ES2208772T3 - Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos. - Google Patents
Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos.Info
- Publication number
- ES2208772T3 ES2208772T3 ES96942564T ES96942564T ES2208772T3 ES 2208772 T3 ES2208772 T3 ES 2208772T3 ES 96942564 T ES96942564 T ES 96942564T ES 96942564 T ES96942564 T ES 96942564T ES 2208772 T3 ES2208772 T3 ES 2208772T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- yloxy
- atom
- ethylamino
- carbazol
- hydroxyethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Abstract
COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) O SALES DE LOS MISMOS, UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE LOS MISMOS E INTERMEDIOS PARA LOS MISMOS, EN LA QUE R REPRESENTA HIDROGENO O METILO; R 1 REPRESENTA HIDROGENO, HALOGENO, HID ROXI, OXIBENCILO, AMINO O HIDROXIMETILO; R 2 REPRESENTA HIDROGENO, HIDROXIMETILO, NHR 3 , SO 2 NR 4 R 4 O NITRO; R 6 REPRESENTA HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR Y X REPRESENTA NITROGENO, OXIGENO, AZUFRE O METILENO, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO X REPRESENTA NITROGENO, OXIGENO O AZUFRE, ENTONCES R 9 REPRESENTA HIDROGENO, UNO DE R 7 Y R SUP ,8 REPRESENTA HIDROGENO Y EL OTRO REPRESENTA HIDROGENO, AMINO, ACETILAMINO O HIDROXI Y CUANDO X REPRESENTA METILENO, ENTONCES R 7 Y R 8 REPRESENTA CADA UNO DE ELLOS HIDROGENO Y R 9 REPRESENTA HIDROGENO, AMINO, ETC. TIENEN UN AGONISTA DEL RECEPTOR DE BE - 3 DE LA ADRENALINA Y SON UTILES COMO FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA DIABETES, OBESIDAD, HIPERLIPIDEMIA, ETC.
Description
Nuevos compuestos tricíclicos y compuestos
farmacéuticos que contienen los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos tricíclicos y a compuestos farmacéuticos que contienen
tales compuestos tricíclicos.
En el pasado, se aceptaba que los receptores
\beta-adrenalina se clasificaran en dos grupos,
\beta1 y \beta2, en los que la estimulación por \beta1 inducía
un incremento en la tasa cardíaca y la estimulación por \beta2
provocaba la relajación del tejido muscular liso y la reducción de
la presión sanguínea. Arch y otros descubrieron un compuesto que
mostraba actividades reducidas frente a \beta1 y \beta2, pero
que potenciaba la lipólisis en células grasas, de lo que dedujeron
claramente la existencia de un tercer receptor [Nature,
309, 163-165 (1984)]. Posteriormente, se
aclaró la estructura primaria del mismo [Emorine y otros:
Science, Vol. 245, 1118-1121 (1989)] y el
receptor se denominó \beta3.
Recientemente, se ha demostrado que los
compuestos que muestran actividad \beta3 son útiles como fármacos
para el tratamiento preventivo de la diabetes, obesidad,
hiperlipemia, enfermedades digestivas y la depresión [Int. J.
Obesity 8 (supl. 1), 93-102 (1984);
Nature, 309, 163 (1984); Patente U.S.A. nº 5.120.766;
Brit. J. Pharmacol., 103, 1351-1356
(1991); Eur. J. Pharmacol., 219,
193-201 (1992)].
Se han dado a conocer en la literatura diversos
compuestos que se correlacionan con \beta3, por ejemplo, un
compuesto (BRL 37344) con la siguiente estructura molecular:
según se da a conocer en la patente EP 023 385 y
en "Drugs of the Future" ["Fármacos del futuro"], Vol. 16,
797-800 (1991); un compuesto (CL316, 243) con la
estructura molecular
siguiente:
según se da a conocer en la patente EP 0 455 006
y en J. Med. Chem., Vol. 35, 3081-3084
(1992); un compuesto con la siguiente estructura
molecular:
según se da a conocer en la patente WO9429290; y
un compuesto con la siguiente estructura
molecular:
según se da a conocer en la patente EP 0 659 737
en el Ejemplo 1 de la misma. Todos estos compuestos tienen
estructuras moleculares claramente diferentes de la del compuesto
de acuerdo con la presente
invención.
Se conoce un compuesto que muestra una función de
incremento de la fuerza de contracción miocárdica y que es
antagonista de la obesidad, representado por la siguiente fórmula
estructural:
según se da a conocer en la patente EP 171 702,
el cual se distingue del compuesto de acuerdo con la presente
invención en que tiene una fuerte actividad farmacológica sobre el
corazón y tiene una estructura molecular bastante diferente del
compuesto de acuerdo con la presente
invención.
Además, un compuesto que muestra actividad de
bloqueo \alpha-, \beta-, es decir, una función de reducción de
la presión sanguínea, representado por la fórmula estructural
siguiente:
se da a conocer en la Patente japonesa Kokais Sho
55-53262 y Sho 58-41860; y un
compuesto que muestra una función vasodilatadora, representado por
la fórmula estructural
siguiente:
se da a conocer en la patente DE 2 651 572. Son
diferentes del compuesto de acuerdo con la presente invención en
estructura molecular y en
función.
Existe una demanda de un medicamento nuevo y
eficaz que pueda utilizarse para el tratamiento terapéutico y
preventivo de enfermedades que se correlacionan con \beta3, tal
como la diabetes, obesidad y hiperlipemia.
Negoro y otros, Bull. Chem. Soc., vol. 59,
nº 11, 1986, páginas 3519-3522, se refieren a la
bromocloración de alquenos con iones diclorobromato y productos
correspondientes.
La patente
US-A-4.217.305 da a conocer
derivados de feniletanol y su función como agentes de bloqueo
adrenérgicos y anti-hipertensores \alpha- y
\beta-adrenérgicos.
La patente
US-A-4.252.824 describe nuevos
compuestos útiles en el tratamiento de afecciones bronquiales y sus
intermediarios, tales como
3-nitro-5-benciloxifenil-CHOH-CH_{2}Br.
La patente japonesa 52-89632
describe nuevos compuestos útiles en el tratamiento de afecciones
bronquiales y sus intermediarios, tales como
3-nitro-5-X-sustituido-fenil-CHOH-CH_{2}Br.
Los inventores han participado en profundas
investigaciones para dar respuesta a la demanda existente, mediante
la síntesis de diversos compuestos y el examen de sus funciones, y
han descubierto que los nuevos compuestos tricíclicos representados
por la fórmula general (I), que se indica a continuación, tienen
actividades \beta3 con funciones en la reducción del valor de
azúcar en sangre y en la lipólisis, lo cual ha conducido a completar
la presente invención.
De esta manera, la presente invención consiste en
un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del
mismo:
en la que R es un átomo de hidrógeno o grupo
metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno,
hidroxi, benciloxi, amino o hidroximetilo, R^{2} es un átomo de
hidrógeno, hidroximetil, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, de manera que R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es una
cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, de
1-4 átomos de carbono, grupo bencil o
NR^{4}R^{4'}, y R^{6'} es un átomo de hidrógeno o una cadena
de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, de
1-4 átomos de carbono, y R^{4} y R^{4'} pueden
ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno de ellos es un átomo
de hidrógeno, una cadena de hidrocarburo saturado lineal o
ramificado de 1-4 átomos de carbono o un grupo
bencil, R^{6} es un átomo de hidrógeno o una cadena de
hidrocarburo saturado lineal o ramificado de 1-4
átomos de carbono, X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno,
azufre o grupo metileno y, en el caso de que X sea un átomo
secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9} es un átomo de
hidrógeno, y cualquiera de R^{7} y R^{8} es un átomo de
hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, grupo amino,
acetilamino o hidroxi, o, en el caso de que X sea metileno, ambos
R^{7} y R^{8} son un átomo de hidrógeno y R^{9} es un átomo
de hidrógeno, grupo amino, acetilamino o hidroxi, *1 indica un átomo
de carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de carbono es
asimétrico si R^{6} es un alquilo
inferior.
De acuerdo con la presente invención, pueden
proporcionarse como ejemplos de átomo de halógeno, un átomo de
flúor, de cloro, de bromo o de yodo, entre los cuales son
preferentes el átomo de flúor y el de cloro. En el contexto de la
presente invención, "alquilo inferior" significa una cadena de
hidrocarburo saturado lineal o ramificado de 1-4
átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo y t-butilo.
En la fórmula (I), R puede ser, preferentemente,
un átomo de hidrógeno, mientras que R también puede ser
favorablemente un grupo metilo debido a que proporciona mayor
selectividad.
R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno, hidroxi, benciloxi, amino o hidroximetilo. Un ejemplo
preferente del compuesto representado por la fórmula general (I) es
un compuesto en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno. También es
un ejemplo preferente del compuesto representado por la fórmula
general (I) un compuesto en el que R^{1} es un grupo amino o
hidroximetilo. Un ejemplo preferente adicional del compuesto
representado por la fórmula general (I) es un compuesto en el que
R^{1} es un átomo de halógeno o grupo hidroxil o benciloxi.
R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetilo,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro. Un ejemplo preferente
del compuesto representado por la fórmula general (I) es un
compuesto en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno. También es un
ejemplo preferente del compuesto representado por la fórmula
general (I) un compuesto en el que R^{2} es un grupo
hidroximetilo o nitro. Un ejemplo preferente adicional del compuesto
representado por la fórmula general (I) es un compuesto en el que
R^{2} es NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}. R^{3} en el
grupo NHR^{3} puede ser un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, entre los que se da
preferencia especialmente a NHR^{3}, el cual es NH_{2}, NHMe,
NHS0_{2}R^{5} y NHCONHR^{6'}, entre los cuales
NHSO_{2}R^{5} es más preferente. En el grupo NHSO_{2}R^{5},
R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o NR^{4}R^{4'}. R^{4}
y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre sí y pueden ser,
cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, en los
que cualquiera entre R^{4} y R^{4'} es, preferentemente,
hidrógeno.
Entre los ejemplos concretos de NR^{4}R^{4'}
se incluyen amino, metilamino, etilamino, propilamino, bencilamino,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino,
metilpropilamino y metilbencilamino, entre los cuales son
preferentes metilamino y dimetilamino. Por lo tanto, entre los
ejemplos concretos preferentes de NHSO_{2}R^{5} se incluyen
NHSO_{2}Me, NHSO_{2}Et, NHSO_{2}CH_{2}Ph,
NHSO_{2}NH_{2}, NHSO_{2}NHMe, NHSO_{2}NHEt,
NHSO_{2}NMe_{2}, NHSO_{2}Net_{2}, NHSO_{2}NMeEt y
NHSO_{2}NMeCH_{2}Ph. R^{6'} en el grupo NHCONHR^{6'} es un
átomo de hidrógeno o alquilo inferior. Entre los ejemplos concretos
de NHCONHR^{6'} se incluyen NHCONH_{2}, NHCONHMe, NHCONHEt y
NHCONHPr. En cuanto al grupo SONR^{4}R^{4'} en el grupo
R^{2}, los grupos R^{4} y R^{4'} tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente y pueden ser
iguales o diferentes entre sí y pueden ser, cada uno, un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, en los que es preferente que
cualquiera entre R^{4} y R^{4'} sea un átomo de hidrógeno. Por
lo tanto, entre los ejemplos concretos del grupo
SO_{2}NR^{4}R^{4'} se incluyen, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NHEt, SO_{2}NMe_{2}, SO_{2}NEt_{2},
SO_{2}NHCH_{2}Ph y SO_{2}NmeCH_{2}Ph.
R^{6} es un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior. Entre los ejemplos preferentes se incluyen un átomo de
hidrógeno, metilo o etil. En este caso, es preferente el caso en el
que representa un átomo de hidrógeno.
X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno,
azufre o un grupo metileno. Un ejemplo preferente del compuesto es
uno en el que X es un átomo secundario de nitrógeno, es decir, el
esqueleto tricíclico está constituido por grupo carbazola. En este
caso, los grupos R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados
proporcionados anteriormente.
El símbolo *1 en la fórmula general (I) indica un
átomo de carbono asimétrico y, en el caso en que R^{6} es un
alquilo inferior, el símbolo *2 también indica un átomo de carbono
asimétrico. En este caso, el compuesto de fórmula general (I) puede
estar presente como cuatro isómeros, es decir, (R,R), (R,S), (S,S)
y (S,R), representados por la secuencia (*1, *2). En el caso de que
R^{6} sea un átomo de hidrógeno, son posibles dos isómeros. La
presente invención comprende no solamente cada isómero ópticamente
puro, sino también mezclas de dos isómeros seleccionados
voluntariamente, de tres isómeros seleccionados voluntariamente y
de los cuatro isómeros. Desde el punto de vista del desarrollo de
la actividad farmacológica, un átomo de carbono asimétrico (*1) en
la cadena de etanolamino puede tener preferentemente una
configuración absoluta (R). Con respecto al átomo de carbono
asimétrico (*1) para
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
son ejemplos especialmente preferentes los compuestos
R-hidroxi.
Para el compuesto de acuerdo con la presente
invención, existen grupos de combinaciones de los grupos
sustituyentes que son muy favorables. A continuación, los símbolos
R^{6}, X, R^{7}, R^{8}, R^{9}, *1 y *2 para la fórmula
general (1) tienen los significados definidos anteriormente, si no
se indica lo contrario.
Cuando R^{2} en la fórmula general (I) para el
compuesto de acuerdo con la presente invención representa
hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, es
preferente que el grupo R^{1} esté en la posición 4 ó 5, de
manera que es preferente el caso en el que R^{1} está en la
posición 4. Cuando R^{2} es un átomo de hidrógeno, es más
preferente que R1 esté en la posición 2.
Son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, benciloxi, amino o
hidroximetilo, y R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetilo,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, de manera que R^{3}
es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5}, formilo o
CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el significado proporcionado
anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R representa un átomo de hidrógeno, R^{1} es un
átomo de hidrógeno, flúor, cloro, un grupo hidroxi o benciloxi, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, y cualquiera entre R^{4}
y R^{4'} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, donde R^{5} es un alquilo
inferior, bencilo o dimetilamino, y R^{6'} significa lo mismo
que anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R representa un átomo de hidrógeno, R^{1} es un
átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi o benciloxi, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo
inferior, bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden
ser iguales o diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de
hidrógeno, un alquilo inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el mismo
significado que el proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R representa un átomo de hidrógeno, R^{1} es un
átomo de hidrógeno, flúor, cloro, grupo hidroxi o benciloxi, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, y cualquiera entre R^{4}
y R^{4'} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de
hidrógeno, un alquilo inferior, bencilo, donde R^{5} es un alquilo
inferior, bencilo o dimetilamino y R^{6'} tiene el mismo
significado que el proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R y R^{1} son, cada uno, un átomo de hidrógeno, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'},
donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5},
formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior,
bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} son iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, un
alquilo inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el mismo significado
que el proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R y R^{1} son, cada uno, un átomo de hidrógeno, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'},
donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5},
formilo o CONHR^{6'}, y cualquiera entre R^{4} y R^{4'} es un
átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un alquilo
inferior o bencilo, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
dimetilamino, y R^{6'} tiene el mismo significado que el
proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de
halógeno o hidroxi, y R^{2} es NHSO_{2}R^{5} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde R^{5} es un alquilo inferior,
bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales
o diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior o bencilo".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de
flúor, átomo de cloro o hidroxi, y R^{2} es NHSO_{2}R^{5} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde cualquiera entre R^{4} y R^{4'}
es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo y R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
dimetilamino".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R y R^{2} son, cada uno, un átomo de hidrógeno y
R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o
hidroxi".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R y R^{2} son, cada uno, un átomo de hidrógeno y
R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro o
hidroxi".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, amino o hidroximetilo y
R^{2} es NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde R^{3} es
SO_{2}R^{5}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, hidroxi, benciloxi, amino o hidroximetilo, y
R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetilo, NHR^{3},
SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno, SO_{2}R^{5},formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es
un alquilo inferior, bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y
R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre sí y son, cada uno,
un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, y R^{6'} tiene
el significado proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
flúor, cloro, grupo hidroxi o benciloxi, y R^{2} es un átomo de
hidrógeno, hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un
alquilo inferior, bencilo o NR^{4}R^{4'}, y cualquiera entre
R^{4} y R^{4'} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el
significado proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, hidroxi o benciloxi, y R^{2} es hidroximetilo,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5}, formilo o
CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el significado proporcionado
anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de flúor, átomo de cloro, hidroxi o benciloxi, y R^{2} es
hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde
R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5}, formilo
o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
dimetilamino, y cualquiera entre R^{4} y R^{4'} es un átomo de
hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el
significado proporcionado anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde
R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5}, formilo
o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4}', y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el significado proporcionado
anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno, y
R^{2} es hidroximetilo, NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'},
donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5},
formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior,
bencilo o dimetilamino, y cualquiera entre R^{4} y R^{4'} es un
átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo, y R^{6'} tiene el significado proporcionado
anteriormente".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de halógeno o
hidroxi, y R^{2} es NHSO_{2}R^{5} o SO_{2}NR^{4}R^{4'},
donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o NR^{4}R^{4'}, y
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre sí y son,
cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
bencilo".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de flúor, átomo de
cloro o hidroxi, y R^{2} es NHSO_{2}R^{5} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde cualquiera entre R^{4} y R^{4'}
es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior o bencilo, y R^{5} es un alquilo inferior,
bencilo o dimetilamino".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o hidroxi y R^{2} es un átomo de
hidrógeno".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de flúor, átomo de cloro o hidroxi, y R^{2} es un átomo de
hidrógeno".
También son ejemplos preferentes del compuesto
representado por la fórmula general (I) o de la sal del mismo, de
acuerdo con la presente invención, aquellos en los que la
combinación de los grupos sustituyentes en la fórmula general (I)
es tal que "R es un metilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, hidroxi, amino o hidroximetilo, y R^{2} es
NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde R^{3} es
SO_{2}R^{5}, siendo R^{5} alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, alquilo
inferior o bencilo".
Entre los ejemplos concretos del compuesto
representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente
invención se incluyen
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(3-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(3-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(6-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(6-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
(R)-N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
(S)-N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-metil-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-bencenosulfonamida,
N-metil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]bencenoulfonamida,
(R)-N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
(S)-N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]formamida,
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]formamida,
N-[3-[2-[[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propán-2R-il]amino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(4-hidroxi-3-nitrofenil)etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-amino-4-hidroxifenil)etanol,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]urea,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi-fenil]urea,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]formamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-[3-(metilamino)-4-(benciloxi)fenil]etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-[3-(metilamino)-4-hidroxifenil]etanol,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-2-propanosulfonamida,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-(nitrofenil)etanol,
N'-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-fenil]-N,N-dimetilsulfamida,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-aminofenil)etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-[3-(hidroximetil)-4-hidroxifenil]etanol,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-3-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-4-hidroxifenil]metanosulfonamida,
(R)-N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
(S)-N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N-[3-[2-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida,
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida,
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida,
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida,
N,N-dimetil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-yodofenil]metanosulfonamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]-N,N-dimetilsulfamida,
(R)-N-metil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida,
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida,
(R)-N-[3-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
(R)-N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
(S)-N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N'-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N-[3-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida,
(R)-N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]
-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N'-[5-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-aminofenil]-N-bencil-N-metilsulfamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-aminofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroximetilfenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-bromofenil]metanosulfonamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N-bencil-N-metilsulfamida,
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dietilsulfamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-aminofenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
y
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida.
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(4-hidroxifenil)etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(2-fluorofenil)etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(2-hidroxifenil)etanol,
Las siguientes fórmulas son ejemplos concretos
del compuesto, en los cuales R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
(R,R)-2-[N-[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propan-2-il]amino]-1-fenil]etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
(R)-2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
(S)-2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[2-(3-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[2-(3-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[2-(3-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[2-(6-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol,
[2-[N-[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propán-2-il]amino]-1-fenil]etanol,
y
[2-[N-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etil]amino]-1-fenil]etanol.
Entre los ejemplos de compuestos en los que R es
metil se incluyen los siguientes:
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-aminofenil]metanosulfonamida,
y
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida.
El compuesto representado por la fórmula general
(I) puede producirse, por ejemplo, mediante el método siguiente.
Procedimiento de producción
A
Un compuesto representado por la fórmula general
(II)
[en el que R^{1'} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, un grupo hidroxil protegido mediante un grupo
protector A, un grupo amino protegido mediante un grupo acetilo o
un grupo hidroximetil protegido mediante un grupo acetilo, R^{2'}
es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetil protegido en el que
el grupo hidroxil está protegido mediante un grupo protector A''',
NHR^{3'}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3'} es un
grupo protector del grupo amino, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o
CONHR^{6'}, donde R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4}' y R^{6'} es un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior, R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre
sí y son un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o bencilo, R^{6}
es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, A' es un grupo
protector del grupo hidroxil, B es un átomo de bromo o un átomo de
yodo y *1 indica un átomo de carbono asimétrico] se hace reaccionar
con un compuesto representado por la fórmula general
(III)
[en la que Y es un átomo de hidrógeno, R^{6} es
un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, X es un átomo secundario
de nitrógeno, oxígeno, azufre o grupo metileno y, en el caso de que
X sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9'}
es un átomo de hidrógeno, y cualquiera entre R^{7'} y R^{8'} es
un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un átomo de
hidrógeno, grupo acetilamino o grupo hidroxil protegido por un grupo
protector A'', o, en el caso de que X sea metileno, ambos R^{7'} y
R^{8'} son átomos de hidrógeno y R^{9'} es un átomo de
hidrógeno, grupo acetilamino o grupo hidroxil protegido mediante un
grupo protector A'', y *2 indica un átomo de carbono asimétrico,
donde R^{6} es un alquilo inferior], y los grupos protectores A
(a condición de que, en el caso de que R^{1} sea benciloxi y el
grupo protector A sea bencilo, el grupo protector A no esté
desprotegido), A', A'', A''' y el grupo protector del grupo amino
en R^{3'} (a condición de que exista), o el grupo acetilo
protector en R^{1'} están desprotegidos con el fin de obtener el
compuesto representado por la fórmula general (I), [en la que R
representa un átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, hidroxi, benciloxi, amino o hidroximetilo,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetilo, NHR^{3},
SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, a condición de que R^{3} sea un
átomo de hidrógeno, metilo, SO_{2}R^{5}, formilo o
CONHR^{6'}, y R^{5} es un alquilo inferior, bencilo o
NR^{4}R^{4'} y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y ser átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
grupo bencilo. R^{6'} es un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior].
No hay limitación especial respecto a los grupos
de protección de los grupos hidroxilo, a condición de que esté
permitido su uso habitual y puedan ser utilizados habitualmente como
un grupo protector que pueda desprotegerse fácil y selectivamente,
por ejemplo, bencilo o
t-butil-dimetilsilil como grupo
protector A, trietilsilil como grupos protectores A' y A''', y
metilo o bencilo como grupo protector A''. Para introducir un grupo
protector en el compuesto a proteger, se utilizan técnicas
conocidas y, por ejemplo, se utiliza un método para proteger el
compuesto mediante la introducción en el mismo de grupos bencilo, en
el cual el compuesto se hace reaccionar con una cantidad molar 1,1
veces superior de bencil bromuro a temperatura ambiente en un
disolvente de reacción, tal como dimetilformamida, en presencia de
carbonato potásico. Para proteger el compuesto mediante la
introducción en el mismo de grupos trietilsilil, el compuesto se
hace reaccionar con una cantidad molar 1,2-2 veces
superior de agente sililante, tal como cloruro de trietilsililo, a
una temperatura entre 0 y 30ºC, en un disolvente de reacción, tal
como piridina, durante 1-3 horas.
No existe limitación especial respecto al grupo
protector utilizado para proteger el grupo amino en el sustituyente
R^{3'}, a condición de que sea posible su uso habitual como grupo
protector para proteger la anilina, y el grupo acetilo
habitualmente puede ser preferente para ello. Para la realización
de la acetilación, puede proporcionarse como ejemplo una reacción
con anhídrido acético en un disolvente de reacción, tal como
piridina.
La reacción de acoplamiento del compuesto
representado por la fórmula general (II) con la amina representada
por la fórmula general (III) puede llevarse a cabo utilizando de 1
a 1,5 moles de la amina de la fórmula general (III) por cada mol
del haluro de fórmula general (II) en un disolvente polar, tal como
dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, en presencia
de un agente captor de protones, por ejemplo una amina, tal como
trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura en el
intervalo entre temperatura ambiente y 90ºC, preferentemente
mediante calentamiento a 60ºC, durante 5-10
horas.
La desprotección del producto resultante puede
llevarse a cabo sucesiva o simultáneamente, mientras que la
desprotección en orden sucesivo de A'', A', A''', del agente
protector del grupo amino en R^{3'} y, finalmente, de A, puede
ser preferente. La desprotección del grupo bencilo en A y A'' se
lleva a cabo por hidrogenolisis en un disolvente, tal como metanol,
utilizando un catalizador, tal como paladio o níquel. En el caso de
que el sustituyente R^{1} en la fórmula general (I) sea
benciloxi, no es necesario eliminar el grupo bencilo como grupo
protector A. La desprotección de bencilo o metilo como grupos
protectores A y A'' puede llevarse a cabo mediante el tratamiento
del producto con un ácido de Lewis, tal como tribromuro de boro, en
un disolvente, tal como cloruro de metileno. La desprotección del
grupo hidroxil protegido con acetilo en el sustituyente R^{1'}
puede llevarse a cabo mediante un procedimiento conocido de
hidrólisis del éster. En concreto, puede llevarse a cabo en un
alcohol utilizando un álcali, a temperatura ambiente o con
calentamiento bajo reflujo del disolvente. La desprotección del
trietilsilil como grupo protector A' o A''' puede llevarse a cabo
mediante el tratamiento del producto con la adición al mismo de
ácido acético y una cantidad molar 3-5 veces
superior de fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente de
tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante
30-5 horas. La desprotección del grupo protector,
tal como acetilo, del grupo amino en R^{3'} o del grupo amino
protegido con acetilo en R^{1'}, puede realizarse mediante el
tratamiento del producto con ácido hidroclórico a temperatura
ambiente, o mediante el calentamiento en un disolvente, tal como
agua o metanol, con un álcali.
El compuesto representado por la fórmula general
(II) puede obtenerse sometiendo un compuesto representado por la
fórmula general (V),
en la que R^{1'} y R^{2'} tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, a una reducción,
de la manera que se describe posteriormente, y sustituyendo el
bromuro, si el grupo sustituyente B contemplado en la fórmula
general (II) es yodo o yoduro, seguido de la protección del grupo
hidroxilo.
La reducción del compuesto representado por la
fórmula general (V) puede conseguirse mediante la utilización de un
agente reductor, tal como borano, cuando la configuración estérica
(*1) del grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula
general (II) es racémica.
En el caso de que deba obtenerse el isómero
óptico R o S de la estructura *1 de la fórmula general (II), la
reducción puede conseguirse recurriendo a la utilización de un
coadyuvante quiral, tal como el proporcionado por la fórmula
general (VI) siguiente:
De esta manera, se lleva a cabo la reducción del
compuesto representado por la fórmula general (V) utilizando un
borano en presencia del coadyuvante quiral anteriormente
mencionado. La reducción puede llevarse a cabo preferentemente en
un disolvente, tal como tetrahidrofurano. La preparación de dicho
coadyuvante quiral y la reacción con el mismo pueden llevarse a cabo
de acuerdo con lo que se da a conocer en la literatura [E.J. Corey
y otros, J. Org. Chem., Vol.56, 442, (1991)].
Tras la reducción del compuesto representado por
la fórmula general (V), el bromuro del mismo, si resulta necesario,
es sustituido con yodo mediante, por ejemplo, el tratamiento del
compuesto reducido con una cantidad molar 3-10
veces superior de un agente yodante, tal como yoduro sódico, en un
disolvente, tal como acetona, con calentamiento bajo reflujo durante
1-3 horas.
El grupo hidroxil del producto tratado de esta
manera se protege a continuación mediante el método descrito
anteriormente con un grupo protector, tal como
trietil-silil, con el fin de obtener el compuesto
representado por la fórmula (II).
El compuesto representado por la fórmula general
(V) es conocido, y puede sintetizarse mediante métodos
proporcionados en la literatura, por ejemplo, en A.A. Larsen y
otros, J. Med. Chem., 10, 462 (1967); o en C. Kaiser
y otros, J. Med. Chem., 17, 49 (1974).
El compuesto representado por la fórmula general
(III) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado
por la fórmula general (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y es un grupo protector para el grupo
amino, R^{6} y *2 tienen los mismos significados que los
proporcionados anteriormente, con un compuesto representado por la
fórmula general
(VIII):
en el que X, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'} tienen
los mismos significados que los proporcionados anteriormente. Como
grupo protector Y para proteger el grupo amino, no existe
limitación especial, a condición de que sea posible su uso
habitual, y puede proporcionarse como ejemplo uno que pueda
desprotegerse, de forma habitual, fácilmente, por ejemplo,
benciloxicarbonil, un benciloxicarbonil sustituido,
t-butoxicarbonil, acetilo o
trifluoroacetilo.
La reacción del compuesto representado por la
fórmula general (VII) con el compuesto representado por la fórmula
general (VIII) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente
orgánico habitualmente en presencia de una base a una temperatura
entre la amabiente y la temperatura de reflujo del disolvente
utilizado. Como disolvente, puede emplearse, por ejemplo,
dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, diglima y
tetrahidrofurano. Como base, puede utilizarse, por ejemplo,
carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, trietilamina, piridina, hidruro sódico o metóxido sódico,
en una cantidad de, preferentemente, 1-10 moles por
cada mol del compuesto de fórmula general (VIII).
El compuesto representado por la fórmula general
(III) también puede, en particular si la reacción anterior no se
desarrolla rápidamente, sintetizarse de acuerdo con el
procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Japan, 55,
2504 (1982) o mediante una mejora del mismo. Por ejemplo, se hace
reaccionar un mol del compuesto alcohol con 2-5
moles del compuesto representado por la fórmula general (VII) en un
disolvente, tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia
de 5-10 moles de fluoruro
potásico-alúmina al 40% a una temperatura en el
intervalo comprendido entre temperatura ambiente y 90ºC. En el
procedimiento mejorado, la reacción anterior se lleva a cabo
mediante la adición de 0,1-0,5 equivalentes de
yoduro potásico.
A continuación, el grupo protector Y para
proteger el grupo amino se desprotege para obtener el compuesto
amina representado por la fórmula general (III), en el que Y es un
átomo de hidrógeno. La desprotección puede llevarse acabo mediante
un método habitual, por ejemplo, mediante una hidrogenolisis en un
disolvente, tal como metanol, utilizando un catalizador, tal como
paladio/negro de carbono o mediante el tratamiento con bromuro de
hidrógeno/ácido acético. Si el grupo protector Y es acetilo o
trifluoroacetilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante
el tratamiento con un álcali en un disolvente, tal como metanol,
con el fin de obtener el compuesto representado por la fórmula
general (III) en el que Y es un átomo de hidrógeno.
El compuesto representado por la fórmula general
(VII) puede sintetizarse a partir de un amino alcohol comercial que
posea el sustituyente R^{6} y una estereoestructura de *2,
mediante la protección, en primer lugar, del grupo amino del mismo
con un grupo protector Y, y a continuación, sometiendo el producto
resultante a bromuración mediante un método habitual. Si existe un
compuesto aminobromo fácilmente disponible, el compuesto contemplado
puede obtenerse simplemente protegiendo el grupo amino con un grupo
protector Y. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar una sal
hidrobromuro de 2-bromoetilamina comercial con
cloruro de benciloxicarbonil en un disolvente, tal como metilén
cloruro, en presencia de trietilamina bajo enfriamiento con agua
helada.
