EA020742B1 - Селективный модулятор рецепторов эстрогена - Google Patents

Селективный модулятор рецепторов эстрогена Download PDF

Info

Publication number
EA020742B1
EA020742B1 EA201170509A EA201170509A EA020742B1 EA 020742 B1 EA020742 B1 EA 020742B1 EA 201170509 A EA201170509 A EA 201170509A EA 201170509 A EA201170509 A EA 201170509A EA 020742 B1 EA020742 B1 EA 020742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenoxy
mmol
naphth
ethoxy
piperidin
Prior art date
Application number
EA201170509A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170509A1 (ru
Inventor
Джеффри Алан Додж
Тимоти Иво Ричардсон
Кристиан Александер Кларк
Скотт Алан Джоунз
Рональд Джей Хинклин
Конрад Уилсон Хаммел
Джордж Сал Льюис
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170509A1 publication Critical patent/EA201170509A1/ru
Publication of EA020742B1 publication Critical patent/EA020742B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (А)или его фармацевтически приемлемой соли, а также к соединению формулы (I)или его фармацевтически приемлемой соли, представляющим собой селективные модуляторы рецепторов эстрогена, которые полезны при лечении остеоартрита.

Description

(57) Изобретение относится к соединению формулы (А)
020742 Β1
или его фармацевтически приемлемой соли, а также к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, представляющим собой селективные модуляторы рецепторов эстрогена, которые полезны при лечении остеоартрита.
Большинство коммерчески доступных терапевтических средств для лечения остеоартрита (ОА) направлены на уменьшение воспаления и облегчение боли, связанных с ОА. Одобренные способы лечения ОА могут представлять собой инвазивные способы, терять эффективность при длительном применении и могут подходить не для всех пациентов. Таким образом, требуются новые способы лечения пациентов, страдающих ОА.
Сообщалось о преклинических исследованиях эстрогенов и различных селективных модуляторов рецепторов эстрогена (8ЕКМ) и выявленной активности в отношении подавления заболевания в моделях остеоартрита суставов. Специалистам известно множество молекул 8ЕКМ. Было обнаружено, что многие известные 8ЕКМ обладают агонистической активностью по отношению к эстрогену в кости; тем не менее, в настоящее время ни один из 8ЕКМ не одобрен для лечения ОА. Селективная агонистическая или антагонистическая активность молекулы 8ЕКМ в различных тканях может приводить к изменению показателей безопасности и эффективности 8ЕКМ. Например, молекулы 8ЕКМ, обладающие агонистической активностью в матке, могут быть связаны с нежелательным вагинальным кровотечением. Молекулы 8ЕКМ могут обладать селективной агонистической и/или антагонистической активностью, например, в кости, груди и/или матке. Заявитель полагает, что соединения, являющиеся 8ЕКМ, проявляющие выраженную антагонистическую активность в матке и при этом обладающие агонистической активностью 8ЕКМ в кости, могут быть особенно подходящими для применения для лечения ОА. Соединения 8ЕКМ, оказывающие положительное воздействие на проявления или симптомы ОА и при этом обладающие приемлемыми показателями безопасности, могли бы стать особенно подходящей дополнительной терапевтической возможностью.
В патенте США № 5728724 (патент '724) предложены соединения 8ЕКМ, имеющие структуру [2(2-тиенил)-6-гидроксибензотиен-3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанона. При этом указано, что эти соединения подходят для лечения остеопороза, постменопаузального синдрома, эндометриоза и ряда других состояний, связанных с активностью 8ЕКМ. Тем не менее, в патенте не сообщается, что указанные соединения 8ЕКМ подходят для лечения ОА. Кроме того, молекулы 8ЕКМ согласно патенту '724 по своей структуре отличны от соединений, предложенных в настоящем изобретении. В отличие от патента '724 согласно настоящему изобретению необходимо соединение, содержащее линкерную оксигруппу, присоединенную к нафталиновому остову молекулы.
В настоящем изобретении предложено новое высокоактивное соединение, являющееся 8ЕКМ. При этом указанная молекула 8ЕКМ проявляет селективный антагонизм по отношению к эстрогену в матке с обеспечением фармакологических характеристик, особенно желательных при применении для лечения ОА. Кроме того, указанный селективный 8ЕКМ может обеспечивать желаемые показатели безопасности для применения для лечения ОА.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -С1-С4-алкила, Р, С1, -СЫ, -С(О)К3, -(С1-С3-алкил)ОН, -ОСН3, -8(О)2К4, -8(О)СН3, -СР3 и -8(С1-С3-алкил);
К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3;
К3 выбран из группы, состоящей из ОН, -ОСН3, СН3, -Ы(СН3)2;
К4 выбран из группы, состоящей из -С1-С4-алкила, -Ы(СН3)2 и -СР3; и К5 представляет собой Н.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -С1-С4-алкила, Р, С1, -СЫ, -С(О)К3, -(С1-С3-алкил)ОН, -ОСН3, -8(О)2К4, -8(О)СН3 и -8(С1-С3-алкил);
К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3;
К3 выбран из группы, состоящей из ОН, -ОСН3, СН3, -Ы(СН3)2;
К4 выбран из группы, состоящей из -С1-С4-алкила, -Ы(СН3)2 и -СР3; и К5 представляет собой Н.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где К2 выбран из группы, состоящей из Н и СН3.
- 1 020742
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где К2 представляет собой Н.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С^Сд-алкила, Р, С1, СР3, -ΟΝ, -С(О)К3, -8(О)2К4, -8(О)СН3 и -§СН3.
В следующем варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН (СН3)2, Р, С1, -СР3, -СУ -С(О)СН3, -С(О)УСН3)2, -8(О)2СН (СН3)2, -8(О)2СН2СН3, -8(О)2СН3, -8(О)СН3 и -8СН3.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где К1 представляет собой -СН3.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), которые представляют собой 2-тиофен
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), которые представляют собой 3-тиофен
или его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении предложено также соединение формулы (А)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительно соединение формулы (А) представляет собой гидрохлоридную соль.
В следующем варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно соль представляет собой гидрохлорид.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения остеоартрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения согласно настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предложенного в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства для лечения остеоартрита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предложенного в настоящем изобретении, для лечения остеоартрита.
Фармацевтически приемлемая соль относится к солям соединений согласно настоящему изобретению, которые рассматривают в качестве приемлемых для применения в клинических целях и/или ветеринарии. Указанные соли могут быть получены по способам, известным специалисту в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли и общая методология их получения хорошо известны в данной области техники; см., например, работу П. Сталя с соавт. (Ρ. δΙαΠΙ с1 а1.), НΑN^ΒООΚ ОР РНАРМАСЕиТЮЛЬ 8ЛЬТ8: РКОРЕКПЕ8, δΕΡΗσ^Ν ΑΝΏ υδΕ, (УСНАЖйеу-УСН, 2002); С.М. Берджа с соавт. (δ.Μ. Вегде, е1 а1.), РЬагшасеийса1 δαίΐδ. 1оигпа1 о£ Рйагшасеийса1 δс^еηсе5, Уо1. 66, Νο. 1, 1апиагу 1977. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде фармацевтических композиций, вводимых различными способами. Термин фармацевтически приемлемый носитель означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и соль являются фармацевтически совместимыми с другими ингредиентами композиции. Более предпочтительно указанные композиции подходят для перорального введения. Фармацевтически приемлемые композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники; см., например, РЕМШСТОУ ТНЕ δСIΕNСΕ ΑΝΏ РКАСПСЕ ОР РНАКМАСУ (А. Дженнаро с соавт. (А. Сеппаго, е1 а1.), ейк., 191Π ей., Маск РиЫЫппд Со., 1995). Пред- 2 020742 почтительные фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлорид, метансульфонат и метилбензосульфонат.
Гидрохлоридная и метилбензосульфонатная соли являются особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями.
Остеоартрит (далее ОА) представляет собой хроническое дегенеративное заболевание суставов. Симптомы ОА представляют собой, например, сильную боль, ограниченную подвижность и утрату работоспособности пораженных суставов.
До настоящего времени применение ралоксифена, являющегося известным 8ЕРМ, для лечения ОА изучали в ходе двух исследований. Первое исследование представляло собой проспективное плацебонеконтролируемое обсервационное исследование, в котором было показано, что применение ралоксифена значительно снижало частоту сообщений о боли в различных частях скелета, уменьшало употребление анальгетиков и улучшало качество сна. Во втором исследовании лечение ралоксифеном приводило к небольшому, но значимому улучшению клинического исхода (15% снижению индекса \УОМАС) после одного года лечения. Также было показано, что как ралоксифен, так и другой 8ЕКМ, левормелоксифен, приводили к значительному снижению уровней СТХ-ΙΙ, являющегося маркером хрящевого обмена коллагена II типа, в моче. Необходимы новые соединения 8ЕКМ, проявляющие особенную селективность, которые можно применять для лечения ОА.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением способов, представленных на схеме А и описанных в примерах. Названия соединений в примерах получения и примерах даны с помощью СЬетЭгате ИИга уегкюп 10.0 и 8утух® Ога\у Уегкюп 3.1.
Термины и сокращения, используемые на схемах, в примерах получения, примерах и методиках в настоящем описании имеют свои обычные значения, если не указано иное. Например, в настоящем описании следующие термины имеют указанные значения: ΝΒ8 означает Ν-бромсукцинимид, ВпВг означает бензилбромид, Ск2СО3 означает карбонат цезия, СиОТГ означает трифлат меди, ТГ2О означает ангидрид трифторметансульфокислоты, РФ(ОН)2/С означает РФ(ОН)2 на угле, РФ(Ае)2 означает ацетат палладия(11), РСу3 означает трихлоргексилфосфин, АС№' означает ацетонитрил, СкР означает фторид цезия, ВВг3 означает бромид бора, ДМФ означает диметилформамид, пВиП означает нбутиллитий, ТГФ означает тетрагидрофуран, Έΐ3δίΗ означает триэтилсилан, ТРА означает трифторуксусную кислоту, РОС13 означает фосфорилхлорид, Мд§О4 означает сульфат магния, ΝΗ^Η означает гидроксид аммония, №-128О4 означает сульфат натрия, РФ(ФррГ)С12 означает хлорид (1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П), ФррГ означает 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, КОАс означает ацетат калия, ЭСМ означает дихлорметан, Э1РЕА означает диизопропилэтиламин, ТРАА означает ангидрид 2,2,2-трифторуксусной кислоты, п-ВиП означает н-бутиллитий, тСРВА означает мета-хлорпербензойную кислоту, РФ(РРЬ3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, ТЕА означает триэтиламин, ДМАА означает Ν,Ν-диметилацетамид, ТВА1 означает йодид тетра-Эбутиламмония, ДМАП означает 4-диметиламинопиридин, №С1О2 означает хлорит натрия, ΩΩΟ означает 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон, ДМСО означает диметилсульфон, 8СХ означает сильный катионный обмен, ЬКМ§ означает масс-спектрометрию низкого разрешения, ДСК означает дифференциальную сканирующую калориметрию, а ТП означает температуру плавления.
