JP2002293768A - フェニルスルファメート誘導体 - Google Patents

フェニルスルファメート誘導体

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亮 岡田
Shigeki Iwashita
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Yoshihiro Takegawa
恵弘 竹川
Takayoshi Nakagawa
隆義 中川
Hiroo Takahashi
洋夫 高橋
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、
エストロゲン等のステロイド類が関与する疾病、例えば
乳癌、子宮体癌、子宮内膜増殖症、不妊症、子宮内膜
症、子宮腺筋症、自己免疫疾患、痴呆症、アルツハイマ
ー病等の処置剤として有用な化合物を提供すること。 【解決手段】 本発明は、式 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、低級アルカノイル
アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を表わし、Ａは置換も
しくは未置換のフェニル基、式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基等を
表わす、で示されるフェニルスルファメート誘導体又は
その塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なフェニルスル
ファメート誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物
はステロイドスルファターゼ阻害作用を有しており、エ
ストロゲン等のステロイド類の生合成阻害剤として有用
である。
【０００２】
【従来の技術】デヒドロエピアンドロステロンスルフェ
ート、コレステロールスルフェート、エストロンスルフ
ェート等のステロイド類のスルフェートは、ヒト体内の
ステロイド代謝における中間生成物であり、例えば、エ
ストロンスルフェートは、生体内に存在するステロイド
スルファターゼにより加水分解されて遊離型のエストロ
ンに変化する。エストロンは、生体内で更に、１７β−
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより可逆的に
エストラジオールに変化することが知られている。かか
るステロイド代謝により生成されるエストロンやエスト
ラジオール等のエストロゲン類は、乳癌、子宮癌、卵巣
癌、子宮内膜症、子宮腺筋症、乳腺症等の疾病と深い関
係があると考えられている。
【０００３】従って、ステロイドスルファターゼの作用
を効果的に阻害することができれば、エストロゲン等の
ステロイド類が関与する疾病の治療に有効であろうと考
えられ、この考えに沿って、ステロイドスルファターゼ
阻害作用を示すいくつかのステロイド性化合物、例え
ば、代表化合物としてエストロン−３−スルファメート
（ＥＭＡＴＥ）が提案されている（特表平７−５０１５
１５号公報参照）。
【０００４】しかし、ＥＭＡＴＥは強力なステロイドス
ルファターゼ阻害作用を示す一方、エストロゲン作用も
強く、エストロゲン類が関与する疾病の治療薬としては
不適当な化合物である。
【０００５】また、ステロイドスルファターゼ阻害作用
を有する非ステロイド性の化合物として、ある種のクマ
リン誘導体、例えば、４−メチルクマリン−７−スルフ
ァメート（ＣＯＵＭＡＴＥ）が提案されている（J.Med.
Chem., Vol.37, 219(1994)参照 ）。さらに、ある種の
フェニルスルファメート誘導体、例えば、４−（２−ミ
リストイルアミノエチル）フェニル スルファメート
（ＤＵ−１４）も提案されている（J.Med.Chem., Vol.3
9, 1349(1996)参照）。
【０００６】しかし、これらＣＯＵＭＡＴＥやＤＵ−１
４等の非ステロイド性の化合物は、副作用としてのエス
トロゲン作用は示さないものの、主作用であるステロイ
ドスルファターゼ阻害作用が弱く、未だ満足のいく化合
物ではない。
【０００７】なお、特開平３−４７１６２号公報及びア
メリカ特許第５１９２７８５号公報には、ある種のスル
ファメート化合物が開示されており、それらの化合物が
慢性関節炎、骨粗鬆症、緑内障等の治療剤として有用で
ある旨記載されているが、ステロイドスルファターゼ阻
害作用については何ら記載も示唆もされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、しかもエ
ストロゲン作用を示さない非ステロイド性の化合物を提
供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、フェニル
基が特定の置換基、例えば、置換もしくは未置換のフェ
ニル基、Ｎ−置換アミノメチル基、Ｎ−置換カルバモイ
ル基等で置換された新規なフェニルスルファメート誘導
体又はその塩が、優れたステロイドスルファターゼ阻害
作用を示し、しかもエストロゲン作用は示さないことを
見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】しかして、本発明によれば、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】 式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、低級アルカノイル
アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を表わし、Ａは置換も
しくは未置換のフェニル基；ナフチル基；ピリジル基；
２−置換−チアゾール−４−イル基；３−置換−イソキ
サゾール−５−イル基又は式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基を表わ
し［ここで、ＸはＣＯ又はＣＨ2を表わし、Ｒ4は水素原
子；低級アルキル基；置換もしくは未置換のフェニル
基；低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフェニ
ルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低級ア
ルキルスルホニル基；スルファモイル基；低級アルカノ
イルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ヘテロアリー
ル基；ヘテロアリール置換低級アルキル基又は置換もし
くは未置換のフェニルメチル基を表わし、Ｒ5は水素原
子；置換もしくは未置換のフェニル基又は置換もしくは
未置換のフェニルカルボニル基を表わす、ただし、Ｘ、
Ｒ4又はＲ5のいずれか１つが以下の、又はの場合
に該当するとき、残りの２つは、又はで定義され
る基以外の基を表わす、 ＸがＣＯを表わす場合、 Ｒ4が低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフ
ェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低
級アルキルスルホニル基又はスルファモイル基を表わす
場合、 Ｒ5が置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を
表わす場合］或いはＲ3とＡとはそれらが結合している
フェニル基と一緒になってフルオレン−２−イル基又は
９−オキソフルオレン−２−イル基を表わす、ただし、
Ｒ3が水素原子を表わす場合、Ａは未置換のフェニル基
を表わすことはない、で示されるフェニルスルファメー
ト誘導体又はその塩が提供される。
【００１２】本明細書において、「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１３】しかして、「低級アルキル基」としては、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、「低級アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブ
トキシ、ｎ‐ヘキシルオキシ基等を挙げることができ
る。また、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例
えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチ
レンジオキシ基等を挙げることができ、「低級アルカノ
イル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル基等を挙げるこ
とができる。
【００１４】「低級アルカノイルアミノ基」は、上記の
ような「低級アルカノイル基」で置換されたアミノ基で
あり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ基等を挙げることができ、「ジ低級アル
キルアミノ基」は、上記のような「低級アルキル基」で
ジ−置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基等を挙げるこ
とができ、また、「低級アルキルスルホニル基」は、上
記のような「低級アルキル基」で置換されたスルホニル
基であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基等を挙げることができる。
【００１５】「−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2」は、Ｎ原子が上記
のような「低級アルキル基」でモノ−もしくはジ−置換
されていてもよいスルファモイルオキシ基を意味し、例
えば、未置換のスルファモイルオキシ基の他に、Ｎ−メ
チルスルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ
基等を挙げることができる。
【００１６】「アラルキル基」は、フェニル基、ナフチ
ル基等の単環式もしくは多環式アリール基で置換された
アルキル基であり、好ましくはアリール置換低級アルキ
ル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００１７】Ａ、Ｒ4及びＲ5の定義において用いられる
「置換もしくは未置換のフェニル基」におけるフエニル
基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ス
ルファモイルオキシ基、Ｎ−低級アルキルスルファモイ
ルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）スルファモイ
ルオキシ基 、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、メルカプト基、低級アルキル
チオ基、低級アルカノイルチオ基、ニトロ基、シアノ
基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等が挙
げられ、該フェニル基はこれらから選ばれる１〜３個の
置換基で置換されていることができる。この中でも特に
好適なものとしては、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、−
ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ
基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてい
るフェニル基を挙げることができる。
【００１８】また、Ｒ4及びＲ5の定義において用いられ
る「置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基」にお
けるフエニル基上の置換基としては、上記「置換もしく
は未置換のフェニル基」において述べたのと同様な置換
基が挙げられ、該フェニル基はこれらから選ばれる１〜
３個の置換基で置換されていることができる。この中で
も特に好適なものとしては、フエニル基がハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイ
ルオキシ基 、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１又
は２個の置換基で置換されているフェニルカルボニル基
を挙げることができる。
【００１９】更に、Ｒ4の定義において用いられる「置
換もしくは未置換のフェニルメチル基」における置換基
も、上記「置換もしくは未置換のフェニル基」において
述べたのと同様な置換基が挙げられ、該フェニル基はこ
れらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されているこ
とができる。この中でも特に好適なものとしては、フエ
ニル基がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、スルファモイルオキシ基 、ニトロ基及びシアノ
基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフ
ェニルメチル基を挙げることができる。
【００２０】Ａの定義において用いられる「２−置換−
チアゾール−４−イル基又は３−置換−イソキサゾール
−５−イル基」における置換基としては、例えば、低級
アルキル基、ニトロ基、シアノ基等を挙げることができ
る。
【００２１】Ｒ4の定義における「ヘテロアリールカル
ボニル基」、「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリー
ル置換低級アルキル基」において用いられる「ヘテロア
リール（基）」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が
５〜７員環である単環式もしくは多環式の不飽和複素環
式基を意味し、該複素環は芳香族炭化水素環と縮合環を
形成していてもよい。そのようなヘテロアリール基の中
でも好ましいものとしては、窒素、酸素及び硫黄原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有し且つ５もしくは
６員の単環式ヘテロアリール基を挙げることができる。
【００２２】しかして、これらの「ヘテロアリール基」
としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、アゼピニル、プリニル、ナフチジ
ニル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニ
ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フ
ェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル
基等を挙げることができる。
【００２３】さらに、「ハロゲン原子」には、フッ素、
塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【００２４】本発明において好ましい一群の化合物は、
Ｒ1及びＲ2が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化
合物である。
【００２５】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。
【００２６】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ａが４−位に置換している場合の式（Ｉ）の化合物
である。
【００２７】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ａが置換フェニル基又は式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基を表
わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ａに対して定義された置換フェニル基が、ハロゲン
原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
シアノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、低級アルカ
ノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及
び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１又は２個
の置換基で置換されているフェニル基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。
【００２９】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ａに対して定義された置換フェニル基における置換
基の置換位置がフェニル基の２−及び／又は4−位であ
る場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ａが式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基であり且つＲ4が水素原
子、低級アルキル基又はヘテロアリール基を表わす場合
の式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】本発明において好ましい別の一群の化合物
は、Ｒ4に対して定義されたヘテロアリール基が、窒素
原子を１〜３個含有し且つ５もしくは６員の単環式のヘ
テロアリール基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００３２】本発明において好ましいさらに別の一群の
化合物は、Ｒ5が置換フェニル基、例えばヒドロキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、
ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１又は２個の置換基
で置換されているフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の
化合物である。
【００３３】本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に
次のものを挙げることができる。
【００３４】２’−ニトロビフェニル−４−イル Ｎ−
メチルスルファメート、２’−シアノビフェニル−４−
イル Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、４’−ニトロ
ビフェニル−４−イル Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメー
ト、２’−シアノ−４’−ニトロビフェニル−４−イル
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、４−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−
４−イル）アミノメチル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファメート、２’−ブロモビフェニル−４−イル
スルファメート、４’−メチルビフェニル−４−イル
スルファメート、４’−ヒドロキシビフェニル−４−イ
ル スルファメート、３’，４’−メチレンジオキシビ
フェニル−４−イル スルファメート、４’−スルファ
モイルオキシビフェニル−４−イル アセテート、ビフ
ェニル−４,４’−ジイル ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファメート）４’−スルファメート、４’−アミノビ
フェニル−４−イル スルファメート、４’−アセチル
アミノビフェニル−４−イル スルファメート、４’−
ジメチルアミノビフェニル−４−イル スルファメー
ト、４’−スルファモイルオキシビフェニル−４−カル
ボン酸、４’−メチルチオビフェニル−４−イル スル
ファメート、２’−シアノビフェニル−４，４’−ジイ
ル ジスルファメート、２’−シアノ−４’−トリフル
オロメチルビフェニル−４−イル スルファメート、メ
チル ２’−シアノ−４’−スルファモイルオキシ−４
−ビフェニルカルボキシレート、２’−シアノ−４’−
シアノメチルビフェニル−４−イル スルファメート、
４−シアノビフェニル−２，４’−ジイル ジスルファ
メート、ビフェニル−２，４，４’−トリイル トリス
ルファメート、３−クロロ−２’−シアノビフェニル−
４−イル スルファメート、３−クロロ−４’−ニトロ
ビフェニル−４−イル スルファメート、３−クロロビ
フェニル−４，４’−ジイル ジスルファメート、３−
クロロ−２’−シアノ −４’−ニトロビフェニル−４
−イル スルファメート、２−メチル−２’−ニトロビ
フェニル−４−イル スルファメート、２’−シアノ
−２，４’−ジニトロビフェニル−４−イル スルファ
メート、２−ニトロビフェニル−４，４’−ジイル ジ
スルファメート、２，４’−ジシアノビフェニル−４−
イル スルファメート、４−（２−ピリジル）フェニル
スルファメート、４−（２−シアノチアゾール−４−
イル）フェニル スルファメート、４−（３−メチルイ
ソキサゾール−５−イル）フェニル スルファメート、
