JP2009543825A - スピロ環状アザインドール誘導体 - Google Patents

スピロ環状アザインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換されたアザインドール誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び置換されたアザインドール誘導体の医薬の製造への使用に関する。

Description

本発明は、置換されたスピロ環状アザインドール誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたスピロ環状アザインドール誘導体の使用に関する。
慢性痛症状及び非慢性痛症状の治療は、医学において大きな意味を有する。良好な作用を有する痛み治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性の痛み状態又は慢性でない痛み状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛み治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関しても現れている。
典型的なμ−オピオイド、例えばモルフィンは、強い痛みないし最も強い痛みの治療の際に良好に作用し、かつ痛み治療のために最も重要である。しかしながら、μ−オピオイド−受容体に加えて他のオピオイド−受容体、特にＯＲＬ−１−受容体も影響される場合に有利であることができる、それというのも純粋なμ−オピオイドは望ましくない副作用、例えば腸閉塞及び呼吸低下を示し、さらに依存症も引き起こしかねないためである。オピオイド−受容体δ、κ及びＯＲＬ−１も、痛み症状に関与している（オピオイド類：序文、第１２７〜１５０頁、他のオピオイド受容体、４５５〜４７６：Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002）。
このＯＲＬ１−受容体は、さらに他の生理学的プロセス及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成（Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581）、聴力（Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864）並びに多数の他のプロセスが属する。Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283)の概論において、この適応症又は生物学的現象に関する概要がなされており、その中ではこのＯＲＬ１−受容体は一定の役割があるか又は高い確率で一定の役割があるとされている。特に次のことを挙げることができる：鎮痛、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する影響、禁断症状の治療、オピオイドの中毒能力の低減、不安除去、運動活力の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタミン酸塩、セロトニン及びドーパミンの分配及びそれによる神経変性疾患の調節；心臓血管系の影響、勃起の誘発、利尿、抗ナトリウム利尿、電解質−収支、動脈血圧、脱水症、特に腸管の運動性（下痢）、気道弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲減退薬、鎮痛薬（オピオイドとの同時投与の場合も）又は向精神薬としてのアゴニスト及びアンタゴニストとの使用も議論される。
先行技術（国際公開（ＷＯ）０４０４３９６７号パンフレット）から、ＯＲＬ−１−受容体に対して及びμ−オピオイド−受容体に対して高い親和性を有する構造的に類似の化合物は公知である。しかしながらこれらの化合物の場合に芳香族ヘテロ環がインドール環であり、その際、炭素原子は窒素原子に置き換えることはできない。
国際公開第０４０４３９６７号
Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002 Manabe et al., Nature, 394, 1997, p. 577-581 Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864 Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
本発明の課題は、オピオイド受容体系に作用し、それ故に特にこの系と関連する、種々の疾患の治療のための又はそれと関連する適応症での使用のための医薬として適する、更なる医薬を提供することにある。
従って、本発明の対象は、そのラセミ化合物の形にあるか；そのエナンチオマー、ジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、あるいは個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか；その塩基及び／又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
Figure 2009543825
 ［式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７−１０を表し、その際、Ａは、少なくとも１個、多くても２個がＮを表し、
Ｗは、ＮＲ４を表し、
Ｘは、ＮＲ１７、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されているか又は非置換である）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＣＯＲ１２；ＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表す］
で表わされる置換されたスピロ環状アザインドール誘導体である。
この本発明による化合物は、μ−オピオイド−受容体及びＯＲＬ−１−受容体に良好な結合を示す。
「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１〜８個のＣ原子、もしくは１〜３個のＣ原子、もしくは１〜５個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル及びオクチニルを有するグループから選択される。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルが好ましい。
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素であり、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されていてもよい。シクロアルキルに関して、この概念は１又は２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯに置き換えられている飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルをも含む。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル、同様にテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル及びピロリジニルのグループからなるＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルが含まれる。特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。このアリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和又は芳香族の環系と縮合されていてもよく、その結果、前記アリール基は多くても２０個のＣ原子を有する芳香族環系を形成する。このそれぞれのＣ６〜Ｃ２０アリール基は、不飽和又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な位置にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてよい）より成る群から選ばれる。特に、フェニル基が好ましい。
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又は１箇所又は数箇所置換されていてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。この複素環は、合計で２０個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、チアゾリル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、ベンゾチエニル、ピロリル、チアゾリル及びイソキサゾリルが有利であり、特にピリジル、チエニル、ベンゾチエニル及びチアゾリルが好ましい。
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の目的のために、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びアリールもしくはヘテロアリールは上記に定義された意味を有し、かつ前記アリール基もしくはヘテロアリール基は、１個のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して前記一般式Ｉの化合物と結合されている。本発明の範囲内で、特にベンジル及びフェネチルが好ましい。
「アルキル」又は「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルに置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換された置換基は、異なる又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されているような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３箇所又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されていると解釈することができる。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。本発明の目的のために有利に、「１箇所又は数箇所置換された」はアルキルとの関連で、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯＯＣ２Ｈ５、Ｆ又はＣｌによる置換を意味する。
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「１箇所又は数箇所置換された」とは、前記環系の１つの原子の又は場合により異なる原子の１つ又はそれ以上の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
Figure 2009543825
 ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより１箇所又は数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所置き換えられることと解釈される（その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい）。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」及び「ヘテロアリール」に対して、この場合に有利な置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、
Figure 2009543825
 及び−ＣＮである。特に、−Ｆ及び−Ｃｌが好ましい。
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。塩酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましい。特に、メタンスルホン酸塩が好ましい。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。クエン酸、メタンスルホン酸及び塩酸が好ましい。特にメタンスルホン酸が好ましい。
（ＣＨ２）３−６もしくは（ＣＨ２）４−５の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
そのラセミ化合物の形にあるか；そのエナンチオマー、ジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、あるいは個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか；その塩基及び／又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式I｛式中、
基Ａ、Ｗ、Ｘ及びＲ１−１７は、前記の意味を有し、
その際、
前記の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基は、それぞれ、１箇所又は数箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく、
前記のアリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ１箇所又は数箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
Figure 2009543825
 又はフェノキシで置換されていてよい。｝
で表わされる化合物が好ましい。
次に好ましいとして記載された基又は置換基は、本発明による化合物において、残りの基の最も広い意味とも、他の基又は置換基の有利な意味とも組み合わせることができる。
本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体の有利な実施態様について、次のことが通用する、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって環を形成しかつＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表す。
特に、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、ＣＨ３又はＨを表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを表さないか又はＲ１及びＲ２は（ＣＨ２）３を表すスピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに特に、Ｒ１及びＲ２はＣＨ３を表すスピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに、Ｒ３は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、飽和の非分枝のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合したＣ５又はＣ６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ピロリル、ピリミジル、チアゾリル又はピラジニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すスピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
特に、Ｒ３は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フリル、チオフェニル、ナフチル、ベンジル、ベンゾフラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル又はベンゾチオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；飽和の非分枝のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合したフェニル、フリル又はチオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す。
特に、Ｒ３は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フェネチル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンジル（それぞれ置換されているか又は非置換である）を表し、特に有利にプロピル、３−メトキシプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、４−クロロベンジル、ベンジル、３−クロロベンジル、４−メチルベンジル、２−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、３−メチルベンジル、２−メチルベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、１−メチル−１，２，４−チアゾリル又はフェネチルを表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに特に、Ｒ３は、ブチル、エチル、３−メトキシプロピル、ベンゾチオフェニル、フェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンジル、１−メチル−１，２，４−チアゾリル、チエニル又はフェネチルを表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
Ｒ４は、有利にＨを表す。
さらに、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はＣＯＯＲ１３を表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
特に、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ３を表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに特に、Ｒ５はＨを表すスピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合したアリールを表す、スピロ環状アザインドール誘導体も有利である。
特に、Ｒ６はＨ、ＣＨ３、フェニル又はベンジルを表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに特に、Ｒ６はＨを表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；メチル、エチル、プロピル、ブチル；ピリジル、Ｏ−ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、スピロ環状アザインドール誘導体も好ましい。
特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｂｒ又はＮＯ２を表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
さらに特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨを表す、スピロ環状アザインドール誘導体が好ましい。
Ａは１箇所Ｎを表し、残りのＡはＣＲ７−９又はＣＲ８−１０又はＣＲ７及びＣＲ９−１０又はＣＲ７−８及びＣＲ１０の意味を表す、一般式Ｉの置換されたアザインドール誘導体も好ましい。
特に、一般式Ｉａ及びＩｂ
Figure 2009543825
 ［式中、Ｘ、Ｗ及びＲ１〜Ｒ１０は、最も広い定義で記載された意味及び有利であると表された定義で記載された意味を表すことができる］
で表わされる化合物が好ましい。
さらに特に、次のグループからなる置換されたアザインドール誘導体、そのラセミ化合物の形にあるか；そのエナンチオマー、ジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、あるいは個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか；その塩基及び／又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形にあるが好ましい：
（１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］
（２） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホン酸塩
（３） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］
（４） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホン酸塩
（５） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］
（６） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
（７） ４−（メチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（８） ４−（メチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
（９） ４−（ジメチルアミノ）−４−ベンゾ［１，３−ジオキソール］−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（１０） ４−（ジメチルアミノ）−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（１２） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
（１３） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メチルフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（１４） ４−（ジメチルアミノ）−４−（ブチ−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（１５） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（１７） ４−（ジメチルアミノ）−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）
（１８） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）
（１９） ４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２０） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２２） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２３） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２４） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］；，クエン酸塩（１：１）
（２５） ４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２６） ４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２７） ４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２８） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（２９） ４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（３０） ４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：１）
（３１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（３２） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（３３） ４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
（３４） ４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なμ−オピオイド−受容体に作用するため、前記物質は医薬中の製剤学的有効物質として適している。本発明による他の対象は、従って、少なくとも１種の本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態で投与することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体を遅延放出することができる。本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．０１〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
本発明による医薬の前記の全ての形態について、前記医薬が、少なくとも１種のスピロ環状アザインドール誘導体の他に、なお他の有効物質、特にオピオイド、有利に強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、有利にヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が、特に有利である。
この医薬有利な形態の場合には、本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モル量の又は等モル量の混合物として存在する。
前記ＯＲＬ−１−受容体及びμ−オピオイド−受容体は、特に痛み現象において確認された。特に、本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体は、痛み、特に急性、ニューロパシー性又は慢性の痛みの治療のための医薬の製造のために使用することができる。
本発明の他の対象は、従って、痛み、特に急性、内臓性、ニューロパシー性又は慢性の痛みを治療するための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体の使用である。
本発明の他の対象は、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、カタレプシー、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又は薬物依存症及び／又は医薬依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低減のための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体の使用である。
その際、前記の使用のひとつにおいて、使用された本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が好ましいことができる。
本発明の更なる対象は、特に、痛みの、特に慢性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症のひとつを、治療上有効な用量の本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
