CN101490055A - 螺环氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的螺环氮杂吲哚衍生物，它们的制备方法，包含这些化合物的药物和取代的螺环氮杂吲哚衍生物用于生产药物的用途。

Description

螺环氮杂吲哚衍生物
本发明涉及取代的螺环氮杂吲哚衍生物，它们的制备方法，包含这些化合物的药物和取代的螺环氮杂吲哚衍生物用于生产药物的用途。
治疗慢性的和非慢性的疼痛状态在医学中极其重要。因此，广泛需要高效的疼痛治疗。对于患者友好的和靶向治疗慢性的和非慢性的疼痛状态的急切治疗需求，这在下文中理解为是指从患者的观点来看成功和满意地处理和治疗疼痛，其在近年来施用镇痛药和伤害感受基础研究领域的大量科学论文中全面记载。
常规的μ-鸦片样物质如吗啡高效地处理严重至极端严重的疼痛和对于治疗疼痛非常重要。然而，可能有益的是还影响除μ-阿片样物质受体之外的其它阿片样物质受体，特别是ORL-1受体，这是因为纯的μ-鸦片样物质还表现出不希望的副作用如顽固性便秘和呼吸抑制，和还可能导致依赖性。此外，δ、κ和ORL-1伴随着产生疼痛(Opioids：Introduction，第127-150页，Further Opioid Receptors，455-476在：Analgesics-From Chemistry andPharmacology to Clinical Applications，Wiley VCH，2002)。
该ORL1受体还伴随着在其它生理学和病理生理学过程中的调节。这些尤其包括学习和记忆形成(Manabe等人，Nature，394，1997，第577-581页)、听力(Nishi等人，EMBO J.，16，1997，第1858-1864页)和许多其它过程。在Calo等人的综述文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)中，进行了其中ORL1受体起作用或者很可能起作用的适应症或者生物进程的调查。尤其提及以下内容：镇痛、刺激和调节食物摄入，影响μ-激动剂例如吗啡、治疗戒断症状，减少鸦片样物质的上瘾潜力，抗焦虑、调节运动活动、记忆障碍、癫痫症；调节神经递质(特别是谷氨酸盐，血清素和多巴胺)分泌和伴随的神经变性疾病；影响心血管系统，引发勃起、多尿，抗尿钠排泄，电解质平衡，动脉血压，水滞留症、肠能动性(腹泻)，对呼吸途径的缓和效果和排尿反射(尿失禁)。另外还讨论了激动剂和拮抗剂作为减食欲药和镇痛药(还与鸦片样物质联合给药)或促智药的用途。
对ORL-1受体和μ-阿片样物质受体具有高亲合性的在结构上相关的化合物从现有技术(WO04043967)已知。然而，在这些化合物中芳族杂环是吲哚环，其中没有碳原子可以被氮原子替代。
本发明的目标在于提供其它的药物，所述药物作用于阿片样物质受体体系并因此适于特别是用于治疗与该体系相关的各种疾病和用于与此相关的适应症的药物。
本发明因此提供了通式I的取代螺环氮杂吲哚衍生物
其中
A表示N或者CR7-10，其中A至少一次和至多两次表示N
W表示NR4
X表示NR17、O或S
R1和R2彼此独立地表示H，在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基，或者表示经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或者基团R1和R2共同表示
CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R11表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的，支化或未支化的，取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基，在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者杂芳基，或者经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；在每一情况下取代或者未被取代的C(O)苯基、C(O)杂芳基、C(O)C1-5烷基；
R3表示在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-8烷基，在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；经C1-3烷基键合的在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
R4表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情况下取代或者未被取代的芳基或者杂芳基；经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、杂芳基或者环烷基；COR12；SO2R12
其中R12表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱和的、取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；OR13；NR14R15；
R5表示＝O；H；COOR13、CONR13、OR13；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或者R5和R6共同表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或者6、其中各个氢原子还可能被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替代；
R7、R8、R9和R10彼此独立地表示
H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基、C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
其中R13表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
其中R14和R15彼此独立地表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；或者在每一情况下饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R16表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；
R17表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的C1-8烷基；COR12或者SO2R12
以外消旋物的形式；以对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物的形式、或者单独的对映体或非对映体的形式；以碱和/或生理学上相容酸的盐的形式。
本发明的化合物显示出对μ-阿片样物质受体和ORL-1受体的良好的结合。
在本发明的范围内，表达“C1-8烷基”、“C1-3烷基”和“C1-5烷基”包括具有1-8个C原子或1-3个C原子或1-5个C原子的非环状的饱和或者不饱和烃基，其可以是支链或者直链的以及未被取代或者取代一次或者取代多次的，例如C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基或者C1-3烷基、C2-3链烯基和C2-3炔基或者C1-5烷基、C2-5链烯基和C2-5炔基。就此而论，链烯基包含至少一个碳碳双键而炔基包含至少一个碳碳三键。优选地烷基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、1，1，3，3-四甲基丁基；乙烯基(Ethylenyl)(乙烯基(Vinyl))、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基和辛炔基。特别优选的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基。
对于本发明的目的，表达“环烷基”或“C3-8环烷基”表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环状烃基，其中所述烃基可以是饱和或者不饱和的(但不是芳族的)、未被取代或者取代一次或者取代多次。关于环烷基，该术语还包括这样的饱和或者不饱和的(但不是芳族的)环烷基，其中一或二个碳原子被杂原子S、N或O替代。有利地，C3-8环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，还有四氢吡喃基、二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基(Pyrazolinonyl)和吡咯烷基。特别优选的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的范围内，表达“芳基”表示芳族烃，尤其包括苯基和萘基。芳基还可以与其它的饱和、(部分)不饱和或芳环的环体系稠合，使得该芳基形成包含至多20个C原子的芳环体系。这些C6-20芳基的每一个可以以未被取代或者取代一次或者取代多次的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同并可以存在于该芳基的任何任意和可能的位置。有利地，芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、它们可以在每一情况下是未被取代或者取代一次或者取代多次的。苯基是特别有利的。
表达“杂芳基”表示含有至少1个杂原子，还有视需要含2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳基，其中所述杂原子是相同的或不同的，和杂环可以是未被取代或者取代一次或者取代多次的；在杂环上取代的情况下，所述取代基可以是相同或者不同的并可以在该杂芳基的任何任意和可能的位置。所述杂环还可以是具有总共最多20个环成员的二环的或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮，氧和硫。优选的是，该杂芳基基团选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(Furyl)(呋喃基(Furanyl))、苯并呋喃基、噻吩基(Thienyl)(噻吩基(Thiophenyl))、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、三唑基或者噁二唑基，其中键合至通用结构I化合物可以经该杂芳基基团的任何任意和可能的环成员进行。优选的是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、吡咯基、三唑基和异噁唑基，特别优选的是吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基和三唑基。
对于本发明的目的而言，表达“经C1-3烷基键合的芳基或杂芳基”表示具有上面定义含义的C1-3烷基和芳基或者杂芳基且所述芳基或者杂芳基基团经C1-3烷基键合至通用结构I的化合物。在本发明的范围内，特别优选的是苄基和苯乙基。
在本发明的范围内，与“烷基”或“环烷基”有关时，术语“取代的”是指氢原子被下列取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-苄基、OCF3、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基-OH、＝O、C1-6-烷基、苄基、O-苄基、O-苯基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基，其中经取代多次的基团被理解为表示这样的基团，例如被取代二次或者取代三次的，在不同原子上或者在相同的原子上，例如在CF3或者CH2CF3的情况下在相同的C原子上取代三次，或者例如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下在不同的位置。取代多次可以借助相同的或者不同的取代基进行。对于本发明的目的而言，与烷基相关联的“取代一次或者取代多次的”优选表示被COOCH3、OCH3、OH、COOC2H5、F或Cl取代。
在本发明的范围内，与“芳基”和“杂芳基”相关的表达“被取代一次或取代多次的”表示环体系的一个或多个氢原子被下列取代一次或者被取代多次，例如取代两次、取代三次或取代四次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、
Figure A200780027299D00161
CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基、在一个或视需要不同的原子上(其中取代基本身视需要可被取代)。就此而言，取代多次借助相同的或不同的取代基进行。其中，对于“芳基”和“杂芳基”而言优选的取代基是：-F、-Cl、-CF3、-O-CH3、OH、甲基、乙基、正丙基、硝基、叔丁基、
Figure A200780027299D00162
和-CN。特别优选的是-F和-Cl。
在本发明的范围内，表达“与生理学上相容的酸形成的盐”被理解为意思指各活性物质与生理学上相容的(特别是当在人和/或哺乳动物中使用时)无机酸或有机酸的盐。优选的是盐酸盐、柠檬酸盐、半柠檬酸盐和甲磺酸盐。特别优选的是甲磺酸盐。生理学上相容的酸的实例是：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、蚁酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖酸)、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-，3-或者4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、马尿酸、膦酸和/或天冬氨酸。优选的是柠檬酸、甲磺酸和盐酸。特别优选的是甲磺酸。
术语(CH2)3-6和(CH2)4-5理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、或者-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
优选的是通式I的化合物，
其中基团A、W、X和R1-17具有上面给出的含义
其中
上述C1-8烷基、C1-5烷基、C1-3烷基以及C1-3亚烷基和C3-8环烷基基团可以在每一情况下被下列取代一次或者取代多次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基，
上述的芳基或者杂芳基基团可以在每一情况下被下列取代一次或者取代多次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基、
Figure A200780027299D00171
或苯氧基，
以外消旋物的形式；以对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物的形式、或者单独的对映体或非对映体的形式；以碱和/或生理学上相容酸的盐的形式。
在本发明的化合物中，以下作为优选的而描述的残基(Reste)、基团和取代基可以与剩余基团的最宽含义相结合，也可以与其它残基、基团和取代基的优选含义相结合。
在本发明的螺环氮杂吲哚衍生物的一个优选方案中，满足：
R1和R2彼此独立地表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、经取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基。
或者基团R1和R2共同形成环并表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R11表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、经取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基。
特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R1和R2彼此独立地表示CH3或H，其中R1和R2不同时表示H
或者R1和R2表示(CH2)3。
非常特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R1和R2表示CH3。
同样优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中
R3表示在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、蒽基、噻吩基(Thiophenyl)、苯并噻吩基(Benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、吲哚基、茚满基、苯并二噁烷基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基；经饱和的、无支链的C1-3烷基键合的在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的C5-或C6-环烷基、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、吲哚基、茚满基、苯并二噁烷基、吡咯基、嘧啶基、三唑基或者吡嗪基；
特别地
R3表示在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、苄基、苯并呋喃基、吲哚基、茚满基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或者苯并噻吩基；经饱和，无支链的C1-3烷基键合的在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的苯基，呋喃基或者噻吩基。
特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R3表示在每一情况下取代或者未被取代的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、三唑基、苯并噻吩基或苄基，和特别优选地表示丙基、3-甲氧基丙基、丁基、戊基、己基、苯基、3-甲基苯基、3-氟代苯基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、噻吩基、苯并噻吩基、4-氯代苄基、苄基、3-氯代苄基、4-甲基苄基、2-氯代苄基、4-氟代苄基、3-甲基苄基、2-甲基苄基、3-氟代苄基、2-氟代苄基、1-甲基-1，2，4-三唑基或者苯乙基。
非常特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R3表示丁基、乙基、3-甲氧基丙基、苯并噻吩基、苯基、3-甲基苯基、3-氟代苯基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、苄基、1-甲基-1，2，4-三唑基、噻吩基或苯乙基。
R4优选地表示H。
同样优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R5表示H、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基或者表示COOR13。
特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R5表示CH3、CH2OH、COOH或COOCH3。
非常特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R5表示H。
同样优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R6表示H、C1-5烷基、芳基或经C1-3烷基连接的芳基。
特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R6表示H、CH3、苯基或苄基。
非常特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R6表示H。
此外，同样优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；甲基、乙基、丙基、丁基；吡啶基、O-苄基、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H、F、OH、CH3、Cl、OCH3、Br或NO2。
非常特别优选的是这样的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R7、R8、R9和R10表示H。
同样优选的是通式I的经取代的氮杂吲哚衍生物，其中A表示N一次而剩余的基团A采用含义CR7-9或CR8-10或CR7和CR9-10或CR7-8和CR10。
特别优选的是通式Ia和Ib的化合物：
其中X、W和基团R1-R10可以采用在最宽定义中列出的含义以及在特别优选定义中描述的含义。
非常特别优选的是来自下列的组的经取代的氮杂吲哚衍生物：
(1)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]
(2)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐
(3)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]
(4)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐
(5)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]
(6)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(7)4-(甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(8)4-(甲氨基)-4-噻吩(thiophen)-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(9)4-(二甲氨基)-4-苯并[1，3-间二氧杂环戊烯]-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(10)4-(二甲氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(12)4-(二甲氨基)-4-(3-氟代苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(13)4-(二甲氨基)-4-(3-甲基苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(14)4-(二甲氨基)-4-(丁-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(15)4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(17)4-(二甲氨基)-4-乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)
(18)4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)