- 3 020742
Пример получения 1. Синтез 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил трифторметансульфоната
К диметилформамиду (ДМФ, 250мл) при температуре окружающей среды добавляют 6метоксинафт-2-ол (20 г, 114,8 ммоль) с последующим добавлением Ν-бромсукцинимида (ΝΒδ, 21,5 г, 120 ммоль) через 30 мин. Через 45 мин разбавляют водой (800 мл), собирают и сушат осадок с получением 25,5 г (87%) 1-бром-6-метоксинафт-2-ола.
К ДМФ (800 мл) добавляют 1-бром-6-метоксинафт-2-ол (66,7 г, 264 ммоль), карбонат калия (К2СО3, 40,0 г, 290 ммоль) и бензилбромид (49,6 г, 290 ммоль). Перемешивают смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Для осаждения продукта добавляют воду (400 мл). Собирают осадок и промывают осадок на фильтре гептаном (3x125 мл), затем сушат с получением 2-бензилокси-1-бром-6метоксинафталина (83,7 г, 98,9 ммоль).
Смешивают толуол (200 мл), 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталин (30 г, 87,4 ммоль), 4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенол (23,2 г, 105 ммоль) и карбонат цезия (34,4 г, 105 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником. Удаляют часть толуола (100 мл) отгонкой. К реакционной смеси добавляют этилацетат (390 мг, 4,37 ммоль) и бензольный комплекс трифлата меди (2,20 г, 4,37 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Удаляют растворитель перегонкой и нагревают полученный остаток до 174°С в течение 1,5 ч. Растворяют остаток в смеси этилацетата (200 мл) и водного раствора НС1 (1н., 90 мл). Выделяют и концентрируют органический раствор с получением остатка. Очищают остаток хроматографией на силикагеле с получением 1-{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафт-1-илокси)фенокси]этил}пиперидина (12,4 г, 26,2 ммоль).
В смесь метанол/этилацетат (1:1, 490 мл) добавляют 1-{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафт-1илокси)фенокси]этил}пиперидин (12,4 г, 25,5 моль) и нагревают для получения раствора. Удаляют источник нагрева и добавляют формиат аммония (4,83 г, 76,6 ммоль) и Рб(ОН)2 на угле (20 мас.%, 1,58 г, 1,12 ммоль). Кипятят раствор с обратным холодильником в течение 50 мин, затем фильтруют. Концентрируют фильтрат с получением 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафт-2-ола (9,9 г, 25,1 ммоль).
Охлаждают дихлорметан (290 мл), триэтиламин (3,08 г, 30,4 ммоль) и 6-метокси-1-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)фенокси]нафт-2-ол (9,2 г, 23,4 ммоль) до -50°С и добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (7,26 г, 25,7 ммоль). Перемешивают полученную смесь при -50°С в течение 2 ч, затем оставляют смесь для нагревания до температуры окружающей среды с последующим дополнительным перемешиванием в течение 1 ч. Добавляют солевой раствор (150 мл) и затем отделяют органический рас- 4 020742 твор. Промывают органический раствор насыщенным водным раствором ЫаНСО3, затем сушат перед концентрированием с получением остатка. Кристаллизуют остаток с помощью смеси диэтиловый эфиргексан с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 21,27 ммоль). ЬРМ§ (т/ζ): 526 (М+1).
Пример получения 2. Синтез гидрохлорида 1-(2-(4-(6-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)нафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина.
Суспендируют трифторметансульфонат 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ила (398,8 г, 758,8 ммоль), 5-метил-2-тиофенбороновую кислоту (224 г, 1,58 моль) и фторид цезия (300 г, 1,97 моль) в ацетонитриле (12 л). Дегазируют полученную суспензию через газоотводную трубку в течение 30 мин при нагревании до 50°С. Обрабатывают смесь трициклогексилфосфином (8 г, 28,5 ммоль) и дегазируют в течение 10 мин, затем обрабатывают ацетатом палладия(11) (4 г, 17,8 ммоль), дополнительно дегазируют в течение 5 мин и оставляют перемешиваться на ночь при 80°С. Добавляют трициклогексилфосфин (8 г, 28,5 ммоль) и ацетат палладия(11) (4 г, 17,8 ммоль) и дополнительно нагревают смесь в течение 8 ч, затем оставляют раствор на ночь для медленного охлаждения. Фильтруют охлажденный раствор через большую пластину из стеклокерамики и концентрируют фильтрат. Суспендируют остаток и осадок на фильтре в воде (4 л) и этилацетате (8 л), затем переносят в делительную воронку и обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 г, 3,57 моль). Тщательно перемешивают в течение 10 мин, затем разделяют слои. Промывают органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над М§§О4 в течение ночи. Фильтруют смесь и обрабатывают фильтрат НС1 (4н. в диоксане, 200 мл, 800 ммоль). Перемешивают полученную суспензию в течение 60 мин, затем фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (352 г, 690,06 ммоль). ЬКМ8 (т/ζ): 474 (М+1-НС1).
Пример 1. Синтез гидрохлорида 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
Готовят раствор гидрохлорида 1-(2-(4-(6-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)нафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина (346, 9 г, 680,07 ммоль) в дихлорметане (12 л) и охлаждают до ~3°С. Обрабатывают полученный раствор трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 301,4 мл, 3,19 моль) через канюлю в течение 20 мин. Перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 90 мин. Выливают смесь на колотый лед и обрабатывают порциями бикарбоната натрия (1 кг, 11,90 моль) в течение 30 мин. Фильтруют полученную суспензию с получением темного осадка. Переносят фильтрат в делительную воронку. Разделяют растворы и концентрируют органический раствор. Объединяют остаток с осадком на фильтре и суспендируют в 20% растворе изопропанола в хлороформе (~6 л) и перемешивают с водой (4 л), содержащей 200 г бикарбоната натрия, в течение 3 ч. Разделяют слои и промывают органический слой солевым раствором, сушат (М§§О4), фильтруют и выпаривают с получением 324 г грязно-белого твердого вещества. Очищают полученное твердое вещество с помощью хроматографии на силикагеле с получением 281 г бледно-желтого порошка. Перемешивают твердое вещество в тетрагидрофуране (11 л, 135,18 моль) и обрабатывают §-триамином (446 г, 2,05 моль). После перемешивания в течение ночи фильтруют через целит и концентрируют фильтрат с получением белого порошка. Перемешивают порошок в тетрагидрофуране (11 л, 135,18 моль) и снова обрабатывают §-триамином (357 г, 1,64 моль). После перемешивания в течение выходных фильтруют через целит и концентрируют фильтрат с получением белого порошка. Суспендируют полученный белый порошок в метаноле (5 л) при комнатной температуре. В отдельном сосуде к метанолу (2 л) добавляют за один прием НС1 (12н. в воде, 85 мл, 1,04 моль). Добавляют указанный раствор к суспензии и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают смесь до ~2°С и перемешивают в течение 1 ч. Фильтруют полученную смесь с получением порошка кремового цвета. Сушат полученный порошок в вакууме при 85°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (258 г, 520,0 ммоль). ЬКМ8 (т/ζ): 460 (М+1-НС1). ТП (ДСК)=248,82°С.
Пример получения 66. Синтез 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-2ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола.
Растворяют гидрохлорид 1-(2-(4-(6-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидина (5,15 г, 10,1 ммоль) в дихлорметане (340 мл). Охлаждают полученный раствор до 0°С. В отдельном сосуде в атмосфере азота смешивают чистый трибромид бора (3,9 мл, 40,4 ммоль) и дихлорметан (36,5 мл). Добавляют полученный раствор трибромида бора к охлажденному раствору. Перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 2,5 ч. Гасят смесь насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и оставляют для нагревания до комнатной температуры. Разделяют слои и экстрагируют водный слой 20% раствором метанола в дихлорметане (10 млх3). Концентрируют объединенные органические растворы с получением твердого вещества. Суспендируют твердое вещество в метаноле (234 мл) и добавляют НС1 (1н. в воде, 10,8 мл). Помещают полученный раствор на ионообменную колон- 5 020742 ку с кислым §СХ. Промывают колонку 40% раствором метанола в дихлорметане, затем элюируют целевое вещество 40% раствором 7 М раствора аммиака в метаноле в дихлорметане. Концентрируют аммиаксодержащий элюент с получением указанного в заголовке соединения (4,54 г, 9,88 моль). ЬКМ§ (т/ζ): 460 (М+1).
Пример получения 67. Синтез метансульфоната 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола.
Помещают 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол (105,7 мкг, 0,23 ммоль) в пробирку. Добавляют этилацетат (2 мл) и метансульфокислоту (18 мкл). Нагревают полученную смесь до ~60°С при перемешивании. К полученному ярко-оранжевому раствору с небольшим количеством темно-коричневого смолистого осадка добавляют тетрагидрофуран (1 мл). Обрабатывают полученный раствор ультразвуком в течение 15 мин. Осторожно отделяют суспензию от смолистого осадка, образовавшегося на стенках сосуда, декантированием. Осторожно собирают полученное твердое вещество посредством вакуумного фильтрования и промывают полученный осадок пентаном (2x2 мл). Сушат полученное твердое вещество при 40°С в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. ТП (ДСК)=161,90°С.
Пример получения 68. Синтез 4-метилбензолсульфоната 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола.
Помещают 6-(5-метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол (103,4 мг, 0,22 ммоль) в пробирку. Добавляют этилацетат (4 мл) и п-толуолсульфокислоту (52 мг, 0,30 ммоль) и перемешивают при ~60°С. Добавляют тетрагидрофуран до получения прозрачного раствора и обрабатывают полученный раствор ультразвуком в течение 15 мин. Осторожно отделяют суспензию от смолистого осадка, образовавшегося на стенках сосуда, декантированием. Фильтруют суспензию с получением осадка в виде светло-розового твердого вещества. Промывают осадок пентаном (2x2 мл) и сушат при 40°С в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. ТП (ДСК)=136,24°С.