４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）アミ
ノメチル］フェニルスルファメート、メチル ４−［Ｎ
−（４−スルファモイルオキシベンゾイル）アミノ］ベ
ンゾアート、４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバ
モイル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−（４−
トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］フェニル
スルファメート、４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）
カルバモイル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−
（４−シアノメチルフェニル）カルバモイル］フェニル
スルファメート、４−［Ｎ−（２−シアノ−４−ニト
ロフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメー
ト、４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキ
シフェニル）アミノメチル］フェニル スルファメー
ト、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ス
ルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル
スルファメート、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−スルファモ
イルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルフ
ァメート、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−シアノフェ
ニル）アミノメチル］フェニルスルファメート、４−
［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベ
ンジル）アミノ］フェニル スルファメート、４−（ス
ルファモイルアミノメチル）フェニル スルファメー
ト、４−［Ｎ’−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイル
オキシフェニル）ヒドラジノカルボニル］フェニル ス
ルファメート、４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェ
ニルヒドラジノカルボニル）フェニルスルファメート、
４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）−Ｎ
−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）カルバモイ
ル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−（２−ニト
ロフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−
イル）カルバモイル］フェニル スルファメート、４−
［Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１，２，４−ト
リアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル スル
ファメート、４−［Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチ
ル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−（４−シア
ノフェニル）−Ｎ−（ピラゾール−１−イル）アミノメ
チル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−（４−シ
アノフェニル）−Ｎ−（イミダゾール−１−イル）アミ
ノメチル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）−Ｎ−（テトラゾール−１−イル）
アミノメチル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−
エチル−Ｎ−ベンゾイルアミノメチル］フェニル スル
ファメート、２−クロロ−４−［Ｎ−（４−シアノフェ
ニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール４−イル）ア
ミノメチル］フェニル スルファメート、４−［Ｎ−
（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）アミノメチル］−３−ニトロフェニル
スルファメート、２’−シアノビフェニル−３−イル
スルファメート、ビフェニル−３，４’−ジイル ジ
スルファメート、２’−シアノ−４’−ニトロビフェニ
ル−３−イル スルファメート等。
【００３５】本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、置換
基Ａの種類に応じて場合により塩を形成することがで
き、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、ク
エン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等
のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩；トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有
機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００３６】本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物
は、例えば、式
【００３７】
【化３】 式中、Ａ及びＲ3は前記の意味を有する、のフェノール
誘導体を式
【００３８】
【化４】 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、のアミドスル
ホン酸クロリドと反応させることにより製造することが
できる。
【００３９】反応は、一般に不活性溶媒中、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等のアミド類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化アルキル類；ピリジン等の有機塩基類等の中
で、必要に応じて、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、カリウムブトキシド、水酸化カリウム等のアル
カリ類、又はトリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−メチルピリジン等の有機塩基類の存在下
に、−２０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０
℃乃至室温の範囲内の温度で行うことができる。
【００４０】式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）
のアミドスルホン酸クロリドの使用割合は特に制限され
るものではないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モ
ル当たりアミドスルホン酸クロリドを少なくとも１モ
ル、好ましくは１．１〜２０モル、さらに好ましくは２
〜１０モル程度用いることができる。また、上記アルカ
リは式（ＩＩ）の化合物１モル当たり約２〜約１０モル
の範囲内で用いるのが適当である。
【００４１】また、前記式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2
が共に水素原子を表わす場合の化合物は、例えば、前記
式（ＩＩ）のフェノール誘導体をクロロスルホニルイソ
シアネートと反応させ、次いで水で処理することにより
製造することもできる。
【００４２】前記式（ＩＩ）のフェノール誘導体とクロ
ロスルホニルイソシアネートとの反応は、一般に、不活
性溶媒中、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲ
ン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル等の中で、５０
℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは８０℃乃至反
応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができ
る。
【００４３】式（ＩＩ）のフェノール誘導体に対するク
ロロスルホニルイソシアネートの使用割合は特に制限さ
れるものではないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１
モル当たりクロロスルホニルイソシアネートを少なくと
も１モル、好ましくは１.０１〜２モル程度用いること
ができる。
【００４４】次いで行なわれる水による処理は、通常、
上記反応により生成する反応混合物に水を添加すること
により容易に行なうことができる。
【００４５】さらに、前記式（Ｉ）において、ＸがＣＨ
2を表わし、Ｒ5が水素原子を表わし、且つＲ4が低級ア
ルカノイル基；置換もしくは未置換のフェニルカルボニ
ル基；ヘテロアリールカルボニル基；低級アルキルスル
ホニル基；又はスルファモイル基以外の基を表わす場合
の化合物は、例えば、式
【００４６】
【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有する、のアル
デヒド化合物を式 Ｈ2Ｎ−Ｒ41 （Ｖ） 式中、Ｒ41は水素原子；低級アルキル基；置換もしくは
未置換のフェニル基；低級アルカノイルアミノ基；ジ低
級アルキルアミノ基；ヘテロアリール基；ヘテロアリー
ル置換低級アルキル基；又は置換もしくは未置換のフェ
ニルメチル基を表わす、のアミノ化合物と反応させ、生
成するシッフ塩基を還元することによっても製造するこ
とができる。
【００４７】上記式（ＩＶ）のアルデヒド化合物と式
（Ｖ）のアミノ化合物との反応は、一般に、溶媒の不在
下又は水；メタノール、エタノール等のアルコール類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸、プロピオン酸
等のアルカン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類等の溶媒中で、０℃乃至反応混
合物の還流温度、好ましくは室温乃至１００℃の範囲内
の温度で行うことができる。
【００４８】式（ＩＶ）のアルデヒド化合物に対する式
（Ｖ）のアミノ化合物の使用割合は特に制限されるもの
ではないが、一般には、式（ＩＶ）の化合物１モル当た
り式（Ｖ）のアミノ化合物を少なくとも１モル、好まし
くは１．１〜２０モル、さらに好ましくは２〜１０モル
程度用いることができる。
【００４９】シッフ塩基の還元は、通常、生成したシッ
フ塩基を含む反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム等の錯金属水素化物を加
え、０℃乃至室温程度の反応温度で反応させることによ
り容易に行なうことができる。
【００５０】かくして、本発明が目的とする前記式
（Ｉ）の化合物が生成する。
【００５１】前記反応において、出発原料として使用さ
れる前記式（ＩＩ）の化合物のうち、Ａが置換もしくは
未置換のフェニル基；ナフチル基；ピリジル基；４−置
換−チアゾール−２−イル基；又は３−置換−イソキサ
ゾール−５−イル基を表わす場合の化合物は、その大部
分は従来の文献に記載されている既知の化合物であり、
新規な化合物であっても、既知化合物と同様な方法、例
えば、Ａが置換フェニル基を表わす場合の式（ＩＩ）の
化合物は、置換フェニルハライド化合物を４−メトキシ
フェニルホウ酸化合物と反応させ、これにより生成する
置換アニソール化合物のヒドロキシ保護基（メチル基）
を三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸又は臭
化水素酸等の酸で離脱させることにより容易に製造する
ことができる。なお、反応条件等の詳細は後記製造例１
及び２を参照されたい。
【００５２】一方、前記式（ＩＩ）の化合物のうち、Ａ
が−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5を表わす場合の化合物は、その大部分
は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、置
換基Ｒ5の種類に応じて、下記反応式１又は２に示すル
ートに従って製造することができる。なお、反応条件等
の詳細は後記製造例７〜１１、１４、２０、２２、２
３、２５、２８、２９、３１、３４、３５、３８、４７
及び５２を参照されたい。Ｒ5が水素原子又は置換もしくは未置換のフェニル基を
表わす場合：
【００５３】
【化６】 上記各式中、Ｙはヒドロキシ保護基を表わし、Ｘ、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有する。Ｒ5が置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を表
わす場合：
【００５４】
【化７】 上記各式中、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有す
る。
【００５５】さらに、前記反応における出発原料である
前記式（ＩＶ）のアルデヒド化合物は、その大部分が従
来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
【００５６】
【化８】 式中Ｒ3は前記の意味を有するのアルデヒド化合物を前
記式(ＩＩＩ)のアミドスルホン酸クロリドと、前記式
（ＩＩ）の化合物と前記式(ＩＩＩ)のアミドスルホン酸
クロリドとの反応において述べたのと同様にして反応さ
せることにより容易に得ることができる。なお、本反応
についても、反応条件等の詳細は後記製造例２４を参照
されたい。
【００５７】なお、前記の各反応において、反応に供せ
られる化合物中に該反応に関与する可能性のある置換
基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基等
が存在する場合、該置換基は必要に応じて保護基により
保護しておき、反応が終了した後に該保護基を離脱する
ようにすることもできる。
【００５８】かくして、本発明の方法に従い製造される
前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精
製することができる。
【００５９】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わさ
れるフェニルスルファメート誘導体又はその塩は、優れ
たステロイドスルファターゼ阻害作用を有しており、エ
ストロゲン等のステロイド類が関与する疾病、例えば、
乳癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮内膜増殖症、不妊症、子
宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、自己免疫疾患、痴呆
症、アルツハイマー病、乳腺症、男性の女性化乳房症、
前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症などの治
療に有効である本発明の式（Ｉ）の化合物のステロイド
スルファターゼ阻害作用は次のとおりである。 （１）ステロイドスルファターゼ阻害作用（インビト
ロ）の測定：無傷のＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を、６ウ
エルプレート（９．４cm2 ／ウエル）に約１Ｘ１０5 細
胞／ウエル接種し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎
仔血清、０．０１１％ピルビン酸ナトリウムおよび０．
３７％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコ変法イ
ーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて、細胞を８０％集密ま
で成長させた。
【００６０】プレートをアール平衡塩溶液（Life Techn
ologies Inc.,Grand Island, N.Y.,USAからのEBSS）で
洗浄し、無血清ＤＭＥＭ（２ｍｌ）中の４ｐｍｏｌ
（４．４Ｘ１０5 ｄｐｍ）の［６，７− 3Ｈ］エストロ
ン−３−スルフェート（New England Nuclear, Boston,
Mass., USA からの比活性４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を試験
化合物と共に３７℃で２０時間インキュベートした。イ
ンキュベートした後、各プレートを冷却し、［４−
14Ｃ］エストロン（６Ｘ１０3 ｄｐｍ）（New EnglandN
uclear, Boston, Mass., USA からの比活性５２．５ｍ
Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）を
ピペットで移した。混合物を、トルエン（４ｍｌ）とと
もに３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［４−
14Ｃ］エストロンが、この処理によって水性相から除去
されたことが、実験によって示された。有機相の一部
（２ｍｌ）を採取し、シンチレーション分光測定によっ
て3Ｈおよび1 4Ｃ含有量を測定した。加水分解されたエ
ストロン−３−スルフェートの質量を、得られた 3Ｈ総
数（用いた培地および有機相の容積、ならびに添加した
［14Ｃ］エストロンの回収について補正した）および基
質の比活性から計算した。その結果を下記表１に示す。
【００６１】 表 １ 化合物の実施例番号 抑制率（３×１０-9Ｍ，％） 実施例３ ７６ 実施例２３ ６７ 実施例２５ ８７ 実施例２７ ９４ （２）ステロイドスルファターゼ阻害作用（インビボ）
の測定：１群５匹の雌ＳＤ系ラット（体重１６８−１９
４ｇ）に、０．５％ポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノオレエート溶液（Tween80）に懸濁した試験化
合物を１日１回で５日間投与した。
【００６２】最終投与の4時間後にすべてのラットをエ
ーテル麻酔により屠殺し、解剖して肝臓及び子宮を取り
出して、冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ
７．４）でそれぞれ１回洗浄した後、−７０℃以下で保
存した。肝臓及び子宮は別々にハサミで細切し、冷した
２５０ｍＭショ糖を含むＰＢＳ中に懸濁させた（５ｍｌ
／ｇの組織）。氷冷下、それぞれの懸濁液をＵｌｔｒａ
−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化を行っ
た。２０００ｘｇで３０分間遠心分離（４℃）すること
により、核および細胞デブリを除去し、この上清のタン
パク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Anal. Bioche
m., 72, 248‐254(1976)）によって測定した。
【００６３】タンパク質濃度１００〜５００μｇ／ｍｌ
及び基質濃度２０μＭの［６，７− 3Ｈ］エストロン−
３−スルフェート（New England Nuclear, Boston, Mas
s., USA からの比活性４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＰＢＳで
全量１ｍｌにし、３７℃で３０分間インキュベートし
た。インキュベート（１ｍｌ）を行った後、上記（１）
のインビトロの測定と同様にしてステロイドスルファタ
ーゼ活性を求めた。その結果を下記表２に示す。
【００６４】 表 ２ 化合物の実施例番号 抑制率（0.5 mg/kg , p.o.，％） 肝 臓 子 宮 実施例１ ９１．２ ９４．９ 実施例３ ９５．４ ９３．８ 実施例１６ ９７．０ １００ 実施例２１ ９７．２ ９７．６ 実施例２５ ９９．５ １００ 実施例３８ ８５．３ ７９．０ かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされるフェニルスル
ファメート誘導体又はその塩はステロイドスルファター
ゼ阻害剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、
処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、
静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６５】本発明の化合物は、薬剤として用いる場
合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟
膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、、乳剤、懸濁
液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態
に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に
使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノー
ル、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワック
ス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、
リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は
また、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもでき
る。
【００６６】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
は、その剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固
体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有
していることが望ましい。
【００６７】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般には、１日当たり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができ
る。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よ
りも多い量を投与することはもちろん可能である。上記
投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
【００６８】
【実施例】以下、実施例及び製造例により本発明をさら
に具体的に説明する。
【００６９】実施例１ ２’−ニトロビフェニル−４−オール１０８ｍｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し氷冷した
中へ、水素化ナトリウム１２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１．５ｍｌ懸濁液を加え、１０分氷冷下で
攪拌した。そこへ、塩化スルファモイル３６７ｍｇを加
え、室温下で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて
生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗
生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、２’−ニトロビフェニル−４−イル
スルファメート１０６ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.30‐8.00(8H,
m)。 MS(m/z):294(M+), 215。
【００７０】実施例２ ２’−ニトロビフェニル−４−オール１０８ｍｇを塩化
メチレン９．５ｍｌに溶解し、氷冷下で、２，６−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン３１２ｍｇ、塩
化スルファモイル３４７ｍｇを順次加え、室温下で５時
間攪拌した。反応混合物に水を加えて生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、２’−ニトロビフェニル−４−イル スルファメー
ト１４９ｍｇを得た。
【００７１】実施例３ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボ
ニトリル２７ｍｇを用いて同様に操作して、２’−シア
ノビフェニル−４−イル スルファメート３４ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.02(2H, br s), 7.34‐7.91(8H,
m)。 MS(m/z):274(M+), 195。
【００７２】実施例４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２’−フルオロビフェニル−４−オール７
９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
して、２’−フルオロビフェニル−４−イル スルファ
メート８１ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.95(2H, br s), 7.00‐7.71(8H,
m)。 MS(m/z):267(M+), 188。
【００７３】実施例５ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２’−トリフルオロメチルビフェニル−４
−オール４５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製して、２’−トリフルオロメチルビフェニル
−４−イル スルファメート２４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, br s), 7.26‐7.85(8H,
m)。 MS(m/z):317(M+), 238。
【００７４】実施例６ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２’−メチルビフェニル−４−オール６４
ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し
て、２’−メチルビフェニル−４−イル スルファメー
ト５１ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.26(3H, s), 4.97(2H, br s), 7.
10‐7.32(4H, m), 7.37(4H, s)。 MS(m/z):263(M+), 184。
【００７５】実施例７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにビフェニル−２，４’−ジオール３７ｍｇ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
して、ビフェニル−２，４’−ジイル ジスルファメー
ト１７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.14‐7.68(8H, m)。 MS(m/z):344(M+), 265, 186。
【００７６】実施例８ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルアセト
ニトリル２５ｍｇを用いて同様に操作して、２’−シア
ノメチルビフェニル−４−イル スルファメート３０ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.64(2H, s), 7.15‐ 7.63(8H,
m)。 MS(m/z):288(M+), 209。
【００７７】実施例９ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３’−フルオロビフェニル−４−オール７
９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
して、３’−フルオロビフェニル−４−イル スルファ
メート７２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.94(2H, br s), 6.90‐7.71(8H,
m)。 MS(m/z):267(M+), 188。
【００７８】実施例１０ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３’−ニトロビフェニル−４−オール４９
ｍｇを用いて同様に操作して、３’−ニトロビフェニル
−４−イル スルファメート４０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.78(5H, m), 7.79‐7.98(1
H, m), 8.11‐8.33(1H,m), 8.33‐8.50(1H, m)。 MS(m/z):294(M+), 215。
【００７９】実施例１１ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボ
ニトリル６６ｍｇを用いて同様に操作して、３’−シア
ノビフェニル−４−イル スルファメート５５ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.34‐8.06(8H,
m)。 MS(m/z):274(M+), 195。
【００８０】実施例１２ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−３−ビフェニルアセト
ニトリル４０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝
１９：１）で精製して、３’−シアノメチルビフェニル
−４−イル スルファメート１５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):3.97(2H, s), 7.34‐7.78(8H,
m)。 MS(m/z):288(M+), 209。
【００８１】実施例１３ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ブロモビフェニル−４−オール１２
５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
して、４’−ブロモビフェニル−４−イル スルファメ
ート１２３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.71(8H, m)。 MS(m/z):329(M++2), 327(M+), 249, 247。
【００８２】実施例１４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−クロロビフェニル−４−オール１０
２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
して、４’−クロロビフェニル−４−イル スルファメ
ート１１１ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.99(2H, br s), 7.30‐7.68(8H,
m)。 MS(m/z):285(M++2), 283(M+), 205, 203。
【００８３】実施例１５ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−メトキシビフェニル−４−オール１
００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴ
ＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製して、４’−メトキシビフェニル−４−イル スルフ
ァメート９６ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.86(3H, s), 6.98 (2H, d, J=5.8
Hz), 7.35‐7.67(6H, m)。 MS(m /z):279(M+), 199。
【００８４】実施例１６ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ニトロビフェニル−４−オール１０
８ｍｇを用いて同様に操作して、４’−ニトロビフェニ
ル−４−イル スルファメート１０８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.83(6H, m), 8.30(2H, d,
J=6.0Hz)。 MS(m/z):294(M+), 215。
【００８５】実施例１７ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにメチル４’−ヒドロキシ−４−ビフェニル
カルボキシレート２２８ｍｇを用いて同様に操作して、
メチル ４’−スルファモイルオキシ−４−ビフェニル
カルボキシレート２７ｍｇを得た。 MS(m/z):307(M+), 227。
【００８６】実施例１８ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボ
ニトリル５００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗
生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：酢酸エチル
＝８：１）で精製して、４’−シアノビフェニル−４−
イル スルファメート４８９ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.41(2H, d, J=5.5Hz), 7.86(2
H, d, J=5.5Hz), 7.93(4H, s), 8.06(2H, br s)。 MS(m/z):274(M+), 195。
【００８７】実施例１９ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−トリフルオロメチルビフェニル−４
−オール５０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製して、４’−トリフルオロメチルビフェニル
−４−イル スルファメート３５ｍｇを得た。1 H ‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, br s), 7.43(2H, d, J=
6.0Hz), 7.62(2H, d, J=6.0Hz), 7.67(4H, s)。 MS(m/z):317(M+), 238。
【００８８】実施例２０ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルアセト
ニトリル１３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝
１９：１）で精製して、４’−シアノメチルビフェニル
−４−イル スルファメート８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):3.93(2H, s), 7.24‐7.82(8H,
m)。 MS(m/z):288(M+), 209。
【００８９】実施例２１ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにビフェニル−４，４’−ジオール５０ｍｇ
を用いて同様に操作して、ビフェニル−４，４’−ジイ
ル ジスルファメート５２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):7.42(4H, d, J=5.8Hz), 7.66(4H,
d, J=5.8Hz)。 MS(m/z):344(M+), 26 5, 186。
【００９０】実施例２２ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２−ニトロビフェニル−４，４’−ジオー
ル２３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製して、２−ニトロビフェニル−４，４’−ジ
イル ジスルファメート９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):6.97‐7.43(7H, m)。 MS(m/z):389(M+), 310, 231。
【００９１】実施例２３ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２’，４’−ジニトロビフェニル−４−オ
ール４８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物
をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラ
ン＝５：１）で精製して、２’，４’−ジニトロビフェ
ニル−４−イル スルファメート４２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.32‐7.55(4H, m), 7.66(1H, d,
J=5.3Hz), 8.49(1H, dd,J=1.5, 5.3Hz), 8.74(1H, d, J
=1.5Hz)。 MS(m/z):339(M+), 260。
【００９２】実施例２４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２，２’−ジニトロビフェニル−４，４’
−ジオール５５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗
生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製して、２，２’−ジニトロビフェニ
ル−４，４’−ジイル ジスルファメート１２ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):7.48(2H, d, J=5.7Hz), 7.73(2H,
dd, J=1.7, 5.7Hz), 8.19(2H, d, J=1.5Hz)。 MS(m/z):355(M+‐ SO2NH), 276。
【００９３】実施例２５ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−２−ビフ
ェニルカルボニトリル４１ｍｇを用いて同様に操作し
て、２’−シアノ−４’−ニトロビフェニル−４−イル
スルファメート４０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.40‐7.73(4H, m), 7.74(1H, d,
J=5.8Hz), 8.51(1H, dd,J=1.5, 5.5Hz), 8.65(1H, d, J
=1.5Hz)。 MS(m/z):319(M+), 240。
【００９４】実施例２６ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−ビフ
ェニルカルボニトリル１３２ｍｇを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製して、４’−シアノ
−２’−ニトロビフェニル−４−イル スルファメート
１１６ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.70(4H, m), 7.60(1H, d,
J=5.3Hz), 7.92(1H, dd,J=1, 5.3Hz), 8.19(1H, d, J=1
Hz)。 MS(m/z):319(M+), 240。
【００９５】実施例２７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４’−ヒドロキシ−２，４−ビフェニルジ
カルボニトリル６８ｍｇを用いて同様に操作し、得られ
た粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）で精製して、２’，４’−ジシアノビ
フェニル−４−イル スルファメート４４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):7.39‐7.78(4H, m), 7.76(1H, d,
J=5.5Hz), 8.06(1H, dd,J=1.7, 5.5Hz), 8.28(1H, d, J
=1.7Hz)。 MS(m/z):299(M+), 220。
【００９６】実施例２８ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ］フェノール９０ｍｇを用いて同様に操作し、得ら
れた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝６：１）で精製して、４−［Ｎ−スルファモイ
ル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミ
ノ］フェニル スルファメート４９ｍｇを得た。1 H‐NMR (DMSO‐d6, δ):4.77(2H, s), 7.0‐8.1(14H,
m)。 SIMS(m/z):453(MH+)。
【００９７】実施例２９ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド２２
ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製して、４−［Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（４−スル
ファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル スルフ
ァメート１２ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):3.09(3H, s), 4.89(2H, s), 7.
