de fusión de 165-167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la unión del
3-[^{125}I]-yodohistidil^{10} Calcitonin
Gene-Related Peptide (péptido relacionado con el
gen de la calcitonina) al receptor CGRP1 humano recombinante se
determinó de acuerdo con el método arriba descrito.
Los compuestos según la invención mostraron una
inhibición buena o muy buena de la unión del péptido relacionado con
el gen 3-[^{125}I]-yodohistidil^{10} calcitonina
al receptor CGRP1 humano recombinante. En la siguiente Tabla A se
reproducen los valores de algunos compuestos según la invención.
De acuerdo con el método arriba descrito se
determinó la potencia de CGRP (EC_{50}) con 0,12 nM y el valor
IC_{50} de CGRP8-37 (junto con CGRP 1 nM) con 1,57
nM para validar el método.
En tres ensayos independientes, consistente cada
uno de ellos en una medición por triplicado, los compuestos
ciclopenteno sustituidos según la invención mostraron una excelente
inhibición del aumento de la concentración de AMPc inducido por
CGRP. En la siguiente Tabla B se reproducen los valores de algunos
compuestos según la invención.
La inhibición de la incorporación de
[^{35}S]GTP\gammaS en membranas inducida por CGRP se
determinó de acuerdo con el método anteriormente descrito.
Los compuestos según la invención son capaces de
inhibir la incorporación de [^{35}S]GTP\gammaS en
membranas inducida por CGRP y, en consecuencia, actúan como
antagonistas de los receptores CGRP.
En la siguiente Tabla C se reproducen los
valores de algunos compuestos según la invención.
La validación y el análisis del efecto
antagónico de los compuestos ciclopenteno sustituidos según la
invención se llevó a cabo de acuerdo con el método anteriormente
descrito.
En el experimento de validación, el
h-\alpha-CGRP_{(8-37)}
a concentraciones de 30, 100 y 300 nM produjo una reducción
(dependiente de la concentración) del aumento de la frecuencia de
palpitación de las aurículas que habían sido estimuladas mediante
h-\alpha-CGRP. La concentración de
h-\alpha-CGRP_{(8-37)}
con la que se logró un 50% del efecto máximo (IC_{50})
correspondió a 0,019 \muM.
En presencia de una solución vehículo, el
h-\alpha-CGRP aumentó
aproximadamente en un 35% la frecuencia de palpitación de los atrios
aislados. Este efecto cronotrópico positivo inducido a través de los
receptores CGRP1 se redujo mediante los compuestos ciclopenteno
sustituidos según la invención con efecto antagonista de CGRP
dependiendo de la concentración.
En la siguiente Tabla D se reproducen los
valores IC_{50} correspondientes al efecto antagonista de CGRP de
algunos compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (36)
1. Compuestos ciclopenteno sustituidos de
fórmula general I,
donde
- \quad
- R^{1} representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo;
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH_{2};
- \quad
- R^{3} representa un grupo -NR^{4}R^{5} o un grupo -NR^{6}R^{7};
- \quad
- R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos R^{4} y R^{5} no sean hidrógeno al mismo tiempo;
- \quad
- R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo;
- \quad
- A representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R^{8}),
- \quad
- R^{8} representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R^{9};
- \quad
- R^{9} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada;
- \quad
- en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} representa un grupo fenilo, en
caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar
condensado con un sistema de anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros,
en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado,
insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo
como miembro de anillo, preferentemente representa un grupo fenilo,
naftilo o benzo[1,3]-dioxol, en caso dado
sustituido como mínimo de forma simple.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R^{2} representa un grupo
alquilo(C_{1-6}) de cadena lineal o
ramificada o un grupo -NH_{2}, preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o
ramificada o un grupo -NH_{2}, de forma especialmente preferente
un grupo metilo, etilo o un grupo NH_{2}, de forma totalmente
preferente un grupo metilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizados porque R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-6}) de cadena lineal o
ramificada, preferentemente representan en cada caso hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o
ramificada, de forma especialmente preferente representan en cada
caso hidrógeno, un grupo metilo o etilo, de forma totalmente
preferente los dos representan al mismo tiempo un grupo metilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizados porque R^{6} y R^{7}, junto con el
átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en caso dado
sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta
como mínimo otro heteroátomo como miembro d anillo, preferentemente
forman un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o
morfolina, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizados porque A representa un grupo
-C(=O).