El compuesto representado por la fórmula general
(VIII), en el que X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o
azufre, y aquél en el que X es metileno, puede producirse por
métodos que se proporcionan posteriormente, respectivamente.
El compuesto representado por la fórmula general
(VIII), en el que X es un átomo secundario de nitrógeno oxígeno o
azufre, y R^{8'} y R^{9'} son un átomo de hidrógeno, y R^{7'}
es un átomo de hidrógeno, acetilamino o un grupo hidroxilo
protegido mediante un grupo protector A'', puede producirse de la
manera siguiente:
De esta manera, partiendo de un producto
comercial de 2-hidroxicarbazol y
3-metoxidibenzofurán o
3-hidroxidibenzotiofén, el cual puede sintetizarse
mediante un método proporcionado en la literatura [H. Kudo y otros,
J. Heterocycl. Chem., 22 (1), 215-218
(1985)], se obtiene el compuesto representado por la fórmula
(VIII). El compuesto de fórmula general (VIII), en el que R^{7'}
es un grupo sustituyente distinto de un átomo de hidrógeno, puede
obtenerse de tal manera, por ejemplo, que el grupo hidroxilo de un
producto comercial de 2-hidroxicarbazola quede
protegido mediante su bencilación, a continuación, se lleva a cabo
la nitración, para introducir el grupo nitro en la posición del
grupo sustituyente R^{7'}, y éste se reduce a grupo amino,
después de lo cual este grupo amino es acetilado o se somete a
diazotización con posterior conversión en grupo hidroxil, seguido de
protección del grupo hidroxil resultante con un grupo protector A''
y la posterior desprotección del grupo bencilo para constituir el
compuesto de fórmula general (VIII).
Para la nitración, pueden utilizarse métodos
ordinarios proporcionados en la literatura, en los que, por ejemplo,
el producto protegido con bencilo se somete a nitración en ácido
acético utilizando una cantidad equivalente de ácido nítrico
diluido fumante a una temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC.
Puede llevarse a cabo la reducción del grupo nitro resultante
mediante un método utilizado habitualmente, por ejemplo, por
hidrogenación en un disolvente, tal como metanol, en presencia de
un catalizador, tal como óxido de paladio a temperatura ambiente o
mediante la utilización de ácido hidroclórico con limaduras de
hierro o en presencia de estaño divalente a una temperatura en el
intervalo comprendido entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo. La amina resultante puede acetilarse utilizando
acetilcloruro en un disolvente, tal como metilén cloruro, a una
temperatura entre 0ºC y la ambiente, o puede convertirse en grupo
hidroxil mediante, en primer lugar, la diazotización con, por
ejemplo, nitrito sodio y, a continuación, sometiendo la sal diazonio
resultante a descomposición térmica en una solución acuosa ácida,
seguido de protección del grupo hidroxil resultante con un grupo
protector A'' mediante la técnica de protección de grupos hidroxil
que se ha descrito anteriormente y, finalmente, desprotegiendo el
grupo bencilo.
El compuesto de fórmula general (VIII), en el que
X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, ambos
R^{7'} y R^{9'} son átomos de hidrógeno, y R^{8'} es un átomo
de hidrógeno, acetilamino o un grupo hidroxil protegido por un
grupo protector A'' puede producirse de la manera siguiente:
De esta manera, puede sintetizarse partiendo de
un compuesto conocido, es decir, 2-acetilcarbazol,
representado por la fórmula general (IX):
en la que X es un átomo secundario de nitrógeno,
oxígeno o azufre [J.B. Kyziol y otros, Tetrahedron.,
36, 3017-3019 (1980)],
3-acetildibenzofurán [M.I. Shevchuk y otros, Zh.
Obshch. Khim. 40(8), 1717-1725 (1970)] o
3-cetildibenzotiofén [Phosphorus, sulfur silicon
Relat. Elem., 72 (1-4),
13-31 (1992); E. Camagine y otros, J. Heterocycl.
Chem., 6 (4), 517-522 (1969)]. En el
caso del compuesto en el que R^{8'} es un grupo sustituyente
distinto de un átomo de hidrógeno, puede procesarse, por ejemplo,
mediante la nitración de
2-acetil-carbazol en la posición en
la que se encuentra el grupo sustituyente R^{8'}, seguido de la
reducción del grupo nitro resultante en grupo amino, después de lo
cual se somete el grupo amino a acetilación o a diazotización con
la posterior conversión en grupo hidroxil, el cual, a continuación,
se protege con un grupo protector A'' de protección de grupos
hidroxilo.
Por ejemplo, para producir el compuesto
representado por la fórmula general (VIII) del compuesto que
contiene grupo acetilo obtenido de tal manera, es decir, para
convertir el grupo acetilo en grupo hidroxil, se oxida el grupo
acetilo en la posición 2 del carbazol con un perácido para formar
acetiloxi, el cual, a continuación, se somete a hidrólisis. Otras
etapas del procedimiento aparte de la oxidación del grupo acetilo y
la hidrólisis pueden conseguirse de la misma manera que en el caso
de la introducción de R^{7'}, descrita anteriormente. La
oxidación con un perácido puede realizarse utilizando, por ejemplo,
ácido m-cloro-perbenzoico e
hidrogenofosfato disódico en un disolvente, tal como metilén
cloruro, a temperatura ambiente y la hidrólisis puede realizarse,
por ejemplo, utilizando hidróxido sódico en un disolvente mixto de
agua/etanol.
Es conocido el compuesto representado por la
fórmula general (VIII) en el que X es metileno (fluoreno), ambos
R^{7'} y R^{8'} son átomos de hidrógeno, y R^{9'} es un átomo
de hidrógeno o acetilamino, y está disponible un producto comercial
del mismo en, por ejemplo, la compañía Sailor. En el caso en que
R^{9'} es un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector A'',
el compuesto puede producirse protegiendo el grupo hidroxilo del
fluoreno con un grupo bencilo, desprotegiendo el grupo acetilo en
el grupo acetilamino, diazotizando el grupo amino resultante,
convirtiéndolo en un grupo hidroxilo pasando por una sal diazonio,
protegiendo el grupo hidroxilo resultante con un grupo protector
A'' de protección de grupos hidroxilos y, finalmente,
desprotegiendo el grupo bencilo. Esta serie de reacciones puede
llevarse a cabo mediante el método descrito anteriormente.
Alternativamente, para producir el compuesto de
fórmula general (III) en el que cualquiera de R^{7'}, R^{8'} y
R^{9'} es un hidroxilo protegido por un grupo protector A'',
pueden incorporarse los métodos según se proporcionan
posteriormente.
De esta manera, el compuesto representado por la
fórmula general (III) en la que Y denota un grupo protector para
grupos aminos, R^{7'}, R^{8'} y R^{9'} denotan cada grupo
acetilo de acuerdo con X y R^{6} y *2 tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, se somete a
hidrólisis del grupo acetilamino del mismo proporcionando grupo
amino. El grupo amino resultante se diazotiza y convierte en grupo
hidroxilo, el cual a continuación se protege mediante un grupo
protector A'', de manera que el grupo protector Y del grupo amino
se desprotege para obtener el compuesto representado por la fórmula
general (III) en la que Y es un átomo de hidrógeno.
Como método alternativo adicional, el compuesto
representado por la fórmula general (I), en el que R es un átomo de
hidrógeno, puede obtenerse utilizando un compuesto representado por
la fórmula general (IV):
en la que Y' es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de grupo amino y R^{1'}, A', R^{6}, X, R^{7'},
R^{8'}, R^{9'}, *1 y *2 tienen los mismos significados que los
proporcionados anteriomente, como importante intermediario de
síntesis.
Para producir el compuesto representado por la
fórmula general (IV), el compuesto representado por la fórmula
general (II), en la que R^{2'} es nitro y el compuesto
representado por la fórmula general (III), en la que Y es un átomo
de hidrógeno, se reúnen en una reacción de acoplamiento y, si
resulta necesario, se protege el grupo amino del producto de
reacción. El grupo protector del grupo amino en el grupo
sustituyente Y' de fórmula general (IV) puede ser el mismo que el
del grupo amino en el grupo sustituyente Y que se ha explicado
anteriormente, y la introducción y eliminación del mismo también
puede realizarse de la misma manera.
Para producir el compuesto representado por la
fórmula general (I) utilizando el compuesto representado por la
fórmula general (IV) como intermediario de síntesis, pueden
proporcionarse como ejemplos las siguientes técnicas:
De esta manera, el compuesto representado por la
fórmula general (IV) en primer lugar se reduce, es decir, el grupo
nitro del mismo se reduce, con el fin de obtener un compuesto
representado por la fórmula general (X)
en la que Y' es un grupo protector para el grupo
amino y R^{1'}, A', R^{6}, X, R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, *1
y *2 tienen los mismos significados que los proporcionados
anteriormente.
Para la reducción anteriormente mencionada, el
grupo amino del compuesto de fórmula general (IV) puede,
preferentemente, haberse protegido con el grupo protector Y' y la
reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrogenación del
compuesto en un disolvente, tal como metanol, en presencia de un
catalizador, tal como óxido de paladio, o utilizando un sistema que
utilice ácido hidroclórico con hierro en polvo o un estaño
divalente.
A continuación, el producto resultante se somete
a formulación, sulfonación o conversión en urea de amina (anilina)
de acuerdo con lo que se requiere para proporcionar diversos grupos
sustituyentes a R^{3} mediante, por ejemplo, un método descrito
en la literatura, C. Kaiser y otros, J. Med. Chem.,
17, 49 (1974), para convertirlo en un compuesto representado
por la fórmula general (XI)
en la que Y', R^{1'}, A', R^{3}, R^{6}, X,
R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, *1 y *2 tienen los mismos significados
que los proporcionados anteriormente, después de lo cual los grupos
protectores existentes entre A, A', A'' y los de los grupos amino
en Y' se desprotegen mediante el método de desprotección descrito
anteriormente, con el fin de producir el compuesto representado por
la fórmula general (I) en la que R es un átomo de
hidrógeno.
La formulación mencionada anteriormente puede
llevarse a cabo, por ejemplo, calentando el producto resultante de
fórmula general (X) en etil formato o haciéndolo reaccionar con una
mezcla de ácido fórmico/anhidrido acético a una temperatura entre
la de enfriamiento con agua helada y temperatura ambiente. La
sulfonación anteriormente mencionada puede llevarse a cabo, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula
general (X) con un sulfonil cloruro sustituido con un grupo R^{5}
en un disolvente, tal como piridina, a una temperatura entre la de
enfriamiento con agua helada y temperatura ambiente. La conversión
en urea anteriormente mencionada puede conseguirse, por ejemplo,
haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula general (X)
con cianato sódico (NaOCN) a temperatura ambiente o bajo
calentamiento a, por ejemplo, 60ºC en un disolvente mixto de
agua/ácido acético.
Alternativamente, existe un método en el que se
obtiene un compuesto racémico mediante un procedimiento breve
utilizando, en lugar del compuesto de fórmula general (II), el
compuesto representado por la fórmula general (V)
en la que R^{1'} y R^{2'} tienen los mismos
significados que los proporcionados
anteriormente.
De esta manera, el compuesto representado por la
fórmula general anterior (V) se hace reaccionar con el compuesto
representado por la fórmula general (III), en la que Y es un átomo
de hidrógeno y el compuesto cetoamina resultante es reducido a
continuación, después de lo cual los grupos protectores A, A'',
A''', y los de protección del grupo amino en el grupo R^{3'} se
desprotegen, a condición de que la desprotección del grupo protector
A sea innecesaria en el caso de que R^{1} sea benciloxi y el
grupo protector A sea bencilo, por el cual se obtiene el compuesto
representado por la fórmula general (I), en la que R es un átomo de
hidrógeno y R^{1}, R^{2}, R^{6}, X, R^{7}, R^{8},
R^{9}, *1 y *2 tienen los mismos significados que los
proporcionados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula general (V)
con el compuesto de fórmula general (III) puede alcanzarse mediante
el método dado a conocer en la literatura, A.A. Larsen y otros,
J. Med. Chem., 10, 462 (1967), con una mejora de tal
manera que la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, tal
como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, o
dimetilsulfóxido, en presencia o ausencia de una amina como el
agente de captura de ácidos bajo enfriamiento con agua helada o con
calentamiento a una temperatura de hasta 60ºC, seguido de reducción
del grupo carbonil utilizando un agente reductor, tal como
borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, bajo enfriamiento con
agua helada o a temperatura ambiente, seguido de desprotección del
grupo protector. Mediante esta reacción, se obtiene una mezcla
racémica de *1, de manera que se hace necesaria una resolución
óptica mediante el método que se proporciona posteriormente, para
obtener cada compuesto ópticamente activo.
Procedimiento de producción
B
Puede incorporarse como procedimiento de
producción alternativo en el que se obtiene cada compuesto
ópticamente activo o modificación racémica, una técnica que utiliza
un epóxido.
De esta manera, el compuesto representado por la
fórmula general (I), en la que R es un átomo de hidrógeno y R^{1},
R^{2}, R^{6}, X, R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, *1 y *2 tienen
los mismos significados que los proporcionados anteriormente, puede
producirse mediante la reacción de un compuesto representado por la
fórmula general (XII)
en la que R', R^{2'} y *1 tiene los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, con el compuesto
representado por la fórmula general (III), en la que Y denota un
átomo de hidrógeno y X, R^{6}, R^{7'}, R^{8'}, R^{9'} y *2
tiene los mismos significados que los definidos anteriormente,
seguido de desprotección de los grupos protectores A, A'', A''',
para proteger el grupo amino en el sustituyente R^{3} y el grupo
protector acetilo de R^{1'}, mediante el método descrito en la
sección "Procedimiento de producción A", a condición de que la
desprotección del grupo protector A sea innecesaria cuando R^{1}
sea benciloxi y el grupo protector A sea
bencilo.
La reacción del compuesto representado por la
fórmula general (XII) con el compuesto representado por la fórmula
general (III) puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico
habitual, por ejemplo, dimetilsulfóxido, en un éter cíclico o de
cadena lineal, en dimetilformamida o en dimetilacetamida. Mientras
que el compuesto representado por la fórmula general (XII) y aquel
representado por la fórmula general (III) se utilizan a menudo en
una proporción equimolar, es preferente utilizar un exceso del
compuesto representado por la fórmula general (III) sobre el
compuesto de fórmula general (XII). La reacción se realiza a una
temperatura adecuada y, habitualmente, a temperatura ambiente o a
la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. La duración de
la reacción puede seleccionarse de acuerdo con las condiciones de
reacción y otros factores y, habitualmente, la reacción puede
terminarse en el punto en el que el rendimiento alcanza su
máximo.
Se ha dado a conocer que el rendimiento de la
reacción puede incrementarse, y reducirse la duración de la
reacción, mediante la adición a la mezcla de reacción de
trimetilsililacetamida (TMSA)
[N,0-bis(trimetilsililacetamida)],
hexametildisilazano (HMDS) o bis(trimetilsilil)urea
[Tetrahedron Letters, 27, 2451 (1986)], y esto puede
incorporarse adecuadamente en este documento.
El compuesto representado por la fórmula general
(XII) es conocido y puede sintetizarse mediante un método ordinario
proporcionado en la literatura de la Química. Por ejemplo, la
fórmula general (XII) puede producirse mediante la oxidación de
estireno o un derivado sustituido de estireno utilizando un
perácido, tal como el ácido m-cloroperbenzoico, o
haciendo reaccionar metiluro de dimetilsulfonio o metiluro de
dimetilsulfoxonio con un benzaldehído sustituido con un grupo
sustituyente, correspondiente a R^{1'} o R^{2'}, según se
describe en J. Am. Chem. Soc., 87, 1353 (1956).
Puede producirse un compuesto ópticamente activo
representado por la fórmula general (XII) mediante la reducción del
compuesto representado por la fórmula general (II) o de un derivado
sustituido de ácido mandélico, en el que el átomo de
\alpha-carbono (*1) se encuentra en una
configuración absoluta deseada, para formar un derivado glicol
correspondiente, por tosilación, mesilación o halogenación, a
continuación, el alcohol primario resultante y ciclizando el
compuesto resultante utilizando una base fuerte, tal como un
hidróxido de metal alcalino, en una reacción habitual de sustitución
nucleofílica intramolecular.
Procedimiento de producción
C
Además, alternativamente, existe un método para
producir una modificación racémica mediante la condensación de un
compuesto fenilglioxal representado por la fórmula general
(XIII)
en la que R^{1'} y R^{2'} tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, con un compuesto
amina representado por la fórmula general (III) en la que Y es un
átomo de hidrógeno y X, R^{6}, R^{7'}, R^{8'}, R^{9'} y *2
tienen los mismos significados que los proporcionados
anteriormente, y para reducir el compuesto resultante, con
desprotección final de los grupos de protección A, A'', A''', del
grupo de protección para el grupo amino de R^{3'} y protección
del grupo acetilo de R^{1'}, mediante el procedimiento descrito
en la sección "Procedimiento de producción A", a condición de
que la desprotección del grupo protector A sea innecesaria cuando
R^{1} sea benciloxi y el grupo protector A sea
bencilo.
bencilo.
Esta reacción se lleva a cabo en general en un
disolvente de reacción mediante la reducción de la base de Schiff de
la reacción de condensación utilizando un agente reductor adecuado
capaz de reducir la base de Schiff y simultáneamente reducir el
grupo oxo a grupo hidroxilo. Como agente reductor puede utilizarse,
por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y
cianoborohidruro de litio. La proporción del compuesto fenilglioxal
respecto a compuesto amina es, en general, de 1-3
moles, preferiblemente 1-1,5 moles del primero
frente a 1 mol del compuesto amina. La reacción puede llevarse a
cabo a una temperatura adecuada y, en general, a una temperatura
entre la ambiente y la de reflujo del disolvente utilizado. La
duración de la reacción puede seleccionarse adecuadamente de
acuerdo con las condiciones de reacción y similares, y puede
terminarse en un punto en el que el rendimiento de la reacción
alcance su máximo. Las reacciones anteriores pueden llevarse a cabo
en un disolvente de reacción basado en alcohol, tal como metanol o
etanol, preferentemente a una temperatura baja en presencia de
borohidruro sódico.
El compuesto de fórmula general (XIII) puede
obtenerse fácilmente mediante la oxidación de un derivado
acetofenona sustituido con R^{1'} y R^{2'} en un medio de
reacción de agua o de un disolvente orgánico, por ejemplo, éter
acíclico, tal como dioxano o tetrahidrofurano, utilizando un agente
oxidante, tal como dióxido de selenio. Alternativamente, puede
producirse mediante el procedimiento descrito en J. Am. Chem.
Soc., 79, 6562 (1957).
\newpage
Procedimiento de producción
D
El compuesto representado por la fórmula general
(I) en la que R es un átomo de hidrógeno y R^{1}, R^{2},
R^{6}, X, R^{7}, R^{8}, R^{9}, *1 y *2 tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, pueden obtenerse
también haciendo reaccionar un compuesto amina representado por la
fórmula general (XIV),
en la que R^{1'}, R^{2'} y *1 tienen los
mismos significados que los proporcionados anteriormente, con un
compuesto representado por la fórmula general
(XV),
en la que R^{6}, X, R^{7'}, R^{8'},
R^{9'} y *2 tienen los mismos significados que los proporcionados
anteriormente, y Z denota un grupo eliminable, seguido de la
desprotección de los grupos protectores A, A'', A''', que protegen
el grupo amino en R^{3'} y el grupo acetilo protector en
R^{1'}, mediante el método descrito en la sección "Procedimiento
de producción A", a condición de que la desprotección del grupo
protector A resulte innecesaria cuando R^{1} sea benciloxi y el
grupo protector A sea
bencilo.
El compuesto representado por la fórmula general
(I) se obtiene realizando la reacción de acoplamiento con el
compuesto amina en un disolvente orgánico, si resulta necesario, en
presencia de un captor de protones, tal como una amina terciaria,
por ejemplo, trietilamina. "Grupo eliminable" significa un
grupo que se elimina en la reacción anterior al reaccionar el grupo
cloruro, bromuro o yoduro, o grupo mesil o tosil con, por ejemplo,
sulfonato o similar. La reacción puede realizarse, por ejemplo,
utilizando, en general, 1-10 moles del compuesto
amina representado por la fórmula general (XIV) por cada mol del
compuesto representado por la fórmula general (XV).
Debido a que esta reacción se desarrolla a menor
velocidad, la reacción puede realizarse preferentemente en un
autoclave en un disolvente de reacción, por ejemplo, un alcohol,
tal como metanol, etanol o butanol, un hidrocarburo halogenado, tal
como metilén cloruro o cloroformo, o en tetrahidrofurano o dioxano.
La temperatura de reacción se selecciona, en general, en el
intervalo comprendido entre 10 y 150ºC, preferentemente entre 70 y
130ºC. La duración de la reacción se selecciona, en general, en el
intervalo entre 5 y 100 horas.
El compuesto de fórmula general (XIV) puede
obtenerse mediante la hidrogenación de un mandelonitrilo sustituido
con R^{1'} y R^{2'} en presencia de un catalizador, tal como
níquel de Raney. El mandelonitrilo sustituido puede producirse
mediante una reacción de un benzaldehído sustituido con cianuro de
hidrógeno o con cianato sódico junto con hidrogenosulfito sódico
como compuesto racémico, del cual puede separarse fácilmente cada
isómero ópticamente activo mediante métodos y técnicas utilizadas
habitualmente mediante la preparación de sales de los
diastereómeros con un ácido ópticamente activo seleccionado
adecuadamente. El derivado mandelonitrilo sustituido ópticamente
activo puede obtenerse haciendo reaccionar el ácido carboxílico
ópticamente activo resultante de la hidrólisis del mandelonitrilo
sustituido ópticamente activo con amonio, en presencia de un agente
de condensación utilizado habitualmente, seguido de reducción del
producto resultante.
El compuesto de fórmula general (XV) puede
obtenerse haciendo reaccionar un compuesto fenol representado por
la fórmula general (VIII) con un compuesto representado por la
fórmula general (XVI),
\newpage
en la que R^{6} y *2 tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente y B' es un átomo
de halógeno, o con un compuesto representado por la fórmula general
(XVII),
en la que R^{6} y *2 tienen los mismos
significados que los proporcionados anteriormente, a condición de
que se sintetice el compuesto representado por la fórmula general
(III) descrita en la sección "Procedimiento de producción A",
seguido de tosilación o mesilación del alcohol resultante de la
reacción anterior con el compuesto representado por la fórmula
general
(XVI).
Procedimiento de producción
E
El compuesto representado por la fórmula general
(I), en la que R es metilo, puede producirse mediante metilación del
compuesto alcohol de fórmula general (I), en la que R es un átomo de
hidrógeno producido mediante el "Procedimiento de producción"
A, B, C o D bajo condiciones ácidas de utilización habitual. De
esta manera, el compuesto de fórmula general (I), en la que R es
metilo, puede producirse mediante el tratamiento del compuesto de
fórmula general (I), en la que R es un átomo de hidrógeno, con
cloruro de hidrógeno en metanol a una temperatura entre temperatura
ambiente y el punto de ebullición del medio de reacción.
El compuesto representado por la fórmula general
(XVIII),
en la que R^{1'}, R^{2'}, R^{6}, Y', X,
R^{7'}, R^{8'}, R^{9'}, *1 y *2 tienen los mismos significados
que los proporcionados anteriormente, el cual es un compuesto en el
que el grupo amino del compuesto amina formado en el procedimiento
de producción del compuesto representado por la fórmula general
(I), en la que R es un átomo de hidrógeno, se protege mediante el
grupo protector Y', y en el cual un posible grupo protector A' para
el grupo hidroxilo, si está presente, se desprotege mediante el
método anteriormente descrito, se procesa por metilación del grupo
hidroxilo mediante una técnica de utilización habitual. Mediante la
desprotección del grupo protector Y' del grupo amino y de A, A'',
A''', y los que protegen el grupo amino en R^{3'}, si está
presente, así como el grupo acetilo protector en R^{1'}, a
condición de que la desprotección del grupo protector A sea
innecesaria cuando R^{1} es benciloxi y el grupo protector A es
bencilo, se obtiene el compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R es metilo, y R^{1}, R^{2}, R^{6}, X,
R^{7}, R^{8}, R^{9}, *1 y *2 tienen los mismos significados
que los proporcionados
anteriormente.
Un ejemplo concreto de metilación del grupo
hidroxilo consiste en que el compuesto se hace reaccionar con
1-5 equivalentes de yoduro de metilo o bromuro de
metilo en presencia de una base, tal como carbonato potásico,
trietilamina, hidróxido sódico o hidruro sódico, en un disolvente,
tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetoxietano o
tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Una realización alternativa consiste en que el compuesto se hace
reaccionar, en forma de su solución alcalina que contiene hidróxido
sódico o hidróxido potásico en agua o en metanol, con
2-10 equivalentes de dimetil sulfato a una
temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de partida de la presente
invención pueden, si resulta necesario, purificarse, utilizando
técnicas cromatográficas conocidas, incluyendo la cromatografía de
columna, de columna de destilación flash, de capa fina y líquida de
alto rendimiento, tomando en consideración un parámetro tal como el
valor Rf proporcionado en la presente especificación.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto
representado por la fórmula general (I) puede estar presente como
cuatro o dos isómeros diferentes. El procedimiento de acuerdo con
la presente invención puede proporcionar el isómero puro y la
mezcla racémica. Las reacciones descritas anteriormente no alteran
la estereoquímica correspondiente.
Por lo tanto, a partir del compuesto de fórmula
general (V) o de fórmula general (XIII) sin átomo de carbono
asimétrico, a partir del compuesto racémico representado por las
fórmulas generales (II), (XII) o (XIV), o partiendo del compuesto
racémico representado por la fórmula general (III) o (XV), se
obtienen mezclas isoméricas (R,R), (R,S), (S,S) y (S,R). De manera
similar, a partir del isómero puro de fórmula general (III) o (XV)
y, por ejemplo, a partir del isómero R de fórmula general (III), se
obtienen mezclas de solamente dos isómeros (R,R) y (S,R) y, si se
utiliza un isómero ópticamente activo de fórmula general (II),
(XII) o (XIV), puede obtenerse el isómero puro correspondiente.
Cuando se obtiene una mezcla de los cuatro
isómeros o de dos isómeros, éstos pueden separarse mediante una
técnica adecuada, tal como por cristalización fraccionada o
similar, en forma de sus sales de adición con un ácido ópticamente
activo, tal como ácido canfor sulfónico, ácido mandélico o ácido
mandélico sustituido. La cristalización fraccionada puede llevarse a
cabo utilizando un disolvente adecuado, preferentemente un alcanol
inferior, tal como etanol o isopropanol, o una mezcla de los
mismos.
Cada par de enantiómeros puede separarse en cada
uno de los isómeros ópticamente activos mediante, por ejemplo, la
formación de una sal diastereomérica y separación cromatográfica
sobre una columna ópticamente activa, o mediante otros medios.
Cuando uno de los materiales en crudo de partida es ópticamente
activo, puede dividirse la mezcla de los diastereómeros obtenidos
según los métodos anteriores, en cada isómero puro. Mediante la
separación de cada uno de los isómeros ópticamente activos y su
purificación, se hace posible mejorar el efecto farmacológico o la
eliminación de efectos secundarios al utilizar solamente el isómero
de mayor actividad, el cual es preferente como medicamento.
Como sal del compuesto representado por la
fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, pueden
ponerse como ejemplo las sales de ácidos conocidos, por ejemplo,
las sales de adición de los mismos con ácidos minerales y ácidos
orgánicos, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido
sulfúrico, ácido hidrogenosulfúrico, ácido dihidrogenofosfórico,
ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico,
ácido glucónico y ácido metanosulfónico; y con ácidos ópticamente
acitvos, tal como ácido canfor sulfónico, ácido mandélico y
sustituciones de ácido mandélico, en los que se da especial
preferencia a aquellos que son aceptables como medicamentos.
Para preparar una sal del compuesto representado
por la fórmula general (I), se disuelve el compuesto de fórmula
general (I) en un alcohol, tal como metanol o etanol, y se añade el
componente ácido a la solución alcohólica resultante, de manera que
se pueda obtener la sal de adición de ácido correspondiente. Entre
los ejemplos de los ácidos a utilizar se incluyen los ácidos
minerales y ácidos orgánicos que son aceptables farmacológicamente,
tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico,
ácido hidrogenosulfúrico, ácido dihidrogenofosfórico, ácido
cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
glucónico y ácido metanosulfónico.
Los compuestos tricíclicos y las sales
farmacológicamente aceptables de acuerdo con la presente invención
no tienen toxicidad detectable y son útiles como medicamentos, y
muestran, por ejemplo, actividad \beta3, de manera que pueden ser
utilizados como medicamentos para los tratamientos terapéuticos y
preventivos de enfermedades que se correlacionan con \beta3. Las
"enfermedades que se correlacionan con \beta3" es una
expresión genérica para las enfermedades que pueden mejorar gracias
a un receptor de \beta3-adrenalina mediado por
una actividad funcional, e incluyen, por ejemplo, la diabetes,
obesidad, hiperlipemia, enfermedades del sistema digestivo, tal como
motilidad anormal y úlcera en el sistema digestivo, y depresión. En
particular, el compuesto de acuerdo con la presente invención sirve
para tratar la diabetes, obesidad e hiperlipemia. De esta manera,
el compuesto de acuerdo con la presente invención es efectivo como
un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de la
diabetes debido a su función de reducción del valor de azúcar en
sangre, y también es efectivo para el tratamiento preventivo de la
hiperlipemia y para el tratamiento terapéutico de la obesidad debido
a su actividad lipolítica.
Durante la preparación de un medicamento a partir
del compuesto de acuerdo con la presente invención, es preferente
mezclar, si resulta necesario, hasta añadir una cantidad efectiva
del compuesto tricíclico representado por la fórmula general (I) o
sal del mismo, un portador farmacológicamente aceptable con el fin
de formular una composición de fármaco. Pueden ejemplificarse como
portadores farmacológicamente aceptables, excipientes, agentes
ligantes, tal como carboximetilcelulosa, etc., desintegradores,
lubricantes y diversos aditivos.
Para administrar el fármaco que contiene el
compuesto de acuerdo con la presente invención al hombre, es posible
la administración oral del fármaco en forma de tableta, polvos,
gránulos, cápsulas, tabletas recubiertas de azúcar, fármaco líquido
o jarabe. También son posibles los fármacos para administración
parenteral, tal como fármacos inyectables. La cantidad de dosis de
administración puede variar de acuerdo con la edad, peso corporal,
gravedad de la enfermedad, síntomas, y similares, y la cantidad de
la dosificación puede ser, en general, de
0,01-2.000 mg por día para un adulto, en una sola
dosis o distribuida en varias administraciones. El plazo para
recibir tal fármaco puede comprender, en general, de varias semanas
a varios meses de administración diaria, mientras que es posible
incrementar o reducir ambos el plazo y dosis diaria según el estado
de la enfermedad del paciente.
A continuación, se describe adicionalmente la
presente invención mediante Ejemplos, en los cuales la presente
invención no debe entenderse como estando limitada a los
mismos.