1‐8.1(12H, m). SIMS(m/z):452(MH+)。
【００９８】実施例３０ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド６０ｍｇを用
いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシ
ベンジル）アミノ］フェニル スルファメート６１ｍｇ
を得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.90(3H, br s), 4.86(2H, s), 6.
9‐7.4(8H, m)。 HR‐SIMS(m/z):416.0582(MH+)。
【００９９】実施例３１ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シベンジル）アミノ］フェニル アセテート９６ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開
溶媒、クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製して、
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシ
ベンジル）アミノ］フェニル アセテート５７ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.89(3H, br s), 4.85(2H, s), 6.
9‐7.4(8H, m)。 MS(m/z):378(M+), 341, 151, 109, 107。
【０１００】実施例３２ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２００ｍｇを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をクロロホルムより結晶化して、
４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カル
バモイル］フェニル スルファメート２４２ｍｇを得
た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.26(2H, d, J=9Hz), 7.42(2H,
d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 7.96(2H, d, J=9H
z), 8.10(4H, br s), 10.35(1H, br s)。 HR‐SIMS(m/z):388.0270(MH+)。
【０１０１】実施例３３ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−
ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３１ｍｇを用いて
同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−
［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニ
ル）カルバモイル］フェニル スルファメート２４２ｍ
ｇを得た。1H‐NMR(CDCl3, δ):1.23(3H, t, J=7Hz),
3.94(2H, t, J=7Hz), 6.9‐7.4(8H, m)。 MS(m/z):415(M+), 336, 119。
【０１０２】実施例３４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド２００ｍｇを用いて
同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニ
ル）カルバモイル］フェニル スルファメート２００ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.48(3H, s), 6.9‐7.4(8H, m)。 ESI‐MS(m/z):402(MH+)。
【０１０３】実施例３５ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２００ｍｇを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール＝５：１）で精製して、４−［Ｎ−（３
−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェ
ニル スルファメート１８５ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐8.2(12H, m), 10.44(1H,
br s)。 ESI‐MS(m/z):388(MH+)。
【０１０４】実施例３６ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド２２２ｍｇを用いて
同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルオキシフェニ
ル）カルバモイル］フェニル スルファメート１８８ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.51(3H, s), 6.7‐8.5(8H, m）。 ESI‐MS(m/z):402(MH+）。
【０１０５】実施例３７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ’−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フ
ェニルベンゾヒドラジド８３ｍｇを用い、塩化メチレン
の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて同様
に操作し、得られた粗生成物を酢酸エチルより結晶化し
て、４−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−フェニルヒドラジノカ
ルボニル）フェニル スルファメート５３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):1.90(3H, s), 7.1‐7.7(9H, m）。 MS(m/z):270, 200, 150, 121。
【０１０６】実施例３８ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］
ベンゾニトリル５６８ｍｇを用い、塩化メチレンの代わ
りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを用いて同
様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェ
ニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）
アミノメチル］フェニル スルファメート５１２ｍｇを
得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.08(2H, s), 6.74(2 H, d, J=
9.2Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.8H
z), 7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.96(2H, br s), 8.80(2H,
s）。 MS(m/z):291(M+‐SO2NH), 185。
【０１０７】実施例３９ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベ
ンズアミド２．８１ｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２８ｍｌを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）カルバモ
イル］フェニル スルファメート１．０７ｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2
H, d, J=8.8Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(2H, d,
J=8.8Hz), 8.13(2H, br s), 9.11(2H, s）。 MS(m/z):384(M+), 185。
【０１０８】実施例４０ アニリン１１．５μｌ、エタノール０．２ｍｌ、酢酸ナ
トリウム２７ｍｇ、酢酸８４μｌおよび水０．２５ｍｌ
の混合物に、４−ホルミルフェニル スルファメート３
２ｍｇを加え、加熱溶解した。混合物を氷冷し、水素化
ホウ素ナトリウム２０ｍｇをゆっくりと加えた。反応混
合物を室温で１０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４
−（Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル スルファメ
ート２７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.32(2H, s), 5.0(2H, br), 6.5‐
7.5(10H, m）。 MS(m/z):278(M+), 199。
【０１０９】実施例４１ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベ
ンゾニトリル１５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ
−（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル ス
ルファメート１６ｍｇを得た。1 H ‐NMR(CDCl3, δ):4.37(2H, s), 6.1(1H, br), 6.58
(2H, d, J=8.8Hz), 7.2‐7.5(6H, m）。 MS(m/z):303(M+), 224。
【０１１０】実施例４２ 実施例４０において、アニリンの代わりに２−アミノベ
ンゾニトリル１５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ
−（２−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル ス
ルファメート５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.44(2H, d, J=5.7Hz), 5.0(3H, b
r), 6.60(1H, br d, J=7.7Hz), 6.74(1H, dd, J=1.0,
7.7Hz), 7.0‐8.0(6H, m）。 MS(m/z):303(M+), 224。
【０１１１】実施例４３ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノフ
ェノール２７．５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）アミノメチル］フェニル
スルファメート２７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.24(2H, s), 6.4‐7.5(8H, m）。 MS(m/z):294(M+), 215。
【０１１２】実施例４４ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−ニトロア
ニリン３４．８ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−
（４−ニトロフェニル）アミノメチル］フェニル スル
ファメート７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.43(2H, s), 6.56(2H, d, J=9.2H
z), 7.31(4H, s), 8.05(2H, d, J=9.2Hz）。 MS(m/z):323(M+), 244。
【０１１３】実施例４５ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル
６６ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２．９ｍｌを用いて同様に操作して、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキ
シフェニル）アミノメチル］フェニル スルファメート
４７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.82(3H, s), 4.8‐5.1(4H, m),
6.5‐7.5(12H, m）。 MS(m/z):409(M+), 330。
【０１１４】実施例４６ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−フェニルアミノ］ベンゾニトリル６０ｍｇを用い、
塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２．９ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）−Ｎ−フェニルアミノメチル］フェニ
ル スルファメート５１ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.8‐5.1(4H, m), 6.5‐7.5(13H,
m）。 MS(m/z):379(M+), 300。
【０１１５】実施例４７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−４，
４’−イミノビスベンゾニトリル３３ｍｇを用い、塩化
メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．
４５ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル スル
ファメート１８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.9‐5.2(4H, m), 7.14(4H, d, J=
9Hz), 7.28(4H, s), 7.54(4H, d, J=8.8Hz）。 MS(m/z):404(M+), 325。
【０１１６】実施例４８ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１１ｍｇ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し
て、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ピ
リジル）アミノメチル］フェニル スルファメート５ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.06(2H, s), 6.83(2H, dd, J=1.