Согласно схеме В необязательно замещенную тиофенбороновую кислоту подвергают сочетанию с соединениями формулы 1 с образованием соединений формулы 2, где К1а выбран из группы, состоящей из Н, -0-С4-алкила, Р, С1, -СЫ и -С(О)К3, а К2а выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3. Предпочтительно К1а представляет собой Н, -С1, -С(О)СН3, СН3, СЫ, а К2а представляет собой Н или СН3.
Пример получения 3. 1-(2-(4-(6-Метокси-2-(тиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин
Смешивают трифторметансульфонат 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ила (6,0 г, 11,4 ммоль), тиофен-2-бороновую кислоту (4,4 г, 34,3 ммоль), трициклогексилфосфин (1,1 г, 4,0 ммоль), ацетат палладия(11) (0,51 г, 2,3 ммоль), фторид цезия (15,6 г, 102,8 ммоль) и ацетонитрил (150 мл, дегазированный азотом в течение 30 мин) в круглодонной колбе в атмосфере азота. Нагревают полученную смесь до 80°С и перемешивают в течение 40 мин. Отфильтровывают твердое вещество и промывают ацетонитрилом. Объединяют фильтрат и промывные воды и концентрируют в вакууме. Растворяют остаток в метаноле и помещают на ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку метанолом, затем элюируют 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрируют аммиаксодержащий элюент в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества. Очищают твердое вещество посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3,88 г, 8,4 ммоль). Ίΐ ЯМР (й6-ДМСО) δ 1,29 (дд, 1=5,9, 11,2 Гц, 2Н), 1,43-1,37 (м, 5Н), 2,32 (с, 4Н), 2,52 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,62-6,60 (м, 2Н), 6,76-6,74 (м, 2Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,487,47 (м, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Соединения примеров получения, представленные в табл. I, могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 3 с применением реагента (столбец 3), который используют вместо тиофен-2-бороновой кислоты.
- 6 020742
Таблица I
Пример получения Структура и химическое название Реагент АС но 3
4 стой -0Хач 1-(2- (4- (2-(5-хлортиофен-2-ил)-6метоксинафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин 5-хлортиофен2-илбороновая кислота
5 -охчи 1-(5-(б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-ил)этанон 5- ацетилтиофен2-илбороновая кислота
6 хАДЧ 1-(2-(4-(6-метокси-2-(3-метилтиофен2-ил)нафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин 3-метилтиофен2-илбороновая кислота
- 7 020742
7 1-(4-(б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-ил)этанон 5- ацетилтиофен- 3-илбороновая кислота
8 СГЦф 1-(2-(4-(б-метокси-2-(4-метилтиофен3-ил)нафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин 4-метилтиофен3-илбороновая кислота
9 -ο-Χυ 1-(2-(4-(2-(З-хлортиофен-2-ил)-6метоксинафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин 3-хлортиофен2-илбороновая кислота
10 °Г^ХС8 χχυ 4-(б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-Тил) этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен3-карбонитрил 3-цианотиофен2-илбороновая кислота
11 1- (2 - (4 - (2 - (2,5-диметилтиофен-З-ил)6-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин 2,5- диметилтиофен3-илбороновая кислота
12 1-{2-{4-(б-метокси-2-(тиофен-3ил)нафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин тиофен-3- илбороновая кислота
Схема С
Согласно схеме С соединения формулы 3 сначала превращают в литийорганическое соединение, а затем добавляют к электрофилу ([Е+]) с образованием соединений формулы 4, где Е представляет собой -Р, -С(О)ОН, -8-СН3, -8-СН(СН3)2, -8-СН2СН3, -С(О)Ы(СН3)2, -СН2СН3, -С(СН3)2-ОН или -СН2СН(СН3)2.
- 8 020742
Пример получения илокси)фенокси)этил)пиперидин
13. 1-(2-(4-(2-(5-Фтортиофен-2-ил)-6-метоксинафт-1-
В пробирку с закручивающейся крышкой в атмосфере аргона добавляют 1-(2-(4-(6-метокси-2(тиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин (153 мг, 0,4 ммоль) и тетрагидрофуран (3,3 мл). Охлаждают полученный раствор до 78°С. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 230 мкл, 0,4 ммоль). Нагревают полученный раствор до 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор Ν-фторбензолсульфонимида (210,0 мг, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мкл). Оставляют полученную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 1 М раствор НС1, разбавляют диэтиловым эфиром и пропускают через ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку метанолом, затем элюируют целевое вещество 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрируют аммиаксодержащий элюент с получением желтого твердого вещества. Очищают желтое твердое вещество с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг, 0,1 ммоль): масс-спектрометрия (т/ζ): 478 (М+1).
Соединения примеров получения, представленные в табл. II, могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 13 с применением реагента (столбец 3), который используют вместо Ν-фторбензолсульфонимида.
Таблица II
Пример получения Химическое название Реагент [Е+]
14 СТАХ 5-{б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-карбоновая кислота Диоксид углерода
15 ι+Ή'/γ''3 ' 1-(2-(4-(б-метокси-2-(5(метилтио)тиофен-2-ил)нафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин диметилдисульфид
- 9 020742
16 1- (2-(4-(2-(5- (изопропилтио)тиофен-2-ил)-6метоксинафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин диизопропил- дисульфид
17 1-(2-(4-(2-(5-(этилтио)тиофен-2ил)-б-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин диэтилдисульфид
18 Рту 5-(б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)-Ν,Νдиметилтиофен-2-карбоксамид Ν, Ν-диметилхлорформамид
19 1-(2-(4-(2-(5-этилтиофеН’2-ил)-бметоксинафт-1- илокси)фенокси)этил,пиперидин Йодэтан
20 2-(5-(б-метокси-1-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-ил)пропан-2-ол Ацетон
21 1- (2 - (4-(2'(5-изобутилтиофен-2ил)-б-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин 1-йод-2метилпропан
Схема Ό
Согласно схеме Ό соединения формулы 5 окисляют двумя эквивалентами пероксимоносульфата сульфата калия с образованием соединений формулы 6, где К4а представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2.
- 10 020742
Пример получения 22. Гидрохлорид 1-(2-(4-(2-(5-(этилсульфонил)тиофен-2-ил)-6-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина
В круглодонную колбу в атмосфере азота добавляют 1-(2-(4-(2-(5-(этилтио)тиофен-2-ил)-6метоксинафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин (226 мг, 0,43 ммоль), тетрагидрофуран (8,7 мл) и метанол (8,7 мл). Охлаждают полученный раствор до 0°С и добавляют раствор пероксимоносульфата сульфата калия (535 мг, 0,87 ммоль) в воде (4,5 мл). Перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 30 мин. Оставляют смесь для нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Помещают смесь на ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку смесью 1: 1 метанола и дихлорметана, затем элюируют смесью 1:1 2 М раствора аммиака в метаноле и дихлорметана. Концентрируют аммиаксодержащий элюент в вакууме с получением грязно-белой пены. Растворяют пену в дихлорметане и обрабатывают НС1 (1 М раствор в диэтиловом эфире, 900 мкл). Концентрируют полученную смесь в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 0,24 ммоль): массспектрометрия (т/ζ): 552 (М+1-НС1).
Соединения примеров получения, представленные в табл. III, могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 22 с применением реагента (столбец 3), который используют вместо 1-(2-(4-(2-(5-(этилтио)тиофен-2-ил)-6-метоксинафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидина.
Таблица III
Пример получения Химическое название Соединение, используемое в качестве реагента
23 НС| ιΓΥΎ4 х гидрохлорид 1-(2-(4-[б-метокси2-(5-(метилсульфонил)тиофен-2ил)нафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидина 15
24 НС1 ΓΥΥ3 λ~ гидрохлорид 1-(2-(4-(2-(5(изопропилсульфонил)тиофен-2ил)-б-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина 16
Схема Е
Согласно схеме Е соединение формулы 7 окисляют одним эквивалентом пероксимоносульфата сульфата калия с образованием соединения формулы 8.
Пример получения 25. илокси)фенокси)этил)пиперидин
-(2-(4-(6-Метокси-2-(5-(метилсульфинил)тиофен-2-ил)нафт-1 -
В круглодонную колбу в атмосфере азота добавляют 1-(2-(4-(6-метокси-2-(5(метилсульфинил)тиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин (84 мг, 0,17 ммоль), тетрагидрофуран (3,3 мл) и метанол (3,3 мл). Охлаждают полученный раствор до 0°С и добавляют раствор перок- 11 020742 симоносульфата сульфата калия (102 мг, 0,17 ммоль) в воде (1,7 мл). Перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 30 мин. Помещают смесь на ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку 1:1 смесью метанол/дихлорметан и элюируют 1:1 смесью 2 М раствор аммиака в метаноле/дихлорметан. Концентрируют аммиаксодержащий элюент в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 0,17 ммоль): масс-спектрометрия (т/ζ): 522 (М+1).
Согласно схеме Р соединения формулы 9 восстанавливают до соединений формулы 10.
Пример получения 26. 1-(2-(4-(2-(5-Изопропилтиофен-2-ил)-6-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин
В колбу в атмосфере аргона добавляют 2-(5-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-ил)пропан-2-ол (84 мг, 0,16 ммоль), триэтилсилан (1,7 мл) и дихлорметан (0,85 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,81 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 45 мин. Помещают смесь на ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку смесью 1:2 метанол/дихлорметан и элюируют смесью 1:2 2 М раствор аммиака в метаноле/дихлорметан. Концентрируют аммиаксодержащий элюент в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (73,1 мг, 0,15 ммоль); масс-спектрометрия (т/ζ): 502 (М+1).
Согласно схеме С соединение формулы 11 сначала превращают в хлорангидрид, затем подвергают взаимодействию с гидроксидом аммония с получением амида соединения формулы 12. Соединение формулы 12 затем дегидратируют, а затем образуется гидрохлоридная соль, давая соединение формулы 13.