Para la cromatografía de capa fina (TLC), se
utilizaron columnas previamente recubiertas de gel de sílice, 60
F254 (de la compañía Merck). Tras revelar con un disolvente mixto
de cloroformo/metanol (100/1-4/1) o de etil
acetato/n-hexano (100/0-1/10), se
llevó a cabo la confirmación por irradiación de rayos UV (254 nm) y
reacción colorimétrica con ninhidrina. Los valores de Rf de la TLC
citada se refieren a los de las aminas libres. Para secar el
disolvente orgánico, se utilizó sulfato de magnesio anhidro o
sulfato sódico anhidro. Se utilizó un gel de sílice
(Wako-gel C-200, un producto de Wako
Pure Chemical Ind., Ltd.) para la cromatografía de columna y gel de
sílice 60 (malla de 230-400, un producto de la
compañía Merck) para la cromatografía de columna flash. Se
utilizaron columnas previamente recubiertas con gel de sílice 60
F254 (20 x 20 cm, 2 mm; suministrado por Merck) para la
cromatografía de capa fina de partición. Se realizó la elución
utilizando una solución de revelado mixta de cloroformo/metanol
(1/1).
Para observar el espectro de resonancia magnética
nuclear (NMR), se utilizó un aparato Gemini-300
(FT-NMR; de la compañía Varian). Como disolvente, se
utilizó cloroformo pesado, si no se indica lo contrario. Se utilizó
tetrametilsilano (TMS) como estándar interno para el desplazamiento
químico, el cual se registró en términos de (\delta ppm). La
constante de acoplamiento se indica como J(Hz). Para la
observación del espectro de masas (MS), se utilizó
JEOL-JMS-SX102 y la observación se
realizó mediante un espectrómetro de masas de bombardeo atómico
rápido (FAB-MS). Se resumen en la Tabla 1 los
resultados de estos ensayos.
A una solución de 25 g de hidrocloruro de
2-bromoetilamina (suministrada por Tokyo Chemical
Industry Co., Ltd.) y 34 ml de trietilamina en 450 ml de metilén
cloruro, se añadieron, gota a gota, 19 ml de benciloxi
-carbonil cloruro a lo largo de un periodo de 20 minutos bajo
enfriamiento con agua helada con agitación, después de lo cual se
continuó la agitación durante 19 horas adicionales. A continuación,
se enjuagó la mezcla de reacción sucesivamente con agua, solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de
cloruro sódico, después de lo cual se secó la capa orgánica y se
eliminó por evaporación el disolvente bajo presión reducida. Se
enfrió el residuo con agua helada y se retiraron por filtración los
cristales y se lavó con hexano, obteniendo 29,4 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,58 (cloroformo).
Se añadieron 452 mg del Intermediario 0 anterior
a una solución de 252 mg de 2-hidroxicarbazol
(suministrado por la compañía Aldrich) y 292 mg de carbonato
potásico en 4 ml de dimetilformamida, y se calentó la mezcla a 70ºC
durante 72 horas. Se añadieron etil acetato y agua a la mezcla de
reacción para llevar a cabo la extracción, y la capa orgánica se
enjuagó con agua y se secó, de la cual se retiró por destilación el
disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna (con metanol/cloroformo: 1/100),
obteniendo 184,7 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,77 (metanol/cloroformo de 1/10).
Se añadieron 5 ml de solución de bromuro de
hidrógeno al 30% en ácido acético a 620 mg de Intermediario 1, y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió
dietiléter a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con agua
helada, y se aisló el precipitado depositado por filtración. Se
añadieron agua y NaOH para ajustar el pH de la mezcla resultante a
10, después de lo cual se sometió la mezcla a extracción con etil
acetato. Se secó la capa orgánica y el disolvente se retiró por
destilación bajo presión reducida, obteniendo 311,3 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,08
(metanol/cloroformo a 1/10).
A una solución de 500 mg de Intermediario 2 en un
disolvente mixto de 40 ml de acetonitrilo anhidro y 4 ml de
dimetil-formamida anhidra, se añadieron 670 mg de
2-bromo-1-[4-benciloxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etanona
(pureza al 70%) (Intermediario 3) [preparado por el método según
A.A. Larsen y otros, J. Med. Chem., 10,
462-472 (1967)], y se agitó la mezcla bajo
atmósfera de argón a 0ºC durante 83 minutos.
Se calentó esta mezcla a temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC), y se agitó durante 79 minutos. Se añadió a
esta mezcla una solución de 352 mg de borohidruro sódico en 30 ml
de etanol anhidro a temperatura ambiente. Tras agitación durante 81
minutos, se finalizó la reacción con ácido hidroclórico 1,0 N (pH
4) y se añadieron a la misma 0,89 g de etanolamina. Tras agitar
durante 10 minutos, se diluyó la mezcla con 100 ml de etil acetato y
se enjuagó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro
sódico (tres veces con 100 ml cada vez) y se secó y concentró bajo
presión reducida, obteniendo 1,09 g de producto crudo.
Éste se purificó mediante cromatografía de
columna (etil acetato -1/8: metanol/cloroformo), por la cual se
obtuvieron 195 mg del compuesto anteriormente identificado como
amina libre. Rf = 0,41 (metanol/cloroformo a 1/10). A una parte de
este compuesto, se añadieron 1,1 eq. de HCl/etanol 0,1 N para
convertirlo en sal clorhidrato (se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado como amina libre. Rf = 0,41 (metanol/cloroformo. Se
añadió dietil éter al residuo y el precipitado depositado se aisló
por filtración, se lavó con dietil éter, se secó bajo presión
reducida a 50ºC, obteniendo 48,5 mg del compuesto anteriormente
identificado en forma de producto pulverulento.
Se sometieron 753 mg de sal clorhidrato del
compuesto del Ejemplo 1 a hidrogenolisis utilizando 406 mg de
paladio/negro de carbono al 10% (suministrado por Merck) y 85 ml de
metanol bajo 1 atm de gas hidrógeno (temperatura ambiente, 2,5
horas). Se extrajo el catalizador por filtración sobre celite y se
lavó con cloroformo y metanol. Se reunieron el filtrado y licor
lavado, y el disolvente se retiró por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 520 mg del compuesto anteriormente
identificado en forma de producto pulverulento de color amarillo
pálido. Rf = 0,11 (metanol/cloroformo a 1/10).
Se añadieron, gota a gota, 10,2 ml de solución de
tribromuro de boro 1 M en metilén cloruro a una solución de 1 g de
3-metoxidibenzofurán (proporcionado por la compañía
SALOR) en 5 ml de metilén cloruro,. Se agitó la mezcla de reacción
durante 30 minutos bajo enfriamiento con agua helada y, a
continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
adicionalmente durante 35 minutos. Se añadieron a la mezcla de
reacción, 26 ml de agua de una vez, y se elevó la temperatura de la
misma hasta la temperatura ambiente a lo largo de un período de 30
minutos bajo agitación vigorosa. Se retiró la capa orgánica y se
extrajo la capa acuosa dos veces con metilén cloruro. Se enjuagó la
fase orgánica combinada con solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó, y a continuación se concentró bajo presión
reducida, obteniendo 663,1 mg del compuesto anteriormente
identificado.
Siguiendo los procedimientos proporcionados en la
etapa B del Ejemplo 1, se hicieron reaccionar en 4,5 ml de
dimetilformamida, 321,3 mg de 3-hidroxidibenzofurán,
541 mg de Intermediario 0 y 1,2 g de carbonato potásico. A la
mezcla se le añadió etil acetato y agua para efectuar la extracción
y se enjuagó la capa orgánica con agua y se secó, extrayendo el
disolvente por destilación de la misma bajo presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (cloroformo),
obteniendo 574,2 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,40 (cloroformo).
Siguiendo los procedimientos de la etapa C en el
Ejemplo 1, se añadieron 7 ml de solución al 30% de bromuro de
hidrógeno en ácido acético a 554,7 mg de Intermedio 4, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se
añadió dietil éter bajo enfriamiento con hielo y el precipitado
depositado se aisló por filtración. A la mezcla se añadió agua y
NaOH para ajustar el pH de la mezcla a 10, después de lo cual se
sometió la mezcla a extracción con etil acetato. Se secó la capa
orgánica y se retiró por destilación el disolvente bajo presión
reducida, obteniendo 224,6 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,13 (metanol/cloroformo a 1/10).
Mediante una modificación de los procedimientos
descritos en la etapa D del Ejemplo 1, se añadió una solución de
227 mg del Intermediario 3 (pureza del 70%) a una solución de 91,6
mg de Intermediario 5 en un disolvente mixto compuesto de 4 ml de
acetonitrilo anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, bajo
atmósfera de argón a 0ºC, y a la mezcla se añadieron,
adicionalmente, 56,3 \mul de trietilamina, después de lo cual se
calentó la mezcla resultante hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC) y se agitó durante 50 minutos. A esta
mezcla, se añadió una solución de 80 mg de borohidruro sódico en 4
ml de etanol anhidro a temperatura ambiente. Tras agitar durante 77
minutos, se finalizó la reacción con ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y
a la mezcla se añadieron 123 \mul de etanolamina. Tras agitar
durante 10 minutos, se diluyó la mezcla con etil acetato y se
enjuagó la capa orgánica tres veces con solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó y concentró bajo presión reducida,
obteniendo un producto crudo. Éste se purificó mediante
cromatografía de columna (cloroformo -3/100: metanol/cloroformo),
obteniendo 52,4 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,37 (metanol/cloroformo a 3/100).
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, se
sometieron 52,4 mg del compuesto del Ejemplo 3 a hidrogenolisis
bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno utilizando 30 mg de paladio al
10%/negro de carbono y 6,4 ml de metanol con 4,7 \mul de ácido
acético (temperatura ambiente, 1 hora). El catalizador se eliminó
por filtración sobre celite y, a continuación, se lavó con
cloroformo y metanol. Se reunieron el filtrado y el licor lavado,
de los cuales se eliminó el disolvente por destilación. Al residuo
resultante se le añadieron etil acetato y solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico para llevar a cabo la extracción y se secó la
capa orgánica, de la cual se eliminó el disolvente por destilación
bajo presión reducida. El producto resultante se convirtió en la sal
clorhidrato mediante la adición al mismo de 1,1 equivalentes de
ácido hidroclórico 0,1 N/etanol, obteniendo 43,3 mg del compuesto
anteriormente identificado, en forma de producto pulverulento de
color naranja pálido. Rf = 0,07 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se preparó
2-bromo-1-[4-fluoro-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]
etanona de acuerdo con los procedimientos de síntesis de
Intermediario 3 (con etapas de subsecuencia A, B, C y D).
Se añadieron 13,8 g de
4'-fluoroacetofenona (proporcionada por Tokyo
Chemical Industry Co., Ltd.) en dos partes a 100 ml de ácido nítrico
fumante enfriado a -10ºC, bajo agitación. Tras calentar la mezcla
hasta temperatura ambiente, se continuó con la agitación durante 4
horas adicionales. Esta mezcla se vertió en 1,0 litros de agua
helada y se extrajo con 500 ml de etil acetato. Se secó la capa
orgánica y se retiró el disolvente por destilación bajo presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
(9/1-4/1: n-hexano/etil acetato)
dos veces, obteniendo 4,16 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,50 (cloroformo).
A una solución de 4,16 g de Intermediario 6 en
305 ml de metanol previamente purgado con argón, se añadieron 189,7
mg de óxido de paladio y se sometió la mezcla a reducción bajo 1
atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente. Tras agitar
durante 6 horas, se sustituyó el sistema de reacción con argón y se
diluyó la mezcla de reacción con cloroformo y se filtró. Se retiró
por evaporación el disolvente bajo presión reducida, obteniendo 3,52
g del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,47 (etil
acetato/n-hexano a 1/1).
Se añadieron 1,93 ml de metanosulfonil cloruro a
una solución de 3,48 g del Intermediario 7 en 100 ml de piridina, a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 2,5 días, se vertió la
mezcla de reacción en solución acuosa saturada de cloruro de amonio
y se sometió a extracción utilizando 200 ml de etil acetato. Se
lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro
sódico (tres veces con 100 ml), se secó, y el disolvente se extrajo
por destilación bajo presión reducida, obteniendo un producto
crudo. Éste se purificó por cromatografía de columna (1/1 de
n-hexano/etil acetato), obteniendo 3,9 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,23 (etil
acetato/n-hexano a 1/1).
Se añadieron 2,83 g de bromuro a una solución de
3,9 g de Intermediario 8 en 50 ml de 1,4-dioxano,
bajo agitación. La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó
durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se sometió
la mezcla a evaporación bajo presión reducida. Se añadió agua al
residuo resultante y se trituró el precipitado depositado, se retiró
por filtración, y se lavó con etanol frío. Tras secar y
recristalizar con etanol, se obtuvieron 3,69 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,30 (con revelado triple); etil
acetato/n-hexano a \tfrac{1}{2}).
De acuerdo con una modificación de los
procedimientos descritos en la etapa D del Ejemplo 1, se añadió una
solución de 310 mg de Intermediario 9 en 3 ml de acetonitrilo
anhidro a una solución de 226 mg de Intermediario 2 en un
disolvente mixto de 20 ml de acetonitrilo anhidro y 2 ml de
dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón a 0ºC y a la
mezcla se añadieron 103 \mul de trietilamina, después de lo cual
se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente (aproximadamente
22ºC) y se agitó durante 50 minutos.
A esta mezcla se añadió una solución de 189 mg de
borohidruro sódico en 15 ml de etanol anhidro a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 77 minutos, se finalizó la reacción
utilizando ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y, a continuación, se
añadieron a la mezcla 479 \mul de etanolamina. Tras agitar
durante 10 minutos, se diluyó la mezcla resultante con etil acetato
y se enjuagó la capa orgánica con solución acuosa saturada de
cloruro sódico tres veces, después de lo cual se secó y se sometió
a evaporación bajo presión reducida obteniendo un producto crudo.
Éste se purificó mediante cromatografía de columna (cloroformo
-3/100: metanol/cloroformo), obteniendo 239,8 mg de producto libre
de amina del compuesto anteriormente identificado. A este producto,
se añadieron 1,1 equivalentes de ácido hidroclórico 0,1 N/etanol
para convertirlo en sal clorhidrato (el compuesto anteriormente
identificado) y se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. Se añadió dietil éter al residuo resultante y se
retiró por filtración el precipitado depositado, seguido de lavado
con etanol caliente y secado a 50ºC bajo presión reducida,
obteniendo 121,1 mg del compuesto anteriormente identificado en
forma de producto pulverulento. Rf = 0,37 (metanol/cloroformo a
1/6).
Se preparó
2-bromo-1-[4-cloro-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etanona
de una manera similar al método de síntesis de Intermediario 3 y de
la misma manera que en las etapas A, B, C y D del Ejemplo 5.
Se añadieron 15,5 g de
4'-cloroacetofenona (Tokyo Chemical Industry Co.,
Ltd.) en dos partes a 100 ml de ácido nítrico fumante enfriado a
-10ºC, bajo agitación. La mezcla resultante se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. Se vertió
esta mezcla en 1,6 litros de agua helada y, a continuación, se
sometió a extracción con 800 ml de etil acetato. Se separó y secó
la capa orgánica y se eliminó el disolvente por evaporación bajo
presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante
cromatografía de columna (9/1-4/1:
n-hexano/etil acetato), obteniendo 1,2 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,52 (cloroformo).
Se añadieron 7,63 g de cloruro de estaño (II) y
5,48 ml de ácido hidroclórico concentrado a una solución de 1,2 g de
Intermediario 10 en 260 ml de metanol y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se concentró y lavó la
mezcla con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y, a
continuación, se sometió a extracción con etil acetato. Se concentró
la capa orgánica bajo presión reducida, obteniendo 970 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,49 (etil
acetato/n-hexano a 1/1).
Se añadieron 487 \mul de cloruro de
metanosulfonilo a una solución de 970 mg del Intermediario 11 en 50
ml de piridina, a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2,5
días, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa
saturada de cloruro amónico y se sometió a extracción con 100 ml de
etil acetato. Se enjuagó la capa orgánica con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (tres veces con 50 ml) y se secó y
concentró bajo presión reducida, obteniendo un producto crudo. Éste
se purificó mediante cromatografía de columna
(n-hexano/etil acetato: 3/2-1/1),
obteniendo 890 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,41 (etil acetato/n-hexano a 1/1).
A una solución de 890 mg de Intermediario 12 en
10 ml de 1,4- dioxano, se añadieron 605 mg de bromuro bajo
agitación. Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC y se sometió
a agitación durante 1 hora.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se
concentró la mezcla bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo
resultante y se trituró el precipitado depositado y se retiró por
filtración, y se lavó con etanol frío. Tras secar y recristalizar
con etanol, se obtuvieron 620 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,39 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
De acuerdo con una modificación de los
procedimientos descritos en la etapa D del Ejemplo 1, se añadió una
solución de 327 mg de Intermediario 13 en 3 ml de acetonitrilo
anhidro a una solución de 226 mg de Intermediario 2 en un
disolvente mixto compuesto de 20 ml de acetonitrilo anhidro y 2 ml
de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón a 0ºC y al
mismo se le añadieron 103 \mul de trietilamina, después de lo
cual se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC) y se agitó durante 50 minutos.
A esta mezcla se le añadió una solución de 189 mg
de borohidruro sódico en 15 ml de etanol absoluto a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 77 minutos, se finalizó la reacción
con ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y, a continuación, se añadieron a
la mezcla 479 \mul de etanolamina. Tras agitar durante 10
minutos, se diluyó la mezcla resultante con etil acetato y se
enjuagó la capa orgánica tres veces con solución acuosa saturada de
cloruro sódico, después de lo cual se secó y se sometió a
evaporación bajo presión reducida, obteniendo un producto crudo.
Éste se purificó mediante cromatografía de columna
(1/9-1/6: metanol/cloroformo), obteniendo 129,8 mg
de producto libre de amina del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,36 (metanol/cloroformo: 1/6).
Se añadieron 1,1 equivalentes de ácido
hidroclórico 0,1 N/etanol a este producto para convertirlo en sal
clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado) y se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida. Se añadió
dietil éter al residuo resultante y se retiró por filtración el
precipitado depositado, seguido de lavado con etanol caliente y
secado a 50ºC bajo presión reducida, obteniendo 34,1 mg del
compuesto anteriormente identificado en forma de producto
pulverulento.
Se añadieron 163,6 mg de
2-bromo-1-[3-(metilsulfonil)aminofenil]etanona
(Intermediario 14) [preparado por el método según A.A. Larsen y
otros, J. Med. Chem., 9, 88-97 (1966)] a una
solución de 219,5 mg de Intermediario 2 en un disolvente mixto de
20 ml de acetonitrilo anhidro y 2 ml de dimetilformamida anhidra, y
se sometió la mezcla a agitación bajo atmósfera de argón a 0ºC
durante 83 minutos.
Esta mezcla se calentó hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC) y se sometió a agitación durante 79 minutos.
Se añadió a esta mezcla una solución de 110 mg de borohidruro
sódico en 10 ml de etanol absoluto, a temperatura ambiente. Tras
agitar durante 81 minutos, se finalizó la reacción con ácido
hidroclórico 1,0 N (pH 4) y se añadieron 0,28 ml de etanolamina a la
mezcla. Tras agitar durante 10 minutos, se diluyó la mezcla con 30
ml de etil acetato y se enjuagó tres veces la capa orgánica con
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó y concentró
bajo presión reducida, obteniendo 399 mg de un producto crudo. Éste
se purificó mediante PTLC (revelado con metanol/cloroformo a 1/8),
obteniendo 48,3 mg de la amina libre. Rf = 0,32
(metanol/cloroformo: 1/4).
Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl 0,1 N/etanol
para convertirlo en sal clorhidrato (el compuesto anteriormente
identificado) y se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. Se añadió dietil éter al residuo y se recristalizó
el precipitado depositado con dietil éter y se secó bajo presión
reducida a 50ºC, obteniendo 38,7 mg del compuesto anteriormente
identificado, en forma de producto pulverulento.
Siguiendo los procedimientos de síntesis de
Intermediario 14 en el Ejemplo 7, se prepararon 719 mg del compuesto
anteriormente identificado a partir de 300 mg de
3'-aminoacetofenona (Tokyo Chemical Industry Co.,
Ltd.), 427 mg de bencilsulfonilcloruro (Tokyo Chemical Industry Co.,
Ltd.) y 3 ml de piridina.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, se
añadieron 130 \mul de bromuro a una solución de 700 mg de
Intermediario 15 en 6,8 ml de 1,4-dioxano para
provocar la reacción, obteniendo una fracción que contiene el
compuesto anteriormente identificado (786 mg). Esto mostró en
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) una proporción
integrada de 29% de isómero monobromuro, 58% de isómero dibromuro, y
13% de compuesto de partida sin reaccionar. El producto se sirvió en
forma de mezcla para la reacción siguiente.
Se añadió una solución de 465 mg de Intermediario
15-1 (58% de pureza) en 10 ml de acetonitrilo
anhidro a una solución de 400 mg de Intermediario 2 en un
disolvente mixto compuesto de 40 ml de acetonitrilo anhidro y 4 ml
de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón a 0ºC y se
sometió la mezcla a agitación durante 80 minutos.
Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC) y se sometió a agitación durante 70 minutos
adicionales. A esta mezcla se le añadió una solución de 244 mg de
borohidruro sódico en 20 ml de etanol absoluto a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 60 minutos, se finalizó la reacción
con ácido hidroclórico 1,0 N (pH 4) y se añadió etanolamina a la
mezcla. Tras agitar durante 10 minutos, se diluyó la mezcla con 60
ml de etilacetato y se enjuagó con 60 ml de agua, después de lo
cual se lavó dos veces la capa orgánica con solución acuosa
saturada de cloruro sódico y se sometió, después del secado, a
evaporación bajo presión reducida, obteniendo un producto crudo.
Éste se purificó mediante PTLC (revelado con metanol/cloroformo a
1/8), obteniendo 66 mg de compuesto libre deaminas. Rf = 0,16
(metanol/cloroformo: 1/10).
Éste se convirtió en sal clorhidrato (el
compuesto anteriormente identificado) mediante la adición de 1,1
equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol, después de lo
cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. Al residuo se le añadió dietil éter, se lavó el
precipitado depositado con dietil éter y se secó a 46ºC bajo
presión reducida, obteniendo 60 mg del compuesto anteriormente
identificado, en forma de producto pulverulento.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, se
sintetizó el compuesto anteriormente identificado a partir de 224,6
mg de Intermediario 5 y 170 mg de Intermediario 14, a condición de
que se incorporase la siguiente modificación. De esta manera, se
omitió la adición de dimetilformamida y se realizó dos veces la
purificación del produto crudo mediante cromatografía
(metanol/cloroformo a 1/20-1/10). El compuesto libre
de aminas (98,4 mg) se convirtió en su sal clorhidrato (el
compuesto anteriormente identificado) con 1,1 equivalentes de
cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol, después de lo cual se eliminó el
disolvente por evaporación bajo presión reducida. Se añadió dietil
éter al residuo resultante y el precipitado depositado se lavó con
dietil éter y se secó bajo presión reducida a 46ºC, obteniendo el
compuesto anteriormente identificado en forma de producto
pulverulento. Rf = 0,27 (metanol/cloroformo: 1/10).
Siguiendo los procedimientos de la etapa B del
Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 300 mg de
2-acetamida-7-hidroxifluoreno
(suministrado por la compañía SALOR), 485,5 mg de Intermediario 0 y
241,2 mg de carbonato potásico, en 3 ml de dimetilformamida
(calentados a 70ºC durante 24 horas). Se añadieron etil acetato y
agua a la mezcla de reacción para someterla a extracción y se
enjuagó la capa orgánica con agua y se secó, después de lo cual se
eliminó el disolvente por destilación y se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo a 1/20),
obteniendo 431,9 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,47 (metanol/ cloroformo: 1/10).
Siguiendo los procedimientos de la etapa C en el
Ejemplo 1, se añadieron 5 ml de solución de bromuro de hidrógeno al
30% en ácido acético, a 572,9 mg de Intermediario 16 y se sometió a
agitación la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la
mezcla se le añadió dietil éter bajo enfriamiento con hielo y se
aisló el precipitado depositado por filtración. Se añadieron agua y
NaOH para ajustar el pH de la mezcla a 10, después de lo cual se
sometió la mezcla a extracción con etil acetato. Se secó la capa
orgánica y se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 256,7 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,06 (metanol/cloroformo: 1/5).
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, se
sintetizó el compuesto anteriormente identificado a partir de 253,2
mg de Intermediario 17 y 154,1 mg de Intermediario 14, a condición
de que se incorporase la modificación siguiente. De esta manera, se
omitió la adición de dimetilformamida y se realizó la purificación
del producto crudo mediante cromatografía (metanol/cloroformo:
1/10) y PTLC (revelado con metanol/cloroformo: 1/5). El compuesto
libre de aminas (52,3 mg) se convirtió en su sal clorhidrato (el
compuesto anteriormente identificado) con 1,1 equivalentes de
cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol, después de lo cual se eliminó el
disolvente por evaporación bajo presión reducida. Al residuo
resultante se le añadió dietil éter y el precipitado depositado se
lavó con dietil éter y se secó bajo presión reducida a 46ºC,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (45,1 mg) en
forma de producto pulverulento. Rf = 0,40 (metanol/cloroformo:
1/5).
Se disolvieron 4,82 g de
(R)-(-)-2-amino-1-propanol
(suministrado por la compañía Aldrich) en 157 ml de
tetrahidrofurano, y se añadieron 13,84 g de
di-tert-butil-dicarbonato a temperatura
ambiente y se sometió la mezcla a agitación durante 18 horas. El
disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida,
obteniendo 11 g de un producto sólido blanco.
Se disolvieron 10,3 g del producto sólido blanco
anterior junto con 17,76 g de trifenilfosfina en 147 ml de metilén
cloruro, a lo cual se añadieron 9,3 g de
N-clorosuccinimida en pequeñas porciones bajo
enfriamiento con hielo, y se sometió la mezcla a agitación a
temperatura ambiente durante 23 horas. El licor de reacción se lavó
sucesivamente en una solución acuosa de hidróxido sódico y de
cloruro sódico, seguido de secado y eliminación del disolvente por
destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, obteniendo 5,89 g de
(R)-2-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1
-cloropropano. Rf = 0,89 (metanol/cloroformo: 1/9).
A una solución de 734 mg de
2-hidroxicarbazol y 815,6 mg del compuesto anterior
en 9,6 ml de dimetilformamida, se añadieron 1,588 mg de carbonato
potásico anhidro y 190 mg de yoduro potásico, y la reacción y
tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con los
procedimientos del método de síntesis de la etapa B del Ejemplo 1,
obteniendo 597 mg de (R)-2-(N
-tert-butoxicarbonilamino-1-propiloxi)carbazol.
Rf = 0,81 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se añadieron a 597 mg del compuesto anterior, 10
ml de solución de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético y la
reacción y tratamiento posterior se realizaron de acuerdo con los
procedimientos del método de síntesis de la etapa C del Ejemplo 1,
obteniendo 258 mg de Intermediario 18. Rf = 0,06 (metanol/etil
acetato: 1/10).
Se sintetizó el compuesto anteriormente
identificado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 7
haciendo reaccionar el Intermediario 18 (120 mg) con el
Intermediario 14 (190 mg) y llevando a cabo los tratamientos
posteriores, a condición de que se incorporasen las alteraciones
siguientes. De esta manera, en la reacción de acoplamiento, se
utilizaron 72 \mul (1 equivalente) de trietilamina como
catalizador básico y se realizó la purificación del producto crudo
mediante PTLC (con revelado con metanol/etil acetato a 1/9). El
compuesto libre de aminas (87,5 mg) se convirtió en su sal
clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado) utilizando 1,1
equivalentes de solución de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol y se
eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. Al
residuo se le añadió dietil éter y se lavó el precipitado
depositado con dietil éter y se secó a 46ºC bajo presión reducida,
obteniendo 80,5 mg del compuesto anteriormente identificado, en
forma de producto pulverulento. Rf = 0,19 (metanol/etil acetato:
1/10).
A una solución de 1,01 g de
2-bromo-1-[3-nitro-4-benciloxi)fenil]etanona
(pureza del 70%) preparados de acuerdo con el método dado a conocer
por C. Kaiser y otros en J. Med. Chem., 17, 49 (1974)
y 100 mg de
(R)-3,3-difenil-1-metiltetrahidro-1H,3H-pirolo[1,2-c][1.3.2]oxozaborol
[un producto de Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., denominado a
continuación en este documento como el "catalizador
asimétrico"; existen modificaciones (R) y (S)] en 20 ml de
tetrahidrofurano anhidro (preparado para su utilización), se
añadieron, gota a gota, 2,16 ml de una solución 2 M de complejo
borano/dimetilsulfuro en tetrahidrofurano (suministrado por la
compañía Aldrich) a lo largo de un período de 5 minutos, y se
sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2
horas.
Se diluyó la mezcla de reacción con etil acetato
y la mezcla diluida de esta manera se lavó sucesivamente con
soluciones acuosas saturadas de cloruro amónico y cloruro sódico,
seguido de secado y eliminación del disolvente por evaporación bajo
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna (etil acetato/n-hexano a \tfrac{1}{2} -
1/1), obteniendo 1,015 g del compuesto anteriormente identificado.
Rf = 0,41 (etil acetato/n-hexano: 1/1).
Tiempo de retención: 35,7 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRAL-CEL OB (diámetro 4,6
mm, longitud 25 cm; suministrado por Daicel Chem. Ind., Ltd.). Fase
móvil: n-hexano/2-propanol (7/3);
tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda de detección: 254
nm; temperatura: 35ºC.
Se añadieron 2,96 g de yoduro sódico
(suministrado por Wako Pure Chemical Ind., Ltd.) a una solución de
695,6 mg de Intermediario 19 en 30 ml de acetona, y se calentó la
mezcla bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se trató la mezcla por filtración y el disolvente en el
filtrado se eliminó por evaporación bajo presión reducida. Se
añadieron cloroformo y agua al residuo resultante, y la capa
orgánica se enjuagó con solución acuosa saturada de tiosulfato
sódico y se secó, después de lo cual se eliminó el disolvente por
evaporación bajo presión reducida. El producto aceitoso resultante
(0,78 g), imidazol (408,5 mg) y dimetilaminopiridina (24,4 mg) se
disolvieron en 5 ml de dimetilformamida, a lo cual se añadieron 452
mg de cloruro de trietilsilano bajo enfriamiento con hielo.
Directamente después, se calentó la mezcla hasta temperatura
ambiente y se sometió a agitación durante 1,5 horas. La mezcla
resultante se diluyó con etil acetato y, a continuación, se enjuagó
sucesivamente con agua, solución acuosa de sulfato de cobre al 2%,
agua y, finalmente, solución acuosa saturada de cloruro sódico,
seguido de secado y eliminación del disolvente por destilación bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (etil acetato/n-hexano a 1/3), obteniendo
915 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,76 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
Una solución de 289 mg de Intermediario 20, 165
mg de Intermediario 2 y 0,51 ml de base de Huenig (suministrados
por la compañía Aldrich) en 1,5 ml de dimetilacetamida, se sometió
a agitación durante 8 horas a 60ºC. A la mezcla de reacción
resultante se añadieron 40 ml de etil acetato y 40 ml de agua para
llevar a cabo la extracción, después de lo cual se extrajo
adicionalmente la capa acuosa con etil acetato tres veces. La fase
orgánica combinada se secó y el disolvente se eliminó por
destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna
(cloroformo-metanol/cloroformo = 1/49),
obteniendo 173 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,60 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se disolvieron 173 mg del compuesto amina
anterior en 2 ml de metilén cloruro y a la mezcla se le añadieron
45 \mul de trietilamina y la mezcla se sometió a agitación bajo
enfriamiento con hielo, añadiendo a continuación 43 \mul de
bencilcloroformato (suministrado por la compañía Aldrich). Tras
agitar durante 30 minutos, se sometió la mezcla a agitación durante
8 horas a temperatura ambiente. A continuación se diluyó la mezcla
con etil acetato y se enjuagó sucesivamente con agua y, a
continuación, con solución acuosa saturada de cloruro sódico,
seguido de secado y eliminación del disolvente por destilación bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (etil acetato/n-hexano =
1/5-1/3), obteniendo 200 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,55 (etil acetato/
n-hexano: 1/2).