(19)4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(20)4-(二甲氨基)-4-(3-甲氧基丙基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(21)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(22)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(23)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(24)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(25)4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(26)4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(27)4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(28)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(29)4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(30)4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:1)
(31)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢-噻喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(32)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢-噻喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(33)4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(34)4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
以外消旋物的形式；以对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物的形式、或者单独的对映体或非对映体的形式；以碱和/或生理学上相容酸的盐的形式。
根据本发明的物质例如对与许多疾病有关的μ-阿片样物质受体起作用，因此它们适合作为在药物中药学活性物质。因此，本发明还提供了包含至少一种根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物以及任选的合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其它活性物质的药物。
除至少一种根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物之外，根据本发明的药物还包含任选的适当添加剂和/或辅助物质，例如载体材料、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并可以作为以注射溶液、滴剂或糖浆形式的液体药物剂型给药，作为以颗粒、片剂、丸粒、碎片、胶囊、膏剂/喷雾膏剂或者气溶胶形式的半固体药物剂型给药。辅助物质等等及其所用数量的选择取决于该药物是否将通过口服、经口、肠道外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或局部地，例如对皮肤、粘膜或在眼睛内给药。对于口服给药而言，片剂、药丸、胶囊、颗粒、滴剂/糖浆和果汁形式是适当的，而对于肠胃外、局部和吸入给药而言，溶液、悬浮液、易重构干制剂以及喷雾是适当的。任选地添加有促进皮肤渗透的试剂的储存形式、溶解形式和膏剂形式的根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物是适当的经皮的施用制剂。可以制备能口服或经皮施用的制剂形式用于根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物的延缓释放。根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物还可以以肠胃外的长效的储存形式使用，例如植入物和植入泵。原则上，本领域技术人员已知的其它活性物质可以添加到根据本发明的药物中。
待施用于患者的活性物质的量取决于患者体重、施用方式、适应症和疾病的严重程度而变化。通常，给药0.00005-50毫克/千克，优选地0.01-5毫克/kg的至少一种根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物。
对于上述形式的根据本发明的药物而言，特别优选的是该药物除至少一种螺环氮杂吲哚衍生物之外还包含其它的活性物质，特别是鸦片样物质、优选强力的鸦片样物质，特别是吗啡，或者麻醉剂，优选海索比妥或氟烷。
在该药物的一个优选形式中，所含的根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物作为纯的非对映体和/或对映体、作为外消旋物、或者最为非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物存在。
ORL-1受体和μ-阿片样物质受体已经被发现特别参与疼痛发生。因此，根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物可以用于制备用以治疗疼痛的药物，所述疼痛特别是急性、神经性或慢性疼痛。
本发明因此还提供了根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物用于制备用以治疗疼痛的药物的用途，所述疼痛特别是急性的、内脏的、神经性的或慢性的疼痛。
本发明还提供根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物的用途：用于制备用以治疗下列疾病的药物：焦虑状态、紧张和与紧张有关的综合征、抑郁、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、强直性昏厥、一般性认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或毒品(Drogen)和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听觉损伤、肠能动性不足、饮食紊乱、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂、或用于在治疗中与鸦片样(opioid)止痛剂或与麻醉剂共同给药，用于利尿或者抗尿钠排泄、抗焦虑，用于调整运动活动，用于调整神经递质的释放和治疗与此相关的神经退行性疾病和用于治疗戒断症状和/或用于减轻鸦片样物质的上瘾潜力。
就此而论，在上述的应用之一中，可能有利的是所用的螺环氮杂吲哚衍生物作为纯非对映体和/或对映体、作为外消旋体或者作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物存在。
本发明同样提供了一种方法，特别是在上述适应症之一中，所述方法用于治疗需要治疗疼痛、特别是慢性疼痛的非人类哺乳动物或者人，该方法通过给药治疗活性剂量的根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物或根据本发明的药物进行。
本发明还提供了如下面描述和实施例中列出的用于制备根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物的方法。
Figure A200780027299D00241
在阶段1中，上述通式A的化合物(其中X表示卤素基团或磺酸酯、特别优选碘、溴或三氟甲磺酸酯)与通式II的炔根据Larock吲哚合成在反应介质中、优选地在添加有至少一种钯催化剂的条件下、任选地在存在至少一种膦类化合物的情况下、任选地在添加至少一种无机盐情况下、任选地添加有至少一种无机碱、和/或添加有至少一种有机碱、在优选-70℃至300℃的温度，特别优选-70℃至150℃的温度反应，形成通式III的化合物：所述反应介质优选选自：甲醇，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，正丁醇，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，吡啶，二甲亚砜，甲苯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，乙醚，水和相应的混合物，特别优选选自二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，四氢呋喃，水和相应的混合物，所述钯催化剂优选地选自：二氯化钯(II)[PdCl2]、乙酸双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2(OAc)2]、氯化双(三苯基膦)-钯(II)[PdCl2(PPh3)2]、乙酸钯(II)[Pd(OAc)2；Ac＝乙酸根]、氯化双(乙腈)-钯(II)[(CH3CN)2)PdCl2]、氯化双(苄腈)-钯(II)[(PhCN)2PdCl2]和四(三苯基膦)钯[(PPh3)4Pd]，特别优选地选自Pd(PPh3)2(OAc)2、(PPh3)4Pd和PdCl2(PPh3)2，所述膦类化合物优选地选自下列的膦类化合物：三苯基膦、三(叔丁基)膦、三苯胂和三(邻甲苯甲酰)膦、特别优选地在存在三苯基膦的情况下；就所述无机盐而言，优选地添加氯化锂或四丁基氯化铵，所述无机碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠和碳酸铯所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺和[1，4]-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
通式A的化合物是商业上可获得的或者由文献中已知的。合成形成通式A的化合物在实施例部分中以示例性方式描述。
在阶段2中，通式III的化合物在反应介质中、在存在氟化物的情况下或者在存在有机酸或无机酸的情况下于优选-70℃至300℃、特别优选-70℃至150℃的温度反应，形成通式IV的化合物，所述反应介质优选选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、水和对应的混合物，特别优选地选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、吡啶、水和对应的混合物，所述氟化物选自四丁基氟化铵、氢氟酸(HF、HF-吡啶)、氟化钾和/或氟化钠、氟化铯，所述有机或无机酸优选是HCl、醋酸、三氟乙酸、三氟化硼。
Figure A200780027299D00261
为了制备通式VIII的螺环化合物，通式VII的酮与通式IV的杂环芳族化合物在添加至少一种有机酸或其三甲基甲硅烷基酯或者无机酸的条件下或者添加至少一种过渡金属盐的条件下在适当的溶剂或溶剂混合物中在0-150℃的温度，任选地借助于使用微波反应，所述有机酸或其三甲基甲硅烷基酯优选选自三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、醋酸、磷酸、对甲苯磺酸，所述无机酸选自三氟化硼、氯化铟(III)、四氯化钛、氯化铝(III)，就过渡金属盐而言，优选添加至少一种过渡金属三氟甲磺酸盐(triflate)(过渡金属三氟甲磺酸盐)，特别优选添加至少一种选自下列的过渡金属三氟甲磺酸盐：三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铟(III)，所述溶剂或溶剂混合物是例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基乙烷。
通式VII的环己酮衍生物的合成在文献中已知(WO04043967、WO0290317、US4065573、Lednicer等、J.Med.Chem.，23，1980，424-430)。
实施例
以下实施例用来更详细地举例说明本发明，但是并不限制总的发明构思。
所制备的化合物的收率未经优化。
所有温度均未修改(unkorrigiert)。
缩写：
d  天
DCM  二氯甲烷
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
醚(Ether)  乙醚(Diethylether)
EtOAc  乙酸乙酯
H2O  水
MeOH  甲醇
NEt3  三乙胺
RT  室温
TBAF  四丁基氟化铵
THF  四氢呋喃
TMEDA  N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
Bsp  实施例
微波：BiotageInitiator，2.45GHz。
酮结构单元
通用结构单元
8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈：
变型1：
8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈：
在用冰冷却条件下将40％的二甲胺水溶液(116ml，0.92摩尔)、环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(cyclohexane-1，4-dione-monoethyleneketal)(30g，0.192摩尔)和氰化钾(30g，0.46摩尔)添加到由4N盐酸(50毫升)和甲醇(30毫升)组成的混合物中。所述混合物在室温下搅拌74小时，然后在添加水(80毫升)之后用乙醚(4 x 100毫升)萃取。在浓缩之后将残余物容纳在二氯甲烷(200毫升)中并经硫酸镁干燥过夜。所述有机相经浓缩，以97％的收率(40g)得到作为熔点为86-88℃的白色固体的缩酮。
变型2：
8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈：
在用冰冷却条件下将40％的二甲胺水溶液(116ml，0.92摩尔)、环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(30.0g，0.192摩尔)和氰化钾(30.0g，0.46摩尔)添加到由4N盐酸(50毫升)和甲醇(30毫升)组成的混合物中。所述混合物在室温下搅拌74小时，然后在添加水(80毫升)之后用醚(4 x 100毫升)萃取。在溶液浓缩之后将残余物容纳在二氯甲烷(200毫升)中并经硫酸镁干燥过夜。所述有机相经浓缩并得到作为白色固体的缩酮。
收率：38.9g(96％)
熔点：86-88℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(2H，m)；1.72(2H；m)；1.85(2H，m)；1.99(2H，m)；2.25(6H，s)；3.87(4H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：30.02；31.32；60.66；63.77；106.31；118.40。
8-甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈
在用冰冷却条件下将40％的甲胺水溶液(29.0毫升，0.23摩尔)环己烷-1，4-二酮-单乙二醇缩酮(7.50g，0.048摩尔)和氰化钾(7.50g)添加到由4N盐酸(12.5毫升)和甲醇(7.5毫升)的混合物中。在室温下搅拌该混合物7天。在添加水(20毫升)之后，该混合物经醚(4 x 25毫升)萃取。在浓缩该溶液之后，将该残余物容纳在二氯甲烷(50毫升)中并经MgSO4干燥过夜。该有机相经浓缩，并得到作为油的完全结晶的缩酮。
收率：7.05g(80％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.54(2H，m)；1.71(4H，m)；1.95(2H，m)；2.30(3H，d)；2.72(1H，q)；3.86(4H，s)。
结构单元Ket-1：
二甲基(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8基)胺盐酸盐
在用冰冷却条件下和氩气下于15分钟内，将溶于THF(210毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(21g，0.1摩尔)添加到苯基氯化镁在THF(109毫升，0.198摩尔)中的1.82M溶液中，然后在室温下搅拌该混合物16小时。为了后处理该反应混合物，在用冰冷却条件下添加饱和氯化铵溶液(150毫升)并经乙醚(3 x 100毫升)萃取。所述有机相经水(100毫升)和饱和NaCl溶液(100毫升)摇振进行萃取，并经浓缩。剩下黄色油(25.2g)。将粗产物溶于乙基甲基酮(280毫升)中并在用冰冷却条件下混以ClSiMe3(18.8毫升，0.15摩尔)。在6小时反应时间之后，能够以35％(10.5g)的收率作为白色固体分离出二甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐。
4-二甲氨基-4-苯基环己酮(Ket-1)
将二甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐(10.5g，35.2毫摩尔)溶于7.5N盐酸(36毫升)中并在室温下搅拌96小时。在反应混合物水解完全之后，所述反应混合物经乙醚(2 x 50毫升)萃取。所述水相在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液碱化，经二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取并经浓缩。由此可以获得作为黄色固体并具有104-108℃的熔点的4-二甲氨基-4-苯基环己酮(Ket-1)，收率为97％(7.4g)。
结构单元Ket-2：
二甲基(8-噻吩-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8基)胺盐酸盐
在氩气下将2-碘代噻吩(22.9g，109毫摩尔)溶解在THF(毫升)中，并在0℃在30分钟内添加异丙基氯化镁(35.7毫升，72毫摩尔)在THF中的2M溶液。在3-5℃反应1小时之后，添加溶于四氢呋喃(20毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(10g，47.6毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物20小时。通过添加饱和NH4Cl溶液(85毫升)并经乙醚萃取(3 x 100毫升)，对反应批料进行后处理。所述有机相经水(50毫升)和饱和NaCl溶液(50毫升)摇振进行萃取，并经浓缩。获得了暗褐色油(21.3g)。将该粗产物溶于乙基甲基酮(140毫升)中并添加ClSiMe3(9.1毫升，714毫摩尔)。在6小时反应时间之后，以60％收率(8.74g)分离出作为白色结晶化合物的二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐。
4-二甲氨基-4-噻吩-2-基-环己酮(Ket-2)
二甲基-(8-噻吩-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐(8.68g，28.6小时)，在水解完全后反应混合物经乙醚(2×50毫升)萃取。所述水相在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液碱化，经二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取并经浓缩。这样得到了作为黄色固体和熔点为108-110℃的Ket-2，收率为89％(5.66g)。
结构单元Ket-3：
4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯
将苯基乙腈(11.7g，0.1摩尔)和丙烯酸甲酯(47毫升，0.5摩尔)预先置入到叔丁醇(60毫升)并加热到沸点。然后除去热源。首先缓慢地、然后以较快速度滴加溶于叔丁醇(23毫升)中的氢氧化四烃铵(TritonB)(苄基三甲基氢氧化铵，40％在甲醇中，15.2毫升)。在滴加之后，所述批料在回流下沸腾4小时。所述反应混合物被冷却至室温过夜。所述批料经添加甲苯(100毫升)和水(70毫升)进行后处理。有机相经分离并用水(1×70毫升)和饱和氯化钠溶液(1×50毫升)洗涤。在用Na2SO4干燥后，考虑到强烈气味问题在通风橱中蒸馏出溶剂。纯化在7.8 x 10-2毫巴压力和235℃温度下通过球管蒸馏(Kugelrohrdestillation)进行。得到了作为无色粘稠物质的所需的4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯，收率为21.45g(72％)。
5-氰基-2-氧代-5-苯基环己烷甲酸甲酯
将4-氰基-4-苯基庚二酸二甲酯(14.45g，0.05摩尔)溶于干燥四氢呋喃(350毫升)中。然后逐份添加叔丁酸钠(9.6g，0.1摩尔)。在添加期间，所述反应混合物变成橙色。然后让该批料在回流条件下沸腾5小时。在煮沸期间，形成了米色的糊状悬浮体。所述反应混合物被冷却至室温过夜。在用冰冷却条件下将2.5N醋酸(170毫升)缓慢地滴加至该反应混合物。然后将甲苯(100毫升)添加至该批料。有机相经分离并经饱和碳酸氢钠溶液(3×70毫升)，水(3×50毫升)和氯化钠溶液(1×70毫升)洗涤。在用Na2SO4干燥之后，在旋转蒸发仪上蒸馏出溶剂，和所述残余物由甲醇重结晶。得到作为熔点为75-80℃的黄色固体的所需产物，收率为10.7g(83％)。
4-氰基-4-苯基环己酮
将5-氰基-2-氧代-5-苯基环己烷甲酸甲酯(7.71g，0.03摩尔)溶于10％H2SO4和浓醋酸(240毫升)中。在100℃搅拌该反应混合物24小时。在反应过程之后进行薄层色谱法(DC)。为了进行后处理，在用冰冷却的条件下，所述批料用水(400毫升)稀释，并经乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。所述有机相随后经水(6×100毫升)、饱和碳酸氢钠溶液(10×100毫升)和饱和氯化钠溶液(1×100毫升)彻底洗涤。在用Na2SO4干燥后，在旋转蒸发仪上蒸馏出溶剂。得到熔点为106-107℃的期望产物，收率为5.46g(92％)。
8-氰基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将4-氰基-4-苯基环己酮(5.97g，30毫摩尔)容纳在甲苯(200毫升)中，并添加乙二醇(4毫升，71.6毫摩尔)。在添加对甲苯磺酸(86mg，0.5毫摩尔)之后，在水分离器中将反应混合物加热至沸腾。在反应过程之后进行薄层色谱法。在20小时之后，不再能经薄层色谱法检测到初始物。冷却后，所述甲苯溶液通过与水(5 x 30毫升)和饱和NaCl水溶液(3 x 20毫升)摇振进行萃取，并在Na2SO4之上干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂之后，得到作为熔点为108-110℃的白色固体的期望缩酮，收率为6.8g(94％)。
8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸
(Schneider，Woldemar；Krombholz，Gottfried；ARPMAS；Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)；313；6；1980；487-498)
将8-氰基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.86g，20毫摩尔)溶于乙二醇(40毫升)中，添加NaOH(4g，100毫摩尔)，然后将该反应混合物在回流条件下加热至沸腾。在反应过程之后进行薄层色谱法。在20小时之后，不再能检测到腈。为了进行后处理，该批料经添加冰(大约100g)，覆盖以醚(40毫升)并通过缓慢添加半浓缩HCl(50毫升)酸化。水相经醚(3 x 30毫升)萃取。归并的有机萃取物经饱和NH4Cl溶液(2×30毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥和最后在旋转蒸发仪上干燥。通过由甲苯重结晶所得固体，得到作为熔点为134-139℃的结晶固体的期望羧酸，收率为3.1g(59％)。