Пример получения 27. 5-(6-Метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2карбоксамид
В круглодонную колбу в атмосфере азота добавляют 5-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-карбоновую кислоту (86 мг, 0,2 ммоль) и дихлорметан (2,4 мл). Охлаждают суспензию до 0°С и последовательно добавляют оксалилхлорид (22,2 мкл, 0,3 ммоль) и диметилформамид (30,0 мкл). Нагревают полученную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. К твердому веществу добавляют тетрагидрофуран (2,5 мл). К полученной суспензии добавляют раствор аммиака (12,1 М в воде, 3 мл, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5,7 мл). Перемешивают полученный раствор в течение 30 мин, затем разбавляют диэтиловым эфиром. Разделяют слои и сушат органический слой (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Растворяют полученное твердое вещество в метаноле и помещают на ионообменную колонку с кислым §СХ. Промывают колонку метанолом, затем элюируют целевое вещество 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрируют аммиаксодержащий элюент с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 0,16 ммоль). Ή ЯМР (б6-ДМСО) δ 1,32-1,27 (м, 2Н), 1,44-1,38 (м, 4Н), 2,33 (с, 4Н), 2,53 (т, 1=5,9 Гц, 2Н),
- 12 020742
3,27 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,89 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 6,66-6,61 (м, 3Н), 6,79-6,76 (м, 2Н), 7,09 (дд, 1=2,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Пример получения 28. Гидрохлорид 5-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-карбонитрила
В круглодонную колбу в атмосфере азота добавляют 5-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-карбоксамид (79 мг, 0,16 ммоль) и фосфорилхлорид (13 мл, 139,9 ммоль). Нагревают полученную смесь до 100°С и перемешивают в течение 15 мин. Охлаждают смесь до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением желтого остатка. Осторожно гасят полученный остаток метанолом и помещают на ионообменную колонку с кислым 8СХ. Промывают колонку метанолом, затем элюируют целевое вещество 2 М раствором аммиака в метаноле. Концентрируют аммиаксодержащий элюент в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества. Растворяют полученное твердое вещество в дихлорметане и обрабатывают НС1 (1 М раствор в диэтиловом эфире, 5 мл). Концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (81,5 мг, 0,16 ммоль). 'Н ЯМР (б6-ДМСО) δ 0,82-0,73 (м, 1Н), 1,33-1,23 (м, 4Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 5Н), 3,81 (с, 3Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 6,73-6,63 (м, 2Н), 6,87-6,77 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,87-7,77 (м, 3Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 10,58-10,45 (м, 1Н).
Удаляют защитную(ые) группу(группы) из соединений формулы 14 с образованием гидрохлоридной соли соединений формулы (I).
Пример 5. Гидрохлорид 5-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-6-(тиофен-2-ил)нафт-2-ола
Растворяют 1-(2-(4-(6-метокси-2-(тиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин (100 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане и обрабатывают НС1 (1 М раствор в диэтиловом эфире, 220 мкл, 0,22 ммоль). Концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества и добавляют дихлорметан (7,3 мл). Охлаждают полученный раствор до 0°С и добавляют трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане, 870 мкл, 0,87 ммоль). Перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 2,5 ч. Гасят смесь насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и оставляют для нагревания до комнатной температуры. Разделяют слои и экстрагируют водный слой 20% раствором метанола в дихлорметане (10 млх3). Осушают объединенные органические слои (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого осадка. Очищают остаток посредством флэш-хроматографии на силикагеле с получением грязнобелой пены. Суспендируют пену в АСЫ и добавляют НС1 (5 М раствор в воде, 1 мл). Замораживают полученный раствор и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (50,5 мг, 0,12 ммоль): масс-спектрометрия (т/ζ): 446(М+1-НС1).
Соединения примеров в табл. IV могут быть получены, по существу, путем удаления защитной(ых) группы(групп) в соответствии с примером 5.
- 13 020742
Таблица IV
Пример Соединение, используемое при удалении зашитной(ых) группы(пп) Структура и химическое название Масс-спектр (т/ζ)
6 19 θΤΑίγ Н0АД> гидрохлорид 6-(5-этилтиофен-2-ил)~5-(4-(2’ (пнпер идия-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 474 (М+1-НС1)
7 26 НС1 ___ у/. НОХАЭ гидрохлорид 6-(5-изопропилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)отокси)фечокси)нафт-2-ола 488 (М+1-НС1)
8 21 СА ,, на . А. / у Н0АМ гидрохлорид 6-(5-изобутилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1 -ил}этокси)фенокси)нафт-2-ола 502 (М+1-НС1)
9 6 АХ НС! 1 1 ? Пг5 Η0ΆΆ гидрохлорид 6ЧЗ-четидтиофен-2ч1Л )-5-(4-(2(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 460 (М+1-НС1)
- 14 020742
10 7 ΟΆ „ НС1 ,ααΑαγ ηοααγ гидрохлорид 1-(4-(6-гидроксИ’ 1 -(4-(2-(пипериднН' 1 ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-ил)этанона 488 (М+1-НС1)
11 8 САХ ν, НС! . Д н0АаМ гидрохлорид б-(4-метилтиофен-3-ил)-5-(4-{2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 460 (М+1-НС1)
12 9 ϋ~-°Όχ на ί II > Лет3 Н0АМ гидрохлорид 6-(3-хлортиофен-2-ил)-5-(4-(2· (пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 480 (М+1-НС1)
13 25 ОХ НС1 1 1 Аз' ιΓΎί'^3 Н0АГА гидрохлорид 6-(5-(метилсульфинил)тиофен-2-ил)-5-(4(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 508 (М+1-НС1)
14 10 ОХАХ нс| ГмЛ:/3 Ла αχ нэ гидрохлорид 4-(6-гидрокси-1 -(4<2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3-карбонитрила 471 (М+1-НС1)
15 Π σ~Χ0 ν ” аа но АГА гидрохлорид б-(2,5-диметилтиофен-З-ил )-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 474 (М+1-НС1)
- 15 020742
16 24 НС1 Γ00θ ΧΧα гидрохлорид 6-(5-(изопропилсульфонил)тиофен-2-ил)5-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафТ’2-ола 552 (М+1-НС1)
17 22 'А 0-0 .-ъ О НС, I Г\~'р° А'А00 \_ но 000 538 (М+1-НС1)
гидрохлорид б-(5-(этилсульфонил)тиофен-2-ил)-5-(4-{2· (пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
18 15 χ'-Ν-'^Ογ^ нс, Ϊ ГА, ГГ'’^3 х но ΛXР 492 (М+1-НС1)
гидрохлорид 6-(5-(метилтио)тиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)иафт-2-ола
19 18 О^Ао ГУХ НС1 1 β 0_ά 0уу 5 νно 000 ' гидрохлорид 5-(6-гидрокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)-К,К-диметилтиофен-2карбоксамида 517 (М+1-НС1)
20 5 САА „ 0 нс | Й X,_/ но-000 488 (М+1-НС1)
гидрохлорид 1-(2-(6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3-ил)этанона
21 13 А°А „ нс Υ Й \у_р НО-000 464 (М+1-НС1)
гидрохлорид б-(5-фтортиофен-2-ил )-5-(4-(2(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
- 16 020742
22 23 НС1 I Т![Т'5 \ но АДУ гидрохлорид 6-(5-(метилсульфонид)тиофен-2-ил)-5-(4(2-(пи перидии-1 -ил )этокси)фенокси)нафт-2-ола 524 (М+1-НС1)
23 28 ОТ, _ нс| —Ν гидрохлорид 5-(б-гидрокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1 ил )этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-карОо нитрила 471 (М+1-НС1)
24 4 ΟΆ НС1 1 Л Д-С1 Гт: 5 гидрохлорид 6-(5-хлортиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола 480 (М+1-НС1)
25 12 СТ, г, НС! 1 К тг гидрохлорид 5-(4-(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)6-(тиофен-3-ил)нафт-2-ола 446 (М+1-НС1)
к Вг~^3
Схема I
Бийпинакопато)диборон
Рб(с1 ρρί)ΟΙ2, ΰρρί КОАс, диоксан
Пример получения 29. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метилтиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборолан
В круглодонную колбу добавляют 3-бром-4-метилтиофен (0,885 г, 5,00 ммоль), хлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (408 мг, 499,82 мкмоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (277,09 мг, 499,82 мкмоль), бис-(пинаколато)дибор (2,54 г, 10 ммоль), ацетат калия (1,47 г, 14,99 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мл). Продувают реакционный сосуд аргоном. Перемешивают смесь при 85°С в течение 16 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Фильтруют смесь и промывают твердое вещество 1,4-диоксаном. Концентрируют фильтрат. Очищают полученный остаток с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 2,5 ммоль).
Соединения примеров получения в табл. V могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 29 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 3-бром-4метилтиофена.
Таблица V
Пример получения Структура и химическое название Реагент
30 т Т т
т 1-(4-(4,4/5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)этанон ВА5
- 17 020742
Пример получения 31. 4-(6-Метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3карбонитрил
В круглодонную колбу добавляют ацетонитрил (10 мл), 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-илтрифторметансульфонат (150 мг, 285,4 мкмоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбонитрил (134,2 мг, 570,8 мкмоль), трициклогексилфосфин (24,0 мг, 85,6 мкмоль), ацетат палладия(11) (12,8 мг, 57,1 мкмоль) и фторид цезия (390,2 мг, 2,6 ммоль). Трижды продувают реакционный сосуд аргоном. Перемешивают смесь при 80°С в течение 1,5 ч. Фильтруют смесь и промывают твердое вещество ацетонитрилом. Концентрируют фильтрат. Очищают полученный остаток ионообменной смолой ЭОХУЕХ с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 179,8 мкмоль).
Соединения примеров получения в табл. VI могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 31 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3 -карбонитрила.
- 18 020742
Таблица VI
Пример получения Структура и химическое название Реагент
32 О АХ, /
1-(2-(4-{2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)б-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин но
33 ΧΤΤ 1-(2-(4-{б-метокси-2-(4-метилтиофен3-ил)нафт-1- илокси)фенокси)этил)пиперидин «А С
34 ААА -оми А >А
1-(4-(б-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2ил)этанон а
Пример получения 35. Гидрохлорид 4-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-3 -карбонитрила
Добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (1 М, 180 мкл, 180,0 мкмоль) к приготовленному раствору 4-(6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3 карбонитрила (87 мг, 17 9,5 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Перемешивают смесь в течение 10 мин. Концентрируют смесь с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 179 мкмоль).
Соединения примеров получения в табл. VII могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 35 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 4-(6метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3-карбонитрила.
Таблица VII
Пример получения Химическое название Реагент
36 Гидрохлорид 1-(2-(4-(2-(2,5диметилтиофен-З-ил)-6-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина Соединение 32
37 Гидрохлорид 1-(2-(4-(б-метокси-2-(4метилтиофен-З-ил)нафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина Соединение 33
38 Гидрохлорид 1- (4-(б-метокси-1-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2ил)тиофен-2-ил)этанона Соединение 34
- 19 020742
Пример получения 39. 4-(6-Гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3карбонитрил
Медленно добавляют трибромид бора в дихлорметане (4 М раствор, 182 мкл, 728,0 мкмоль) к раствору гидрохлорида 4-(6-метокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3 карбонитрила (95 мг, 182,3 мкмоль) и дихлорметана (4 мл), перемешиваемому при 0°С. Перемешивают смесь при 0°С в течение 1,5 ч. Гасят смесь водным раствором бикарбоната натрия. Трижды экстрагируют смесь 20% метанол/дихлорметан. Промывают объединенные органические слои водой. Сушат полученный раствор над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 111,2 мкмоль).
