CN104583203A - Schweinfurthin类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物：其中R1-R5具有说明书中定义的任何值。所述化合物适用于治疗癌症和其它疾病。

Description

SCHWEINFURTHIN类似物
相关申请
本申请要求2012年3月26日提交的美国临时专利申请号61/615,725的优先权，所述专利申请的整体以引用的方式并入本文。
发明背景
被称为schweinfurthin的天然产物的家族包括自非洲植物Macaranga schweinfurthii Pax分离的四种化合物(参见Beutler，J.A.等人，J.Nat.Prod.1998，61，1509-1512；以及Beutler，J.A.，等人，Nat.Prod.Lett.2000，14，349-404)。Schweinfurthin A、B和D在NCI的60细胞系抗癌测定中显示显著活性，其中平均GI50＜1μM。它们的生物活性已引起注意，因为一些CNS癌、肾癌和乳腺癌细胞系属于对这些化合物最为敏感的类型。对活性谱的检查显示与任何当前使用的药剂无相关性并且表明这些化合物可作用于先前未识别的靶标或通过新颖机制起作用。
2009年6月25日提交的国际专利申请号PCT/US2009/048690涉及可用作用于阐明这些独特抗癌剂的作用机制的探针的schweinfurthin化合物。
发明概述
申请人已发现一系列具有显著抗癌活性的改性schweinfurthin类似物。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、氟、(C1-C15)烷基、(C2-C15)烯基、芳基或杂芳基，其中任何芳基或杂芳基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代；并且其中R2的任何(C1-C15)烷基和(C2-C15)烯基都任选被氮杂环丁烷子基、氮杂环丙烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、四氢呋喃基、四氢苯硫基、(C3-C6)环烷基或NRaRb取代；
R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R4是H或(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；
各Ra和Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；以及
或其盐。
本发明还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体组合的药物组合物。
另外，本发明提供一种用于治疗癌症的治疗方法，其包括向需要所述疗法的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种用于医学疗法(例如用于治疗癌症)中的式(I)化合物以及式(I)化合物用于制造适用于治疗哺乳动物(如人)中的癌症的药剂的用途。
本发明还提供一种用于防治性或治疗性治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供本文公开的适用于制备式(I)化合物以及其它Schweinfurthin类似物的方法和中间体。
详述
除非另外描述，否则使用以下定义：烷基、烯基等表示直链基团与支链基团两者；但提及如丙基的单个基团仅包括直链基团，其中如异丙基的支链异构体是被明确提及的。烯基表示具有一个或多个(1、2、3或4个)双键的烃链。同样，炔基表示具有一个或多个(1、2、3或4个)三键的烃链。
本领域技术人员将了解，具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可展现多形性。应理解，本发明涵盖本发明化合物的具有本文所述的适用性质的任何外消旋、光学活性、多形性或立体异构形式或其混合物，本领域中熟知的是如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过自光学活性起始材料进行合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
如本文所用的术语“对映异构体富集的”是指混合物具有的一种对映异构体的存在程度大于另一种对映异构体。在本发明的一个实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约2％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约5％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约20％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约50％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约80％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约90％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约95％ee；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约98％；在本发明的另一实施方案中，术语“对映异构体富集的”是指混合物具有至少约99％ee。
术语“对映异构体富集的”包括对映异构体纯混合物，其为大致上不含具有相反光学活性的物质或一种对映异构体以极低量(例如0.01％、0.001％或0.0001％)存在的混合物。
以下针对基团、取代基和范围列出的特定值仅用于说明；它们不排除基团和取代基的其它限定值或在限定范围内的其它值。
具体来说，(C1-C15)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基；并且(C2-C15)烯基可为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种式(Ia)化合物：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R4是H或(C1-C6)烷基；以及
R5是H或(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个具体实施方案中，R1是H。
在本发明的一个具体实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是H。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是3-甲基-2-丁烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R3是H。
在本发明的一个具体实施方案中，R3是3-甲基-2-丁烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R4是H。
在本发明的一个具体实施方案中，R4是甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R5是H。
在本发明的一个具体实施方案中，R5是甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C1-C15)烷基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C2-C5)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2和R3中的一者是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基，并且另一者是H：
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R3是H；
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在前述的另一实施方案中，R2是(C1-C15)烷基。
在前述的另一实施方案中，R2是(C2-C5)烯基。
在前述的另一实施方案中，R2是3-甲基-2-丁烯基。
在前述的另一实施方案中，R2是(C10)烯基。
在前述的另一实施方案中，R2是(C15)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2是H；
R3是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在前述的另一实施方案中，R3是(C5)烯基。
在前述的另一实施方案中，R3是3-甲基-2-丁烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C5)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C15)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2(H)-吲唑-4-基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代的5元杂芳基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的基团取代的5元杂芳基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基或噻唑基，所述R2任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的基团取代。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2是任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代的5元杂芳基；
R3是H；
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在前述的另一实施方案中，R2是任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的基团取代的5元杂芳基。
在前述的另一实施方案中，R2是噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基或噻唑基，所述R2任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基的基团取代。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，其任选被氮杂环丁烷子基、氮杂环丙烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代或NRaRb取代。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2是(C1-C6)烷基，其任选被氮杂环丁烷子基、氮杂环丙烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代或NRaRb取代；
各Ra和Rb独立地是H或(C1-C6)烷基；
R3是H；
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在本发明的一个具体实施方案中：
R1是H或甲基；
R2是苯基或吲唑基，其任一者任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代；
R3是H；
R4是H或甲基；以及
R5是H或甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R1是甲基；R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2(H)-吲唑-4-基；R3是H；并且R4是甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，R3是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R3是(C5)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C10)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R2是(C15)烯基。
在本发明的一个具体实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。
在本发明的一个具体实施方案中，R4是甲基。
在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物选自：