5, 5.1Hz), 7.28(4H, s),7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.66
(2H, d, J=8.8Hz), 8.26(2H, dd, J=1.3, 5.1Hz）。 MS(m/z):301(M+‐SO2NH), 195。
【０１１７】実施例４９ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）フェノ
ール５０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物
をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製して、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−スルファモ
イルアミノメチル）フェニル スルファメート２１ｍｇ
を得た。1 H‐NMR(CDCl3+CD3OD, δ):4.79(2H, s), 7.2‐7.4(9H,
m）。 MS(m/z):357(M+), 278。
【０１１８】実施例５０ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ］ベンゾニトリル５６ｍｇを用いて同様に操作し、
得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：
メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シ
アノフェニル）−Ｎ−スルファモイルアミノメチル］フ
ェニル スルファメート１８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.86(4H, s ), 4.37(2H, s), 6.58
(2H, d, J=8.8Hz), 7.2‐7.5(6H, m）。 MS(m/z):303(M+‐SO2NH), 224。
【０１１９】実施例５１ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−
ヒドロキシベンジル）ニコチンアミド８３ｍｇを用いて
同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
クロロホルム：アセトン＝９：１）で精製して、４−
［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ニコチノイルアミ
ノメチル］フェニル スルファメート１９ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.19(2H, s), 7.1‐7.5(7H,
m), 7.6‐7.8(3H, m), 7.93(2H, br s), 8.4‐8.6(2H,
m）。 MS(m/z):329(M+‐SO2NH), 223。
【０１２０】実施例５２ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−
ヒドロキシベンジル）ベンズアミド７８ｍｇを用いて同
様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、４−
［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ
メチル］フェニル スルファメート４５ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.93(2H, s), 7.1‐7.9(13H,
m), 8.0‐8.2(2H, m）。 MS(m/z):328(M+‐SO2NH), 223。
【０１２１】実施例５３ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド８９ｍ
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝１９：１）で精
製して、４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−
（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル スル
ファメート１６ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.94(2H, s), 7.1‐7.8(10H,
m), 8.07(2H, d, J=8.6Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz）。 MS(m/z):353(M+), 236。
【０１２２】実施例５４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジフェニルベン
ズアミド７３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝
１９：１）で精製して、４−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルカル
バモイル）フェニル スルファメート５０ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.0‐7.6(14H, m), 8.04(2H, b
r s）。 MS(m/z):368(M+), 289。
【０１２３】実施例５５ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−ベンジル−４−ヒドロキシベンズアミ
ド５３４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−
(Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニルスルファメート
２０４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.61(2H, d, J=5.7Hz), 7.0‐7.5
(10H, m), 7.81(2H, d, J=8.6Hz）。 MS(m/z):306(M+), 227。
【０１２４】実施例５６ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミ
ド５４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製して、４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フ
ェニル スルファメート４０ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ)7.0‐7.5(5H, m), 7.76(2H, d,
J=7.9Hz), 7.9‐8.2(4H,m), 10.26(1H, br s）。 MS(m/z):292(M+), 213。
【０１２５】実施例５７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−Ｎ−メチルベンズアミド４５ｍｇを用い、塩化メ
チレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製して４−
［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノメ
チル］フェニル スルファメート５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.733.20(3H, m), 4.34.8 (2H, b
r), 5.30(2H, s), 7.07.4(4H, m), 7.53(2H, d, J=8.4H
z), 7.71(2H, d, J =8.3Hz）。 MS(m/z):345(M+), 266。
【０１２６】実施例５８ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノ−
１，２，４−トリアゾール３２ｍｇを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）で精製して４−［Ｎ−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェ
ニル スルファメート３９ｍｇを得た。1H‐NMR(CD3OD,
δ):4.10(2H, s), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.06(2H,
d, J=8.6Hz), 8 .27(2H, s）。
【０１２７】実施例５９ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベ
ンズアミド２６ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを用いて同様
に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：
メタノール＝７：１）で精製して４−［Ｎ−（３−シア
ノベンゾイル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４
−イル）アミノメチル］フェニルスルファメート１０ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR( DMSO‐d6, δ):5.60(2H, s), 7.168.06(8H,
m), 8.168.27(2H, m), 9.24(1H, s), 10.90(1H, s）。 MS(m/z):399(MH+）。
【０１２８】実施例６０ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル７１ｍ
ｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１．８ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成
物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で
精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（３−ピリジル）アミノメチル］フェニル スルファメ
ート５２ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.12(2H, s), 6.87(2H, d, J=
5.8Hz), 7.12‐7.97(8H,m), 8.41(1H, dd, J=1.2, 3.0H
z), 8.59(1H, d, J=1.7Hz）。 MS(m/z):301(M+‐SO2NH）。
【０１２９】実施例６１ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル３８ｍｇ、塩化メチ
レンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍ
ｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルアミノ
メチル］フェニル スルファメート１９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):3.15(3H, s), 4.67(2H, s), 6.80
(2H, d, J=7.8Hz), 7.26(4H, s), 7.44(2H, d, J=7.8Hz
）。 MS(m/z):317(M+), 238(M+‐ SO2NH）。
【０１３０】実施例６２ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２４ｍｇ、塩化メチ
レンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７ｍ
ｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチルアミノ
メチル］フェニル スルファメート１３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):1.23(3H, t, J=4.5Hz), 3.59(2H,
dd, J=4.7, 8.7Hz), 4.64(2H, s), 6.76(2H, d, J=5.8H
z), 7.25(4H, s), 7.40(2H, d, J=5.8Hz）。 MS(m/z):331(M+), 252(M+‐ SO2NH）。
【０１３１】実施例６３ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−
ヒドロキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
３７ｍｇ、塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエ
タン０．９ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成
物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で
精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（２−チエニルカルボニル）アミノメチル］フェニル
スルファメート１７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):5.05(2H, d, J=2.2Hz), 5.22(2H,
br s), 6.70‐7.72(11H,m）。 MS(m/z):413(M+), 334(M+‐ SO2NH）。
【０１３２】実施例６４ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−
ヒドロキシベンジル）−３−チオフェンカルボキサミド
４３ｍｇ、塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエ
タン１．０ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成
物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で
精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（３−チエニルカルボニル）アミノメチル］フェニル
スルファメート２３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):5.16(2H, s), 6.74‐7.77(11H,
m）。 MS(m/z):334(M+‐ SO2NH）。
【０１３３】実施例６５ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロ
キシベンズアミド８３ｍｇ、塩化メチレンの代わりに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．６ｍｌを用いて同様
に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：
メタノール＝１３：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):6.87(2H, d, J=5.8Hz), 7.56‐8.0
0(6H, m）。 MS(m/z):238(M+‐ SO2NH）。
【０１３４】実施例６６ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルベンズアミド２７９ｍｇ、塩化メチレ
ンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．４ｍｌ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（ク
ロロホルム：メタノール＝１３：１）で精製して、４−
［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル］フェニル スルファメート１４３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):3.50(3H, s ), 7.08‐7.49(6H,
m), 7.63(2H, d, J=6.0Hz）。 MS(m/z):331(M+), 252(M+‐ SO2NH）。
【０１３５】実施例６７ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ’，Ｎ’−ジメチル−４−ヒドロキシベ
ンゾヒドラジド２４ｍｇを用いて同様に操作し、得られ
た粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：
１）で精製して、４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジ
ノカルボニル）フェニル スルファメート２ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):2.65( 6H, s), 7.39(2H, d, J=5.5
Hz), 7.83(2H, d, J=5.7Hz）。 MS(m/z):259(M+）。
【０１３６】実施例６８ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの
代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用
いて同様に操作して、２−［Ｎ−（４−スルファモイル
オキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート２１ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6 .7‐8.4(12H, m), 10.49(1H,
br s）。 MS(m/z):308(M+‐SO2NH), 229。
【０１３７】実施例６９ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの
代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用
いて同様に操作して、３−［Ｎ−（２−スルファモイル
オキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート２６ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.3‐8.3(1 3H, m）。 MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2), 211。
【０１３８】実施例７０ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの
代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用
いて同様に操作して、３−［Ｎ−（３−スルファモイル
オキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート２５ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐8.1(12H, m), 10.48(1H,
br s ）。 MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2）。
【０１３９】実施例７１ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの
代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用
いて同様に操作して、３−［Ｎ−（４−スルファモイル
オキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート３３ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.1‐8.1(12H, m), 10.41(1H,
br s）。 MS(m/z) :290(M+‐HOSO2NH2), 229。
【０１４０】実施例７２ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの
代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用
いて同様に操作して、４−［Ｎ−（２−スルファモイル
オキシフェニル）カルバモイル］フェニル スルファメ
ート１８ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.3‐8.5(12H, m）。 MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2), 211 。
【０１４１】実施例７３ 実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル２７１
ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で
精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（２−ピラジニル）アミノメチル］フェニル スルファ
メート２１１ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.32(2H, s), 7.19(2H, d, J=
5.5Hz), 7.35(2H , d, J=6.0Hz), 7.53(2H, d, J=6.0H
z), 7.77(2H, d, J=5.5Hz), 7.83‐8.39(3H, m）。 MS(m/z):302(M+‐ SO2NH）。
【０１４２】実施例７４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル１１８ｍｇ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１０：
１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−
Ｎ−（２−テニル）アミノメチル］フェニル スルファ
メートを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):4.75(2H, s), 4.89(2H, s), 6.73
‐7.54(11H, m）。 MS(m/z):320(M+‐ SO2NH）。
【０１４３】実施例７５ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−
Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル８８ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開
溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１０：１）
で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（３−テニル）アミノメチル］フェニル スルファメー
トを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):4.74(4H, s), 6.69‐7.51(11H,
m）。 MS(m/z):399(M+), 320(M+‐ SO2NH）。
【０１４４】実施例７６ ２’−ニトロビフェニル−４−オール２１５ｍｇおよび
トルエン１ｍｌの混合物を氷冷し、クロロスルホニルイ
ソシアネート１４８ｍｇを滴下した後、１７時間還流し
た。氷冷下、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、２’−ニトロビフェニル−４−イル スルファメー
ト１６０ｍｇを得た。
【０１４５】実施例７７ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−（１−ナフチル）フェノール８８ｍｇ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、
４−（１−ナフチル）フェニル スルファメート６３ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.99(2H, br s), 7.28‐7.66(8H,
m), 7.66‐8.03(3H, m）。 MS(m/z):299(M+), 220。
【０１４６】実施例７８ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに２−ヒドロキシ−９−フルオレノン９８ｍ
ｇを用いて同様に操作して、９−オキソフルオレン−２
−イル スルファメート５５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.22‐7.77(7H, m）。 MS(m/z):275(M+), 196。
【０１４７】実施例７９ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにフルオレン−２−オール３６ｍｇを用いて
同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製して、フ
ルオレン−２−イル スルファメート２２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.91(2H, s), 7.13‐7.91(7H,
m）。 MS(m/z):261(M+), 181。
【０１４８】実施例８０ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−（３−ピリジル）フェノール３３ｍｇ
を用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
して、４−（３−ピリジル）フェニル スルファメート
を得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):7.32‐7.85(4H, m), 7.97‐8.19(1
H, m), 8.53(1H, dd, J=1.2, 3.2Hz), 8.80(1H, d, J=
1.5Hz）。 MS(m/z):250(M+), 171。
【０１４９】実施例８１ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）
フェノール１０２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製して、４−（２−メチルチアゾー
ル−４−イル）フェニル スルファメート１４ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.77(3H, s), 7.31(1H, s), 7.35
(2H, d, J=6Hz), 7.85(2H, d, J=5.7Hz）。 MS(m/z):270(M+), 190。
【０１５０】実施例８２ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−（２−アミノチアゾール−４−イル）
フェノール５２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗
生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製して、４−（２−スルファモイルア
ミノチアゾール−４−イル）フェニルスルファメート８
ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):6.96(1H, s), 7.30(2H, d, J=5.7H
z), 7.86(2H, d, J=5.7Hz), 8.21(1H, s）。 MS(m/z):350(M+), 270, 192。
【０１５１】実施例８３ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メ
チル−３−イソキサゾールカルボキサミド２３ｍｇを用
いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し
て、４−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）イソキサゾ
ール−５−イル］フェニル スルファメート８ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):2.94(3H, s), 7.07(1H, s), 7.48
(2H, d, J=5.7Hz), 7.93(2H, d, J=5.7Hz）。 MS(m/z):297(M+), 218。
【０１５２】実施例８４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−クロロビフェニル−４−オール１０２
ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し
て、３−クロロビフェニル−４−イル スルファメート
６８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.30‐7.76(8H,
m）。 MS(m/z):285(M++2), 283(M+), 206, 204. 実施例８５ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−ブロモビフェニル−４−オール２５ｍ
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で
精製して、３−ブロモビフェニル−４−イル スルファ
メート１７ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):7.30‐7.80(8H, m）。 MS(m/z):329(M++2), 327(M+), 249。
【０１５３】実施例８６ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに３−ヨードビフェニル−４−オール３０ｍ
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
（展開溶媒、ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で
精製して、３−ヨードビフェニル−４−イル スルファ
メート１０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):5.12(2H, br s), 7.30‐7.70(8H,
m）。 MS(m/z):375(M+), 296。
【０１５４】実施例８７ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりにＮ−（４−ヒドロキシビフェニル−３−イ
ル）アセトアミド２２８ｍｇを用いて同様に操作して、
３−（Ｎ−アセチル）アミノビフェニル−４−イル ス
ルファメート９２ｍｇを得た。1 H‐NMR( CDCl3, δ):2.22(3H, s), 7.31‐7.67(8H,
m), 8.40(1H, br s）。 MS(m/z):306(M+), 227, 185。以下、上記実施例で用い
た原料化合物の製造例を示す。
【０１５５】製造例１ ２−ブロモフェニルアセトニトリル３９２ｍｇ、４−メ
トキシフェニルホウ酸３３４ｍｇ、酢酸パラジウム０．
９ｍｇ、炭酸カリウム６９１ｍｇ、臭化テトラブチルア
ンモニウム６４５ｍｇ、蒸留水２．２ｍｌの混合物を窒
素雰囲気下７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和
食塩水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製し、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリル
３４３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.62(2H, s), 3.86(3H, s), 6.86
‐7.70(8H, m）。 MS(m/z):223(M+）。
【０１５６】製造例２ ４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリル８９ｍ
ｇを塩化メチレン０．６６ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ
三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液０．８ｍｌを加え４０
分攪拌する。室温に戻し、さらに４０分攪拌する。反応
混合物を飽和食塩水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４’−ヒド
ロキシ−２−ビフェニルアセトニトリル４３ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.62(2H, s), 6.73‐7.64(8H,
m）。 MS(m/z):209(M+）。
【０１５７】製造例３ 製造例１において、２−ブロモフェニルアセトニトリル
の代わりに２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３６
５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサ
ン：クロロホルム＝１：２）で精製し、４’−メトキシ
−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル４２８ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.89(3H, s), 7.07(2H, d, J=5.5H
z), 7.55(2H, d, J=5.8Hz), 7.67(1H, d, J=6.0Hz), 8.