8-异氰酸根合-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3g，11.5毫摩尔)预先置入到苯甲醚(30毫升)中。将所得的悬浮液在冰-盐浴中冷却到0℃的温度，并添加三乙胺(2.25，16毫摩尔)。形成了透明溶液，将其在0℃继续搅拌15分钟。然后在5分钟内向该混合物加入磷酸二苯酯叠氮化物(2.5毫升，11.5毫摩尔)。在0℃搅拌该反应混合物20分钟，在另外20分钟内将其冷却到室温，然后在油浴中于100℃(浴温)加热2小时。所述反应混合物通过在油泵真空中蒸馏出苯甲醚进行后处理。色谱纯化在硅胶上借助甲苯进行。得到作为熔点为38-41℃的结晶固体的所期望的产物，收率为2.7g(91％)。
甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺
在排除大气湿度的条件下，将LiAlH4(535毫克，14，08毫摩尔)悬浮在干燥THF(4毫升)中。然后在20分钟内滴加8-异氰酸根合-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.29g，8.8毫摩尔，溶于40ml的干燥THF中)。在添加结束之后，所述反应混合物在回流下加热至沸腾4小时。在该反应混合物冷却后，首先小心地添加含水THF(1毫升H2O在3毫升中)，然后添加1.7毫升的15％氢氧化钠水溶液和最后添加5毫升的H2O。搅拌所述批料20分钟，然后过滤经过硅藻土。通过用乙酸乙酯洗涤滤饼若干次得到的溶剂混合物通过在旋转蒸发仪浓缩至干。得到作为粘性油的所期望产物，收率为2.1g(97％)。
4-甲氨基-4-苯基环己酮(Ket-3)
(Upjohn Lednicer，US4065573A1，1977)
将由浓HCl(15毫升)和水组成的混合物倾倒在甲基-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺(2.1g，8.4毫摩尔)上，并在室温搅拌该混合物5天。所述反应混合物经用水(20毫升)稀释，并经醚(3×30毫升)萃取，以进行后处理。醚相被弃去。然后水相经2N NaOH碱化并经二氯甲烷(3×30毫升)萃取。由此得到的有机相用Na2SO4干燥，并随后通过在旋转蒸发仪上浓缩。通过在硅胶上经乙酸乙酯/乙醇(4:1)色谱纯化得到作为熔点为32-38℃的固体的酮Ket-3，收率为1.38g(81％)。
结构单元Ket-4：
2-(氯甲基)噻吩
将浓HCl溶液(25毫升)添加到噻吩(50g)中，并将该混合物冷却至0-5℃。现于4小时内在0-15℃在HCl气体恒定流动的条件下滴加甲醛水溶液(54.8毫升，40％)。在室温下搅拌该反应混合物10分钟，然后添加乙酸乙酯(500ml)。所述有机相经饱和NaHCO3溶液(3×250毫升)和水(1×250毫升)萃取并在Na2SO4之上干燥。在100-110℃(油浴温度)减压蒸馏(60℃顶部温度)得到所期望产物(8mm Hg)。
收率：24g(30％)，无色油。
2-(噻吩-2-基)乙腈
将水(90毫升)和NaCN(12.2g)的混合物添加到2-(氯甲基)噻吩(22g)在DCM(60ml)中的溶液中。所述反应混合物在35-40℃下回流18小时。将混合物冷却至室温并分离DCM相。用DCM(2×100毫升)进行萃取，归并的有机相经饱和NaCl溶液洗涤并在Na2SO4之上干燥。在降低的压力下除去溶剂并在140-150℃(油浴温度)(顶部温度115-120℃)蒸馏出残余物。随后色谱纯化(SiO2，5％EtOAc/正己烷)得到所期望的产物。
收率：9.2g(45％)，淡棕色油。
3-溴丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(200g)在醚(400毫升)中的溶液冷却至0-5℃。在分开的反应容器中，将溴(278毫升)在3小时内滴加至四氢化萘(213毫升)，由此形成的HBr气体流经丙烯酸乙酯溶液。搅拌该反应混合物12小时。在降低的压力下除去醚，并在70℃(9毫米汞柱)蒸馏残余物。
收率：360g(99％)，无色油。
5-氰基-2-氧代-5-(噻吩-2-基)环己烷甲酸乙酯
将3-溴丙酸乙酯(33.8g)添加到2-(噻吩-2-基)乙腈(10g)在甲苯(300毫升)中的溶液中，并将该混合物冷却至-10℃。在1小时时间内逐份添加NaNH2(27g)(温度保持低于0℃)。将反应混合物加热至室温，并回流1小时(111℃)。最后将该混合物冷却至0-5℃并添加乙酸/水(50毫升/100毫升)。分离甲苯相，并用甲苯(3×200毫升)萃取水相。经归并的有机萃取物经5％Na2CO3溶液(1×150毫升)和水(1×00毫升)洗涤，并在Na2SO4之上干燥。在降低的压力下除去溶剂。
收率：12g(55％)，暗褐色油。
4-氰基-4-(噻吩-2-基)环己酮
将浓盐酸(60毫升)添加到在醋酸(120毫升)中的5-氰基-2-氧代-5-(噻吩-2-基)环己烷甲酸乙酯(12g)中。所述反应混合物经回流3小时(110℃-120℃)。将该混合物冷却至0℃并用2N NaOH溶液(200毫升)调节直到该混合物是中性的(pH～7)。
水相经乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。经归并的有机相经水(1x300毫升)和饱和NaHCO3溶液(1×300毫升)洗涤并在Na2SO4之上干燥。在降低的压力下除去溶剂并通过柱色谱法(SiO2，15％EtOAc/正己烷)纯化残余物。
收率：37g(43％)，浅黄色固体。
8-氰基-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将乙二醇(9.08g)和对甲苯磺酸(0.0139g)添加到4-氰基-4-(噻吩-2-基)环己酮(15g)在苯(120毫升)的溶液中，所述反应混合物在回流条件下于110℃在水分离器(Dean-Stark设备)上沸腾4小时。将所述反应混合物冷却至室温，有机相经碳酸氢钠水溶液(1 x 150毫升)、水(1x150毫升)和饱和NaCl溶液(1×150毫升)洗涤。在Na2SO4之上干燥之后，在降低的压力下除去溶剂
收率：16.5g(90％)，浅黄色固体。
8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸
将KOH(22.48g)添加到在乙二醇(240毫升)中的8-氰基-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(20g)中，和所述反应混合物在回流条件下在140-150℃沸腾16小时。将混合物冷却至室温并随后在0-5℃用醚(500毫升)覆盖。添加冰水(250毫升)和HCl(30毫升)并将水相的pH值调节到pH～2。有机相经分离，经水(1 x 300毫升)和饱和NaCl溶液(1×300毫升)洗涤并在Na2SO4之上干燥。在降低的压力下除去溶剂。
收率：20.5g(95％)，黄色固体。
8-异氰酸根合-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将TEA(14.1毫升)和DPPA(32.38g)添加到8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(26g)在甲苯(221毫升)中的溶液中和将该反应混合物在60-70℃加热30分钟。然后在降低的压力下除去甲苯，残余物借助柱色谱法(湿的SiO2，第一次流过：10％EtOAc/正己烷，第二次流过：10％EtOAc/己烷)。
收率：14g(54％)，浅绿色油。
N-甲基-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
将8-异氰酸根合-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4g)溶于干燥THF(140ml)中并将该溶液冷却至0-10℃。在30分钟期间逐份添加LAH(4g)并将该反应混合物在60℃另外加热30分钟。将该混合物冷却至0-10℃并添加饱和氯化铵溶液(100毫升)。现将混合物过滤通过C盐(Celite)并经乙酸乙酯(3 x 150毫升)洗涤。在除去溶剂之后将粗产物容纳在乙酸乙酯(200毫升)中并在0-10℃搅拌3分钟。乙酸乙酯相经分离，而水相经饱和NaOH溶液碱化(pH～10-14)并经乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。经归并的有机相在Na2SO4之上干燥。在降低的压力下除去溶剂。
收率：7.5g(56％)，无色固体。
4-甲氨基-4-噻吩-2-基环己酮(Ket-4)
将浓HCl(15毫升)和水(8毫升)的混合物添加到N-甲基-8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(2g，7.9毫摩尔)上，并在室温搅拌该混合物5天。该反应混合物经用水(30毫升)稀释和用醚萃取，以进行后处理。醚相被弃去。然后水相经2N NaOH碱化和用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。由此得到的有机相在Na2SO4之上干燥，并随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经柱色谱法(硅胶60(50g)；500ml乙酸乙酯/乙醇(5:1)纯化，得到作为熔点为72-74℃的固体的Ket-4，收率为1.4g(85％)。
结构单元Ket-5：
(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐
在5-10℃于氩气和在用冰冷却条件下在15分钟内。将3，4-(亚甲基二氧基)苯基溴化镁在甲苯/THF(1:1)(62.5毫升，62.5毫摩尔)中的1M溶液滴加至8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(5.25g，25毫摩尔)在无水THF(75毫升)中的溶液中，并然后在室温搅拌20小时。为了进行后处理，所述反应混合物通过在用冰冷却条件下添加20％氯化铵溶液(20毫升)和水(25毫升)，和该混合物经醚(3 x 50毫升)萃取。所述有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠之上干燥，并通过在减压下浓缩。留下无色油(11.26g)，将其溶于乙基甲基酮(35毫升)并在用冰冷却条件下向其中添加三甲基氯硅烷(4.75毫升，37.5毫摩尔)。于室温下在打开的烧瓶中搅拌该混合物。其中沉淀析出无色固体，其在空气中经抽吸过滤和干燥。
收率：2.7g(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.71(2H，t)；1.72(2H；d)；2.09(2H，t)；2.43(6H，s)；2.84(2H，d)；3.82(4H，m)；6.11(2H，s)；7.07(1H，d)；7.15(1H，d)；7.32(1H，s)；10.74(1H，bs)。
4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-二甲氨基-环己酮(Ket-5)
将6N盐酸(10毫升)添加到(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(2.70g，7.91毫摩尔)，并在室温搅拌过夜。在水解完成之后，所述反应混合物经醚(2 x 20毫升)萃取，水溶液在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液碱化，所述反应混合物经二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取，和有机相在硫酸钠之上干燥，并通过在真空中浓缩。
收率(Ket-5)：1.99g(96％)，无色的晶体。
熔点：122°-124℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.01(6H，s)；2.10(4H，m)；2.43(6H，m)；6.01(2H，s)；6.88
(2H，m)；7.02(1H，s)。
13C-NMR(DMSO-d6)：32.39；36.68；38.88；58.82；100.76；107.12；107.67；120.46；131.34；145.69；147.03；210.27。
结构单元Ket-6：
2-碘苯并[b]噻吩
在氩气氛下，将在己烷(112.5毫升，180毫摩尔)中的1.6M丁基锂和无水醚(70毫升)置于500毫升三颈烧瓶中，并在冰浴中冷却至0℃。然后在用冰冷却条件下在30分钟内滴加溶于无水醚(40毫升)中的苯并噻吩(20.1g，150毫摩尔)，所述混合物在冰浴中继续搅拌2.5小时。所述反应批料在冷柜中放置过夜。在氩气氛下将碘(75.0g)和无水醚(50毫升)预先置于500毫升三颈烧瓶中，并在用冰冷却条件下滴加锂化合物的溶液。将该批料缓慢加热到室温，用水水解，经硫代硫酸钠溶液洗涤并让有机相在硫酸钠之上干燥。所述反应溶液随后在减压下浓缩，并借助快速层析法用环己烷纯化。
收率：24.1g(62％)，半固体，淡棕色晶体
1H-NMR(DMSO-d6)：7.32(2H，m)；7.75(1H，s)；7.81(1H，m)；7.93(1H，m)。
(8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐
在氩气下将在无水醚(2毫升)中的镁(238毫克)置于100毫升三颈烧瓶中，然后向其中缓慢地滴加在无水醚(8毫升)中2-碘代苯并[b]噻吩(2.51g，9.6毫摩尔)。在添加无水醚(10毫升)之后，该批料在回流条件下沸腾5小时。所述反应溶液在冰浴中冷却，然后在10℃滴加在THF(10毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(1.03g，4.9毫摩尔)。所述批料在在室温下搅拌过夜，在冰冷却条件下向该反应混合物添加NH4Cl溶液(5毫升)和水(7毫升)，并用醚(3 x 30毫升)萃取该混合物。所述有机相经水(30毫升)并随后经饱和NaCl溶液(20毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥，并经在减压下浓缩。
收率：1.99g(66％)
将粗产物溶于乙基甲基酮(19毫升)中，在用冰冷却条件下添加三甲基氯硅烷(1.63毫升，12.8毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物5小时。形成的沉淀经吸滤，并在减压下干燥。
收率：600mg(35％)
1H-NMR(DMSO-d6)：146(2H，m)；1.79(2H，m)；2.37(2H，m)；2.63(6H，s)；2.75(2H，m)；7.47(2H，m)；7.91(1H，s)；7.95(1H，m)；8.06(1H，m)；11.40(1H，s)。
13C-NMR(DMSO-d6)：30.43；31.13；37.84；63.88；66.42；105.84；122.48；124.55；124.89；125.71；128.99；135.00；138.91；139.58。
4-苯并[b]噻吩-2-基-4-二甲氨基-环己酮(Ket-6)
将8-苯并[b]噻吩-2-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(0.60g，1.7毫摩尔)溶于水(0.8毫升)中，添加浓盐酸(1.04毫升，151毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物3天。在水解完成之后，所述反应混合物经乙醚(2 x 25毫升)萃取，水相经5N氢氧化钠水溶液碱化，经二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取，在硫酸钠之上干燥并经在减压下浓缩。
收率(Ket-6)：0.44g(95％)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.19(10H，m)；2.52(4H，m)；7.35(3H，m)；7.84(1H，m)；7.91
(1H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：33.74；36.51；38.05；58.60；121.87；121.94；123.35；124.02；124.16；138.19；139.17；144.28；209.50。
结构单元Ket-7：
变型1：
[8-(3-氟代苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺盐酸盐(D-2)
在氩气下和在用冰冷却条件下在15分钟内，将3-氟代苯基溴化镁在THF(3.750毫升，375毫摩尔)中的0.5M溶液添加至8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(19.8g，94毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液，然后在室温下搅拌该混合物16小时。该反应混合物通过在用冰冷却条件下添加饱和氯化铵溶液(150毫升)和水(60毫升)，以进行后处理，并经乙醚(3×100毫升)萃取。所述有机相经与水(50毫升)和饱和NaCl溶液(50毫升)摇振进行萃取，并经浓缩。剩下棕色油(26.5g)，其除了苯基化合物4之外还包含缩酮2。将该粗产物溶于乙基甲基酮(156毫升)中，并在用冰冷却条件下添加ClSiMe3(17.8毫升，141毫摩尔)。在6小时反应时间之后，分离出作为熔点为275-278℃的白色固体的盐酸盐，收率为55％(16.3g)。
变型2：[8-(3-氟代苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺盐酸盐
将1-溴-3-氟苯(5.00g，28.6毫摩尔)在无水醚(15毫升)中的溶液以让醚沸腾的速率滴加至镁(694毫克，28.6毫摩尔)在无水醚(10毫升)中的悬浮液中。在添加完成之后，在室温下继续搅拌该反应混合物10分钟，然后镁完全溶解。所述反应溶液在冰浴中冷却，并在10℃滴加在无水THF(30毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(3.00g，14.3毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物过夜，在用冰冷却条件下向其中添加20％NH4Cl溶液(20毫升)和水(30毫升)，并用醚(3 x 50ml)萃取该混合物。所述有机相经水(50毫升)并随后经饱和NaCl溶液(50毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥，并经在减压下浓缩。
将该粗产物溶于乙基甲基酮(25毫升)，在用冰冷却的条件下添加ClSiMe3(3.2毫升，25毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物5小时。形成的沉淀被滤出，并在减压下干燥。
收率：2.8g(62％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.91(8H，m)；2.54(6H，s)；3.91(4H，d)；7.37(1H，m)；7.61
(3H，m)。
变型1：4-二甲氨基-4-(3-氟代苯基)-环己酮(Ket-7)
将[8-(3-氟代苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(7.2g，22.75毫摩尔)溶于水(9.6毫升)中，添加浓盐酸(14毫升，455毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物4天。在水解完成之后，该反应混合物经乙醚(2×50毫升)萃取，水相在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液碱化，其中产物沉淀析出。酮Ket-7可以作为熔点为83-88℃的黄色固体被分离出，收率为50％(6.05g)。
变型2：
4-二甲氨基-4-(3-氟代苯基)-环己酮(Ket-7)
将[8-(3-氟代苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(2.80g，8.86毫摩尔)溶于水(3.7毫升)中，添加浓盐酸(5.5毫升)，并在室温下搅拌该混合物4天。在水解完成之后，所述反应混合物经醚(2 x 10毫升)萃取，水溶液在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液碱化，反应混合物经二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取，而有机相在硫酸钠之上干燥并经在减压下浓缩。粗产物通过快速层析法用CHCl3/甲醇(20:1)进行纯化。
收率(Ket-7)：676毫克(32％)，无色固体
熔点：62-67℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.02(6H，s)；2.12(5H，m)；2.45(3H，m)；7.24(3H，m)；7.43
(1H，m)。
结构单元Ket-8：
二甲基-(8-间甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐
在氩气下和在用冰冷却条件下，将在无水THF(150毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(84g，40毫摩尔)预先置于500毫升三颈烧瓶中。于0℃在15分钟内滴加间甲苯基溴化镁在THF(100毫升，100毫摩尔)中的1M溶液。然后在室温下搅拌该反应混合物16小时。
在用冰冷却条件下将氯化铵溶液(20％，37毫升)和水(50毫升)添加到该批料中，并用醚(3 x 50毫升)萃取该混合物。
有机相经水(50毫升)和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠之上干燥并经在减压下浓缩。粗收率是11.25g(棕色油)。
将该粗产物溶于乙基甲基酮(60毫升)中并在0℃添加三甲基氯硅烷(7.6毫升，60毫摩尔)。在室温下搅拌5小时之后，吸滤出沉淀的产物，并用少量冷乙基甲基酮进行后洗涤。
收率：5.64g(45％)，白色固体。
熔点：230-234℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.19(2H，t)；1.67(2H；d)；2.13(2H，t)；2.44(9H，m)；2.89(2H，d)；3.87(4H，m)；7.43(4H，m)；10.82(1H，bs)。
4-二甲氨基-4-间甲苯基-环己酮(Ket-8)
将二甲基(8-间甲苯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐(2.76g，10毫摩尔)溶于水(4.2毫升)中，添加浓盐酸(6.15毫升)并室温下搅拌该混合物76小时。
所述溶液经醚(2 x 25毫升)萃取，并弃去乙醚相。向水溶液滴加5NNaOH直到其呈碱性。所述溶液随后经二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取，和有机相经水(25毫升)后洗涤，在Na2SO4之上干燥和经浓缩。
收率Ket-8：1.69g(73％)，黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：2.05(10H，m)；2.35(3H，s)；2.52(2H，m)；2.62(2H，m)；7.12
(1H，m)；7.23(3H，m)。
结构单元Ket-9：
变型1：
(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐
在用冰冷却和在氩气下将8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(10.5g，50毫摩尔)添加到THF(150毫升)中。在15分钟内滴加在THF(62.5毫升，125毫摩尔)中的2M丁基氯化镁，并在室温搅拌该混合物16小时。在用冰冷却条件下将20％氯化铵溶液(37毫升)和水(50毫升)添加到该批料中，并用醚(3 x 50毫升)萃取。有机相经水(1 x 50毫升)和饱和氯化钠溶液(1 x 50毫升)洗涤，和有机相在Na2SO4之上干燥并经在减压下浓缩。