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizados porque R^{9} representa un grupo
alquilo(C_{1-6}) de cadena lineal o
ramificada, preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-4}) de cadena lineal o
ramificada, de forma especialmente preferente un grupo metilo.
8. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque
- \quad
- R^{1} representa un grupo fenilo, naftilo o benzo[1,3]dioxolilo, en cada caso no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F; -Cl; -Br; -I; -CF_{3}; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; n-propiloxi; isopropiloxi; n-butiloxi; sec-butiloxi; isobutiloxi; terc-butiloxi; -SO_{2}-metilo; -SO_{2}-etilo; -SO_{2}-n-propilo; -SO_{2}-isopropilo; -SO_{2}-n-butilo; -SO_{2}-sec-butilo; -SO_{2}-isobutilo; -SO_{2}-terc-butilo y -SO_{2}-NH_{2};
- \quad
- R^{2} representa un grupo metilo o un grupo -NH_{2};
- \quad
- R^{3} representa un grupo -NR^{4}R^{5};
- \quad
- R^{4} y R^{5} representan en cada caso un grupo metilo;
- \quad
- A representa un grupo C(=O) o un grupo C(H)(R^{8});
- \quad
- R^{8} representa un grupo OH o un grupo -O-(C=O)-R^{9};
- \quad
- R^{9} representa un grupo metilo o etilo;
- \quad
- en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según la reivindicación 8,
caracterizados porque R^{1} representa un grupo
seleccionado de entre el grupo consistente en
2-fluorofenilo; 3-fluorofenilo;
4-fluorofenilo; 2-clorofenilo;
3-clorofenilo; 4-clorofenilo;
2-bromofenilo; 3-bromofenilo;
4-bromofenilo; 3,5-difluorofenilo;
3,5-diclorofenilo;
3,5-dibromofenilo;
2-trifluorometilfenilo;
3-trifluorometilfenilo;
4-trifluorometilfenilo;
4-fluor-3-metilfenilo;
o-tolilo; m-tolilo; p-tolilo;
2-etilfenilo; 3-etilfenilo;
4-etilfenilo; 2-isopropilfenilo;
3-isopropilfenilo;
4-isopropilfenilo;
2-terc-butilfenilo;
3-terc-butilfenilo;
4-terc-butilfenilo;
3,4-dimetilfenilo; 2-hidroxifenilo;
3-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo;
2-metoxifenilo; 3-metoxifenilo;
4-metoxifenilo; 2-etoxifenilo;
3-etoxifenilo; 4-etoxifenilo;
2-metanosulfonilfenilo;
3-metanosulfonilfenilo;
4-metanosulfonilfenilo;
benzo[1,3]dioxo-5-ilo;
naft-1-ilo y
naft-2-ilo.
10. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 9 seleccionados de entre el grupo consistente
en
2-(3,5-difluorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(3-clorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-p-tolilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil)ciclopent-2-enona,
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enona,
2-(3,5-diclorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-metoxifenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(4-fluor-3-metilfenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enona,
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2,3-bis(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-naft-2-ilciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3,4-dimetilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
5-dimetilaminometil-2-(3-isopropilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol,
acetato de
2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopent-2-enilo,
5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enol,
y en cada caso las sales correspondientes,
preferentemente los clorhidratos, y en cada caso los solvatos
correspondientes, preferentemente los hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento para la preparación de los
compuestos ciclopenteno sustituidos según las reivindicaciones 1 a
10, caracterizado porque como mínimo un compuesto de fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones
1-10,
\newpage
se somete a reacción con formaldehído y/o
paraformaldehído y como mínimo un compuesto amina sustituido de
fórmula general IIIa
en la que R^{4} y R^{5} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones
1-10,
o con como mínimo un compuesto amina sustituido
de fórmula general IIIb,
en la que R^{6} y R^{7} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones
1-10,
o se somete a reacción con como mínimo un
compuesto metilenimonio de fórmula general IVa
en la que R^{4} y R^{5} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones 1-10
y Z representa un átomo de cloro, bromo o
yodo,
o con como mínimo un compuesto metilenimonio de
fórmula general IVb,
en la que R^{6} y R^{7} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones 1-10
y Z representa un átomo de cloro, bromo o
yodo,
para obtener un compuesto de fórmula general I
según las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{1} a R^{3} tienen
el significado indicado en las reivindicaciones 1-10
y A representa un grupo -(C=O), que en caso dado se purifica, en
caso dado se aísla y en caso dado se somete a reacción con como
mínimo un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula
general I según las reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{1} a
R^{3} tienen el significado indicado en las reivindicaciones
1-10 y A representa un grupo C(H)(R^{8}) y
R^{8} representa un grupo hidroxilo, que en caso dado se purifica
y en caso dado se aísla,
y en caso dado este compuesto se somete a
reacción con un reactivo de esterificación para obtener un compuesto
de fórmula general I en el que R^{1} a R^{3} tienen el
significado indicado en las reivindicaciones 1-10, A
representa un grupo C(H)(R^{8}) y R^{8} representa un
grupo -O(C=O)-R^{9}, teniendo R^{9} el
significado indicado en las reivindicaciones 1-10, y
este compuesto en caso dado se purifica y en caso dado se aísla.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto ciclopenteno según las reivindicaciones 1 a 10 y en caso
dado también como mínimo otro principio activo farmacológico y en
caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente
aceptables.
13. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque el principio activo farmacológico
adicional se selecciona de entre el grupo consistente en
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), triptanos y alcaloides del
ergot.
14. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el antiinflamatorio no esteroideo se
selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico,
naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam,
diflunisal, indometacina, tolmetina y celecoxib.
15. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el triptano se selecciona de entre el
grupo consistente en sumatriptán, eletriptán, rizatriptán,
zolmitriptán y naratriptán.
16. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque el alcaloide del ergot se presenta en
forma de ergotamina y dihidroergotamina.
17. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 12-16 para la regulación de los
receptores CGRP, preferentemente para la regulación de los
receptores CGRP1, para el tratamiento y/o la profilaxis de
trastornos y/o enfermedades en los que interviene el receptor CGRP,
preferentemente el receptor CGRP-1, para la
profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio crónico o dolor visceral,
cefalea histamínica, trastornos neurovasculares, migraña,
preferentemente migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple,
migraña clásica o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente
neumonías, asma, artritis, hipertonía, hipotonía, taquicardia,
diabetes mellitus no insulinodependiente, enfermedades
cardiovasculares, dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente
lesiones cutáneas provocadas por calor y/o radiación, de forma
especialmente preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras
solares, rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una
vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos
menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia
a la morfina.
18. Utilización de como mínimo un compuesto
según las reivindicaciones 1 a 10 para producir un medicamento para
la regulación de los receptores CGRP, en particular para la
regulación de los receptores CGRP1.
19. Utilización de como mínimo un compuesto
según las reivindicaciones 1 a 10 para producir un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en
los que interviene el receptor CGRP, preferentemente el receptor
CGRP-1.
20. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio crónico o dolor
visceral.
21. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la cefalea histamínica.
22. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos neurovasculares.
23. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la migraña, preferentemente
migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica
o migraña complicada.
24. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de inflamaciones, preferentemente
neumonías.
25. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento del asma.
26. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la artritis.
27. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertonía.
28. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la hipotonía.
29. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la taquicardia.
30. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes mellitus no
insulinodependiente.
31. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
32. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de dermatosis y/o lesiones
cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas provocadas por calor y/o
radiación, de forma especialmente preferente lesiones cutáneas
provocadas por quemaduras solares.
33. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de la rinitis alérgica.
34. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que van acompañadas
de una vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis.
35. Utilización según la reivindicación 19 para
la profilaxis y/o el tratamiento de sofocos menopáusicos.
36. Utilización según la reivindicación 19 para
reducir la tolerancia a los opioides, preferentemente la tolerancia
a la morfina.
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