及其盐。
在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物选自：
及其盐。
在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物选自：
在一个具体实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C15)烷基、(C2-C15)烯基、芳基或杂芳基，其中任何芳基或杂芳基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代；
R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R4是H或(C1-C6)烷基；以及
R5是H或(C1-C6)烷基；
或其盐。
在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物被分离并纯化。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种对映异构体富集的并且具有至少约90％的对映异构体过量的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种对映异构体富集的并且具有至少约95％的对映异构体过量的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种对映异构体富集的并且具有至少约98％的对映异构体过量的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种对映异构体富集的并且具有至少约99％的对映异构体过量的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种对映异构体纯的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种式(I)化合物，其为2R4aR 9aR对映异构体。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物不是：
在化合物具有足够碱性或酸性的情况下，式I化合物的盐可适用作用于分离或纯化式I化合物的中间体。另外，以药学上可接受的酸盐或碱盐形式施用式I化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域中熟知的标准工序获得，例如通过使如胺的足够碱性化合物与提供生理上可接受的阴离子的适合酸反应。还可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
适合的酸包括适于催化反应的任何有机酸，如三氟乙酸(TFA)。适合的碱包括适于催化反应的任何碱，如三乙胺(TEA)。
如本文所用，术语“分离的”和“纯化的”是指物质大致上不含其它生物制剂，例如纯度至少约95％、约98％或约99％。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”延伸至防治并且包括预防(prevent、prevention、preventing)、降低、终止或逆转所治疗的病状或症状的进展或严重性。因此，术语“治疗”酌情包括医学治疗性施用和/或防治性施用两者。
适用于本发明中的化合物和药物组合物包括其中活性化合物是以有效实现其意图目的的量施用的那些化合物和药物组合物。更具体来说，“治疗有效量”是指有效于治疗疾病、病症和/或病状的量。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是鉴于本文所提供的详细公开内容。
本发明的药物活性化合物可被配制成药物组合物并且以适合于所选施用途径(例如经口或胃肠外、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径)的多种形式向哺乳动物宿主(如人患者)施用。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(如惰性稀释剂或可吸收食用载体)组合来全身性施用，例如经口施用。它们可封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，可压制成片剂，或可直接与患者膳食的食物合并。对于经口治疗性施药，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、粉片等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然组合物和制剂的百分比可变化并且可合宜地在给定单位剂型的约2重量％至约60重量％之间。活性化合物在所述治疗适用组合物中的量是使得将获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有以下各物：粘合剂，如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)或可添加调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，它也可包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式修改固体单位剂型的物质形态。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃或甜橙香精。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应为药学上可接受的并且在所用量下大致上无毒。此外，活性化合物可并入持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可于水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选与无毒表面活性剂混合。还可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中以及于油中制备分散液。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或任选地囊封于脂质体中的包含活性成分的无菌粉末，所述活性成分适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液。在所有情况下，用于注射或输注的最终剂型在制造和储存条件下都应为无菌的、流体的和稳定的。液态载体或媒介物可为溶剂或液态分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物。适当的流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下维持所需粒度或使用表面活性剂加以维持。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，将为优选的是包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液是通过将在适当溶剂中的所需量的活性化合物与以上列举的各种其它成分(根据需要)合并，随后进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何额外所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯净形式加以施用。然而，将通常合乎需要的是将它们与皮肤病学上可接受的载体组合，以组合物或制剂形式施用至皮肤，所述载体可为固体或液体。适用的固体载体包括微细分散的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，其中本发明化合物可任选地借助于无毒表面活性剂在有效水平下溶解或分散于所述载体中。可添加如芳香剂及额外抗微生物剂的佐剂以便使给定用途的性质最优化。所得液体组合物可通过用于浸渍绷带和其它敷料的吸收垫施用，或使用泵型喷雾器或气雾剂喷雾器喷射于受影响的区域上。
如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯类、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质的增稠剂也可与液态载体一起使用，以便形成用于直接向使用者的皮肤施用的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等。
可用于向皮肤递送本发明的药物活性化合物的适用皮肤学组合物的实例为本领域所已知；例如参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等人(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
本发明的药物活性化合物的适用剂量可通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域所已知；例如参见美国专利号4,938,949。
为在治疗中使用所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选的特定盐变化，而且随施用途径、所治疗病状的性质以及患者的年龄和状况变化，并且将最终由主治医师或临床医师酌定。
本发明的化合物还可与有效治疗癌症的其它治疗剂组合施用。
所需剂量可适宜地以单次剂量形式提供或以在适当时间间隔下施用的分次剂量形式，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量形式提供。亚剂量本身可进一步分成例如多个独立的松散间隔的施用；如多次自吹入器吸入或通过多次滴入眼中。
一般合成方法
通常，式(I)化合物可通过使式100醛与式101膦酸酯偶联来制备，
其中R1-R5具有本文定义的任何值或特定值。
式(101a)中间体化合物：
适用于制备式(Ia)化合物。
可如以下所说明制备式(I)化合物，其中R2是被胺取代的烷基，例如如化合物17、20和21中。
可如以下所说明制备式(I)化合物，其中R2是杂芳基，其中含有A、B、C和D的环表示杂芳基环，例如如化合物18和19中。
在一个具体实施方案中，含有A、B、C和D的环表示选自由以下各项组成的组的环：
可使用为本领域所熟知的药理学模型(例如NCI 60细胞系抗癌测定)来确定本发明的化合物的抗癌活性。代表性式(I)化合物被测试并且发现在这个测定中具有抗癌活性。
还可使用以下测试A中论述的测定方案来确定本发明的化合物的抗癌作用。
测试A
国家癌症研究所(National Cancer Institute)60种人肿瘤细胞系抗癌测定已被用于指示各种类似物的schweinfurthin样活性。另外，可使用允许更快速周转的三方面方法(three pronged approach)。这个三方面测试方案涉及1)schweinfurthin敏感性人神经胶质瘤源性SF-295细胞系中的MTT测定；2)schweinfurthin抗性人非小细胞肺癌源性细胞系A549中的MTT测定；和3)在24和48小时显微观察细胞形态变化。显示schweinfurthin样活性的化合物在与抗癌活性一致的浓度下显示细胞形态显著变化。这个三方面测试流程是一种已成功鉴定具有和不具有schweinfurthin样活性的化合物的极其简单方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种用于鉴别具有schweinfurthin样活性的化合物的方法，其包括使所述化合物经受1)schweinfurthin敏感性人神经胶质瘤源性SF-295细胞系中的MTT测定；2)schweinfurthin抗性人非小细胞肺癌源性细胞系A549中的MTT测定；和3)在一个或多个预先选择的时间点(例如在约24或48小时)显微观察细胞形态变化。
已使用动力学溶解度筛选和CACO-2细胞渗透性测定测试了化合物7、9和10的溶解度和渗透性，并且它们显示相较于化合物4(其中R2、R3和R4各自是H)改进的溶解度或渗透性。另外，已发现化合物4是流出泵底物。对于某些疾病的治疗，可能有益的是具有不是流出泵底物的治疗剂。已测试了本发明的代表性化合物(例如化合物7、9和10)并且发现其相较于化合物4具有减弱的作为流出泵底物的活性。因此，其中R2、R3和R4中的至少一者不同于H的式I化合物可具有减弱的作为流出泵底物的活性并且因此特别适用作治疗剂。在本发明的一个实施方案中，R2是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。在本发明的一个实施方案中，R3是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。在本发明的一个实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。
本发明现将由以下非限制性实施例加以说明。
实施例
实施例1合成化合物10.