将粗产物(2.05g)溶于乙基甲基酮(75毫升)中，在用冰冷却条件下添加ClSiMe3(9.5毫升，75毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物6小时。产生的白色沉淀经吸滤并在减压下干燥。
收率：3.1g(22％)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)；1.31(4H，m)；1.56(2H，m)；1.75(8H，m)；2.64
(6H，s)；3.87(4H，s)；9.87(1H，s)。
变型1：
4-丁基-4-二甲氨基-环己酮(Ket-9)
将8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(3.10g，11.1毫摩尔)置于H2O(4.7毫升)和浓HCl(7毫升)中，和在室温搅拌该混合物24小时。该批料用醚(1 x 15毫升)萃取，和水相在用冰冷却条件下用5N NaOH调节至碱性，并用二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。有机相在Na2SO4之上干燥，并在减压下浓缩。
收率：1.96g(89％)，油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)；1.23(4H，m)；1.40(2H，m)；1.68(2H，m)；1.91(2H，m)；2.31(2H，m)；2.22(6H，s)；2.42(2H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：13.91；23.21；26.06；29.53；31.07；37.04；38.88；55.36；210.37。
变型2：
(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐
在氩气下和在用冰/盐混合物冷却情况下，将在THF(228毫升，0.456摩尔)中的2M正丁基氯化镁溶液缓慢地添加至8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(38.3g，0.182摩尔)在无水四氢呋喃(420毫升)中的溶液中。其中，反应温度不应当升高超过10℃。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。形成褐色的透明溶液。反应混合物经在用冰冷却条件下(0°-10℃)滴加饱和氯化铵溶液(150毫升)，以进行后处理。由此形成白色固体，其通过添加水(大约250毫升)溶解。反应混合物经乙醚(4×100毫升)萃取。有机相经水(100毫升)和饱和NaCl溶液(100毫升)洗涤，干燥和经浓缩。剩下黄色油(44.5g)，其除所期望的丁基化合物之外还包含进料物腈。将粗产物溶于乙基甲基酮(275毫升)，在用冰冷却条件下添加ClSiMe3(32毫升，0.245摩尔)，并在室温下在打开烧瓶中搅拌混合物。所述盐酸盐以2小时的时间间隔过滤若干次进行分离。在6-8小时反应时间之后，可以以82％的收率(41.8g)分离出作为白色固体的(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐。
变型2：
4-丁基-4-二甲氨基-环己酮(Ket-9)
将(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(41.8g，0.15毫摩尔)溶于水(78毫升)中，并在搅拌和用冰冷却条件下添加37％盐酸(100毫升，1.2摩尔)。在室温下搅拌该澄清的反应混合物7天。在水解完成之后，用乙醚(2×70毫升)萃取该反应混合物。弃去有机萃取物。水相通过在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液(大约250毫升)碱化并强烈搅拌。该溶液经乙醚(3×100毫升)萃取。经归并的有机萃取物经水(2 x 70毫升)洗涤，干燥和经浓缩。得到作为淡棕色油的4-丁基-4-二甲氨基-环己酮(Ket-9)，收率为96％(28.4g)。酮的收率(相对于用于第一阶段的缩酮)为75％。
结构单元Ket-10：
二甲基(8-苯乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐
在氩气和在用冰冷却条件下在15分钟内将在THF(550毫升，550毫摩尔)中的1M2-苯乙基氯化镁溶液添加至在THF(300毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(39g，186毫摩尔)的溶液中，然后在室温下搅拌该混合物16小时。所述反应混合物通过在用冰冷却条件下添加饱和氯化铵溶液(295毫升)和水(120毫升)，以进行后处理，并用乙醚(3×150毫升)萃取。有机相经水(100毫升)和饱和NaCl溶液(100毫升)洗涤，并随后经浓缩。剩下棕色油(604g)。将粗产物溶于乙基甲基酮(310毫升)并在用冰冷却条件下添加ClSiMe3(35.6毫升，282毫摩尔)。在室温下16小时之后，将所得的固体吸滤，并经乙基甲基酮洗涤。
收率：50g(83％)。
熔点：275-278℃。
二甲氨基-4-苯乙基环己酮(Ket-10)
将二甲基(8-苯乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)胺盐酸盐(50g，154毫摩尔)溶于水(60毫升)中，添加浓盐酸(97.2毫升，3.16摩尔)，并且在室温下搅拌该混合物4天。在水解完成之后，该反应混合物经乙醚(2×100毫升)萃取和水相在用冰冷却条件下经5N氢氧化钠水溶液调节为碱性，由此沉淀析出固体。所述固体经吸滤、经H2O(3×20毫升)洗涤并随后干燥。
收率Ket-10：25.3g(67％)，黄色固体。
熔点：60℃。
结构单元Ket-12：
代替所期望的目标产物，在指定的反应条件下得到了这些结构单元。显然，(8-乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐还可以合乎目的地由乙基溴化镁和8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈制备。
(8-乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐
将乙基溴(30.0g，0.3摩尔)和3-溴吡啶(16.0g，0.1摩尔)的混合物滴加至在乙醚(50毫升)中的镁粉(10.0g)中。在格氏反应(Grignardbildung)完成之后，在0℃在15分钟内将在THF(80毫升)中的8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(10.5g，47.6毫摩尔)添加至该灰色溶液中，并在室温搅拌该反应溶液过夜。然后在用冰冷却条件下将20％氯化铵溶液(50毫升)和水(50毫升)添加至该反应溶液。所述反应溶液用乙醚(100毫升)稀释，有机相经分离，而水相用Et2O(100毫升)萃取两次。归并的有机相经水(50毫升)和NaCl溶液(50毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物容纳在2-丁酮(200毫升)，并在0℃添加Me3SiCl(10毫升)。在排除空气湿气的条件下搅拌该反应溶液5小时，沉淀的固体经吸滤。
收率：6.8g(64％)，淡褐色固体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.94(3H，t)；1.51-1.60(2H，m)；1.77-1.86(8H，m)；2.64(6H，2s)；3.83-3.89(4H，m)。
4-二甲氨基-4-乙基环己酮(Ket-12)
将(8-乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲胺盐酸盐(6.67g，0.026毫摩尔)溶于6N HCl(40毫升)并在室温下搅拌过夜。所述反应混合物用乙醚(100毫升)萃取两次。反应混合物随后在用冰冷却条件下用5N NaOH碱化，并用Et2O(100毫升)重新萃取三次。归并的有机相在Na2SO4之上干燥，过滤、并在减压下除去溶剂。
收率：4.16g(92％)，棕色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.81(3H，t)；1.43-1.50(2H，q)；1.67-1.89(2H，m)；1.83-1.89(2H，m)；1.99-2.06(2H，m)；2.22(6H，2s)；2.39-2.43(4H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：8.71；21.99；30.41；36.17；37.07；38.66；55.53；210.57。
结构单元Ket-13：
4-(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吗啉
在加热的烧瓶中，吗啉(958毫克，0.96毫升，11毫摩尔)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.56g，10毫摩尔)和1，2，3-三唑(829毫克，12毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液在水分离器中在回流条件下加热6小时。然后在氩气下将该溶液滴加至苄基氯化镁在四氢呋喃(20毫升，40毫摩尔)中的2M溶液中，滴加速率使得内部温度保持低于24℃。所述混合物在室温下搅拌2小时，然后在用冰-水冷却的条件下滴加至20％氯化铵溶液(25毫升)中。有机相经分离，而水相经乙醚(3×20毫升)萃取。归并的有机相经2N氢氧化钠水溶液(40毫升)和水(40毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并经在减压下浓缩。粗产物(4g)经快速层析法(400g，20×7.5厘米)利用乙酸乙酯/环己烷(1:3)纯化。
收率：2.87g(90％)，白色晶体
熔点：97-101℃
1H-NMR(CDCl3)：1.35-1.52(m，4H)；1.72-1.96(m，4H)；2.61-2.66(m，4H)；2.67(s，2H)；3.68-3.75(m，4H)；3.78-3.92(m，4H)；7.08-7.34(m，5H)。
4-苄基-4-吗啉-4-基环己酮(Ket-13)
将6M盐酸(5毫升)添加到4-(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吗啉(1.00g，3.15毫摩尔)在丙酮(5毫升)中的溶液中。24小时之后，向该反应溶液添加另外的6M盐酸(2.5毫升)，在室温下另外搅拌3天，随后用25％碳酸钾溶液调节为碱性(pH～9)并用乙醚(3×20毫升)萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥，并经在减压下浓缩。
收率：753毫克(87％)，白色固体(Ket-13)
熔点：124-127℃
1H-NMR(CDCl3)：1.47-1.72(m，2H)；1.98-2.14(m，4H)；2.48-2.68(m，2H)；2.70-2.77(m，2H)；2.78(s，4H)；3.72-3.81(s，4H)；7.12-7.36(m，5H)。
结构单元Ket-14：
1-氯-3-甲氧基丙烷
(Letsinger；Schnizer；J.Org.Chem.；16；1951；704，706)
将3-甲氧基丙烷-1-醇(47.1g，50毫升，0.523摩尔)溶于吡啶(41.3g，42.6毫升，0.523摩尔)，冷却至10℃，并在强烈搅拌条件下于10-30℃滴加亚硫酰氯(93.3g，56.9毫升，0.784摩尔)。由此沉淀析出固体沉淀物，并随后在65℃继续搅拌该混合物3小时。
将该批料倾倒到冰(130g)和浓HCl(26毫升)的混合物之上。所述水溶液经醚(2x20毫升)萃取，归并的有机相经K2CO3溶液洗涤。在添加干燥剂K2CO3时，观察到强烈形成气体，因此让该溶液静置过夜。滤出干燥剂，有机相经K2CO3溶液洗涤直到其呈碱性。有机相经分离，经水洗涤和在K2CO3之上干燥、过滤和在常压下蒸馏。
沸点：113℃
收率：41.2g(72％)，无色液体
1H-NMR(DMSO-d6)：1.93(2H，m)；3.23(3H；s)；3.44(2H，t)；3.66(2H，t)。
[8-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]二甲胺盐酸盐
在氩气氛和短时间加热条件下将1-氯-3-甲氧基丙烷(10.0g，92毫摩尔)在无水醚(15毫升)中的溶液滴加至在无水乙醚(30毫升)中的镁(10.0g，92毫摩尔)和I2中。然后，在回流条件下搅拌该批料60分钟，之后，镁未完全溶解。
在用冰冷却条件下滴加8-二甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(9.68g，46毫摩尔)在无水THF(30毫升)中的溶液。由此形成粘性沉淀，添加100毫升的无水THF以实现更好地混合。在室温下搅拌该混合物24小时。
在用冰冷却条件下将20％NH4Cl溶液(100毫升)和水(120毫升)添加至该批料，有机相经分离，而水相用醚(3 x 120毫升)萃取。
归并的有机相经饱和NaCl溶液(120毫升)和水(120毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥，并经在减压下浓缩。粗收率为10.8g的棕色油。
9.8g的粗产物用CHCl3/甲醇
Figure A200780027299D0045160846QIETU
快速层析法纯化。
收率：8.11g(75％)，黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.44(8H，m)；1.62(4H；m)；2.25(6H，s)；3.21(3H，s)；3.31(2H，m)；3.82(4H，s)。
13C-NMR(DMSO-d6)：23.99；26.52；28.87；29.88；36.97；55.24：57.67；63.40；72.62；108.07。
4-二甲氨基-4-(3-甲氧基丙基)-环己酮(Ket-14)
将[8-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲胺(8.11g，31.5毫摩尔)溶于水(12毫升)中，在用冰冷却条件下添加浓HCl(19.5毫升)，并且在室温下搅拌该反应混合物3天。所述反应混合物经醚(2 x 75毫升)洗涤。溶液随后经5N NaOH碱化，并经二氯甲烷(3 x 75毫升)萃取。归并的有机相经水(75毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥，过滤，在减压下除去溶剂。
收率：6.03g(90％)，黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.44(4H，m)；1.68(2H；m)；1.88(2H，m)；2.00(1H，m)；2.05(1H，m)；2.20(6H，s)；2.41(2H，m)；3.22(3H，s)；3.28(2H，m)。
13C-NMR(DMSO-d6)：24.01；26.34；30.88；36.15；37.06；55.26：57.70；72.55；210.39。
结构单元Ket-15：
8-氮杂环丁烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈
在用冰冷却条件下，首先将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-酮(4.84g，31毫摩尔)，然后将在水中(15毫升)中的氰化钾(4.85g，74.4毫摩尔)添加至4N盐酸(8.1毫升)、甲醇(4.9毫升)和氮杂环丁烷(8.5g，10毫升，149毫摩尔)的混合物中。在室温下搅拌该混合物5天，然后添加水(50毫升)，和该混合物用乙醚(3×50毫升)萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥，并经在减压下浓缩。
收率：6.77g(98％)，油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.45-1.63(m，4H)；1.67-1.82(m，4H)；1.99(q，2H，J＝7.1Hz)；3.21(t，4H，J＝7.1Hz)；3.86(s，4H)。
1-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氮杂环丁烷
在氩气下和在用冰冷却条件下，将新制备的腈(2.20g，9.9毫摩尔)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液滴加至苯基氯化镁在四氢呋喃(12毫升，24毫摩尔)中的2M溶液中，并随后在室温下搅拌过夜。在添加饱和氯化铵溶液(5毫升)和水(5毫升)之后，所述相经分离，且水相经乙醚(3×50毫升)萃取。归并的有机相在硫酸钠之上干燥，并经在减压下浓缩。粗产物通过快速层析法(100g，20×4.0厘米)用乙酸乙酯/环己烷(1:1)纯化。
收率：670毫克(25％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.27-1.40(m，2H)；1.55-2.00(m，8H)；2.86(t，4H，J＝6.8Hz)；3.76-3.89(m，4H)；7.24-7.45(m，5H)。
4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基环己酮(Ket-15)
将6N盐酸(2毫升)添加到新制备的缩醛(370毫克，1.3毫摩尔)在丙酮(30毫升)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过添加5N氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH10，该水相用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。归并的有机相在硫酸钠之上干燥，并经在减压下浓缩。
收率：274毫克(92％)，白色固体(Ket-15)
熔点：不可测定
1H-NMR(DMSO-d6)：1.67(td，2H，J＝13.8，6.9Hz)；1.95-2.13(m，4H)；2.20-2.33(m，2H)；2.40-2.47(m，1H)；2.52-2.57(m，1H)；2.94(t，4H；J＝6.9Hz)；7.28-7.47(m，5H)。
结构单元Ket-16：
1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑
将吡咯烷(1.95g，2.29毫升，27.5毫摩尔)、1，2，3-三唑(2.07g，30毫摩尔)和分子筛
Figure A200780027299D0046161016QIETU
(7.14g)添加到1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-酮(3.9g，25毫摩尔)在甲苯(40毫升)中的溶液中。在90℃下搅拌该混合物7天。然后该溶液被滗析，并立即进一步反应。
1-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷
在氩气下和在用冰冷却条件下将新制备的三唑衍生物(大约6.9g，25毫摩尔)在甲苯(38毫升)中的反应溶液滴加至正丁基氯化镁(25毫升，50毫摩尔)在四氢呋喃中的2M溶液中。所述反应混合物在室温下搅拌过夜，并随后倾倒到饱和氯化铵溶液(60毫升)中。所述相经分离，和水相用乙醚(3×70毫升)萃取。归并的有机相用硫酸钠干燥，经在减压下浓缩和残余物(12g)通过快速层析法(400g，20 x 7.6厘米)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)纯化。
收率：2.70g(40％，经两阶段)，棕色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝7.1Hz)；1.12-1-29(m，4H)；1.30-1.45(m，4H)；146-1.60(m，4H)；1.61-1.75(m，6H)；1.93(t，1H，J＝7.1Hz)；2.36(t，1H，J＝7.0Hz)，2.58(br s，2H)，3.83(s，4H)。
4-丁基-4-吡咯烷-1-基-环己酮(Ket-16)
将水(10.0毫升)和37％盐酸(14.0毫升)添加到新制得的缩醛(2.70g，10.1毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的溶液中，和在室温下搅拌该混合物过夜。然后将4M氢氧化钠水溶液缓慢地滴加到该混合物中直到pH为10。所述混合物经乙醚(4×40毫升)萃取，和归并的有机相经硫酸钠干燥和经在减压下浓缩。粗产物(2.6g)通过快速层析法(260g，30×5.6厘米)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)纯化。
收率：1.06g(47％)，棕色油(Ket-16)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.34(m，4H)；1.40-1.50(m，2H)；1.62-1.88(m，8H)；2.04(dt，2H，J＝15.0，3.9Hz)；2.42(ddd，2H，J＝6.3，11.8，15.5Hz)；2.63(t，4H，J＝6.0Hz)。
结构单元Ket-17：
甲基-[8-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-胺
在氩气氛中将丁基锂(在己烷中2.5M，9.2毫升，23.0毫摩尔)预先置入并冷却至-78℃。将1-甲基-1，2，4-三唑(1.30毫升，23毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(60.0毫升)并在在用冰冷却条件下于-78℃滴加。然后在该温度搅拌该反应混合物10分钟。然后，将维持在-78℃的冷却浴中的在无水四氢呋喃(15毫升)中的8-甲氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(2.12g，10.8毫摩尔)迅速地滴加至所制得的溶液。在添加之后，所述反应溶液在冷却浴中继续搅拌1小时，然后将其缓慢温热到0℃。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后该混合物在0℃用水(10毫升)水解，水相经氯仿(3 x 50毫升)萃取而有机相经水(50毫升)和饱和NaCl溶液(50毫升)洗涤，在Na2SO4之上干燥并经在减压下浓缩。所述产物通过快速层析法用氯仿/甲醇(15:1)纯化。
收率：1.93g(71％)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.54(2H，m)；1.72(2H，m)；1.91(5H，m)；2.10(2H，m)；3.84(4H，m)；4.01(3H，s)；7.74(1H，s)。
4-甲氨基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3基)-环己酮(Ket-17)
在室温下将5％硫酸(330毫升)添加至甲基-[8-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-胺(4.2g，16.646毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物3天。将醚(120毫升)添加到该反应混合物中。分离所述相。水相用5N NaOH碱化并用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。有机相在硫酸钠之上干燥，并通过在减压下浓缩至干。可以得到作为无色的结晶固体的产物，收率为83％(2.89g，13.862毫摩尔)。
吲哚结构单元
结构单元合成：
碘代吡啶胺的合成在文献中已知，并可以通过相应的新戊酰基-保护的氨基吡啶以三阶段顺序邻位金属化实施：J.A.Turner，J.Org.Chem.1983，48，3401；L.Estel，F.Marsais，G.Quéguiner，J.Org.Chem.1988，53，2740；J.Malm，B.Rehn，A.-B.