本発明の更なる対象は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体の製造方法である。
Figure 2009543825
 工程１において、前記の一般式Ａ（式中、Ｘはハロゲン基又はスルホン酸エステル、特に有利にヨウ素、臭素又はトリフルオロメタンスルホナートを表す）の化合物を、Larockによるインドール合成の意味で、一般式ＩＩのアルキンを、有利にメタノール、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、水及び相応する混合物からなるグループから選択される、特に有利にジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水及び相応する混合物からなるグループから選択される反応媒体中で、有利に少なくとも１種のパラジウム触媒、有利に二塩化パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−酢酸パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＡｃ）２；Ａｃ＝アセタート］、ビス（アセトニトリル）−塩化パラジウム（ＩＩ）［（ＣＨ３ＣＮ）２）ＰｄＣｌ２］、ビス（ベンゾニトリル）−塩化パラジウム（ＩＩ）［（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２］及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［（ＰＰｈ３）４Ｐｄ］からなるグループから選択される、特に有利にＰｄ（ＰＰｈ３）２（ＯＡｃ）２、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２からなるグループから選択される少なくとも１種のパラジウム触媒の添加下で、場合により、少なくとも１種のホスフィン、有利にトリフェニルホスフィン、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、トリフェニルアルシン及びトリ−（オルト−トルイル）−ホスフィンからなるグループから選択されるホスフィンの存在で、特に有利にトリフェニルホスフィンの存在で、場合により、少なくとも１種の無機塩の添加下で、有利に塩化リチウム又は塩化テトラブチルアンモニウムの添加下で、場合により少なくとも１種の無機塩基、有利に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムからなるグループから選択される少なくとも１種の無機塩基の添加下で、及び／又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び［１，４］−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタンからなるグループから選択される少なくとも１種の有機塩基の添加下で、好ましくは−７０℃〜３００℃、特に有利に−７０℃〜１５０℃の温度で、一般式ＩＩＩの化合物に反応させる。
一般式Ａの化合物は市場で入手可能であるか又は文献から公知である。実例として、実施例の部分において一般式Ａの化合物を得る合成が記載されている。
工程２において、一般式ＩＩＩの化合物を、反応媒体中で、有利にメタノール、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、水及び相応する混合物からなるグループから選択される、特に有利にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ピリジン、水及び相応する混合物からなるグループから選択される反応媒体中で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ酸（HF、HF−ピリジン）、フッ化カリウム及び／又はフッ化ナトリウム、フッ化セシウムからなるグループから選択されるフッ化物の存在で、又は有機又は無機酸、好ましくは、ＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素の存在で、好ましくは−７０℃〜３００℃、特に有利に−７０℃〜１５０℃の温度で、一般式ＩＶの化合物に反応させる。
Figure 2009543825
 一般式ＶＩＩＩのスピロ環化合物の製造のために、一般式ＶＩＩのケトンを一般式ＩＶのヘテロ芳香族化合物と、有利にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸からなるグループから選択される少なくとも１種の有機酸又はそのトリメチルシリルエステル又は、三フッ化ホウ素、塩化インジウム（ＩＩＩ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）からなるグループから選択される無機酸の添加下で、又は少なくとも１種の遷移金属塩の添加下で、有利に少なくとも１種の遷移金属トリフラート（遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩）の添加下で、特に有利にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）からなるグループから選択される少なくとも１種の遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩の添加下で、適当な溶剤又は溶剤混合物中で、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロエタン中で、０〜１５０℃の温度で、マイクロ波を使用しながら反応させる。
一般式ＶＩＩで示されるシクロヘキサノン誘導体の合成は、文献（国際公開第０４０４３９６７号、国際公開第０２９０３１７号、米国特許第４０６５５７３号、 Lednicer et al., J.Med.Chem., 23, 1980, 424-430）に公知である。
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるが、この一般的な発明思想を制限するものではない。
製造された化合物の収量は最適化されていない。
全ての温度は修正されていない。
省略記号：
d 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
エーテル ジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチルエステル
Ｈ２Ｏ 水
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＲＴ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
Ｂｓｐ 実施例
マイクロ波：Biotage Initiator、２．４５ＧＨｚ。
ケトン基体
一般的な基体
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル：
変法１：
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（１１６ｍｌ、０．９２ｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオン−モノエチレンケタール（３０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（３０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７４時間撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。濃縮後に、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に収容し、硫酸マグネシウムで一晩中乾燥した。この有機相を濃縮し、ケタールが８６〜８８℃の融点を有する白色固体として９７％（４０ｇ）の収率で得られた。
変法２：
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（１１６ｍｌ、０．９２ｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオン−モノエチレンケタール（３０．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（３０．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。前記溶液の濃縮後に、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に収容し、硫酸マグネシウムで一晩中乾燥した。この有機相を濃縮し、ケタールが白色固体として得られた。
収量：３８．９ｇ（９６％）
融点：８６〜８８℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (2 H, m); 1.72 (2 H; m); 1.85 (2 H, m); 1.99 (2 H, m); 2.25 (6 H, s); 3.87 (4 H, m)。
13C-NMR (DMSO-d6): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40。
８−メチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル：
４Ｎ塩酸（１２．５ｍｌ）及びメタノール（７．５ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のメチルアミン水溶液（２９．０ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオン−モノエチレンケタール（７．５０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（７．５０ｇ）を添加した。この混合物を室温で７ｄ撹拌した。水（２０ｍｌ）の添加後に、エーテル（４×２５ｍｌ）で抽出した。前記溶液の濃縮後に、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に収容し、ＭｇＳＯ４で一晩中乾燥した。この有機相を濃縮し、ケタールが結晶化された油状物として得られた。
収量：７．０５ｇ（８０％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.54 (2 H, m); 1.71 (4 H, m); 1.95 (2 H, m); 2.30 (3 H, d); 2.72 (1 H, q); 3.86 (4 H, s)。
基体Ｋｅｔ−１：
ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩
ＴＨＦ（１０９ｍｌ、０．１９８ｍｏｌ）中の塩化フェニルマグネシウム溶液１．８２Ｍに、アルゴン下でかつ氷冷しながら１５分間に、ＴＨＦ（２１０ｍｌ）中に溶かした８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２１ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を後処理するために、氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で振出し、濃縮した。黄色の油状物（２５．２ｇ）が残留した。この粗製生成物を、エチルメチルケトン（２８０ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（１８．８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。６時間の反応時間の後に、ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩を３５％（１０．５ｇ）の収率で白色固体として単離することができた。
４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（Ｋｅｔ−１）
ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩（１０．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、７．５Ｎ塩酸（３６ｍｌ）中に溶かし、室温で９６時間撹拌した。加水分解が完了した後に、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×５０ｍｌ）。この水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（Ｋｅｔ−１）を、１０４〜１０８℃の融点を有する黄色の固体として９７％（７．４ｇ）の収率で単離することができた。
基体Ｋｅｔ−２：
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩
２−ヨードチオフェン（２２．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶かし、３０分間で０℃でＴＨＦ中の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（３５．７ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。３〜５℃で１時間の反応時間後に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶かした８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。このバッチの後処理を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍｌ）の添加及びジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）での抽出により行った。この有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で振出し、濃縮した。暗褐色の油状物（２１．３ｇ）を得ることができた。この粗製生成物を、エチルメチルケトン（１４０ｍｌ）中に溶かし、ＣｌＳｉＭｅ３（９．１ｍｌ、７１．４ｍｍｏｌ）を添加した。６時間の反応時間の後に、ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩が白色の結晶性化合物として６０％（８．７４ｇ）の収率で単離された。
４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキサノン（Ｋｅｔ−２）
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩（８．６８ｇ、２８．６時間加水分解が完了した後、この反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、濃縮した。Ｋｅｔ−２が、１０８〜１１０℃の融点を有する黄色の固体として８９％（５．６６ｇ）の収率で得られた。
基体Ｋｅｔ−３：
４−シアノ−４−フェニルヘプタン二酸−ジメチルエステル
フェニルアセトニトリル（１１．７ｇ、０．１ｍｏｌ）及びメチルアクリラート（４７ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ）中に装入し、沸騰するまで加熱した。引き続き、熱源を除去した。ｔｅｒｔ−ブタノール（２３ｍｌ）中に溶かしたTriton B（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、メタノール中４０％、１５．２ｍｌ）を、最初にゆっくりと、後で迅速に滴加した。この滴加後に、このバッチを還流下で４時間乾燥した。一晩中、この反応混合物を室温に冷却した。後処理のために、このバッチにトルエン（１００ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）を添加した。この有機相を分離し、水（１×７０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、前記溶剤を排気中での著しい臭気のために蒸留した。この精製を、球管蒸留により７．８×１０−２ｍｂａｒの圧力及び２３５℃の温度で行った。所望の４−シアノ−４−フェニルヘプタン二酸−ジメチルエステルが、２１．４５ｇ（７２％）の収量で、無色の粘性の物質として単離された。
５−シアノ−２−オキソ−５−フェニルシクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル
４−シアノ−４−フェニルヘプタン二酸−ジメチルエステル（１４．４５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中に溶かした。引き続き、少量ずつナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。この添加時に、反応混合物はオレンジ色に着色した。その後、このバッチを還流下で５時間煮沸した。この煮沸の間に、ベージュ色の粥状の懸濁液が生じた。一晩中、この反応混合物を室温に冷却した。氷冷しながら、２．５Ｎ酢酸（１７０ｍｌ）をゆっくりと反応混合物に滴加した。引き続き、このバッチにトルエン（１００ｍｌ）を添加した。この有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×７０ｍｌ）、水（３×５０ｍｌ）及び塩化ナトリウム溶液（１×７０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、前記溶剤を回転蒸発器で留去し、残留物をメタノールから再結晶させた。この所望の生成物が、１０．７ｇ（８３％）の収量で、７５〜８０℃の融点を有する黄色の固体として得ることができた。
４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン
５−シアノ−２−オキソ−５−フェニルシクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル（７．７１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を１０％Ｈ２ＳＯ４及び濃酢酸（２０ｍｌ）中に溶かした。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応の進行をＤＣにより追跡した。後処理のために、このバッチを氷冷下で水（４００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。引き続き、有機相を入念に水（６×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０×１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に、溶剤を回転蒸発器で留去した。所望の生成物が、５．４６ｇ（９２％）の収量で、１０６〜１０７℃の融点で単離することができた。
８−シアノ−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５．９７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）中に収容し、エチレングリコール（４ｍｌ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。ｐ−トルエンスルホン酸（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した後に、このバッチを水分離器で分離するために加熱した。この反応の進行をＤＣクロマトグラフィーにより追跡した。２０時間後にＣＤにおいて出発生成物はもはや検出できなかった。冷却後に、このトルエン溶液を水（５×３０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２０ｍｌ）で振出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。回転蒸発器で溶剤を除去した後に、所望のケタールが６．８ｇ（９４％）の収量で１０８〜１１０℃の融点を有する白色固体として生じた。
８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
(Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 313; 6; 1980; 487-498)
８−シアノ−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４０ｍｌ）中に溶かし、ＮａＯＨ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き還流下で沸騰加熱した。この反応の進行をＣＤで追跡した。２０時間後にニトリルはもはや検出されなかった。後処理のために、このバッチに氷（約１００ｇ）を添加し、エーテル（４０ｍｌ）で覆い、半濃縮ＨＣｌ（５０ｍｌ）をゆっくりと添加することにより酸性化した。水相をエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し（２×３０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で乾燥した。生じた固体をトルエンから再結晶させることにより、所望のカルボン酸が１３４〜１３９℃の融点を有する結晶質固体として３．１ｇ（５９％）の収量で得られた。
８−イソシアナト−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をアニソール（３０ｍｌ）中に装入した。得られた懸濁液を氷−食塩浴中で、０℃の温度に冷却し、トリエチルアミン（２．２５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が生じ、さらに１５分間０℃で撹拌した。引き続き、この混合物に５分間にリン酸ジフェニルエステルアジド（２．５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、さらに室温で２０分間放置し、引き続き油浴中で１００℃（浴温度）で２時間加熱した。後処理のためにアニソールを油ポンプ減圧中で留去した。クロマトグラフィーによる精製はシリカゲルでトルエンを用いて行った。所望の生成物が３８〜４１℃の融点を有する結晶質の固体として２．７ｇ（９１％）の収量で得られた。
メチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン
ＬｉＡｌＨ４（５３５ｍｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を空気湿度の遮断下で乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中に懸濁した。８−イソシアナト−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２．２９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解）を２０分間滴加した。完全に添加した後に、この反応混合物を４時間還流下で沸騰加熱した。冷却後に、この反応混合物を氷冷下でまず注意深く水性ＴＨＦ（３ｍｌ中でＨ２Ｏ １ｍｌ）を、次いで１５％苛性ソーダ液１．７ｍｌを、最終的にＨ２Ｏ ５ｍｌを添加した。このバッチを２０分間撹拌し、引き続きケイソウ土で濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで数回洗浄した後に得られた溶剤混合物を回転蒸発器で乾燥のために濃縮した。所望の生成物が２．１ｇ（９７％）の収量で粘性の油状物として得られた。
４−メチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（Ｋｅｔ−３）
(Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977)
メチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アミンを、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）及び水（８ｍｌ）からなる混合物に注ぎ、室温で５日間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。エーテル相を廃棄した。水相を引き続き２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。こうして得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き回転蒸発器で濃縮した。このケトンＫｅｔ−３が、酢酸エチル／エタノール（４：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により１．３８ｇ（８１％）の収量で３２〜３８℃の融点を有する固体として得られた。
基体Ｋｅｔ−４：２−（クロロメチル）チオフェン
チオフェン（５０ｇ）に濃ＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）を添加し、この混合物を０〜５℃に冷却した。連続するＨＣｌガス流のもとで、ホルムアルデヒド水溶液（５４．８ｍｌ、４０％）を４時間の期間の間０〜１５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２５０ｍｌ）及び水（１×２５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。１００℃〜１１０℃（油浴温度）での減圧蒸発により、（６０℃の塔頂温度）所望の生成物（８ｍｍＨｇ）が得られた。
収量：２４ｇ（３０％）、無色の油状物。
２−（チオフェン−２−イル）アセトニトリル
２−（クロロメチル）−チオフェン（２２ｇ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の溶液に、水（９０ｍｌ）及びＮａＣＮ（１２．２ｇ）からなる混合物を添加した。この反応混合物を３５〜４０℃で１８時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ相を分離した。これをＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去し、残留物を１４０〜１５０℃（油浴温度）で蒸留した（塔頂温度：１１５〜１２０℃）。引き続きクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により所望の生成物が得られた。
収量：９．２ｇ（４５％）、明褐色の油状物。
エチル３−ブロモプロピオナート
酢酸エチル（２００ｇ）のエーテル（４００ｍｌ）中の溶液を０〜５℃に冷却した。別個の反応容器中で、３時間の期間にわたり臭素（２７８ｍｌ）をテトラリン（２１３ｍｌ）に滴加し、発生するＨＢｒガスをアクリル酸エチル溶液に供給した。
この反応混合物を１２時間撹拌した。このエーテルを減圧下で除去し、残留物を７０℃で蒸留した（９ｍｍＨｇ）。
収量：３６０ｇ（９９％）、無色の油状物。
エチル５−シアノ−２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
２−（チオフェン−２−イル）アセトニトリル（１０ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）中の溶液に、エチル−３−ブロモプロピオナート（３３．８ｇ）を添加し、この混合物を−１０℃で冷却した。ＮａＮＨ２（２７ｇ）を１時間の期間にわたり少しずつ添加した（温度を０℃以下に保持した）。この反応混合物を室温に加熱し、１時間還流させた（１１１℃）。最終的にこの混合物を０〜５℃に冷却し、ＡｃＯＨ／水（５０ｍｌ／１００ｍｌ）を添加した。トルエン相を分離し、水相をトルエンで抽出（３×２００ｍｌ）した。合わせた有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１×１５０ｍｌ）及び水（１×００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去した。