合成B.在室温下向含吲哚A(1.00g，4.01mmol)、TBAI(739mg，2.00mmol)和Zn(OTf)2(878mg，2.41mmol)的甲苯与CH2Cl2的9∶2混合物(22mL)中添加DIPEA(0.77mL，4.41mmol)并且使反应混合物搅拌10分钟。逐滴添加异戊二烯溴(298mg，2.00mmol)。在3小时之后，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含10％至15％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供异戊二烯化吲哚B(415mg 65％)以及回收的起始材料A(540mg)：1H NMRδ8.47(br s，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝1.1Hz，1H)，6.96(m，1H)，5.46(m，1H)，5.35(s，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(d，J＝6.6Hz，2H)，3.53(s，3H)1.74(d，J＝1.0Hz，3H)，1.72(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；13Cδ167.6，151.4，137.4，131.5，124.6，123.8，123.7，121.3，116.7，108.2，102.8，94.2，60.7，56.2，25.7，25.4，17.7，14.4；C18H23NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：317.1627；实测值：317.1631。
醇C.在0℃下向含吲哚B(315mmol，0.99mmol)的THF中添加NaH(50mg，1.25mmol，60％油分散液)并且使反应混合物搅拌10分钟。在添加TsCl(230mg，1.21mmol)之后，搅拌溶液30分钟并且逐滴添加DIBAL-H(0.71mL，4.0mmol)。在又30分钟之后，将反应用NH4Cl(饱和)淬灭，用HCl酸化，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2CO3(饱和)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含34％EtOAc的己烷)进行的纯化提供苯甲醇C(348mg，82％)：1H NMRδ7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.85(d，J＝0.6Hz，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.22(s，2H)，4.71(s，2H)，3.51(d，J＝7.1Hz，2H)3.46(s，3H)2.37(br s，1H)，2.30(s，3H)，1.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.68(s，3H)；13C NMRδ151.8，144.6，139.1，137.0，135.2，132.9，129.7(2C)，126.6(2C)，122.7，121.9，121.8，120.2，105.9，105.7，94.1，65.5，56.1，25.7，25.6，21.4，17.7；C23H27NO5S[M+]的HRMS(EI+)计算值：429.1610；实测值：429.1609。
吲哚膦酸酯D.在0℃下向含醇C(332mg)的THF(15mL)中添加LiBr(537mg，6.18mmol)和Et3N(0.43mL，3.09mmol)。搅拌溶液5分钟并且接着逐滴添加MsCl(0.18mL，2.32mmol)。使反应升温至室温，并且在2小时之后，将它通过添加饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。将所得残余物溶解于P(OEt)3(3mL)中且加热至回流。次日，使溶液冷却至室温，接着倾入水中并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(含2％EtOH的Et2O)进行的最终纯化提供呈白色蜡状固体的吲哚膦酸酯D(374mg，88％)：1H NMRδ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10，(d，J＝1.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.41-5.36(m，1H)，5.23(s，2H)，4.00(m，4H)，3.51-3.47(m，5H)，3.22(d，JPH＝21.5Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)；13C NMRδ151.6(d，JCP＝2.9Hz)144.8，137.1(d，JCP＝3.1Hz)，135.4，133.0，129.7(2C)，129.2(d，JCP＝9.3Hz)，126.8(2C)，122.7(d，JCP＝1.6Hz)，121.8，121.7(d，JCP＝1.8Hz)，119.7(d，JCP＝3.2Hz)，108.9(d，JCP＝5.9Hz)，108.7(d，JCP＝7.6Hz)，94.3，62.1(d，JCP＝6.7Hz，2C)，56.1，34.2(d，JCP＝138.3Hz)，25.7，25.6，21.4，17.7，16.3(d，JCP＝6.0Hz，2C)；31P NMRδ26.9；C27H36NO7PS[M+]的HRMS(EI+)计算值：549.1950；实测值：549.1959。
受保护的类似物G.在0℃下向含醛E(44mg，0.15mmol)和膦酸酯D(100mg，0.182mmol)的THF(4mL)中添加NaH(80mg，2.0mmol，60％油分散液)和15-冠-5(2滴)。使反应混合物搅拌2小时。接着将它通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的纯化提供N-Ts保护的类似物F与未保护的吲哚类似物G的呈油状的混合物(55mg)。在0℃下将所得混合残余物溶解于THF与2-丙醇的1∶1混合物(5mL)中并且向其中添加NaH(150mg，过量)并且使反应混合物升温至室温。次日，将反应混合物通过添加水淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈油状的类似物G(35mg，0.064mmol)：1H NMRδ7.95(br s，1H)，7.07(s，1H)，6.99-6.98(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，6.87(m，1H)，6.81(s，1H)，5.51-5.46(m，1H)，5.36(s，2H)，3.90(s，3H)，3.62(d，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.43(dd，J＝11.6，3.8Hz，1H)，2.74-2.71(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.89-1.56(m，11H)，1.26(s，3H)，1.11(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ152.1，148.9，142.3，138.6，133.0，131.2，129.4，127.6，126.8，124.1，122.6，120.9，120.2，117.5，116.7，106.9，103.8，100.9，94.3，78.0，77.0，56.1，56.0，46.8，38.4，37.7，28.3，27.3，25.7，25.6，23.2，19.8，17.7，14.3；C34H43NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：545.3141；实测值：545.3135。
化合物10.在室温下向含类似物G(31mg，0.057mmol)的MeOH(2mL)中添加TsOH(75mg，0.39mmol)并且将反应烧瓶包覆在箔中。在10小时之后，将反应通过倾入NaHCO3(饱和)中淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2CO3(饱和)、盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的化合物10(8mg，28％)：1H NMRδ7.90(br s 1H)，6.99-6.96(m，3H)，6.89-6.85(m，3H)，6.74(s，1H)，5.91(br s，1H)，5.54(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(d，J＝6.6Hz，2H)，3.44(dd，J＝11.6，3.7Hz，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.16-2.10(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.84(s，3H)，1.82(s，3H)，1.26(s，3H)，1.11(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ150.1，148.9，139.2，135.1，133.6，129.8，129.4，127.3，127.1，125.1，122.6，121.0，120.3，116.4，115.2，106.9，102.8，102.8，78.1，56.0，46.8，38.4，37.7，28.3，27.4，25.8，25.7，23.2，19.8，17.7，14.3；C32H39NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：501.2879；实测值：501.2874。
实施例2合成化合物6.