Tiempo de retención: 14,7 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (diámetro 4,6
mm; longitud 15 cm; suministrada por Daicel. Chem. Ind., Ltd.);
fase móvil: NaClO_{4} 0,5 M/CH_{3}CN = 20/80; tasa de flujo:
0,7 ml/minuto; longitud de onda de detección: 254 nm; temperatura:
30ºC.
A una solución de 200 mg del compuesto nitro
anterior en 14 ml de metanol previamente purgado con argón, se le
añadieron 5 mg de óxido de platino (anhidro, suministrado por Wako
Pure Chem. Ind., Ltd.) y el compuesto se redujo bajo 1 atmósfera de
gas hidrógeno bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 6
horas, el sistema de reacción se sustituyó por argón y la mezcla de
reacción se diluyó con cloroformo y se filtró. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida, obteniendo 183 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,32 (etil
acetato/n-hexano:
1/3).
1/3).
A una solución de 183 mg del compuesto amina
anterior en 1 ml de piridina, se añadieron 20 \mul de
metanosulfonil cloruro y la mezcla se sometió a agitación durante 1
hora, después de lo cual se añadió agua y la mezcla resultante se
sometió a agitación durante 3 horas, previamente al enfriamiento
con hielo y el precipitado depositado de esta manera se separó por
filtración. El precipitado se disolvió en etil acetato y la capa
orgánica se enjuagó con solución acuosa saturada de cloruro sódico
y se secó, después de lo cual el disolvente se eliminó por
destilación bajo presión reducida, obteniendo 192 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,44 (etil acetato/n hexano:
1/2).
De acuerdo con los procedimientos de la etapa C
en el Ejemplo 1, se eliminaron los grupos benciloxicarbonilo y
trietilsililo utilizando 192 mg del compuesto metanosulfonamida
anterior con 4 ml de solución de bromuro de hidrógeno al 30% en
ácido acético. A continuación, de acuerdo con los procedimientos de
la etapa E en el Ejemplo 1, el grupo bencilo se sometió a
hidrogenolisis bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando 71 mg de
negro de carbón al paladio al 10% (suministrado por Merck), seguido
de conversión en la sal clorhidrato mediante una técnica habitual,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado.
Tiempo de retención: 40,6 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (suministrado
por Daicel Chem. Ind., Ltd.); fase móvil: NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN = 77/23; tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda
de detección: 254 nm; temperatura: 40ºC.
Las reacciones y los tratamientos posteriores se
llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 12, excepto en
que se utilizó un catalizador asimétrico de modificación (S)-
(suministrado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
Tiempo de retención: 47,3 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OB (suministrada por Daicel Chem.
Ind., Ltd.); fase móvil: n-hexano/2- propanol = 7/3;
tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda de detección: 254
nm; temperatura: 35ºC.
Tiempo de retención: 9,8 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (suministrada
por Daicel Chem. Ind., Ltd.); fase móvil: NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN = 2/8; tasa de flujo: 0,7 ml/minuto; longitud de onda
de detección: 254 nm; temperatura: 30ºC.
Tiempo de retención: 47,5 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (suministrada
por Daicel Chem. Ind., Ltd.); fase móvil: NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN = 77/23; tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de
onda de detección: 254 nm; temperatura: 40ºC.
La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con los
procedimientos según se proporcionan en el Ejemplo 12, excepto en
que no se incorporó la hidrogenolisis con paladio al 10%/negro de
carbono de la etapa G del Ejemplo 12.
A una solución de 769 mg de
2-bromo-1-[3'-nitrofenil]etanona
y 100 mg del mencionado catalizador asimétrico [modificación (R)-;
suministrado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.] en 20 ml de
tetrahidrofurano anhidro (preparado para cada utilización), se
añadieron, gota a gota, 2,16 ml de una solución 2 M de complejo
borano/dimetilsulfuro en tetrahidrofurano (suministrado por la
compañía Aldrich), a lo largo de un período de 5 minutos, después de
lo cual se llevaron a cabo la reacción y los tratamietos
posteriores, obteniendo 768 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,72 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
Tiempo de retención: 9,02 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL AD (suministrada por Daicel Chem.
Ind., Ltd.); fase móvil:
n-hexano/2-propanol (1/1); tasa de
flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda de detección: 254 nm;
temperatura: 35ºC.
A una solución de 768 mg de Intermediario 25 en
30 ml de acetona, se añadieron 2,96 g de yoduro sódico
(suministrado por Wako Pure Chemical Ind., Ltd.), seguido de
reacción y tratamiento posterior. Se disolvieron 795 mg del
producto resultante, 408,5 mg de imidazol y 24,4 mg de dimetilamino
piridina en 5 ml de dimetilformamida, a la mezcla de los cuales se
añadió 452 mg de cloruro de trietilsilano bajo enfriamiento con
hielo, seguido de reacción y tratamiento posterior, obteniendo 994
mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,43 (etil
acetato/n-hexano: 1/3).
Se sometió a reacción y tratamiento posterior una
solución de 451 mg de Intermediario 26, 330 mg de Intermediario 2 y
1,02 ml de base de Hunig (suministrada por la compañía Aldrich) en
2 ml de dimetilformamida, obteniendo 217 mg del compuesto
anteriormente identificado.
Se disolvieron 217 mg del compuesto amina
anterior en 2 ml de metilén cloruro y a la mezcla se añadieron 66
\mul de trietilamina con agitación posterior bajo enfriamiento
con hielo y se añadió, adicionalmente, 63 \mul de bencil
cloroformato (suministrado por la compañía Aldrich), seguido de
reacción y tratamiento posterior, obteniendo 261 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,32 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
A una solución de 261 mg del compuesto nitro
anterior en 5,5 ml de metanol previamente purgado con argón, se
añadieron 5 mg de óxido de platino (anhidro, suministrado por Wako
Pure Chem. Ind., Ltd.) para realizar la reducción con 1 atmósfera
de gas hidrógeno, seguido de tratamiento posterior para obtener 236
mg del compuesto anteriormente identificado.
A una solución de 236 mg del compuesto amina
anterior en 1 ml de piridina, se añadieron 30 \mul de
metanosulfonil cloruro para provocar la reacción, seguido de
tratamiento posterior para obtener 253 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,25 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos de la etapa C
del Ejemplo 1, el compuesto metanosulfonamida anterior se procesó
mediante la adición a 253 mg del mismo, de 5 ml de una solución de
bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético, para causar la
reacción, seguido de tratamiento posterior para obtener el
compuesto anteriormente identificado.
Tiempo de retención: 29,3 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (suministrado
por Daicel Chem. Ind., Ltd.); fase móvil: NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN = 7/3; tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda
de detección: 254 nm; temperatura: 30ºC.
Se llevaron a cabo las reacciones y tratamientos
posteriores de la misma manera que en el Ejemplo 14, excepto en que
se utilizó un catalizador asimétrico de modificación (S)
(suministrado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
Tiempo de retención: 8,18 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL AD (suministrada por Daicel Chem.
Ind., Ltd.); fase móvil: n-hexano/etanol =
1/1; tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda de detección:
254 nm; temperatura: 35ºC.
Tiempo de retención: 25,3 minutos. Condiciones
analíticas: columna: CHIRALCEL OJ-R (suministrada
por Daicel Chem. Ind., Ltd.); fase móvil: NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN = 7/3; tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; longitud de onda
de detección: 254 nm; temperatura: 30ºC.
A una solución de 2 g de
3-acetilbencenosulfonil fluoruro (suministrada por
la compañía Acros) en 20 ml de piridina, se añadieron 2,02 ml de
metilamina al 40%/metanol (suministrado por Wako Pure Chem. Ind.
Co., Ltd.) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a
agitación durante 2 horas. Se añadieron nuevamente 2,02 ml de
metilamina al 40%/metanol y la agitación se continuó durante 40
minutos adicionales. A la mezcla se añadió ácido hidroclórico 5 N y
aproximadamente 40 ml de agua para terminar la reacción (pH 4) y el
producto se extrajo con etil acetato. Se separó la capa orgánica y
se seco, y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 996 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,64 (metanol/cloroformo: 1/10).
A una solución de 990 mg del compuesto obtenido
anteriormente, en 15,8 mg de 1,4-dioxano, se
añadieron 769 mg de bromuro y la mezcla se agitó durante 1 hora a
60ºC. La mezcla se concentró bajo presión reducida, seguido de
adición de 18 ml de agua al residuo, después de lo cual la mezcla
resultante se agitó vigorosamente bajo enfriamiento con hielo. El
precipitado depositado se trituró y se separó por filtración y se
lavó con agua. El producto separado se secó bajo presión reducida a
temperatura ambiente, obteniendo 1,18 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,63 (metanol/cloroformo a 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 0,59 g del
Intermediario 29 anterior, 0,59 g de la sal de adición de HBr del
Intermediario 2, 0,39 g de borohidruro sódico y 1 ml de
etanolamina, seguido de tratamiento posterior, obteniendo 227,8 mg
del compuesto anteriormente identificado, después de lo cual se
modificaron los procedimientos de manera que se utilizaron 0,56 ml
(2 equivalentes) de trietilamina como catalizador básico y la
purificación se realizó mediante cromatografía de columna
(metanol/etil acetato a 1/5), con PTLC posterior (metanol/etil
acetato a 1/5). Rf = 0,28 (metanol/etil acetato: 1/5).
A una solución de 2 g de
1-(3-aminofenil)etanona (suministrada por
Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en 15 ml de dimetilformamida, se
añadió una mezcla de 15 ml de ácido fórmico y 5 ml de anhidrido
acético y la mezcla se sometió a agitación durante 2,5 horas. A
continuación, se prolongó la agitación durante 15 horas adicionales
a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió una mezcla de 3
ml de ácido fórmico y 1 ml de anhidrido acético y se continuó la
agitación durante 8 horas adicionales a temperatura ambiente. A esta
mezcla, se le añadieron 150 ml de agua y 150 ml de etil acetato
para realizar la extracción. La capa orgánica se enjuagó con agua
dos veces y se secó, después de lo cual se eliminó el disolvente
por destilación bajo presión reducida, obteniendo 1,69 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,65 (metanol/
cloroformo: 1/10).
A una solución de 1,6 g del anterior
1-(3-formilaminofenil)etanona en 33,4 ml de
1,4-dioxano, se añadieron 1,63 g de bromuro y la
mezcla se sometió a agitación durante 1 hora a 60ºC. La mezcla se
concentró bajo presión reducida, se añadieron 40 ml de agua al
residuo resultante y la mezcla se agitó vigorosamente bajo
enfriamiento con hielo. A esta mezcla se le añadió etil acetato
para realizar la extracción y la capa orgánica se secó, antes de
eliminar el disolvente por destilación bajo presión reducida. Al
residuo resultante, se le añadió cloroformo y agua y el precipitado
depositado se separó por filtración. Mediante la eliminación del
disolvente por destilación del filtrado bajo presión reducida se
obtuvieron 975 mg de una mezcla que contenía
2-bromo-1-(3-formilaminofenil)etanona.
De acuerdo con los procedimientos según se
describen en la etapa D del Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 300
mg de la mezcla que contenía el producto bromo anterior, 363 mg de
la sal de adición de HBr del Intermediario 2, 239 mg de borohidruro
sódico y 0,6 ml de etanolamina, seguido de tratamiento posterior,
obteniendo 73 mg del compuesto anteriormente identificado, después
de lo cual, sin embargo, se incorporó una modificación de tal
manera que se utilizaron 0,34 ml (2 equivalentes) de trietilamina
como catalizador básico y la purificación se realizó mediante PTLC
(metanol/etil acetato a 1/3) con la conversión posterior a sal
clorhidrato, seguido de eliminación de impurezas por deposición de
las mismas con metanol/etil acetato y eliminación por filtración.
Rf = 0,26 (metanol/etil acetato: 1/3).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se añadieron sucesivamente, una solución de
0,52 g (pureza del 70%) de
2-bromo-1-[3-nitro-4-(benciloxi)fenil]etanona
[preparada según el método dado a conocer por Carl Kaiser y otros
en J. Med. Chem., 17, 49-57 (1974)] en
una mezcla de 409 \mul de trietilamina y 6,4 ml de acetonitrilo
anhidro y una solución de 287 mg de borohidruro sódico en 13 ml de
etanol absoluto, a una solución de 435 mg de sal de adición de HBr
del Intermediario 2 en un disolvente mixto compuesto de 25,5 ml de
acetonitrilo anhidro y 20 ml de dimetilformamida anhidra, seguido
de reacción y tratamiento posterior, obteniendo 61,8 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,24 (metanol/cloroformo:
1/10).
A una solución de 127,6 mg del compuesto de la
etapa A anterior en 10 ml de diclorometano, se añadieron, gota a
gota, 0,69 ml de solución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano (suministrado por la compañía Aldrich), a lo largo de
un período de 2 minutos bajo enfriamiento en refrigerante de hielo
seco/acetona. La mezcla se sometió a agitación durante una hora y, a
continuación, se prolongó la agitación durante 5 minutos
adicionales bajo enfriamiento en hielo. La reacción se terminó
mediante la adición de 10 ml de etanol a la mezcla de reacción y el
producto se extrajo de ésta con etil acetato después de ajustar el
pH de la mezcla de reacción a 8,7 con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La capa orgánica se enjuagó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico y se secó, después de lo cual se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se trituró en etil acetato y la mezcla se filtró,
obteniendo 87,6 mg de producto de base libre del compuesto
anteriormente identificado. Éste se convirtió en la sal clorhidrato,
el cual es el compuesto anteriormente identificado, utilizando HCl
0,1 N/etanol (93,0 mg). Rf = 0,33 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se disolvieron 15 mg del compuesto del Ejemplo 18
en un disolvente mixto compuesto de 1 ml de metanol y 1 ml de
tetrahidrofurano, de acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa E del Ejemplo 12 y a la mezcla se añadieron 1,1 mg de óxido
de platino (anhidro, suministrado por Wako Pure Chem. Co.) bajo
enfriamiento con hielo, seguido de reacción y tratamiento posterior,
obteniendo 10,2 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,15 (metanol/etil acetato: 1/3).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, una solución de 0,54 g de
2-bromo-1-[4-(benciloxi)-3-reidofenil]etanona
[preparada según el método dado a conocer por Carl Kaiser y otros
en J. Med. Chem., 17, 49-57 (1974)] en
una mezcla de 409 \mul de trietilamina y 6,4 ml de acetonitrilo
anhidro, y una solución de 287 mg de borohidruro sódico en 13 ml de
etanol absoluto, se añadieron, sucesivamente, a una solución de 26
ml de acetonitrilo anhidro y 10 ml de dimetilformamida anhidra,
seguido de reacción y tratamiento posterior, obteniendo 59,3 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,15 (metanol/cloroformo:
1/10).
De acuerdo con los procedimientos según se
proporcionan en el Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo 20 (en una
solución de 40 mg del compuesto en 5,3 ml de metanol) se sometió a
hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono (25 mg),
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (29,8 mg). Rf =
0,08 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se añadieron, sucesivamente, una solución de
0,52 g de 2-bromo-1-[3
-(formilamino)-4-(benciloxi)fenil]etanona
[preaprada según el método de Carl Kaiser y otros, en J. Med.
Chem. 17, 49-57 (1974)] en una mezcla de
409 \mul de trietilamina y 10 ml de acetonitrilo anhidro y una
solución de 287 mg de borohidruro sódico en 13 ml de etanol
absoluto, a una solución de 435 mg de la sal de adición de HBr del
Intermediario 2 en un disolvente mixto compuesto por 22 ml de
acetonitrilo anhidro y 6 ml de dimetilformamida anhidra, seguido de
reacción y tratamiento posterior, obteniendo 57,0 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,18 (metanol/cloroformo:
1/10).
De acuerdo con los procedimientos según se
proporcionan en el Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo 22 (en una
solución de 40 mg del compuesto en 5,8 ml de metanol) se sometió a
hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono (27 mg),
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (28,1 mg). Rf =
0,08 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se añadieron, sucesivamente, una solución de
0,64 g de
2-bromo-1-[4-(benciloxi)-3-(dimetilsulfamoilamino)fenil]etanona
[preparada según el método dado a conocer por Carl Kaiser y otros
en J. Med. Chem., 17, 49-57 (1974)]
en una mezcla de 410 \mul de trietilamina y 6,5 ml de acetonitrilo
anhidro, y una solución de 287 mg de borohidruro sódico en 15 ml de
etanol absoluto, a una solución de 435 mg de la sal de adición de
HBr del Intermediario 2 en un disolvente mixto compuesto de 26 ml
de acetonitrilo anhidro y 10 ml de dimetilformamida anhidra,
seguido de reacción y tratamiento posterior, obteniendo 70,5 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,17
(metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos según se
proporcionan en el Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo 24 (en una
solución de 40 mg del compuesto en 5,1 ml de metanol) se sometió a
hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono (24 mg),
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (38,3 mg). Rf =
0,38 (metanol/ etil acetato: 1/3).
De acuerdo con el método dado a conocer por Carl
Kaiser y otros en J. Med. Chem., 17,
49-57 (1974), se añadió, gota a gota, una solución
de 500 mg del compuesto del Ejemplo 22 en 1 ml de tetrahidrofurano,
a una suspensión de 50 mg de hidruro de litio y aluminio en 2 ml de
tetrahidrofurano para provocar la reacción, seguido de tratamiento
posterior, obteniendo 381 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,13 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos según se
proporcionan en el Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo 26 (en una
solución de 200 mg del compuesto en 25 ml de metanol) se sometió a
hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono (100 mg),
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (153 mg). Rf =
0,09 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 17,7 g de ácido metacloroperbenzoico
(suministrado por Kanto Chem. Co. Inc.) y 18,6 g de fosfato
disódico, bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 5,00 g de
2-fluoroestireno (suministrado por la compañía
Aldrich) en 200 ml de metilén cloruro, y se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se enfrió la
mezcla con hielo y los cristales depositados de esta manera se
retiraron mediante filtraciones dobles y la torta de filtrado se
lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico (180 ml), después de
lo cual se secó la fase orgánica y se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida, seguido de purificación mediante
cromatografía de columna (etil acetato/n-hexano:
1/19), obteniendo 0,38 g del compuesto anteriormente identificado.
Rf = 0,57 (etil acetato/n-hexano: 1/5).
Se añadieron, bajo atmósfera de argón, 1,6 ml de
dimetilsulfóxido y 1,06 ml de
N,0-bis(trimetilsilil)acetamida
(solución al 25% en acetonitrilo, suministrada por Tokyo Chemical
Industry Co., Ltd.) a 452,6 mg de Intermediario 2, y la mezcla
resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. A continuación, se añadieron a la misma 290 mg de
Intermediario 30 y se prolongó la agitación a 70ºC durante 70
horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se añadieron 2 ml de ácido hidroclórico 6 N a la misma,
y se sometió la mezcla a agitación durante 5 minutos, después de lo
cual se basificó la mezcla resultante utilizando hidróxido sódico
acuoso 5 N. A continuación, se extrajo la mezcla con etil acetato,
después de lo cual se secó la fase orgánica y se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida, seguido de
purificación mediante cromatografía de columna
(cloroformo-metanol/cloroformo:
3/100-7/100) obteniendo un producto libre de aminas
del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,20
(metanol/cloroformo: 1/9). Mediante la utilización de cloruro de
hidrógeno 0,1 N/etanol, se obtuvieron 268 mg del compuesto
anteriormente identificado.
Se suspendieron 7,4 g de bromuro de cobre (II),
bajo atmósfera de argón, en 100 ml de etil acetato, y a la mezcla
resultante se añadió una solución de 5 g de
1-(4-benciloxi)-feniletanona
(suministrada por la compañía Transworld) en 100 ml de cloroformo
con agitación y calentamiento simultáneo bajo reflujo. Tras someter
a agitación durante 5,5 horas, se enfrió la mezcla hasta 62ºC y se
diluyó con 100 ml de cloroformo, seguido de filtración de la
suspensión y evaporación bajo presión reducida. El residuo
resultante se suspendió en alcohol isopropílico y el precipitado se
eliminó por filtración, seguido de enjuagado con alcohol
isopropílico frío y secado, obteniendo 4,52 g del compuesto
anteriormente identificado en forma de cristales de color amarillo
pálido.
Se sometieron a reacción y tratamiento posterior,
de acuerdo con los procedimientos de la etapa D del Ejemplo 1, 400
mg del Intermediario 31 y 534 mg del Intermediario 2, obteniendo
120 mg del compuesto anteriormente identificado. En el presente
Ejemplo, sin embargo, el producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (etil acetato/metanol: 8/1).
Se disolvieron 120 mg del Intermediario 32 en 15
ml de dimetilformamida, añadiendo a la mezcla resultante 100 \mul
de ácido acético y, a continuación, 120 mg de paladio al 10%/negro
de carbono enjuagado con 2 ml de dimetilformamida, después de lo
cual se sometió la mezcla a hidrogenolisis bajo 1 atmósfera durante
50 minutos. Los tratamientos posteriores se realizaron de acuerdo
con los procedimientos del Ejemplo 2, obteniendo 88 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,31 (metanol/etil acetato:
1/3).
Se suspendieron 14,6 g de bromuro de cobre (II),
bajo atmósfera de argón, en 175 ml de etil acetato y a la mezcla
resultante se añadió una solución de 6,35 g de
1-(4-benciloxi)feniletanona (suministrada por
la compañía Transworld) en 175 ml de cloroformo, bajo agitación y
calentamiento bajo reflujo. Mediante el tratamiento posterior de
acuerdo con los procedimientos de la etapa A del Ejemplo 29, se
obtuvo una fracción que contenía el compuesto anteriormente
identificado (9,32 g), el cual se sirvió como tal, para la reacción
posterior, sin tratamiento posterior.
Se sometieron a reacción y tratamiento posterior
de acuerdo con los procedimientos de la etapa D del Ejemplo 1, 442
mg del compuesto anteriormente obtenido y 400 mg del Intermediario
2, obteniendo 31,9 mg del compuesto anteriormente identificado. En
el presente Ejemplo, sin embargo, el producto crudo se purificó
mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo: 1/20).
Se disolvieron 31,9 mg de Intermediario 33 en 4,7
ml de metanol y a la mezcla resultante se añadieron 4 \mul de
ácido acético, y la mezcla se sometió a hidrogenolisis bajo 1
atmósfera de gas hidrógeno utilizando 22,3 mg de paladio al
10%/negro de carbono (temperatura ambiente, 5 horas). Se eliminó el
catalizador por filtración sobre celite y se lavó con cloroformo y
metanol. Se reunieron el filtrado y el licor lavado, de lo cual se
eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida,
obteniendo 18,5 mg del compuesto anteriormente identificado en forma
de producto pulverulento. Rf = 0,13 (metanol/cloroformo: 1/10).
A una solución de 140 mg de sal de adición de HBr
del Intermediario 2 y 110 \mul de trietilamina en 5 ml de
metanol, se añadieron 92,0 mg de fenilglioxal y se calentó la
mezcla al baño maría durante 4 minutos. Tras enfriar, se añadieron
a la mezcla resultante 120 mg de borohidruro sódico en dos
porciones en un intervalo de 10 minutos, y se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida y a la mezcla se
añadieron etil acetato y agua para provocar la separación de
líquidos, después de lo cual se secó y eliminó por evaporación el
disolvente orgánico bajo presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo:
1/25), obteniendo 116,3 mg del compuesto anteriormente
identificado. Mediante la recristalización con etanol, se obtuvieron
93,8 mg de la sal de adición de ácido hidroclórico. Rf = 0,34
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 0,5 ml de dimetilsulfóxido y 102
\mul de óxido de (R)-(+)-estireno (suministrado
por la compañía Aldrich) a 200 mg del Intermediario 2, y la mezcla
resultante se agitó a 70ºC durante 70 horas. La mezcla se basificó
mediante la adición de agua e hidrogeno carbonato sódico y, a
continuación, se sometió a extracción con etil acetato, seguido de
secado de la capa orgánica, después de lo cual se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de columna
(metanol/cloroformo: 1/20), obteniendo 93,4 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,34 (metanol/cloroformo:
1/10).
La pureza óptica indicaba que estaba constituido
por casi 100% de modificación (R), tras cromatografía líquida de
alto rendimiento utilizando CHIRALCEL OD-R
(diámetro 4,6 mm x longitud 25 cm, de Daicel Chem. Ind.). El
análisis se llevó a cabo con una fase móvil de NaClO_{4} 0,5
M/CH_{3}CN a 1/1, a una tasa de flujo de 0,5 ml/minuto, con una
longitud de onda de detección de 254 nm, una temperatura de la
columna de 25ºC, y con tiempo de retención de 33,2 minutos para la
modificación (R) y 32,4 minutos para la modificación (S),
respectivamente. Mediante la utilización de una solución etanólica
de cloruro de hidrógeno, se obtuvieron 70 mg de la sal de adición
de ácido hidroclórico.
Se añadieron 0,3 ml de dimetilsulfóxido y 36
\mul de óxido de (S)-(-)-estireno (suministrado
por la compañía Aldrich) a 70,4 mg del Intermediario 2, y la mezcla
resultante se sometió a agitación a 70ºC durante 70 horas. La mezcla
se basificó mediante la adición de agua e hidrogeno carbonato
sódico y, a continuación, se sometió a extracción con etil acetato,
seguido de secado de la capa orgánica, después de lo cual se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida y se purificó
el residuo resultante mediante PTLC (cloroformo/metanol: 10/1),
obteniendo 22,4 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,34 (metanol/cloroformo: 1/10). Se observó una pureza óptica, tras
la cromatografía líquida de alto rendimiento como en el Ejemplo 32,
llevando a cabo el análisis en las mismas condiciones, que indicaba
que estaba constituido por casi 100% de modificación (S) y se
observó un tiempo de retención de 32,4 minutos. Mediante la
utilización de solución etanólica de cloruro de hidrógeno, se
obtuvieron 15 mg de la sal de adición de ácido hidroclórico.
Se añadieron 69 mg de fenilglioxal a una solución
de 105 mg de la sal de adición de HBr del Intermediario 5 y 110
\mul de trietilamina en 5 ml de metanol, seguido de los
procedimientos según los del método de síntesis del Ejemplo 31,
obteniendo 63,6 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf
= 0,48 (metanol/cloroformo: 1/10). Mediante la utilización de una
solución etanólica de cloruro de hidrógeno, se obtuvieron 40 mg de
la sal clorhidrato.
Se añadieron 10 ml de solución al 30% de bromuro
de hidrógeno en ácido acético a 597 mg de
2-(N-tert-butoxicarbonilamino-1-propiloxi)-9H-
carbazol sintetizados de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo
11, y se llevaron a cabo la reacción y tratamientos posteriores de
acuerdo con los procedimientos de la síntesis del Ejemplo 32,
obteniendo 258 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,47 (metanol/cloroformo: 1/9). Se observó una pureza óptica,
mediante un análisis llevado a cabo bajo las mismas condiciones que
las del Ejemplo 32 excepto en que se llevó a cabo utilizando
cromatografía líquida de alto rendimiento a 30ºC, que indicaba que
el producto estaba constituido en casi el 100% en forma de
modificación (R,R). El tiempo de retención era de 27,3 minutos. El
producto se convirtió en sal de adición de ácido hidroclórico
mediante la utilización de ácido hidroclórico 6 N (280 mg).
Se añadió una solución de 0,4 ml de acetil
cloruro (suministrado por Wako Pure Chemical Ind.) en 2 ml de
diclorometano a una solución de 1 g de Intermediario 2 en 0,93 ml
de trietilamina (suministrada por Wako Pure Chemical Ind., Ltd.) en
5 ml de diclorometano, bajo enfriamiento con hielo y agitación. Se
sometió la mezcla a agitación durante 2,5 horas bajo enfriamiento
con hielo y, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente.
A la mezcla resultante se añadieron etil acetato y agua y se separó
la capa orgánica, la cual se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó, después de lo cual se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida. El producto
resultante se secó a temperatura ambiente bajo presión reducida,
obteniendo 1,16 g del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,47 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se añadieron 0,4 ml de ácido nítrico al 20% a una
solución de 500 mg de Intermediario 34 en 20 ml de ácido acético, a
60ºC bajo agitación. Tras 1 minuto, se añadieron a la mezcla
resultante 20 ml de agua helada y se sometió la mezcla a agitación,
después de lo cual se añadió agua adicional a la mezcla resultante,
seguido de extracción con etil acetato. Se lavó la capa orgánica con
agua, se ajustó el pH a 8 con solución acuosa de hidróxido sódico 5
N y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Tras
secar, se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida, y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía de columna (metanol/cloroformo: 1/50), obteniendo
271,2 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,50
(revelado doble con metanol/cloroformo: 1/9).
Se suspendieron 100 mg de Intermediario 35 en
ácido hidroclórico 2,5 N y se sometió la mezcla a agitación a
temperatura ambiente durante 10 días y, a continuación, se prolongó
la agitación a 100ºC durante 4 horas. A esta mezcla se le añadió
etil acetato y se ajustó su pH a 10 utilizando hidróxido sódico
acuoso 5 N para llevar a cabo la extracción. Tras secar, se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniendo
71,2 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,11
(revelado triple con metanol/cloroformo: 1/10).
Se disolvieron 71,2 mg de Intermediario 36, 52,8
mg de fenilglioxal (suministrado por Tokyo Chemical Industry Co.,
Ltd.) y 54,8 \mul de trietilamina, en 5 ml de metanol, y la
mezcla se sometió a agitación a 70ºC durante 4 minutos. A
continuación, se enfrió la mezcla con hielo y a la misma se
añadieron 79 mg de borohidruro sódico bajo agitación. Se prolongó la
agitación durante 21 horas adicionales, permitiendo el incremento
gradual de la temperatura hasta alcanzar la temperatura ambiente.
Se añadieron a la mezcla resultante etil acetato y agua y se
sometió la mezcla a agitación durante 15 minutos, después de lo
cual se separó la capa orgánica y se secó, y el disolvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante (112,1 mg) se purificó mediante cromatografía de columna
(metanol/cloroformo: 1/25), obteniendo 17,1 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,34 (metanol/cloroformo:
1/10).
Se añadieron, sucesivamente, 0,16 ml de ácido
hidroclórico concentrado y 68,6 mg de limaduras de hierro
(suministrado por Kanto Chemical Co., Inc.) a una solución de 71,8
mg del Intermediario 37 en 3,7 ml de metanol, y se sometió la
mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas y, a
continuación, se prolongó la agitación a 40ºC durante 5 minutos
adicionales. Se ajustó el pH de la mezcla a 9 utilizando agua y
solución acuosa de hidróxido sódico 5 N, seguido de extracción con
etil acetato y secado, después de lo cual se eliminó el disolvente
por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le
añadieron 4 ml de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol, y el disolvente
se eliminó por destilación bajo presión reducida, después de lo cual
se incorporó la recristalización con etanol/etil acetato. Los
cristales se aislaron por filtración y se lavaron con etil acetato
y dietil éter, sucesivamente, con posterior secado bajo presión
reducida, obteniendo 29 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,14 (compuesto libre, metanol/cloroformo:
1/10).