Figure A200780027299D0048161105QIETU
S.Gronowitz，J.Het.Chgm.1994，31，11。
4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇的合成在文献中描述并可以按类似于以下程序的方式进行：B.C.Bishop，I.F.Cottrell，D.Hands Synthesis，1997，1315；C.Cheng，D.R.Lieberman，R.D.Larsen，R.A.Reamer，T.R.Verhoeven，P.J.Reider Tet.Lett.，1994，6981。
Azatryptophole通过钯介导的Larock成杂环反应制备；三乙基甲硅烷基保护的前体在文献中已知：F.Ujjainwalla，D.Warner Tet.Lett.，1998，5355。
通用结构单元：
三乙基(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷
在氮气下将3-丁炔-1-醇(34.99g，0.50摩尔)溶于THF(1.21)，并冷却至-30℃。在15分钟内将正丁基锂(640毫升，1.02摩尔，在正己烷中的1.6M溶液)滴加至该溶液中，滴加速率使得温度不超过-20℃。于-20℃1小时后，在30分钟内滴加三乙基氯硅烷(171.4毫升，1.02摩尔)在THF(300毫升)中的溶液。除去冷却浴，并在室温下搅拌该反应溶液15小时。在用冰浴冷却的条件下，所述反应混合物用Na2CO3水溶液(1％)骤冷，并用己烷(2 x 500毫升)萃取。归并的有机相经饱和NaCl溶液(300毫升)洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤掉干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，残留物经蒸馏(p＝0.05mbar，顶部温度＝115-110℃)纯化，得到三乙基(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷(88.9g，60％)。
4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇
将三乙基(4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔基氧基)硅烷(32.99g，110.66毫摩尔)溶于甲醇(336毫升)，添加2N HCl(62毫升)，并且在室温下搅拌该混合物4小时。然后将己烷(250毫升)和H2O(200毫升)添加至该溶液，并用己烷(3 x 100毫升)萃取水相。归并的有机相经H2O(100毫升)并随后用饱和NaCl溶液(50毫升)洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪除去溶剂。残余物的柱色谱法(己烷/醚＝4:1，然后醚)得到作为无色油的4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(19.6g，96％)。
结构单元Ind-1
N-(吡啶-2-基)新戊酰胺
在氮气下将2-氨基吡啶(25.00g，265.6毫摩尔)容纳在DCM(425毫升)中，并添加NEt3(46.00毫升，332毫摩尔)。将溶液冷却至-5℃，滴加三甲基乙酰氯(35.95毫升，292.20毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液，并在-5℃另外搅拌该混合物15分钟。然后在室温下搅拌该混合物2小时。所述悬浮液经H2O(200毫升)然后经NaHCO3稀溶液洗涤，和有机相在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去该溶剂，残余物(48.30g)由己烷(100毫升)在沸腾加热下重结晶。得到无色晶体形式的N-(吡啶-2-基)新戊酰胺(42.80g，91％)。
N-(3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺
在氮气下将N-(吡啶-2-基)新戊酰胺(14.25g，80毫摩尔)和TMEDA(29.80毫升，200毫摩尔)溶于THF(400毫升)，并在-75℃滴加n-BuLi(125毫升，200毫摩尔；在正己烷中的1.6M溶液)。在-75℃搅拌该混合物15分钟并随后在-10℃搅拌2小时。在重新冷却至-75℃之后，滴加碘(50.76g，200毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液，并搅拌该反应混合物2小时。将该混合物温热至0℃，并用饱和硫代硫酸钠水溶液骤冷。水相用DCM(2 x 150毫升)萃取，而归并的有机相在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂和在旋转蒸发仪上除去该溶剂之后，残余物通过柱色谱法(醚:环己烷＝3:1)纯化，并由此得到N-(3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺(14.80g，61％)。
3-碘代吡啶-2-胺
将N-(3-碘代吡啶-2-基)新戊酰胺(13.80g，45.36毫摩尔)容纳在H2SO4(24重量％，394毫升)中并在回流条件下搅拌该混合物60分钟。在冷却至室温后，所述混合物用4N NaOH和固体NaHCO3中和，水相用DCM(3 x 200毫升)萃取，而归并的有机相在MgSO4之上干燥。过滤之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到作为奶油色固体的3-碘代吡啶-2-胺(9.70g，97％)。
2-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
在氮气下于100℃搅拌3-碘代吡啶-2-胺(0.46g，2.09毫摩尔)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇(0.58g，3.14毫摩尔)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷(0.083g，0.105毫摩尔)，氯化锂(0.086g，2.09毫摩尔)和碳酸钠(0.44g，4.18毫摩尔)在DMF(21毫升)中的混合物15小时。将该反应混合物冷却至室温，添加EtOAc/醚(1:1)，并将该混合物添加到H2O中。该两相悬浮液过滤通过过滤土(Filtererde)。在分离所述相之后，水相用EtOAc(2x)萃取。有机相经归并，并用H2O和用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪除去溶剂。残余物的柱色谱法(正己烷/EtOAc＝2:1，然后正己烷/EtOAc＝1:1)得到2-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(0.46g，80％)。
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(Ind-1)
将2-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(1.00g，3.62毫摩尔)与TBAF(10.86毫升，10.86毫摩尔；在THF中的1M溶液)在50℃搅拌6小时，并随后在室温下搅拌10小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，并经柱色谱法(DCM/甲醇＝9:1，然后1:1)纯化残余物。得到作为白色固体的2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(0.46g，79％)。
结构单元Ind-2
2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇(Ind-2)
将2-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇(1.99g，7.24毫摩尔)溶于THF(17毫升)中并在0℃添加TBAF(7.96毫升，7.96毫摩尔；在THF中的1M溶液)。在0℃搅拌该混合物1小时，并随后将其温热到室温。重新添加TBAF(7.96毫升，7.96毫摩尔，在四氢呋喃中的1M溶液)和H2O(5滴)。在室温下2天后，添加20毫升H2O，和水相用DCM(3 x 60毫升)萃取。有机相经归并，并用饱和NaCl溶液(2×20毫升)洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，和残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝4:1)纯化。得到作为无色油的2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙醇(0.60g，51％)，其随着时间的过去而凝固。
结构单元Ind-3
N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺
在氮气下将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15g，92.5毫摩尔)容纳在DCM(190毫升)中，并添加NEt3(16毫升，115.7毫摩尔)。将溶液冷却至-5℃，滴加三甲基乙酰氯(12.5毫升，101.8毫摩尔)在DCM(65毫升)中的溶液，并在冰浴继续搅拌该混合物15分钟。然后在室温下搅拌该混合物2小时。所述悬浮液先经H2O(150毫升)然后经NaHCO3稀溶液洗涤，和有机相在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，所述残余物经结晶。得到N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(20.8g，91)。
N-(3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺
在氮气下将N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(22g，894毫摩尔)和TMEDA(33.3毫升，223.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(400毫升)中，并于-75℃滴加n-BuLi(139.6毫升，223.4毫摩尔；在正己烷中的1.6M溶液)。在-75℃搅拌该混合物2小时。在保持该温度的条件下，滴加碘(56.7g，223.4毫摩尔)在THF(280毫升)中的溶液，并搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物温热至0℃，并用饱和硫代硫酸钠水溶液骤冷。水相用DCM(2 x 150毫升)萃取，而归并的有机相在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂和在旋转蒸发器上除去溶剂之后，残余物通过柱色谱法(醚:环己烷＝1:1)纯化，由此得到N-(3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(13g，39.1％)。
3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将N-(3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(16.8g，45.1毫摩尔)容纳在H2SO4(24重量％，392毫升)中，并在回流条件下搅拌该混合物60分钟。冷却至室温后，所述混合物用4N NaOH和固体NaHCO3中和，水相用DCM(3 x 200毫升)萃取，而归并的有机相在MgSO4之上干燥。过滤之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。得到作为奶油色固体的3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(13g，100％)。
2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇
在氮气下在100℃搅拌3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(13g，45.1毫摩尔)、4-(三乙基甲硅烷基)丁-3炔-1-醇(124g，67.7毫摩尔)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷(1.78g，2.26毫摩尔)、氯化锂(1.86g，45.1毫摩尔)和碳酸钠(9.54g，90.3毫摩尔)在DMF(460毫升)中的混合物15小时。将该反应混合物冷却至室温，添加21 EtOAc/醚(1:1)，并将该混合物倾倒到2升H2O中。将该两相悬浮液过滤通过过滤土。在分离所述相之后，水相用EtOAc(2 x 1升)萃取。有机相经归并，并用H2O和用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发器除去溶剂。残余物经柱色谱法(叔丁基甲基醚/正己烷＝2:3)纯化。由此得到的混合馏份被容纳在4份二氯甲烷中(每份20ml)，并从中吸滤出该白色结晶固体。分级出的头三个沉淀经归并：得到2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(3.8g，24.4％)。
2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(Ind-3)
在50℃将2-(2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(3.8g，11.0毫摩尔)与TBAF(33.1毫升，33.1毫摩尔；在THF中的1M溶液)一起搅拌6小时，并随后在室温下搅拌10小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(2.4g，94.5％)。
结构单元Ind-4
S-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(ethanethioate)
在保护气体下将三苯基膦(3.56g，13.57毫摩尔)溶于无水THF(20毫升)中。将该透明溶液冷却至-5℃。在搅拌的同时在15分钟内滴加溶于THF(20毫升)中的偶氮二羧酸二异丙基酯(2.75g，13.6毫摩尔)。由此形成白色沉淀。在-5℃搅拌该悬浮液30分钟。然后在30分钟内滴加溶于THF(20毫升)中的Ind-1(1100毫克，6.78毫摩尔)和硫代乙酸(965微升，13.57毫摩尔)的混合物。该反应略微放热。然后，再保持温度为-5℃达1小时。在缓慢地温热至室温时，该悬浮液转变为透明溶液。在23℃搅拌18小时之后，大部分THF被蒸馏出。由此得到的物质混合物(8.5g，棕色油)用乙酸乙酯(30毫升)稀释，并用1N盐酸(1×10毫升，3×5毫升)萃取。将饱和碳酸氢钠溶液(25毫升)小心地加入该归并的水相。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。归并的有机相在硫酸钠之上干燥，过滤、并在减压下蒸馏出溶剂。得到作为近乎白色固体的S-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(ethanethioate)(1.12g，75％)。
2-(4H-吡咯并[2，3-B]吡啶-3-基)乙硫醇盐酸盐(Ind-4)
在氩气下将甲醇(20毫升)冷却至低于0℃。然后缓慢滴加乙酰氯(3毫升，42毫摩尔)。该反应是放热的。在滴加期间保持温度低于15℃。在室温下搅拌该反应混合物1小时。将S-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(ethanethioate)(600毫克，2.724毫摩尔)溶于甲醇/二氯甲烷1:1(10毫升)，并随后在10分钟内进行滴加。在23℃搅拌该反应混合物18小时。蒸馏出溶剂。将橙色残余物悬浮在环己烷(5毫升)中，过滤并经环己烷(3×1毫升)洗涤。推测得到作为盐酸盐的米色Ind-4(578毫克，99％，熔点138-150℃)。
结构单元Ind-5
S-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯
在保护气体下将三苯基膦(3.83g，14.6毫摩尔)溶于无水THF(20毫升)中。将该透明溶液冷却至-5℃。在搅拌的同时在15分钟内滴加溶于THF(20毫升)中的偶氮二羧酸二异丙基酯(2.18g，10.78毫摩尔)。由此形成白色沉淀。在-5℃搅拌该悬浮液30分钟。然后在30分钟内滴加溶于THF(20毫升)中的Ind-2(1700毫克，5.38毫摩尔，纯度大约51％(g/g))和硫代乙酸(765μl，10.75毫摩尔)的混合物。该反应略微放热。然后再将温度保持在-5℃1小时。在缓慢地加热至室温时，该悬浮液转变为透明溶液。在23℃搅拌65小时之后，THF基本被蒸馏出。由此得到的物质混合物(7.3g，棕色油)用乙酸乙酯(30毫升)稀释，并用1N盐酸(1×10毫升，3×5毫升)萃取。将饱和碳酸氢钠溶液(60毫升)小心地加入该归并的水相中。混合物用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。归并的有机相在硫酸钠之上干燥。过滤之后，在减压下蒸馏出溶剂。得到作为棕色油的S-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(1.05g，82％)。
2-(1H-吡咯并[3，2-C]吡啶-3-基)乙硫醇盐酸盐(IND-5)
在氩气下将甲醇(30毫升)冷却至低于0℃。然后缓慢滴加乙酰氯(3毫升，42毫摩尔)。该反应是放热的。在滴加期间保持温度低于15℃。在室温下搅拌该反应混合物1小时。将S-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)乙基硫代乙酸酯(1.05g，4.77毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，并随后在10分钟内滴加。在23℃搅拌该反应混合物18小时。蒸馏出溶剂。将橙色残余物悬浮在乙醚(10毫升)中、过滤并用乙醚(3×1毫升)洗涤。推测得到作为盐酸盐的米色Ind-5(975毫克，95％，熔点182-195℃)。
实施例
实施例1：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，1非对映体
将Ket-1(0.13g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47毫升，2.47毫摩尔)。在微波容器中于120℃加热该混合物2 x 20分钟。然后向反应混合物添加2NNaOH，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向得到的固体(0.71g)添加甲醇(7毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤，用少量甲醇洗涤，并干燥。
收率(实施例1：0.17g(78％)，奶油色固体。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.65-2.8(m，16H)，3.17(s，1H)，3.96(m，2H)，6.93-6.8(m，1H)，7.40-7.70(bm，4H)，7.76(d，1H)，8.06(d，1H)，11.40(s，1H)
实施例2：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐，非对映体混合物
将酮Ket-1(0.13g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.26毫升，1.36毫摩尔)。所述混合物在微波容器中在90℃加热2 x 10分钟。然后添加额外的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.26毫升，1.36毫摩尔)，并加热该混合物1 x 10min，然后在微波容器中于120℃加热1 x 20min。最后将2N NaOH添加到该反应混合物中，并搅拌该混合物20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(7毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。固体经吸滤、用少量甲醇洗涤，并干燥(0.14g，63％)。为了沉淀该甲磺酸盐，将固体(0.14g，0.39毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(2毫升)中，并添加甲磺酸(0.028毫升)。在1分钟之后，向现在透明的溶液添加丙酮(0.5毫升)，接着滴加醚直到形成可搅拌混合物。然后在室温下搅拌该混合物30分钟。然后所述沉淀在排除空气条件下经吸滤，经醚逐份洗涤、并在高真空下于50℃干燥。
收率(实施例2)：0.16g(90％)，非对映体混合物(大约6:1)。
实施例3：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，非对映体混合物
将酮Ket-1(0.13g，0.62毫摩尔)和Ind-2(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加到二氯甲烷(4毫升，特干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47毫升，2.47毫摩尔)。所述混合物在微波容器中于120℃加热40分钟。然后向反应混合物添加2NNaOH，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(7毫升)并在室温下搅拌该混合物48小时。所述固体经吸滤，用少量甲醇洗涤，并干燥。
收率(实施例3)：0.06g(28％)，奶油色固体(非对映体混合物：大约5:1)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：非对映体1:1.63(t，2H)，2.13(bd，2H)，2.16(t，2H)，2.27(s，6H)2.11(bd，2H)，2.77(m，2H)，3.98(m，2H)，7.26(d，1H)，7.37(d，1H)，7.5(m，1H)7.56(t，2H)，7.63(m.2H)，8.12(d，1H)，8.76(s，1H)11.33(bs，1H)，
额外的非对映体2的峰：1.74-1.80(bt，4H)，2.06(s，6H)，3.91(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，8，19(d，1H)，8.84(s，1H)，11.8(bs，1H)
实施例4：
4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐，1非对映体
在氮气下，将酮Ket-2(0.13g，0.62毫摩尔)和2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.47毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物5天。在添加四氢呋喃之后，该混合物用1M Na2CO3水溶液调节至碱性(pH＝11)，并在室温下搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用四氢呋喃(2x)萃取。归并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体中添加甲醇(3毫升)，并在室温下搅拌该混合物18小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤并在油泵真空(0.09g，43％)下于50℃干燥。为了沉淀甲磺酸盐，将所述固体(0.07g，0.19毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(2毫升)中，并在室温下添加甲磺酸(0.014毫升)。5分钟之后，向该悬浮液添加醚(10毫升)。在室温下搅拌30分钟后，所述固体在排除空气条件下吸滤、用醚洗涤，并在油泵真空中于50℃干燥。
收率(实施例4)：0.07g(79％)
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.87-1.98(m，4H)，2.26-2.35(m，5H)，2.59-2.65(m，8H)，2.71(t，2H)，3.97(t，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.32(t，1H)，7.55(d，1H)，7.83
(d，1H)，7.92(d，1H)，8.11(d，1H)，9.55(bs，1H)，11.60(s，1H)
实施例5：
4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，1非对映体