甲硅烷基保护的醇B.在0℃下向含醇A(1.09g，3.01mmol)的CH2Cl2(50mL)中添加咪唑(502mg，7.53mmol)和TBSCl(500mg，3.31mmol)并且接着使溶液升温至室温。次日，将反应通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含8％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供甲硅烷基保护的醇B(1.39g，97％)：1H NMRδ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.45(d，J＝3.7Hz，1H)，7.20，(dd，J＝8.5，0.6Hz，2H)，6.88(m，1H)，6.73(dd，J＝3.7，0.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.81(s，2H)，3.47(s，3H)，2.33(s，3H)，0.97(s，9H)，0.12(s，6H)；13Cδ150.3，144.8，139.8，136.1，135.3，129.8(2C)，168.8(2C)，124.9，120.7，105.8，105.9，104.9，94.7，65.2，56.1，25.9(3C)，21.5，18.3，-5.2(2C)；C29H41NO5SSi[M+]的HRMS(EI+)计算值：475.1849；实测值：475.1856。
异戊二烯化吲哚C.向含甲硅烷基保护的吲哚B(724mmol，1.52mmol)的THF中添加少许分子筛并且将混合物冷却至-78℃。在添加n-BuLi(0.75ml，2.3M于己烷中)之后，搅拌混合物20分钟并且添加异戊二烯溴(420mmol，2.82mmol)。次日，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含5％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供异戊二烯基吲哚C(560mg，68％)以及回收的起始材料(76mg，10％)：1H NMRδ7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25，(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.52(d，J＝0.8Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.31(s，2H)，4.90(s，2H)，3.74(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.40(s，3H)，1.86(s，3H)，1.71(s，3H)1.05(s，9H)，0.20(s，6H)；13C NMRδ149.5，144.5，139.9，138.7，138.6，136.5，134.5，129.7(2C)，126.3(2C)，119.8，119.6，106.5，106.3，105.3，94.8，65.5，56.0，27.9，25.9(3C)，25.7，21.4，18.3，17.7，-5.2(2C)；C29H41NO5SSi[M+]的HRMS(EI+)计算值：543.2475；实测值：543.2476。
醇D.在室温下向含甲硅烷基保护的醇C(682mg，1.26mmol)的THF(20mL)中添加TBAF(1.88mL，1.0M于THF中)。在2小时之后，将反应用H2O淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含30％至45％EtOAc的己烷)进行的纯化提供醇D(461mg，85％)：1H NMRδ7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17，(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.44(s，1H)，5.38(m，1H)，5.24(s，2H)，4.74(s，2H)，3.64(d，J＝7.1Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.60(br s，1H)，2.31(s，3H)，1.78(s，3H)，1.61(s，3H)；13Cδ149.5，144.6，140.1，138.5，138.1，136.2，134.7，129.7(2C)，126.2(2C)，119.9，119.5，107.2，106.7，105.2，94.5，65.7，56.1，27.8，25.7，21.4，17.6；C23H27NO5S[M+]的HRMS(EI+)计算值：317.1627；实测值：317.1631。
膦酸酯F.向含苯甲醇D(333mg，0.775mmol)的THF中添加LiBr(540mg，6.20mmol)和Et3N(0.44mL，3.10mmol)并且将溶液冷却至0℃。在15分钟之后，逐滴添加MsCl(0.19mL，2.46mmol)。使反应搅拌且缓慢升温至室温。在2小时之后，此时根据TLC分析，反应完成，将反应通过添加H2O淬灭并且用Et2O萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。向所得残余物中添加P(OEt)3(3mL)并且在回流下将溶液加热过夜。次日，使溶液冷却至室温且接着倾入水中并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％至70％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供吲哚膦酸酯F(384mg，90％)：1H NMRδ7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，5.40-5.35(m，1H)，5.25(s，2H)，4.07-3.94(m，4H)，3.64(d，J＝7.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.26(d，JPH＝21.3Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.78(s，3H)，1.62(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)；13C NMRδ149.3(d，JCP＝3.1Hz)144.6，140.0(d，JCP＝1.9Hz)，138.5(d，JCP＝3.1Hz)，136.2，134.7，129.9(2C)，128.1(d，JCP＝9.3Hz)，126.3(2C)，119.5，119.4(d，JCP＝3.1Hz)，109.9(d，JCP＝7.4Hz)，109.5(d，JCP＝6.1Hz)，105.2，94.8，62.2(d，JCP＝6.9Hz，2C)，56.2，34.2(d，JCP＝137.7Hz)，27.8，25.6，21.4，17.7，16.2(d，JCP＝5.9Hz，2C)；31P NMRδ27.3；C27H36NO7PS[M+]的HRMS(EI+)计算值：549.1950；实测值：549.1943。
受保护的类似物H.在0℃下向含膦酸酯F(74mg，0.14mmol)和醛E(30mg，0.10mmol)的THF(2mL)中添加NaH(50mg，1.25mmol，60％油分散液)和15-冠-5(3滴)。使反应混合物搅拌4小时，接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且接着在真空中浓缩。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的纯化提供N-甲苯磺酰基吲哚G与未保护的吲哚H的混合物。在0℃下向含混合残余物的1∶1THF和2-丙醇(3mL)中添加NaH(120mg，3mmol)并且使反应混合物升温至室温过夜。次日，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，用H2O稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)，过滤，并且接着在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈油状的吲哚H(20mg，37％(2步))：1H NMRδ7.92(br s，1H)，7.08(m，1H)，7.02(d，J＝16.1Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.94(d，J＝16.1Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.86(m，1H)，6.31(m，1H)，5.40(m，1H)5.36(s，2H)，3.90(s，3H)，3.56(s，3H)，3.49-3.39(m，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.90-1.60(m，5H)，1.79(s，3H)，1.74(s，3H)，1.26(s，3H)，1.11(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ150.1，148.9，142.3，138.3，137.5，134.6，132.1，129.5，127.8，126.4，122.6，120.1，120.1，119.9，107.1，106.9，103.5，102.3，95.0，78.1，77.0，56.1，56.0，46.8，38.4，37.7，28.3，27.4，27.1，25.7，23.2，19.9，17.8，14.3；C34H43NO5[M+]的HRMS(EI+)计算值：545.3141；实测值：545.3135。
化合物6.向箔包覆的烧瓶中的含类似物H(8mg，0.015mmol)的MeOH(0.8mL)中添加TsOH(25mg，0.13mmol)并且使反应搅拌。在10小时之后，将反应通过添加NaHCO3(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过径向色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的化合物6(5mg，68％)：1H NMR(CD3OD)δ6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.90(d，J＝16.2Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.63(s，1H)，6.17(s，1H)，5.46-5.41(m，1H)，3.85(s，3H)，3.44(d，J＝7.3Hz，2H)，3.37(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，2.76-2.73(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.85-1.60(m，4H)，1.79(s，3H)，1.75(s，3H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)，0.88(s，3H)；13C NMRδ150.5，150.1，143.2，140.1，139.4，134.3，132.9，131.4，129.3，126.6，124.0，122.2，121.4，119.4，108.0，103.4，102.0，96.7，78.7，78.1，56.4，约49*，39.5，38.9，29.0，28.0，27.9，25.9，24.1，20.2，17.8，14.9；C32H39NO6[M+]的HRMS(EI+)计算值：502.2957；实测值：502.2956。*被溶剂遮盖。