Se añadieron 720 mg de Intermediario 0 a una
solución de 370,6 mg de 3-hidroxidibenzotiofén
[preparado según el método dado a conocer por H. Kudo en J.
Heterocycl. Chem., 22(1), 215-218 (1985)]
y 768 mg de carbonato potásico en 4 ml de dimetilformamida, y se
calentó la mezcla a 60ºC durante 30 horas. A la mezcla resultante
se añadieron etil acetato y agua para realizar la extracción,
después de lo cual se secó la capa orgánica y el disolvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta
manera 637 mg del compuesto anteriormente identificado, tras
purificación mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo:
1/100). Rf = 0,17 (etil acetato/n-hexano: 1/5).
Se añadieron 12 ml de solución al 30% de bromuro
de hidrógeno en ácido acético a 637 mg de Intermediario 38, y la
mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2,5
horas. A la mezcla resultante se añadieron dietil éter bajo
enfriamiento con hielo y el precipitado depositado de esta manera
se retiró por filtración. Tras ajustar el pH del resto a 10,
mediante la adición de agua y NaOH, se incorporó la extracción con
etil acetato y se secó la capa orgánica, previamente a la
eliminación del disolvente por destilación bajo presión reducida,
obteniendo 334,2 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,10 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadió una solución de 980 mg de Intermediario
3 (pureza del 70%) en 7 ml de acetonitrilo anhidro y 210 \mul de
trietilamina a una solución de 334,2 mg de Intermediario 39 en 14
ml de acetonitrilo anhidro, bajo atmósfera de argón a 0ºC, después
de lo cual se retiró la mezcla de reacción del baño de hielo y se
sometió a agitación durante 83 minutos. A continuación, se añadió a
la mezcla resultante una solución de 270 mg de borohidruro sódico en
14 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Tras agitar
durante 6,5 horas, se finalizó la reacción con ácido hidroclórico
1,0 N (pH 4) y se añadió a la mezcla 0,7 g de etanolamina. Tras
agitar durante 10 minutos, se diluyó la mezcla con etil acetato, se
enjuagó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó, y el disolvente se eliminó por destilación bajo
presión reducida, obteniendo 1,09 g de producto crudo. Éste se
purificó mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo:
3/100), obteniendo 240,6 mg del producto libre de aminas del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,38
(metanol/cloroformo: 1/10). Se añadió una cantidad de 1,1
equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol a una parte (46
mg) del producto obtenido de esta manera, con el fin de convertirlo
en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado),
después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. Se añadió dietil éter al residuo resultante, y el
precipitado depositado de esta manera se retiró por filtración,
después de lo cual se enjuagó el filtrado con dietil éter y se secó
bajo presión reducida a 50ºC, obteniendo 48,5 mg del compuesto
anteriormente identificado.
Se sometieron 43 mg del compuesto del Ejemplo 37
a hidrogenolisis bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno utilizando 30 mg
de paladio al 10%/negro de carbono (suministrado por la compañía
Merck) y 5 ml de metanol. Se eliminó el catalizador por filtración
y se lavó, sucesivamente, con cloroformo, metanol, y metanol
caliente. El filtrado y el licor lavado se reunieron, de la mezcla
de los cuales se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 32,5 mg del compuesto anteriormente
identificado, en forma de un producto pulverulento blanco. Rf =
0,08 (metanol/cloroformo: 1/10).
De la misma manera que en el caso del
Intermediario 3, el intermediario anterior se preparó a partir de
4-hidroxiacetofenona (suministrada por Tokyo
Chemical Industry Co., Ltd.) en cuatro etapas de proceso [según el
método dado a conocer por A.A. Larsen y otros en J. Med.
Chem., 10, 462 -472 (1967)], en las que, sin embargo, la
bromuración se llevó a cabo de la misma manera que en los
procedimientos proporcionados en la etapa A del Ejemplo 29. Rf =
0,37 (cloroformo).
Se añadió una solución de 470 mg de Intermediario
40 en 10 ml de acetonitrilo anhidro a una solución de 462 mg de
Intermediario 39 en 20 ml de acetonitrilo anhidro, bajo atmósfera
de argón a 0ºC, después de lo cual se retiró la mezcla de reacción
del baño de hielo y se sometió a agitación durante 110 minutos. A
continuación, a la mezcla resultante se le añadió una solución de
215 mg de borohidruro sódico en 20 ml de etanol absoluto a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 70 minutos, se finalizó
la reacción con ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y se añadió a la
mezcla 0,54 g de etanolamina. Tras agitar durante 10 minutos, se
diluyó la mezcla con etil acetato, se enjuagó la capa orgánica con
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó, después de lo
cual se evaporó a presión reducida, obteniendo un producto crudo.
Éste se purificó mediante cromatografía de columna
(metanol/cloroformo: 3/100), obteniendo 200,2 mg de producto libre
de aminas del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,37
(metanol/cloroformo: 1/10). Se repitieron dos veces los
procedimientos de adición al producto de una cantidad de 1,1
equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol para convertirlo
en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado), de
eliminación por destilación del disolvente bajo presión reducida,
de adición al residuo resultante de dietil éter y de retirada por
filtrado del precipitado depositado de esta manera, seguido de
secado bajo presión reducida, obteniendo 210,8 mg del compuesto
anteriormente identificado.
Se sometieron 210,8 mg del compuesto del Ejemplo
39 a hidrogenolisis bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno utilizando
107 mg de paladio al 10%/negro de carbono y 22,5 ml de metanol. Se
eliminó el catalizador por filtración y se lavó con metanol
caliente. Se reunieron el filtrado y el licor lavado, eliminando el
disolvente por destilación de la mezcla resultante, bajo presión
reducida, obteniendo 137,9 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,26 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadió una solución de 320,2 mg de
Intermediario 14 en 10 ml de acetonitrilo anhidro a una solución de
462 mg de Intermediario 39 en 20 ml de acetonitrilo anhidro, bajo
atmósfera de argón a 0ºC, después de lo cual se retiró la mezcla de
reacción del baño de hielo y se sometió a agitación durante 115
minutos. A continuación, se añadió a esta mezcla una solución de 215
mg de borohidruro sódico en 20 ml de etanol absoluto a temperatura
ambiente. Tras agitar durante 75 minutos, se finalizó la reacción
con ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y se añadió a la mezcla
resultante 0,54 g de etanolamina. Tras agitar durante 10 minutos,
se diluyó la mezcla con etil acetato, se enjuagó la capa orgánica c
on solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó, después de
lo cual se evaporó bajo presión reducida. Se purificó la mezcla
mediante cromatografía de columna (elución con metanol/etil
acetato: 1/7), obteniendo 251,3 mg de fracciones que contenían el
producto libre de aminas del compuesto anteriormente identificado.
La mezcla se purificó adicionalmente mediante PTLC (elución con
metanol/etil acetato: 1/7), obteniendo 134,7 mg de producto libre
de aminas del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,50
(metanol/etil acetato: 1/7). A este producto, se le añadió una
cantidad 1,1 equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol para
convertirlo en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente
identificado), el cual se lavó, sucesivamente, con etanol, etil
acetato y dietil éter, con secado posterior bajo presión reducida,
obteniendo 93,9 mg del compuesto anteriormente identificado.
Se añadió de una vez una solución de 61,9 ml de
complejo borano 1 M/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano
(suministrado por la compañía Aldrich) a una solución de 15,1 g de
Intermediario 40 en 197 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo
enfriamiento con hielo, y se sometió la mezcla a agitación a esta
temperatura durante 75 minutos. A continuación, se diluyó la mezcla
con 500 ml de etil acetato y se añadió a la misma una solución
acuosa saturada de cloruro amónico en porciones pequeñas para lavar
la capa orgánica dos veces. Se separó la capa orgánica y se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
sulfatosódico anhidro, después de lo cual se eliminó el disolvente
por destilación a presión reducida. El residuo se secó
adicionalmente bajo presión reducida durante la noche utilizando una
bomba de vacío, obteniendo 14,91 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,27 (etil acetato/n-hexano:
1/2).
Se añadieron 58,09 g de yoduro sódico a una
solución de 14,9 g de Intermediario 41 en 212,9 ml de acetona, y se
calentó la mezcla bajo reflujo durante 105 minutos. A continuación,
se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró,
previamente a la eliminación por destilación del disolvente a
presión reducida. El residuo resultante se sometió a partición de
fases entre 214 ml de diclorometano y 240 ml de agua, y la capa
orgánica se lavó dos veces con solución acuosa al 23,5% en peso de
hidrogenosulfuro sódico y, a continuación, con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, previamente a su secado y a la
eliminación por destilación del disolvente bajo presión reducida.
El residuo se secó, adicionalmente, bajo presión reducida durante
dos horas con una bomba de vacío, obteniendo 15,51 g de producto
marrón similar al alquitrán (yodo- isómero). Éste se disolvió en
75,6 ml de dimetilformamida y a la mezcla se añadieron 6,1 g de
imidazol y 346 mg de 4-dimetilaminopiridina, seguido
de la adición de 5,83 ml de clorotrietilsilano. Tras agitar durante
35 minutos, se diluyó la mezcla, sucesivamente, con 250 ml de etil
acetato y 100 ml de n-heptano y, a continuación, se
lavó con agua (125 ml), con una solución saturada de sulfato de
cobre (dos veces, 125 ml), con agua (125 ml) y, finalmente, con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (125 ml), seguido de
secado, después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación
bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice, obteniendo el compuesto
deseado (15,41 g) de las fracciones eluidas con
n-hexano, en forma de sólido ligeramente marronoso.
Rf = 0,86 (etil acetato/n-hexano: 1/1).
Se sometió a agitación una solución de 150 mg de
Intermediario 42, 71,6 mg de Intermediario 5 y 0,44 ml de base de
Hunig (suministrada por la compañía Aldrich) en 0,5 ml de
dimetilacetamida, a 60ºC durante 12 horas. Se añadieron a la mezcla
de reacción, 40 ml de etil acetato y 40 ml de agua para realizar la
extracción, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con etil
acetato tres veces. La fase orgánica unida se secó y se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de columna
(cloroformo-metanol/cloroformo = 1/49), obteniendo
173 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,74
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 36,8 \mul de ácido acético y 574
\mul de solución 1 M de fluoruro de tetrabutil amonio en
tetrahidrofurano a una solución de 60,1 mg de Intermediario 43 en
2,9 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se sometió a
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la
mezcla de reacción con etil acetato y se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y, a continuación, con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de secado, después de lo
cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (50,0 mg) de las fracciones eluidas, con
metanol/cloroformo (7/100). Rf = 0,39 (metanol/cloroformo:
1/10).
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 42 en 5,9 ml
de metanol, y a la mezcla se añadieron 0,92 ml de cloruro de
hidrógeno 0,1 N/etanol y 27,6 mg de paladio al 10%/negro de carbono
y se sometió la mezcla a agitación bajo 1 atmósfera de gas
hidrógeno durante 2,5 horas. El catalizador se filtró y se lavó con
metanol caliente, después de lo cual se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietil
éter y se recogió por filtración. Se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (24,7 mg) mediante secado a 50ºC bajo
presión reducida durante 2 horas, en forma de producto amorfo
ligeramente marronoso. Rf = 0,25 (metanol/cloroformo: 1/10).
De la misma manera que en el caso del
Intermediario 43 en la etapa C del Ejemplo 42, se sometió a
agitación una solución de 486 mg de Intermediario 42, 290,4 mg de
Intermediario 17 y 1,44 ml de Base de Hunig (suministrada por
Aldrich) en 1,3 ml de dimetilacetamida, a 60ºC durante 16 horas. Se
añadieron a la mezcla de reacción, etil acetato y agua para realizar
la extracción y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con etil
acetato tres veces. La fase orgánica unida se secó y el disolvente
se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de columna
(cloroformo-metanol/cloroformo = 1/49), obteniendo
75,3 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,51
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 43 \mul de ácido acético y 667
\mul de solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano a una solución de 75,3 mg de Intermediario 44 en
3,3 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se sometió a
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla
de reacción con etil acetato y se lavó con solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y, a continuación, con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, seguido de secado sobre sulfato sódico
anhidro, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación
bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con etanol,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (47,1 mg) en
forma de producto pulverulento blanco. Rf = 0,25
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 44 en 4,8 ml
de metanol, y a la mezcla se añadieron 0,78 ml de cloruro de
hidrógeno 0,1 N/etanol y 25 mg de paladio al 10%/negro de carbono,
y la mezcla se sometió a agitación bajo 1 atmósfera de gas
hidrógeno durante 2,2 horas. El catalizador se filtró y lavó con
metanol caliente, después de lo cual se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietil
éter y se recogió por filtración. El compuesto anteriormente
identificado (40,6 mg) se obtuvo mediante secado a 50ºC bajo
presión reducida durante 2 horas, en forma de producto pulverulento
ligeramente marronoso. Rf = 0,05 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadió una solución de 539 mg de
2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona
[preparada según el método dado a conocer por A.A. Larsen y otros
en J. Med. Chem., 9, 88-97 (1966)] en
20 ml de acetonitrilo anhidro a una solución mixta de 678,6 mg de
la sal de adición de HBr del Intermediario 2 y 371 \mul de
trietilamina en 45 ml de acetonitrilo anhidro y 4,5 ml de
dimetilformamida anhidra, bajo atmósfera de argón a 0ºC, y la
mezcla se sometió a agitación durante 1 hora. Esta mezcla se
calentó hasta temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC), y se
continuó con la agitación durante 2 horas adicionales. A esta
mezcla, se le añadió una solución de 434 mg de borohidruro sódico en
20 ml de etanol absoluto, a temperatura ambiente. Tras agitar
durante 1 hora, se finalizó la reacción con ácido hidroclórico 1,0 N
(pH 4), después de lo cual se añadieron a la mezcla 1,1 ml de
etanolamina. Tras agitar durante 10 minutos, se diluyó la mezcla
con etil acetato y se lavó tres veces la capa orgánica con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, después de lo cual se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniendo 0,93 g
de producto crudo. Mediante la recristalización con etil
acetato/etanol, se eliminó el compuesto amina de partida sin
reaccionar y se concentró el filtrado, después de lo cual se
purificó el residuo resultante mediante PTLC (revelado con
metanol/cloroformo: 1/10), obteniendo 77,4 mg de compuesto libre de
aminas. Rf = 0,32 (metanol/cloroformo: 1/10).
Mediante la adición al mismo de cloruro de
hidrógeno 0,1 N/etanol (cantidad de 1,1 equivalentes), se convirtió
en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado),
seguido de la eliminación del disolvente por evaporación bajo
presión reducida. Se añadió dietil éter al residuo resultante y el
precipitado depositado se sometió a recristalización en etanol,
seguido de secado a 50ºC bajo presión reducida, obteniendo el
compuesto anteriormente identificado en forma de producto
pulverulento.
Se añadieron 38,3 mg de hierro en polvo y 90
\mul de ácido hidroclórico concentrado a una solución de 43,9 mg
del compuesto del Ejemplo 46 en 2 ml de metanol, y se sometió la
mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
diluyó la mezcla de reacción con agua y se ajustó su pH con NaOH 5
N a 10, después de lo cual se llevó a cabo la extracción con etil
acetato. Tras secar la capa orgánica, se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida, obteniendo 50 mg de un producto
crudo. Éste se purificó mediante PTLC (revelado con metanol/etil
acetato: 1/4), obteniendo 16 mg del compuesto libre de aminas. Rf =
0,30 (metanol/etil acetato: 1/4).
Éste se convirtió en la sal clorhidrato (el
compuesto anteriormente identificado) mediante la adición de
cloruro de hidrogeno 0,1 N/etanol (cantidad de 1,1 equivalentes) y
el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al
residuo resultante, se le añadió dietil éter y el precipitado
depositado se recristalizó con etanol, seguido de secado a 50ºC bajo
presión reducida, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado, en forma de producto pulverulento.
Se siguieron la reacción y tratamientos
posteriores según el Ejemplo 46, excepto en que se utilizaron 710
mg de
2-bromo-1-[3-[(dimetilsulfamoil)amino]fenil]etanona
[preparados según el método dado a conocer por A.A. Larsen y otros
en J. Med. Chem., 9, 88-97 (1966)], y
el residuo resultante se purificó mediante PTLC (revelado con
metanol/etil acetato: 1/4), obteniendo 112,2 mg de compuesto libre
de aminas. Rf = 0,52 (metanol/etil acetato: 1/3).
Éste se convirtió en la sal clorhidrato (el
compuesto anteriormente identificado) mediante la adición de
cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol (cantidad de 1,1 equivalentes) y
el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al
residuo resultante se le añadió dietil éter y el precipitado
depositado se recristalizó con etanol, seguido de secado a 50ºC bajo
presión reducida, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (93,2 mg) en forma de producto pulverulento.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, se sometieron a reacción de acoplamiento 500 mg de
Intermediario 17 y 1,06 g de Intermediario 3 (pureza del 70%), y el
producto resultante se sometió, a continuación, a reducción
utilizando 359 mg de borohidruro sódico, después de lo cual la
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (metanol/cloroformo: 1/9), obteniendo 245 mg de
producto libre e aminas del compuesto anteriormente identificado.
Rf = 0,24 (metanol/cloroformo: 1/10). Una parte (97 mg) se
convirtió en la sal clorhidrato (100 mg) con cloruro de hidrógeno
0,1 N/etanol.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se disolvió el compuesto del Ejemplo 49 (100 mg) en 10,5
ml de metanol y se sometió a hidrogenolisis utilizando 49,5 mg de
paladio al 10%/negro de carbono. El catalizador se recogió por
filtración sobre celite a temperatura ambiente y se lavó con
metanol caliente. A continuación, se reunieron el filtrado y licor
lavado, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (77,5 mg). Rf =
0,03 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se disolvieron 72,1 mg del compuesto libre de
aminas del Ejemplo 49 en 10 ml de solución al 10% de cloruro de
hidrógeno/metanol y se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 41 horas. El precipitado depositado se recogió por
filtración y se lavó con dietil éter, seguido de secado (40 minutos)
bajo presión reducida a 50ºC, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (49 mg). Rf = 0,27 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se disolvió el compuesto del Ejemplo 51 (49 mg) en 5,4 ml
de metanol y se sometió a hidrogenolisis utilizando
Pd-C al 10% (25,9 mg). El catalizador se recogió
por filtración sobre celite a temperatura ambiente y se lavó con
metanol caliente. A continuación, se reunieron el filtrado y licor
lavado, el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (43,1
mg). Rf = 0,22 (metanol/etil acetato: 1/3).
Se produjo el Intermediario anteriormente
identificado (2,03 g, aproximadamente pureza del 70%) en dos etapas
de proceso a partir de
1-(3-amino-4-benciloxifenil)etanona
(2 g) de la misma manera que en el caso del Intermediario 3 (aunque
la bromuración se llevó a cabo según el método descrito en la etapa
A del Ejemplo 29), excepto en que se utilizó cloruro de
isopropilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. Rf = 0,19
(cloroformo).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, se sometieron a reacción de acoplamiento 1,43 g de
Intermediario 45 (pureza del 70%) y 686 mg de Intermediario 2 y,
posteriormente, a reducción utilizando 650 mg de borohidruro
sódico, después de lo cual se purificó la mezcla de reacción
mediante cromatografía de gel de sílice (metanol/cloroformo: 11/89),
obteniendo 369 mg de producto libre de aminas del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,49 (metanol/cloroformo: 1/5).
Éste se convirtió en la sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno 0,1
N/etanol.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se disolvió el compuesto del Ejemplo 53 (369 mg) en 39,9
ml de metanol y se sometió a hidrogenolisis utilizando
Pd-C al 10% (190 mg). El catalizador se recogió por
filtración sobre celite a temperatura ambiente y se lavó con metanol
caliente. Después de reunir el filtrado y licor lavado, el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (267 mg). Rf =
0,27 (metanol/etil acetato: 1/3).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas A y
B del Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (10,22 g) a partir del Intermediario 9 (7,48 g). Rf =
0,36 (etil acetato/n-hexano: 1/3).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa C del
Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (648
mg) a partir de los Intermediarios 46 (819 mg) y 5 (500 mg). Rf =
0,44 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 2,15 ml de solución 4 N de cloruro
de hidrógeno/dioxano a una solución de 648 mg de Intermediario 47
en 30 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se sometió a agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se
añadieron a la mezcla 30 ml de dietil éter y se recogieron los
cristales por filtración, y secaron a presión reducida, obteniendo
408,8 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,61
(metanol/etil acetato. 1/3).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa C del
Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente identificado
(581,8 mg) a partir de los Intermediarios 46 (811 mg) y 39 (500
mg). Rf = 0,52 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 1,88 ml de una solución 4 N de
cloruro de hidrógeno/dioxano a una solución de 581,8 mg de
Intermediario 48 en 30 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se
sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, después
de lo cual se añadieron a la misma 30 ml de dietil éter y se
recogieron los cristales por filtración y se secaron bajo presión
reducida, obteniendo 412 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,50 (metanol/etil acetato: 1/3).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas A y
B del Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (1,24 g) a partir del Intermediario 13 (1,72 g). Rf =
0,65 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa C del
Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (544
mg) a partir de los Intermediarios 49 (873 mg) y 5 (500 mg). Rf =
0,49 (metanol/etil acetato: 1/10).
Se añadieron 1,75 ml de solución 4 N de cloruro
de hidrógeno/dioxano a una solución de 544 mg de Intermediario 50
en 30 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se sometió a agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se
añadieron 30 ml de dietil éter a la misma y se recogieron los
cristales por filtración y se secaron bajo presión reducida,
obteniendo 296,8 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,67 (metanol/etil acetato: 1/3).
La reacción y tratamiento posterior se llevaron a
cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa C del
Ejemplo 42, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (122
mg) a partir de los Intermediarios 49 (480 mg) y 39 (249,8 mg). Rf
= 0,45 (etil acetato/hexano: 2/1).
Se añadieron 0,38 ml de solución 4 N de cloruro
de hidrógeno/dioxano a una solución de 122 mg de Intermediario 51
en 6 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se sometió a agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se añadió a
la misma dietil éter y los cristales se recogieron por filtración y
se secaron bajo presión reducida, obteniendo 86,7 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,76 (metanol/etil acetato:
1/3).
Se añadieron 708 \mul de cloruro de
dimetilaminosulfonilo a una solución de 1 g de Intermediario 7 en
7,2 ml de piridina, a temperatura ambiente. Tras agitar durante 3
días, la mezcla se vertió en 50 ml de agua y se llevó a cabo la
extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de evaporación bajo
presión reducida para obtener un producto crudo. A continuación, se
llevaron a cabo la reacción y tratamiento posterior anteriores una
vez más bajo las mismas condiciones y el producto crudo resultante
se purificó mediante cromatografía de columna (2/1:
n-hexano/etil acetato), obteniendo 1,1 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,21 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
Se añadieron, bajo agitación, 229 \mul de
bromuro a una solución de 1,1 g de Intermediario 52 en 10 ml de
1,4-dioxano. Esta mezcla se calentó a 60ºC y se
sometió a agitación durante 2,5 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo
la extracción con etil acetato, después de lo cual se lavó la capa
orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó,
seguido de concentración bajo presión reducida, obteniendo el
compuesto anteriormente identificado, en forma de producto crudo
(1,588 g). Rf = 0,52 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
Se utilizó una modificación de los procedimientos
descritos en la etapa D del Ejemplo 1, en la que se añade una
solución de 1,58 g de Intermediario 53 en 15 ml de acetonitrilo
anhidro a una solución de 632 mg de Intermediario 2 en un
disolvente mixto compuesto de 30 ml de acetonitrilo anhidro y 15 ml
de dimetilformamida anhidra, bajo atmósfera de argón a 0ºC, después
de lo cual se añaden 824 \mul de trietilamina a la mezcla, y ésta
se calienta hasta temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC) y se
somete a agitación durante 50 minutos.
A continuación, a esta mezcla se le añadió una
solución de 903 mg de borohidruro sódico en 30 ml de etanol
absoluto a temperatura ambiente. Tras agitar durante 70 minutos, se
finalizó la reacción con ácido hidroclórico 1 N (pH 4) y se añadió
a la mezcla 1,35 ml de etanolamina. Tras agitar durante 10 minutos,
se diluyó la mezcla con 200 ml de etil acetato, se enjuagó la capa
orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico tres veces
y, a continuación, se secó, después de lo cual se sometió a
evaporación bajo presión reducida para obtener un producto crudo.
Éste se purificó mediante cromatografía de columna
(metanol/cloroformo: 1/20), obteniendo 276 mg de producto libre de
aminas del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,66 (metanol
que contiene amoníaco acuoso concentrado al 10%/etil acetato:
1/4).
Al producto, se le añadió una cantidad de 1,1
equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol para convertirlo
en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado), de
la cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. Al residuo resultante se le añadio etanol/etil acetato,
se aisló el precipitado depositado de esta manera mediante
filtración, y se secó bajo presión reducida a 50ºC, obteniendo 188,2
mg del compuesto anteriormente identificado, en forma de producto
pulverulento.
Se añadieron 640 \mul de cloruro de
dimetilsulfamoilo a una solución de 1 g de Intermediario 11 en 6,5
ml de piridina, a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a
agitación durante 28 horas. Tras calentar la mezcla a 40ºC durante
65 horas, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada
de cloruro sódico y se secó, seguido de evaporación bajo presión
reducida para obtener un producto crudo. Éste se purificó mediante
cromatografía de columna (n-hexano/etil acetato:
4/1), obteniendo 865 mg del compuesto anteriormente identificado.
Rf = 0,24 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
Se añadieron 168 \mul de bromuro a una solución
de 860 mg de Intermediario 54 en 9 ml de 1,4-dioxano
bajo agitación. Esta mezcla se calentó hasta 60ºC y se sometió a
agitación durante 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo la extracción
con etil acetato, después de lo cual se lavó la capa orgánica con
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó, a
continuación se sometió a evaporación bajo presión reducida,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado como producto
crudo (1,05 g). Rf = 0,55 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa C del Ejemplo 59, se hizo reaccionar el Intermediario 2 (447
mg) con el Intermediario 55 (1,05 g), seguido de tratamiento
posterior y purificación mediante cromatografía de columna
(metanol/cloroformo: 1/20) y, además, mediante PTLC
(metanol/acetato de etilo 1/4, conteniendo solución acuosa a 10% de
amoníaco), obteniendo 251,1 mg de producto libre de aminas del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,67 (metanol que
contiene amoníaco acuoso concentrado al 10%/etil
acetato:\tfrac{1}{4}).
A este producto se le añadió una cantidad de 1,1
equivalentes de cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol para convertirlo
en la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado),
del cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. Al residuo resultante se le añadió etanol/etil acetato y
el precipitado depositado de esta manera se aisló por filtración y
se secó bajo presión reducida a 50ºC, obteniendo 253,9 mg del
compuesto anteriormente identificado, en forma de producto
pulverulento.
Se añadieron, gota a gota, 78 ml de bromuro de
metil magnesio 0,92 M/tetrahidrofurano (suministrado por la compañía
Aldrich) a una solución de 8 ml de dimetil malonato en 70 ml de
tetrahidrofurano anhidro, a lo largo de un período de 30 minutos a
una temperatura de -10ºC o menor, bajo atmósfera de argón. Se
continuó la agitación durante 15 minutos adicionales y, a
continuación, se añadió, gota a gota, una solución de 8,0 g de
cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo (suministrado por
Tokyo Chemical Industry Co., Ltd) en 35 ml de cloroformo, a lo
largo de un periodo de 15 minutos. Se permitió que la temperatura
de la mezcla de reacción se elevase hasta temperatura ambiente y se
continuó la agitación durante 59 horas adicionales. Se eliminó el
disolvente por evaporación de la mezcla de reacción bajo presión
reducida y el residuo amorfo amarillo resultante (36,72 g) se
disolvió en una mezcla de 42 ml de ácido acético/35 ml de agua, a la
cual se añadieron 5 ml de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla
se sometió a agitación con calentamiento bajo reflujo durante 5
horas. Esta mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua helada, y
el precipitado depositado se separó por filtración. Este
precipitado se lavó con agua y se secó (6,35 g) a temperatura
ambiente bajo presión reducida y se recristalizó con etanol (5 ml),
obteniendo 2,1 g del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,79 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
Se añadió, gota a gota, una solución de 1,43 g de
cloruro estanoso (anhidro) en 5 ml de ácido hidroclórico
concentrado a una solución de 503 mg de Intermediario 56 en 10 ml
de ácido acético, a lo largo de un periodo de 5 minutos con
agitación bajo enfriamiento con sal/hielo de refrigeración. Se
retiró la mezcla del baño de refrigeración y se sometió a agitación
durante tres horas, permitiendo que la temperatura se elevase
gradualmente hasta la temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción
se vertió en 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y el pH se ajustó a 8 mediante la adición de una cantidad
adicional de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después
de lo cual se extrajo con etil acetato (tres veces con 50 ml cada
vez). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó, eliminando posteriormente por evaporación
el disolvente bajo presión reducida, obteniendo 160 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,51 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
Se disolvieron 350 mg de Intermediario 57 en 10
ml de solución de ácido sulfúrico (preparada mediante la adición de
5 ml de agua a 5 ml de ácido sulfúrico concentrado) y la mezcla se
sometió a agitación bajo enfriamiento con hielo, después de lo cual
se añadieron, gota a gota, 5 ml de una solución acuosa de nitrito
sódico (140 mg) a lo largo de un periodo de 5 minutos. Tras someter
a agitación durante 25 minutos adicionales, se añadieron 10 ml del
ácido sulfúrico anterior a la mezcla y ésta se sometió a agitación
con calentamiento a 120ºC bajo reflujo durante 30 minutos. Tras
enfriar hasta temperatura ambiente, se llevó a cabo la extracción
con etil acetato (dos veces con 40 ml cada vez). Se secó la capa
orgánica y se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 293 mg de un producto crudo. Éste se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (elución con
cloroformo-metanol/cloroformo:
3/97-5/95), obteniendo 154 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,40 (metanol/cloroformo:
1/9).
Se disolvieron 154 mg de Intermediario 58 en 5 ml
de dimetilformamida anhidra y a la mezcla se añadieron,
sucesivamente, 360 mg de carbonato potásico anhidro, 0,22 ml de
bromuro de bencilo y 130 mg de yoduro sódico, y la mezcla se
sometió a agitación durante 11,5 horas. A continuación, se
añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción para terminar la
reacción y a la mezcla se añadieron 50 ml de agua más, después de lo
cual se llevó a cabo la extracción con etil acetato (dos veces con
50 ml cada vez). La capa orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml
de agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido
de secado y eliminación del disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 277 mg de un producto crudo. Éste se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (elución con etil
acetato/n-hexano: 1/9), obteniendo 140 mg del
compuesto anteriormente mencionado. Rf = 0,91 (metanol/cloroformo:
1/9).
Se disolvieron 140 mg de Intermediario 59 en 20
ml de metanol, y a la mezcla se añadieron 5 mg de óxido de platino
bajo atmósfera de argón, después de lo cual se sustituyó el sistema
de reacción con gas hidrógeno bajo enfriamiento con hielo. Se
sometió la mezcla a agitación durante 11,5 horas bajo enfriamiento
con hielo, después de lo cual se sustituyó el sistema de reacción
con argón y se añadieron 20 ml de cloroformo al mismo. Tras eliminar
el catalizador por filtración, se separó el disolvente del filtrado
por destilación bajo presión reducida, obteniendo 116 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,82 (metanol/cloroformo:
1/9).