在氮气下将酮Ket-2(0.13g，0.62毫摩尔)和Ind-2(0.10g，0.62毫摩尔)添加至二氯甲烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.47毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物6天。在添加四氢呋喃之后，该混合物用1M Na2CO3水溶液调节至碱性(pH＝11)，并在室温下搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用乙酸乙酯(2x)萃取。归并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在滤出干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。
残余物的柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝19:1)得到实施例5(0.05g，22％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO)6ppm：1.84(bt，2H)，2.01(bd，2H)，2.29(bt，2H)，2.5(s，6H与DMSO重叠)，2.60(bd，2H)，2.85(t，2H)，4.01(t，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.63(d，1H)，7.86-7.91(m，1H)，8.29(d，1H)，9.09(s，1H)，12.37(bs，1H)
实施例6：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)，1非对映体
将酮Ket-1(0.27g，1.23毫摩尔)和Ind-1(0.20g，1.23毫摩尔)一起添加到二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.1毫升，4.9毫摩尔)。在微波容器中于120℃加热该混合物40分钟。最后，向反应混合物添加1MNa2CO3溶液(pH＝11)，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(7毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤，和干燥(0.257g，57％)。
为了沉淀柠檬酸盐，将该固体(0.1g，0.27毫摩尔)悬浮在热乙醇(6毫升)中，并还添加柠檬酸(0.053g)在乙醇(1.4毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3天。所述沉淀然后经吸滤、经醚逐份洗涤并在高真空中在60℃干燥。
收率(实施例6)：0.109g(71％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.68-1.89(m，4H)，2.1-2.3(m，8H)，2.50-2.58(q，3H)，2.68(m，4H)，3.96(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.43-7.64(m，5H)，7.75(d，1H)，8.06(d，1H)，11.40(s，1H)
实施例7：
4-(甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将酮Ket-3(0.125g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在微波容器中于120℃加热该混合物30分钟。最后将2N NaOH溶液添加到该反应混合物，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物的柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝4:1)得到4-(甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](0.06g，28％)。
为了沉淀柠檬酸盐，将4-(甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](0.053g，0.15毫摩尔)悬浮在热乙醇(4毫升)中，并还添加柠檬酸(0.032g)在乙醇(1毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，并在高真空下于60℃干燥。
收率(实施例7)：0.07g(85％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.76-1.83(bt，2H)，1.87-1.93(bd，2H)，2.08(s，3H)，2.16-2.25(bt，2H)，2.47(d，2H)，2.54(d，2H)，2.55-2.60(m，2H)，2.70(bt，2H)，3.98(bt，2H)，6.95-6.99(m，1H)，7.49(t，1H)，7.56(t，2H)，7.66(d，2H)，7.77(d，1H)8.08(d，1H)，11.46(s，1H)在8.5-12.0处的宽信号
实施例8：
4-(甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)，1非对映体
将酮Ket-4(0.13g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起预先置入二氯甲烷(4毫升，超干)中。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物15天。在添加四氢呋喃之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用四氢呋喃(2x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体中添加甲醇(5毫升)，并在室温下搅拌该混合物18小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤并在油泵真空(0.118g，54％)中干燥。为了沉淀柠檬酸盐，将该固体(0.112g，0.32毫摩尔)悬浮在热乙醇(4毫升)中，并还添加柠檬酸(0.066g)在乙醇(1.5毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例8)：0.117g(68％).
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.86-1.99(m，4H)，2.14(s，3H)2.18(bd，2H)，2.31(bd，2H)，2.47(d，1.4H)，2.54(d，1.4H)，2.69(t，2H)，3.95(t，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.16(m，1H)，7.30(m，1H)，7.66(d，1H)，7.77(d，1H)，8.09(d，1H)，11.51(s，1H)在8.0-12.0处的宽信号
实施例9：
4-(二甲氨基)-4-苯并[1，3-间二氧杂环戊烯]-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
Figure A200780027299D00581
在氮气下将酮Ket-5(0.16g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物15天。在添加四氢呋喃之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用四氢呋喃(2x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤，并在油泵真空下于50℃干燥(0.052g，21％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.047g，0.11毫摩尔)悬浮在热乙醇(4毫升)中，并还添加柠檬酸(0.024g)在乙醇(1毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。该沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，和在高真空中在60℃干燥。
收率(实施例9)：0.061g(88％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.7-1.78(t，2H)，1.83-1.90(d，2H)，2.09-2.17(m，2H)，2，32-2.41(m，6H)2.53(d，2H)，2.58(d，2H)，2.68(t，4H)，3.96(t，2H)，6.13(s，2H)，6.95-6.99(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.25(m，1H)，7.76(d，1H)，8.08(d，1H)，11.42(bs，1H)
实施例10：
4-(二甲氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
在氮气下将酮Ket-6(0.17g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物7天。在添加四氢呋喃之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤并在油泵真空中于50℃干燥(0.158g，61％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.154g，0.37毫摩尔)悬浮在热乙醇(4毫升)中，并还添加柠檬酸(0.071g)在乙醇(2.5毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，并在高真空下在60℃干燥。
收率(实施例10)：0.193g(85％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.89-2.03(m，4H)，2.19-2.28(m，2H)，2.39(bs，6H)，2.56-2.62(m，3H)，2.65-2.71(m，5H)；3.96(m，2H)，6.94-6.98(m，1H)，7.38-746(m，2H)，7.63(bs，1H)，7.76(d，1H)，7.93(d，1H)，8.02(d，1H)，8.05(d，1H)，11.43(bs，1H)
实施例12：
4-(二甲氨基)-4-(3-氟代苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)，1非对映体
在氮气下将酮Ket-7(0.145g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起预先置入二氯甲烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物7天。在添加二氯甲烷之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，并在高真空下在50℃干燥(0.054g，23％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.054g，0.14毫摩尔)悬浮在热乙醇(3毫升)中，并还添加柠檬酸(0.027g)在乙醇(1毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤并在高真空中在60℃干燥。
收率(实施例12)：0.048g(59％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.69(bt，2H)，1.85(bd，2H)，2.09(bt，2H)，2.20(bs，6H)，2.51-2.55(d，1.5H)，2.56-2.62(d，1.5H)，2.63(m，2H)2.67(t，2H)，3.95(t，2H)，6.94-6.97(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.76(d，1H)，8.07(d，1H)，11.37(s，1H)
实施例13：
4-(二甲氨基)-4-(3-甲基苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
在氮气下将酮Ket-8(0.142g，0.62毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物7天。在添加二氯甲烷之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤，并在油泵真空中于50℃干燥(0.117g，50％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.112g，0.30毫摩尔)悬浮在热乙醇(4毫升)中，并还添加柠檬酸(0.057g)在乙醇(2毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例13)：0.118g(70％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.73(m，2H)，2.15(m，2H)，2.3(bs，6H)，2.43(s，3H)，2.56-2.58(m，3H)，2.67-2.69(m，4H)，3.96(m，2H)，6.95-6.97(m，1H)，7.32(bm，1)，7.42-7.44(m，3H)，7.77(d，1H)，8.07(d，1H)，11.41(s，1H)。
实施例14：
4-(二甲氨基)-4-(丁-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
在氮气下将酮Ket-9(0.3g，0.185毫摩尔)和Ind-1(0.10g，0.62毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(4毫升，超干)。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.48毫升，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物5天。在添加二氯甲烷之后，所述混合物用1M Na2CO3溶液碱化，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物的柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝4:1)得到4-(二甲氨基)-4-(丁-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](0.026g，12％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.02g，0.06毫摩尔)悬浮在热乙醇(2毫升)中，并还添加柠檬酸(0.012g)在乙醇(1毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经醚逐份洗涤，并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例14)：0.021g(67％)。
实施例15：
4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将酮Ket-10(0.319g，1.30毫摩尔)和Ind-3(0.3g，1.30毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(34毫升，超干)。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.01毫升，5.2毫摩尔)。然后在微波容器中于120℃加热该反应混合物10分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到的泡沫状固体通过柱色谱法(硅胶KG60；二氯甲烷:甲醇9:1)纯化。得到4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](0.14g，23.5％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将所述固体(0.140g，0.306毫摩尔)溶于热乙醇(2毫升)中，并添加柠檬酸(0.058g)和乙醚(10毫升)。在室温下搅拌该溶液。所述固体经吸滤、并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例15)：0.173g(87％)。
实施例17：
4-(二甲氨基)-4-乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)，1非对映体混合物
将Ket-12(0.25g，1.48毫摩尔)和Ind-1(0.24g，1.48毫摩尔)添加至二氯甲烷(3.3毫升，超干)。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.14毫升，5.92毫摩尔)。在微波容器中于120℃加热该批料20分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤、经少量甲醇洗涤并在高真空中于50℃干燥。得到奶油色固体(0.07g，15.1％)。
将固体(0.07g，0.22毫摩尔)悬浮在热乙醇(2毫升)中，并还添加柠檬酸(0.043g)在乙醇(1毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。该透明溶液浓缩至干，并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例17)：0.083g(62％)。
实施例18：
4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)，1非对映体
将Ket-10(0.227g，0.925毫摩尔)和Ind-1(0.15g，0.925毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(3.6毫升，超干)。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩尔)。在室温下搅拌该批料10天。由于不完全转化，将该混合物在微波容器中于120℃加热两次，每次15分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(7毫升)并在室温下搅拌该混合物1小时。所述固体经吸滤，用少量甲醇洗涤，并干燥。得到奶油色固体(0.15g，41.4％)。
将该固体(0.144g，0.37毫摩尔)悬浮在热乙醇(3毫升)中，并还添加柠檬酸(0.071g)在乙醇(2毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液3小时。所述沉淀随后经吸滤、经少量乙醇洗涤和经醚洗涤两次，并在高真空下在60℃干燥。
收率(实施例18)：0.184g(73％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.74-1.83(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，2.02-2.10(m，4H)，2.22-2.30(m，2H)，2.52-2.58(d，3H)，2.58-2.65(d，3H)，2.65-2.75(m，5H)，2.79(bs，5H)，3.94(t，2H)，6.99-7.04(m，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.34-7.43(m，3H)，7.82(d，1H)，8.14(d，1H)，11.70(s，1H)
实施例19：
4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将Ket-13(0.252g，0.925毫摩尔)和Ind-1(0.15g，0.925毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(3.6毫升，超干)。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩尔)。在室温下搅拌该批料10天。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。向所得到的固体添加甲醇(7毫升)，并在室温下搅拌该混合物2小时。所述固体经吸滤。经少量甲醇洗涤，并在高真空中于50℃干燥(0.248g，64.2％，奶油色固体)。
将该固体(0.234g，0.56毫摩尔)悬浮在热乙醇(5毫升)中，并还添加柠檬酸(0.108g)在乙醇(3毫升)中的热溶液。在室温搅拌该溶液过夜。所述沉淀随后经吸滤、经少量乙醇洗涤和经醚洗涤两次，并在高真空中在60℃干燥。
收率(实施例19)：0.280g(82％)。
1H NMR(600MHz，D6-DMSO.)δppm：1.35-1.55(bs，2H)，1.87(bm，4H)，2.20(m，2H)，2.62-2.74(m，10H)，3.13(bm，2H)，3.58(bm，4H)，3.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.17(m，1H)，7.32(m，1H)，7.46(d，1H)，7.80(d，1H)，8.16(d，1H)，11.66(s，1H)。
实施例20：
4-(二甲氨基)-4-(3-甲氧基丙基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将Ket-14(0.197g，0.925毫摩尔)与Ind-1(0.15g，0.925毫摩尔)一起预先置入二氯甲烷(3.6毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.715毫升，3.70毫摩尔)。在室温下搅拌该批料13天。所述批料在微波中于120℃加热两次，每次15分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物经水洗涤并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。所得的油经柱色谱法(硅胶KG60；二氯甲烷:甲醇4:1)纯化(0.1g，30.2％，奶油色固体)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将该固体(0.095g，0.27毫摩尔)悬浮在热乙醇(2毫升)中，并还添加柠檬酸(0.051g)在乙醇(2毫升)中的热溶液。在室温下搅拌该溶液过夜。所述沉淀随后经吸滤、经少量乙醇洗涤和经醚洗涤两次，并在高真空中在60℃干燥。
收率(实施例20)：0.111g(76％)。
实施例21：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将酮Ket-1(247毫克，1.1毫摩尔)和Ind-1(184毫克，1.1毫摩尔)一起溶解在二氯甲烷(20毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(363毫克，0.215毫升，2.42毫摩尔)，其中该批料变暗。在室温下搅拌该混合物20小时。所述反应混合物通过添加1N NaOH(8毫升)并搅拌10分钟进行后处理。结果，颜色从暗红变为淡褐色。沉淀析出无色固体。将固体(126毫克)吸滤出并经二氯甲烷(5毫升)洗涤。滤液相经分离。水相经二氯甲烷(2×10毫升)萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、和在减压下浓缩。得到淡褐色固体(491毫克)。向该粗产物中添加乙酸乙酯(10毫升)，由此沉淀析出无色固体。所述固体经吸滤(119毫克)并经乙酸乙酯(10毫升)洗涤。两种固体是相同的，并经归并(245毫克，62％)，具有266-274℃的熔点。
所述固体(215毫克，0.59毫摩尔)在乙醇(70毫升)中加热至沸腾。向该混浊溶液中添加溶于热乙醇(5毫升)中的柠檬酸(274毫克，1.43毫摩尔)。该溶液变得透明。在室温下搅拌20小时之后形成的无色沉淀经吸滤并用乙醇(10毫升)洗涤。由此得到实施例21，收率为88％(288毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD.)δppm：1.01(t，J＝7.01Hz，1.5H)，1.53-1.78(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.00-2.41(m，8H)，2.42-2.61(m，5H)，2.61-2.82(m，3H)，3.40(d，J＝6.83Hz，1H)，3.85-4.02(m，2H)，6.87-7.02(m，1H)，7.41-7.58(m，3H)，7.58-7.69(m，2H)，7.73(d，J＝7.74Hz，1H)，8.03(d，J＝4.57Hz，1H)，11.40(s，1H)
13C NMR(101MHz，CD3OD)δppm：18.5，21.6，26.2，31.1，37.4，44.0，56.0，59.0，70.8，71.3，104.3，114.9，118.6，125.5，128.6，128.8，129.1，138.7，141.8，148.5，171.1，176.4
实施例22：