实施例3合成化合物7
醇B.在0℃下向含吲哚A(202mg，0.81mmol)的THF(10mL)中添加NaH(49mg，1.2mmol，60％矿物油分散液)，随后在5分钟之后添加MeI(0.06mL，0.96mmol)，并且使反应混合物搅拌2小时。在添加LiAlH4(92mg，2.42mmol)之后，使溶液搅拌1小时，并且接着用NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含40％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色固体状的苯甲醇B(146mg，81％，2步)：1H NMRδ6.96(s，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.53(d，J＝3.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.69(s，2H)，3.65(s，3H)，3.48(s，3H)，2.68(br s 1H)；13C NMRδ150.3，138.1，135.7，127.8，118.9，102.6，102.2，97.9，94.4，65.8，56.0，32.8；C12H15NO3[M+]的HRMS(EI+)计算值：221.1052；实测值：221.1042。
醛C.在室温下向含醇B(73mg，0.33mmol)的CH2Cl2(10mL)中添加MnO2(430mg，4.9mmol)并且使所得混合物搅拌4小时，接着经硅藻土过滤，并且用EtOAc洗涤。在真空中移除溶剂以提供呈淡黄色固体状的醛C(58mg，80％)：1H NMRδ9.98(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝2.9Hz，1H)，6.65(d，J＝2.8Hz，1H)，5.38，(s，2H)，3.85(s，3H)，3.54(s，3H)；13C NMRδ192.2，150.7，137.4，131.8，131.7，124.8，108.5，102.0，99.2，94.5，56.2，33.2；C12H13NO3[M+]的HRMS(EI+)计算值：219.0895；实测值：219.0889。
二苯乙烯E.在室温下向含醛C(11mg，0.05mmol)和膦酸酯D(27mg，0.06mmol)的THF(1.5mL)中添加NaH(40mg，1.0mmol，60％油分散液)。在使反应混合物搅拌6小时之后，将它通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且接着用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％Et2O的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的二苯乙烯E(19mg，71％)：1H NMRδ7.11(d，J＝16.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝16.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J＝3.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.66(d，J＝6.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.72(s，3H)，3.57(s，3H)，3.42(s，3H)，3.29(dd，J＝11.5，4.0，Hz，1H)，2.74-2.71(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，1.87-1.57(m，4H)，1.25(s，3H)，1.10(s，3H)，0.92(s，3H)；13C NMRδ150.7，148.9，142.3，138.4，132.7，129.3，128.2，127.7，126.8，122.6，120.2，119.5，106.7，102.3，101.5，98.4，96.1，94.8，76.9，56，1，55.7，55.6，47.0，38.2，37.6，33.0，30.3，29.7，25.3，23.1，19.8，15.1；C32H41NO6[M+]的HRMS(EI+)计算值：535.2934；实测值：535.2919。
化合物7.向含二苯乙烯E(19mg 0.035mmol)的THF与MeOH的1∶1混合物(2mL)中添加TsOH(30mg，0.16mmol)并且使所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将它通过添加NaHCO3(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且接着在真空中浓缩。通过快速柱色谱(含40％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的化合物7(8mg，51％)以及MOM保护的类似物F(2mg，12％)。对于类似物7：1H NMRδ7.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97(d，J＝16.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.24(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)，3.44(dd，J＝11.6，3.8Hz，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.17-2.11(m 1H)，1.90-1.55(m 5H)，1.25(s，3H)，1.11(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ148.9，148，9，142.3，138.8，132.9，129.3，128.2，127.5，127.0，122.6，120.3，117.8，106.6，101.6，101.5，97.4，78.0，56,0，46.7，38.4，37.6，33.1，29.7，28.2，27.3，19.8，14.3；C28H33NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：447.2410；实测值：447.2422。
实施例4合成化合物8
合成二甲基吲哚B.在0℃下向含吲哚A(500mg，2.43mmol)的THF与DMF的混合物(5∶1)中添加NaH(224mg，5.6mmol，呈60％油分散液形式)，随后在20分钟之后添加MeI(0.34mL，5.35mmol)。使反应搅拌3小时，接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且最后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含20％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈白色固体状的吲哚B(460mg，81％)，其中1H和13C NMR谱与先前通过替代途径合成的材料的1H和13C NMR谱一致。
醛C.在0℃下向含吲哚B(54mg，0.24mmol)的THF(5mL)中添加LiAlH4(28mg，0.73mmol)，并且使反应历经50分钟升温至室温。接着将它通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中移除溶剂。接着将所得残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中并且添加MnO2(315mg，3.62mmol)。在使反应混合物搅拌4小时之后，将它经硅藻土过滤并且在真空中移除溶剂以提供呈淡黄色固体状的醛C(38mg，84％，对于2步而言)：1H NMRδ9.98(s，1H)，7.48(s，1H)，7.17(d，J＝2.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.64(d，J＝2.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.85(s，3H)；13C NMRδ192.2，153.5，137.0，132.0，131.4，124.2，109.3，99.4，97.1，55.433.2；C11H11NO2[M+]的HRMS(EI+)计算值：189.0790；实测值：189.0787。
膦酸酯E.向含膦酸酯D45(81mg，0.17mmol)的EtOH(3mL)中添加TsOH(80mg，0.42mmol)并且将反应烧瓶包覆在箔中。使溶液搅拌2天，接着通过添加NaHCO3(饱和)淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且接着在真空中浓缩。通过快速柱色谱(含3％EtOH的Et2O)进行的最终纯化提供呈无色油状的膦酸酯E(62mg，85％)，它的1H和13C NMR谱与通过另一途径制备的材料的1H和13C NMR谱一致。
化合物8.向含膦酸酯E(31mg，0.073mmol)和醛C(12mg，0.063mmol)的THF(1mL)中添加NaH(40mg，1.0mmol，60％油分散液)和15-冠-5(1滴)。使溶液搅拌过夜，接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且最后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含45％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈黄色油状的化合物8(15mg，51％)：1H NMRδ7.11(d，J＝16.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.96(d，J＝3.2Hz，1H)，6.93(d，J＝1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，3.79(s，3H)，3.44(dd，J＝11.7，4.0Hz，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.17-2.12(m 1H)，1.90-1.60(m，5H)，1.27(s，3H)，1.11(s，3H)，0.90(s，3H)；13C NMRδ153.3，148.9，142.3，138.3，132.6，129.4，128.0，127.9，126.6，122.6，120.2，118.8，106.7，101.8，98.5，97.2，78.0，77.0，56，0，55.3，46.7，38.4，37.6，33.1，28.3，27.4，23.2，19.8，14.3；C29H35NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：461.2566；实测值：461.2569。
实施例5合成化合物11