43(1H, dd, J=1.7, 5.5Hz), 8.60(1H, d, J=1. 5Hz）。 MS(m/z):254(M+）。
【０１５８】製造例４ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに４’−メトキシ−４−ニトロ−
２−ビフェニルカルボニトリル１０２ｍｇを用いて同様
に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４’−ヒドロキ
シ−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル８７ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):6.99(2H, d, J=5.8Hz), 7.49(2H,
d, J=5.3Hz), 7.68(1H,d, J=5.8Hz), 8.44(1H, dd, J=
1.7, 5.3Hz), 8.60(1H, d, J=1.5Hz）。 MS(m/z):240(M+）。
【０１５９】製造例５ 製造例１において、２−ブロモフェニルアセトニトリル
の代わりに４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル５４
８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサ
ン：クロロホルム＝１：２）で精製し、４’−メトキシ
−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル６４０ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3 .86(3H, s), 6.98(2H, d, J=5.7
Hz), 7.24(2H, d, J=5.7Hz), 7.58(1H, d, J=5.3Hz),
7.83(1H, dd, J=1.2, 5.3Hz), 8.06(1H, d, J=1.2H
z）。 MS(m/z):254(M+）。
【０１６０】製造例６ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに４’−メトキシ−２−ニトロ−
４−ビフェニルカルボニトリル２０８ｍｇを用いて同様
に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４’−ヒドロキ
シ−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル１４０
ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ): 6.91(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H,
d, J=5.3Hz), 7.59(1H,d, J=5.3Hz), 7.85(1H, dd, J=
0.8, 5.3Hz), 8.07(1H, d, J=0.8Hz）。 MS(m/z):240(M+）。
【０１６１】製造例７ ４−ベンジルオキシベンジルクロリド１５ｇおよび４−
アミノフェノール１５ｇの混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２００ｍｌ中で３０分間還流した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝５０：１）で
精製し、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）ア
ミノ］フェノール１１ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.19(2H, s), 5.05(3H, s), 6.4‐
7.5(13H, m）。 MS(m/z):305(M+), 197, 91。
【０１６２】製造例８ ４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フ
ェノール５００ｍｇをピリジン４ｍｌに溶解し、氷冷
下、塩化メタンスルホニル１ｍｌを加え、３０分間攪拌
した。反応混合物に水に加え、析出した結晶を濾取し、
４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチ
ルスルホニルアミノ］フェニル メタンスルホネート７
１９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.93(3H, s), 3.13(3H, s), 4.77
(2H, s), 5.02(2H, s), 6.7‐7.5 (13H, m）。 MS(m/z):1 97, 91。
【０１６３】製造例９ ４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチ
ルスルホニルアミノ］フェニル メタンスルホネート３
５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇおよびジオ
キサン１０ｍｌの混合物を２日間常圧水素下で攪拌し
た。不溶物を濾取して除き、濾液を留去し、４−［Ｎ−
（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルア
ミノ］フェニル メタンスルホネート２６０ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.94(3H, s), 3.15(3H, s), 4.73
(2H, s), 6.72(2H, d, J=9Hz), 7.06(2H, d, J=9Hz),
7.25(4H, s）。 MS(m/z):371(M+), 265, 186, 107。
【０１６４】製造例１０ ４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノ］フェニル メタンスルホネート８０ｍ
ｇおよび２８％ナトリウムメトキシド メタノール溶液
０．５ｍｌの混合物をメタノール２ｍｌおよびテトラヒ
ドロフラン１ｍｌ中、５０℃で１時間攪拌した。反応混
合物に塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール＝１９：１）で精製し、Ｎ−（４−ヒド
ロキシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メ
タンスルホンアミド３８ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.91(3H, s), 4.66(2H, s), 6.6‐
7.2(8H, m）。 MS(m/z):293(M+), 212, 187, 108。
【０１６５】製造例１１ ４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フ
ェノール１００ｍｇをピリジン４ｍｌに溶解し、無水酢
酸２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に
水に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％
塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム）で精製
し、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）アミノ］フェニル アセテート１１４ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.87(3H, s), 2.29(3H, s), 4.79
(2H, s), 5.03(2H, s), 6.7‐7.5(13H, m）。 MS(m/z):38 9(M+), 197,91。
【０１６６】製造例１２ 製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル メ
タンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェニル ア
セテート４００ｍｇを用い、ジオキサンの代わりにエタ
ノール６ｍｌを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル
アセテート２７０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.88(3H, s),2.29(3H, s), 4. 78
(2H, s), 6.6‐7.3(8H, m）。 MS(m/z):299(M+), 193, 151, 109, 107。
【０１６７】製造例１３ 製造例１０において、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベン
ジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル メタ
ンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル アセテ
ート４５ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−ヒドロ
キシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド２０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.84(3H , s), 4.72(2H, s), 6.70
(2H, d, J=9Hz), 6.74(4H, s), 6.98(2H, d, J=9Hz）。 MS(m/z):257(M+), 151, 109。
【０１６８】製造例１４ ４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズア
ミド６００ｍｇおよび６０％水素化ナトリウム１５０ｍ
ｇの混合物をジメチルスルホキシド７．５ｍｌ中、５０
℃で１０分間攪拌した。ヨウ化エチル１．０５ｍｌを加
え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水を
加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン
＝８０：１）で精製し、Ｎ−エチル−４−メトキシ−Ｎ
−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５９１ｍｇを
得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.19(3H, t, J=7Hz), 3.73(3H,
s), 3.75(3H, s), 3.90(2H, q, J=7Hz), 6.5‐7.4(8H,
m）。 MS(m/z):285(M+), 135。
【０１６９】製造例１５ 製造例２において、４´−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりにＮ−エチル−４−メトキシ−Ｎ
−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５８５ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開
溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し
て、Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）ベンズアミド４６６ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.17(3H, t, J=7Hz), 3.87(2H, q,
J=7Hz), 6.4‐7.3(8H,m）。 MS(m/z):257(M+), 137, 121。
【０１７０】製造例１６ 製造例１４において、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化メ
チル１．２ｍｌを用いて同様に操作し、４−メトキシ−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミ
ド６２９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.43(3H, s), 3.74(3H, s), 3.75
(3H, s), 6.5‐7.3(8H, m）。 MS(m/z):271(M+), 135。
【０１７１】製造例１７ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに４−メトキシ−Ｎ−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６０３ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開
溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し
て、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ−メチルベンズアミド４８９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.40(3H, s), 6.4‐7.3(8H, m）。 MS(m/z):243(M+), 123, 121。
【０１７２】製造例１８ 製造例１４において、４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキ
シフェニル）ベンズアミドの代わりに４−メトキシ−Ｎ
−（３−メトキシフェニル）ベンズアミドを用い、ヨウ
化エチルの代わりにヨウ化メチル１．２ｍｌを用いて同
様に操作し、４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチルベンズアミド６２５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.46(3H, s), 3.69(3H, s) , 3.74
(3H, s), 6.5‐7.4(8H,m）。 MS(m/z):271(M+), 135。
【０１７３】製造例１９ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに４−メトキシ−Ｎ−（３−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６１８ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開
溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し
て、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ−メチルベンズアミド４４２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.42(3H, s), 6.4‐7.3(8H, m）。 MS(m/z):243, (M+), 123, 121。
【０１７４】製造例２０ フェニルヒドラジン１．０８ｇをピリジン１０ｍｌに溶
解し、氷冷下で無水酢酸０．７８ｇを加え、２０分間攪
拌した。次に、４−メトキシベンゾイルクロリド２．０
ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％塩酸
および５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、
クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、Ｎ’
−アセチル−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラ
ジド１．０ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.07(3H, s), 3.76(3H, s), 6.72
(2H, d, J=9Hz), 7.21(5H,s), 7.43(2H, d , J=9Hz),
8.09(1H, br s）。 MS(m/z):284(M+), 135。
【０１７５】製造例２１ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりにＮ’−アセチル−４−メトキシ
−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド５００ｍｇを用いて同
様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して、Ｎ’
−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒド
ラジド２２４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3+CD3OD, δ):2.04(3H, s), 6.6 6(2H, d,
J=9Hz), 7.21(5H, s),7.35(2H, d, J=9Hz）。 MS(m/z):270(M+), 121。
【０１７６】製造例２２ ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジ
ルアルコール１６７ｍｇ及び塩化チオニル１ｍｌの混合
物を１時間加熱還流した。反応混合物から減圧下塩化チ
オニルを留去し、トルエン共沸を３回行うことにより、
塩化チオニルを除去した。残査をアセトニトリル４．３
ｍｌに溶解し、４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール
−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル１０８ｍｇ及び炭
酸カリウム１７２ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１，
２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニト
リル１０２ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.89(2H, s), 6.6‐6.8(4H,
m), 7 .04(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(2H, d, J=9.0Hz),
8.65(2H, s), 9.40(1H, s）。 MS(m/z):291(M+), 185。
【０１７７】製造例２３ ４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ア
ミノ］ベンゾニトリル１０．４３ｇ、トリエチルアミン
７．９ｍｌ及び塩化メチレン５６ｍｌの混合物を氷冷下
攪拌し、４−（トリメチルシリルオキシ）ベンゾイルク
ロリド２３．７ｇおよび塩化メチレン２８ｍｌからなる
混合物を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に
希塩酸を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生成物をテトラヒ
ドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出した。
抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：ア
セトン＝４：１）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−トリアゾー
ル−４−イル）ベンズアミド６．２ｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ): 6.71(2H, d, J=8.8Hz), 7. 38
(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(2H,
d, J=8.8Hz), 9.05(2H, s), 10.21(1H, br s）。 MS(m/z):305(M+), 185。
【０１７８】製造例２４ 実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オー
ルの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒド２４４ｍ
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホル
ム：アセトン＝１９：１）で精製して、４−ホルミルフ
ェニル スルファメート２０３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ): 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(2H,
d, J=9.0Hz), 10.00(1H,s）。 MS(m/z):201(M+), 121。
【０１７９】製造例２５ ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジ
ルアルコール２８６ｍｇ及び塩化チオニル１．７５ｍｌ
の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物から減圧下
塩化チオニルを留去し、トルエン共沸を３回行うことに
より、塩化チオニルを除去して、４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ベンジルクロリドを得た。
【０１８０】４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミ
ノ］ベンゾニトリル２２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．２ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナト
リウム４８ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。先に調
製した塩化 ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
ベンジルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに
溶解し、氷冷下反応混合物に加えた後、室温で２日間攪
拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去した。残査をテトラヒドロフ