Соединения примеров получения в табл. VIII могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием примера получения 39 с применением реагента (колонка 3), используемого вместо гидрохлорида 4-(6-метокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3 -карбонитрила.
Таблица VIII
Пример получения Химическое название Реагент
40 6-(2,5-диметилтиофен-З-ил)-5-(4-(2{пиперидин Ί-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол Соединение 36
41 б-(4-метилтиофен-З-ил)-5-(4-{2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол Соединение 37
42 1-(4-(б-гидрокси-1-(4-(2-{пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2ил)этанон Соединение 38
Альтернативный синтез соединения согласно примеру 14. Гидрохлорид 4-(6-гидрокси-1-(4-(2(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3 -карбонитрила
Добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (1 М, 122 мкл, 122,0 ммоль) к раствору 4-(6гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3-карбонитрила (52 мг, 110,5 мкмоль) и дихлорметана (4 мл). Обрабатывают смесь ультразвуком в течение 5 мин, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 110,5 мкмоль). МС (т/ζ): 471 (М+1-НС1).
Соединения примеров в табл. IX могут быть получены, по существу, в соответствии с описанием альтернативного способа синтеза соединения согласно примеру 14 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 4-(6-гидрокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3 карбонитрила.
- 20 020742
Таблица IX
Пример Соединение, применяемое для получения НС1 соли Химическая структура и название Масс-спектр (т/ζ)
Альтерна- СТОТО μ
тивный Λ 1 то л 474
синтез 40 нс1
соединения то X X ' (М+1-НС1)
Примера 15 НО ТОГО ТО
гидрохлорид 6-(2,5-диметилтиофен-3-ил )-5-(4(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
Альтерна· (ГОТО
тквный синтез 41 нс. уТОТО5 460
соединения X л) (М+1-НС1)
Примера 11 но
гидрохлорид 6-(4-метилтиофен-3-ил )-5-(4-(2(пиперидин- ί -ил)этоксн)фенокси)нафт-2-ола
'ГОТО
Альтерна-
тивный НС. 488
синтез 42
соединения Примера 10 но (М+1-НС1)
гидрохлорид I -(4-(б-гидрокси- ί -(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-
ил)гиофен-2-ил)этанона
Пример получения 43. 2-Бром-4,5-диметилтиофен
К раствору 2,3-диметилтиофена (0,55 г, 4,90 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют Νбромсукцинимид (0,96 мг, 5,39 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Концентрируют смесь. Очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (704 мг, 3,68 ммоль).
Пример получения 44. 2-Бром-3,5-диметилтиофен.
Соединение примера получения 44 может быть получено, по существу, в соответствии с описанием примера получения 43 с применением в качестве реагента 2,4-диметилтиофена.
Пример получения 45. 2-Бромтиофен-3-карбонилхлорид
При перемешивании к раствору 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (500 мг, 2,41 ммоль) и толуола (20 мл) добавляют тионилхлорид (0,35 мл, 4,80 ммоль). Продувают реакционный сосуд азотом. Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 3 ч. Концентрируют смесь с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 2,41 ммоль). Применяют соединение в следующей процедуре без дополнительной очистки.
Пример получения 46. 5-Бромтиофен-3-карбонилхлорид.
Соединение примера получения 46 может быть получено, по существу, в соответствии с описанием примера получения 45 с применением в качестве реагента 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты.
- 21 020742
Пример получения 47. 2-Бромтиофен-3-карбоксамид
К водному раствору аммиака (25%, 3 мл, 17,44 ммоль) при перемешивании добавляют 2бромтиофен-3-карбонилхлорид (540 мг, 2,39 ммоль). Перемешивают смесь в течение 30 мин. Концентрируют смесь. Собирают полученный осадок посредством фильтрования и промывают твердое вещество водой. Сушат белый осадок в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 2,17 ммоль).
Пример получения 48. 5-Бромтиофен-3-карбоксамид.
Соединение примера получения 48 может быть получено, по существу, в соответствии с примером получения 47 с применением в качестве реагента 5-бромтиофен-3-карбонилхлорида.
Пример получения 49. 2-Бромтиофен-3-карбонитрил
К раствору 2-бромтиофен-3-карбоксамида (200 мг, 970,58 мкмоль) и триэтиламина (0,34 мл, 2,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) при перемешивании при 5°С с помощью шприца добавляют ангидрид 2,2,2трифторуксусной кислоты. Убирают охлаждающую баню, нагревают смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Концентрируют смесь. Добавляют воду и дихлорметан. Трижды экстрагируют смесь дихлорметаном. Сушат объединенные экстракты над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 601,76 мкмоль).
Пример получения 50. 5-Бромтиофен-3-карбонитрил.
Соединение примера получения 50 может быть получено, по существу, в соответствии с примером получения 49 с применением в качестве реагента 5-бромтиофен-3-карбоксамида.
Пример получения 51. Гидрохлорид 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2илтрифторметансульфоната.
К раствору 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-илтрифторметансульфоната (2,62 г, 4,99 ммоль) и дихлорметана (20 мл) добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (1,0 М, 5,5 мл, 5,50 ммоль). Перемешивают смесь в течение 10 мин и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 4,99 ммоль).
Пример получения 52. 6-Гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2илтрифторметансульфонат.
К раствору гидрохлорида 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2илтрифторметансульфоната (2,8 г, 4,98 ммоль) и дихлорметана (100 мл) добавляют раствор трибромида бора в дихлорметане (4 М, 5 мл, 20,00 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч, а затем
- 22 020742 гасят водным раствором бикарбоната натрия. Трижды экстрагируют смесь дихлорметаном. Объединяют экстракты, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 4,68 ммоль).
Пример получения 53. 5-(4-(2-(Пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-6-(трифторметилсульфонилокси)нафт-2-илацетат.
К раствору 6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-илтрифторметансульфоната (2,4 г, 4,69 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,45 мл, 14,05 ммоль) добавляют ацетилхлорид (0,67 мл, 9,41 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 ч, а затем гасят водным раствором бикарбоната натрия. Трижды экстрагируют смесь дихлорметаном. Объединяют экстракты, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г, 4,22 ммоль).
Пример получения 54. Гидрохлорид 6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2илбороновой кислоты
В круглодонную колбу добавляют бис-(неопентилгликолято)дибор (4,2 г, 18,59 ммоль), 5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-6-(трифторметилсульфонилокси)нафт-2-илацетат (2,33 г, 4,21 моль), ацетат палладия(11) (0,199 г, 886,38 мкмоль), фторид цезия (5,21 г, 34,30 ммоль), трициклогексилфосфин (0,41 г, 1,40 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч в атмосфере азота. Охлаждают смесь, фильтруют и промывают твердое вещество ацетонитрилом. Концентрируют объединенные фильтраты и промывные воды. Суспендируют полученный остаток в диэтиловом эфире (40 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Удаляют осадок фильтрованием и концентрируют фильтрат с получением неочищенного промежуточного продукта. К раствору неочищенного промежуточного продукта в диэтиловом эфире (50 мл) добавляют диэтаноламин (405,25 мкл, 4,21 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 ч. Декантируют органический слой и растворяют оставшийся остаток в метаноле (20 мл) и 10 мл воды. Добавляют концентрированную НС1 и перемешивают полученную смесь в течение 16 ч. Концентрируют смесь для удаления МеОН. Трижды экстрагируют водный остаток дихлорметаном. Объединяют экстракты, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 1,47 ммоль).
Пример получения 55. 3-(6-Гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2карбонитрил
К раствору гидрохлорида 6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-илбороновой кислоты (100 мг, 245,5 мкмоль) в этаноле (2 мл) и ацетонитриле (8 мл) добавляют 3-бромтиофен-2карбонитрил (93 мг, 494,6 мкмоль), ацетат палладия(11) (12 мг, 53,4 мкмоль), трициклогексилфосфин (21 мг, 74,9 мкмоль), фторид цезия (336 мг, 2,2 ммоль). Трижды продувают реакционный сосуд азотом. Перемешивают смесь при 85°С в течение 2 ч. Охлаждают и фильтруют смесь. Промывают полученное твердое вещество ацетонитрилом. Концентрируют объединенные фильтрат и промывные воды. Очищают остаток на ионообменной ЭО\УЕХ смоле с получением неочищенного продукта. Очищают неочищенный продукт с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 24,55 мкмоль).
Соединения примеров получения в табл. Х могут быть получены, по существу, в соответствии с примером получения 55 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 3-бромтиофен-2карбонитрила.
- 23 020742
Таблица X
Пример получения Химическое название Реагент
56 4 - (6 -гидро кси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен2-карбонитрил 4-бромтиофен-2карбонитрил
57 1-(3-(б-гидрокси-1-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен2-ил)зтанон 1- (З-бром-2тиенил)этанон
58 5- (4-(2- (пиперидин-1ил)этокси)фенокси) -6-(5(трифторметил)тиофен-2-ил)нафт-2-ол 2-бром-5(трифторметил)тиофен
59 2-(б-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен3-карбонитрил 2-бромтиофен-3карбонитрил
60 Метил 3-(б-гидрокси-1-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен2-карбоксилат Метил 3бромтиофен-2карбоксилат
61 б-(5-метилтиофен-З-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол 4-бром~2- метилтиофен
62 6-(3,5-диметилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол 2-бром-3,5диметилтиофен
63 6-(4,5-диметилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1- ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол 5-бром-2,3диметилтиофен
Пример 26. Гидрохлорид 3-(6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен2-карбонитрила
К раствору 3 -(6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2карбонитрила (12 мг, 24,5 мкмоль) и дихлорметана (4 мл) добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (1 М, 28 мкл, 28,0 мкмоль). Обрабатывают смесь ультразвуком в течение 5 мин, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 24,5 мкмоль). Масс-спектр (т/ζ): 471 (М+1-НС1).
Соединения примеров в табл. XI могут быть получены, по существу, в соответствии с примером 26 с применением реагента (столбец 3), используемого вместо 3-(6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-2-карбонитрила.