异戊二烯化吲哚B.在室温下向含吲哚A(388mg，1.77mmol)、TBAI(360mg，0.98mmol)和Zn(OTf)2(436mg，1.2mmol)的甲苯与CH2Cl2的5∶1混合物(12mL)中添加DIPEA(0.38mL，2.2mmol)并且使反应混合物搅拌10分钟。逐滴添加异戊二烯溴(126mg，0.88mmol)。在2小时之后，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含10％至15％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供异戊二烯化吲哚B(209mg，59％)以及如所预期94的回收的吲哚A(149mg)：1H NMRδ8.31(br s，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)，7.15(d，J＝0.5Hz，1H)，6.93(m，1H)，5.47-5.42(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.63(d，J＝7.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.72(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMRδ167.8，154.4，137.1，131.5，124.6，123.7，123.2，120.8，117.1，107.4，99.8，60.7，55.3，25.7，25.4，17.7，14.4；C17H21NO3[M+]的HRMS(EI+)计算值：287.1521；实测值：287.1523。
醇C.在室温下向吲哚B(18mg，0.06mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(5mg，0.13mmol，60％油分散液)并且使反应混合物搅拌10分钟。在添加TsCl(15mg，0.08mmol)之后，搅拌溶液2小时并且接着逐滴添加DIBAL-H(0.05mL，0.44mmol)。在又30分钟之后，将反应通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，倾入EtOAc中，用1MHCl酸化，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含35％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供苯甲醇C(19mg，76％)：1H NMRδ7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.64(s，1H)，5.39-5.35(m，1H)，4.72(s，2H)，3.82(s，3H)，3.49(d，J＝7.1Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.76(s，3H)，1.68(s，3H)；13C NMRδ154.7，144.6，139.0，136.9，135.2，132.9，129.7(2C)，126.6，(2C)，123.1，121.8，121.5，119.8，104.9，102.9，65.7，55.2，25.7，25.6，21.4，17.7；C22H25NO4S[M+]的HRMS(EI+)计算值：399.1504；实测值：399.1508。
膦酸酯D.在0℃下向含醇C(102mg，0.25mmol)的THF(5mL)中添加LiBr(133mg，1.53mmol)和Et3N(0.11mL，0.79mmol)。搅拌溶液5分钟，逐滴添加MsCl(0.05mL，0.65mmol)，并且使反应升温至室温。在2小时之后，将它通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，用Et2O萃取，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。向所得残余物中添加P(OEt)3(2mL)并且将溶液加热至130℃并使其搅拌过夜。次日，使溶液冷却至室温并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含2％EtOH的Et2O)进行的最终纯化提供呈无色油状的吲哚膦酸酯D(111mg，84％)：1H NMRδ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，JHP＝2.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(d，J＝1.1Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.40-5.34(m，1H)，4.06-3.92(m，4H)，3.84(s，3H)，3.48(d，J＝7.1Hz，2H)，3.23(d，JHP＝21.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.76(s，3H)，1.67(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，6H)；13C NMRδ154.3(d，JCP＝2.9Hz)，144.4，136.9(JCP＝2.9Hz)，135.2，132.9，129.7(2C)，129.1(JCP＝9.8Hz)，126.7(2C)，123.1(d，JCP＝1.7Hz)，121.7，121.3(d，JCP＝1.6Hz)，119.3(d，JCP＝3.2Hz)，107.8(d，JCP＝7.8Hz)，105.8(d，JCP＝5.6Hz)，62.0(d，JCP＝2.9Hz，2C)，55.2，34.2(d，JCP＝138.2Hz)，25.7，25.6，21.4，17.7，16.3(d，JCP＝6.0Hz，2C)；31P NMRδ26.2；C26H34NO6PS[M+]的HRMS(EI+)计算值：519.1844；实测值：519.1843。
化合物11.在0℃下向含膦酸酯D(45mg，0.089mmol)和醛E(21mg，0.069mmol)的THF(1mL)中添加NaH(40mg，1.0mmol，60％油分散液)和15-冠-5(2滴)。使反应混合物搅拌45分钟，接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且接着在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含20％至50％EtOAc的己烷)进行的纯化提供受保护的吲哚与未保护的吲哚的混合物(26mg)。将这一混合物用含NaOi-Pr的THF(3mL)(自NaH(160mg，4mol，60％油分散液)和i-PrOH就地产生)处理，并且使反应混合物搅拌过夜。次日，将反应混合物通过添加H2O淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含45％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的吲哚11(13.5mg，38％(2步))：1H NMRδ7.90(br s，1H)，7.03(d，J＝16.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，J＝16.2Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.88(m，1H)，6.79-6.78(m，1H)，6.68(s，1H)5.49-5.44(m，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，3.61(d，J＝7.2Hz，2H)，3.46-3.41(m，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.91-1.59(m，5H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.26(s，3H)，1.11(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ155.0，148.9，142.3，138.3，132.9，131.2，129.5，127.9，126.5，124.0，122.6，120.5，120.2，117.2，117.0，106.9，103.3，97.4，78.1，77.0，56.0.55.1，46.8，38.3，37.7，28.3，27.3，25.8，25.6，23.3，19.8，17.7，14.3；C33H41NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：515.3036；实测值：515.3040。
实施例6合成化合物9
化合物C.在0℃下向含醛B(15mg，0.08mmol)和膦酸酯A(48mg，0.10mmol)的THF(3mL)中添加NaH(40mg，1.0mmol，60％油分散液)和15-冠-5(2滴)并且使反应混合物升温至室温。次日，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含20％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的类似物C(18mg，42％)：1H NMRδ7.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.08(d，J＝16.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，6.98(d，J＝1.4Hz，1H)，6.94(d，J＝3.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.54(d，J＝2.9Hz，A1H)，5.25(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(d，J＝6.5Hz，1H)，4.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.65(d，J＝6.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.78(s，3H)，3.55(s，3H)，3.41(s，3H)，3.29(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，2.75-2.72(m，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.80-1.57(m，3H)，1.26(s，3H)，1.10(s，3H)，0.91(s，3H)；13C NMRδ153.3，146.2，143.6，138.3，132.7，129.6，128.2，127.8，126.4，123.2，121.7，118.9，113.4，101.8，98.5，97.3，96.2，95.9，84.0，76.9，56.2，55.6，55.3，47.1，38.3，37.7，33.0，27.3，25.3，23.2，19.9，15.1；C32H41NO6[M+]的HRMS(EI+)计算值：535.2934；实测值：535.2933。