4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将酮Ket-2(268毫克，1.2毫摩尔)和Azatryptophol Ind-1(195毫克，1.2毫摩尔)一起溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(397毫克，0.235毫升，2.64毫摩尔)，由此反应混合物变成深紫色。在室温下搅拌该反应混合物总共40小时。为了后处理，所述反应混合物用1NNaOH(8毫升)调节至pH11，并搅拌15分钟。颜色于是转变为淡褐色，并沉淀析出淡褐色固体。固体(140毫克)经吸滤并经甲醇(15毫升)洗涤。结果，产物颜色褪去。滤液相经分离。水相经二氯甲烷(2×10毫升)萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤，和在减压下浓缩。固体褐色残余物与甲醇(10毫升)搅拌10分钟，然后经吸滤(58毫克)，并经甲醇(10毫升)洗涤。两种固体是相同的，并将其归并(198毫克，45％)。
所述固体(123毫克，0.33毫摩尔)在乙醇(90毫升)中加热至沸腾。向该混浊溶液中添加溶于热乙醇(5毫升)中的柠檬酸(152毫克，0.79毫摩尔)。然后，该溶液变得透明。该溶液继续沸腾5分钟，然后冷却至室温，并通过在减压下浓缩至其体积的大约一半。然后在室温下搅拌该溶液20小时，形成无色沉淀。所述沉淀经吸滤，并经乙醇(10毫升)洗涤。得到实施例22，其收率为54％(100毫克)，熔点为278-283℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD.)δppm：1.75-1.99(m，4H)，2.03-2.36(m，8H)，2.36-2.78(m，8H)，3.85-4.05(m，2H)，6.91-7.04(m，1H)，7.16-7.34(m，2H)，7.63-7.73(m，1H)，7.73-7.84(m，1H)，8.04-8.15(m，1H)，11.51(s，1H)
实施例23：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体
实施例24：
4-(二甲氨基)--4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体
4-(二甲氰基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6，-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)](非极性的和极性非对映体)
将酮Ket-1(267毫克，1.23毫摩尔)和5-Azatryptophol(Ind-2)(200毫克，1.23毫摩尔)溶于无水1，2-二氯乙烷(40毫升)中，添加三氟甲磺酸(0.12毫升，204毫克，1.36毫摩尔)，并在室温下搅拌16小时。在反应烧瓶中沉降出浅色油。再添加三氟甲磺酸(0.12毫升，204毫克，1.36毫摩尔)，并在回流条件下加热该混合物5小时。在室温下将水(30毫升)和1N氢氧化钠水溶液(10毫升)添加至该批料，并搅拌30分钟。分离所述相。水相经1，2-二氯乙烷(3×30毫升)萃取。有机相经归并、用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物是米色固体(455毫克)，其经色谱法[硅胶60(120g)；乙酸乙酯/甲醇4:1(500毫升)、乙酸乙酯/甲醇1:1(500毫升)，甲醇(300毫升)]分离。得到作为无色固体的4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)，收率为30％(133毫克)。所述极性非对映体是不纯的(158毫克，35％)。
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体(实施例23)
在60℃，将4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)(120毫克，0.332毫摩尔)溶解在乙醇(15毫升)中，并添加柠檬酸(140毫克，0.73毫摩尔)的乙醇溶液(2毫升)。22小时后，添加乙醚(20毫升)。30分钟后，所述无色固体通过过滤分离，并用乙醇/乙酸乙酯1:1(3毫升)和乙醚(2毫升)洗涤。得到实施例23，收率为56％(102毫克)，熔点为273-277℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.80-2.04(m，2H)，2.18-2.4(m，4H)，2.48(s，6H)，2.57(dd，4H)，2.79(t，2H)，3.91(t，2H)，7.15-7.3(m，6H)，8.24(d，1H)，8.94(s，1H)12.17(s，1H)
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，极性非对映体(实施例24)
将4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)](极性非对映体，不纯的(140毫克，0.38毫摩尔)溶于乙醇(7毫升)中，并添加溶于乙醇(2毫升)中的柠檬酸(163毫克，0.85毫摩尔)。立即出现沉淀。2小时之后，无色固体(103毫克)通过过滤分离，并用乙醇(2×2毫升)和乙醚(2毫升)洗涤。向该滤液添加乙醚(10毫升)，形成的沉淀经分离，并经乙醚(2×2毫升)洗涤(38毫克)。两个固体级分经归并，并添加氢氧化钠溶液和三氯甲烷(107毫克)。将所得固体容纳在乙醇(30毫升)中，并添加溶于乙醇(3毫升)中的柠檬酸(124毫克，0.65毫摩尔)。20分钟之后，固体经分离，并经乙醇(2×3毫升)和乙醚(2×2毫升)洗涤(59毫克)。将乙醚(30毫升)添加到该滤液中，并在室温下搅拌16小时。通过过滤分离，并用乙醚(2×2毫升)洗涤得到无色固体。
收率(实施例24)：0.040g(25％)，熔点为122-127℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.63(t，2H)，1.92(d，2H)，2.13-2.27(m，2H)，2.36(s，6H)，2.57(dd，4H)，2.68-2.83(m，4H)，3.99(t，2H)，7.32(d，1H)，749-7.63(m，3H)，7.66-7.73(m，2H)，8.15(d，1H)，8.83(s，1H)，11.50(s，1H)
实施例25：
4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体
实施例26：
4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，极性非对映体
4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的和极性非对映体)
将酮Ket-9(462毫克，2.34毫摩尔)和AzatryptopholInd-1(380毫克，2.34毫摩尔)一起溶解在1，2-二氯乙烷(40毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(773毫克，0.457毫升，5.15毫摩尔)，接着该批料变成有色的。在室温下搅拌该混合物总共4天。反应混合物通过添加水(10毫升)进行后处理，然后用1N NaOH(10毫升)调节至pH11，并搅拌15分钟。然后，分离所述相。水相经二氯甲烷(2×10毫升)萃取。归并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤，和在减压下浓缩。将甲醇(10毫升)添加到该褐色油状残余物中，由此析出无色固体。该无色固体经吸滤并经甲醇(10毫升)洗涤。该固体是4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)(39毫克，5％，略微不纯)。母液经浓缩和色谱法[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1200毫升)、乙酸乙酯/甲醇4:1(500毫升)、1:1(500毫升)]分离。得到黄色固体(239毫克)，其与氯仿(25毫升)、1N NaOH(5毫升)和水(10毫升)强烈搅拌30分钟。然后，分离所述相。水相经氯仿(2×10毫升)萃取。归并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤，和在减压下浓缩。黄色的半固体残余物(230毫克，30％)是极性非对映体，其包含大约24％的非极性的产物。通过形成柠檬酸盐进行分离。
4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体(实施例25)
通过温和加热，将4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)(27毫克，0.08毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，并添加溶于热乙醇(5毫升)中的柠檬酸(37毫克，0.192毫摩尔)。在室温下搅拌20小时之后，该透明溶液几乎完全地浓缩，然后添加乙醚(5毫升)。开始沉淀析出无色固体。对其进行吸滤。
收率(实施例25)：38毫克(88％)。
熔点：86-92℃。
4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，极性非对映体(实施例26)
在温和加热条件下，将4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)(被非极性的非对映体污染，230毫克，0.67毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，并然后添加溶于热乙醇(5毫升)中的柠檬酸(310毫克，1.62毫摩尔)。在室温下搅拌1小时之后，透明溶液的体积已经减少到其原始体积的大约1/3，添加乙醚(10毫升)。开始沉淀析出无色固体。对其进行吸滤。
收率(实施例26)：91毫克，(25％)
熔点：95-103℃。
实施例27：
4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8’-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将Ket-13(0.593g，2.17毫摩尔)和Ind-3(0.5g，2.17毫摩尔)一起添加至二氯甲烷(11毫升，超干)。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.68毫升，8.69毫摩尔)。在微波中于120℃加热该批料10分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到的泡沫状固体通过柱色谱法(硅胶KG60；二氯甲烷:乙酸乙酯9:1)纯化。得到作为奶油色固体的4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8’-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](0.12g，8.2％)。
将该固体(0.120g，0.25毫摩尔)溶于热乙醇(15毫升)中，并添加柠檬酸(0.051g)和乙醚(10毫升)。在室温下搅拌该溶液过夜。在旋转蒸发仪上除去溶剂。所述残余物用正己烷/乙醇(10毫升；9.5:0.5)结晶。所述固体经吸滤、并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例27)：0.173g(100％)。
实施例28：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将Ket-1(0.283g，1.30毫摩尔)和Ind-3(0.3g，1.30毫摩尔)一起预先置于二氯甲烷(34毫升，超干)中。微波容器用隔膜封闭，并用氮气冲洗。然后迅速添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.01毫升，5.2毫摩尔)。在微波中于120℃加热该批料10分钟。然后向该反应混合物添加1M Na2CO3水溶液，并搅拌20分钟。有机相经分离，和水相用二氯甲烷(3x)萃取。归并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4之上干燥。在过滤干燥剂之后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到的泡沫状固体通过柱色谱法(硅胶KG60；二氯甲烷:甲醇9:1)纯化(0.116g，20.7％)。
为了沉淀该柠檬酸盐，将所述固体(0.100g，0.23毫摩尔)溶于热乙醇(2毫升)中，并添加柠檬酸(0.058g)和乙醚(45毫升)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。所述固体经吸滤、并在高真空中于60℃干燥。
收率(实施例28)：0.108g(75％)。
实施例29：
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
将酮Ket-15(275毫克，1.2毫摩尔)和AzatryptopholInd-1(195毫克，1.2毫摩尔)一起溶解在二氯甲烷(30毫升)中。然后添加三氟甲磺酸(397毫克，0.235毫升，2.64毫摩尔)，由此反应混合物变暗。在室温下搅拌该混合物20小时。所述反应混合物通过添加1N NaOH(10毫升)和水(10毫升)进行后处理，并搅拌10分钟。颜色于是由暗红色变成淡褐色。滤液相经分离。水相经二氯甲烷(2×10毫升)萃取。归并的有机相经硫酸钠干燥、过滤，和在减压下浓缩。得到黄色固体，其与二氯甲烷(5毫升)一起搅拌10分钟，然后经吸滤和经二氯甲烷(5毫升)洗涤(116毫克，26％，非对映体纯，熔点：269-274℃)。
所述固体(101毫克，0.27毫摩尔)在乙醇(60毫升)中加热至沸腾。向该混浊溶液中添加溶于热乙醇(5毫升)中的柠檬酸(125毫克，0.65毫摩尔)。该溶液变得透明。在室温下搅拌20小时之后，将溶液浓缩至大约3毫升，并添加乙醚(5毫升)直至出现结晶。所沉淀出来的无色沉淀经吸滤，并经乙醚(5毫升)洗涤。
收率(实施例29)：80毫克，(53％)
熔点：208-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.50-1.81(m，2H)，1.81-2.04(m，4H)，2.04-2.25(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.56(dd，J＝26.01，15.16Hz，4H)，2.64-2.77(m，2H)，347-3.77(m，4H)，3.97(t，J＝5.08Hz，2H)，6.89-7.07(m，1H)，7.46-7.89(m，6H)，8.00-8.16(m，1H)，11.44(s，1H)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：15.3，21.6，24.2，30.6，44.0，47.6，59.0，62.8，71.1，71.3，104.2，114.9，118.6，125.5，128.5，128.9，132.3，138.8，141.8，148.5，171.1，176.5
实施例30：
4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:1)，1非对映体
将酮Ket-16(268毫克，1.2毫摩尔)和7-Azatryptophol(Ind-1，195毫克，1.2毫摩尔)溶于无水1，2-二氯乙烷(40毫升)中，并添加三氟甲磺酸(0.117毫升，198毫克，1.32毫摩尔)，并在室温下搅拌3天。反应混合物在80℃(浴温)加热7小时，然后添加三氟甲磺酸(0.117毫升，198毫克，1.32毫摩尔)，并在80℃搅拌8小时。在室温下继续搅拌该混合物5天。将水(15毫升)和1N氢氧化钠水溶液(5毫升)添加到该反应混合物中，并搅拌15分钟。分离所述相。水相用1，2-二氯乙烷(2×20毫升)萃取。有机相经归并、用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物是米色固体(424毫克)，将其容纳在乙酸乙酯/甲醇4:1(3毫升)中。其中，开始沉淀析出无色固体。添加乙酸乙酯(5毫升)，所述固体经过滤分离。得到4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非对映体纯的)，收率为12％(52毫克)，熔点为246-250℃。
滤液经浓缩和色谱分析分离[硅胶60(50g)；乙酸乙酯/甲醇4:1(500毫升)，甲醇(200毫升)]并以此方式得到进一步的产物(107毫克，24％)
于30℃将该固体(91毫克，0.247毫摩尔)溶于乙醇(7毫升)中，并添加柠檬酸(105毫克，0.545毫摩尔，3毫升)的乙醇溶液。在2小时之后，向该溶液添加乙醚(50毫升)并在室温下搅拌2天。在此期间，形成淡褐色沉淀，其通过过滤分离(50毫克)。滤液经浓缩，被容纳在乙醇(1毫升)中，向其添加乙醚(20毫升)，并搅拌30分钟。由此形成无色固体，该无色固体经过滤和用乙醚(2×2毫升)洗涤(50毫克)。两种固体是相同的。
收率(实施例30)：0.100g(54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.02(t 3H)，1.25-1.53(m，5H)，1.63-1.75(m，2H)，1.79-2.08(m 15H)，2.58-2.74(m 6H)，3.93(t 2H)，6.99-7.07(m 1H)，7.79-7.86(m 1H)，8.13-8.18(m 1H)。
实施例31：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
在氩气下将Ind-4(258毫克，1.2毫摩尔)和酮Ket-1(261毫克，1.2毫摩尔)一起溶于无水1，2-二氯乙烷(24毫升)中，并添加三氟甲磺酸(0.44毫升，4.96毫摩尔)。在微波中在150℃搅拌该批料1小时。所述反应溶液通过添加饱和碳酸钠溶液(10毫升)进行后处理。继续搅拌该混合物15分钟。在分离所述相之后，水相用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。归并的有机萃取物在Na2SO4之上干燥并随后经浓缩。得到的粗产物(346毫克，黄色泡沫)通过柱色谱法[硅胶60(20g)；环己烷/乙酸乙酯4:1(500毫升)，环己烷/乙酸乙酯1:1(1000毫升)]纯化。
得到作为米色固体的4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](87毫克，19％，熔点：246-253℃，非对映体纯)。经过一晚上，从该水相沉淀析出其它的产物。所述固体经过滤和经水(3×0.5毫升)并经甲醇(2×0.5毫升)洗涤(51毫克，11％米色固体，熔点262-267℃)。
将4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](135毫克，0.358毫摩尔，非对映体纯)溶于二氯甲烷(6毫升)中，并添加溶于乙酸乙酯(12毫升)中的柠檬酸(78毫克，0.406毫摩尔)。在添加酸期间，形成沉淀。接着在23℃搅拌该混合物17小时，然后对其进行过滤，和沉淀经乙酸乙酯(3×0.5毫升)洗涤。
收率(实施例31)：188毫克(92％)，白色固体。
熔点：130°-136℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD.)δppm：2.01-2.15(m，4H)，2.52-2.71(m，7H)，2.71-2.90(m，5H)，2.90-3.05(m，6H)，7.02(dd，J＝7.79，4.86Hz，1H)，7.59-7.72(m，3H)，7.74-7.81(m，2H)，7.81-7.88(m，1H)，8.08(d，J＝4.40Hz，1H)
13C NMR(101MHz，CD3OD)δppm：24.4，25.2，28.4，34.9，38.4，44.7，45.4，70.5，74.2，110.0，116.4，121.9，127.9，130.7，130.8，130.9，131.5，138.8，143.1，148.6，174.7，179.0
实施例32：
4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，1非对映体
在氩气下将Ind-5(430毫克，2.0毫摩尔)和酮Ket-1(435毫克，2.0毫摩尔)一起溶于无水的1，2-二氯乙烷(25毫升)中并添加三氟甲磺酸(0.533毫升，6.0毫摩尔)。在微波中在150℃搅拌该批料1小时。所述反应溶液通过添加1N氢氧化钠溶液(20毫升)后处理。继续搅拌该混合物15分钟。在分离所述相之后，水相用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。归并的有机萃取物在Na2SO4之上干燥并随后经浓缩。得到的粗产物(715毫克，褐色固体)通过柱色谱法[硅胶60(30g)；环己烷/乙酸乙酯4:1(500毫升)，环己烷/乙酸乙酯2:1(600毫升)，乙酸乙酯/甲醇100:1(1000毫升)，乙酸乙酯/甲醇5:1(600毫升)]纯化。得到作为近乎白色固体的4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6’-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)](320毫克，42％，熔点：163-168℃，非对映体纯)。
将该固体(233毫克，0.617毫摩尔)溶于热异丙醇(10毫升)中，并添加溶于热异丙醇(10毫升)中的柠檬酸(130毫克，0.677毫摩尔)。在添加酸期间，形成沉淀。然后在5℃搅拌该混合物2小时，之后过滤，和沉淀经异丙醇(2×0.5毫升)和丙酮(3×0.5毫升)洗涤。
收率(实施例32)：350毫克(97％)，白色固体。
熔点：132°-140℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.04(d，J＝5.87Hz，1.5H)，1.82-2.03(m，4H)，2.16-2.39(m，7H)，2.49-2.70(m，5H)，2.75-2.91(m，2H)，2.91-3.14(m，4H)，3.68-3.86(m，0.25H)，7.24-7.44(m，1H)，7.44-7.84(m，5H)，8.07-8.27(m，1H)，8.74-8.94(m，1H)，11.47(s，宽，1H)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：23.3，23.5，25.4，27.4，33.4，37.5，44.0，44.6，62.0，65.3，71.5，107.1，109.8，123.8，126.6，127.5，128.6，128.7，131.9，136.7，138.1，139.3，140.4，171.3，176.5
实施例33：
4-(1-甲基-1H-1，2，4--三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，极性非对映体
实施例34：
4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，非极性的非对映体
4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性和极性的非对映体)
将酮Ket-17(250毫克，1.2毫摩尔)和7-Azatryptophol(Ind-1，195毫克，1.2毫摩尔)溶于无水1，2-二氯乙烷(30毫升)中，并在氩气下添加甲磺酸(0.467毫升，692毫克，7.2毫摩尔)。17小时之后，在90℃浴温搅拌该反应混合物7小时，并在75℃搅拌15小时。将1N氢氧化钠水溶液(15毫升)和水(10毫升)添加到该反应混合物中，并搅拌15分钟。分离所述相。水相用1，2-二氯乙烷(2×20毫升)萃取。有机相经归并、用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物是米色固体，将其容纳在乙酸乙酯(5毫升)中。同时，无色固体开始沉淀析出，其通过过滤分离并经乙酸乙酯(2毫升)洗涤。
得到作为非对映体混合物的4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](130毫克)。滤液经浓缩和色谱法[硅胶60(30g)；乙酸乙酯/甲醇6:1(700毫升)]分离(220毫克，无色固体，非对映体混合物)。
二种级分再次经色谱[硅胶60(20g)；氯仿/甲醇30：1(500毫升)]和以此方式得到作为无色固体且熔点为282-287℃的4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)，收率为40％(164毫克)，熔点为282-287℃。得到极性非对映体，收率为11％(48毫克)，熔点为285-289℃。
4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)，极性非对映体(实施例33)
通过加热，将4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](极性非对映体)(48毫克，0.136毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)，并添加溶于乙醇(2毫升)中的柠檬酸(58毫克，0.3毫摩尔)。在室温下搅拌3天之后，透明溶液已经近乎完全地浓缩，并向该残余物添加乙醚(5毫升)直到出现结晶。