収量：１２ｇ（５５％）、明褐色の油状物。
４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン
酢酸（１２０ｍｌ）中のエチル５−シアノ−２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（１２ｇ）に濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を３時間還流させた（１１０℃〜１２０℃）。この混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で中性（ｐＨ約７）に調節した。
この水相を、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×３００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製した。
収量：３７ｇ（４３％）、明黄色の固体。
８−シアノ−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（１５ｇ）のベンゼン（１２０ｍｌ）中の溶液に、エチレングリコール（９．０８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１３９ｇ）を添加し、この反応混合物を１１０℃で４時間水分離器（Dean-Stark装置）で還流しながら沸騰させた。この反応混合物を室温に冷却し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１５０ｍｌ）、水（１×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に、溶剤を減圧下で除去した。
収量：１６．５ｇ（９０％）、明黄色の油状物。
８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
エチレングリコール（２４０ｍｌ）中の８−シアノ−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２０ｇ）にＫＯＨ（２２．４８ｇ）を添加し、反応混合物を１４０〜１５０℃で１６時間還流しながら沸騰させた。この混合物を室温で、次いで０〜５℃でエーテル（５００ｍｌ）で覆った。氷水（２５０ｍｌ）及びＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加し、この水相のｐＨ値をｐＨ約２に調節した。この有機相を分離し、水（１×３００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去した。
収量：２０．５ｇ（９５％）、黄色の油状物。
８−イソシアナト−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（２６ｇ）のトルエン（２２１ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（１４．１ｍｌ）及びＤＰＰＡ（３２．３８ｇ）を添加し、この反応混合物を３０分間６０〜７０℃に加熱した。トルエンを次いで減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（湿ったＳｉＯ２、第１過程：１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、第２過程：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
収量：１４ｇ（５４％）、明黄色の油状物。
Ｎ−メチル−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
８−イソシアナト−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に溶かし、この溶液を０〜１０℃に冷却した。ＬＡＨ（４ｇ）を３０分間の期間にわたり少しずつ添加し、この反応混合物をさらに３０分間６０℃に加熱した。この混合物を０〜１０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。この混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を除去した後に、この粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に収容し、３分間０〜１０℃で撹拌した。酢酸エチル相を分離し、水相を飽和ＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ約１０〜１４）に調節し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去した。
収量：７．５ｇ（５６％）、無色の油状物。
４−メチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキサノン（Ket−４）
Ｎ−メチル−８−（チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）及び水（８ｍｌ）からなる混合物を添加し、室温で５日間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル相を廃棄した。水相を引き続き２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。こうして得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き回転蒸発器で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（シリカゲル 60）（５０ｇ）；酢酸エチル／エタノール（５：１）５００ｍｌ］により精製し、Ｋｅｔ−４が１．４ｇ（８５％）の収量で７２〜７４℃の融点を有する固体として得られた。
基体Ｋｅｔ−５：
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下でかつ氷冷しながら、１５分間に、トルエン／ＴＨＦ（１：１）（６２．５ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ３，４−（メチレンジオキシ）フェニル−マグネシウムブロミド溶液を５〜１０℃で滴加し、引き続き室温で２０時間撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で２０％塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加し、この混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。無色の油状物（１１．２６ｇ）が残留し、これをエチルメチルケトン（３５ｍｌ）中に溶かし、氷冷下でトリメチルクロロシラン（４．７５ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。開放したフラスコ中で５時間室温で撹拌した。その際、無色の固体が沈殿し、これを吸引濾過し、空気中で乾燥させた。
収量：２．７ｇ（３２％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (2 H, t); 1.72 (2 H; d); 2.09 (2 H, t); 2.43 (6 H, s); 2.84 (2 H, d); 3.82 (4 H, m); 6.11 (2 H, s); 7.07 (1 H, d); 7.15 (1 H, d); 7.32 (1 H, s); 10.74 (1 H, bs)。
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ket−５）
（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（２．７０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、この水溶液を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、この反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量Ｋｅｔ−５：１．９９ｇ（９６％）、無色の結晶。
融点：１２２〜１２４℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (6 H, s); 2.10 (4 H, m); 2.43 (6 H, m); 6.01 (2 H, s); 6.88 (2 H, m); 7.02 (1 H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): 32.39; 36.68; 38.88; 58.82; 100.76; 107.12; 107.67; 120.46; 131.34; 145.69; 147.03; 210.27。
基体Ｋｅｔ−６：
２−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン
三頸フラスコ５００ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で、ヘキサン（１１２．５ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（７０ｍｌ）中のブチルリチウム１．６Ｍを装入し、氷浴中で０℃に冷却した。引き続きベンゾチオフェン（２０．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を無水エーテル（４０ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながら３０分間に滴下により添加し、２．５時間氷浴中で後撹拌した。この反応バッチを一晩中冷蔵庫中に置いた。５００ｍｌの三頸フラスコ中にアルゴン雰囲気下でヨウ素（７５．０ｇ）及び無水エーテル（５０ｍｌ）を装入し、前記リチウム化合物の溶液を氷冷しながら滴加した。このバッチを室温にゆっくりと温め、水で加水分解し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。引き続き、この反応溶液を減圧中で濃縮し、シクロヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２４．１ｇ（６２％）、半固体の明褐色の結晶。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.32 (2 H, m); 7.75 (1 H, s); 7.81 (1 H, m); 7.93 (1 H, m)。
（８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩
１００ｍｌの三頸フラスコ中に無水エーテル（２ｍｌ）中のＭｇ（２３８ｍｇ）をアルゴン下で装入し、これにゆっくりと無水エーテル（８ｍｌ）中の２−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．５１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。無水エーテル（１０ｍｌ）の添加後に、前記バッチを５時間還流しながら沸騰させた。この反応溶液を氷浴中で冷却し、１０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。このバッチを、室温で一晩中撹拌し、反応混合物に氷冷しながらＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）及び水（７ｍｌ）を添加し、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（３０ｍｌ）で引き続き飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量：１．９９ｇ（６６％）。
この粗製生成物をエチルメチルケトン（１９ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらトリメチルクロロシラン（１．６３ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、減圧中で乾燥させた。
収量：６００ｍｇ（３５％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (2 H, m); 1.79 (2 H, m); 2.37 (2 H, m); 2.63 (6 H, s); 2.75 (2 H, m); 7.47 (2 H, m); 7.91 (1 H, s); 7.95 (1 H, m); 8.06 (1 H, m); 11.40 (1 H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58。
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ket−６）
（８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を水（０．８ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（１．０４ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出し、この水相を５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量（Ｋｅｔ−６）：０．４４ｇ（９５％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.19 (10 H, m); 2.52 (4 H, m); 7.35 (3 H, m); 7.84 (1 H, m); 7.91 (1 H, m)。
13C-NMR (DMSO-d6): 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50。
基体Ｋｅｔ−７：
変法１：
［８−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル］ジメチルアミン−塩酸塩
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１９，８ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下でかつ氷冷しながら１５分間にＴＨＦ（３．７５０ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ ３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液を添加し、引き続き室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を後処理するために、氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で振出し、濃縮した。褐色の油状物（２６．５ｇ）が残留し、これは前記フェニル化合物４の他になお前記ケタール２を含有していた。この粗製生成物を、エチルメチルケトン（１５６ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（１７．８ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間の反応時間の後に、前記塩酸塩を５５％（１６．３ｇ）の収率で２７５〜２７８℃の融点を有する白色固体として単離することができた。
変法２：
［８−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン塩酸塩
１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）中の溶液を、マグネシウム（６９４ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１０ｍｌ）中の懸濁液に、前記エーテルが沸騰するように滴加した。添加が完了した後に室温で１０分間後撹拌し、このマグネシウムはその後で完全に溶解していた。この反応混合物を氷浴中で冷却し、１０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。このバッチを、室温で一晩中撹拌し、反応混合物に氷冷しながら２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（５０ｍｌ）で引き続き飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。
この粗製生成物をエチルメチルケトン（２５ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（３．２ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、減圧中で乾燥させた。
収量：２．８ｇ（６２％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.91 (8 H, m); 2.54 (6 H, s); 3.91 (4 H, d); 7.37 (1 H, m); 7.61 (3 H, m)。
変法１：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（Ket−７）
［８−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン塩酸塩（７，２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を水（９．６ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（１４ｍｌ、４５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。加水分解が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性にし、その際、生成物が沈殿した。ケトンＫｅｔ−７が、８３〜８８℃の融点及び５０％（６．０５ｇ）の収率を有する黄色の固体として単離することができた。
変法２：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（Ket−７）
［８−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン塩酸塩（２．８０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を水（３．７ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（５．５ｍｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、この水溶液を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、この反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。粗製生成物は、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量（Ｋｅｔ−７）：６７６ｍｇ（３２％）、無色の固体。
融点：６２〜６７℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.02 (6 H, s); 2.12 (5 H, m); 2.45 (3 H, m); 7.24 (3 H, m); 7.43 (1 H, m)。
基体Ｋｅｔ−８：
ジメチル−（８−ｍ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−アミン塩酸塩
５００ｍｌの三頸フラスコ中で無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（８．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で氷冷しながら装入した。０℃で１５分間にｍ−トリルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液を滴加した。この反応バッチを引き続き室温で１６時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながら塩化アンモニウム溶液（２０％、３７ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。
この有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。この粗収量は１１．２５ｇ（褐色の油状物）であった。
この粗製生成物をエチルメチルケトン（６０ｍｌ）中に溶かし、０℃でトリメチルクロロシラン（７．６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後に、生じた沈殿物を吸引濾過し、少量の冷たいエチルメチルケトンで後洗浄した。
収量：５．６４ｇ（４５％）、白色の油状物。
融点：２３０〜２３４℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (2 H, t); 1.67 (2 H; d); 2.13 (2 H, t); 2.44 (9 H, m); 2.89 (2 H, d); 3.87 (4 H, m); 7.43 (4 H, m); 10.82 (1 H, bs)。
４−ジメチルアミノ−４−ｍ−トリル−シクロヘキサノン（Ket−８）
ジメチル−（８−ｍ−トリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−アミン塩酸塩（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水（４．２ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（６．１５ｍｌ）を添加し、室温で７６時間撹拌した。
この溶液をエーテルで抽出（２×２５ｍｌ）し、エーテル相を廃棄した。この水溶液に５Ｎ ＮａＯＨを、前記水溶液がアルカリ性になるまで滴加した。引き続き、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）を抽出し、この有機相を水で後洗浄し（２５ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
収量Ｋｅｔ−８：１．６９ｇ（７３％）、黄色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (10 H, m); 2.35 (3 H, s); 2.52 (2 H, m); 2.62 (2 H, m); 7.12 (1 H, m); 7.23 (3 H, m)。
基体Ｋｅｔ−９：
変法１：
（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中で氷冷しながらアルゴン下で装入した。１５分間の間にＴＨＦ（６２．５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化ブチルマグネシウムを滴加し、室温で１６時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながら２０％の塩化アンモニウム溶液（３７ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（１×５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。
この粗製生成物（２．０５ｇ）をエチルメチルケトン（７５ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（９．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。生じた白色の沈殿物を吸引濾過し、減圧中で乾燥させた。
収量：３．１ｇ（２２％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (3 H, t); 1.31 (4 H, m); 1.56 (2 H, m); 1.75 (8 H, m); 2.64 (6 H, s); 3.87 (4 H, s); 9.87 (1 H, s)。
変法１：
４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ket−９）
８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（３．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４．７ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（７ｍｌ）中に装入し、室温で２４時間撹拌した。このバッチをエーテル（１×１５ｍｌ）で抽出し、この水相を氷冷しながら５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量：１．９６ｇ（８９％）、油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (3 H, t); 1.23 (4 H, m); 1.40 (2 H, m); 1.68 (2 H, m); 1.91 (2 H, m); 2.31 (2 H, m); 2.22 (6 H, s); 2.42 (2 H, m)。
13C-NMR (DMSO-d6): 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37。
変法２：
（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３８．３ｇ、０，１８２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）中の溶液に、氷−食塩混合物で冷却しながらゆっくりとＴＨＦ（２２８ｍｌ、０．４５６ｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化ｎ−ブチルマグネシウム溶液をアルゴン下で添加した。この場合、この反応温度は１０℃を上回らないのが好ましい。引き続き、室温で１６時間撹拌した。褐色の透明な溶液が生じた。この反応混合物の後処理のために、氷冷（０〜１０℃）しながら、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を添加した。この場合、白色固体が生じ、これを水の添加（約２５０ｍｌ）により溶かした。この反応混合物をジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。黄色の油状物（４４．５ｇ）が残留し、これは所望のブチル化合物の他になお出発物質のニトリルを含有していた。この粗製生成物をエチルメチルケトン（２７５ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（３２ｍｌ、０．２４５ｍｏｌ）を添加し、開放したフラスコ中で室温で撹拌した。この塩酸塩を２時間の間隔での数回の濾過により分離した。６〜８時間の反応時間の後に、（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩を８２％（４１．８ｇ）の収率で白色固体として単離することができた。
変法２：