ラン１．２ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．２ｍｌを加え、
室温で１５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチ
ル）で精製し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）
−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリ
ル２２９ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.82(3H, s), 4.7‐5.0(3H, m),
6.4‐7.4(12H, m）。 MS(m/z):330(M+), 224。
【０１８１】製造例２６ 製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニ
ル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−（Ｎ−フェ
ニルアミノ）ベンゾニトリル１９４ｍｇを用いて同様に
操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−
フェニルアミノ］ベンゾニトリル１７２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.9(2H, br s), 5.1‐6.4(1H, b
r), 6.7‐7.9(13H, m）。 MS(m/z):300(M+), 194。
【０１８２】製造例２７ 製造例２２において、４−［Ｎ−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに
４，４‘−イミノビスベンゾニトリル２１９ｍｇを用い
て同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル
＝７：１）で精製し、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンジル］−４，４’−イミノビ
スベンゾニトリル９５ｍｇを得た。
【０１８３】次いで、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンジル］−４，４’−イミノビ
スベンゾニトリル９２ｍｇをテトラヒドロフラン０．２
１ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１
Ｍテトラヒドロフラン溶液０．２１ｍｌを加え、室温で
３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、クロロホルム：アセトン＝３９：１）で精製し、Ｎ
−（４−ヒドロキシベンジル）−４，４’−イミノビス
ベンゾニトリル５４ｍｇを得た。1 H‐NMR(C DCl3, δ):4.8‐5.1(3H, m), 6.7‐7.6(12H,
m）。 MS(m/z):325(M+), 219。
【０１８４】製造例２８ 金属カリウム９００ｍｇを窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブタ
ノール４０ｍｌと混合し、加熱還流して均一な溶液とし
た。反応混合物から、窒素雰囲気下、溶媒を留去し、さ
らにトルエンを加えて共沸留去する操作を２回行った。
残査を減圧乾燥し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを
調製した。
【０１８５】このカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドにジ
メチルスルホキシド１０ｍｌを加え、氷水浴で冷却し
た。混合物を２０℃以下に保ち、４−アミノピリジン
１．８８２ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。４−
フルオロベンゾニトリル１．２１ｇをジメチルスルホキ
シド３ｍｌに溶解し、内温を３０℃以下に保った先の反
応混合物に滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合
物に水を加え、希塩酸を加えて酸性とした後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。生成物をテト
ラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出
し、有機層を水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ピリジ
ル）アミノ］ベンゾニトリル１．８５ｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.0‐7.2(2H, m), 7.30(2H, d,
J=8.1Hz), 7.71(2H, d,J=8.8Hz), 7.9‐8.1(2H, m）。 MS(m/z):195(M+）。
【０１８６】製造例２９ 製造例２２において、４−［Ｎ−（１，２，４−トリア
ゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに
４−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１
１４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴ
ＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）
で精製し、４−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（４−ピリジル）ア
ミノ］ベンゾニトリル４８ｍｇを得た。
【０１８７】次いで、４−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（４−ピ
リジル）アミノ］ベンゾニトリル３１ｍｇをテトラヒド
ロフラン０．３３ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルア
ンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．１５ｍｌ
を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物に水を加
え、生成物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル
（１：１）で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノー
ル＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリ
ル１４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, s), 6.7‐6.9(4H, m),
7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 7.63
(2H, d, J=9.0 Hz), 8.22(2H, br d, J=6.4 Hz）。 MS(m/z):301(M+), 195。
【０１８８】製造例３０ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベ
ンゾニトリル３．５８ｇ、４−ホルミルフェニル スル
ファメートの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒド
４．６２ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロ
ロホルム：アセトン＝３９：１）で精製して、４−［Ｎ
−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル
３．３７ｇを得た。1 H‐NM R(CDCl3, δ): 4.25(2H, s), 6.59(2H, d, J=9.
0Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz),
7.40(2H, d, J=8.8Hz）。 MS(m/z):224(M+), 118。
【０１８９】製造例３１ ４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾ
ニトリル２２４ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌお
よびテトラヒドロフラン７ｍｌを混合し、塩酸塩化ニコ
チノイル１７８ｍｇを徐々に加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物に水を加え、生成物をテトラヒドロフラ
ン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出した。抽出液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−（４−
シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ニ
コチンアミド２９２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ): 4.2‐4.7(3H, m), 6.61(2H, d, J
=8.8Hz), 7.1‐7.7(6H,m), 8.44(1H, dt, J=2.0, 8.0H
z), 8.86 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 9.39(1H, d,J=1.5H
z）。 MS(m/z):329(M+), 223。
【０１９０】製造例３２ 製造例３１において、塩酸 塩化ニコチノイルの代わり
に塩化ベンゾイル０．１１６ｍｌを用いて同様に反応
し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４
−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド３３７ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.39(2H, s), 4.5(1H, br), 6.61
(2H, d, J =9Hz), 7.1‐7.7(9H, m), 8.19(2H, dd, J=
1.8, 7.9Hz）。 MS(m/z):328(M+）。
【０１９１】製造例３３ 製造例３１において、塩酸 塩化ニコチノイルの代わり
に４−シアノベンゾイルクロリド１６６ｍｇを用いて同
様に反応し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ク
ロロホルム）で精製し、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノ
フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズア
ミド３４４ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.39(2H, d, J=5.9Hz), 6.68
(2H, d, J=8.8Hz), 6.8‐8.0(7H, m), 8.09(2H, d, J=
8.1Hz), 8.25(2H, d, J=8.4Hz）。 MS(m/z):353(M+), 247。
【０１９２】製造例３４ ４−シアノベンゾイルクロリド８２５ｍｇをジクロロエ
タン９ｍｌに溶解し、４−メトキシベンジルアミン０．
６９ｍｌ、トリエチルアミン１．５７ｍｌを混合して
２．５時間攪拌後、蒸留水１ｍｌを添加して反応を停止
した。クロロホルムで抽出し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロ
ホルム：アセトン＝２０：１）で精製して４−シアノ−
Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド１．２９ｇ
を得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.80(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0H
z), 6.2‐6.5(1H, br),6.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2
H, d, J=8.8Hz), 7.60‐8.05(4H, m）。 MS(m/z):266(M+), 235。
【０１９３】製造例３５ ４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミ
ド７９ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、
６０％水素化ナトリウム２４ｍｇを加えて窒素雰囲気
下、５分間加熱還流した。放冷後、ヨウ化メチル０．１
ｍｌを加え１５分間攪拌し、蒸留水１ｍｌを加えて反応
を停止した。酢酸エチルで抽出後、２Ｎ塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた粗生成物
をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で精製して４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）
−Ｎ−メチルベンズアミド７２ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.68‐3.17(3H, m), 3.81(3H, s),
4.30‐4.80(2H, m), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.0‐7.4
(2H, m), 7.51(2H, d, J=6.4Hz), 7.70(2H, d, J=8.4H
z)）。 MS(m/z):280(M+), 265。
【０１９４】製造例３６ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−メトキ
シベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド７１ｍｇを用
い、塩化メチレンの代わりにトルエンを用いて同様に操
作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホ
ルム：アセトン＝４：１）で精製して４−シアノ−Ｎ−
（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド
５３ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):2.68‐3.20(3H, m), 4.20‐4.77(2
H, m), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 6.9‐7.4(2H, m), 7.51
(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6H z）。 MS(m/z):266(M+), 251。
【０１９５】製造例３７ 製造例３４において、４−メトキシベンジルアミンの代
わりに４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル）アミノメチル］フェノール１０１ｍｇ、４−シアノ
ベンゾイルクロリドの代わりに３−シアノベンゾイルク
ロリド１０５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生
成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製して３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキ
シベンジル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−
イル）ベンズアミド２６ｍｇを得た。1 H‐NMR (CD3OD, δ):4.97(2H, s), 6.47 and 7.01(2H,
JAB=6.8 Hz), 8.41(2H,s）。 MS(m/z):319(M+), 251。
【０１９６】製造例３８ ４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１
９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
し、氷冷下６０％水素化ナトリウム４４ｍｇを加え、４
０−５０℃で３０分攪拌した。４−ベンジルオキシベン
ジルクロリド２７３ｍｇを氷冷下反応混合物に加えた
後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、生
成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベン
ジルオキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］
ベンゾニトリル２３４ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.93(2H, s), 5.03(2H, s), 6.67
‐7.63(15H, m), 8.44(1H, dd, J=1.2, 3.0Hz), 8.54(1
H, d, J=1.5Hz）。 MS(m/z):391(M+）。
【０１９７】製造例３９ 製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル メ
タンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジル
オキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベン
ゾニトリル２２２ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢
酸エチル３ｍｌを用いて同様に操作し、３日間常圧水素
下で攪拌した。不溶物を濾取して除き、濾液を留去し
た。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ヒド
ロキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベン
ゾニトリル９５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.92(2H, s), 6.58‐7.70(10H,
m), 8.39(1H, dd, J=1.2,3.2Hz), 8.48(1H, d, J=1.5H
z）。 MS(m/z):301(M+）。
【０１９８】製造例４０ 製造例７において、４−アミノフェノールの代わりに４
−アミノベンゾニトリル２．９５ｇを用いて同様に操作
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）ア
ミノ］ベンゾニトリル５．１９４ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.40(2H, d, J=3.0Hz), 4.4(1H, b
r), 5.06(2H, s), 6.56(2H, d, J=5.8Hz), 6.78‐7.52
(11H, m）。 MS(m/z):314(M+）。
【０１９９】製造例４１ 製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミ
ノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル３１４ｍ
ｇ、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨ
ウ化メチル１４２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル１７３ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.08(3H, s), 4.56(2H, d, J=5.8H
z), 5.05(2H, s), 6.42‐7.55(13H, m）。 MS(m/z):328(M+）。
【０２００】製造例４２ 製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル メ
タンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジル
オキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル
１６４ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢酸エチル３
ｍｌを用いて同様に操作し、４時間常圧水素下で攪拌し
た。不溶物を濾取して除き、濾液を留去した。得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル４４ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.09(3H, s), 4.52(2H, s), 6.4 3
‐7.57(8H, m）。 MS(m/z):238(M+）。
【０２０１】製造例４３ 製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミ
ノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル３１４ｍ
ｇ、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨ
ウ化エチル１５６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾニトリル１１４ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.22(3H, t, J=4.7Hz), 3.50(2H,
dd, J=4.7, 9.5Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 5.05(2H,
s), 6.64(2H, d, J=6.0Hz), 6.93(2H, d, J=5.3Hz), 7.