化合物9.向被保护免遭环境光线的含二-MOM保护的类似物C(18mg，0.034mmol)的1∶1MeOH∶THF(0.8mL)中添加TsOH(50mg，过量)并且使所得溶液搅拌过夜。将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡绿色油状的化合物9(9mg，60％)：1H NMRδ7.08(d，J＝16.2Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，5.46(br s，1OH)，4.01(s，3H)，3.78(s，3H)，3.45(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)，2.74-2.70(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.91-1.60(m，4H)，1.55(br s，1OH)，1.26(s，3H)，1.12(s，3H)，0.90(s，3H)；13CNMRδ153.3，145.2，139.7，138.4，132.7，130.3，128.3，127.9，126.5，122.0，119.2，118.9，119.4，101.8，98.5，97.3，77.9，77.9，55.3，47.2，38.5，37.7，33.0，28.2，27.3，22.7，20.2，14.3；C28H33NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：447.2410；实测值：447.2404。
实施例7合成化合物12
化合物C.在0℃下向含膦酸酯B(45mg，0.089mmol)和醛A(25.7mg，0.068mmol)的THF(3mL)中添加NaH(50mg，1.25mmol，60％油分散液)和15-冠-5(2滴)。使反应升温至室温并接着使其搅拌4小时。向反应混合物中添加2-丙醇(3mL)和NaH(40mg，1.0mmol，60％油分散液)并且使溶液搅拌。在20小时之后，将反应通过添加NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含40％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色油状的吲哚C(20mg，51％，对于2步而言)：1H NMRδ7.89(br s，1H)，7.15(d，J＝1.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(m，2H)，6.78(d，J＝1.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.49-5.44(m，1H)，5.25(d，J＝6.6Hz，1H)，5.20(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.65(d，J＝6.9Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.61(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.41(s，3H)，3.29(dd，J＝11.6，3.9Hz，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.13-1.94(m，2H)，1.75-1.55(m，3H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.26(s，3H)，1.10(s，3H)，0.91(s，3H)；13C NMRδ155.0，146.2，143.6，138.3，132.9，131.2，129.6，128.0，126.3，124.7，123.3，121.7，120.5，117.2，117.0，113.4，103.4，97.4，96.2，95.9，84.0，76.9，56.2，55.6，55.1，47.1，38.3，37.7，27.4，25.8，25.6，25.3，23.2，19.9，17.7，14.3；C36H47NO6[M+]的HRMS(EI+)计算值：589.3426；实测值：589.3416。
化合物12.向受保护的类似物C(12.2mg，0.021mmol)中添加1∶1THF/MeOH(2mL)和TsOH(35mg，0.184mmol)并且使反应混合物搅拌过夜。次日，将反应混合物通过添加NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤，并且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含25％至50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈油状的化合物12(6.4mg，62％)：1H NMRδ7.89(br s，1H)，7.01(d，J＝16.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，6.93(d，J＝16.2Hz，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.67(s，1H)，5.49-5.44(m，2H)，3.97(s，3H)，3.61(d，J＝7.2Hz，2H)，3.45(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.93-1.58(m，5H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.25(s，3H)，1.12(s，3H)，0.89(s，3H)；13C NMRδ155.0，145.2，139.7，138.3，132.9，131.2，130.3，128.2，126.4，124.1，122.0，120.5，119.2，117.2，117.1，109.4，103.4，97.4，77.9，77.8，55.1，47.2，38.5，37.7，28.2，27.3，25.8，25.6，22.7，20.2，17.7，14.3；C32H39NO4[M+]的HRMS(EI+)计算值：501.2879；实测值：501.2881。
实施例8合成化合物13
化合物B.向于箔包覆的烧瓶中的含酚A(2.731g，13.3mmol)的DMF(70mL)中添加Br2(0.68mL，13.3mmol)并且使反应混合物搅拌过夜。次日，将反应混合物通过添加NaHCO3(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。将残余物通过快速柱色谱(含20％至50％EtOAc的己烷)部分纯化以提供固体，所述固体不经进一步纯化即用于下一步骤中。接着将所得固体溶解于THF∶DMF的3∶1混合物(60mL)中并且冷却至0℃。接着依次添加MeI(2.0mL，31.7mmol)和NaH(1.27g，31.7mmol)并且使反应混合物搅拌几个小时。将反应通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过柱色谱(含0％至30％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈固体状的溴化物B(1.364g，33％)：1H NMRδ7.71(m，1H)，7.19(m，1H)，7.08(s，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.78(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；13C 167.2，153.4，137.2，130.2，125.5，119.8，105.7，100.7，86.9，61.0，55.7，33.4，14.4。
化合物D.向含溴化物B(130mg，0.42mmol)的2∶1DME∶2NK2CO3(6mL)中添加硼酸C(100mg，0.82mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.061mmol)并且将反应混合物加热至80℃持续数小时。在通过TLC分析判断反应完成之后，使它冷却至室温，接着添加水并且随后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至10％EtOAc的己烷)进行的部分纯化提供固体。将所得固体溶解于THF(10mL)中并且添加LiAlH4(60mg，1.58mmol)。使反应混合物搅拌1小时，接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至30％EtOAc的己烷)进行的纯化提供直接用于下一步骤中的材料。将所得残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中并且添加MnO2(0.4g，4.60mmol)并且接着使反应混合物搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤衬垫数次。浓缩所得滤液以提供呈白色固体状的醛D(31mg，28％3步)：1H NMRδ10.01(s 1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.51(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21(s，1H)，7.09(s，1H)，3.88(m，6H)；13C 192.2，154.8，138.0，134.9，132.0，130.7，129.6(2C)，127.6(2C)，126.0，120.5，118.4，109.0，97.9，55.2.33.3。
化合物13.向含醛D(30mg，0.11mmol)和膦酸酯E(68mg，0.14mmol)的THF(3mL)中添加呈60％油分散液形式的NaH(40mg，1.0mmol)，随后添加几滴15-冠-5。使反应混合物搅拌2小时并且接着通过添加NaHCO3(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。接着将残余物溶解于1∶1THF∶MeOH(4mL)中并且添加浓HCl(0.15mL，1.8mmol)并且使反应混合物搅拌过夜且接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至50％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈固体状的类似物13(5mg，8％)：1H NMRδ7.63-7.60(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)7.09(d，J＝16.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.07-6.99(m，2H)，7.00(d，J＝16.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.77(s，1H)，5.48(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.49-3.43(m，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.07-1.57(m，5H)，1.57(br s，1H)，1.26(s，3H)，1.13(s，3H)，0.90(s，3H)。
实施例9合成化合物14