４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ket−９）
（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（４１，８ｇ、０，１５ｍｍｏｌ）を水（７８ｍｌ）中に溶かし、撹拌下で氷冷しながら３７％の塩酸（１００ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を添加した。この透明な反応混合物を室温で７日間撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×７０ｍｌ）。有機抽出物を廃棄した。水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液（約２５０ｍｌ）でアルカリ性にし、強力に撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｋｅｔ−９）が、明褐色の油状物として９６％（２８．４ｇ）の収率で得られた。第１工程で使用したケタールに関するケトンの収率は７５％であった。
基体Ｋｅｔ−１０：
ジメチル−（８−フェネチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下でかつ氷冷しながら１５分間にＴＨＦ（５０ｍｌ、５５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ 塩化２−フェイルエチルマグネシウム溶液を添加し、引き続き室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を後処理するために、氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（２９５ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、引き続き濃縮した。褐色の油状物（６０．４ｇ）が残留した。この反応生成物を、エチルメチルケトン（３１０ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（３５．６ｍｌ、２８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後に生じた固体を吸引濾過し、エチルメチルケトンで洗浄した。
収量：５０ｇ（８３％）。
融点：２７５〜２７８℃。
ジメチルアミノ−４−フェネチルシクロヘキサノン（Ket−１０）
ジメチル−（８−フェネチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）アミン−塩酸塩（５０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）中に溶かし、濃塩酸（９７．２ｍｌ、３．１６ｍｏｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。加水分解が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、その際、固体が沈殿した。これを吸引濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、引き続き乾燥した。
収量Ｋｅｔ−１０：２５．３ｇ（６７％）、黄色の固体。
融点：６０℃。
基体Ｋｅｔ−１２：
この基体は上記の反応条件下で所望の目的生成物の代わりに得られた。（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩は、臭化エチルマグネシウム及び８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルから適切に製造することもできることは明らかである。
（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩
臭化エチル（３０．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のマグネシウム粉末（１０．０ｇ）に滴下により添加した。グリニャール生成が完了した後に、この灰色の溶液に０℃で１５分間にＴＨＦ（８０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１０．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を一晩中室温で撹拌した。引き続き、この反応溶液を氷冷しながら２０％の塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。この反応溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で２回抽出した。この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及びＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧中で濃縮した。残留物を２−ブタノン（２００ｍｌ）中に収容し、０℃でＭｅ３ＳｉＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。この反応溶液を空気湿度下で５時間撹拌し、生じた固体を吸引濾過した。
収量：６．８ｇ（６４％）、明褐色の固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (3 H, t); 1.51-1.60 (2 H, m); 1.77-1.86 (8 H, m); 2.64 (6 H, 2 s); 3.83-3.89 (4 H, m)。
４−ジメチルアミノ−４−エチル−シクロヘキサノン（Ket−１２）
（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（６．６７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）に溶かし、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。引き続き、氷冷しながら５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、新たにＥｔ３Ｏ（１００ｍｌ）で３回抽出した。この合わせた有機相を、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧中で除去した。
収量：４．１６ｇ（９２％）、褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.81 (3 H, t); 1.43-1.50 (2 H, q); 1.67-1.89 (2 H, m); 1.83-1.89 (2 H, m); 1.99-2.06 (2 H, m); 2.22 (6 H, 2 s); 2.39-2.43 (4 H, m)。
13C-NMR (DMSO-d6): 8.71; 21.99; 30.41; 36.17; 37.07; 38.66; 55.53; 210.57。
基体Ｋｅｔ−１３：
４−（８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）モルホリン
加熱したフラスコ中で、モルホリン（９５８ｍｇ、０．９６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−オン（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（８２９ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液を６時間水分離器で還流しながら加熱した。引き続き、この溶液をアルゴ下で、塩化ベンジルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に、内部温度が２４℃以下に保たれるように滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、この後、氷水冷却しながら２０％塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）に滴加した。この有機相を分離し、この水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、２Ｎ苛性ソーダ液（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。この粗製生成物（４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：３）を用いて精製した。
収量：２．８７ｇ（９０％）、白色の結晶。
融点：９７〜１０１℃。
1H-NMR (CDCl3): 1.35-1.52 (m, 4H); 1.72-1.96 (m, 4H); 2.61-2.66 (m, 4H); 2.67 (s, 2H); 3.68-3.75 (m, 4H); 3.78-3.92 (m, 4H); 7.08-7.34 (m, 5H)。
４−ベンジル−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサノン（Ket−１３）
４−（８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）モルホリン（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中の溶液に、６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加した。２４時間後に、この反応溶液をさらに６Ｍ塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、さらに室温で３日間撹拌し、引き続き２５％炭酸カルシウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約９）に調節し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量：７５３ｍｇ（８７％）、白色の固体（Ｋｅｔ−１３）。
融点：１２４〜１２７℃。
1H-NMR (CDCl3): 1.47-1.72 (m,2 H); 1.98-2.14 (m, 4H); 2.48-2.68 (m, 2H); 2.70-2.77 (m, 2H); 2.78 (s, 4H); 3.72-3.81 (s, 4H); 7.12-7.36 (m, 5H)。
基体Ｋｅｔ−１４：
１−クロロ−３−メトキシ−プロパン
(Letsinger; Schnizer; J. Org. Chem.; 16; 1951; 704,706)
３−メトキシプロパン−１−オール（４７．１ｇ、５０ｍｌ、０．５２３ｍｏｌ）をピリジン（４１．３ｇ、４２．６ｍｌ、０．５２３ｍｏｌ）中に溶かし、１０℃に冷却し、１０〜３０℃で強力に撹拌しながら塩化チオニル（９３．３ｇ、５６．９ｍｌ、０．７８４ｍｏｌ）を滴加により添加した。この場合に固体沈殿物が生じ、この混合物を次いで６５℃で３時間後撹拌した。
このバッチを、氷（１３０ｇ）及び濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）からなる混合物に注いだ。この水溶液を、エーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＫ２ＣＯ３溶液で洗浄した。乾燥剤Ｋ２ＣＯ３の添加時には著しいガス生成が観察された、従って、この溶液を一晩中放置した。
この乾燥剤を濾別し、有機相をＫ２ＣＯ３溶液でアルカリ反応にまで洗浄した。この有機相を分離し、水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、常圧で蒸留した。
融点：１１３℃。
収量：４１．２ｇ（７２％）、無色の液体。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.93 (2 H, m); 3.23 (3 H; s); 3.44 (2 H, t); 3.66 (2 H, t)。
［８−（３−メトキシ−プロピル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン
マグネシウム（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）及び無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のＩ２を、アルゴン雰囲気下で一時的に加熱しながら、１−クロロ−３−メトキシ−プロパン（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）中の溶液を滴加しながら添加した。引き続き、このバッチを還流下で６０分間後撹拌し、前記マグネシウムはその後に完全には溶解しなかった。
氷冷しながら無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９．６８ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この場合、粘性の沈殿物が生じ、より良好に混合するために無水ＴＨＦ１００ｍｌを後添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながら２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水相をエーテル（３×１２０ｍｌ）で抽出した。
この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（１２０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。この粗収量は褐色の油状物１０．８ｇであった。
粗製生成物９．８ｇを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０：１→２０：１→９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：８．１１ｇ（７５％）、黄色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.44 (8 H, m); 1.62 (4 H; m); 2.25 (6 H, s); 3.21 (3 H, s); 3.31 (2 H, m); 3.82 (4 H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): 23.99; 26.52; 28.87; 29.88; 36.97; 55.24: 57.67; 63.40; 72.62; 108.07。
４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキサノン（Ket−１４）
［８−（３−メトキシ−プロピル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン（８．１１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながら濃ＨＣｌ（１９．５ｍｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。この反応混合物をエーテル（２×７５ｍｌ）で洗浄した。引き続き、この溶液を５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧中で除去した。
収量：６．０３ｇ（９０％）、黄色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.44 (4 H, m); 1.68 (2 H; m); 1.88 (2 H, m); 2.00 (1 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.20 (6 H, s); 2.41 (2 H, m); 3.22 (3 H, s); 3.28 (2 H, m)。
13C-NMR (DMSO-d6): 24.01; 26.34; 30.88; 36.15; 37.06; 55.26: 57.70; 72.55; 210.39。
基体Ｋｅｔ−１５：
８−アゼチジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４Ｎ塩酸（８．１ｍｌ）、メタノール（４．９ｍｌ）及びアゼチジン（８．５ｇ、１０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷しながら、まず１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−on （４．８４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、その後に水（１５ｍｌ）中のシアン化カリウム（４．８５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５日間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量：６．７７ｇ（９８％）、油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.45-1.63 (m, 4H); 1.67-1.82 (m, 4H); 1.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 3.21 (t, 4H, J = 7.1 Hz); 3.86 (s, 4H)。
１−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）アゼチジン
塩化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１２ｍ、２４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で氷冷しながら、同様に製造されたニトリル（２．２０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の溶液を滴下により添加し、その後、室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の添加後に相分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：１）を用いて精製した。
収量：６７０ｍｇ（２５％）、無色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.27-1.40 (m, 2H); 1.55-2.00 (m, 8H); 2.86 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.76-3.89 (m, 4H); 7.24-7.45 (m, 5H)。
４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキサノン（Ket−１５）
今しがた製造されたアセタート（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中の溶液に６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。５Ｎ苛性ソーダ液を添加することにより、ｐＨ１０に調節し、この水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。
収量：２７４ｍｇ（９２％）、白色の固体（Ｋｅｔ−１５）。
融点は測定できなかった。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (td, 2H, J = 13.8, 6.9 Hz); 1.95-2.13 (m, 4H); 2.20-2.33 (m, 2H); 2.40-2.47 (m, 1H); 2.52-2.57 (m, 1H); 2.94 (t, 4H; J = 6.9 Hz); 7.28-7.47 (m, 5H)。
基体Ｋｅｔ−１６：
１−（８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン（１．９５ｇ、２．２９ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（７．１４ｇ）を添加した。この混合物を９０℃で７時間撹拌した。引き続き、この溶液をデカントし、すぐにさらに反応させた。
１−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピロリジン
塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下で、今しがた製造されたトリアゾール誘導体（約６．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３８ｍｌ）中の反応溶液を滴加した。この反応混合物を一晩中室温で撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮し、残留物（１２ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）により精製した。
収量：２．７０ｇ（２つの工程にわたり４０％）、褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1-29 (m, 4H); 1.30-1.45 (m, 4H); 1.46-1.60 (m, 4H); 1.61-1.75 (m, 6H); 1.93 (t, 1H, J = 7.1 Hz); 2.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.58 (br s, 2H), 3.83 (s, 4H)。
４−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキサノン（Ket−１６）
今しがた得られたアセタート（２．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液に水（１０．０ｍｌ）及び３７％塩酸（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと４Ｍ苛性ソーダ液を、ｐＨ１０に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。この粗製生成物（２．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２６０ｇ、３０×５．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
収量：１．０６ｇ（４７％）、褐色の油状物（Ｋｅｔ−１６）。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.62-1.88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz); 2.63 (t, 4H, J = 6.0 Hz)。
基体Ｋｅｔ−１７：
メチル−［８−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−アミン
アルゴン雰囲気下で、ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、９．２ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）を装入し、−７８℃に冷却した。１−メチル−１，２，４−トリアゾール（１．３０ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０．０ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながら−７８℃で滴下により添加した。引き続きこの温度で１０分間後撹拌した。生じた溶液に、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の８−メチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２．１２ｇ、１０．８mmol）を冷浴中で−７８℃で迅速に滴加した。この添加後に、反応溶液を１時間冷浴中で後撹拌し、引き続きゆっくりと０℃に温めた。室温で、反応混合物を一晩中撹拌した。引き続き、０℃で水（１０ｍｌ）で加水分解し、水相をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（５０ｍｌ）及びＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮した。
この生成物を、クロロホルム／メタノール（１５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．９３ｇ（７１％）。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.54 (2 H, m); 1.72 (2 H, m); 1.91 (5 H, m); 2.10 (2 H, m); 3.84 (4 H, m); 4.01 (3 H, s); 7.74 (1 H, s)。
４−メチルアミノ−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（Ket−１７）
メチル−［８−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル］−アミン（４，２ｇ、１６，６４６ｍｍｏｌ）に室温で５％硫酸（３３０ｍｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。この反応バッチにエーテル（１２０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水相を５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にし、ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧中で乾燥するまで濃縮した。この生成物が無色の結晶質固体として、８３％（２．８９ｇ、１３．８６２ｍｍｏｌ）の収率で得ることができた。
インドール基体
基体の合成：
ヨードピリジンアミンの合成は文献公知であり、相応するピバロイル保護されたアミノピリジンの次の３工程の順番でのオルトメタル化反応により製造可能である：J. A. Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401; L. Estel, F. Marsais, G. Queguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740; J. Malm, B. Rehn, A.-B. Hornfeldt, S. Gronowitz, J. Het. Chem. 1994, 31, 11。
４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イン−１−オールの合成は文献に記載されていて、同様に次の方法により実施される： B. C. Bishop, I. F. Cottrell, D. Hands Synthesis, 1997, 1315; C. Cheng, D. R. Lieberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, T. R. Verhoeven, P. J. Reider Tet. Lett., 1994, 6981。
アザトリプトフォールはパラジウムが介在するヘテロ環化により製造され、トリエチルシリル保護された前駆体は文献公知である： F. Ujjainwalla, D. Warner Tet. Lett., 1998, 5355.