07(2H, d, J=6.0Hz), 7.17‐7.56(7H, m）。 MS(m/z):342(M+）。
【０２０２】製造例４４ 製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル メ
タンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジル
オキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾニトリル
１１１ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢酸エチル３
ｍｌを用いて同様に操作し、４時間常圧水素下で攪拌し
た。不溶物を濾取して除き、濾液を留去した。得られた
粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２９ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):1.22(3H, t, J=4.7Hz), 3.50(2H,
dd, J=4.7, 8.8H z), 4.49(2H, s), 6.45‐7.55(8H,
m）。 MS(m/z):252(M+）。
【０２０３】製造例４５ 製造例７において、４−ベンジルオキシベンジルクロリ
ドの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ベンジルクロリド２．０５８ｇ、４−アミノフェ
ノールの代わりに４−アミノベンゾニトリル０．９４６
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）アミノ］ベ
ンゾニトリル０．６８２ｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 4.23
(2H, d, J=5.2Hz), 4.6(1H, br), 6.63(2H, d, J=8.4H
z), 6.79(2H, d, J=8.2Hz), 7.17(2H, d, J=8.2Hz), 7.
33(2H, d, J=8.4Hz）。
【０２０４】製造例４６ 製造例８において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）アミノ］フェノールの代わりに４−［Ｎ−（４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）ア
ミノ］ベンゾニトリル１９５ｍｇ、塩化メタンスルホニ
ルの代わりに２−チオフェンカルボニルクロリド８４ｍ
ｇを用いて同様に操作し、１９時間室温下で攪拌した。
反応混合物を希塩酸にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製してＮ−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−チオフェンカ
ルボキサミド１９６ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 5.00
(2H, s), 6.60‐7.67(11H, m）。 MS(m/z):448(M+）。
【０２０５】製造例４７ Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベン
ジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−チオフェン
カルボキサミド１８０ｍｇをテトラヒドロフラン３．５
ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム３８６
ｍｇを氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物
を飽和食塩水にあけ、ジエチルエーテルを加え、生成物
を抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−２−チオフェンカルボキサミド４７ｍｇを得
た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):5.02(2H, s), 6.56‐7.76(11H,
m）。 MS(m/z):334(M+）。
【０２０６】製造例４８ 製造例８において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）アミノ］フェノールの代わりに４−［Ｎ−（４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）ア
ミノ］ベンゾニトリル２０３ｍｇ、塩化メタンスルホニ
ルの代わりに３−チオフェンカルボニルクロリド１１０
ｍｇを用いて同様に操作し、１９時間室温下で攪拌し
た。反応混合物を希塩酸にあけ、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展
開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製してＮ
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカ
ルボキサミド１９１ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 5.03
(2H, s), 6.61‐7.60(11H, m）。 MS(m/z):448(M+）。
【０２０７】製造例４９ 製造例４７において、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミドの代わりに、Ｎ−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカ
ルボキサミド１８０ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−
（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−３−チオフェンカルボキサミド６０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):5.04(2H, s), 6.55‐7.70(11H,
m）。 MS(m/z):334(M+）。
【０２０８】製造例５０ 製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミ
ノ］ベンゾニトリルの代わりにＮ−（４−シアノフェニ
ル）−４−メトキシベンズアミド５０４ｍｇ、４−ベン
ジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨウ化メチル７
０７ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−シアノフェ
ニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの粗生
成物６２０ｍｇを得た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):3.45(3H, s), 3.72(3H, s), 6.70
(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(2H,
d, J=8.4Hz), 7.55(2H, d, J=8.4Hz）。
【０２０９】製造例５１ 製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルア
セトニトリルの代わりに、Ｎ−（４−シアノフェニル）
−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド５５６ｍｇを
用いて同様に操作し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの粗生成物４６
３ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ): 3.27(3H, s), 6.42‐7.40 (8
H, m）。 MS(m/z):252(M+）。
【０２１０】製造例５２ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズア
ミド４５１ｍｇ及びピリジン塩酸塩１．５８ｇを混合
し、１９０℃の油浴上で２時間攪拌した。反応混合物を
放冷した後、希塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗生成物をメタノールから再結晶して、３−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド
１０９ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐7.1(1H, m), 7.2‐7.9(9
H, m), 9.90(1H, s）。 MS(m/z):211(M+‐H2O）。
【０２１１】製造例５３ 製造例５２において、３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキ
シフェニル）ベンズアミドの代わりに３−メトキシ−Ｎ
−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５３６ｍｇを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をジエチルエー
テルより結晶化して、３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンズアミド１２７ｍｇを得た。1 H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.73(2H, d, J=7Hz), 6.8‐7.4
(4H, m), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.4(2H, br), 9.87(1
H, br s）。 MS(m/z):229(M+), 121。
【０２１２】製造例５４ 製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニ
ル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（２
−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル３９２ｍｇを用
いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル
４４５ｍｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):5.19(2H, s), 6.68(2H, d, J=5.5H
z), 7.06(2H, d, J=5.5Hz), 7.40(2H, d, J=5.8Hz), 7.
67(2H, d, J=5.8Hz) 7.80‐8.27(3H, m）。 MS(m/z):302(M+）。
【０２１３】製造例５５ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベ
ンゾニトリル１．４３ｇ、４−ホルミルフェニル スル
ファメートの代わりに２−チオフェンカルバルデヒド
１．５７ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−［Ｎ−
（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル０．９８ｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.56(2H, s), 6.46‐6.76(2H, m),
6.87‐7.83(5H, m）。 MS(m/z):214(M+）。
【０２１４】製造例５６ 製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニ
ル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（２
−テニル）アミノ］ベンゾニトリル４２８ｍｇを用いて
同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）
−Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル３４９ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):4.60(2H, s), 4.83(2H, s), 6.55
‐7.55(11H, m）。 MS(m/z):320(M+）。
【０２１５】製造例５７ 実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベ
ンゾニトリル１．４３ｇ、４−ホルミルフェニル スル
ファメートの代わりに３−チオフェンカルバルデヒド
１．５７ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−［Ｎ−
（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル１．００ｇを得
た。1 H‐NMR(CDCl3, δ):4.40(2H, s), 6.44‐6.73(2H, m),
6.90‐7.56(5H, m）。 MS(m/z):214(M+）。
【０２１６】製造例５８ 製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニ
ル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（３
−テニル）アミノ］ベンゾニトリル４２８ｍｇを用いて
同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）
−Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル３９１ｍ
ｇを得た。1 H‐NMR(CD3OD, δ):4.62(2H, s), 4.67(2H, s), 6.60
‐7.53(11H, m）。 MS(m/z):320(M+）。 製剤例Ａ
【０２１７】
【表１】 活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それにで
ん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合
粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径
を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びス
テアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ ４Ｃ０８６ 31/18 31/18 ４Ｃ２０６ 31/36 31/36 ４Ｈ００６ 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/41 31/41 ６０２ ６０２ 31/42 31/42 31/426 31/426 31/495 ６０２ 31/495 ６０２ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 241/20 241/20 249/08 ５２７ 249/08 ５２７ 257/04 257/04 261/10 261/10 277/26 277/26 317/54 317/54 333/20 333/20 333/38 333/38 (72)発明者 竹川 恵弘 神奈川県川崎市中原区下小田中２−10−32 −401 (72)発明者 中川 隆義 神奈川県藤沢市鵠沼海岸４−19−23 (72)発明者 高橋 洋夫 神奈川県相模原市陽光台４−４−10 (72)発明者 藤井 智仁 神奈川県川崎市中原区上小田中５−14−６ −21 Ｆターム(参考） 4C022 BA03 4C023 DA03 4C033 AD03 AD17 AD20 4C055 BA02 BA18 BB02 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA09 4C086 AA01 AA02 AA03 BA12 BB02 BC17 BC36 BC38 BC47 BC60 BC62 BC67 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA81 ZB02 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA81 ZB02 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB28

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル
    基を表わし、 Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−Ｏ
    ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基
    又はシアノ基を表わし、 Ａは置換もしくは未置換のフェニル基；ナフチル基；ピ
    リジル基；２−置換−チアゾール−４−イル基；３−置
    換−イソキサゾール−５−イル基又は式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5
    の基を表わし［ここで、ＸはＣＯ又はＣＨ2を表わし、
    Ｒ4は水素原子；低級アルキル基；置換もしくは未置換
    のフェニル基；低級アルカノイル基；置換もしくは未置
    換のフェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル
    基；低級アルキルスルホニル基；スルファモイル基；低
    級アルカノイルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ヘ
    テロアリール基；ヘテロアリール置換低級アルキル基又
    は置換もしくは未置換のフェニルメチル基を表わし、Ｒ
    5は水素原子；置換もしくは未置換のフェニル基又は置
    換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を表わす、た
    だし、Ｘ、Ｒ4又はＲ5のいずれか１つが以下の、又
    はの場合に該当するとき、残りの２つは、又は
    で定義される基以外の基を表わす、 ＸがＣＯを表わす場合、 Ｒ4が低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフ
    ェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低
    級アルキルスルホニル基又はスルファモイル基を表わす
    場合、 Ｒ5が置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を
    表わす場合］或いはＲ3とＡとはそれらが結合している
    フェニル基と一緒になってフルオレン−２−イル基又は
    ９−オキソフルオレン−２−イル基を表わす、 ただし、Ｒ3が水素原子を表わす場合、Ａは未置換のフ
    ェニル基を表わすことはない、で示されるフェニルスル
    ファメート誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が共に水素原子を表わす請求
    項１記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子を表わ
    す請求項１又は２記載のフェニルスルファメート誘導体
    又はその塩。
  4. 【請求項４】 Ａが４−位に置換している請求項１〜３
    のいずれかに記載のフェニルスルファメート誘導体又は
    その塩。
  5. 【請求項５】 Ａが置換フェニル基又は式−Ｘ−ＮＲ4
    Ｒ5の基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載のフェ
    ニルスルファメート誘導体又はその塩。
  6. 【請求項６】 置換フェニル基が、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
    オキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、低級アルカノイルアミ
    ノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アル
    コキシカルボニル基から選ばれる１又は２個の置換基で
    置換されているフェニル基を表わす請求項５記載のフェ
    ニルスルファメート誘導体又はその塩。
  7. 【請求項７】 置換フェニル基における置換基の置換位
    置がフェニル基の２−及び／又は4−位である請求項６
    記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ4が水素原子、低級アルキル基又はヘ
    テロアリール基を表わす請求項５記載のフェニルスルフ
    ァメート誘導体又はその塩。
  9. 【請求項９】 ヘテロアリール基が、窒素原子を１〜３
    個含有し且つ５もしくは６員の単環式ヘテロアリール基
    を表わす請求項８記載のフェニルスルファメート誘導体
    又はその塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5が置換フェニル基を表わす請求項
    ５記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
  11. 【請求項１１】 置換フェニル基が、ヒドロキシ基、低
    級アルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、ニトロ
    基及びシアノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換
    されているフェニル基を表わす請求項１０記載のフェニ
    ルスルファメート誘導体又はその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれかに記載の式
    （Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有
    効成分として含有する医薬。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれかに記載の式
    （Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有
    効成分として含有することを特徴とするステロイドスル
    ファターゼ阻害剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１１のいずれかに記載の式
    （Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有
    効成分として含有することを特徴とする乳癌、子宮体
    癌、子宮内膜増殖症、不妊症、子宮内膜症、子宮腺筋
    症、自己免疫疾患、痴呆症又はアルツハイマー病の処置
    剤。
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