Таблица XI
Пример Соединение, применяемое для получения НС1 соли Химическая структура и название Масс-спектр (т/ζ)
/
27 56 А А./5 НС1 А| 471 (М+1-НС1)
гидрохлорид 4-(б-гидрокси-1 -(4-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)феноксн)нафт-2-ил)тиофен-2-карбонигрила
- 24 020742
28 57 θ' НС1 гидрохлорид 1ил)этокси)фенс НО'''ААГОХ 3-(6-гидрокси-1-(4-(2-(пиперидин-1- кси)нафт-2-ил)тиофен-2-ил)этаноиа 488 (М+1-НС1)
Г АА
29 58 НС1 ГОС рчД 514 (М+1-НС1)
гидрохлорид 5-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)-6-(5-(трифторметил)тиофен-2ил)нафт-2-ола
30 59 НС1 471 (М+1-НС1)
гидрохлорид 2-(6-гидроксИ’ 1 -{4-(2-(пиперидиН’ 1 ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен-3-карбонитрила
ст
31 60 НС1 504 (М+1-НС1)
гидрохлорид метил 3-(6-(гидрокси-1-(4-(2(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ил)тиофен2-карбоксилата)
а АГОд
32 61 НС1 460 (М+1-НС1)
гидрохлорид 6-(5-метилтиофен-3-ил)-5-(4-(2{пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
33 62 О. X . 474 (М+1-НС1)
НС1 Н(/ /А 1 ХА
гидрохлорид 6-{3,5-диметилтиофен-2-ил)-5-(4-(2(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
АГ А
34 63 А НС1 но'' А- о 1 474 (М+1-НС1)
гидрохлорид 6-(4,5-диметилтиофен-2-ил)-5-(4<2(пиперидин-1 -ил)этокси)фенокси)нафт-2-ола
- 25 020742
Пример получения 64. Триметил-(5-метилсульфонил-3-тиенил)станнан.
К раствору 2,4-дибромтиофена (7 мл, 62 ммоль) в диэтиловом эфире (240 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 39 мл, 62 ммоль). Через 0,5 ч добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 15,6 мл, 25 ммоль) и перемешивают смесь при -78°С в течение дополнительных 15 мин. Добавляют метилдисульфанилметан (6 мл, 68 ммоль) и перемешивают реакционную смесь до нагревания ее до комнатной температуры. Выливают реакционную смесь в смесь льда и насыщенного водного раствора хлорида аммония. Разделяют слои и экстрагируют водный слой диэтиловым эфиром. Объединяют органические слои и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором, затем сушат сульфатом натрия. Концентрируют полученный раствор с получением 4-бром-2-метилсульфанилтиофена (9,3 г, 44,4 ммоль).
Растворяют 4-бром-2-метилсульфанилтиофен (9,3 г, 44,4 ммоль) в дихлорметане (230 мл) и охлаждают до 0°С. В виде 3 порций с 5-минутными интервалами добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (28 г, 162 ммоль). Перемешивают полученную смесь до нагревания ее до комнатной температуры. Разбавляют реакционную смесь диэтиловым эфиром и промывают 5% водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат сульфатом натрия. Концентрируют полученный раствор и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии (10-20% этилацетат в гексане) с получением 4-бром-2-метилсульфонилтиофена (5 г, 20,73 ммоль).
Растворяют 4-бром-2-метилсульфонилтиофен (0,6 г, 2,5 ммоль) и толуоле (18 мл). Добавляют гексаметилдиолово (1,8 мл, 3,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфино)палладий(0) (0,05 г, 0,04 ммоль). Нагревают полученную смесь до 85°С и перемешивают в течение 4 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры и проводят разделение солевым раствором. Концентрируют органический раствор и очищают с помощью флэш-хроматографии (0-10% этилацетат в гексане) с получением триметил-(5метилсульфонил-3-тиенил)станнана (0,5 г, 1,53 ммоль).
Пример получения 65. 1-[2-[4-[[6-Метокси-2-(5-метилсульфонил-3-тиенил)-1нафтил] окси] фенокси] этил] пиперидин
Смешивают ацетат палладия(П) (0,043 г, 0,19 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,081 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. К суспензии фторида цезия (0,5 г, 3,3 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют смесь, содержащую [6-метокси-1-[4-[2-(1пиперидил)этокси]фенокси]-2-нафтил]трифторметансульфонат (0,5 г, 0,95 ммоль), триметил-(5метилсульфонил-3-тиенил)станнан (0,94 г, 2,9 ммоль) и палладий. Нагревают полученную смесь до 90°С и перемешивают в течение 18 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры и концентрируют. Разделяют полученный остаток между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.
- 26 020742
Разделяют слои и промывают органический слой насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, затем сушат сульфатом натрия. Концентрируют полученный раствор и очищают с помощью флэш-хроматографии (0-5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,55 ммоль).
Пример 35. Трифторацетат 6-(5-метилсульфонил-3-тиенил)-5-[4-[2-(1пиперидил)этокси] фенокси] нафт-2-ола
Растворяют 1-[2-[4-[[6-метокси-2-(5-метилсульфонил-3-тиенил)-1нафтил]окси]фенокси]этил]пиперидин (0,3 г, 0,55 ммоль) в этилацетате. Добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют соляную кислоту (2 М раствор в диэтиловом эфире, 0,4 мл, 0,84 ммоль) и собирают полученный осадок фильтрованием. Растворяют твердое вещество в этилацетате и концентрируют с получением гидрохлорида 1-[2-[4-[[6-метокси-2-(5-метилсульфонил-3-тиенил)-1нафтил]окси]фенокси]этил]пиперидина (0,35 г, 0,55 ммоль).
Растворяют гидрохлорид 1-[2-[4-[[6-метокси-2-(5-метилсульфонил-3-тиенил)-1-нафтил]окси]фенокси]этил]пиперидина (0,35 г, 0,55 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному охлажденному раствору добавляют трибромид бора (0,3 мл, 3,1 ммоль). Перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 0°С. Разделяют реакционную смесь на порции между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Разделяют слои и экстрагируют водный слой этилацетатом (х2). Промывают объединенные органические слои солевым раствором и сушат сульфатом натрия. Концентрируют полученный раствор и очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,04 ммоль). Масс-спектр (т/ζ): 524 (М+1-ТРЛ).
Согласно схеме N трифторметансульфонатное соединение превращают в соединение бороновой кислоты. Гидрохлоридная соль 6-бороновая кислота-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]нафт-2-ола может быть получена в соответствии со способом, предложенным в публикации РСТ ΥΘ2005073204. Соединение бороновой кислоты превращают в замещенное тиофеновое соединение с применением в качестве реагента 3-бром-2-хлортиофена или 2-бром-5-метилтиофена с применением способа, по существу соответствующего способу, описанному в ΥΘ2005073204.
Пример 36. Трифторацетат 6-(2-хлор-3-тиенил)-5-[4-[2-(1-пиперидил)этокси]фенокси]нафт-2-ола
Трифторацетат 6-(2-хлор-3-тиенил)-5-[4-[2-(1-пиперидил)этокси]фенокси]нафт-2-ола получают, по существу, согласно способу, аналогичному способу получения трифторацетатной соли 5-[4-[2-(пиперид1-ил)этокси]фенокси]-6-(2,3,4-трифторфенил)нафт-2-ола, приведенному в ΥΘ2005073204. с применением 3-бром-2-хлортиофена. Масс-спектр (т/ζ): 480 (М+1-ТРЛ).
- 27 020742
Схема О
Альтернативный способ синтеза соединения согласно примеру 1 в форме свободного основания
Пример получения 69. 1-Хлор-6-метокси-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид.
В круглодонную колбу добавляют соединение 1 (на схеме О; 6-метокситетралин-1-он) (6,11 г, 34,7 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид (20 мл, 2 59,5 ммоль). 5 раз продувают реакционный сосуд аргоном. К реакционной смеси по каплям добавляют РОС13 (8 мл, 148,9 ммоль). При перемешивании нагревают реакционную смесь до 105°С и поддерживают эту температуру в течение 4 ч. Гасят реакционную смесь смесью лед-вода. Трижды экстрагируют смесь этилацетатом и отбрасывают водную фазу. Объединяют органические слои и сушат над Μ§δО4, фильтруют и концентрируют досуха с получением 1-хлор-6метокси-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества (5,94 г, 70% выход).
Пример получения 70. 6-Метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-3,4-дигидронафталин2-карбальдегид.
В трехгорлую круглодонную колбу добавляют 1-хлор-6-метокси-3,4-дигидронафталин-2карбальдегид (2,25 г, 10,1 ммоль), 4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенол (1,8 г, 8,24 ммоль), йодид тетра-Νбутиламмония (50 мг, 0,14 ммоль), карбонат калия (4,1 г, 29,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (120 мг, 0,99 ммоль). Продувают реакционный сосуд азотом. К реакционной смеси медленно добавляют диметилформамид (30 мл). Нагревают смесь до 100°С при перемешивании и поддерживают температуру в течение 4 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и гасят смесью лед-вода. Трижды экстрагируют смесь этилацетатом. Сушат объединенные органические слои над Μ§δО4, фильтруют и концентрируют с получением 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-3,4-дигидронафталин2-карбальдегида (4,11 г).
Пример получения 71. 6-Метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-3,4-дигидронафталин2-карбоновая кислота.
В круглодонную колбу добавляют 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-3,4дигидронафталин-2-карбальдегид (3,0 г, 4,34 ммоль), резорцин (531 мг, 4,8 ммоль), ТГФ (8 мл), этанол (8 мл) и уксусную кислоту (0,9 мл). Перемешивают смесь при 25°С в течение 5 мин. К реакционной смеси медленно добавляют раствор хлорита натрия (1,3 г, 11,2 ммоль) в воде (8 мл). Перемешивают смесь при 80°С в течение 2 ч. Гасят реакционную смесь смесью лед-вода. При перемешивании добавляют в сосуд этилацетат. Трижды промывают смесь разбавленным раствором №ЮН и отбрасывают органическую фазу. В водный слой добавляют воду до достижения рН, равного 5-6. Водный слой экстрагируют 5 раз этилацетатом и отбрасывают водную фазу. Сушат органический слой над Μ§δО4, фильтруют и концентрируют досуха, дополнительно очищают с получением 400 мг 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1ил)этокси)фенокси)-3,4-дигидронафталин-2-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (й-ДМСО, 300 МГц): 9,97 (1Н, с) 7,12 (1Н, м), 6,86 (5Н, м), 6,71 (1Н, м), 4,27 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 4,26 (2Н, с), 3,41 (3Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,59 (2Н, м), 1,70 (6Н, м).