一般的な構造部分：
トリエチル（４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イニルオキシ）シラン
３−ブチン−１−オール（３４．９９ｇ、０．５０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｌ）中に窒素下で溶かし、−３０℃に冷却した。この溶液に１５分間にｎ−ＢｕＬｉ（６４０ｍｌ、１．０２ｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、この温度が−２０℃を上回らないように滴加した。−２０℃で１時間後に、トリエチルクロロシラン（１７１．４ｍｌ、１．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の溶液を３０分間に滴下により添加した。この冷浴を除去し、この反応溶液を室温で１５時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１％）でクエンチし、ヘキサン（２×５００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去し、この残留物を蒸留（ｐ＝０．０５ｍｂａｒ、塔頂温度１１５〜１１０℃）により精製し、トリエチル（４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イニルオキシ）シラン（８８．９ｇ、６０％）が得られた。
４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イン−１−オール
トリエチル（４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イニルオキシ）シラン（３２．９９ｇ、１１０．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３３６ｍｌ）中に溶かし、２Ｎ ＨＣｌ（６２ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。引き続き、この溶液にヘキサン（２５０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、この水相をヘキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で、引き続き飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この残留物のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル＝４：１、次いでエーテル）により、無色の油状物として４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イン−１−オール（１９．６ｇ、９６％）が得られた。
基体Ｉｎｄ−１：
Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド
窒素下で、２−アミノピリジン（２５．００ｇ、２６５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４２５ｍｌ）中に収容し、ＮＥｔ３（４６．００ｍｌ、３３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−５℃に冷却し、塩化トリメチルアセチル（３５．９５ｍｌ、２９２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、さらに−５℃で１５分間撹拌した。引き続き、この混合物を室温で２時間撹拌した。この懸濁液をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で、次いで希釈ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び回転蒸発器での溶剤の除去の後に、残留物（４８．３０ｇ）を、ヘキサン（１００ｍｌ）から沸騰加熱で再結晶させた。Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（４２．８０ｇ、９１％）が無色結晶の形で得られた。
N−（３−ヨードピリジン−２−イル）ピバルアミド
Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１４．２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（２９．８０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に窒素下で溶かし、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２５ｍｌ、２００ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下により添加した。この混合物を−７５℃で１５分間、引き続き−１０℃で２時間撹拌した。−７５℃に新たに冷却した後、ヨウ素（５０．７６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を滴加し、この反応混合物を２時間撹拌した。０℃に加熱し、飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この水相をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、回転蒸発器で溶剤を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（エーテル：シクロヘキサン＝３：１）で精製し、こうしてＮ−（３−ヨードピリジン−２−イル）ピバルアミド（１４．８０ｇ、６１％）が得られた。
３−ヨードピリジン−２−アミン
Ｎ−（３−ヨードピリジン−２−イル）ピバルアミド（１３．８０ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２４質量％、３９４ｍｌ）中に収容し、この混合物を還流で６０分間撹拌した。室温に冷却した後、４Ｎ ＮａＯＨ及び固体ＮａＨＣＯ３で中和し、この水相をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。３−ヨードピリジン−２−アミン（９．７０ｇ、９７％）がクリーム色の固体として得られた。
２−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
窒素下で、３−ヨードピリジン−２−アミン（０．４６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イン−１−オール（０．５８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン（０．０８３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０８６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２１ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）を添加し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ込んだ。この二相の懸濁液を濾過土で濾過した。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物のカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１、次いでｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、２−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（０．４６ｇ、８０％）が得られた。
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（Ｉｎｄ−１）
２−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（１０．８６ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）と共に５０℃で６時間、引き続き室温で１０時間撹拌した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、次いで１：１）で精製した。２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（０．４６ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。
基体Ｉｎｄ−２：
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノール（Ｉｎｄ−２）
２−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノール（１．９９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍｌ）中に溶かし、０℃でＴＢＡＦ（７．９６ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。新たにＴＢＡＦ（７．９６ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）及びＨ２Ｏ（５滴）の添加を行った。室温で２日後に、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌを添加し、水相をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後、溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４：１）で精製した。２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノール（０．６０ｇ、５１％）が白色の固体として得られ、これは時間と共に固化した。
基体Ｉｎｄ−３：
N−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
窒素下で、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９０ｍｌ）中に収容し、ＮＥｔ３（１６ｍｌ、１１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−５℃に冷却し、塩化トリメチルアセチル（１２．５ｍｌ、１０１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、さらに氷浴で１５分間撹拌した。引き続き、この混合物を室温で２時間撹拌した。この懸濁液をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）で、次いで希釈ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。前記乾燥剤を濾過し、溶剤を回転蒸発器出除去した後に、残留物を晶析した。Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（２０．８ｇ、９１％）が得られた。
N−（３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（２２ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（３３．３ｍｌ、２２３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に窒素下で溶かし、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３９．６ｍｌ、２２３．４ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下により添加した。この混合物を−７５℃で２時間撹拌した。この温度を維持しながら、ヨウ素（５６．７ｇ、２２３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍｌ）中の溶液を滴加し、この反応混合物を２時間撹拌した。０℃に温め、飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この水相をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、回転蒸発器で溶剤を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（エーテル：シクロヘキサン＝１：１）で精製し、こうしてＮ−（３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１３ｇ、３９．１％）が得られた。
３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−（３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１６．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２４質量％、３９２ｍｌ）中に収容し、この混合物を還流で６０分間撹拌した。室温に冷却した後、４Ｎ ＮａＯＨ及び固体ＮａＨＣＯ３で中和し、この水相をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３ｇ、１００％）がクリーム色の固体として得られた。
２−（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
窒素下で、３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、４−（トリエチルシリル）ブチ−３−イン−１−オール（１２．４ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物−ジクロロメタン（１．７８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．８６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４６０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（９．５４ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、２ＬのＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）を添加し、２ＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。この二相の懸濁液を濾過土で濾過した。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝２：３）のカラムクロマトグラフィーに引き続き、得られた混合フラクション４×をそれぞれ２０ｍｌのジクロロメタン中に収容し、白色の結晶質の固体を吸引濾過した。最初の３つの分別された沈殿物を合わせた、２−（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（３．８ｇ、２４．４％）。
２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（Ｉｎｄ−３）
２−（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（３．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（３３．１ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）と共に５０℃で６時間、引き続き室温で１０時間撹拌した。この溶剤を回転蒸発器で除去した。２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（２．４ｇ、９４．５％）が得られた。
基体Ｉｎｄ−４：
S−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアート
保護ガス下で、トリフェニルホスフィン（３．５６ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かした。この透明な溶液を−５℃に冷却した。撹拌しながら、ＴＨＦで洗浄（２０ｍｌ）中に溶かしたジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（２．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。この場合、白色の沈殿物が生じた。この懸濁液を−５℃で３０分間撹拌した。その後で、Ｉｎｄ−１（１１００ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かしたチオ酢酸（９６５μｌ、１３．５７ｍｍｏｌ）からなる混合物を、３０分間に滴加した。この反応は軽い発熱性であった。この温度を引き続きなお１時間−５℃に保持した。室温にゆっくりと温めた場合に、この懸濁液から透明な溶液になった。２３℃で１８時間撹拌した後にＴＨＦをさらに留去した。この得られた物質混合物（８．５ｇ、褐色の油状物）を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１×１０ｍｌ、３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた水相に、注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧中で留去した。Ｓ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアートがほとんど白色の固体（１．１２ｇ、７５％）として得られた。
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンチオール−塩酸塩（Ｉｎｄ−４）
アルゴン下で、メタノール（２０ｍｌ）を０℃以下に冷却した。次いで、塩化アセチル（３ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。この反応は発熱性であった。この温度を滴加の際に１５℃を下回るように保持した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。S−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアート（６００ｍｇ、２．７２４ｍｍｏｌ）をメタノール／ジクロロメタン１：１（１０ｍｌ）中に溶かし、次いで１０分間の間に滴加した。この反応混合物を２３℃で１８ｈ撹拌した。この溶剤を留去した。オレンジ色の残留物をシクロヘキサン（５ｍｌ）中に懸濁させ、濾過し、シクロヘキサン（３×１ｍｌ）で洗浄した。このベージュ色のＩｎｄ−４は、おそらく塩酸塩として得られた（５７８ｍｇ、９９％、融点１３８〜１５０℃）。
基体Ｉｎｄ−５：
S−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアート
保護ガス下で、トリフェニルホスフィン（３．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かした。この透明な溶液を−５℃に冷却した。撹拌しながら、ＴＨＦで洗浄（２０ｍｌ）中に溶かしたジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（２．１８ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。この場合、白色の沈殿物が生じた。この懸濁液を−５℃で３０分間撹拌した。その後で、Ｉｎｄ−２（１７００ｍｇ、５．３８ｍｍｏ、純度約５１％（ｇ／ｇ）ｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かしたチオ酢酸（７６５μｌ、１０．７５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、３０分間に滴加した。この反応は軽い発熱性であった。この温度を引き続きなお１時間−５℃に保持した。室温にゆっくりと温めた場合に、この懸濁液から透明な溶液になった。２３℃で６５時間撹拌した後にＴＨＦをさらに留去した。この得られた物質混合物（７．３ｇ、褐色の油状物）を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１×１０ｍｌ、３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた水相に、注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に、溶剤を減圧中で留去した。Ｓ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアートが褐色の油状物（１．０５ｇ、８２％）として得られた。
２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンチオール−塩酸塩（Ｉｎｄ−５）
アルゴン下で、メタノール（３０ｍｌ）を０℃以下に冷却した。次いで、塩化アセチル（３ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。この反応は発熱性であった。この温度を滴加の際に１５℃を下回るように保持した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。S−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチルエタンチオアート（１．０５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、次いで１０分間の間に滴加した。この反応混合物を２３℃で１８ｈ撹拌した。この溶剤を留去した。オレンジ色の残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテル（３×１ｍｌ）で洗浄した。このベージュ色のＩｎｄ−５は、おそらく塩酸塩として得られた（９７５ｍｇ、９５％、融点１８２〜１９５℃）。
実施例
実施例１：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−１（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４７ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を１２０℃で２×２０分マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に２Ｎ ＮａＯＨを添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体（０．７１ｇ）にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで後洗浄し、乾燥した。
収量（実施例１）：０．１７ｇ（７８％）、クリーム色の固体。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.65-2.8 (m, 16H), 3.17 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 6.93-6.8 (m, 1H), 7.40-7.70 (bm, 4H), 7.76 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.40 (s, 1H)。
実施例２：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホナート、ジアステレオマー混合物
ケトンＫｅｔ−１（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．２６ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を９０℃で２×１０分マイクロ波中で加熱した。引き続き、新たにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．２６ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１×１０分間、次いで１×２０分間１２０℃でマイクロ波中で加熱した。
この反応混合物に最終的に２Ｎ ＮａＯＨを添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥した（０．１４ｇ、６３％）。
メタンスルホナートの沈殿のために、固体（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で懸濁させ、メタンスルホン酸（０．０２８ｍｌ）を添加した。この透明な溶液を１分後にアセトン（０．５ｍｌ）を添加し、滴下によりエーテルを撹拌可能な混合物が生じるまで添加した。室温で３０分間撹拌した。引き続き、この沈殿物を空気遮断下で吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で５０℃で乾燥させた。
収量（実施例２）：０．１６ｇ（９０％）、ジアステレオマー混合物（約６：１）。
実施例３：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］、ジアステレオマー混合物
ケトンＫｅｔ−１（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−２（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４７ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に２Ｎ ＮａＯＨを添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで後洗浄し、乾燥した。
収量（実施例３）：０．０６ｇ（２８％）、クリーム色の固体（ジアステレオマー混合物：約５：１）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: ジアステレオマー１ 1:1.63 (t, 2H), 2.13 (bd, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.27 (s, 6H) 2.11 (bd, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.98 (m,2H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.5 (m, 1H) 7.56 (t, 2H), 7.63 (m. 2H), 8.12 (d,1H), 8.76 (s, 1H) 11.33 (bs, 1H),
付加的なピーク ジアステレオマー２: 1.74-1.80 (bt, 4H), 2.06 (s, 6H), 3.91 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例４：
４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホン酸塩、１ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−２（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノールＩｎｄ１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で５日間撹拌した。テトラヒドロフランの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性に調節し（ｐＨ＝１１）及び室温で２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をテトラヒドロフラン（２×）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（３ｍｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で５０℃で乾燥した（０．０９ｇ、４３％）。メタンスルホナートの沈殿のために、固体（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で懸濁させ、室温でメタンスルホン酸（０．０１４ｍｌ）を添加した。この懸濁液に５分後にエーテル（１０ｍｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、固体を空気遮断下で吸引濾過し、エーテルで洗浄し、５０℃で油ポンプ減圧で乾燥した。
収量（実施例４）：０．０７ｇ（７９％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.87-1.98 (m, 4H), 2.26-2.35 (m, 5H), 2.59-2.65 (m, 8H), 2.71 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.55 (bs, 1H), 11.60 (s, 1H)。