收率(实施例33)：71毫克(96％)，无色固体。
熔点：90-93℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.72-1.92(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.04(s，3H)，2.07-2.19(m，4H)，2.56-2.83(m，10H)，3.91(t，J＝5.17Hz，2H)，4.10(s，3H)，6.94-7.09(m，1H)，7.78(s，1H)，7.79-7.86(m，1H)，8.10-8.22(m，1H)，11.35(s，1H)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：21.7，27.0，28.9，29.0，37.2，42.8，55.4，59.1，70.7，72.3，104.1，115.0，118.7，125.7，139.8，141.8，148.2，148.9，158.1，171.2，174.7
4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，非极性的非对映体(实施例34)
将4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)](非极性的非对映体)(149毫克，0.423毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中，并添加溶于乙醇(2毫升)中的柠檬酸(179毫克，0.93毫摩尔)。在室温下搅拌3天之后，吸滤出作为无色固体的柠檬酸盐8K/9K。
收率(实施例34)：74毫克，(91％)。
熔点：192-193℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1，80-2.10(m，6H)，2.11(s，3H)，2.52-2.77(m，8H)，3.95(t，J＝5.27Hz，2H)，4.08(s，3H)，6.93-7.04(m，1H)，7.73-7.83(m，1H)，7.99(s，1H)，8.06-8.16(m，1H)，11.41(s，1H)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：21.7，27.7，29.0，31.2，38.0，38.9，43.4，57.0，59.0，71.2，71.8，104.1，114.9，118.6，125.5，139.2，141.8，148.5，149.3，1524，171.2，175.7
研究根据本发明的化合物的效果
ORL1结合的测定
在受体结合试验中，借助3H-痛敏肽(Noticeptin)/孤啡肽FQ使用重组体CHO-ORL1细胞膜来研究通式I的环己烷衍生物。该测试系统根据Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)提出的方法实施。在该试验中，3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的浓度为0.5nM。该结合试验利用每200微升批料20微克膜蛋白在50毫摩尔羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、pH7.4，10毫摩尔MgCl2和1毫摩尔EDTA中进行。对ORL1受体的结合通过如下方式测定：每1毫克的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)，在室温下孵育批料1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中测量。在表1中亲合性作为在c＝1微摩尔时的纳摩尔Ki值(单位为抑制性或％抑制性)测定。
μ结合的测定
对于人类μ-鸦片剂受体(opiatrezeptor)的受体亲合性以均匀的批料在微滴定板中测量。为此，在每一情况下将待测试的经取代环己基-1，4-二胺衍生物的稀释系列与表达人体μ-鸦片剂受体的CHO-K1细胞的受体膜制剂(每250微升培养批料15-40微克蛋白质)(RB-HOM受体膜制剂，来自NEN公司，Zaventem，Belgium)在存在1纳摩尔/升的放射性的配体[3H]-纳洛酮(NET719，NEN公司，Zaventem，Belgium)以及1mg WGA-SPA珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia公司，Freiburg，德国)以250微升的总体积，在室温下培养90分钟。在培养缓冲液中使用50毫摩尔/升的Tris-HCl，补充有0.05重量％的叠氮化钠和0.06重量％的牛血清白蛋白。为了测定非特异性的结合，另外添加25微摩尔/升的纳洛酮。在90分钟培养周期结束后，让微滴定板以1000g离心分离20分钟，放射性在β计数器中测定(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，德国)。来自结合至人类μ-鸦片剂受体的放射性配体的百分比位移在1微摩尔/升的测试物质浓度下测定，并作为特异性结合的抑制百分比(％抑制)给出。在某些情况下，产生放射性配体的50％位移的IC50抑制浓度基于待测试的通式I化合物的不同浓度计算。测试物质的Ki值通过Cheng-Prusoff关系式转化。
小鼠中尾巴弹开试验中的止痛试验
在每一情形中，将小鼠放入各自单独的测试笼中，并让尾巴根部经受来自电灯的热聚焦束(尾巴弹开型50/08/1bc，Labtec，Dr.Hess)。调节灯强度，以便从打开灯到尾巴突然缩回的时间(疼痛潜伏状态)在未经处理的小鼠的情况下为3-5秒。在给药含根据本发明的化合物的溶液或者各比较溶液之前，小鼠在5分钟内预先测试两次，并计算这些测量的平均值作为预先测试平均值。
然后静脉内给药根据本发明的通式I化合物的溶液以及比较溶液。在在静脉内给药之后10、20、40和60分钟时各进行疼痛测量。止痛效果根据下式计算为疼痛潜伏状态的增加(可能最大的抗伤害性疼痛效果的％)：
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
这里时间T0是在给药之前的潜伏状态时间，时间T1是给药活性物质组合之后的潜伏状态时间而时间T2是最大暴露时间(12秒)。
大鼠尾部弹开试验中的止痛试验
根据D′Amour和Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72，7479(1941)的方法在大鼠身上在聚焦束(尾巴弹开)试验中研究测试化合物的止痛效果。为此，使用重量为134-189g的雌性Sprague Dawley大鼠。在每一情形中，将该动物放入特殊的单独测试笼中，并将尾巴根部经受来自电灯的热聚焦束(尾巴弹开型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)。调节灯强度，以便从打开灯到尾巴突然缩回的时间(疼痛潜伏状态)在未经处理的动物的情况下为2.5-5秒。在给药测试化合物之前，所述动物在30分钟内预先测试两次，并将这些测量的平均值计算为预先测试平均值。疼痛测量在静脉内给药之后20、40和60分钟进行。根据下式，止痛效果被计算作为疼痛潜伏状态的增加(％MPE)
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
其中，T0是在给药所述物质之前的潜伏状态时间，T1是给药所述物质之后的潜伏等待时间，T2是最大暴露时间(12秒)。
为了测定剂量依赖性，各测试化合物以3-5对数增加剂量给药，在每一情形下包括阈剂量和极限效果剂量，并通过回归分析法测定ED50值。ED50计算在最大效果值(在静脉内给药物质之后20分钟)时计算。
下表示出了碱形式的实施例化合物，但并未指明是何种非对映体；在其中实施例化合物作为盐形成或者作为极性或者非极性的非对映体的情况，这可以参见各合成说明。
所测定的Ki值在下表中给出。并未对所有化合物测定Ki值。例如在尾巴弹开试验中研究了两种化合物。
Figure A200780027299D00771
Figure A200780027299D00781
Figure A200780027299D00801
根据本发明的螺环衍生物的肠胃外溶液
在室温下，将3g的根据本发明的螺环氮杂吲哚衍生物之一，在本情形下实施例1，溶于1升注射用水中，然后通过添加注射用无水葡萄糖调节至等渗条件。

Claims (18)

1.通式I的螺环氮杂吲哚衍生物，
Figure A200780027299C00021
其中
A表示N或者CR7-10，其中A至少一次和至多两次表示N
W表示NR4
X表示NR17、O或S
R1和R2彼此独立地表示H，在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基，或者表示经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或者基团R1和R2共同表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R10表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的，支化或未支化的，取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基，在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者杂芳基，或者经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；在每一情况下取代或者未被取代的C(O)苯基、C(O)杂芳基、C(O)C1-5烷基；
R3表示在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-8烷基，在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；经C1-3烷基键合的在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、杂芳基或C3-8环烷基；
R4表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情况下取代或者未被取代的芳基或者杂芳基；经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、杂芳基或者环烷基；COR12；SO2R12
其中R12表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱和的、取代一次或取代多次或未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的在每一情况下取代一次或取代多次或未被取代的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；OR13；NR14R15；
R5表示＝O；H；COOR13、CONR13、OR13；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或者R5和R6共同表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或者6、其中各个氢原子还可能被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替代；
R7、R8、R9和R10彼此独立地表示
H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基、C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
其中R13表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
其中R14和R15彼此独立地表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；或者在每一情况下饱和或者不饱和的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C3-8环烷基；未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基或者杂芳基；或者经C1-3烷基键合的未被取代或者取代一次或者取代多次的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；
或R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R16表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基；
R17表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的C1-8烷基；COR12或者SO2R12
以外消旋物的形式；以对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物的形式、或者单独的对映体或非对映体的形式；以碱和/或生理学上相容酸的盐的形式。
2.根据权利要求1的螺环氮杂吲哚衍生物，
其中
上述C1-8烷基、C1-5烷基、C1-3烷基以及C1-3亚烷基和C3-8环烷基基团可以在每一情况下被下列取代一次或者取代多次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基，
上述的芳基或者杂芳基基团可以在每一情况下被下列取代一次或者取代多次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-OH、N(C1-6烷基)2、N(C1-6-烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CF3、OCF3、C1-6-烷基、
Figure A200780027299C00051
或苯氧基。
3.权利要求1或2的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R1和R2彼此独立地表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、经取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基，或者基团R1和R2共同形成环并表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R11表示H；饱和或者不饱和的、支化或未支化的、经取代一次或取代多次或未被取代的C1-5烷基。
4.权利要求3的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R1和R2表示CH3。
5.权利要求1或2的螺环氮杂吲哚衍生物，R3表示在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的丙基、丁基、戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、苄基、苯并呋喃基、吲哚基、茚满基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或者苯并噻吩基；经饱和，无支链的C1-3烷基键合的在每一情况下未被取代或者取代一次或者取代多次的苯基，呋喃基或者噻吩基。
6.权利要求5的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R3表示丁基、乙基、3-甲氧基丙基、苯并噻吩基、苯基、3-甲基苯基、3-氟代苯基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、苄基、1-甲基-1，2，4-三唑基、噻吩基或苯乙基。
7.权利要求1或2的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R5表示H、支化或未支化的、未被取代或者取代一次或者取代多次的C1-5烷基或者表示COOR13。
8.权利要求7的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R5表示H。
9.权利要求1或2的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R6表示H、C1-5烷基、芳基或经C1-3烷基键合的芳基。
10.权利要求9的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R6表示H。
11.权利要求1的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；甲基、乙基、丙基、丁基；吡啶基、O-苄基、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
12.权利要求11的螺环氮杂吲哚衍生物，其中R7、R8、R9和R10表示H。
13.权利要求1-12之一的化合物，其中通式I采取通式Ia或Ib之一的含义
Figure A200780027299C00061
和基团X、W和基团R1-R10可以具有在权利要求1-12中给出的含义。
14.根据权利要求1的螺环氮杂吲哚衍生物，选自下面的组：
(1)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]
(2)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐
(3)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]
(4)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；甲磺酸盐
(5)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]
(6)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(7)4-(甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(8)4-(甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(9)4-(二甲氨基)-4-苯并[1，3-间二氧杂环戊烯]-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1;1)
(10)4-(二甲氨基)-4-(苯并噻吩-2-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(12)4-(二甲氨基)-4-(3-氟代苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(4:3)
(13)4-(二甲氨基)-4-(3-甲基苯基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(14)4-(二甲氨基)-4-(丁-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(15)4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(17)4-(二甲氨基)-4-乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)
(18)4-(二甲氨基)-4-苯乙基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:3)
(19)4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(20)4-(二甲氨基)-4-(3-甲氧基丙基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(21)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(22)4-(二甲氨基)-4-噻吩-2-基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(23)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(24)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(25)4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(26)4-丁基-4-(二甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(27)4-苄基-4-吗啉代-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(28)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(3-三氟甲基-5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(29)4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(30)4-丁基-4-(吡咯烷-1-基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(2:1)
(31)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]；柠檬酸盐(1:1)
(32)4-(二甲氨基)-4-苯基-螺[环己烷-1，6′-(5，6，8，9-四氢噻喃并[3，4-b]-5-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(33)4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
(34)4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(甲氨基)-螺[环己烷-1，8′-(5，6，8，9-四氢吡喃并[3，4-b]-7-氮杂吲哚)]，柠檬酸盐(1:1)
以外消旋物的形式；以对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物的形式、或者单独的对映体或非对映体的形式；以碱和/或生理学上相容酸的盐的形式。
15.用于制备通式I的螺环氮杂吲哚衍生物的方法，其中通式III的化合物在反应介质中在存在氟化物或存在有机或无机酸的条件下在优选-70℃至300℃的温度反应得到通式IV的化合物，其中所述有机或无机酸优选HCl、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼，
然后在添加至少一种有机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸或者在添加至少一种过渡金属盐的情况下与通式VII的酮在合适的溶剂或者溶剂混合物中于0至150℃的温度视需要使用微波进行反应，
Figure A200780027299C00091
其中所述溶剂或溶剂混合物例如是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基乙烷。
16.一种药物，含有至少一种根据权利要求1的经取代的氮杂吲哚衍生物以及视需要含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或视需要的其它活性物质，所述经取代的氮杂吲哚衍生物任选地以其外消旋体形式，以其纯立体异构体的形式，特别是对映体和非对映体，以任意的混合比；以它们的酸、它们的碱或者它们的盐的形式，特别是生理学上相容的盐的形式或者生理学上相容的酸或者阳离子的盐的形式，或者以它们的溶剂化物、特别是水合物的形式。
17.根据权利要求1的经取代的氮杂吲哚衍生物用于制备用以治疗疼痛、特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物的用途，所述经取代的氮杂吲哚衍生物任选地以其外消旋体形式，以其纯立体异构体的形式，特别是对映体和非对映体，以任意的混合比；以它们的酸或它们的碱或者它们的盐的形式，特别是生理学上相容的盐的形式或者生理学上相容的酸或者阳离子的盐的形式，或者以它们的溶剂化物、特别是水合物的形式。
18.权利要求1的经取代的氮杂吲哚衍生物的用途，用于制备用以治疗下列疾病的药物：焦虑状态、紧张和与紧张有关的综合征、抑郁、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、强直性昏厥、一般性认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听觉损伤、肠能动性不足、饮食紊乱、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂、或用于在治疗中与阿片样物质止痛剂或与麻醉剂共同给药，用于利尿或者抗尿钠排泄、抗焦虑，用于调整运动活动，用于调整神经递质的释放和治疗与此相关的神经退行性疾病和用于治疗戒断症状和/或用于减轻鸦片样物质的上瘾潜力。
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