De acuerdo con el método dado a conocer por A.A.
Larsen en J. Med. Chem., 10, 462-472
(1967), se llevaron a cabo reacción y tratamiento posterior, en los
que se obtuvieron 142 mg del compuesto anteriormente identificado a
partir de 116 mg de Intermediario 60 y 40 \mul de cloruro de
metanosulfonilo mediante purificación por cromatografía de gel de
sílice (elución con metanol/cloroformo: 5/95). Rf = 0,47
(metanol/cloroformo: 1/9).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se obtuvieron 172 mg del
compuesto anteriormente identificado a partir de 140 mg de
Intermediario 61 y 223 mg de bromuro cúprico. Rf = 0,78 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se obtuvieron 55 mg del compuesto
anteriormente identificado a partir de 170 mg de Intermediario 62 y
95 mg de Intermediario 2. Rf = 0,28 (metanol/cloroformo: 1/9).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se sometieron a hidrogenolisis 55 mg del compuesto del
Ejemplo 61, utilizando paladio al 10%/negro de carbono (27,5 mg),
obteniendo 30,6 mg del compuesto anteriormente identificado. En el
presente Ejemplo, sin embargo, el producto crudo se purificó de un
modo habitual, convirtiéndolo en la sal clorhidrato, la cual se
recristalizó con metanol/etil acetato. Rf = 0,05
(metanol/cloroformo: 1/9).
Se disolvieron 13,2 g de
2-hidroxiacetofenona (suministrada por la compañía
Aldrich) en 140 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo enfriamiento
con hielo, añadiendo 9,66 g de nitrato potásico a la mezcla. Ésta
se sometió a agitación a 10-15ºC durante 105
minutos, añadiendo, adicionalmente, un total de 2,8 g de nitrato
potásico en tres porciones a lo largo de un período de 8 horas,
hasta haber consumido el material de inicio. A continuación, se
sometió la mezcla a agitación durante 14 horas bajo enfriamiento
con hielo y la mezcla de reacción resultante se vertió en dos
litros de mezcla hielo-agua, seguido de extracción
con etil acetato (dos veces con 500 ml cada vez), después de lo cual
se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó, previamente a la eliminación del disolvente por
destilación bajo presión reducida, obteniendo 19,23 g de un producto
crudo. Éste se purificó mediante cromatografía de gel de sílice,
obteniendo 6,0 g de Intermediario 64 de las fracciones eluidas con
etil acetato/n-hexano a 1/9, y 9,5 g de
Intermediario 63 de las fracciones eluidas con etil
acetato/n-hexano a 1/4.
Intermediario 63: Rf = 0,19 (etil
acetato/n-hexano:
1/4)
Intermediario 64: Rf = 0,49 (etil
acetato/n-hexano:
1/4)
Se disolvieron 2,29 g de Intermediario 63 en 20
ml de dimetilformamida anhidra y se añadieron a la mezcla,
sucesivamente, 5,2 g de carbonato potásico anhidro y 1,56 ml de
yoduro de metilo, después de lo cual se sometió la mezcla a
agitación durante 18 horas. A continuación, se añadieron 50 ml de
agua a la mezcla de reacción para terminar la reacción, después de
lo cual se llevó a cabo extracción con etil acetato (6 veces con 50
ml cada vez). Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada
de cloruro sódico, seguido de secado y eliminación del disolvente
por destilación bajo presión reducida, obteniendo 2,29 g de un
producto crudo. Éste se secó adicionalmente bajo presión reducida
con una bomba de vacío, obteniendo 1,87 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,58 (etil
acetato/n-hexano:1/2).
Se disolvieron 1,87 g de Intermediario 65 en 150
ml de metanol y a la mezcla se añadieron 90 mg de óxido de platino
bajo atmósfera de argón, después de lo cual se sustituyó el sistema
de reacción con gas hidrógeno bajo enfriamiento con hielo. Se
sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 5
horas y el sistema de reacción se sustituyó con gas argón, seguido
de adición de 50 ml de cloroformo. El catalizador se eliminó por
filtración y el disolvente se separó del filtrado por destilación
bajo presión reducida, obteniendo el compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,74 (metanol/cloroformo: 1/9).
Según el método dado a conocer por A.A. Larsen en
J. Med. Chem., 10, 462-472 (1967), se
produjo el compuesto anterior a partir de Intermediario 66 (1,59 g)
y cloruro de metanosulfonilo (750 \mul). En el presente Ejemplo,
sin embargo, se incorporó la modificación siguiente en la etapa de
purificación de la mezcla de reacción. De esta manera, la reacción
se terminó con agua (50 ml) y la mezcla se sometió a agitación
durante 12 horas previamente a la extracción con etil acetato (una
vez con 50 ml y dos veces con 30 ml cada vez) con lavado posterior,
sucesivamente con ácido hidroclórico 1 N (dos veces con 25 ml cada
vez) y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de
eliminación del disolvente por destilación bajo presión reducida,
obteniendo el compuesto anteriormente identificado (1,93 g). Rf =
0,55 (metanol/cloroformo: 1/19).
Se disolvieron 1,93 g de Intermediario 67 en 15
ml de dimetilformamida anhidra y a la mezcla se añadieron
sucesivamente, a temperatura ambiente, 3,32 g de carbonato potásico
anhidro, 1,9 ml de bromuro de bencilo y 1,2 g de yoduro sódico, y la
mezcla se sometió a agitación durante 14 horas. A continuación, se
añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción para terminar la
reacción, después de lo cual se llevó a cabo la extracción con etil
acetato (tres veces con 40 ml cada vez). Se lavó la capa orgánica
sucesivamente con agua (dos veces con 50 ml cada vez) y con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de secado y eliminación
del disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniendo
3,04 g de un producto crudo. Éste se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (elución con etil acetato/n-hexano:
1/4-1/2), después de lo cual se procesaron las
fracciones que contenían el compuesto deseado mediante evaporación
y recristalización con etil acetato/n-hexano para
obtener el compuesto anteriormente identificado (2,00 g). Rf = 0,75
(metanol/cloroformo: 1/19).
De la misma manera a la de los procediientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se obtuvieron 438 mg del
compuesto anteriormente identificado a partir de 333 mg de
Intermediario 68 y 491 mg de bromuro cúprico. Rf = 0,36 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (150 mg) a partir del Intermediario 69 (438 mg) y del
Intermediario 2 (215 mg). Rf = 0,74 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se añadieron, gota a gota, 0,60 ml de solución 1
M de tribromuro de boro en diclorometano (suministrado por la
compañía Aldrich) en una solución de 100 mg de Intermediario 70 en
10 ml de diclorometano anhidro, bajo enfriamiento con hielo
seco/refrigerante de acetona. La mezcla se sometió a agitación
durante 30 minutos y, a continuación, se continuó con la agitación
durante 30 minutos adicionales bajo enfriamiento con hielo. La
reacción se terminó mediante la adición de solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la
extracción con etil acetato (cuatro veces con 30 ml cada vez). Se
lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico
con secado posterior, después de lo cual se eliminó el disolvente
por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución con
cloroformo/etil acetato/metanol que contiene solución acuosa de
amoníaco al 10%: 16/3/1-6/3/1), obteniendo 69 mg de
producto libre de aminas del compuesto anteriormente identificado.
Rf = 0,47 (metanol/cloroformo: 1/9).
El producto se convirtió en la sal clorhidrato
utilizando HCl 0,1 N/etanol, obteniendo 28 mg del compuesto
anteriormente identificado por recristalización con metanol/etil
acetato. En el presente Ejemplo, también se recuperaron del
filtrado 38 mg del compuesto anteriormente identificado.
Según los procedimientos descritos en el Ejemplo
2, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (17,3 mg) a
partir del Intermediario 71, y el producto recuperado se obtuvo a
partir de la filtración (suma total de 55 mg), sometiéndolos a
hidrogenolisis con paladio al 10%/negro de carbono (55 mg) durante
13 horas con recristalización posterior del producto crudo
resultante (25 mg) con metanol/etil acetato. Rf = 0,41
(metanol/cloroformo: 1/9).
El compuesto anteriormente identificado (2,50 g)
se obtuvo mediante el procesado del Intermediario 64 (2,36 g)
resultante de la etapa A del Ejemplo 63, mediante reacción y
tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos de la etapa
B del Ejemplo 63. Rf = 0,37 (etil acetato/n-hexano:
1/2).
Se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(2,13 g) procesando el Intermediario 72 (2,50 g) mediante reacción
y tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos de la
etapa C del Ejemplo 63. Rf = 0,38 (metanol/cloroformo: 1/19).
El compuesto anteriormente identificado (2,656 g)
se obtuvo procesando el Intermediario 73 (2,13 g) mediante reacción
y tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos de la
etapa D del Ejemplo 63. Rf = 0,35 (metanol/cloroformo: 1/19).
Se obtuvo un producto crudo (4,29 g) mediante el
procesado del Intermediario 74 (2,65 g) mediante reacción y
tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos de la etapa
E del Ejemplo 63. Mediante la purificación de este producto crudo
por cromatografía de columna de gel de sílice (elución con etil
acetato/n-hexano:
1/4-1/2-1/3) y procesado de las
fracciones que contenían el compuesto deseado mediante evaporación y
recristalización con etil acetato/n-hexano, se
obtuvo el compuesto anteriormente identificado (2,553 g). Rf = 0,68
(metanol/cloroformo: 1/19).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (436 mg) a partir del Intermediario 75
(333 mg) y bromuro cúprico (491 mg). Rf = 0,28 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (70 mg) a partir de los Intermediarios 76 (436 mg) y 2
(215 mg). Rf = 0,52 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se obtuvo el producto de base libre (39 mg)
procesando el Intermediario 77 (70 mg) mediante reacción y
tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos de la etapa
H del Ejemplo 63 y purificación mediante cromatografía de gel de
sílice (elución con cloroformo/etil acetato/metanol que contiene
amoníaco acuoso concentrado al 10%: 16/3/1-6/3/1).
Rf = 0,50 (metanol/cloroformo: 1/9). Se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (17 mg) convirtiendo este producto en la
sal clorhidrato utilizando cloruro de hidrógeno 0,1 N/etanol con
posterior recristalización con metanol/etil acetato.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, el Intermediario 78 y el producto recuperado de la
filtración (suma total de 30 mg) se trataron sometiéndolos a
hidrogenolisis durante 13 horas utilizando paladio al 10%/negro de
carbono (30 mg) con posterior trituración del producto crudo
resultante con metanol/etil acetato, obteniendo el compuesto
anteriormente identificado (9 mg). Rf = 0,34 (metanol/cloroformo:
1/9).
Se disolvieron 2,41 g de
1-(3-amino-4-benciloxifenil)etanona
[preparada según el método dada a conocer por A.A. Larsen y otros en
J. Med. Chem., 10, 462-472 (1967)] en
5 ml de ácido acético, y a la mezcla se añadieron 5 ml de ácido
hidroclórico concentrado. A esta mezcla, se añadieron 7 ml de una
solución acuosa de nitrito sódico (1,0 g) a lo largo de un periodo
de 50 minutos a -10ºC bajo agitación. Se continuó con la agitación
durante 28 minutos adicionales bajo enfriamiento con hielo, y a la
mezcla se le añadió, sucesivamente, una solución de 3,5 ml de
cloruro de tionilo en 6,5 ml de ácido acético y 3 ml de una
solución acuosa de cloruro cúprico dihidrato (720 mg), después de
lo cual se sometió la mezcla a agitación durante 6 horas,
permitiendo que la temperatura retornase a temperatura ambiente. El
precipitado depositado se separó por filtración y se disolvió en
cloroformo, seguido de lavado con agua y secado con evaporación
posterior hasta un volumen de 50 ml bajo presión reducida,
preparando de esta manera una solución de
2-benciloxi-5-acetilbencenosulfonilcloruro
(Intermediario 79) en cloroformo.
A la mezcla se le añadieron 1,0 ml de una
solución acuosa al 40% de metilamina y la mezcla se sometió a
agitacion a temperatura ambiente durante 16,5 horas. A esta mezcla
de reacción, se le añadieron 50 ml de agua y se separó la capa
orgánica. Se extrajo la capa acuosa con cloroformo (50 ml) una vez y
se reunió el extracto con la capa orgánica anterior y se enjuagó
con solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secó, y
a continuación se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice
(cloroformo-metanol/cloroformo: 1/19), obteniendo
200 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,05
(cloroformo).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (248 mg) a partir del Intermediario 80
(200 mg) y bromuro cúprico (310 mg). Rf = 0,83 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa D del Ejemplo 1 excepto en que se utilizó una
cromatografía de gel de sílice (metanol/etil acetato:
1/19-1/9) para la purificación del producto crudo,
se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (118 mg) a partir
del Intermediario 81 (248 mg) y del Intermediario 2 (136 mg). Rf =
0,55 (metanol/cloroformo: 1/9).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se sometió al compuesto del Ejemplo 65 (110 mg) a
hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono (55 mg)
durante 1 hora, obteniendo el compuesto anteriormente identificado
(39 mg). Rf = 0,05 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se disolvieron 1,94 g de metil éster de ácido
5-acetilsalicíclico (suministrado por la compañía
AVOCADO) en 15 ml de dimetilformamida anhidra y a la mezcla se
añadieron, sucesivamente, 4,2 g de carbonato potásico anhidro, 2,5
ml de bromuro de bencilo y 3,3 g de yoduro sódico, después de lo
cual se sometió la mezcla a agitación durante 60 horas. La reacción
se terminó mediante la adición de 15 ml de agua a la mezcla de
reacción y la mezcla se sometió a agitación bajo enfriamiento con
hielo. El precipitado depositado se separó por filtración, se lavó
con agua y se secó bajo presión reducida a 50ºC (2,83 g). El
precipitado se recristalizó con tolueno/n-hexano y
se obtuvieron 2,54 g del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,32 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (566 mg) a partir del Intermediario 82
(1,42 g) y bromuro cúprico (151 mg). Rf = 0,71 (metanol/cloroformo:
1/19).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (80 mg) a partir del Intermediario 2 (154 mg),
trietilamina (150 \mul), Intermediario 83 (191 mg) y borohidruro
sódico (151 mg). Rf = 0,24 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se añadió una solución de 34 mg de Intermediario
84 en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a una suspensión de 2 mg de
hidruro de aluminio litio en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro. Tras
agitar durante 30 minutos, se finalizó la reacción mediante la
adición de 1 ml de etil acetato y 1 ml de HCl 1 N, y se ajustó el
pH de la capa acuosa a 10, después de lo cual se llevó a cabo la
extracción con etil acetato (dos veces con 20 ml cada vez). Se secó
la capa orgánica y se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida, después de lo cual se purificó el residuo
resultante (28 mg) mediante cromatografía de gel de sílice
(metanol/cloroformo: 1/9-1/7), obteniendo 24 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,05 (metanol/cloroformo:
1/9).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, se añadió Intermediario 85 (24 mg) a metanol (5 ml) y se
sometió a hidrogenolisis utilizando paladio al 10%/negro de carbono
(12 mg) durante 2,5 horas, obteniendo el compuesto anteriormente
mencionado (8,9 mg). Rf = 0,21 (metanol/cloroformo: 1/7).
Se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(50,76 g) mediante el procesado del Intermediario 14 (45 g) mediante
reacción y tratamiento posterior de acuerdo con los procedimientos
de síntesis de Intermediario 41. Rf = 0,27 (metanol/cloroformo:
1/10).
De acuerdo con el método de síntesis del
Intermediario 42, se disolvió Intermediario 86 (50,1 g) en acetona
seca (944 ml) y a la mezcla se le añadió yoduro sódico (257,57 g) y
la mezcla se sometió a agitación con calentamiento bajo reflujo
durante 2,5 horas. A continuación, se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente y se filtró, después de lo cual el filtrado se
evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se
sometió a extracción con 720 ml de diclorometano y 720 ml de agua,
seguido de lavado de la capa orgánica sucesivamente con solución
acuosa al 23,5% (p/p) de hidrogenosulfito sódico (dos veces), con
agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y secado,
después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. El residuo se secó, adicionalmente, bajo presión
reducida utilizando una bomba de vacío, obteniendo 51,61 g de un
producto líquido viscoso. Éste se disolvió en 351 ml de
dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente, y se añadieron
28,3 g de imidazol y 1,61 g de 4- dimetilaminopiridina, y la mezcla
resultante se sometió a agitación durante 15 minutos. A la mezcla
se añadieron 27,04 ml de clorotrimetilsilano de una vez, y la
mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 40
minutos. A continuación, la mezcla resultante se diluyó con 840 ml
de etil acetato y 336 ml de n-heptano y, a
continuación, se lavó sucesivamente con agua (420 ml), con solución
acuosa al 2% de sulfato de cobre (dos veces con 420 ml cada vez),
con agua (420 ml) y, finalmente, con solución acuosa saturada de
cloruro sódico (420 ml), y se secó, después de lo cual se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida, obteniendo 68,25 g
del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,48
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadió reactivo de Jones preparado a partir de
9,28 g de trióxido de cromo, 8,1 ml de ácido sulfúrico concentrado y
33,4 ml de agua, a una suspensión de 20,85 g de
trans-4-acetamidaciclohexanol en 21,6 ml de
agua bajo enfriamiento con hielo, a lo largo de un período de 8
minutos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se sometió
a agitación durante 5 horas adicionales bajo enfriamiento con hielo,
después de lo cual se almacenó en una nevera durante 2 días. Esta
mezcla se sometió a extracción con cloroformo (10 veces con 70 ml
cada vez), seguido de lavado con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y secado, después de lo cual se eliminó el
disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se secó adicionalmente a temperatura ambiente bajo
presión reducida, obteniendo 8,45 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,40 (metanol/cloroformo:
1/10).
1/10).
Se disolvieron 9,77 g de
3-metoxifenilhidrazina clorhidrato (suministrado por
la compañía ACROS) y 8,58 g de Intermediario 88 en 83 ml de etanol,
añadiendo después 35 ml de cloruro de hidrógeno 4
N/1,4-dioxano (suministrado por la compañía
Aldrich), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La
mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y el
precipitado se retiró por filtración y el disolvente en el filtrado
se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo
resultante se le añadió etanol/n-heptano y la mezcla
resultante se evaporó hasta sequedad, después de lo cual el residuo
se disolvió en una pequeña cantidad de etanol, a continuación se
añadió agua, y el precipitado depositado se trituró y aisló por
filtración, seguido de lavado con agua y secado a 42ºC bajo presión
reducida. Este residuo se trató, a continuación, mediante
trituración con una pequeña cantidad de etanol, cristalización con
etil acetato (200 ml), filtración de los cristales, lavado con etil
acetato y secado bajo presión reducida a temperatura ambiente,
obteniendo 5,188 g del compuesto anteriormente identificado, en
forma de cristales primarios. Rf = 0,45 (metanol/cloroformo:
1/10).
Se calentaron 5,188 g de Intermediario 89 y 9,459
g de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(97 %) bajo reflujo en benceno durante 7,5 horas bajo atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se filtró bajo calentamiento y la
torta de filtrado se lavó con benceno caliente. Se unieron el
filtrado y el licor lavado, del cual se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le
añadió etanol y el producto depositado se aisló por filtración,
obteniendo 269 mg del compuesto anteriormente identificado
(cristales primarios). Rf = 0,39 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadieron 269 mg de Intermediario 90 a 180ºC a
piridina clorhidrato (preparada mediante calentamiento de 5 ml de
piridina y 5 ml de ácido hidroclórico concentrado a 180ºC durante
1,5 horas para deshidratarla) y la mezcla se sometió a agitación
con calentamiento bajo reflujo durante 4 horas. Se vertió la mezcla
resultante en 100 ml de hielo y, a continuación, se sometió a
extracción con etil acetato. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 7 y
se trató mediante una extracción adicional con etil acetato. Se
reunieron ambas capas orgánicas y se lavaron con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, seguido de secado, después de lo cual
se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. El
residuo resultante (182,1 mg) se disolvió en piridina (5 ml),
añadiendo a continuación 1 ml de anhidrido acético, y la mezcla se
sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La
mezcla resultante se diluyó con 50 ml de agua y, acontinuación, se
sometió a extracción con etil acetato, seguido de lavado con agua
y, a continuación, con solución acuosa saturada de cloruro sódico
con secado posterior, después de lo cual se eliminó el disolvente
por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en 4 ml de metanol (grado MS3A), después de lo cual se
añadieron 1 ml de agua y 0,5 ml de solución acuosa 5 N de hidróxido
sódico, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 45 minutos. A continuación, se diluyó la mezcla con 40 ml
de agua y se ajustó el pH a 3 con ácido hidroclórico 1 N, después
de lo cual se llevó a cabo la extracción con etil acetato tres veces
para esta mezcla. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con
solución acuosa saturada de cloruro sódico con secado posterior,
seguido de eliminación del disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 163,8 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,10 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa B del Ejemplo 1, se añadieron 520 mg de Intermediario 0 a una
solución de 161 mg de Intermediario 91 y 470 mg de carbonato
potásico en dimetilformamida (1,7 ml) y la mezcla se sometió a
agitación a temperatura ambiente durante 11,5 horas con agitación
adicional a 50ºC durante 8 horas. A la mezcla se le añadió etil
acetato y agua, seguido de extracción con etil acetato dos veces y
lavado sucesivo con agua y con solución acuosa saturada de cloruro
sódico, secado y eliminación del disolvente por destilación bajo
presión reducida, después de lo cual se purificó el residuo
resultante mediante cromatografía de columna (metanol/cloroformo:
3/100-6/100), obteniendo 105,8 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,37 (metanol/cloroformo:
1/10).
Se añadieron 2,1 ml de solución al 30% de bromuro
de hidrógeno en ácido acético, 105,8 mg de Intermediario 92, y la
mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5
horas. A la mezcla se le añadieron 50 ml de dietil éter y el
precipitado depositado se aisló por filtración. Este precipitado se
disolvió en agua y el pH se ajustó a 10 con NaOH acuoso y se
sometió a extracción con etil acetato. Tras secar la capa orgánica,
el disolvente de la misma se eliminó por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 80,1 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,05 (metanol/cloroformo: 1/5).
Se disolvieron 117,5 mg de Intermediario 87 y 80
y 1 mg de Intermediario 93 en 0,5 ml de dimetilacetamida anhidra y a
la mezcla se le añadieron 493 \mul de base de Hunig, después de lo
cual se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 27 horas bajo
atmósfera de argón. A continuación, se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato, seguido de
lavado con agua (dos veces) y, a continuación, con solución acuosa
saturada de cloruro sódico y secado, después de lo cual se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en etil acetato y la materia insoluble se
eliminó por filtración, después de lo cual se evaporó el filtrado
bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a
purificación primaria mediante cromatografía de gel de sílice
(metanol/cloroformo: 5/100-1/10).
Se reunieron las fracciones que contenían un
producto positivo a la coloración con ninhidrina y las fracciones
reunidas de esta manera se evaporaron a sequedad. El producto
resultante (49,6 mg) se disolvió en 2,7 ml de tetrahidrofurano
anhidro y a la mezcla se añadieron 35 \mul de ácido acético y 535
\mul de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M/tetrahidrofurano, y la
mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora en un recipiente herméticamente cerrado. La mezcla
resultante se diluyó con etil acetato, a continuación se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y, a continuación,
con solución acuosa saturada de cloruro sódico, secando
posteriormente, después de lo cual se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. Mediante la purificación del
residuo resultante, por cromatografía de gel de sílice (con
eliminación por elución de impurezas de baja polaridad con
metanol/cloroformo a 1/10 y eluyendo con amoníaco acuoso
concentrado/metanol/cloroformo a 1/9/50), obteniendo 30,5 mg del
producto libre de aminas del compuesto anteriormente identificado.
Éste se convirtió en la sal clorhidrato mediante una técnica
habitual, seguido de disolución en una pequeña cantidad de metanol,
dilución con etil acetato, cristalización y recolección por
filtración, obteniendo 29,5 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,14 (metanol/cloroformo: 1/5).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (37,6
mg) a partir de los Intermediarios 19 (220 mg) y 5 (121,7 mg).
Tiempo de retención: 36,3 minutos para la
modificación R (41,7 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: dos juegos, 4,6 mm x 150 mm, CHIRALCEL
OJ-R (suministrado por Daicel Chem. Ind.); fase
móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (Ph
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (167,0
mg) a partir de los Intermediarios 26 (815 mg) y 5 (455 mg).
Tiempo de retención: 28,7 minutos para la
modificación R (25,4 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno x 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 14, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (55,5
mg) a partir de los Intermediarios 26 (815 mg) y 17 (564,6 mg).
Tiempo de retención: 77,6 minutos para la
modificación R (64,6 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (8/2); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (223,2
mg) a partir de los Intermediarios 19 (642 mg) y 39 (380 mg).
Tiempo de retención: 36,3 minutos para la
modificación R (38,6 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
síntesis del Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (925,7 mg) a partir del Intermediario 40 (1,058 g).
Tiempo de retención: 19,6 minutos para la
modificación R (17,4 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: 4,6 mm diámetro interno X 250 mm, CHIRALCEL OJ
(suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (1/1); tasa de flujo: 0,7 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De la misma manera que en la síntesis del
Intermediario 42 (racémicos), se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,27 g) a partir del Intermediario anteriormente
mencionado (925 mg) en dos etapas de proceso.
De la misma manera que en la síntesis del
Intermediario 43, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(262,2 mg) a partir de los Intermediarios 94 (590 mg) y 2 (294 mg).
Rf = 0,54 (metanol/cloroformo: 1/10).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 42, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (83,7
mg) a partir del Intermediario 95 (120 mg).
Se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(75,6 mg) mediante reacción y tratamiento posterior del
Intermediario 96 (82 mg) de acuerdo con los procedimientos descritos
en el Ejemplo 25.
Tiempo de retención: 38,0 minutos para la
modificación R (47,7 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos de síntesis del
Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(928,1 mg) a partir del Intermediario 40 (1,05 g) utilizando como
catalizador asimétrico una modificación (S).
Tiempo de retención: (19,6 minutos para la
modificación R) 17,4 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: 4,6 mm diámetro interno X 150 mm, CHIRALCEL OJ
(suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (1/1); tasa de flujo: 0,7 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De la misma manera que en la síntesis del
Intermediario 42 (racémicos), se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,18 g) a partir del Intermediario anteriormente
mencionado (868,1 mg) en dos etapas de proceso.
De la misma manera que en la síntesis del
Intermediario 43, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(120,8 mg) a partir de los Intermediarios 97 (300 mg) y 2 (144
mg).
De acuerdo con los procedimientos descritos para
la síntesis del compuesto del Ejemplo 42, se obtuvo el compuesto
anteriormente identificado (83,7 mg) a partir del Intermediario 98
(120,8 mg).
Se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(42,3 mg) mediante reacción y tratamiento posterior del
Intermediario 99 (65,8 mg) de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 25.
Tiempo de retención: (38,5 minutos para la
modificación R) 47,7 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 73, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (32,9
mg) a partir de los Intermediarios 94 (240 mg) y 5 (115,4 mg).
Tiempo de retención: 18,3 minutos para la
modificación R (21,5 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (6/4); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 74, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado (39,6
mg) a partir de los Intermediarios 97 (240 mg) y 5 (114,4 mg).
Tiempo de retención: (18,3 minutos para la
modificación R) 21,5 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (6/4); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
síntesis del Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,79 g) a partir del Intermediario 9 (1,53 g)
mediante reacción y tratamiento posterior.
Tiempo de retención: 31,1 minutos para la
modificación R(33,3 minutos para la modificación S);
Condiciones analíticas: columna:4,6 mm diámetro interno X 250 mm,
CHIRALPAK AD (suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (1/1); tasa de flujo: 0,3ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 20, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (2,29 g) a partir del Intermediario 100 (1,78 g)
mediante reacción y tratamiento posterior.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 21, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (243,0 mg) a partir de los Intermediarios 101 (445 mg)
y 2 (294 mg) mediante reacción y tratamiento posterior. Rf = 0,50
(metanol/ cloroformo: 1/10).
Se disolvió el intermediario 102 (243 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (15 ml), se añadió a esta mezcla cloruro de
hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (1 ml), y se sometió a
agitación la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El
precipitado depositado se retiró y lavó con tetrahidrofurano,
después de lo cual se secó bajo presión reducida a 40ºC, obteniendo
el compuesto anteriormente identificado (96,8 mg).
Tiempo de retención: 42,1 minutos para la
modificación R (38,5 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R suministrada por Daicel Chem. Ind.);
fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos de síntesis del
Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(1,36 g) a partir del Intermediario 9 (1,53 g) utilizando como
catalizador asimétrico, una modificación (S) mediante reacción y
tratamiento posterior.
Tiempo de retención: (31,1 minutos para la
modificación R) 33,3 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: 4,6 mm diámetro interno X 250 mm, CHIRALPAK AD
(suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (1/1); tasa de flujo: 0,3 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 20, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,85 g) a partir del Intermediario 103 (1,36 g)
mediante reacción y tratamiento posterior.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 21, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (198,2 mg) a partir de los Intermediarios 104 (445 mg)
y 2 (294 mg) mediante reacción y tratamiento posterior.
Se disolvió Intermediario 105 (154,8 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (6,8 ml), se añadió a la mezcla resultante
cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (430 \mul), y
la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1
hora. El precipitado depositado se retiró y lavó con
tetrahidrofurano, después de lo cual se secó bajo presión reducida a
40ºC, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (109,0
mg).
Tiempo de retención: (42,1 minutos para la
modificación R) 38,5 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HCl0_{4}
(Ph 2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos de síntesis del
Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(880 mg) a partir del Intermediario 13 (800 mg) mediante reacción y
tratamiento posterior.
Tiempo de retención: 14,1 minutos para la
modificación R (16,8 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: 4,6 mm diámetro interno X 250 mm, CHIRALPAK AD
(suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (4/1); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 20, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,24 g) a partir del Intermediario 106 (880 mg)
mediante reacción y tratamiento posterio.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 21, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (135,9 mg) a partir de los Intermediarios 107 (489,4
mg) y 2 (294 mg) mediante reacción y tratamiento posterior. Rf =
0,57 (metanol/ cloroformo: 1/10).
\newpage
Se disolvió Intermediario 108 (73,2 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (4,2 ml), se añadió a la mezcla resultante
cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (240 \mul),
y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1
hora. El precipitado depositado se retiró y se lavó con
tetrahidrofurano, después de lo cual se secó bajo presión reducida
a 40ºC, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (36,3
mg).
Tiempo de retención: 61,7 minutos para la
modificación R (58,4 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos de síntesis del
Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(753,4 mg) a partir del Intermediario 13 (780 mg) utilizando como
catalizador asimétrico una modificación (S) mediante reacción y
tratamiento posterior.
Tiempo de retención: (14,1 minutos para la
modificación R) 16,8 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: 4,6 mm diámetro interno X 250 mm, CHIRALPAK AD
(suministrada por Daicel Chem. Ind.); fase móvil:
etanol/n-hexano (4/1); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: ambiente.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 20, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (1,06 g) a partir del Intermediario 109 (753 mg)
mediante reacción y tratamiento posterior.
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 21, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (111,2 mg) a partir de los Intermediarios 110 (490 mg)
y 2 (294 mg) mediante reacción y tratamiento posterior.
Se disolvió Intermediario 111 (111,2 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (6,3 ml), se añadió a la mezcla resultante
cloruro de hidrógeno 4 N/1,4-dioxano (360 \mul),
y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1
hora. El precipitado depositado se retiró y se lavó con
tetrahidrofurano, después de lo cual se secó bajo presión reducida
a 40ºC, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (70,4
mg).