実施例５：
４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］、１ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−２（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＩｎｄ−２（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とを窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で６日間撹拌した。テトラヒドロフランの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性に調節し（ｐＨ＝１１）及び室温で２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相を酢酸エチルエステル（２×）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）により、実施例５（０．０５ｇ、２２％）が提供された。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.84 (bt, 2H), 2.01 (bd, 2H), 2.29 (bt, 2H), 2.5 (s, 6H DMSOと重なる), 2.60 (bd, 2H), 2.85 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.86-7.91 (m,1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 12.37 (bs, 1H)。
実施例６：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１（０．２７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波中で加熱した。この反応混合物に最終的に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し（ｐＨ＝１１）、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥した（０．２５７ｇ、５７％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（６ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１．４ｍｌ）中のクエン酸（０．０５３ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３日間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例６）：０．１０９ｇ（７１％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.68-1.89 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 8H), 2.50-2.58 (q, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.43-7.64 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.40 (s, 1H)。
実施例７：
４−（メチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−３（０．１２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波中で加熱した。この反応混合物に最終的に２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）により４−（メチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（０．０６ｇ、２８％）が提供された。
クエン酸塩の沈殿のために、４−（メチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（０．０５３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、同様にクエン酸（０．０３２ｇ）のエタノール（１ｍｌ）中の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例７）：０．０７ｇ（８５％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.76-1.83 (bt, 2H), 1.87-1.93 (bd, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.16-2.25 (bt, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.70 (bt, 2H), 3.98 (bt, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.77 (d, 1H) 8.08 (d, 1H), 11.46 (s, 1H) 8.5-12.0で広幅のシグナル。
実施例８：
４−（メチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−４（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＩｎｄ１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に、窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ、超乾燥）中に装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で１５日間撹拌した。テトラヒドロフランの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をテトラヒドロフラン（２×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で乾燥した（０．１１８ｇ、５４％）。クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１．５ｍｌ）中のクエン酸（０．０６６ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例８）：０．１１７ｇ（６８％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.86-1.99 (m, 4H), 2.14 (s, 3H) 2.18 (bd, 2H), 2.31 (bd, 2H), 2.47 (d, 1.4 H), 2.54 (d, 1.4 H), 2.69 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.51 (s, 1H) 8.0-12.0で広幅のシグナル。
実施例９：
４−（ジメチルアミノ）−４−ベンゾ［１，３−ジオキソール］−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−５（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で１５日間撹拌した。テトラヒドロフランの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をテトラヒドロフラン（２×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で５０℃で乾燥した（０．０５２ｇ、２１％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．０４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１ｍｌ）中のクエン酸（０．０２４ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例９）：０．０６１ｇ（８８％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.7-1.78 (t, 2H), 1.83-1.90 (d, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2,32-2.41 (m, 6H) 2.53 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.68 (t, 4H), 3.96 (t, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 11.42 (bs, 1H)。
実施例１０：
４−（ジメチルアミノ）−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−６（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で７日間撹拌した。テトラヒドロフランの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で５０℃で乾燥した（０．１５８ｇ、６１％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１５４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（２．５ｍｌ）中のクエン酸（０．０７１ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１０）：０．１９３ｇ（８５％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.89-2.03 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.39 (bs, 6H), 2.56-2.62 (m, 3H), 2.65-2.71 (m, 5H); 3.96 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.63 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 11.43 (bs, 1H)。
実施例１２：
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−７（０．１４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で７日間撹拌した。ジクロロメタンの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で５０℃で乾燥した（０．０５４ｇ、２３％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．０５４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（３ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１ｍｌ）中のクエン酸（０．０２７ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１２）：０．０４８ｇ（５９％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.69 (bt, 2H), 1.85 (bd, 2H), 2.09 (bt, 2H), 2.20 (bs, 6H), 2.51-2.55 (d, 1.5H), 2.56-2.62 (d, 1.5H), 2.63 (m, 2H) 2.67 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.37 (s, 1H)。
実施例１３：
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メチルフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−８（０．１４２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で７日間撹拌した。ジクロロメタンの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、油ポンプ減圧で５０℃で乾燥した（０．１１７ｇ、５０％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（２ｍｌ）中のクエン酸（０．０５７ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１３）：０．１１８ｇ（７０％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.3 (bs, 6 H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7. 32 (bm, 1), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.41 (s, 1H)。
実施例１４：
４−（ジメチルアミノ）−４−（ブチ−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−９（０．３ｇ、０．１．８５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と一緒に窒素下でジクロロメタン（４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。この混合物を室温で５日間撹拌した。ジクロロメタンの添加後に、この混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性に調節し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）により４−（ジメチルアミノ）−４−（ブチ−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（０，０２６ｇ、１２％）が提供された。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１ｍｌ）中のクエン酸（０．０１２ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少しずつエーテルで洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１４）：０．０２１ｇ（６７％）。
実施例１５：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−１０（０．３１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−３（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．０１ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを１２０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。得られたフォーム状の固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（シリカゲル KG 60）；ジクロロメタン：メタノール ９：１）で精製した。 ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（０．１４ｇ、２３．５％）が生じた。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１４０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（２ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（０．０５８ｇ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で撹拌した。固体を吸引濾過し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１５）：０．１７３ｇ（８７％）
実施例１７：
４−（ジメチルアミノ）−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）、ジアステレオマー混合物
Ｋｅｔ−１２（０．２５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．２４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．３ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．１４ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを１２０℃で２０分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで後洗浄し、減圧中で５０℃で乾燥した。クリーム色の固体（０．０７ｇ、１５．１％）が生じた。
前記固体（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（１ｍｌ）中のクエン酸（０．０４３ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。この透明な溶液を乾燥のために濃縮し、高減圧で６０℃で乾燥した。
収量（実施例１７）：０．０８３ｇ（６２％）。
実施例１８：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１０（０．２２７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．６ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．７１５ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを室温で１０日間撹拌した。不完全な反応のために、この混合物を２×１５分間１２０℃でマイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで後洗浄し、乾燥した。クリーム色の固体（０．１５ｇ、４１．４％）が得られた。
前記固体（０．１４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（３ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（２ｍｌ）中のクエン酸（０．０７１ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄し、エーテルで２回洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１８）：０．１８４ｇ（７３％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.74-1.83 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.52-2.58 (d, 3H), 2.58-2.65 (d, 3H), 2.65-2.75 (m, 5H), 2.79 (bs, 5H), 3.94 (t, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 11.70 (s, 1H)。
実施例１９：
４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１３（０．２５２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．６ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．７１５ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを室温で１０日間撹拌した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。この得られた固体にメタノール（７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、少量のメタノールで後洗浄し、減圧中で５０℃で乾燥した（０．２４８ｇ、６４．２％、クリーム色の固体）。
前記固体（０．２３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（３ｍｌ）中のクエン酸（０．１０８ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を一晩中室温で撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄し、エーテルで２回洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例１９）：０．２８０ｇ（８２％）。
1H NMR (600 MHz, D6-DMSO)δppm: 1.35-1.55 (bs, 2H), 1.87 (bm, 4 H), 2. 20 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 10 H), 3.13 (bm, 2 H), 3.58 (bm, 4H), 3.92 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 11.66 (s, 1H)。
実施例２０：
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１４（０．１９７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−１（０．１５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．６ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．７１５ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを室温で１３日間撹拌した。このバッチを１２０℃で２×１５分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（しりかげる（シリカゲル KG 60）；ジクロロメタン：メタノール ４：１）で精製した（０．１ｇ、３０．２％、クリーム色の固体）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．０９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、同様にエタノール（２ｍｌ）中のクエン酸（０．０５１ｇ）の熱い溶液を添加した。この溶液を一晩中室温で撹拌した。引き続き、この沈殿物を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄し、エーテルで２回洗浄し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例２０）：０．１１１ｇ（７６％）。
実施例２１：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−１（２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＩｎｄ−１（１８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶かした。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸（３６３ｍｇ、０．２１５ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）の添加を行い、その際、前記バッチは暗色に呈色した。これを室温で２０時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（８ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。この色調はこの場合暗赤色から明褐色に変化した。無色の固体が沈殿した。この固体（１２６ｍｇ）を吸引濾過し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。この濾液の相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。明褐色の固体（４９１ｍｇ）が得られた。この粗製生成物に酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、この場合、無色の固体が生じた。これを吸引濾過し（１１９ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。この両方の固体は同じであり、合わせて融点２６６〜２７４℃を有する（２４５ｍｇ、６２％）が得られた。
この固体（２１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）中で沸騰に加熱した。この濁った溶液に、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を注ぎ込んだ。この溶液は透明になった。室温で２０時間撹拌した後に生じた無色の沈殿物を吸引濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。実施例２１は、８８％（２８８ｍｇ）の収率であった。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm: 1.01 (t, J = 7.01 Hz, 1.5H), 1.53-1.78 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.00-2.41 (m, 8H), 2.42-2.61 (m, 5H), 2.61-2.82 (m, 3H), 3.40 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H), 6.87-7.02 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CD3OD)δ ppm: 18.5, 21.6, 26.2, 31.1, 37.4, 44.0, 56.0, 59.0, 70.8, 71.3, 104.3, 114.9, 118.6, 125.5, 128.6, 128.8, 129.1, 138.7, 141.8, 148.5, 171.1, 176.4。
実施例２２：
４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−２（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアザトリプトフォールＩｎｄ−１（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と一緒に１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶かした。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸（３９７ｍｇ、０．２３５ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）の添加を行い、その際、前記バッチは暗色に呈色した。これを室温で合計４０時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（８ｍｌ）でｐＨ１１に調節し、１５分間撹拌した。この色調は、この場合、明褐色に変わり、明褐色の固体が生じた。この固体（１４０ｍｇ）を吸引濾過し、メタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。この場合、生成物は脱色されなかった。この濾液の相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。この固体の褐色の残留物をメタノール（１０ｍｌ）で１０分間撹拌し、次いで吸引濾過し（５８ｍｇ）で、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。この両方の固体は同じであり、合わせた（１９８ｍｇ、４５％）。