化合物D.向含溴化物B(338mg，1.08mmol)和硼酸C(227mg，1.62mmol)的1∶1DME∶2N K2CO3(20mL)中添加Pd(PPh3)4(88mg，0.076mmol)并且接着将反应混合物加热至60℃持续90分钟，并且接着使其冷却至室温。将反应混合物通过添加水淬灭且接着用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并且在真空中移除溶剂。接着将残余物溶解于THF(10mL)中，接着添加DIBAL-H(1.0mL，5.6mmol)并且使反应混合物搅拌1小时，并接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭。向所得溶液中添加EtOAc和1N NaOH以分散固体且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至30％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色固体状的醇D(158mg，51％)：1H NMRδ7.56-7.51(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.99(s，1H)，6.96(s，3H)，6.58(s，1H)，4.81(s，2H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，1.71(br s，1H)；13Cδ161.4(d，JCF＝243.7Hz)，154.5，138.8，136.1，131.8(d，JCF＝3.0Hz)，130.8(d，JCF＝7.6Hz，2C)，126.7，116.3，115.3，114.3(d，JCF＝21.1Hz，2C)，101.4，99.5，66.3，55.1，33.1；19Fδ-118.2。
化合物E.向含醇D(143mg，0.5mmol)的CH2Cl2(10mL)中添加MnO2(700mg，7.52mmol)并且使反应混合物搅拌过夜并接着经硅藻土过滤反应且接着用EtOAc洗涤衬垫数次。在真空中浓缩所得滤液以提供呈淡黄色固体状的醛E(127mg，89％)：1H NMRδ10.12(s，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.16(s，1H)，7.08-7.03(m，3H)，3.87(m，6H)；13Cδ192.1，161.6(d，JCF＝244.7Hz)，154.5，137.9，132.0，131.0(d，JCF＝7.8Hz，2C)，130.9(d，JCF＝3.3Hz)，130.5，120.4，117.3，114.4(d，JCF＝21.3Hz，2C)，109.0，97.8，56.2，33.2；19Fδ-117.2。
化合物14.向含醛E(18mg，0.064mmol)和膦酸酯F(43mg，0.083mmol)的THF(2mL)中添加呈60％油分散液形式的NaH(20mg，0.5mmol)，随后添加几滴15-冠-5。使反应混合物搅拌直至通过TLC分析判断反应完成，并且接着通过添加NaHCO3(饱和)淬灭且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至25％EtOAc的己烷)进行的纯化提供偶联的产物，接着将所述产物溶解于1∶1THF∶MeOH(2mL)中并且添加浓HCl(0.1mL，1.2mmol)。次日，将反应混合物通过添加NH4Cl(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至45％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈固体状的化合物14(13.8mg，40％)：1H NMRδ7.57-7.52(m，2H)，7.08(d，J＝16.2Hz，1H)，7.07-7.00(m，4H)，6.99(d，J＝16.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，5.47(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.47-3.42(m，1H)，2.75-2.27(m，2H)，2.07-2.01(m，1H)，1.91-1.60(m，4H)，1.54(br s，1H)，1.26(s，3H)，1.12(s，3H)，0.90(s，3H)；13Cδ161.5(d，JCF＝243.4Hz)，154.5，145.3，139.2，139.2，130.0，131.8，130.8(d，JCF＝7.8Hz，2C)，130.2，127.9，127.0，120.0119.3，116.7，115.6，114.4(d，JCF＝21.1Hz，2C)，109.5，98.2，77.9，55.2，47.2，38.5，37.7，33.0，28.2，27.4，22.7，20.2，14.3；19Fδ-118.2。
实施例10合成化合物15
化合物D.使含溴化物B(154mg，0.49mmol)和硼酸酯C(116mg，0.45mmol)的1∶1DME∶2NK2CO3(10mL)搅拌10分钟，接着添加Pd(PPh3)4(40mg，0.034mmol)。将反应混合物加热至80℃并且使其搅拌直至通过TLC分析判断反应完成。接着使反应混合物冷却至室温并且通过添加水淬灭且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含40％至90％EtOAc的己烷)进行的纯化提供偶联的产物，所述产物直接用于下一步骤中。将所得残余物溶解于THF(10mL)中并且接着添加LiAlH4(100mg，2.63mmol)并使反应混合物搅拌1小时且接着通过添加NH4Cl(饱和)淬灭。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且接着在真空中移除溶剂。将所得残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中并且添加MnO2(1.0g，11.5mmol)且使反应混合物搅拌过夜。次日，将反应混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤衬垫数次且接着在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(含60％至100％EtOAc的己烷)进行的最终纯化提供呈淡黄色固体状的醛D(30mg，21％)：1H NMRδ10.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，8.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.17(s，1H)，3.91(s，3H)，3.73(s，3H)；13Cδ192.0，154.7，149.1，138.0，132.3，130.9，127.5，125.9，124.4，123.5，122.5，121.3，116.0，115.2，108.8，98.2，55.2，40.2，33.3。
化合物15.向含醛D(30mg，0.094mmol)和膦酸酯E(60mg，0.12mmol)的THF(1mL)中添加呈60％油分散液形式的NaH(30mg，0.75mmol)，随后添加几滴15-冠-5。接着使反应混合物搅拌过夜并且接着通过添加NaHCO3(饱和)淬灭且接着用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至5％EtOH的CH2Cl2)进行的纯化提供偶联的产物，接着将所述产物溶解于1∶1THF∶MeOH(2mL)中并且添加浓HCl(0.1mL，1.2mmol)且使反应混合物在箔包覆的烧瓶中搅拌过夜。将反应混合物通过添加NaHCO3(饱和)淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中移除溶剂。通过快速柱色谱(含0％至5％EtOH的CH2Cl2)进行的最终纯化提供呈固体状的类似物15(7.4mg，14％)：1H NMRδ7.85(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，7.10(s，1H)，7.01(s，1H)，7.01(d，J＝15.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.77(s，1H)，5.50(br s，1H)，4.12(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.48-3.43(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.92-1.57(m，5H)，1.26(s，3H)，1.13(s，3H)，0.90(s，3H)；13Cδ154.4，145.3，139.8，139.2，137.0，133.2，130.1，128.5，127.9，127.6，127.0，126.1，124.9，123.5，122.1，122.1119.3，116.4，115.3，114.6，109.5，101.8，98.5，77.9，55.1，47.2，40.238.5，37.7，33.128.2，27.4，22.7，20.2，14.3。
实施例11以下说明供在人中治疗性或防治性使用的含有式(I)化合物(“化合物X”)的代表性药物剂型。
以上制剂可通过药物领域中熟知的常规工序来获得。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C15)烷基、(C2-C15)烯基、芳基或杂芳基，其中任何芳基或杂芳基都任选被一个或多个独立地选自卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C2-C6)烷酰氧基的基团取代；
R3是H、(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基；
R4是H或(C1-C6)烷基；以及
R5是H或(C1-C6)烷基；
或其盐；
前提是所述式(I)化合物不是：
。
2.如权利要求1所述的化合物，其是式(Ia)化合物：
或其盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是(C1-C15)烷基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是(C2-C5)烯基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是(C5)烯基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2(H)-吲唑-4-基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是甲基；R2是苯基、4-氟苯基或2-甲基-2(H)-吲唑-4-基；R3是H；并且R4是甲基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C15)烷基或(C2-C15)烯基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
11.一种化合物，其选自：
及其盐。
12.一种化合物，其选自：
及其盐。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.一种用于治疗癌症的方法，其包括向动物(例如哺乳动物)施用治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌或CNS或肾系统的癌症。
16.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是用于防治性或治疗性治疗癌症。
17.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以治疗动物(例如哺乳动物)中的癌症的药剂。
18.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是用于医学疗法中。
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