Tiempo de retención: (61,7 minutos para la
modificación R) 58,4 minutos para la modificación S; Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4}
(pH 2,0)/acetonitrilo (7/3); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto;
detección: 254 nm; temperatura: 40ºC.
De acuerdo con los procedimientos de síntesis del
Intermediario 19, se obtuvo el compuesto anteriormente identificado
(752,2 mg) a partir del Intermediario 81 (800 mg) mediante reacción
y tratamiento posterior. Rf = 0,15 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 20, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (587,9 mg) a partir del Intermediario 112 (462,8 mg)
mediante reacción y tratamiento posterior. Rf = 0,53 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis del Intermediario 21, se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (265,3 mg) a partir de los Intermediarios 113 (587,9
mg) y 2 (295 mg) mediante reacción y tratamiento posterior. Rf =
0,45 (metanol/ cloroformo: 1/10).
Se añadieron ácido acético (169,6 \mul) y
solución 1 M (2,65 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano a una solución de Intermediario 114 (265,3 mg) en
13,3 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la
mezcla de reacción con etil acetato y se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y, a continuación con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de secado sobre sulfato
sódico anhidro, después de lo cual se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró
en etanol, obteniendo el compuesto anteriormente identificado
(111,3 mg). Por otra parte, se purificó el residuo restante después
de la evaporación, mediante cromatografía de gel de sílice
(metanol/cloroformo: 7/100), obteniendo el compuesto anteriormente
identificado (59 mg).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se trató el Intermediario 115 (166,3 mg) mediante
reacción y tratamiento posterior, obteniendo el compuesto
anteriormente identificado (136,3 mg).
Tiempo de retención: 117,8 minutos para la
modificación R (132,6 minutos para la modificación S); Condiciones
analíticas: columna: dos juegos, 4,6 mm diámetro interno X 150 mm,
CHIRALCEL OJ-R (suministrada por Daicel Chem.
Ind.); fase móvil: solución tampón NaClO_{4} 0,5 M/HClO_{4} (pH
2,0)/acetonitrilo (78/22); tasa de flujo: 0,5 ml/minuto; detección:
254 nm; temperatura: 40ºC.
Se añadieron a 4,5 ml de anhidrido acético
enfriado en hielo, 0,5 ml de ácido nítrico fumante, distribuido en
cinco porciones, bajo agitación. A la mezcla resultante se añadió,
gota a gota, una solución de 350 mg de 4-acetamida-
acetofenona (suministrada por la compañía Lancaster) en ácido
acético (1,8 ml) a lo largo de un periodo de 7 minutos, manteniendo
simultáneamente la temperatura por debajo de 12ºC. Tras agitar
durante 38 minutos a 5ºC, se añadieron a la mezcla resultante 10 ml
de agua y 10 ml de etil acetato y se separó la capa orgánica. Se
sometió la capa acuosa a extracción con 10 ml de etil acetato y se
reunieron las capas orgánicas, y la fase orgánica combinada se
vertió en 200 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico,
y la mezcla se sometió a agitación durante 30 minutos. Se separó la
capa orgánica y la capa acuosa se sometió a extracción con 50 ml de
etil acetato y se reunieron las capas orgánicas, y la fase orgánica
reunida de esta manera se secó, a continuación se eliminó el
disolvente por destilación, obteniendo 0,41 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,67 (metanol/ cloroformo:
1/19).
Se añadieron 20 mg de óxido de platino a una
solución de 410 mg de Intermediario 116 en 40 ml de metanol, bajo
atmósfera de argón y el sistema de reacción se sustituyó con gas
hidrógeno bajo enfriamiento con hielo. Se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 12,5 horas, después de lo
cual se sustituyó el sistema de reacción con gas argón y se
introdujeron en la mezcla de reacción 20 ml de cloroformo. Se
separó el catalizador, y el disolvente en el filtrado se eliminó
por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo con etil
acetato/n-hexano 3/7-solamente con
etil acetato), obteniendo 0,29 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,06 (metanol/cloroformo: 1/19).
Se preparó el compuesto anteriormente
identificado a partir del Intermediario 117 (290 mg) y cloruro de
metanosulfonilo (118,5 \mul)según el método dado a conocer
por A.A. Larsen y otros en J. Med. Chem., 10, 462
-472 (1967). En el presente Ejemplo, sin embargo, se incorporó una
modificación en la purificación de la mezcla de reacción de manera
que la reacción se terminó con la adición de 10 ml de agua con
ajuste de pH a 4 con ácido hidroclórico 1 N, previamente a la
extracción con etil acetato (4 veces con 30 ml cada vez). Se lavó
la capa orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se
secó, después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación
bajo presión reducida. Mediante la purificación del residuo
resultante mediante cromatografía de gel de sílice
(metanol/cloroformo: 3/97), se obtuvieron 315 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,37 (metanol/cloroformo:
1/19).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29 excepto en que la
purificación del compuesto de la mezcla de reacción se llevó a cabo
solamente mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo con
etil acetato/n-hexano 7/13- con etil acetato
solamente), se obtuvieron 267 mg del compuesto anteriormente
identificado a partir de 310 mg de Intermediario 118 y 570 mg de
bromuro cúprico. Rf = 0,68 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa D del Ejemplo 1 excepto en que solamente se
utilizó una cromatografía de gel de sílice (metanol/cloroformo:
5/95-15/85) para purificar el producto crudo, se
sintetizó el compuesto anteriormente identificado (53 mg) a partir
de los Intermediarios 119 (147 mg) y 2 (90,5 mg). Rf = 0,17
(metanol/cloroformo: 1/9).
Se añadieron 70 mg de Intermediario 120 a 8 ml de
1,4-dioxano y a la mezcla resultante se añadieron 2
ml de ácido hidroclórico concentrado, después de lo cual se sometió
la mezcla de reacción a agitación durante 1 hora con calentamiento
bajo reflujo. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión
reducida, y el residuo resultante (60 mg) se procesó por
recristalización con metanol/etil acetato, obteniendo 13 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,05(agua/metanol/cloroformo: 1/15/25).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 65, se preparó el compuesto
anteriormente identificado a partir de
1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)etanona.
En el presente Ejemplo, sin embargo, en lugar de añadir solución
acuosa al 40% de metilamina, se hicieron reaccionar 0,2 ml de
N-metil-bencilamina y 0,7 ml de
trietilamina en 10 ml de diclorometano durante 31,5 horas. Se
añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción y se recogió la
capa orgánica. Ésta se lavó con ácido hidroclórico 1 N y con
solución acuosa saturada de cloruro sódico, secando a continuación,
después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida, obteniendo 398 mg del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,36 (etil acetato/n-hexano:
1/2).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29 excepto en que la
purificación se realizó mediante cromatografía de gel de sílice
(etil acetato/n-hexano: 1/9-1/4), se
produjo el compuesto anteriormente identificado (228 mg) a partir
del Intermediario 121 (205 mg) y bromuro cúprico (246 mg). Rf =
0,50 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1 excepto en que se utilizó una cromatografía
de gel de sílice (elución con metanol/cloroformo a 5/95 para la
primera elución, y con metanol/etil acetato a 1/19 para la segunda
elución) para la purificación del producto crudo, obteniendo el
compuesto anteriormente identificado (0,20 g) a partir de los
Intermediarios 122 (228 mg) y 2 (102 mg). Rf = 0,25
(metanol/cloroformo: 1/19).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se sometieron 0,20 g de Intermediario 123 a
hidrogenolisis durante 1 hora utilizando 100 mg de paladio al
10%/negro de carbono, seguido de conversión en la sal clorhidrato y
recristalización con metanol/etil acetato, obteniendo 62 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,31
(metanol/cloroformo: 1/9).
Se disolvieron 9,61 g de etil éster de ácido
4-acetilbenzoico (suministrado por la compañía Wako
Pure Chem. Ind.) en 200 ml de tolueno, y a la mezcla resultante se
añadieron 20 ml de etilenglicol y 200 mg de ácido
p-toluenosulfónico hidratado bajo atmósfera de
argón, después de lo cual se calentó la mezcla bajo reflujo durante
24 horas en un aparato Dean-Stark simultáneamente
retirando agua. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y se lavó la capa de tolueno con agua
(dos veces con 100 ml cada vez) y, a continuación, con solución
acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), seguido de secado y
evaporación a sequedad bajo presión reducida, obteniendo el
compuesto anteriormente identificado (12,76 g). Rf = 0,58 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
Se suspendieron 1,90 g de hidruro de aluminio
litio en 120 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de argón,
y a la mezcla resultante se añadió, gota a gota, una solución de
12,76 g de Intermediario 124 en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro a
lo largo de un periodo de 90 minutos bajo enfriamiento con hielo,
con agitación posterior durante 90 minutos. A la mezla resultante
se añadieron 100 ml de etil acetato gradualmente a lo largo de un
periodo de 25 minutos para terminar la reacción, después de lo cual
se añadieron 100 ml de ácido sulfúrico 1 N a la mezcla a lo largo
de un periodo de 30 minutos. La mezcla se sometió a agitación
adicional a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de lo
cual se añadieron 100 ml de agua a la misma y se recogió la fase
orgánica. La fase acuosa se sometió a extracción con etil acetato
(dos veces con 100 ml cada vez) y se reunieron las capas orgánicas y
la fase orgánica reunida de esta manera se lavó con agua (100 ml)
y, a continuación, con solución acuosa saturada de cloruro sódico
(100 ml), seguido de secado y eliminación por destilación del
disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante (12,25 g)
se disolvió en acetona (200 ml), añadiendo a la mezcla resultante
ácido p-toluenosulfónico hidratado (200 mg) y la
mezcla se sometió a agitación durante 20 horas a temperatura
ambiente. Tras confirmar la terminación de la reacción mediante
^{1}H-NMR, se eliminó por destilación el
disolvente de acetona bajo presión reducida. El residuo se partió
entre 50 ml de etil acetato y 50 ml de agua, se separó la capa
orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y
se secó, previamente a la eliminación por destilación del
disolvente bajo presión reducida, obteniendo 6,688 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,19 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
Se disolvieron 6,67 g del Intermediario 125 en
7,3 ml de piridina, y a la mezcla resultante se añadieron 6,3 ml de
anhidrido acético, después de lo cual se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 12,5 horas. A la mezcla
resultante se añadieron 300 ml de agua para terminar la reacción y
se sometió la mezcla a extracción con 50 ml de etil acetato. Se
extrajo la capa acuosa con etil acetato (dos veces con 50 ml cada
vez) y se reunieron las capas orgánicas, después de lo cual la fase
orgánica reunida de esta manera se lavó, sucesivamente, con 100 ml
de agua, 50 ml de ácido hidroclórico 1 N y, finalmente, con 50 ml
de solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de secado y
evaporación del disolvente bajo presión reducida, obteniendo 8,27 g
del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,56 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
Se añadieron 8,09 g de Intermediario 126 de una
sola vez a 80 ml de ácido nítrico fumante bajo enfriamiento con
hielo/refrigerante de sal. Manteniendo esta temperatura, se sometió
a agitación la mezcla durante 10 minutos, previamente a su vertido
en 300 ml de mezcla hielo/agua. La mezcla se extrajo con etil
acetato (tres veces con 80 ml cada vez) y se lavó la capa orgánica
sucesivamente con agua (tres vecescon 100 ml cada vez), con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, con posterior secado, después de lo
cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. El residuo resultante (9,70 g) se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (etil
acetato/n-hexano: 1/2), obteniendo 8,41 g del
compuesto anteriormente identificado: Rf = 0,36 (etil acetato/
n-hexano: 1/2).
Se disolvieron 1,97 g de Intermediario 127 en 358
ml de metanol, y a la mezcla resultante se le añadieron 10,55 g de
cloruro estanoso y 7,5 ml de ácido hidroclórico concentrado, bajo
atmósfera de argón, después de lo cual se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla
resultante se le añadieron 200 ml de solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se sometió la misma a agitación a temperatura
ambiente durante 75 minutos, después de lo cual las sales
inorgánicas precipitadas se recogieron por filtración sobre celite
y el filtrado se evaporó bajo presión reducida hasta un volumen de,
aproximadamente, 200 ml. Este filtrado se sometió a extracción con
etil acetato (300 ml) y el extracto se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico con posterior secado, después de lo cual
se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. El
residuo resultante (1,32 g) se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice (etil acetato/ n-hexano: 1/2),
obteniendo 0,56 g del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,31 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
Se disolvieron 0,56 g de Intermediario 128 en 3,6
ml de piridina, y a la mezcla resultante se le añadieron 215 \mul
de cloruro de metanosulfonilo bajo atmósfera de argón, y la mezcla
se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 26 horas. A
la mezcla resultante se le añadieron 5 ml de agua y se sometió la
mezcla a extracción con etil acetato (tres veces con 20 ml cada
vez), y la capa orgánica se lavó, sucesivamente, con ácido
hidroclórico 1 N (dos veces con 50 ml cada vez) y con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, con posterior secado, después de
lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida, obteniendo 0,58 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,39 (etil acetato/n-hexano:
1/1).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se produjo el compuesto
anteriormente identificado (430 mg) a partir de Intermediario 129
(285 mg) y bromuro cúprico (491 mg, suministrado por Kanto Chem.
Co., Ind.). Rf = 0,44 (etil acetato/n-hexano:
1/2).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1 exepto en que se utilizó cromatografía de gel
de sílice (con metanol/etil acetato a 1/9-1/4 para
la primera elución, y metanol que contenía amoníaco acuoso
concentrado al 10%/cloroformo a 2/25 para la segunda elución) para
la purificación del producto crudo, obteniendo el compuesto
anteriormente identificado (68 mg) a partir de los Intermediarios
130 (405 mg) y 2 (226 mg). Rf = 0,18 (metanol que contiene amoníaco
acuoso concentrado al 10%/cloroformo: 1/9).
Se añadieron 10 ml de solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico a 68 mg de Intermediario 131, y la mezcla se
sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esta
mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se añadieron a la misma 50 ml
de solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de
extracción con etil acetato (tres veces con 50 ml cada vez). Se secó
la capa orgánica y se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida, después de lo cual se purificó el residuo
resultante mediante cromatografía de gel de sílice (metanol que
contiene amoníaco acuoso concentrado al 10%/etil acetato: 1/9),
obteniendo el producto de base libre del compuesto anteriormente
identificado. Éste se convirtió en sal clorhidrato mediante una
técnica habitual, la cual se sometió, a continuación, a
cristalización con metanol/etil acetato, obteniendo 22 mg del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,11 (metanol que
contiene amoníaco acuoso concentrado al 10%/cloroformo: 1/9).
Se produjo
2-bromo-1-[4-bromo-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etanona
de la misma manera que en las etapas B, C y D del Ejemplo 6 de
acuerdo con los procedimientos para la síntesis de Intermediario
13.
Se añadieron 19,4 g de cloruro de estaño (II) y
17 ml de ácido hidroclórico concentrado a una solución de 5,0 g de
4-bromo-3- nitroacetofenona
(suministrada por la compañía Lancaster) en 890 ml de metanol, y se
sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3,5
horas. A la mezcla resultante se le añadieron 470 ml de solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y el precipitado depositado
se recogió por filtración, y se sometió a extracción con etil
acetato. Se secó la capa orgánica y se concentró bajo presión
reducida, obteniendo 3,97 g del compuesto anteriormente
identificado. Rf = 0,43 (etil acetato/n-hexano:
1/2).
Se añadieron 1,8 ml de cloruro de metanosulfonilo
a una solución de 3,97 g del compuesto anterior en 21 ml de
piridina, a temperatura ambiente, y se sometió la mezcla a
agitación durante 1 hora. Se vertió la mezcla en 142 ml de agua.
Tras agitar durante la noche, el precipitado depositado se aisló por
filtración y se disolvió en etil acetato. Se lavó la capa orgánica
con solución acuosa saturada de cloruro sódico con posterior
secado, y se concentró bajo presión reducida, obteniendo un
producto crudo (4,08 g). Rf = 0,41 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
Se añadieron 0,75 ml de bromuro a una solución de
4,08 g de Intermediario 132 en 40 ml de
1,4-dioxano, bajo agitación bajo atmósfera de argón.
La mezcla resultante se calentó hasta 60ºC y se sometió a agitación
durante 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se
añadió agua. Se extrajo la mezcla con etil acetato, se lavó la capa
orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó.
La mezcla se concentró bajo presión reducida, obteniendo un
producto crudo (6,28 g). A éste se le añadió una mezcla líquida 1/1
de etil acetato/n-hexano y se calentó, y enfrió,
aislando el precipitado depositado por filtración, obteniendo 4,0 g
del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,54 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se produjo un producto libre de aminas el
compuesto anteriormente identificado (191,6 mg) a partir de la sal
de adición de HBr de los Intermediarios 2 (452,5 mg) y 133 (742,1
mg) mediante reacción y tratamiento posterior y purificación
posterior mediante PTLC (con revelado con metanol/cloroformo:
1/10). Rf = 0,58 (metanol/etil acetato: 1/3).
El producto se convirtió en su sal clorhidrato
(el compuesto anteriormente identificado) mediante la adición al
mismo de una cantidad de 1,1 equivalentes de cloruro de hidrógeno
0,1 N/etanol, de lo cual se eliminó el disolvente por destilación
bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añadió dietil
éter y el precipitado depositado se recogió por filtración y se
recristalizó con etanol, seguido de secado a 50ºC bajo presión
reducida, obteniendo el compuesto anteriormente identificado (112,6
mg) en forma de producto pulverulento.
Se produjo
2-bromo-1-[4-yodo-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etanona
de la misma manera que en las etapas A, B, C y D del Ejemplo 6.
Se añadieron 20 g de
4'-yodoacetofenona (Tokyo Chemical Industry Co.,
Ltd.) en dos porciones, a 130 ml de ácido nítrico fumante enfriado
con hielo/sal. Tras agitar durante 15 minutos, la mezcla resultante
se vertió en 1 litro de agua helada y, a continuación, se sometió a
extracción con 1 litro de etil acetato. Se separó la capa orgánica
y se secó, y el disolvente se eliminó por evaporación, obteniendo
20,7 g del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,19 (etil
acetato/n-hexano: 1/5).
Se añadieron 40,5 g de cloruro de estaño (II) y
40,8 ml de ácido hidroclórico concentrado a una solución de 14,3 g
de Intermediario 134 en 2134 ml de metanol, y se sometió la mezcla a
agitación a temperatura ambiente durante 4,75 horas. A esta mezcla,
se le añadieron 1100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y el precipitado depositado se recogió por filtración. El
filtrado se concentró parcialmente y se sometió a extracción con
etil acetato. Se secó la capa orgánica y se concentró a sequedad
bajo presión reducida,obteniendo 11,87 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,67 (metanol/cloroformo:
1/10).
Se añadieron 3,55 ml de cloruro de
metanosulfonilo a una solución de 11,87 g de Intermediario 135 en
50 ml de piridina, a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2,5
horas, se vertió la mezcla de reacción en agua (250 ml). El
precipitado depositado se separó por filtración y se disolvió en
etil acetato. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada
de cloruro sódico y se deshidrató y concentró bajo presión
reducida, obteniendo un producto crudo. A éste, se le añadió etil
acetato/n-hexano (1/1) y el precipitado depositado
se recuperó por filtración y secado, obteniendo 10,44 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,14 (etil
acetato/n-hexano: 1/3).
Se añadieron 1,66 ml de bromuro a una solución de
10,4 g de Intermediario 136 en 102 ml de
1,4-dioxano, bajo atmósfera de argón con agitación.
La mezcla resultante se calentó hasta 60ºC y se sometió a agitación
durante 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se
extrajo con agua y etil acetato, se lavó la capa orgánica, se secó
y evaporó bajo presión reducida, obteniendo 11,77 g del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,25 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa D del Ejemplo 1, se obtuvo el producto libre de aminas del
compuesto anteriormente identificado (211,5 mg) a partir de los
Intermediarios 2 (500 mg) y 137 (1,385 g), mediante reacción y
tratamiento posterior mediante purificación del crudo del residuo
resultante en columna cromatográfica (6,3% metanol/cloroformo) y
purificación fina mediante PTLC (revelado con metanol que contiene
amoníaco acuoso concentrado al 10%/etil acetato: 1/4). Rf = 0,49
(metanol que contiene amoníaco acuoso concentrado al
10%/etilacetato: 1/4).
A este producto se le añadió una cantidad de 1,1
equivalentes de ácido hidroclórico 0,1 N/etanol para convertilo en
la sal clorhidrato (el compuesto anteriormente identificado), y el
disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Tras
secar a 50ºC bajo presión reducida, se obtuvieron 218 mg del
compuesto anteriormente identificado, en forma de producto
pulverulento.
Se añadieron 6,45 ml de
N-metil-N-bencilamina
y 7,0 ml de trietilamina a una solución enfriada con hielo de 3,0
ml de cloruro de sulfurilo en 50 ml de diclorometano bajo atmósfera
de argón, a lo largo de un periodo de 15 minutos. Tras agitar
durante 15 minutos, se añadieron a la mezcla 50 ml de agua para
terminar la reacción. Se separó la capa orgánica y se lavó con 50 ml
de ácido hidroclórico 1 N con posterior secado, después de lo cual
se eliminó el disolvente por destilación bajo presión reducida. Se
añadieron 100 ml de n-hexano al residuo
resultante (8,35 g) y la mezcla se enfrió, después de lo cual se
retiró por filtración el precipitado depositado. El filtrado se
evaporó a sequedad bajo presión reducida, obteniendo 5,30 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,64 (etil
acetato/n-hexano: 1/4).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (671 mg) a partir del Intermediario anterior (880 mg) y
1-(3-amino-4-benciloxifenil)etanona
(482 mg) [esto se llevó a cabo de acuerdo con el método dado a
conocer por A.A. Larsen y otros en J. Med. Chem., 10,
462-472 (1967)]. En el presente Ejemplo, sin
embargo, se utilizó un disolvente mixto de piridina/diclorometano
(7 ml, 2/5) y la mezcla se sometió a agitación, en primer lugar, a
temperatura ambiente durante 66 horas y, a continuación, con
calentamiento bajo reflujo durante 2 horas adicionales. La
purificación se llevó a cabo por extracción con 20 ml de agua y 50
ml de etil acetato, y lavando la capa orgánica con 30 ml de ácido
hidroclórico 1 N. Se extrajó adicionalmente la fase acuosa reunida
con etil acetato (dos veces con 30 ml cada vez), después de lo cual
la fase orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro sódico, con posterior secado, después de lo cual se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(etil acetato/n-hexano: 1/3). Rf = 0,47
(metanol/cloroformo:
1/19).
1/19).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa A del Ejemplo 29, se produjo el compuesto
anteriormente identificado (810 mg, aproximadamente pureza del 80%)
a partir del Intermediario 138 (670 mg) y bromuro cúprico (780 mg).
Rf = 0,41 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (251 mg) mediante reacción y tratamiento posterior de
acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa D del Ejemplo
1 a partir de Intermediario 2 (400 mg), trietilamina (280 \mul) e
Intermediario 139 (805 mg) mediante purificación por cromatografía
de gel de sílice (elución con metanol/etil acetato: 1/9). Rf = 0,47
(metanol/cloroformo: 1/9).
El compuesto anteriormente identificado (46 mg)
se produjo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo
2, mediante la adición de 250 mg de Intermediario 140 a 50 ml de
metanol, y realizando hidrogenolisis con 122 mg de paladio al
10%/negro de carbono, con posterior conversión en la sal
clorhidrato mediante un método habitual y recristalización con
metanol/etil acetato. Rf = 0,33 (metanol/cloroformo: 1/9).
De acuerdo con los procedimientos descritos en la
etapa A del Ejemplo 87, se añadieron 2,07 ml de
N,N-dietilamina y 2,8 ml de trietilamina a una
solución enfriada con hielo de 1,6 ml de sulfurilcloruro en 20 ml
de diclorometano, a lo largo de un periodo de 2 horas bajo atmósfera
de argón. Tras agitar durante 1 hora, se añadieron 20 ml de agua a
la mezcla para terminar la reacción. Se separó la capa orgánica y
se lavó con 20 ml de ácido hidroclórico 1 N con posterior secado,
después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. Se añadieron 30 ml de n-hexano al
residuo resultante y la mezcla se enfrió, después de lo cual se
retiró el precipitado depositado por filtración. Se evaporó el
filtrado a sequedad bajo presión reducida, obteniendo 2,19 g del
compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,59 (etil
acetato/n-hexano: 1/4).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (513 mg) a partir del Intermediario anterior (686 mg)
y
1-(3-amino-4-benciloxifenil)etanona
(482 mg) [esto se llevó a cabo según el método dado a conocer por
A.A. Larsen y otros en J. Med. Chem., 10,
462-472 (1967)]. En el presente Ejemplo, sin
embargo, se utilizó un disolvente mixto de piridina/diclorometano (7
ml, 2/5), y la mezcla de reacción se sometió a agitación en primer
lugar a temperatura ambiente durante 66 horas, y a continuación,
con calentamiento bajo reflujo durante 2 horas adicionales. La
purificación se llevó acabo por extracción con 20 ml de agua y 20
ml de etil acetato y lavando la capa orgánica con 30 ml de ácido
hidroclórico 1 N. La fase acuosa reunida se extrajo adicionalmente
con etil acetato (dos veces con 30 ml cada vez), después de lo cual
se lavó la fase orgánica reunida con solución acuosa saturada de
cloruro sódico con posterior secado, después de lo cual se eliminó
el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(etil acetato/n-hexano: 1/3). Rf = 0,42 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en la etapa del Ejemplo 29, se produjo el compuesto
anteriormente identificado (693 mg, aproximadamente 70% de pureza)
a partir del Intermediario 141 (500 mg) y bromuro cúprico (670 mg).
Rf = 0,64 (etil acetato/n-hexano: 1/2).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (256 mg) mediante reacción y tratamiento posterior de
acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa D del Ejemplo
1 a partir del Intermediario 2 (390 mg), trietilamina (280 \mul)
e Intermediario 142 (673 mg) mediante purificación por
cromatografía de gel de sílice (elución con metanol/etil acetato:
1/9). Rf = 0,46 (metanol/cloroformo: 1/9).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (85 mg) de acuerdo con los procedimientos descritos en
el Ejemplo 2, mediante la adición de 250 mg de Intermediario 143 a
50 ml de metanol, y llevando a cabo una hidrogenolisis con 120 mg
de paladio al 10%/negro de carbono con posterior conversión en la
sal clorhidrato mediante un método habitual y recristalización con
metanol/etil acetato. Rf = 0,32 (metanol/cloroformo: 1/9).
De la misma manera que en los procedimientos
descritos en las etapas A y B del Ejemplo 83, se preparó el
compuesto anteriormente identificado (705 mg) a partir de
1-(3-amino-4-benciloxifenil)etanona
[preparada según el método dado a concoer por A.A. Larsen y otros
en J. Med. Chem., 10, 462-472
(1967)]. En el presente Ejemplo, sin embargo, en lugar de añadir
N-metilbencilamina, se hizo reaccionar
N,N-dimetilamina. Rf = 0,33 (etil
acetato/n-hexano: 1/2).
De la misma manera que en los procedimientos para
la síntesis de Intermediario 42, se trataron 700 mg de Intermediario
144 mediante reacción y tratamiento posterior, obteniendo 407 mg
del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,74 (etil
acetato/n-hexano: 1/1).
De acuerdo con los procedimientos para la
síntesis de Intermediario 43, excepto en que se utilizó
cromatografía de gel de sílice (elución con metanol/cloroformo:
1/25) para la purificación del producto crudo, se obtuvo el
compuesto anteriormente identificado (138 mg) a partir de los
Intermediarios 145 (398 mg) y 2 (193 mg). Rf = 0,43
(metanol/cloroformo: 1/10).
Se disolvieron 135 mg del Intermediario 146 en 7
ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron a la mezcla resultante
38,2 \mul de ácido acético y 314 \mul de solución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano y la mezcla se
sometió a agitación a temperatura ambiente durante 14,5 horas. A
continuación, se diluyó la mezcla con etil acetato, seguido de
enjuagado con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó,
después de lo cual se eliminó el disolvente por destilación bajo
presión reducida. Se purificó el residuo mediante PTLC (revelado con
metanol/cloroformo: 1/10), obteniendo 4,9 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,23 (metanol/cloroformo: 1/10).
Mediante una técnica habitual, se convirtió en la sal clorhidrato
(7,7 mg).
Se produjo el compuesto anteriormente
identificado (5,0 mg) de acuerdo con los procedimientos descritos
en el Ejemplo 2, llevando a cabo hidrogenolisis del Intermediario
147 (7,7 mg) con paladio al 10%/negro de carbono (4 mg) durante 2
horas, seguido de eliminación del catalizador por filtración y del
disolvente por destilación bajo presión reducida. Rf = 0,31
(metanol/cloroformo: 1/9).
Se sometieron a agitación 120 mg del compuesto
del Ejemplo 1 con calentamiento bajo reflujo en 10 ml de cloruro de
hidrógeno al 10%/metanol durante 24 horas. A continuación, se
sometió a agitación adicional la mezcla durante 3 días a
temperatura ambiente. Se evaporó a sequedad la mezcla de reacción
bajo presión reducida, añadiendo, a continuación, solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y extrayendo con etil acetato (dos
veces con 20 ml cada vez). Tras secar, se sometió a evaporación y
el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(metanol/cloroformo: 1/19), obteniendo 72 mg del compuesto
anteriormente identificado. Rf = 0,55 (metanol/cloroformo:
1/9).
De acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2, se sometieron a hidrogenolisis 70 mg de Intermediario 148
utilizando 30 mg de paladio al 10%/negro de carbono durante 1 hora,
después de lo cual se realizó la conversión en la sal clorhidrato
con posterior evaporación a sequedad y trituración en dietil éter,
obteniendo 60 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf = 0,40
(metanol/cloroformo: 1/9).
Se suspendieron 28 mg del compuesto del Ejemplo
38 en 3 ml de cloruro de hidrógeno al 10%/metanol y la mezcla se
sometió a agitación durante 3 días con agitación bajo reflujo. A
continuación, se añadieron a la mezcla 10 ml de cloruro de
hidrógeno al 10%/metanol y la mezcla se agitó adicionalmente
durante 2 días. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en metanol y purificó
mediante PTLC (revelado con metanol/cloroformo: 1/10). A partir de
esto, mediante la trituración en dietil éter y filtración, se
obtuvieron 11,8 mg del compuesto anteriormente identificado. Rf =
0,38 (metanol/cloroformo: 1/10).
Se añadió Intermediario 120 (35 mg) a cloruro de
hidrógeno al 10%/metanol (5 ml) y la mezcla se sometió a agitación
durante 2 horas con calentamiento bajo reflujo. Mediante la
evaporación a sequedad se obtuvo el compuesto anteriormente
identificado (37 mg). Rf = 0,29 (metanol/cloroformo: 1/9).
Ejemplo de ensayo
1
Se examinó la actividad
\beta3-agonista humana utilizando células CHO
(células ováricas de hámster chino) transfectadas con células pcDNA3
(invitrogen) con inserción del gen \beta3 humano. Se obtuvo el
fragmento \beta3 humano mediante PCR utilizando cADN de tejido
adiposo humano (suministrado por Clontech) con un cebador de
\beta3 [Krief y otros, J. Clin. Invest., Vol. 91, páginas
344-349 (1993)], y a continuación, se clonó un gen
\beta3 humano de longitud completa utilizando este fragmento como
sonda.