この固体（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（９０ｍｌ）中で沸騰に加熱した。この濁った溶液に、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を注ぎ込んだ。この溶液は透明になった。この溶液をさらに５時間煮沸し、次いで室温に冷却し、減圧中でその体積のほぼ半分にまで濃縮した。引き続き、この溶液を室温で２０時間撹拌し、その際、無色の沈殿物が生じた。この沈殿物を吸引濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。実施例２２は、５４％（１００ｍｇ）の収率で２７８〜２８３℃の融点で得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm: 1.75-1.99 (m, 4H), 2.03-2.36 (m, 8H), 2.36-2.78 (m, 8H), 3.85-4.05 (m, 2H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 8.04-8.15 (m, 1H), 11.51 (s, 1H)。
実施例２３：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）、非極性ジアステレオマー
実施例２４：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］、（非極性及び極性のジアステレオマー）
ケトンＫｅｔ−１（２６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び５−アザトリプトフォール（Ｉｎｄ−２）（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｌ、２０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応フラスコ中に明色の油状物が沈殿した。この油状物をもう一度トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｌ、２０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に添加し、５時間還流下に加熱した。このバッチに、室温で水（３０ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。この相を分離した。水相を１，２−ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残留物はベージュ色の固体（４５５ｍｇ）であり、これをクロマトグラフィーで分離した［シリカゲル（シリカゲル 60）（１２０ｇ）；酢酸エチル／メタノール４：１（５００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（５００ｍｌ）、メタノール（３００ｍｌ）］。４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］、（非極性のジアステレオマー）が、無色の固体として３０％（１３３ｍｇ）の収率が得られた。この極性ジアステレオマーは汚染されていた（１５８ｍｇ、３５％）。
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）、非極性ジアステレオマー（実施例２３）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］（非極性ジアステレオマー）（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール（１５ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（２ｍｌ）を添加した。２２時間後にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。３０分後に、無色の固体が濾過により分離され、エタノール／酢酸エチル１：１（３ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。実施例２３は、５６％（１０２ｍｇ）の収率で２７３〜２７７℃の融点で得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.80-2.04 (m, 2H), 2.18-2.4 (m,4H), 2.48 (s, 6H), 2.57 (dd, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 7.15-7.3 (m, 6H), 8.24 (d, 1H), 8.94 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー（実施例２４）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］（極性ジアステレオマー、汚染されている（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）中に溶かし、エタノール（２ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿がすぐに始まった。２時間後に無色の固体（１０３ｍｇ）が濾過により分離され、エタノール（２×２ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。この濾液にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿物を分離し、ジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で洗浄した（３８ｍｇ）。２つの固体フラクションを合わせ、苛性ソーダ液及びトリクロロメタンを添加した（１０７ｍｇ）。生じた固体にエタノール（３０ｍｌ）中で、エタノール（３ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に固体を分離し、エタノール（２×３ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で洗浄した（５９ｍｇ）。この濾液にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。濾過し、ジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で洗浄することにより、無色の固体を単離した。
収量（実施例２４）：０．０４０ｇ（２５％）、融点１２２〜１２７℃。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.63 (t, 2H), 1.92 (d, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.57 (dd, 4H), 2.68-2.83 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)。
実施例２５：
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、非極性ジアステレオマー
実施例２６：
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；（非極性及び極性のジアステレオマー）
ケトンＫｅｔ−９（４６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をアザトリプトフォールＩｎｄ−１（３８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と一緒に１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に溶かした。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸（７７３ｍｇ、０．４５７ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）の添加を行い、その際、前記バッチは呈色した。これを室温で合計４日間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に水（１０ｍｌ）を添加し、１Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍｌ）でｐＨ１１に調節し、１５分間撹拌した。引き続き相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。この褐色の油状の残留物にメタノール（１０ｍｌ）を添加し、その際、無色の固体が生じた。これを吸引濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。これは、４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；（非極性ジアステレオマー）（３９ｍｇ、５％、僅かに汚染されていた）であった。この母液を濃縮し、クロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル（シリカゲル 60）（５０ｇ）；酢酸エチル（１２００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール４：１（５００ｍｌ）、１：１（５００ｍｌ）］。黄色の固体（２３９ｍｇ）が得られ、これをクロロホルム（２５ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）と共に３０分間力強く撹拌した。引き続き相を分離した。この水相を、クロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。黄色の半固体の残留物（２３０ｍｇ、３０％）は極性ジアステレオマーであり、これは非極性生成物約２４％を有していた。この分離は、クエン酸塩形成を介して行うべきであった。
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、非極性ジアステレオマー（実施例２５）
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（非極性ジアステレオマー）（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に軽度に加熱しながら溶かし、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、透明な溶液はほとんど完全に濃縮され、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加した。無色の固体が沈殿し始めた。これを吸引濾過した。
収量（実施例２５）：３８ｍｇ（８８％）。
融点：８６〜９２℃。
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー（実施例２６）
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（非極性ジアステレオマー）（非極性ジアステレオマーで汚染されていた、２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に軽度に加熱しながら溶かし、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この透明な溶液を、その体積の約１／３に濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。無色の固体が沈殿し始めた。これを吸引濾過した。
収量（実施例２６）：９１ｍｇ（２５％）。
融点：９５〜１０３℃。
実施例２７：
４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１３（０．５９３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−３（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（１１ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．６８ｍｌ、８．６９ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを１２０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。得られたフォーム状の固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル KG 60；ジクロロメタン：酢酸エステル ９：１）で精製した。４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（０．１２ｇ、８．２％）が、クリーム色の固体として生じた。
前記固体（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（１５ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（０．０５１ｇ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。この溶液を一晩中室温で撹拌した。この溶剤を回転蒸発器で除去した。この残留物をｎ−ヘキサン／エタノール（１０ｍｌ；９．５：０．５）で晶析した。固体を吸引濾過し、高減圧で６０℃で乾燥させた。
収量（実施例２７）：０．１７３ｇ（１００％）。
実施例２８：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
Ｋｅｔ−１（０．２８３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｄ−３（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３．４ｍｌ）中に超乾燥で装入した。このマイクロ波容器を隔壁で閉鎖し、窒素でパージした。引き続きトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．０１ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の迅速な添加を行った。このバッチを１２０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。引き続き、この反応混合物に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２０分間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記乾燥剤を濾過した後に、溶剤を回転蒸発器で除去した。得られたフォーム状の固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル KG 60；ジクロロメタン：メタノール ９：１）で精製した（０．１１６ｇ、２０．７％）。
クエン酸塩の沈殿のために、前記固体（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（２ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（０．０５８ｇ）及びジエチルエーテル（４５ｍｌ）を添加した。これを室温で１後撹拌した。前記固体を吸引濾過し、高減圧で５時間６０℃で乾燥させた。
収量（実施例２８）：０．１０８ｇ（７５％）。
実施例２９：
４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−１５（２７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアザトリプトフォールＩｎｄ−１（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶かした。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸（３９７ｍｇ、０．２３５ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）の添加を行い、その際、前記バッチは暗色に呈色した。これを室温で２０時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。この色調はこの場合暗赤色から明褐色に変化した。この濾液の相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。黄色の固体が得られ、これをジクロロメタン（５ｍｌ）で１０分間撹拌し、次いで吸引濾過し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した（１１６ｍｇ、２６％、ジアステレオ異性体純粋、融点：２６９〜２７４℃）。
この固体（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）中で沸騰に加熱した。この濁った溶液に、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を注ぎ込んだ。この溶液は透明になった。室温で２０時間撹拌した後、この溶液は約３ｍｌに濃縮され、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を結晶するまで添加した。生じた無色の沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。
収量（実施例２９）：８０ｍｇ（５３％）。
融点：２０８〜２１２℃。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm: 1.50-1.81 (m, 2H), 1.81-2.04 (m, 4H), 2.04-2.25 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 26.01, 15.16 Hz, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.47-3.77 (m, 4H), 3.97 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 6.89-7.07 (m, 1H), 7.46-7.89 (m, 6H), 8.00-8.16 (m, 1H), 11.44 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 15.3, 21.6, 24.2, 30.6, 44.0, 47.6, 59.0, 62.8, 71.1, 71.3, 104.2, 114.9, 118.6, 125.5, 128.5, 128.9, 132.3, 138.8, 141.8, 148.5, 171.1, 176.5。
実施例３０：
４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
ケトンＫｅｔ−１６（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び７−アザトリプトフォール（Ｉｎｄ−１、１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１７ｍｌ、１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。これを７時間に８０℃（浴温度）に加熱し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（０．１１７ｍｌ、１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間撹拌した。この混合物を室温でさらに５日間撹拌した。このバッチに、水（１５ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（５ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。この相を分離した。水相を１，２−ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残留物はベージュ色の固体（４２４ｍｇ）であり、これを酢酸エチル／メタノール４：１（３ｍｌ）中に収容した。この場合、無色の固体が沈殿し始めた。酢酸エチル（５ｍｌ）を添加し、この固体を濾過により分離した。４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（ジアステレオ異性体純粋）が１２％（５２ｍｇ）の収率で融点２４６〜２５０℃で得られた。
この濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し［シリカゲル（シリカゲル60）（５０ｇ）；酢酸エチル／メタノール４：１（５００ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）］、このようにして更なる生成物を得た（１０７ｍｇ、２４％）。
この固体（９１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を３０℃でエタノール（７ｍｌ）中に溶かし、クエン酸のエタノール性溶液（１０５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、３ｍｌ）を添加した。２時間後に、この溶液にエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、室温で２日撹拌した。この場合、明褐色の沈殿物が生じ、これを濾過により分離した（５０ｍｇ）。この濾液を濃縮し、エタノール（１ｍｌ）中に収容し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。その際、無色の固体が生じ、この固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で洗浄した（５０ｍｇ）。この両方の固体は同じであった。
収量（実施例３０）：０．１００ｇ（５４％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.02 (t 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.79-2.08 (m 15H), 2.58-2.74 (m 6H), 3.93 (t 2H), 6.99-7.07 (m 1H), 7.79-7.86 (m 1H), 8.13-8.18 (m 1H)。
実施例３１：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、１ ジアステレオマー
Ｉｎｄ−４（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をケトンＫｅｔ−１（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と一緒に、無水１，２−ジクロロエタン（２４ｍｌ）中にアルゴン下で溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４４ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを１５０℃で１時間マイクロ波中で撹拌した。後処理のために、この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌した。この相を分離した後、水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濃縮した。この得られた粗製生成物（３４６ｍｇ、黄色の発泡体）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（シリカゲル 60）（２０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１（５００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸セチル１：１（１０００ｍｌ）］。
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］がベージュ色の固体（８７ｍｇ、１９％、融点：２４６〜２５３℃、ジアステレオ異性体純粋）として得られた。水相から一晩中で更なる生成物が生じた。この固体を濾過し、水（３×０．５ｍｌ）及びメタノール（２×０．５ｍｌ）で洗浄した（５１ｍｇ、ベージュ色の固体１１％、融点２６２〜２６７℃）。
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（１３５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、ジアステレオ異性体純粋）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶かし、酢酸エチル（１２ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（７８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。前記の酸の添加の間に沈殿物が生じた。引き続き、この混合物を２３℃で１７時間撹拌し、次いで濾過し、沈殿物を酢酸エチル（３×０．５ｍｌ）で洗浄した。
収率（実施例３１）：１８８ｍｇ（９２％）、白色固体。
融点：１３０〜１３６℃。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm: 2.01-2.15 (m, 4H), 2.52-2.71 (m, 7H), 2.71-2.90 (m, 5H), 2.90-3.05 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 7.79, 4.86 Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.40 Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δppm: 24.4, 25.2, 28.4, 34.9, 38.4, 44.7, 45.4, 70.5, 74.2, 110.0, 116.4, 121.9, 127.9, 130.7, 130.8, 130.9, 131.5, 138.8, 143.1, 148.6, 174.7, 179.0。
実施例３２：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］、クエン酸塩（１：１）、１ジアステレオマー
Ｉｎｄ−５（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ケトンＫｅｔ−１（４３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と一緒に無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中でアルゴン下で溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５３３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを１５０℃で１時間マイクロ波中で撹拌した。後処理のために、この反応溶液に１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌した。相の分離の後に、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濃縮した。得られた粗製生成物（７１５ｍｇ、褐色固体）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル（シリカゲル 60）（３０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１（５００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１００：１（１０００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール５：１（６００ｍｌ）］。４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］が、ほとんど無色の固体（３２０ｍｇ、４２％、融点：１６３〜１６８℃、ジアステレオ異性体純粋）として得られた。
この固体（２３３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を熱いイソプロパノール（１０ｍｌ）中に溶かし、熱いイソプロパノール（１０ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。前記の酸の添加の間に沈殿物が生じた。引き続き、この混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、沈殿物をイソプロパノール（２×０．５ｍｌ）及びアセトン（３×０．５ｍｌ）で洗浄した。
収率（実施例３２）：３５０ｍｇ（９７％）、白色固体。
融点：１３２〜１４０℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.04 (d, J = 5.87 Hz, 1.5H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.16-2.39 (m, 7H), 2.49-2.70 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 2H), 2.91-3.14 (m, 4H), 3.68-3.86 (m, 0.25H), 7.24-7.44 (m, 1H), 7.44-7.84 (m, 5H), 8.07-8.27 (m, 1H), 8.74-8.94 (m, 1H), 11.47 (s, 幅広い, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δppm: 23.3, 23.5, 25.4, 27.4, 33.4, 37.5, 44.0, 44.6, 62.0, 65.3, 71.5, 107.1, 109.8, 123.8, 126.6, 127.5, 128.6, 128.7,131.9, 136.7, 138.1, 139.3,140.4, 171.3, 176.5。
実施例３３：
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー
実施例３４：
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、非極性ジアステレオマー
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；（非極性及び極性ジアステレオマー）
ケトンＫｅｔ−１７（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び７−アザトリプトフォール（Ｉｎｄ−１、１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．４６７ｍｌ、６９２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後にこのバッチを７時間９０℃の浴温度で、１５時間７５℃で撹拌した。この反応混合物に、１Ｎ苛性ソーダ液（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。この相を分離した。水相を１，２−ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物はベージュ色の固体であり、この固体を酢酸エチル（５ｍｌ）中に収容した。この場合、無色の固体が沈殿し始め、この固体を濾過し及び酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄することにより分離した。
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］がジアステレオ異性体混合物（１３０ｍｇ）として得られた。この濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（シリカゲル 60）（３０ｇ）；酢酸エチル／メタノール６：１（７００ｍｌ）］（２２０ｍｇ、無色固体、ジアステレオ異性体混合物）。
この両方のフラクションを新たにクロマトグラフィーで処理し［シリカゲル６０（シリカゲル 60）（２０ｇ）；クロロホルム／メタノール３０：１（５００ｍｌ）］及びその際４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（非極性ジアステレオ異性体）が４０％（１６４ｍｇ）の収率で２８２〜２８７℃の融点を有する無色固体として得られた。この極性ジアステレオ異性体は１１％（４８ｍｇ）の収率で２８５〜２８９℃の融点で得られた。
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）、極性ジアステレオマー（実施例３３）
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（極性ジアステレオマー）（４８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に加熱しながら溶かし、エタノール（２ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌した後、透明な溶液はほとんど完全に濃縮され、この残留物にジエチルエーテル（５ｍｌ）を晶析するまで添加した。
収量（実施例３３）：７１ｍｇ（９６％）、無色の固体。
融点：９０〜９３℃。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.72-1.92 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.56-2.83 (m, 10H), 3.91 (t, J = 5.17 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.94-7.09 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 8.10-8.22 (m, 1H), 11.35 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δppm: 21.7, 27.0, 28.9, 29.0, 37.2, 42.8, 55.4, 59.1, 70.7, 72.3, 104.1, 115.0, 118.7, 125.7, 139.8, 141.8, 148.2, 148.9, 158.1, 171.2, 174.7。
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］，非極性及び極性ジアステレオマー（実施例３４）
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］（非極性ジアステレオマー）（１４９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に溶かし、エタノール（２ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌した後に、クエン酸塩８Ｋ／９Ｋを無色の固体として吸引濾過することができた。
収量（実施例３４）：７４ｍｇ（９１％）。
融点：１９２〜１９３℃。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.80-2.10 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.52-2.77 (m, 8H), 3.95 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.06-8.16 (m, 1H), 11.41 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δppm: 21.7, 27.7, 29.0, 31.2, 38.0, 38.9, 43.4, 57.0, 59.0, 71.2, 71.8, 104.1, 114.9, 118.6, 125.5, 139.2, 141.8, 148.5, 149.3, 152.4, 171.2, 175.7。
本発明による化合物の有効性試験：
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン誘導体を、組換体ＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いた受容体結合アッセイで試験した。このテストシステムはArdati et al.（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824）により提案された方法により実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、それぞれ膜タンパク質２０μｇ、それぞれＨｅｐｅｓ ５０ｍＭ中のバッチ２００μ、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ及びＥＤＴＡ １ｍＭを用いて実施した。ｌＯＲＬ１受容体との結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia, フライブルグ（Freiburg））１ｍｇを使用しながら、室温でこのバッチを１時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター（Trilux (Wallac, フィンランド（Finnland)）で測定することにより測定した。この親和性を表１にｃ＝１μＭでの阻害率％でのナノモルのＫｉ値として記載した。
μ−結合の測定
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定する。このために、それぞれの試験すべき置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞の受容体膜調製物（タンパク質１５〜４０μｇ／インキュベーションバッチ２５０μｌ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−受容体膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、フライブルグ（Freiburg）、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、フライブルグ（Freiburg）、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエート受容体に対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。部分的に、一般式Ｉの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られた。
マウスに関するテールフリックテストでの鎮痛試験
マウスをそれぞれ別々にテストケージ中に入れ、尾部を電気的ランプ（Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess）のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理のマウスにおいて前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作までの時間（痛み潜伏）が３〜５秒になるように、ランプ強度を調節した。本発明による化合物の溶液又はそれぞれの比較溶液の投与前に、マウスを５分間に２回予備試験し、この測定値の平均値を予備試験値として計算した。
一般式Ｉの本発明による化合物の溶液並びに比較溶液を静脈内に適用した。この痛み測定は、静脈内適用後のそれぞれ１０分、２０分、４０分及び６０分に実施した。この鎮痛効果を痛み潜伏率（最大の可能な抗侵害効果の％）の増加として次の式により決定した：
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、時間Ｔ０は適用前の潜伏時間であり、時間Ｔ１は有効物質組み合わせ物の適用後の潜伏時間であり、時間Ｔ２は最大暴露時間（１２秒）である。
ラットに関するテールフリック試験での鎮痛試験
試験化合物の鎮痛作用を、ラットに関する熱放射線（テールフリック）テストでD'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重１３４〜１８９ｇのメスのSprague Dawleyを使用した。これらの動物を別々に特別なテストケージ中に入れ、尾部をランプ（Tail-flick Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess）のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理の動物において前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作までの時間（痛み潜伏）が２．５〜５秒になるように、ランプ強度を調節した。試験化合物の投与前に、これらの動物を３０分間２回予備試験し、測定された平均値を予備試験値として計算した。この痛み測定は静脈内投与後の２０、４０及び６０分に実施した。この鎮痛作用を、痛み潜伏の増加率（％ＭＰＥ）として次の式により測定した：
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、Ｔ０は物質投与前の潜伏時間であり、Ｔ１は物質投与後の潜伏時間であり、Ｔ２は最大暴露時間（１２秒）である。
投与量依存性の決定のために、それぞれの試験化合物を３〜５の対数的に増大する用量（この用量は閾量及び最大有効量を含む）で投与し、回帰分析を用いてＥＤ５０値を決定した。このＥＤ５０の算定は、物質の静脈内投与の２０分後に効果の最大値で行った。
次の表は、ジアステレオマーである実施例化合物を表示なしで塩基として記載している；実施例化合物が塩であるか又は極性及び非極性ジアステレオマーが単離されている場合には、それぞれの合成の記載から推知することができる。
測定されたＫｉ値は次の表に記載されている。全ての化合物についてＫｉ値は測定されていない。例えば２つの化合物をテールフリック試験で調査した。
Figure 2009543825
Figure 2009543825
Figure 2009543825
本発明によるスピロ環誘導体の注射液
本発明によるスピロ環状アザインドール誘導体（この場合実施例１）３ｇを、注射用の水１Ｌ中に室温で溶解させ、引き続き注射用の無水グルコースの添加により等張条件を調節した。

Claims (18)

  1. そのラセミ化合物の形にあるか；そのエナンチオマー、ジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、あるいは個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか；その塩基及び／又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
    Figure 2009543825
     ［式中、
    Ａは、Ｎ又はＣＲ７−１０を表し、その際、Ａは、少なくとも１個、多くても２個がＮを表し、
    Ｗは、ＮＲ４を表し、
    Ｘは、ＮＲ１７、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
    又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１0ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
    その際、Ｒ１0は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状のモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合するアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ置換されているか又は非置換である）を表し；
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されているか又は非置換である）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＣＯＲ１２；ＳＯ２Ｒ１２を表し、
    その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
    Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
    その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表す。］
    のスピロ環状アザインドール誘導体。
  2. 前記のＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基は、それぞれ、１箇所又は数箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく、
    前記のアリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ１箇所又は数箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    Figure 2009543825
     又はフェノキシで置換されていてもよい、請求項１記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  3. Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表すか；又は基Ｒ１及びＲ２は一緒になって環を形成し、かつ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
    その際、Ｒ１１は、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表す、請求項１又は２記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  4. Ｒ１及びＲ２はＣＨ３を表す、請求項３記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  5. Ｒ３は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、フリル、チオフェニル、ナフチル、ベンジル、ベンゾフラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル又はベンゾチオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；飽和の非分枝のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合したフェニル、フリル又はチオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１又は２記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  6. Ｒ３は、ブチル、エチル、３−メトキシプロピル、ベンゾチオフェニル、フェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンジル、１−メチル−１，２，４−チアゾリル、チエニル又はフェネチルを表す、請求項５記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  7. Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はＣＯＯＲ１３を表す、請求項１又は２記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  8. Ｒ５はＨを表す、請求項７記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  9. Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合したアリールを表す、請求項１又は２記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  10. Ｒ６はＨを表す、請求項９記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  11. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；メチル、エチル、プロピル、ブチル；ピリジル、Ｏ−ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、請求項１記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  12. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨを表す、請求項１１記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  13. 一般式Ｉは、一般式Ｉａ又はＩｂ
    Figure 2009543825
     の一方の意味を表し、基Ｘ及びＷ並びに基Ｒ１〜Ｒ１０は、請求項１から１２に記載の意味を表す、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
  14. そのラセミ化合物の形にあるか；そのエナンチオマー、ジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、あるいは個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか；その塩基及び／又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、次のグループ：
    （１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］
    （２） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホン酸塩
    （３） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］
    （４） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；メタンスルホン酸塩
    （５） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］
    （６） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
    （７） ４−（メチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （８） ４−（メチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
    （９） ４−（ジメチルアミノ）−４−ベンゾ［１，３−ジオキソール］−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （１０） ４−（ジメチルアミノ）−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （１２） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（４：３）
    （１３） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メチルフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （１４） ４−（ジメチルアミノ）−４−（ブチ−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （１５） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （１７） ４−（ジメチルアミノ）−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）
    （１８） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルエチル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：３）
    （１９） ４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２０） ４−（ジメチルアミノ）−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２２） ４−（ジメチルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２３） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２４） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］，クエン酸塩（１：１）
    （２５） ４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２６） ４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２７） ４−ベンジル−４−モルホリノ−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２８） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（３−トリフルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （２９） ４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （３０） ４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（２：１）
    （３１） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （３２） ４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−スピロ［シクロヘキサン−１，６′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｂ］−５−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    （３３） ４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）又は
    （３４） ４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−（メチルアミノ）−スピロ［シクロヘキサン−１，８′−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｂ］−７−アザ−インドール）］；クエン酸塩（１：１）
    から選ばれる、請求項１記載のスピロ環状アザインドール誘導体。
  15. 請求項１記載の、一般式Ｉで表わされるスピロ環状アザインドール誘導体の製造方法において、一般式ＩＩＩの化合物を反応媒体中でフッ化物の存在で又は有機又は無機酸、好ましくはＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素の存在で、好ましくは−７０℃〜３００℃の温度で、一般式ＩＶの化合物に反応させ、
    Figure 2009543825
     引き続き、少なくとも１種の有機酸又はそのトリメチルシリルエステル又は無機酸の添加下で又は少なくとも１種の遷移金属塩の添加下で、一般式ＶＩＩのケトンと、
    Figure 2009543825
     適当な溶剤又は溶剤混合物、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロエタン中で、０〜１５０℃の温度で、場合によりマイクロ波の使用下で反応させる、上記スピロ環状アザインドール誘導体の製造方法。
  16. 場合によりそのラセミ化合物、純粋な立体異性体の、特に任意の混合比でのエナンチオマー及びジアステレオマーの形にあるか、その酸又はその塩基の形にあるか；又はその塩、特に生理学的に許容性の塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか；又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項１記載の、一般式Iで表わされる少なくとも１種の置換されたアザインドール誘導体を含有し、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬。
  17. 場合によりそのラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に任意の混合比でのエナンチオマー及びジアステレオマーの形にあるか、その酸又はその塩基の形にあるか；又はその塩、特に生理学的に許容性の塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか；又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、請求項１記載の、一般式Iで表わされる少なくとも１種の置換されたアザインドール誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害痛又は慢性痛治療用医薬の製造への使用。
  18. 不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、カタレプシー、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又は薬物依存症及び／又は医薬依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、又は筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低減のための医薬の製造への、請求項１記載の、一般式Iで表わされる置換されたアザインドール誘導体の使用。
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