Пример получения 72. 1-(2-(4-(2-Бром-6-метокси-3,4-дигидронафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин.
В колбу добавляют 6-метокси-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенокси)-3,4-дигидронафталин-2карбоновую кислоту (0,4 г, 0,68 ммоль), дихлорметан (10 мл) и триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль). Перемешивают смесь при 25°С в течение 10 мин. Порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (0,5 г, 4,13 экв., 2,81 ммоль). Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и гасят смесью лед-вода. Триж- 28 020742 ды экстрагируют смесь этилацетатом и отбрасывают водную фазу. Сушат объединенные органические слои над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха с получением 1-(2-(4-(2-бром-6-метокси-3,4дигидронафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидина в виде желтого масла (300 мг).
Пример получения 73. 1-(2-(4-(2-Бром-6-метоксинафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин.
В круглодонную колбу добавляют 1-(2-(4-(2-бром-6-метокси-3,4-дигидронафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин (6,7 г, 6,6 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Перемешивают смесь при 25°С в течение 5 мин. К реакционной смеси медленно добавляют 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (ΌΩΟ) (3,2 г, 14,1 ммоль). Нагревают смесь до 80°С и перемешивают при указанной температуре в течение 14 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и гасят смесью лед-вода. Трижды экстрагируют смесь этилацетатом и отбрасывают водную фазу. Сушат объединенные органические слои (Мд§О4), фильтруют и концентрируют досуха. Очищают с помощью флэш-хроматографии с получением 1-(2-(4-(2-бром-6-метоксинафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидина в виде коричневого твердого вещества (817 мг). ' Н ЯМР (Ф-ДМСО, 300 МГц): 7,68 (3Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,15 (1Н, м), 6,97 (2Н, д), 6,72 (2Н, д), 4,26 (2Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,48 (4Н, м), 2,96 (2Н, м), 1,70 (6Н, м).
Пример получения 74. 1-(2-(4-(6-Метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)нафт-1-илокси)фенокси)этил)пиперидин.
В трехгорлую круглодонную колбу добавляют 1-(2-(4-(2-бром-6-метоксинафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидин (25 мг, 75,9 мкмоль), 5-метилтиофен-2-илбороновую кислоту (20 мг, 140,86 мкмоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг, 17,3 мкмоль) и диметилсульфон (ДМСО) (2 мл). 5 раз продувают реакционную смесь азотом. Нагревают смесь при 100°С в течение 6 ч, а затем при 80°С в течение 40 ч.
Пример получения 75. 6-(5-Метилтиофен-2-ил)-5-(4-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)фенокси)нафт-2-ол
Удаляют защитную(ые) группу(ы) из 1-(2-(4-(6-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)нафт-1илокси)фенокси)этил)пиперидина с применением способа, описанного в примере 1.
Исследование биологической активности.
Анализ связывания рецептора эстрогена.
Соединения испытывали на предмет аффинности связывания с обоими типами рецептора эстрогена (ЕКа и ЕКв) с помощью исследования конкурентного связывания, которое является мерой способности соединения замещать 3Н-эстрадиол из рецепторов. Значения 1С50 и К1 могут быть рассчитаны для обоих типов рецепторов.
Исследование конкурентного связывания проводили в буферном растворе, содержащем 50 мМ НЕРЕ8 буферный агент, рН 7,5, 1,5 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), 150 мМ №С1, 10% глицерин, 1 мг/мл овальбумина и 5 мМ дитиотреитола (ОТТ) с применением 0,025 мкКи на лунку 3Н-эстрадиола (ΝΉΝ #№Т517 при 118 Ки/ммоль, 1 мкКи/мл), 10 нг/лунка ЕКа или ЕКв рецептора. Анализируемое соединение добавляли в 10 различных концентрациях. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ эстрадиола (17в-эстрадиола). Реакционную смесь (140 мкл) инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем к каждой реакционной смеси добавляли 70 мкл охлажденного ЭСС буферного раствора (в расчете на 50 мкл исследуемого буферного раствора ЭСС буферный раствор содержит 750 мг угля и 250 мг декстрана). Содержимое планшетов перемешивали в течение 8 мин в орбитальном встряхивателе при 4°С. Затем планшеты центрифугировали при 3000 об/мин при 4°С в течение 10 мин. Аликвоту смеси, равную 120 мкл, переносили в другой 96-луночный чистый плоскодонный планшет, и в каждую лунку добавляли 175 мкл сцинтилляцинной жидкости. Планшеты закрывали и интенсивно встряхивали в орбитальном встряхивателе. После инкубирования в течение 2,5 ч планшеты помещали в считывающее устройство. Данные использовали для вычисления 1С50 и процент ингибирования при 10 мкМ. КФ 3Н-эстрадиола определяли как связывание ЕКа или ЕКв рецепторов при насыщении. Значения 1С50 анализируемых соединений переводили в значения К1 с применением уравнения Ченга-Прусова, а КФ определяли с помощью исследования связывания при насыщении. Все соединения согласно примерам, описанные в настоящей заявке, демонстрировали активность в ходе исследования связывания, при этом измеренные значения К1-а составляли менее чем 20 нМ для ЕКа рецептора, а значения 1<,-β составляли менее чем 200 нМ для ЕКв рецептора. Для соединения согласно примеру 1 определяли, что измеренное значение К1-а составляет 0,15±0,22 нМ (среднее геометрическое ± стандартное отклонение), при этом измеренная аффинность к ЕКв рецептору составляла К1-в=0,20±0,20 нМ (среднее геометрическое ± стандартное отклонение). Таким образом, показано связывание с высокой аффинностью соединения согласно настоящему изобретению с обоими ЕК рецепторами.
Исследование пролиферации клеток Исикавы.
В данном исследовании измеряли пролиферацию клеток (с помощью измерения активности щелоч- 29 020742 ной фосфатазы) как в качестве агониста в присутствии одного лишь исследуемого соединения, так и в качестве антагониста, в ходе которого измеряли способность исследуемого соединения блокировать стимулирование роста эстрадиолом.
После инкубирования в течение ночи клетки Исикавы промывали фосфатным солевым буферным раствором Дульбекко (Ό-ΡΒ8) в отсутствие Са2+ и Мд2' и трипсинизировали посредством 3-минутного инкубирования 0,25% трипсин/ЭДТА в отсутствие фенолового красного. Клетки повторно суспендировали в среде для проведения исследования и доводили до значения 250000 клеток/мл. В плоскодонные 96-луночные планшеты для микрокультуры добавляли приблизительно 25000 клеток в 100-мкл среде и инкубировали при 37°С в 5% СО2-инкубаторе в течение 24 ч. На следующий день в среде для проведения исследования готовили серии последовательных разбавлений соединения (до 6-кратной конечной концентрации). Исследование проводили в двух режимах - агониста и антагониста.
В случае агониста в планшеты добавляли 25 мкл/лунку среды для проведения исследования с последующим добавлением 25 мкл/лунку разбавленного исследуемого соединения (до 6х конечной концентрации). В случае антагониста в планшеты добавляли 25 мкл/лунку 6 нМ 17β-эстрадиола (Е2) с последующим добавлением 25 мкл/лунку разбавленного исследуемого соединения (до 6х конечной концентрации). После дополнительного инкубирования в течение 48 ч при 37°С в СО2-инкубаторе среду аспирировали из лунок и к каждой микрокультуре добавляли 100 мкл свежей среды для проведения исследования. Готовили серии последовательных разбавлений соединений и добавляли в лунки в соответствии с вышеуказанным описанием. После дополнительного инкубирования в течение 72 ч при 37°С в СО2-инкубаторе анализ останавливали посредством удаления среды и двукратного промывания планшетов Ό-ΡΒ8. Планшеты сушили в течение 5 мин и замораживали до -70°С в течение по меньшей мере 1 ч. Затем планшеты вынимали из холодильной камеры и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После 20-минутного инкубирования планшеты исследовали в спектрофотометре при 405 нм.
Данные обрабатывали с применением 4-параметрической модели для вычисления значений ЕС50 (в случае агониста) или Κ\0 (в случае антагониста). В случае антагониста эффективность в прценте для каждого соединения вычисляли по сравнению с чистым Е2 (1 нМ). В случае агониста эффективность в проценте для каждого соединения вычисляли относительно реакции на тамоксифен. Антагонистическая эффективность соединения согласно примеру 1, определенная по существу в соответствии с описанным выше, составила 102±8,4% (п=4) (среднее арифметическое ± стандартное отклонение), при этом относительная величина Κ.\0 составила 3,75±1,71 нМ (п=4) (среднее геометрическое ± стандартное отклонение). Среднее значение агонистической активности чистого соединения согласно примеру 1 составила 17,7±11,3% (п=4) (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). Значения соединения согласно примеру 1 могут быть сопоставимы со значениями для 4-гидрокситамоксифена, что, как правило, приводит к агонистической активности >100%. Указанные данные показывают, что указанное соединение выступает в качестве эффективного антагониста рецепторов эстрогена в матке.
3-дневное исследование антагонизма в матке у молодых крыс.
Указанное исследование антагонизма в матке проводили на молодых (в возрасте 3 недели) самках крыс, которые являлись высокочувствительными к эстрогенному стимулированию матки, циркуляция эстрогена у которых находилась на препубертатном уровне. Матки молодых крыс являются сильно чувствительными к экзогенному эстрогену, также являются латентными в отсутствие экзогенного эстрогена. Введение экзогенного эстрогена молодым крысам приводило к безвредному увеличению массы матки, которое может быть использовано для изучения антагонистических эффектов в матке. В течение 3 дней крысам вводили эстрадиол и исследуемое соединение в 4 различных концентрациях, а затем измеряли массу матки во влажном состоянии.
Самкам крыс в возрасте от девятнадцати до двадцати одного дня (или 45-50 г) перорально вводили 17а-этинилэстрадиол (ЕЕ2) (0,1 мг/кг, максимально стимулирующий эстрогенный стимул для безвредного увеличения массы матки) и 10, 1,0, 0,1 и 0,01 мг/кг исследуемого соединения в течение 3 дней 6 крысам в группе. Исследуемые соединения растворяли в 20% β-гидроксициклодекстрине и ежедневно вводили перорально через зонд в объеме, равном 0,2 мл (15 мин перед введением ЕЕ2).
Контроль относительно растворителя, чистого ЕЕ2 и ЕЕ2+ралоксифен, также проводили в качестве контрольных испытаний. После введения последней дозы животные голодали в течение ночи. На следующее утро животных взвешивали, затем умерщвляли (удушение диоксидом углерода) и быстро собирали и взвешивали матки (посредством аксиального вентрального разреза).