Se cultivaron las células en un medio HAM
F-12 que contenía 10% de suero de feto bovino, 400
\mug/ml de geneticina (Gibco BRL), 100 U/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina. Se introdujeron 5 x 10^{5} células
en una placa de 6 pocillos y se cultivaron durante 24 horas, tras lo
cual se cambió el medio por medio HAM F-12 sin
suero y se reservó durante 2 horas. En primer lugar, cada compuesto
de ensayo se disolvió en DMSO, y a continuación, se diluyó con
medio HAM F-12 que contenía isobutilmetil xantina 1
mM y ácido ascórbico 1 mM. Se añadió a las células una dilución de
factor x10 en el intervalo entre 10^{-5} y 10^{-12} M.
Tras cultivar durante 30 minutos, se retiró el
medio de cultivo, se añadieron 0,5 ml de NaOH 1 N y se reservó
durante 20 minutos. A continuación, se añadieron 0,5 ml de ácido
acético 1 N, con posterior agitación y centrifugación. Finalmente,
se analizó la concentración de cAMP utilizando un equipo cAMP EIA
KIT (Cayman). Se muestran en la tabla 2 las actividades intrínsecas
y ED_{50} de los 65 compuestos de los Ejemplos
1-92. BRL37344 se sintetizó según el método
proporcionado en "Drugs of the future" ["Fármacos del
futuro"], Vol. 16, páginas 797-800 (1991).
CL316,243 se sintetizó según el método proporcionado en J. Med.
Che., Vol. 35, páginas 3081-3084. El
isoprotelenol se adquirió en "Research Biochemicals
International". Como se observa en la tabla 2, las actividades de
estos compuestos se encontró que eran mayores que las de BRL 37344
y CL316,243.
Ejemplo de ensayo
2
Se extrajeron los corazones de cobayas macho de
pesos corporales entre 180 y 250 g y se preparó cada especimen de
atrio derecho, los cuales se introdujeron en un baño de órganos con
solución de Krebs con aireación. Se midió la automaticidad
utilizando un transductor isométrico (TB-611T de la
compañía Nippon Koden) conecta a un polígrafo
(MR-6000 de la compañía Nippon Koden). Los valores
de ED_{50} para los compuestos de la invención en los Ejemplos
fueron más elevados que aquellos de \beta3 y estos compuestos
apenas contribuyen al incremento en la tasa cardíaca, de manera que
son selectivos y se supone que tiene menos efectos secundarios.
Ejemplo de ensayo
3
Se recogieron los tejidos adiposos en el omento
procedentes de perros y se trituraron y lavaron. Se añadió solución
tampón de Krebs-Ringer que contenía 1 mg/ml de
colagenasa (Sigma) y albúmina de suero bovina al 1%, en una
cantidad de 3 ml por cada gramo de tejido. A continuación, se
incubaron estas células a 37ºC durante 30 minutos con agitación y,
acontinuación, se retiraron los tejidos no digeridos con un filtro
de nilón. Los adipocitos resultantes se lavaron cuatro veces con
tampón Krebs-Ringer, y a continuación, se diluyó la
concentración de células a 2 x 10^{5}/ml con solución tampón de
Krebs-Ringer que contenía 4% de albúmina de suero
bovina. Estas células se transfirieron a tubos de Eppendorf,
introduciendo en cada uno 300 \mul.
Se añadieron a cada uno de estos tubos 300 \mul
de un medio de cultivo que contenía los compuestos de ensayo y se
mantuvieron a 37ºC durante 1 hora con agitación. Se detuvo la
estimulación mediante enfriamiento con hielo. Tras centrifugar, se
retiraron los adipocitos con un aspirador, después de lo cual se
determinó el glicerol con un equipo F-KIT GLTCEROL
(Behringer-Manheim). Según se muestra en la tabla
3, los compuestos de los Ejemplos inventivos exhibieron actividades
lipolíticas in vitro y, por lo tanto, se predijo que también
serían efectivos en la lipólisis in vivo.
Ejemplo de ensayo
4
Se administró glucosa subcutáneamente a ratones
ddy macho (suministrados por la compañía Nippon Charles Liver) de 6
semanas de edad, en una dosis de 2 g/kg. Los animales también fueron
tratados con alguno de los compuestos de ensayo, mediante
administración oral o intraperitoneal en una dosis de 0,1 ml por
cada 10 gramos de peso corporal. Tras una hora, se extrajo una
muestra de sangre de la aorta abdominal, de la cual se separó el
suero, el cual sirvió de muestra.
Las muestras preparadas según se ha descrito
anteriormente se analizaron para la concentración sérica de glucosa
con un autoanalizador (SUPER Z de la compañía M.C. Medical). Como
equipo analizador se utilizó Glucose II HA TEST WAKO (de la
compañía Wako Pure Chemical).
El % reducción de azúcar en sangre =
[(A-B)/(A-C)] X 100 en donde A es
la concentración de glucosa al administrar la glucosa, B es la
concentración de glucosa tras administrar el compuesto, y C es el
nivel habitual de concentración de glucosa.
El compuesto del Ejemplo 31 mostró una reducción
del azúcar en sangre de hasta 34,5% en la administración oral, y el
compuesto del Ejemplo 2 mostró una reducción del 77,1% del azúcar
en sangre en la administración intraperitoneal. Por lo tanto, se
demostró que el compuesto de acuerdo con la presente invención es
efectivo como medicamento para el tratamiento terapéutico y
preventivo de la diabetes.
Se determinó la cantidad de ácido graso libre en
las muestras utilizando NEFA HA TEST WAKO (de la compañía Wako Pure
Chemical). Los compuestos de los Ejemplos 31 y 7 mostraron que
incrementaron en un 32,4% y en un 47,7 %, mediante una
administración oral de 30 y 100 mg/kg, respectivamente. El
compuesto del Ejemplo 2 mostró un incremento del 67,2% por
administración intraperitoneal de 10 mg/kg. Esto muestra que estos
compuestos tienen actividad lipolítica. Por lo tanto, se demostró
que son útiles como medicamento para el tratamiento preventivo y
terapéutico de la hiperlipemia y para el tratamiento terapéutico de
la obesidad.
Ejemplo de ensayo
5
Se administraron los compuestos de los Ejemplos 7
y 31 a ratones ddy macho de 6 semanas de edad (suministrados por la
compañía Nippon Charles Liver) a una dosis de 100 mg/kg. No se
encontró ningún caso fatal en los 8 ratones, aunque sí se encontró
con otros compuestos, por lo tanto los compuestos de acuerdo con la
presente invención muestran una toxicidad baja.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención son nuevos y son útiles para su utilización en
composiciones de fármacos para el tratamiento terapéutico y
preventivo de enfermedades que se correlacionan con \beta3, tal
como diabetes, obesidad e hiperlipemia.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (19)
1. Compuesto representado por la fórmula general
(I) o una sal del mismo:
en la que R representa un átomo de hidrógeno o
metil, R^{1} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi,
benciloxi, amino o hidroximetil, R^{2} es un átomo de hidrógeno,
hidroximetil, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde
R^{3} es un átomo de hidrógeno, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o
CONHR^{6'}, donde R^{5} es una cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono, bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{6'} es un átomo de
hidrógeno o cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, y R^{4} y R^{4'} pueden
ser iguales o diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de
hidrógeno, cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, o bencilo, R^{6} es un
átomo de hidrógeno o cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, X es un
átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o metileno y, en el
caso en que X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o
azufre, R^{9} es un átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de
hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi o, en el caso de que X sea
metileno, ambos R^{7} y R^{8} son un átomo de hidrógeno y
R^{9} es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, y
*1 indica un átomo de carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de
carbono es asimétrico a condición de que R^{6} sea una cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de
carbono.
2. Compuesto representado por la fórmula general
(I) o una sal del mismo, según la reivindicación 1:
en la que R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, benciloxi, amino
o hidroximetil, R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetil,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'},
donde R^{5} es una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{6'} es un átomo de hidrógeno o cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de carbono, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno,o cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de carbono o bencilo, R^{6} es un átomo de hidrógeno o
cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, X es un átomo secundario de
nitrógeno, oxígeno, azufre o metileno y, en el caso en que X es un
átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9} es un
átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7} y R^{8} es un átomo
de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino
o hidroxi, o, en el caso de que X sea metileno, ambos R^{7} y
R^{8} son un átomo de hidrógeno y R^{9} es un átomo de
hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, y *1 es un átomo de
carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de carbono es
asimétrico a condición de que R^{6} sea una cadena saturada lineal
o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono.
3. Compuesto representado por la fórmula general
(I) o una sal del mismo, según la reivindicación 2:
en la que R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, hidroxi o
benciloxi, R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetil,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'} y
cualquiera entre R^{4} y R^{4'} es un átomo de hidrógeno y el
otro es un átomo de hidrógeno, cadena saturada lineal o ramificada
de hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, o
bencilo, donde R^{5} es una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, bencilo o
dimetilamino y R^{6'} es un átomo de hidrógeno o cadena saturada
lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos
de carbono, R^{6} es un átomo de hidrógeno o cadena saturada
lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono, X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o
metileno y, en el caso de que X sea un átomo secundario de
nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9} es un átomo de hidrógeno y
cualquiera entre R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno y el
otro es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, o en el
caso de que X sea metileno, ambos R^{7} y R^{8} son un átomo de
hidrógeno y R^{9} es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o
hidroxi, y *1 es un átomo de carbono asimétrico, y *2 es un átomo
de carbono que es asimétrico si R^{6} es una cadena saturada
lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono.
4. Compuesto representado por la fórmula general
(I) o una sal del mismo, según la reivindicación 2:
en la que R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi o benciloxi,
R^{2} es hidroximetil, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o
nitro, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, metil,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'} y R^{4} y R^{4'} pueden
ser iguales o diferentes entre sí y son, cada uno,un átomo de
hidrógeno, cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, o bencilo, donde R^{5} es
una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, bencilo o NR^{4}R^{4'},
y R^{6'} es un átomo de hidrógeno o cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono,
R^{6} es un átomo de hidrógeno o cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono, X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o
metileno y, en el caso de que X sea un átomo secundario de
nitrógeno,oxígeno o azufre, R^{9} es un átomo de hidrógeno y
cualquiera entre R^{7} y R^{8} es un átomo de hidrógeno y el
otro es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, o en
el caso de que X sea metileno, ambos R^{7} y R^{8} son un átomo
de hidrógeno y R^{9} es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino
o hidroxi, y *1 es un átomo de carbono asimétrico y *2 es un átomo
de carbono que es asimétrico si R^{6} es una cadena saturada
lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono.
5. Compuesto o sal del mismo, según la
reivindicación 2, en los que, en la fórmula general (I), ambos R y
R^{1} son un átomo de hidrógeno, R^{2} es hidroximetil,
NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, y R^{4}
y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre sí y son, cada
uno, un átomo de hidrógeno, cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, o bencilo,
donde R^{5} es una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, bencilo o
NR^{4}R^{4'}.
6. Compuesto o sal del mismo, según la
reivindicación 2, en los que, en la fórmula general (I), R es un
átomo de hidrógeno, R^{1} es un átomo de halógeno o hidroxi,
R^{2} es NHSO_{2}R^{5} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde
R^{5} es una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo
de 1-4 átomos de carbono, bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, una
cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, o bencilo.
7. Compuesto o una sal del mismo, según la
reivindicación 2, en los que el compuesto se selecciona entre el
grupo que consiste en
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(6-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(6-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(S)-N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-metil-3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]bencenosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
(S)-N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]formamida;
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]formamida;
N-[3-[2-[[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propán-2R-il]amino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-amino-4-hidroxifenil)-etanol;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]urea;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]urea;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]formamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(benciloxi)fenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-[3-(metilamino)-4-(benciloxi)fenil]etanol,
y
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-[3-(metilamino)-4-hidroxifenil]etanol;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-2-propanosulfonamida;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-nitrofenil)etanol;
N'-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-N,N-dimetilsulfamida;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-aminofenil)etanol;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(3-(hidroximetil)-4-hidroxifenil]etanol;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-3-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-4-hidroxifenil]metanosulfonamida;
(R)-N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
(S)-N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N-[3-[2-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofeni]metanosulfonamida;
N,N-dimetil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-yodofenil]metanosulfonamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]-N,N-dimetilsulfamida;
(R)-N-metil-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[3-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
(R)-N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
(S)-N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N'-[5-[2-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N-[3-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-
hidroxietil]fenil]metanosulfonamida;
(R)-N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(7-aminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N'-[5-[2-[2-(7-acetilaminofluorén-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-aminofenil]-N-bencil-N-metilsulfamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-aminofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroximetilfenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-bromofenil]metanosulfonamida;
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N-bencil-N-metilsulfamida,
y
N'-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil]-N,N-dietilsulfamida.
8. Compuesto representado por la fórmula general
(I) y una sal del mismo, según la reivindicación 2,
en la que R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o hidroxi, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, R^{6} es un átomo de hidrógeno o una cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de carbono, X es un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno,
azufre, o grupo metileno y, en el caso de que X sea un átomo
secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9} es un átomo de
hidrógeno y cualquiera entre R^{7} y R^{8} es un átomo de
hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o
hidroxi, o en el caso de que X sea metileno, ambos R^{7} y
R^{8} son un átomo de hidrógeno y R^{9} es un átomo de
hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, y *1 indica un átomo de
carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de carbono es
asimétrico a condición de que R^{6} sea una cadena saturada
lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono.
9. Compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 8, en los que el compuesto se selecciona entre el
grupo consistente en
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(4-hidroxifenil)etanol,
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(2-fluorofenil)etanol;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-(2-hidroxifenil)etanol;
(R,R)-2-[N-[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propán-2-il]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
(R)-2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
(S)-2-[N-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(3-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(3-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(3-hidroxi-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(6-amino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[2-(6-acetilamino-9H-carbazol-2-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol;
2-[N-[1-(9H-carbazol-2-iloxi)propán-2-il]amino]-1-feniletanol,
y
2-[N-[2-(dibenzofurán-3-iloxi)etil]amino]-1-feniletanol.
10. Compuesto representado por la fórmula general
(I) o una sal del mismo, según la reivindicación 1,
en la que R es un metil, R^{1} es un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, amino o hidroximetil, R^{2}
es NHR^{3} o SO_{2}NR^{4}R^{4'}, donde R^{3} es
SO_{2}R^{5}, donde R^{5} es una cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono,
bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales
o diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, una
cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, o bencilo, R^{6} es un
átomo de hidrógeno o una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, X es un
átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o grupo metileno y,
en el caso de que X sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o
azufre, R^{9} es un átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de
hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, o en el caso de que X sea
metileno, ambos R^{7} y R^{8} son un átomo de hidrógeno y
R^{9} es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, y *1
indica un átomo de carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de
carbono es asimétrico a condición de que R^{6} sea una cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de
carbono.
11. Compuesto o una sal del mismo, según la
reivindicación 10, en los que el compuesto se selecciona entre el
grupo consistente en
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida,
N-[5-[2-[2-(dibenzotiofén-3-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-hidroxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-aminofenil]metanosulfonamida,
y
N-[5-[2-[2-(9H-carbazol-2-iloxi)etilamino]-1-metoxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida.
12. Medicamento que contiene, como componente
efectivo, un compuesto o una sal del mismo según la reivindicación
1.
13. Medicamento, según la reivindicación 12, el
cual es una composición de fármaco que contiene, como componente
efectivo, un componente, o una sal del mismo, según la
reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable para el
componente efectivo.
14. Medicamento, según la reivindicación 12, el
cual es un fármaco para el tratamiento terapéutico o preventivo de
diabetes, obesidad o hiperlipemia.
15. Método para producir un compuesto
representado por la fórmula general (I),
en la que R es un átomo de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, benciloxi, amino
o hidroximetil, R^{2} es un átomo de hidrógeno, hidroximetil,
NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, metil, SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'},
donde R^{5} es una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono,bencilo o
NR^{4}R^{4'}, y donde R^{6'} es un átomo de hidrógeno o
cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, y R^{4} y R^{4'} pueden
ser iguales o diferentes entre sí y son, cada uno, un átomo de
hidrógeno, cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, o bencilo, R^{6} es un
átomo de hidrógeno o cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, X es un
átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o metileno y, en el
caso de que X sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o
azufre, R^{9} es un átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7}
y R^{8} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de
hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, o en el caso de que X sea
metileno, ambos R^{7} y R^{8} son un átomo de hidrógeno y
R^{9} es un átomo de hidrógeno, amino, acetilamino o hidroxi, y
*1 indica un átomo de carbono asimétrico y *2 indica que el átomo de
carbono es asimétrico si R^{6} es una cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono,
caracterizado porque un compuesto representado por la fórmula
general
(II),
en la que R^{1'} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, un grupo hidroxil protegido por un grupo
protector A, un grupo amino protegido por un grupo acetilo o un
grupo hidroximetil protegido por un grupo acetilo, R^{2'} es un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetil protegido en el que el
grupo hidroxil está protegido por un grupo protector A''', para
NHR^{3'}, para SO_{2}NR^{4}R^{4'} o para nitro, donde
R^{3'} es un grupo protector para el grupo amino, metil,
SO_{2}R^{5}, formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es una
cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, bencilo o NR^{4}R^{4'} y
R^{6'} es un átomo de hidrógeno o una cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono,
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes entre sí y son,
cada uno, un átomo de hidrógeno, una cadena saturada lineal o
ramificada de hidrocarburo de 1-4 átomos de
carbono, o bencilo, R^{6} es un átomo de hidrógeno o una cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de carbono, A' es un grupo protector para el grupo hidroxilo,
B es un átomo de bromo o átomo de yodo, y *1 indica un átomo de
carbono asimétrico, se hace reaccionar con un compuesto
representado por la fórmula general
(III),
en la que Y es un átomo de hidrógeno, R^{6} es
un átomo de hidrógeno o una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, X es un
átomo secundario de nitrógeno, oxígeno, azufre o grupo metileno y,
en el caso de que X sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o
azufre, R^{9'} es un átomo de hidrógeno y cualquiera entre
R^{7'} y R^{8'} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo
de hidrógeno, grupo acetilamino o un grupo hidroxil protegido por
un grupo protector A'', o, en el caso de que X sea metileno, ambos
R^{7'} y R^{8'} son un átomo de hidrógeno y R^{9'} es un
átomo de hidrógeno, acetilamino o un grupo hidroxil protegido por un
grupo protector A'', y *2 indica que el átomo de carbono es
asimétrico si R^{6} es una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, donde los
grupos protectores A, A', A'' y A''', así como el grupo protector
para el grupo amino en R^{3'}, y el grupo protector acetilo en
R^{1'}, se eliminan a efectos de protección, con la condición de
que el grupo protector A no se elimine si A es bencilo y R^{1} es
benciloxi.
16. Compuesto representado por la fórmula general
(II),
en la que R^{1'}representa un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo hidroxi protegido por un
grupo protector A, un grupo amino protegido por un grupo acetilo, o
un grupo hidroximetil protegido por un grupo acetilo, R^{2'} es
SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, A' es un grupo protector para el
grupo hidroxi, R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o diferentes
entre sí y son, cada uno, un átomo de hidrógeno, una cadena
saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de 1-4
átomos de carbono, o bencilo, B es un átomo de bromo o átomo de
yodo, y *1 indica un átomo de carbono asimétrico con una
configuración absoluta
(R).
17. Compuesto representado por la fórmula general
(III),
en la que Y es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector para el grupo amino, R^{6} es un átomo de hidrógeno o
una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, X es un átomo secundario de
nitrógeno, oxígeno, azufre o grupo metileno y, en el caso de que X
sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9'} es
un átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7'} y R^{8'} es un
átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, grupo
acetilamino o un grupo hidroxil protegido por un grupo protector
A'' o, en el caso de que X sea metileno,ambos R^{7'} y R^{8'}
son un átomo de hidrógeno y R^{9'} es un átomo de hidrógeno,
grupo acetilamino o un grupo hidroxil protegido por un grupo
protector A'', y *2 indica que el átomo de carbono es asimétrico si
R^{6} es una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo
de 1-4 átomos de
carbono.
18. Compuesto representado por la fórmula general
(IV),
en la que R^{1'} es un átomo de hidrógeno,
átomo de halógeno, un grupo hidroxil protegido por un grupo
protector A, un grupo amino protegido por un grupo acetilo o un
grupo hidroximetil protegido en el que el grupo hidroxil está
protegido por un grupo acetilo, R^{6} es un átomo de hidrógeno o
una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo de
1-4 átomos de carbono, Y' es un átomo de hidrógeno
o un grupo protector para el grupo amino, X es un átomo secundario
de nitrógeno, oxígeno o azufre o grupo metileno y, en el caso de que
X sea un átomo secundario de nitrógeno, oxígeno o azufre, R^{9'}
es un átomo de hidrógeno y cualquiera entre R^{7'} y R^{8'} es
un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo acetilamino o un grupo
hidroxil protegido por un grupo protector A'' o, en el caso de que
X sea metileno, ambos R^{7'} y R^{8'} son un átomo de hidrógeno
y R^{9'} es un átomo de hidrógeno, grupo acetilamino o un grupo
hidroxil protegido por un grupo protector A'', A' es un grupo
protector para el grupo hidroxil, *1 indica un átomo de carbono
asimétrico y *2 indica que el átomo de carbono es asimétrico si
R^{6} es una cadena saturada lineal o ramificada de hidrocarburo
de 1-4 átomos de
carbono.
19. Compuesto o una sal del mismo, según la
reivindicación 1, en los que R es metil, R^{1} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi o benciloxi y R^{2} es
hidroximetil, NHR^{3}, SO_{2}NR^{4}R^{4'} o nitro, donde
R^{3} es un átomo de hidrógeno, grupo metil, SO_{2}R^{5},
formilo o CONHR^{6'}, donde R^{5} es una cadena saturada lineal
o ramificada de hidrocarburo que contiene 1-4
átomos de carbono, grupo bencilo o NR^{4}R^{4'}, y R^{4} y
R^{4'} son iguales o diferentes entre sí y son, cada uno, un
átomo de hidrógeno o una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono, o bencilo, y
R^{6'} es hidrógeno o una cadena saturada lineal o ramificada de
hidrocarburo de 1-4 átomos de carbono.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP257696 | 1996-01-10 | ||
| JP257696 | 1996-01-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2208772T3 true ES2208772T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=11533209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96942564T Expired - Lifetime ES2208772T3 (es) | 1996-01-10 | 1996-12-18 | Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6037362A (es) |
| EP (1) | EP0882707B1 (es) |
| JP (1) | JP2000239255A (es) |
| KR (1) | KR100395280B1 (es) |
| CN (2) | CN1083831C (es) |
| AT (1) | ATE251608T1 (es) |
| AU (1) | AU715233B2 (es) |
| CA (1) | CA2242351C (es) |
| DE (1) | DE69630319T2 (es) |
| ES (1) | ES2208772T3 (es) |
| HK (1) | HK1017669A1 (es) |
| NO (2) | NO312159B1 (es) |
| PT (1) | PT882707E (es) |
| WO (1) | WO1997025311A1 (es) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6025355A (en) * | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| ATE219047T1 (de) * | 1996-11-11 | 2002-06-15 | Sepracor Inc | Verfahren zur herstellung von optisch reinen isomeren des formoterols |
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| KR100335169B1 (ko) | 1997-07-03 | 2002-05-04 | 야마모토 카즈모토 | 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물 |
| ATE423555T1 (de) * | 1998-04-06 | 2009-03-15 | Astellas Pharma Inc | Verwendung von beta-3-adrenergen-rezeptoren agonisten in der behandlung von dysurie |
| AU766928B2 (en) * | 1998-11-11 | 2003-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent |
| US20030073644A1 (en) * | 1998-11-11 | 2003-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent |
| EP1142883A4 (en) * | 1998-12-15 | 2002-08-21 | Asahi Chemical Ind | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND MEDICINAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM |
| TW519537B (en) * | 1999-03-26 | 2003-02-01 | Asahi Chemical Ind | Process for the preparation of tricylic amino-alcohol derivatives |
| CA2365503A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Koki Matsubara | Method for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives through azides |
| CN1360574A (zh) * | 1999-07-09 | 2002-07-24 | 旭化成株式会社 | 制备三环氨基醇衍生物的方法 |
| BR0013717A (pt) * | 1999-09-03 | 2002-07-02 | Asahi Chemical Ind | Processo para a preparação de um composto, para a preparação de qualquer um dos isÈmeros ópticos de um halohidrina, isÈmero óptico, composto, e, processo para a preparação de um derivado de alfa-clorofenona |
| US20030220329A1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-11-27 | Duke University | Method of improving beta-adrenergic receptor function |
| AU7447900A (en) * | 1999-10-04 | 2001-05-10 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Method for improving the solubility of tricyclic amino alcohol derivatives |
| CA2394778A1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-06-14 | Shiro Miyoshi | Novel substituted tricyclic compounds |
| EP1258253A1 (en) * | 2000-01-28 | 2002-11-20 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel remedies with the use of beta3 agonist |
| AU2001252575A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel tricyclic compounds |
| KR100502876B1 (ko) * | 2000-04-28 | 2005-07-21 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 신규 이환성 화합물 |
| AU2001252573A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel substituted tricyclic compounds |
| GB0010757D0 (en) * | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040067999A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-04-08 | Block Michael Howard | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
| WO2002074306A1 (fr) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Remedes pour la steatose hepatique |
| GB0121941D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| KR100816527B1 (ko) * | 2001-09-12 | 2008-04-10 | 한국화학연구원 | 페닐테트라졸 유도체로 치환된 β-아미노알코올 화합물 |
| CA2464367C (en) | 2001-10-25 | 2010-10-19 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Bicyclic compounds |
| AU2003209527A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
| US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
| CA2471646A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Yong Tao | Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| DE602004014727D1 (de) * | 2003-02-14 | 2008-08-14 | Kissei Pharmaceutical | Aminoalkoholderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verwendung davon |
| WO2005040093A1 (ja) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| US7718822B2 (en) | 2007-08-28 | 2010-05-18 | Sepracor Inc. | Carbamate Stereoisomer |
| US8501994B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-08-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Acetamide stereoisomer |
| WO2010041569A1 (ja) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | 旭化成ファーマ株式会社 | インダゾール化合物 |
| CA2737349A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivatives |
| US20100222404A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-09-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative dihydrochloride |
| US20120225909A1 (en) * | 2009-09-30 | 2012-09-06 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole analog |
| WO2012032546A2 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of salmeterol and its intermediates |
| ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| WO2015003146A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Georgetown University | Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes |
| US11053255B2 (en) | 2015-06-22 | 2021-07-06 | Georgetown University | Synthesis of mahanine and related compounds |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
| CN115656390B (zh) * | 2022-12-08 | 2023-03-28 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种氨酚羟考酮缓释片的含量测定方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL33573A (en) * | 1968-12-30 | 1973-10-25 | Richardson Merrell Inc | Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone,fluorenol and fluorene |
| GB1521089A (en) * | 1975-11-12 | 1978-08-09 | Valeas Srl | Aminoethanol derivatives |
| FR2332010A1 (fr) * | 1975-11-18 | 1977-06-17 | Continental Pharma | Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation |
| DK31578A (da) * | 1977-02-03 | 1978-08-04 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af benzenderivater |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS5473751A (en) * | 1977-10-12 | 1979-06-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Phenyl ethanolamine derivatives and their preparation |
| JPS5553262A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Phenylethanolamine derivative |
| US4338333A (en) * | 1979-06-16 | 1982-07-06 | Beecham Group Limited | Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| JPS5950671B2 (ja) * | 1982-08-26 | 1984-12-10 | 山之内製薬株式会社 | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 |
| GB8419797D0 (en) * | 1984-08-03 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5061727A (en) * | 1990-05-04 | 1991-10-29 | American Cyanamid Company | Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles |
| WO1994029290A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| IL113410A (en) * | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH08165276A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-06-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体 |
-
1996
- 1996-12-18 CN CN96180079A patent/CN1083831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 ES ES96942564T patent/ES2208772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 DE DE69630319T patent/DE69630319T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 EP EP96942564A patent/EP0882707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 KR KR10-1998-0705300A patent/KR100395280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 AT AT96942564T patent/ATE251608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CA CA002242351A patent/CA2242351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 US US09/101,232 patent/US6037362A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 PT PT96942564T patent/PT882707E/pt unknown
- 1996-12-18 AU AU11708/97A patent/AU715233B2/en not_active Ceased
- 1996-12-18 WO PCT/JP1996/003689 patent/WO1997025311A1/ja active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-10 NO NO19983197A patent/NO312159B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-05 HK HK99102818A patent/HK1017669A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-28 US US09/472,937 patent/US6187809B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-23 JP JP2000045460A patent/JP2000239255A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-02 CN CN00131988A patent/CN1295064A/zh active Pending
- 2000-11-16 US US09/713,202 patent/US6545053B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-11 NO NO20012876A patent/NO20012876D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-30 US US10/259,462 patent/US20030139475A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0882707B1 (en) | 2003-10-08 |
| ATE251608T1 (de) | 2003-10-15 |
| EP0882707A4 (en) | 2001-04-11 |
| US6037362A (en) | 2000-03-14 |
| DE69630319D1 (de) | 2003-11-13 |
| US20030139475A1 (en) | 2003-07-24 |
| CN1295064A (zh) | 2001-05-16 |
| WO1997025311A1 (fr) | 1997-07-17 |
| AU1170897A (en) | 1997-08-01 |
| NO20012876D0 (no) | 2001-06-11 |
| US6545053B1 (en) | 2003-04-08 |
| KR19990077162A (ko) | 1999-10-25 |
| US6187809B1 (en) | 2001-02-13 |
| NO983197L (no) | 1998-09-10 |
| AU715233B2 (en) | 2000-01-20 |
| PT882707E (pt) | 2004-02-27 |
| CN1083831C (zh) | 2002-05-01 |
| EP0882707A1 (en) | 1998-12-09 |
| CA2242351A1 (en) | 1997-07-17 |
| KR100395280B1 (ko) | 2004-06-04 |
| HK1017669A1 (en) | 1999-11-26 |
| DE69630319T2 (de) | 2004-07-29 |
| CA2242351C (en) | 2003-03-11 |
| NO312159B1 (no) | 2002-04-02 |
| CN1209119A (zh) | 1999-02-24 |
| NO20012876L (no) | 1998-09-10 |
| JP2000239255A (ja) | 2000-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2208772T3 (es) | Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos. | |
| EP0125702B1 (en) | Polycyclic aromatic compounds | |
| JP5057273B2 (ja) | イソインドリン−１−ワン誘導体 | |
| ES2233064T3 (es) | Esteres de aminoacido de arilsulfonamidas y analogos. | |
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| EP0062503A1 (en) | Benzothiophene compounds and process for preparing them | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100335169B1 (ko) | 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물 | |
| NO312239B1 (no) | Benzamidinderivater, anvendelse og farmasöytisk preparat derav, samt fremgangsmåte for fremstilling | |
| US6433000B1 (en) | Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods of making and using the same | |
| JPH05238974A (ja) | ベンゾ［ａフルオレン化合物 | |
| US8183235B2 (en) | Dihydronaphthalene compound and use thereof | |
| CZ213995A3 (en) | Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, processes and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use | |
| US4328155A (en) | Meta-sulfonamido-benzamides | |
| AU1888501A (en) | Novel substituted tricyclic compounds | |
| US5792797A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| AU2004309315B8 (en) | Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity | |
| CA2346445A1 (en) | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands | |
| JP3124242B2 (ja) | 新規な３環性化合物 | |
| AU739696B2 (en) | Novel tricyclic compounds and drug compositions containing same | |
| CZ39794A3 (en) | Novel compounds | |
| BRPI0808740A2 (pt) | Processo e intermediários para preparação de arzoxifeno. |