Для каждого животного рассчитывали отношение масса матки/масса тела (И^К). Процент ингибирования эстроген-индуцированной реакции затем рассчитывали при помощи следующей формулы:
процент ингибирования = 100 х (и\УЕэстрогсн - и\УЕанял„,Ируемое соединение )/(и\укЭСЛ)0ГЕ„ ОЛЛ/Кконтрольный опыт)
Значения ΕΌ50 получали при помощи полулогарифмического регрессионного анализа линейного участка кривой зависимости от дозы. Значения и\УР и значения процента ингибирования статистически исследовали при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с исследованием получен- 30 020742 ных данных в тесте РЬ8О Фишера при условии, что р<0,05. С применением анализа, по существу, соответствующего описанному выше, было показано, что соединение согласно примеру 1 представляет собой сильный антагонист в матке при значении ЕЭ50. равном 0,053 мг/кг.
4-дневное исследование агонизма в матке у ОVX крыс.
Для подтверждения того, что исследуемое соединение не обладает значительной частичной агонистической активностью в матке, соединения вводили взрослым овариэктомированным крысам.
Крыс в возрасте семидесяти пяти дней подвергали овариэктомии и лечение начинали через 14 дней после того, как содержание эстрадиола в кровотоке достигало минимальных значений. После 4 дней лечения 3 дозами исследуемого соединения (6 крыс в группе) измеряли массу тела, массу матки во влажном состоянии и активность эозинофилпероксидазы (ЕРО) в матке. Для сравнения относительной способности снижать уровень холестерина по сравнению с другими 8ЕКМ также измеряли уровень холестерина.
В случае, если существовали любые неясности в стимулировании матки, высоту эпителиальных клеток определяли при помощи гистологического исследования.
Значительное (>10% увеличения, вызванного эстрадиолом 0,1 мг/кг) и зависящее от дозы увеличение активности ЕРО в матке использовали в качестве раннего индикатора потенциальной агонистической активности в матке. По сравнению с ОVX группой соединение примера 1, применяемое в способе, по существу соответствующем вышеуказанному, в дозах, равных до 10 мг/кг, не вызывало значительного зависящего от дозы увеличения активности ЕРО (способ Тикеу Кгатег; р<0,05). Ни одна из групп, которым давали соединение согласно примеру 1, не демонстрировала увеличения активности ЕРО, которое составляло бы >10% от активности эстрадиола в концентрации 0,1 мг/кг. Значительное зависящее от дозы увеличение толщины эндометрия в матке также использовали в качестве раннего признака потенциальной агонистической активности 8ЕКМ в матке. По сравнению с ОVX группой применение соединения согласно примеру 1 в дозах, равных до 10 мг/кг, не приводило к значительному зависящему от дозы увеличению толщины эндометрия в матке. В соответствии с указанными результатами предполагают, что соединение согласно примеру 1 обеспечивает желаемую безопасность для матки.
ОVX/модель разрыва мениска.
Модель разрыва мениска (МСТ) у крыс представляет собой хорошо известную модель ОА, в которой повреждение сустава и боль вызваны хирургическим вмешательством (поперечный разрез медиального мениска) в суставе одного из коленей. В стандартной МСТ модели, в которой используют самцов крыс, патология сустава развивается прогрессивно и ее измеряют посредством гистологии сустава через 3 недели после проведения операции. Внутреннее предварительное исследование показало, что через 5 недель после операции МСТ боль и гистопатология сустава у ОVX/МСТ животных значительно увеличивались по сравнению с животными с интактными яичниками, которых подвергали операции МСТ.
У ОVX животных, для которых применяли модель разрыва, по существу соответствующую вышеуказанной, соединение согласно примеру 1 снижало боль в зависимости от дозы, при этом снижение было статистически значимым по сравнению с ОVX/МСТ группой для всех доз >1,0 мг/кг. Кроме того, дозировки, равные 3 и 10 мг/кг, соединения согласно примеру 1 приводили к снижению боли сустава, которые статистически не отличались от снижения, вызываемого 17а-этинилэстрадиолом.
Р-СТХП.
Полагают, что рСТХ-11 представляет собой подходящий биомаркер, отражающий эффективность лечения ОА; см., например, работу П. Гарнеро с соавт. (Сагпего Р. е! а1.) Апп КЬеит Όίδ, 2003; 62:939943; работу Б. Мазьера с соавт. (Ма/1еге5 В е! а1), АгЙгШк КЬеит, 2003; 48:8683.
Соединение согласно примеру 1 значительно и зависящим от дозы способом снижало рСТХ-П. Кроме того, все дозировки соединения согласно примеру 1 снижали содержание рСТХ-П до уровней, которые статистически не отличались от уровней, вызываемых лечением 17а-этинилэстрадиолом.
- 31 020742

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -О-С4-алкила, Р, С1, -ΟΝ, -С(О)К3, -(С1-С3-алкил)ОН, -ОСН3, -8(О)2К4, -8(О)СН3, -СР3 и -8(С!-С3-алкил);
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3;
    К3 выбран из группы, состоящей из ОН, -ОСН3, СН3, -Ν(ΟΗ3)2;
    К4 выбран из группы, состоящей из -С1-С4-алкила, -Ν(ΟΗ3)2 и -СР3; и К5 представляет собой Н.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -О-С4-алкила, Р, С1, -ΟΝ, -С(О)К3, -(СгС3-алкил)ОН, -ОСН3, -8(О)2К4, -8(О)СН3 и -8(С!-С3-алкил);
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3;
    К3 выбран из группы, состоящей из ОН, -ОСН3, СН3, -Ν(€Ή3)2;
    К4 выбран из группы, состоящей из -С1-С4-алкила, -^СН3)2 и -СР3; и
    К5 представляет собой Н.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где К2 выбран из Н и СН3.
  4. 4. Соединение по п.3, где К2 представляет собой Н.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, Р, С1, СР3, -ΟΝ, -С(О)К3, -8(О)2К4, -8(О)СН3 и -8СН3.
  6. 6. Соединение по п.5, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, Р, С1, -СР3, -ΌΝ, -С(О)СН3, -С(ОЖСН3)2, -8(О)2СН(СН3)2 -8(О)2СЩСН3, -8(О)2СН3, -8(О)СН3 и -8СН3.
  7. 7. Соединение по п.6, где К1 представляет собой -СН3.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где указанное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.11, где соль представляет собой гидрохлорид.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Способ лечения остеоартрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему со- 32 020742 единения по любому из пп.1-12.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства для лечения остеоартрита.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения остеоартрита.
  17. 17. Соединение формулы но' или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, представляющее собой гидрохлоридную соль.
EA201170509A 2008-09-29 2009-09-03 Селективный модулятор рецепторов эстрогена EA020742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10098308P 2008-09-29 2008-09-29
US11875908P 2008-12-01 2008-12-01
PCT/US2009/055805 WO2010036497A2 (en) 2008-09-29 2009-09-03 Selective estrogen receptor modulator

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170509A1 EA201170509A1 (ru) 2011-08-30
EA020742B1 true EA020742B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=41847873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170509A EA020742B1 (ru) 2008-09-29 2009-09-03 Селективный модулятор рецепторов эстрогена

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8476300B2 (ru)
EP (1) EP2342189A2 (ru)
JP (1) JP5548205B2 (ru)
KR (1) KR101319675B1 (ru)
CN (1) CN102164908B (ru)
AU (1) AU2009296974B2 (ru)
BR (1) BRPI0920825A2 (ru)
CA (1) CA2738878C (ru)
EA (1) EA020742B1 (ru)
MX (1) MX2011003383A (ru)
WO (1) WO2010036497A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140006010A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-02 Igor Nor Parsing rules for data
WO2014104372A1 (ja) 2012-12-28 2014-07-03 宇部興産株式会社 ハロゲン置換へテロ環化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0729951A1 (en) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
WO2004009086A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
WO2005073204A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms
WO2006002185A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5589482A (en) 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
DE602005017577D1 (de) * 2004-01-22 2009-12-24 Lilly Co Eli Selektive östrogen-rezeptor-modulatoren
CN1910167B (zh) * 2004-01-22 2011-08-10 伊莱利利公司 用于治疗血管舒缩症状的选择性雌激素受体调节剂
US20070111988A1 (en) * 2004-01-22 2007-05-17 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0729951A1 (en) * 1995-02-28 1996-09-04 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
WO2004009086A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
WO2005073204A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms
WO2006002185A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA201170509A1 (ru) 2011-08-30
US8476300B2 (en) 2013-07-02
KR20110058857A (ko) 2011-06-01
CA2738878C (en) 2013-08-13
EP2342189A2 (en) 2011-07-13
CA2738878A1 (en) 2010-04-01
AU2009296974B2 (en) 2013-06-27
BRPI0920825A2 (pt) 2015-12-22
JP2012504124A (ja) 2012-02-16
JP5548205B2 (ja) 2014-07-16
AU2009296974A1 (en) 2010-04-01
KR101319675B1 (ko) 2013-10-22
WO2010036497A3 (en) 2010-09-02
WO2010036497A2 (en) 2010-04-01
CN102164908B (zh) 2013-08-28
US20110166182A1 (en) 2011-07-07
CN102164908A (zh) 2011-08-24
MX2011003383A (es) 2011-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0723537A1 (en) Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
PT98576B (pt) Processo de preparacao de derivados de benzofurano benzotiofeno indole ou indolizina assim como das composicoes que os contem
RU2282616C2 (ru) Новые ретиноиды для лечения эмфиземы
JP2004534037A (ja) ヘテロアリールオキシ３−置換プロパンアミン
SG183853A1 (en) Modulators of hec1 activity and methods therefor
ES2210316T3 (es) Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos.
JPH0776586A (ja) ピリジン化合物
SK4772003A3 (en) Estrogen receptor modulators
JPH0637488B2 (ja) チオフエンスルホンアミド抗緑内障剤
EA020742B1 (ru) Селективный модулятор рецепторов эстрогена
US6090843A (en) Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
EP1709023B1 (en) Selective estrogen receptor modulators
EP1527076B1 (en) Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
ES2257762T3 (es) Compuestos benzo(b)tiofeno, intermedios, formulaciones y procedimientos.
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2497627A1 (en) Derivative of dihydro-dibenzo (a) anthracenes and their use as selective estrogen receptor modulators
EP1641774A1 (en) Pentafluoroalkanesulfinyl naphthalenes and related estrogen receptor modulators
AU2003272099A1 (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
CZ20001681A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro inhibici syndromu estrogenní deprivace a kit pro tento účel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU