KR101421034B1 - 스피로사이클릭 아자인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 아자인돌 유도체, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 치환된 아자인돌 유도체의 용도에 관한 것이다.
스피로사이클릭 아자인돌, 통증, 오피오이드

Description

스피로사이클릭 아자인돌 유도체 {Spirocyclic azaindole derivatives}
본 발명은 치환된 스피로사이클릭 아자인돌 유도체, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제, 및 약제를 제조하기 위한 치환된 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 용도에 관한 것이다.
만성 및 비-만성 통증 상태의 치료는 의학에 있어서 매우 중요하다. 따라서, 매우 효과적인 통증 치료제에 대한 광범위한 요구가 존재한다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자-친화적이고 표적화된 치료(환자의 측면에서, 이하 통증의 성공적이고 만족스러운 취급 및 치료를 의미하는 것으로 이해됨)에 대한 시급한 요구는 최근 응용 진통제 분야에서 및 통각에 대한 기초 연구에서 출간되는 다수의 과학지 및 논문에서 널리 증명되고 있다.
모르핀과 같은 종래의 μ-오피오이드는 중증 내지 매우 중증의 통증을 치료하는 데 매우 효과적이며 통증의 조절 및 치료에 매우 중요하다. 그러나, 이것은 μ-오피오이드 수용체 이외의 다른 오피오이드 수용체, 특히 ORL1 수용체가 또한 영향을 받는 경우 유리할 수 있는데, 그 이유는 순수한 μ-오피오이드 또한 변비 및 호흡 억제와 같은 바람직하지 않은 부작용을 나타내고 또한 의존을 야기할 수 있기 때문이다. 추가로, δ, κ 및 ORL1 수용체는 통증 발생에 관여한다[참조: Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002].
또한, ORL1 수용체는 추가의 생리학적 및 병태생리학적 과정의 조절에 연관된다. 이는 특히 학습 및 기억 형성[참고: Manabe et al, Nature, 394, 1997, p. 577-581], 청각[참고: Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864] 및 다수의 추가의 과정을 포함한다. 연구 논문[참고: Calo et al., Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283]에는 ORL1 수용체가 역할을 하거나 높은 확률로 역할을 할 수 있는 징후 또는 생물학적 과정이 조사되어 있다. 특히, 진통, 식품 섭취의 자극 및 조절, 모르핀과 같은 μ 효능제에 대한 영향, 금단 증상의 치료, 오피오이드의 중독 가능성의 감소, 불안완화; 운동 활성, 기억 손상, 간질의 조절; 신경전달물질 분비, 특히 글루타메이트, 세로토닌 및 도파민 분비 및 이에 따른 신경퇴행성 질환의 조절; 심혈관계에 대한 영향, 발기 개시, 이뇨, 나트륨뇨 배설방지, 전해질 균형, 동맥 혈압, 수 보유 장애(hydropexic disorder), 창자 운동성(설사), 기도에 대한 이완 효과 및 배뇨 반사(요실금)가 언급된다. 식욕 감퇴제, 진통제(오피오이드와 병용투여하기도 함) 또는 향정신제(nootropic)로서의 효능제 및 길항제의 사용이 추가로 논의된다.
ORL1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 구조적으로 관련된 화합물이 선행 기술(국제 공개공보 제WO 04043967호)로부터 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물에서, 방향족 헤테로사이클은 인돌 환이며, 여기서 어떠한 탄소원자도 질소원자로 대체될 수 없다.
본 발명의 목적은 오피오이드 수용체 시스템에 대해 작용하고, 이에 따라 특히 이러한 시스템과 관련된 각종 질환의 치료 및 이와 관련된 의학적 징후에서의 사용을 위한 약제에 적합한 추가의 약제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 및/또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 스피로사이클릭 아자인돌 유도체를 제공한다.
Figure 112009009845111-pct00001
위의 화학식 I에서,
A는 N 또는 CR7-10이고, 여기서 1개 이상 2개 이하의 A는 N이며,
W는 NR4이고,
X는 NR17, O 또는 S이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1 -5-알킬; 각각 의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3 -8-사이클로알킬; 또는 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
라디칼 R1 및 R2는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 또는 (CH2)3-6이고,
여기서, R10은 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 C(O)페닐, C(O)헤테로아릴 또는 C(O)C1-5-알킬이고,
R3은 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R4는 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬; COR12; 또는 SO2R12이고,
여기서, R12는 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; OR13; 또는 NR14R15이고,
R5는 =O; H, COOR13, CONR13, OR13; 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 포화되거나 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 일치환 또는 다치환되거나 치 환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R6은 H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 포화되거나 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R5 및 R6은 함께 (CH2)n(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 수소원자는 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1-5-알킬에 의해 대체될 수도 있다)이고,
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬, C3-8-사이클로알킬; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
여기서, R13은 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 H; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬; 각각의 경우, 포화되거나 불포화되고, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C3-8-사이클로알킬; 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않으며 C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R14 및 R15는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 또는 (CH2)3-6이고,
R16은 H, 또는 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬이고,
R17은 H; 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않은 C1-8-알킬; COR12 또는 SO2R12이다.
본 발명에 따른 화합물은 μ-오피오이드 수용체 및 ORL-1 수용체에 대해 우수한 결합을 나타낸다.
"C1-8-알킬", "C1-3-알킬" 및 "C1-5-알킬"은 본 발명의 명세서에서 측쇄 또는 직쇄이고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8 또는 1 내지 3 또는 1 내지 5의 어사이클릭 포화되거나 불포화된 탄화수소, 즉, C1 -8-알칸일, C2 -8-알케닐 및 C2 -8-알키닐 또는 C1 -3-알칸일, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐 또는 C1 -5-알칸일, C2 -5-알케닐 및 C2-5-알키닐을 포함한다. 이와 관련하여, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중결합을 갖는다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸; 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸이 특히 바람직하다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-8-사이클로알킬"은 본 발명의 목적을 위해 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클릭 탄화수소이며, 여기서, 탄화수소는 포화 또는 불포화될 수 있거나(방향족은 아님) 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬에 대해, 당해 용어는 또한 한 개 또는 두 개의 탄소원자가 헤테로원자인 S, N 또는 O로 대체되는 포화되거나 불포화된(방향족은 아님) 사이클로알킬을 포함한다. 유리하게는, C3 -8-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐 뿐만 아니라 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리노닐 및 피롤리디닐을 함유하는 그룹으로부터 선택된다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
"아릴"은 본 발명의 명세서에서 특히 페닐 및 나프틸을 포함하는 방향족 탄화수소이다. 아릴 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템과 축합되어, 아릴 라디칼은 최대 20개의 C 원자를 함유하는 방향족 환 시스템을 형성할 수 있다. 각각의 이러한 C6-20-아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서, 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 아릴의 어떠한 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 유리하게는, 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸(여기서, 이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 함유하는 그룹으로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 하나 이상, 그러나 가능하게는 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 방향족 라디칼이며, 여기서, 헤테로원자는 동일하거나 상이하고, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 헤테로사이클릴 상의 치환의 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴의 어떠한 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴은 또한 총 20개 이하의 환 구성원을 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼이 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴을 함유하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 여기서, 화학식 I의 화합물과의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 어떠한 임의의 가능한 환 구성원을 통하여 일어날 수 있다. 피리딜, 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 피롤릴, 트리아졸릴 및 이소옥사졸릴이 바람직하고, 피리딜, 티에닐, 벤조티에닐 및 트리아졸릴이 특히 바람직하다.
"C1-3-알킬을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴"은 본 발명의 목적을 위해 C1-3-알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴이 앞서 정의한 의미를 갖고, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-3-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 결합됨을 나타낸다. 본 발명의 명세서에서 특히 바람직한 것은 벤질 및 펜에틸이다.
"알킬" 또는 "사이클로알킬"과 관련하여, "치환된"은 본 발명의 명세서에서 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6-알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, S-벤질, OCF3, O-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬-OH, =O, C1-6-알킬, 벤질, O-벤질, O-페닐, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬에 의한 수소원자의 치환을 의미하는 것으로 이해되며, 다치환된 라디칼은 다치환된, 예를 들면, 상이한 원자 또는 동일한 원자상에서 이치환 또는 삼치환된, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우와 같이 동일한 C 원자상에서 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 상이한 위치에서 삼치환된 라디칼을 나타내는 것으로 이해된다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 알킬과 관련하여 "일치환 또는 다치환된"은 바람직하게는 COOCH3, OCH3, OH, COOC2H5, F 또는 Cl로의 치환을 나타낸다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"에 관해서, "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 명세서에서 하나 또는 가능하게는 상이한 원자 상에서 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, 0-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬,
Figure 112009009845111-pct00002
,
Figure 112009009845111-pct00003
, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1-6-알킬에 의한 환 시스템의 하나 이상의 수소원자의 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 이치환, 삼치환 또는 사치환을 나타낸다(여기서, 치환체 자체가 가능하게는 치환될 수 있다). 이와 관련하여, 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 수행된다. "아릴" 및 "헤테로아릴"에 대해, 바람직한 치환체는, 이 경우 -F, -Cl, -CF3, -0-CH3, OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 니트로, 3급-부틸,
Figure 112009009845111-pct00004
및 -CN이다. 특히 바람직한 것은 -F 및 -Cl이다.
"생리학적으로 상용성인 산으로 형성된 염"은 본 발명의 명세서에서, 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우, 생리학적으로 상용성인 무기 또는 유기 산과 각각의 활성 물질과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 염산염, 시트레이트, 헤미시트레이트 및 메탄설포네이트가 바람직하다. 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 생리학적으로 상용성인 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 말산, 말레산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이다. 시트르산, 메탄설폰산 및 염산이 바람직하다. 메탄설폰산이 특히 바람직하다.
(CH2)3-6 및 (CH2)4-5는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-인 것으로 이해된다.
A, W, X 및 R1-17이 상기한 의미를 갖고,
여기서, 상기한 C1-8-알킬, C1-5-알킬, C1-3-알킬, C1-3-알킬렌 및 C3-8-사이클로알킬 라디칼이 각각의 경우 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3 또는 C1-6-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
상기한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 각각의 경우 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1-6알킬,
Figure 112009009845111-pct00005
,
Figure 112009009845111-pct00006
또는 페녹시로 일치환 또는 다치환될 수 있는,
라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 및/또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이하에 바람직한 것으로 기재된 라디칼, 그룹 및 치환체는 본 발명에 따른 화합물에서 나머지 라디칼들의 가장 광범위한 의미와 조합될 수 있을 뿐만 아니라 다른 라디칼, 그룹 또는 치환체의 바람직한 의미와도 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 바람직한 양태에서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 H; 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬이거나, 라디칼 R1 및 R2가 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는 (CH2)3-6이고, 여기서, R11이 H; 포화되거나 불포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬이라는 사항이 적용된다.
R1 및 R2가 서로 독립적으로 CH3 또는 H이고, R1 및 R2가 동시에 H는 아니거나, R1 및 R2가 (CH2)3인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 특히 바람직하다.
R1 및 R2가 CH3인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
또한, R3이 각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐; 각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 포화된 비측쇄 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합 된 C5- 또는 C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 피롤릴, 피리미딜, 트리아졸릴 또는 피라지닐이고,
특히 R3이 각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 푸릴, 티오페닐, 나프틸, 벤질, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 트리아졸릴 또는 벤조티오페닐; 각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 포화된 비측쇄 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 페닐, 푸릴 또는 티오페닐인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 바람직하다.
R3이 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 펜에틸, 티오페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤질이고, 특히 바람직하게는 프로필, 3-메톡시프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 3-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 벤조[1,3]-디옥솔릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 4-클로로벤질, 벤질, 3-클로로벤질, 4-메틸벤질, 2-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 3-메틸벤질, 2-메틸벤질, 3-플루오로벤질, 2-플루오로벤질, 1-메틸-1,2,4-트리아졸릴 또는 펜에틸인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 특히 바람직하다.
R3이 부틸, 에틸, 3-메톡시프로필, 벤조티오페닐, 페닐, 3-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 벤조[1,3]-디옥솔릴, 벤질, 1-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 티에닐 또는 펜에 틸인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
R4는 바람직하게는 H이다.
또한, R5가 H, 또는 분지되거나 분지되지 않은 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-5-알킬이거나, COOR13인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 바람직하다.
R5가 CH3, CH2OH, COOH 또는 COOCH3인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 특히 바람직하다.
R5가 H인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
또한, R6이 H, C1-5-알킬, 아릴, 또는 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 바람직하다.
R6이 H, CH3, 페닐 또는 벤질인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 특히 바람직하다.
R6이 H인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
추가로, 또한, R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸; 피리딜, O-벤질, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 또 는 N(CH3)2 또는 NO2인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 바람직하다.
R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, F, OH, CH3, Cl, OCH3, Br 또는 NO2인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 특히 바람직하다.
R7, R8, R9 및 R10이 H인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
또한, A가 하나는 N이고 나머지 라디칼 A가 CR7-9 또는 CR8-10 또는 CR7 및 CR9-10 또는 CR7-8 및 CR10의 의미를 갖는 화학식 I의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 바람직하다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112009009845111-pct00007
Figure 112009009845111-pct00008
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
X, W 및 라디칼 R1 내지 R10은 가장 광범위한 정의로 명시된 의미 뿐만 아니라 특히 바람직한 정의로서 기재된 의미를 채택할 수 있다.
(1) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]
(2) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트
(3) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]
(4) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트
(5) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]
(6) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하 이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
(7) 4-(메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(8) 4-(메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
(9) 4-(디메틸아미노)-4-벤조[1,3-디옥솔]-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(10) 4-(디메틸아미노)-4-(벤조티오펜-2-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(12) 4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
(13) 4-(디메틸아미노)-4-(3-메틸페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(14) 4-(디메틸아미노)-4-(부트-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(15) 4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(17) 4-(디메틸아미노)-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:3)
(18) 4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트 라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:3)
(19) 4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(20) 4-(디메틸아미노)-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(21) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(22) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(23) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(24) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(25) 4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(26) 4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(27) 4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(28) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메 틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(29) 4-(아제티딘-1-일)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(30) 4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:1)
(31) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(32) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
(33) 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1) 및
(34) 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 및/또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태인 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 물질은, 예를 들면, 다양한 질환 및 의학적 상태와 연관된 μ-오피오이드 수용체에 대해 작용하며, 이것은 이들이 약제에서 약제학적 활성 물질로서 적합하다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체와 가능하게는 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 물질을 함유하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 약제는, 본 발명에 따른 하나 이상의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체 이외에, 임의로 또한 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 예를 들면, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유하고, 주사 가능한 용액제, 점적제 또는 시럽 형태의 액상 약제 형태로서, 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고형 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 약제가 경구, 비경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구내, 장내 또는 국소적으로, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지에 따라 좌우된다. 정제, 환제, 캡슐, 과립, 점적제, 시럽 및 쥬스 형태의 제제는 경구 투여에 적합한 반면, 용액제, 현탁제, 용이하게 재구성 가능한 건조 제제 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부 관통을 촉진시키는 제제를 첨가한 저류조(depot) 형태, 용해된 형태 또는 플라스터에서의 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체는 경피 투여용으로 적합한 제제이다. 경구 또는 경피로 사용될 수 있는 제제 형태는 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 지연 방출을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체는 또한 비경구의 지속성(long-acting) 저류조 형태, 예를 들면, 임플란트 또는 이식 펌프에 사용될 수도 있다. 원칙적으로, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 활성 물질이 본 발명에 따른 약제에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 물질의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 질환의 징후 및 중증도에 따라 다양하다. 통상적으로 0.00005 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 0.5㎎/㎏의 본 발명에 따른 하나 이상의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 투여된다.
본 발명에 따른 약제의 상기한 모든 형태에 대해, 약제가 하나 이상의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체 이외에 또한 추가의 활성 물질, 특히 오피오이드, 바람직하게는 강력한 오피오이드, 특히 모르핀, 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바르비탈 또는 할로탄을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
약제의 바람직한 형태에서, 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머로서, 라세미체로서, 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량 혼합물로서 존재한다.
ORL-1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체는 특히 통증의 발생에서 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체는 통증, 특히 급성, 신경병성 또는 만성 통증의 치료용 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 통증, 특히 급성, 내장, 신경병성 또는 만성 통증의 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 강경증, 일반적인 인지 장애, 학습 및 기억 손상(향정신제로서), 금단 증후군, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장내 이동성 결핍, 식이 장애, 식욕 부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용 약제, 근육 이완제, 항경련제 또는 마취제로서의 약제, 오피오이드 진통제 또는 마취제로 치료시 동시 투여하기 위한 약제, 또는 이뇨 또는 나트륨뇨 배설방지, 항불안증, 운동 활성의 조절, 신경전달물질 분비 조절 및 신경퇴행성 관련 질환의 치료, 금단 증후군의 치료 및/또는 오피오이드의 중독 가능성 감소용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 용도를 제공한다.
이와 관련하여, 상기한 용도 중의 하나에서, 사용되는 스피로사이클릭 아자인돌 유도체가 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머로서, 라세미체로서, 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체 또는 본 발명에 따른 약제의 치료학적 활성 용량을 투여함으로써, 통증 치료, 특히 만성 통증 치료를 요하는 비-사람 포유동물 또는 사람의 특히 상기한 징후 중의 하나를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다음 설명 및 실시예에 요약된 바와 같은 본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112009009845111-pct00009
1단계에서, X가 할로겐 라디칼 또는 설폰산 에스테르, 특히 바람직하게는 요오드, 브롬 또는 트리플루오로메탄설포네이트인 화학식 A의 화합물을, 라록 인돌 합성(Larock indole synthesis) 형태로 메탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 피리딘, 디메틸 설폭사이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택되고, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 특히 바람직하게 선택되는 반응 매질 중에서, 바람직하게는 팔라듐(II) 디클로라이드[PdCl2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 아세테이트[Pd(PPh3)2(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드[PdCl2(PPh3)2], 팔라듐(II) 아세테이트[Pd(OAc)2;Ac=아세테이트], 비스(아세토니트릴)-팔라듐(II) 클로라이드[(CH3CN)2)PdCl2], 비스(벤조니트릴)-팔라듐(II) 클로라이 드[(PhCN)2PdCl2] 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[(PPh3)4Pd]으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택되고, Pd(PPh3)2(OAc)2, (PPh3)4Pd 및 PdCl2(PPh3)2로 이루어진 그룹으로부터 특히 바람직하게 선택되는 하나 이상의 팔라듐 촉매를 첨가하여, 임의로 하나 이상의 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리-(3급-부틸)-포스핀, 트리페닐아르신 및 트리-(오르토-톨루일)-포스핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 포스핀의 존재하에, 특히 바람직하게는 트리페닐포스핀의 존재하에, 임의로 하나 이상의 무기 염을 첨가하여, 바람직하게는 염화리튬 또는 염화테트라부틸암모늄을 첨가하여, 임의로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 무기 염기를 첨가하고/하거나 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 및 [1,4]-디아자비사이클로-[2.2.2]옥탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 염기의 첨가하에, 바람직하게는 -70 내지 300℃, 특히 바람직하게는 -70 내지 150℃의 온도에서 화학식 II의 알킨과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성한다.
화학식 A의 화합물은 시판 중이거나 문헌으로부터 공지되어 있다. 화학식 A의 화합물을 형성하기 위한 합성법은 명세서의 실시예 부분에 예시적인 방식으로 기재되어 있다.
2단계에서, 화학식 III의 화합물은, 메탄올, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 피리딘, 디메틸 설폭사이 드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택되고 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 피리딘, 물 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 특히 바람직하게 선택된 반응 매질 중에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소산(HF, HF-피리딘), 불화칼륨 및/또는 불화나트튬, 불화세슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 플루오라이드의 존재하에 또는 유기 또는 무기 산, 바람직하게는 HCl, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 삼불화붕소의 존재하에 바람직하게는 -70 내지 300℃, 특히 바람직하게는 -70 내지 150℃의 온도에서 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 형성한다.
Figure 112009009845111-pct00010
화학식 VIII의 스피로사이클릭 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VII의 케톤을 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 인산, p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 유기 산 또는 이의 트리메틸실릴 에스테르, 또는 삼불화붕소, 염화인듐(III), 사염화티탄, 염화알루미늄(III)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 산을 첨가하거나 하나 이상의 전이금속 염을 첨가하거나, 바람직하게는 하나 이상의 전이금속 트리플레이트(전이금속 트리플루오로 메탄설포네이트)를 첨가하거나, 특히 바람직하게는 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트, 이터븀(III) 트리플루오로메탄설포네이트 및 인듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 전이금속 트리플루오로메탄설포네이트를 첨가하여, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 또는 니트로에탄과 같은 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0 내지 150℃의 온도에서, 임의로 마이크로파를 사용하여 화학식 IV의 헤테로방향족 화합물과 반응시킨다.
화학식 VII의 사이클로헥사논 유도체의 합성은 문헌에 공지되어 있다[참조: WO 04043967, WO 0290317, US 4065573; Lednicer et al., J.Med.Chem., 23, 1980, 424-430].
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하려는 것이지, 일반적인 발명 관념으로 제한하려는 것은 아니다.
제조된 화합물의 수율은 최적화하지 않는다.
모든 온도는 교정하지 않는다.
약어:
d 일
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
Ether 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
H2O 물
MeOH 메탄올
NEt₃ 트리에틸아민
RT 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
Bsp 실시예
마이크로파(Microwave): 바이오태그 개시제(Biotage Initiator), 2.45GHz.
케톤 구조 단위(빌딩 블럭)
일반적인 구조 단위
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴:
방법 1: 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
4N 염산(50ml)과 메탄올(30ml)의 혼합물에 빙냉하에 40% 디메틸아민 수용액(116ml, 0.92mol), 사이클로헥산-1,4-디온-모노에틸렌 케탈(30g, 0.192mol) 및 시안화칼륨(30g, 0.46mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 74시간 동안 교반한 다음 물(80ml)을 첨가한 후 디에틸 에테르(4×100ml)로 추출하였다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 황산마그네슘으로 밤새 건조시켰다. 유기 상을 증발에 의해 농축시켜, 케탈을 융점이 86 내지 88℃인 백색 고체로서 97%(40g) 수율로 수득하였다.
방법 2: 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
4N 염산(50ml)과 메탄올(30ml)의 혼합물에 빙냉하에 40% 디메틸아민 수용액(116ml, 0.92mol), 사이클로헥산-1,4-디온-모노에틸렌 케탈(30.0g, 0.192mol) 및 시안화칼륨(30.0g, 0.46mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 74시간 동안 교반한 다음 물(80ml)을 첨가한 후 디에틸 에테르(4×100ml)로 추출하였다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 황산마그네슘으로 밤새 건조시켰다. 유기 상을 증발에 의해 농축시켜, 케탈을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 38.9g(96%)
융점: 86 내지 88℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.57(2H, m); 1.72(2H, m); 1.85(2H, m); 1.99(2H, m); 2.25 (6H, s); 3.87(4H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40.
8-메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
4N 염산(12.5ml)과 메탄올(7.5ml)의 혼합물에 빙냉하에 40% 메틸아민 수용액(29.0ml, 0.23mol), 사이클로헥산-1,4-디온-모노에틸렌 케탈(7.50g, 0.048mol) 및 시안화칼륨(7.50g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 물(20ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에테르(4×25ml)로 추출하였다. 증발에 의해 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 MgSO4로 밤새 건조시켰다. 유기 상을 증발에 의해 농축시켜, 케탈을 오일로서 수득하고 이를 완전히 결정화시켰다.
수율: 7.05g(80%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.54(2H, m); 1.71(4H, m); 1.95(2H, m); 2.30(3H, d); 2.72(1H, q); 3.86(4H, s).
구조 단위 Ket-1:
디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드
THF 중의 1.82M 페닐마그네슘 클로라이드의 용액(109ml, 0.198mol)에 아르곤하에 빙냉하에 THF(210ml)에 용해시킨 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(21g, 0.1mol)을 15분내에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하기 위해, 포화 염화암모늄 용액(150ml)을 빙냉하에 가하고, 디에틸 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(100ml) 및 NaCl 포화 용액(100ml)과 함께 진탕시킴으로써 추출하고 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일(25.2g)이 남았다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(280ml)에 용해시키고 ClSiMe3(18.8ml, 0.15mol)을 빙냉하에 가하였다. 6시간의 반응 시간 후, 디메틸 -(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드를 35%(10.5g) 수율로 백색 고체로서 분리하였다.
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사논(Ket-1)
디메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드(10.5g, 35.2mmol)를 7.5N 염산(36ml)에 용해시키고 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 수성 상을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하며, 증발에 의해 농축시켰다. 이렇게 하여 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥사논(Ket-1)을 융점이 104 내지 108℃인 황색 고체로서 97%(7.4g) 수율로 수득하였다.
구조 단위 Ket-2:
디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드
2-요오도티오펜(229g, 109mmol)을 아르곤하에 THF(80ml)에 용해시키고, THF 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(35.7ml, 72mmol)를 0℃에서 30분내에 가하였다. 3-5℃에서 1시간의 반응 시간 후, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10g, 47.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(85ml)을 첨가하여 후처리하고 디에틸 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(50ml) 및 NaCl 포화 용액(50ml)과 함께 진탕시켜 추출하고 증발에 의해 농축시켰다. 진한 갈색 오일(21.3g)이 수득되었다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(140ml)에 용해시키고 ClSiMe3(9.1ml, 71.4mmol)을 첨가하였다. 6시간의 반응 시간 후, 디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드를 백색 결정성 화합물로서 60%(8.74g)의 수율로 분리하였다.
4-디메틸아미노-4-티오펜-2-일-사이클로헥사논(Ket-2)
디메틸-(8-티오펜-2-일-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드(8.68g, 28.6시간) 및 가수분해를 완료한 후 반응 생성물을 디에틸 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 수성 상을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하며, 증발에 의해 농축시켰다. 이렇게 하여 Ket-2를 융점이 108 내지 110℃인 황색 고체로서 89%(5.66g)의 수율로 수득하였다.
구조 단위 Ket-3:
4-시아노-4-페닐헵탄디오산 디메틸 에스테르
페닐아세토니트릴(11.7g, 0.1mol) 및 메틸 아크릴레이트(47ml, 0.5mol)를 3급-부탄올(60ml)에 가하고 비점으로 되도록 가열하였다. 이어서, 열 공급원을 제거하였다. 3급-부탄올(23ml)에 용해시킨 트리톤 B(벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 메탄올 중의 40%, 15.2ml)를 처음에는 서서히, 그 후에는 신속한 속도로 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔(100ml) 및 물(70ml)을 첨가하여 후처리하였다. 유기 상을 분리하고 물(1×70ml) 및 포화 염화나트륨 용 액(1×50ml)으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 강한 냄새 때문에 퓸 컵보드(fume cupboard)에서 증류 제거하였다. 7.8×10-2mbar의 압력 및 235℃의 온도에서 벌브 튜브 증류에 의해 정제를 수행하였다. 목적하는 4-시아노-4-페닐헵탄디오산 디메틸 에스테르를 21.45g(72%)의 수율로 무색 점성 물질로서 수득하였다.
5-시아노-2-옥소-5-페닐사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르
4-시아노-4-페닐헵탄디오산 디메틸 에스테르(14.45g, 0.05mol)을 무수 테트라하이드로푸란(350ml)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 3급-부틸레이트(9.6g, 0.1mol)를 소량씩 나누어 가하였다. 이러한 첨가 동안, 반응 혼합물이 오렌지색으로 되었다. 이어서, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시켰다. 비등 동안, 베이지색 페이스트상 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 2.5N 아세트산(170ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 이어서, 톨루엔(100ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 용액(3×70ml), 물(3×50ml) 및 염화나트륨 용액(1×70ml)으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기에서 증류 제거하고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 목적하는 생성물을 10.7g(83%)의 수율로 융점이 75 내지 80℃인 황색 고체로서 수득하였다.
4-시아노-4-페닐사이클로헥사논
5-시아노-2-옥소-5-페닐사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(7.71g, 0.03mol)를 10% H2SO4 및 진한 아세트산(240ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 과정 후 박층 크로마토그래피하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 물(400ml)로 희석시켜 후처리하고 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 물(6×100ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(10×100ml) 및 포화 염화나트륨 용액(1×100ml)으로 완전히 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기에서 증류 제거하였다. 융점이 106 내지 107℃인 목적하는 생성물을 5.46g(92%)의 수율로 수득하였다.
8-시아노-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
4-시아노-4-페닐사이클로헥사논(5.97g, 30mmol)을 톨루엔(200ml)에 용해시키고 에틸렌 글리콜(4ml, 71.6mmol)을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산(86mg, 0.5mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 수 분리기(water separator)에서 비등하도록 가열하였다. 반응 과정 후에 박층 크로마토그래피하였다. 20시간 후, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 생성물은 더 이상 검출되지 않았다. 냉각시킨 후, 톨루엔 용액을 물(5×30ml) 및 포화 NaCl 수용액(3×20ml)과 함께 진탕시켜 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 목적하는 케탈을 6.8g(94%)의 수율로 융점이 108 내지 110℃인 백색 고체로서 수득하였다.
8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산
[참조: Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 313; 6; 1980: 487-498]
8-시아노-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(4,86g, 20mmol)을 에틸렌 글리 콜(40ml)에 용해시키고, NaOH(4g, 100mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 비등시켰다. 반응 과정 이후에 박층 크로마토그래피하였다. 20시간 후 어떠한 니트릴도 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 얼음(약 100g)을 첨가하여 후처리하고 에테르(40ml)로 피복시키고 반농축 HCl(50ml)을 서서히 가하여 산성화시켰다. 수성 상을 에테르(3×30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NH4Cl 용액(2×30ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 마지막으로 회전 증발기에서 증발시켰다. 생성된 고체를 톨루엔으로부터 재결정화함으로써, 목적하는 카복실산을 융점이 134 내지 139℃인 결정성 고체로서 3.1g(59%)의 수율로 수득하였다.
8-이소시아네이토-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산(3g, 11.5mmol)을 아니솔(30ml)에 가하였다. 생성된 현탁액을 빙-염 욕에서 0℃의 온도로 냉각시키고, 트리에틸아민(2.25ml, 16mmol)을 첨가하였다. 투명 용액이 형성되며, 이를 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 인산 디페닐 에스테르 아지드(2.5ml, 11.5mmol)를 5분내에 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 추가로 20분내에 RT로 냉각시킨 다음, 100℃(욕 온도)에서 2시간 동안 오일 욕에서 가열하였다. 반응 혼합물을 오일 펌프 진공하에 아니솔을 증류 제거함으로써 후처리하였다. 크로마토그래피 정제는 톨루엔을 사용하여 실리카겔 상에서 수행하였다. 목적하는 생성물을 융점이 38 내지 41℃인 결정성 고체로서 2.7g(91%)의 수율로 수득하였다.
메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민
LiAlH4(535mg, 14.08mmol)를 대기 습기의 배제하에 무수 THF(4ml)에 현탁시켰다. 이어서, 8-이소시아네이토-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(2.29g, 8.8mmol, 무수 THF 40ml에 용해시킴)을 20분내에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 THF(3ml중 1ml H2O)를 먼저 주의해서 가한 다음 1.7ml의 15% 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 이어서 마지막으로 5ml의 H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 수회 세척하여 수득한 용매 혼합물을 회전 증발기에서 건조될 때까지 증발에 의해 농축시켰다. 목적하는 생성물을 2.1g(97%)의 수율로 점성 오일로서 수득하였다.
4-메틸아미노-4-페닐사이클로헥사논(Ket-3)
[참조: Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977]
메틸-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아민(2.1g, 8.4mmol) 위에 진한 HCl(15ml)과 물(8ml)의 혼합물을 붓고, 혼합물을 RT에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고 에테르(3×30ml)로 추출함으로써 후처리하였다. 에테르성 상은 버렸다. 이어서, 수성 상을 2N NaOH을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 이렇게 하여 수득된 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨 다음 회전 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 케톤 Ket-3을 에틸 아세테이트/에탄올(4:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제에 의해 1.38g(81%)의 수율로 융점이 32 내지 38℃인 고체로서 수득하였다.
구조 단위 Ket-4: 2-(클로로메틸)티오펜
티오펜(50g)에 진한 HCl 용액(25ml)을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 수성 포름알데히드 용액(54.8ml, 40%)을 일정한 HCl 가스류하에 0-15℃에서 4시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(500ml)를 첨가하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액(3×250ml) 및 물(1x250ml)로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 100 내지 110℃(오일 욕 온도)에서 진공 증류시켜 목적하는 생성물(8mmHg)을 수득하였다(60℃ 헤드 온도).
수율: 24g(30%), 무색 오일.
2-(티오펜-2-일)아세토니트릴
DCM(60ml) 중의 2-(클로로메틸)티오펜(22g)의 용액에 물(90ml)과 NaCN(12.2g)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35-40℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 DCM 상을 분리하였다. 추출을 DCM(2x100ml)를 사용하여 수행하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하여 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 140-150℃(오일 욕 온도)에서 증류 제거하였다(헤드 온도: 115-120℃). 이어서, 크로마토그래피 정제(SiO2, 5% EtOAc/n-헥산)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 9.2g(45%), 담갈색 오일.
에틸 3-브로모프로피오네이트
에테르(400ml) 중의 에틸 아크릴레이트(200g)의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 별도의 반응 용기에서 브롬(278ml)을 3시간에 걸쳐 테트랄린(213ml)에 적가하고 이렇게 하여 형성된 HBr 가스를 에틸 아크릴레이트 용액에 통과시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 에테르를 감압하에 제거하고 잔류물을 70℃(9mmHg)에서 증류시켰다.
수율: 360g(99%), 무색 오일.
에틸 5-시아노-2-옥소-5-(티오펜-2-일)사이클로헥산 카복실레이트
톨루엔(300ml) 중의 2-(티오펜-2-일)아세토니트릴(10g)의 용액에 에틸-3-브로모프로피오네이트(33.8g)를 첨가하고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. NaNH2(27g)를 1시간에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다(온도는 O℃ 이하로 유지시켰다). 반응 혼합물을 RT으로 가열하고 1시간 동안 환류시켰다(111℃). 마지막으로, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 AcOH/물(50ml/100ml)을 첨가하였다. 톨루엔 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔(3×200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% Na2CO3 용액(1×150ml) 및 물(1×0Oml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다.
수율: 12g(55%), 암갈색 오일.
4-시아노-4-(티오펜-2-일)사이클로헥사논
아세트산(120ml) 중의 에틸 5-시아노-2-옥소-5-(티오펜-2-일)사이클로헥산카복실레이트(12g)에 진한 HCl(60ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다(110 내지 120℃). 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중성(pH 약 7)으로 될 때까지 2N NaOH 용액(200ml)으로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(1×300ml) 및 포화 NaHCO3 용액(1×300ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 15% EtOAc/n-헥산)에 의해 정제하였다.
수율: 37g(43%), 담황색 고체.
8-시아노-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
벤젠(120ml) 중의 4-시아노-4-(티오펜-2-일)사이클로헥사논(15g)의 용액에 에틸렌 글리콜(9.08g) 및 p-톨루엔설폰산(0.0139g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 수 분리기(딘-스타크 장치)에서 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 유기 상을 수성 중탄산나트륨 용액(1×150ml), 물(1×150ml) 및 NaCl 포화 용액(1×150ml)으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다.
수율: 16.5g(90%), 담황색 고체.
8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산
에틸렌 글리콜(240ml) 중의 8-시아노-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(20g)에 KOH(22.48g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 140-150℃에서 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 0-5℃에서 에테르로 피복시켰다. 빙냉 물(250ml) 및 HCl(30ml)을 첨가하고, 수성 상의 pH 값을 pH 약 2로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 물(1×300ml) 및 NaCl 포화 용액(1×300ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다.
수율: 20.5g(95%), 황색 고체.
8-이소시아네이토-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
TEA(14.1ml) 및 DPPA(32.38g)를 톨루엔(221ml) 중의 8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산(26g)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60-70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 감압하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(습윤 SiO2, 1차 수행: 10% EtOAc/n-헥산, 2차 수행: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.
수율: 14g(54%), 담록색 오일.
N-메틸-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
8-이소시아네이토-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(4g)을 무수 THF(140ml)에 용해시키고 용액을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. LAH(4g)를 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액(100ml)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(3×150ml)로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트(200ml)에 흡수시키고 0 내지 10℃에서 3분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 수성 상을 포화 NaOH 용액을 사용하여 알칼리성(pH 약 10 내지 14)으로 되게 하여 에틸 아세테이트(3× 200ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다.
수율: 7.5g(56%), 무색 고체.
4-메틸아미노-4-티오펜-2-일사이클로헥사논(Ket-4)
진한 HCl(15ml)과 물(8ml)의 혼합물을 N-메틸-8-(티오펜-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(2g, 7.9mmol)에 가하고 RT에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석시키고 에테르로 추출하여 후처리하였다. 에테르 상은 버렸다. 이어서, 수성 상을 2N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 이렇게 하여 수득된 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨 다음 회전 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 500ml 에틸 아세테이트/에탄올(5:1)]로 정제하여 Ket-4를 1.4g(85%)의 수율로 융점이 72 내지 74℃인 고체로서 수득하였다.
구조 단위 Ket-5:
(8-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
톨루엔/THF(1:1) 중의 1M 3,4-(메틸렌디옥시)페닐-마그네슘 브로마이드 용액(62.5ml, 62.5mmol)을 5 내지 10℃에서 아르곤하에 빙냉하에 15분내에 무수 THF(75ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(5.25g, 25mmol)의 용액에 적가한 다음 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 염화암모늄 용액(20ml) 및 물(25ml)을 빙냉하에 가하여 후처리하고, 혼합물을 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 무색 오일(11.26g)이 잔류하며, 이를 에틸 메틸 케톤(35ml)에 용해시키고, 이에 트리메틸클로로실란(4.75ml, 37.5mmol)을 빙냉하에 가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 동안 개방 플라스크 속에서 교반하였다. 이어서, 무색 고체가 석출되며, 이를 흡인 여과시키고 공기중에서 건조시켰다.
수율 : 2.7g(32%).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.71(2H, t); 1.72(2H, d); 2.09(2H, t); 2.43(6H, s); 2.84(2H, d); 3.82(4H, m); 6.11(2H, s); 7.07(1H, d); 7.15(1H, d); 7.32(1H, s); 10.74(1H, bs).
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-5)
6N 염산(10ml)을 (8-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드(2.70g, 7.91mmol)에 가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 에테르(2×20ml)로 추출하고, 수성 용액을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율(Ket-5): 1.99g(96%), 무색 결정.
융점: 122 내지 124℃
1H-NMR(DMSO-d6): 2.01(6H, s); 2.10(4H, m); 2.43(6H, m); 6.01(2H, s); 6.88(2H, m); 7.02(1H, s).
13C-NMR(DMS0-d6): 32.39; 36.68; 38.88; 58.82; 100.76; 107.12; 107.67; 120.46; 131.34; 145.69; 147.03; 210.27.
구조 단위 Ket-6:
2-요오도벤조[b]티오펜
헥산(112.5ml, 180mmol) 및 무수 에테르(70ml) 중의 부틸리튬 1.6M를 아르곤 대기하에 500ml 3구 플라스크에 넣고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 에테르(40ml)에 용해시킨 벤조티오펜(20.1g, 150mmol)을 빙냉하에 30분내에 적가하고, 혼합물을 빙욕에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 캐비넷 속에서 밤새 방치하였다. 요오드(75.0g) 및 무수 에테르(50ml)를 아르곤 대기하에 500ml 용량의 3구 플라스크에 넣고 리튬 화합물의 용액을 빙냉하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고, 물로 가수분해하며, 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 반응 용액을 진공에서 증발에 의해 농축시키고 사이클로헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 24.1g(62%), 반고체, 담갈색 결정.
1H-NMR(DMSO-d6): 7.32(2H, m); 7.75(1H, s); 7.81(1H, m); 7.93(1H, m).
(8-벤조[b]티오펜-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
무수 에테르(2ml) 중의 Mg(238mg)을 아르곤 하에 100ml 3구 플라스크에 넣은 다음 무수 에테르(8ml) 중의 2-요오도-벤조[b]티오펜(2.51g, 9.6mmol)을 서서히 적가하였다. 무수 에테르(10ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시켰다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음 THF(10ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(1.03g, 4.9mmol)을 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl 용액(5ml) 및 물(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(3×30ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(30ml)로 세척한 다음 NaCl 용액(20ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율: 1.99g(66%)
조 생성물을 에틸 메틸 케톤(19ml)에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(1.63ml, 12.8mmol)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 600mg(35%)
1H-NMR(DMSO-d6): 1.46(2H, m); 1.79(2H, m); 2.37(2H, m); 2.63(6H, s); 2.75(2H, m); 7.47(2H, m); 7.91(1H, s); 7.95(1H, m); 8.06(1H, m); 11.40(1H, s).
13C-NMR(DMSO-d6): 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58.
4-벤조[b]티오펜-2-일-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-6)
8-벤조[b]티오펜-2-일-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드(0.60g, 1.7mmol)를 물(0.8ml)에 용해시키고, 진한 염산(1.04ml, 151mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×25ml)로 추출하고 수성 상을 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 디클로로메탄(3×25ml)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율(Ket-6): 0.44g(95%)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.19(10H, m); 2.52(4H, m); 7.35(3H, m); 7.84(1H, m); 7.91(1H, m).
13C-NMR(DMSO-de): 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50.
구조 단위 Ket-7:
방법 1:
[8-(3-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일]디메틸아민 하이드로클로라이드
THF(3.750ml, 375mmol) 중의 0.5M 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 아르곤하에 빙냉하에 THF(100ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(19.8g, 94mmol)의 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(150ml) 및 물(60ml)을 빙냉하에 가하여 후처리하고 디에틸 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(50ml) 및 NaCl 포화 용액(50ml)과 함께 진탕시켜 추출하고 증발에 의해 농축시켰다. 갈색 오일(26.5g)이 잔류하며, 이것은 페닐 화합물 4 이외에 케탈 2을 또한 함유한다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(156ml)에 용해시키고, ClSiMe3(17.8ml, 141mmol)를 빙냉하에 가하였다. 6시간의 반응 시간 후, 하이드로클로라이드를 55%(16.3g)의 수율로 융점이 275 내지 278℃인 백색 고체로서 분리하였다.
방법 2:
[8-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드
무수 에테르(15ml) 중의 1-브로모-3-플루오로벤젠(5.00g, 28.6mmol)을 에테르가 비등하는 속도로 무수 에테르(10ml) 중의 마그네슘(694mg, 28.6mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 다음 마그네슘을 완전히 용해시켰다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각시키고 10℃에서 무수 THF(30ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(3.00g, 14.3mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 20% NH4Cl 용액(20ml) 및 물(30ml)을 빙냉하에 이에 가하고, 혼합물을 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(50ml)로 세척한 다음 NaCl 포화 용액(50ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(25ml)에 용해시키고, ClSiMe3(3.2ml, 25mmol)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 2.8g(62%)
1H-NMR(DMSO-d6): 1.91(8H, m); 2.54(6H, s); 3.91(4H, d); 7.37(1H, m); 7.61(3H, m).
방법 1:
4-디메틸아미노-4-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논(Ket-7)
[8-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(7.2g, 22.75mmol)를 물(9.6ml)에 용해시키고, 진한 염산(14ml, 455mmol)을 첨가하며, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×50ml)로 추출하고, 수성 상을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하며, 이때 생성물이 석출된다. 케톤 Ket-7을 융점이 83 내지 88℃인 황색 고체로서 50%(6.05g) 수율로 분리하였다.
방법 2:
4-디메틸아미노-4-(3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논(Ket-7)
[8-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-디메틸-아민 하이드로클로라이드(2.80g, 8.86mmol)를 물(3.7ml)에 용해시키고, 진한 염산(5.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4일 동안 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 에테르(2×10ml)로 추출하고, 수성 용액을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 CHCl3/MeOH(20:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
수율(Ket-7): 676mg(32%), 무색 고체
융점: 62 내지 67℃
1H-NMR(DMSO-d6): 2.02(6H, s); 2.12(5H, m); 2.45(3H, m); 7.24(3H, m); 7.43(1H, m).
구조 단위 Ket-8:
디메틸-(8-m-톨릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-아민 하이드로클로라이드
무수 THF(150ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(8.4g, 40mmol)을 아르곤하에 500ml 3구 플라스크에 넣고, 빙냉하에 THF(100ml, 100mmol) 중의 m-톨릴마그네슘 브로마이드, 1M 용액을 0℃에서 15분내에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
염화암모늄 용액(20%, 37ml) 및 물(50ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에테르(3×50ml)로 추출하였다.
유기 상을 물(50ml) 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 수율은 11.25g(갈색 오일)이었다.
조 생성물을 에틸 메틸 케톤(60ml)에 용해시키고 트리메틸클로로실란(7.6ml, 60mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인여과하고 소량의 냉각 에틸 메틸 케톤으로 세척하였다.
수율: 5.64g(45%), 백색 고체.
융점: 230 내지 234℃
1H-NMR(DMSO-d6): 1.19(2H, t); 1.67(2H, d); 2.13(2H, t); 2.44(9H, m); 2.89(2H, d); 3.87(4H, m); 7.43(4H, m); 10.82(1H, bs).
4-디메틸아미노-4-m-톨릴-사이클로헥사논(Ket-8)
디메틸-(8-m-톨릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-아민 하이드로클로라이드(2.76g, 10mmol)를 물(4.2ml)에 용해시키고, 진한 염산(6.15ml)을 첨가하며, 혼합물을 RT에서 76시간 동안 교반하였다.
용액을 에테르(2×25ml)로 추출하고, 에테르 상은 버렸다. 5N NaOH를 알칼리성으로 될 때까지 수용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄(3×25ml) 으로 추출하고, 유기 상을 물(25ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다.
수율 Ket-8: 1.69g(73%), 황색 오일.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.05(10H, m); 2.35(3H, s); 2.52(2H, m); 2.62(2H, m); 7.12(1H, m); 7.23(3H, m).
구조 단위 Ket-9:
방법 1:
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10.5g, 50mmol)을 빙냉하에 아르곤하에 THF(150ml)에 가하였다. THF(62.5ml, 125mmol) 중의 2M 부틸-마그네슘클로라이드를 15분내에 적가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 20% 염화암모늄 용액(37ml) 및 물(50ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 가하고, 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(1×50ml) 및 포화 염화나트륨 용액(1×50ml)으로 세척하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
조 생성물(2.05g)을 에틸 메틸 케톤(75ml)에 용해시키고, ClSiMe3(9.5ml, 75mmol)를 빙냉하에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 침전 된 백색 생성물을 흡인여과하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 3.1g(22%)
1H-NMR(DMSO-d6): 0.91(3H, t); 1.31(4H, m); 1.56(2H, m); 1.75(8H, m); 2.64(6H, s); 3.87(4H, s); 9.87(1H, s).
방법 1:
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-9)
8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드(3.10g, 11.1mmol)를 H2O(4.7ml) 및 진한 HCl(7ml)에 넣고 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(1×15ml)로 추출하고, 수성 상을 빙냉하에 5N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 되도록 조절하고, 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율: 1.96g(89%), 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 0.88(3H, t); 1.23(4H, m); 1.40(2H, m); 1.68(2H, m); 1.91(2H, m); 2.31(2H, m); 2.22(6H, s); 2.42(2H, m).
13C-NMR(DMSO-d6): 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37.
방법 2:
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드
THF(228ml, 0.456mol) 중의 2M n-부틸마그네슘클로라이드 용액을 무수 테트라하이드로푸란(420ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(38.3g, 0.182mol)의 용액에 얼음/염 혼합물로 아르곤하에 냉각시키면서 서서히 가하였다. 이와 관련하여, 반응 온도는 10℃ 이상으로 상승하지 않아야 한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하면 갈색 투명 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 빙냉하에(0 내지 10℃) 포화 염화암모늄 용액(150ml)을 적가하여 후처리하였다. 이렇게 하여 백색 고체가 형성되며, 이를 물(대략 250ml)을 첨가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(4×100ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(100ml) 및 NaCl 포화 용액(100ml)으로 세척하고 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 황색 오일(44.5g)이 잔류하며, 이는 목적하는 부틸 화합물 이외에 부가물인 니트릴을 또한 함유하였다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(275ml)에 용해시키고, ClSiMe3(32ml, 0.245mol)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 개방 플라스크 속에서 교반하였다. 하이드로클로라이드를 2시간 간격으로 수회 여과하여 분리하였다. 6 내지 8시간의 반응 시간 후, (8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드를 82%(41.8g) 수율로 백색 고체로서 분리하였다.
방법 2:
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-9)
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이 드(41.8g, 0.15mmol)를 물(78ml)에 용해시키고, 37% 염산(100ml, 1.2mol)을 교반 및 빙냉하에 가하였다. 투명한 반응 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×70ml)로 추출하였다. 유기 추출물은 버렸다. 수성 상을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액(대략 250ml)을 사용하여 알칼리성으로 되게 하여 격렬하게 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×70ml)로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논(Ket-9)을 담갈색 오일로서 96%(28.4g)의 수율로 수득하였다. 케톤의 수율 -제1 단계에서 사용된 케탈에 대해- 은 75%였다.
구조 단위 Ket-10:
디메틸-(8-펜에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드
THF(550ml, 550mmol) 중의 1M 2-페닐에틸마그네슘클로라이드 용액을 THF(300ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(39g, 186mmol)의 용액에 빙냉하에 아르곤하에 15분내에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(295ml) 및 물(120ml)을 빙냉하에 가하여 후처리하고, 디에틸 에테르(3×150ml)로 추출하였다. 유기 상을 물(100ml) 및 NaCl 포화 용액(100ml)으로 세척한 다음, 증발에 의해 농축시켰다. 갈색 오일(60.4g)이 잔류하였다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(310ml) 에 용해시키고, ClSiMe3(35.6ml, 282mmol)를 빙냉하에 가하였다. RT에서 16시간 후, 생성된 고체 생성물을 흡인여과하고 에틸 메틸 케톤으로 세척하였다.
수율 : 50g(83%).
융점: 275 내지 278℃
디메틸아미노-4-펜에틸사이클로헥사논(Ket-1O)
디메틸-(8-펜에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)아민-하이드로클로라이드(50g, 154mmol)를 물(60ml)에 용해시키고, 진한 염산(97.2ml, 3.16mol)을 첨가하며, 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×100ml)로 추출하고, 수성 상을 빙냉하에 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하며, 이때 고체가 석출되었다. 이를 흡인여과하고 H2O(3×20ml)로 세척한 다음 건조시켰다.
수율 Ket-10: 25.3g(67%), 황색 고체.
융점: 60℃
구조 단위 Ket-12:
이 구조 단위는 목적하는 표적 생성물 대신에 특정 반응 조건하에서 수득하였다. (8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸아민하이드로클로라이드는 에틸마그네슘 브로마이드 및 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴로부터 표적화된 방식으로 제조할 수도 있다.
(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸아민하이드로클로라이드
에틸 브로마이드(30.0g, 0.3mol)와 3-브로모피리딘(16.0g, 0.1mol)의 혼합물을 디에틸 에테르(50ml) 중의 마그네슘 분말(10.0g)에 적가하였다. 그리냐드 반응(Grignard reaction)을 완료한 후, THF(80ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(10.5g, 47.6mmol)을 0℃에서 15분내에 가하여 회색 용액을 수득하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 20% 염화암모늄 용액(50ml) 및 물(50ml)을 빙냉하에 반응 용액에 가하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르(100ml)로 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O(100ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(50ml) 및 NaCl 용액(50ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 2-부타논(200ml)에 흡수시키고, Me3SiCl(10ml)을 0℃에서 가하였다. 반응 용액을 습기 배제하에 5시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 흡인여과하였다.
수율: 6.8g(64%), 담갈색 고체
1H-NMR(DMSO-d6): 0.94(3H, t); 1.51-1.60(2H, m); 1.77-1.86(8H, m); 2.64(6H, 2 s); 3.83-3.89(4H, m).
4-디메틸아미노-4-에틸-사이클로헥사논(Ket-12)
(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-디메틸아민 하이드로클로라이 드(6.67g, 0.026mmol)를 6N HCl(40ml)에 용해키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100ml)로 2회 추출하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉하에 5N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 Et2O(100ml)로 추가로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
수율: 4.16g(92%), 갈색 오일.
1H-NMR(DMSO-d6): 0.81(3H, t); 1.43-1.50(2H, q); 1.67-1.89(2H, m); 1.83-1.89(2H, m); 1.99-2.06(2H, m); 2.22(6H, 2 s); 2.39-2.43(4H, m).
13C-NMR(DMSO-d6): 8.71; 21.99; 30.41; 36.17; 37.07; 38.66; 55.53; 210.57.
구조 단위 Ket-13:
4-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)모르폴린
가열된 플라스크 속에서, 톨루엔(10ml) 중의 모르폴린(958mg, 0.96ml, 11mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-온(1.56g, 10mmol) 및 1,2,3-트리아졸(829mg, 12mmol)의 용액을 수 분리기에서 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을, 내부 온도가 24℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로, 아르곤하에 테트라하이드로푸란(20ml, 40mmol) 중의 벤질마그네슘클로라이드의 2M 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 얼음과 물로 냉각시키면서 20% 염화암모늄 용액(25ml)에 적가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2N 수산화나트륨 용액(40ml) 및 물(40ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물(4g)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피(400g, 20×7.5cm)로 정제하였다.
수율: 2.87g(90%), 백색 결정
융점: 97 내지 101℃
1H-NMR(CDCl3): 1.35-1.52(m, 4H); 1.72-1.96(m, 4H); 2.61-2.66(m, 4H); 2.67(s, 2H); 3.68-3.75(m, 4H); 3.78-3.92(m, 4H); 7.08-7.34(m, 5H).
4-벤질-4-모르폴린-4-일사이클로헥사논(Ket-13)
6M 염산(5ml)을 아세톤(5ml) 중의 4-(8-벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)모르폴린(1.00g, 3.15mmol)의 용액에 가하였다. 24시간 후, 추가로 6M 염산(2.5ml)을 반응 용액에 가하고, 이를 실온에서 추가로 3일간 교반한 다음 25% 탄산칼륨 용액을 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 되게 하고 디에틸 에테르(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율: 753mg(87%), 백색 고체(Ket-13)
융점: 124 내지 127℃
1H-NMR(CDCl3): 1.47-1.72(m, 2H); 1.98-2.14(m, 4H); 2.48-2.68(m, 2H); 2.70-2.77(m, 2H); 2.78(s, 4H); 3.72-3.81(s, 4H); 7.12-7.36(m, 5H).
구조 단위 Ket-14:
1-클로로-3-메톡시프로판
[참조: Letsinger; Schnizer; J. Org. Chem.; 16; 1951; 704,706]
3-메톡시프로판-1-올(47.1g, 50ml, 0.523mol)을 10℃로 냉각된 피리딘(41.3g, 42.6ml, 0.523mol)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(93.3g, 56.9ml, 0.784mol)를 격렬하게 교반하면서 10-30℃에서 적가하였다. 고체 침전물이 석출된 다음, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(130g)과 진한 HCl(26ml)의 혼합물에 부었다. 수용액을 에테르(2×20ml)로 추출하고 합한 유기 상을 K2CO3 용액으로 세척하였다. 건조제인 K2CO3를 첨가하자, 격렬한 가스 형성이 관찰되었으며, 이에 따라 용액을 밤새 정치시켰다. 건조제를 여과하고 유기 상을 알칼리성으로 될 때까지 K2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 상압에서 증류시켰다.
비점: 113℃
수율: 41.2g(72%), 무색 액체
1H-NMR(DMSO-d6): 1.93(2H, m); 3.23(3H, s); 3.44(2H, t); 3.66(2H, t).
[8-(3-메톡시프로필)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-디메틸아민
무수 에테르(15ml) 중의 1-클로로-3-메톡시프로판(10.0g, 92mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 간헐적으로 가열하면서 무수 디에틸 에테르(30ml) 중의 마그네슘(10.0g, 92mmol) 및 I2에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60분 동안 환류하에 교반하며, 그후에도 마그네슘은 완전히 용해되지 않았다.
무수 THF(30ml) 중의 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(9.68g, 46mmol)의 용액을 빙냉하에 적가하였다. 이에 의해 점성 침전물이 형성되며, 이에 따라 무수 THF 100ml를 첨가하여 보다 양호한 혼합을 달성하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 20% NH4Cl 용액(100ml)과 물(120ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 가하고, 유기 상을 분리하며, 수성 상을 에테르(3×120ml)로 추출하였다.
합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(120ml) 및 물(120ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 수율은 갈색 오일 10.8g이었다. 조 생성물 9.8g을 CHCl3/MeOH(50:1→20:1→9:1)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 8.11g(75%), 황색 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 1.44(8H, m); 1.62(4H, m); 2.25(6H, s); 3.21(3H, s); 3.31(2H, m); 3.82(4H, s).
13C-NMR(DMSO-d6): 23.99; 26.52; 28.87; 29.88; 36.97; 55.24: 57.67; 63.40; 72.62; 108.07.
4-디메틸아미노-4-(3-메톡시프로필)-사이클로헥사논(Ket-14)
[8-(3-메톡시프로필)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-디메틸아민(8.11g, 31.5mmol)을 물(12ml)에 용해시키고, 진한 HCl(19.5ml)을 빙냉하에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(2×75ml)로 세척하였다. 이어서, 용액을 5N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 디클로로메탄(3×75ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(75ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
수율: 6.03g(90%), 황색 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 1.44(4H, m); 1.68(2H, m); 1.88(2H, m); 2.00(1H, m); 2.05(1H, m); 2.20(6H, s); 2.41(2H, m); 3.22(3H, s); 3.28(2H, m).
13C-NMR(DMSO-d6): 24.01; 26.34; 30.88; 36.15; 37.06; 55.26: 57.70; 72.55; 210.39.
구조 단위 Ket-15:
8-아제티딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
먼저 물(15ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(4.84g, 31mmol)에 이어 시안화칼륨(4.85g, 74.4mmol)을 빙냉하에 4N 염산(8.1ml), 메탄올(4.9ml) 및 아제티딘(8.5g, 10ml, 149mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반한 다음, 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율: 6.77g(98%), 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 1.45-1.63(m, 4H); 1.67-1.82(m, 4H); 1.99(q, 2H, J=7.1Hz); 3.21(t, 4H, J=7.1Hz); 3.86(s, 4H).
1-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아제티딘
테트라하이드로푸란(12ml, 24mmol) 중의 페닐마그네슘 클로라이드의 2M 용액에 무수 테트라하이드로푸란(12ml, 24mmol) 중의 바로 제조한 니트릴(2.20g, 9.9mmol)의 용액을 아르곤하에 빙냉하에 테트라하이드로푸란(12ml, 24mmol) 중의 페닐마그네슘 클로라이드의 2M 용액에 적가한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(5ml) 및 물(5ml)을 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피(100g, 20×4.0cm)로 정제하였다.
수율: 670mg(25%), 무색 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 1.27-1.40(m, 2H); 1.55-2.00(m, 8H); 2.86 (t, 4H, J=6.8Hz); 3.76-3.89 (m, 4H); 7.24-7.45(m, 5H).
4-아제티딘-1-일-4-페닐사이클로헥사논(Ket-15)
6N 염산(2ml)을 아세톤(30ml) 중의 바로 제조한 아세탈(370mg, 1.3mmol)의 용액에 가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10으로 조절하고 수성 상을 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다.
수율: 274mg(92%), 백색 고체(Ket-15)
융점: 측정 불가
1H-NMR(DMSO-d6): 1.67(td, 2H, J=13.8, 6.9Hz); 1.95-2.13(m, 4H); 2.20-2.33(m, 2H); 2.40-2.47(m, 1 H); 2.52-2.57(m, 1 H); 2.94(t, 4H; J=6.9Hz); 7.28-7.47(m, 5H).
구조 단위 Ket-16:
1-(8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸
피롤리딘(1.95g, 2.29ml, 27.5mmol), 1,2,3-트리아졸(2.07g, 30mmol) 및 분자체 4Å(7.14g)을 톨루엔(40ml) 중의 1,4 디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(3.9g, 25mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 7일간 교반하였다. 이어서, 용액을 경사여과하고 즉시 추가로 반응시켰다.
1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)피롤리딘
톨루엔(38ml) 중의 바로 제조한 트리아졸 유도체(약 6.9g, 25mmol)의 반응 용액을 아르곤하에 빙냉하에 테트라하이드로푸란 중의 n-부틸마그네슘 클로라이드(25ml, 50mmol)의 2M 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 염화암모늄 용액(60ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(3×70ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시키며, 잔류물(12g)을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피(400g, 20×7.6cm)로 정제하였다.
수율: 2.70g(2단계에 걸쳐 40%), 갈색 오일
1H-NMR(DMSO-d6): 0.87(t, 3H, J=7.1Hz); 1.12-1-29(m, 4H); 1.30-1.45(m, 4H); 1.46-1.60(m, 4H); 1.61-1.75(m, 6H); 1.93(t, 1H, J=7.1Hz); 2.36(t, 1H, J=7.0Hz), 2.58(br s, 2H), 3.83(S, 4H).
4-부틸-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥사논(Ket-16)
물(10.0ml) 및 37% 염산(14.0ml)을 아세톤(100ml) 중의 바로 수득한 아세탈(2.70g, 10.1mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, pH가 10으로 될 때까지 4M 수산화나트륨 용액을 혼합물에 서서히 적가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(4×40ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물(2.6g)을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피(260g, 30×5.6cm)로 정제하였다.
수율: 1.06g(47%), 갈색 오일(Ket-16)
1H-NMR(DMSO-d6): 0.88(t, 3H, J=6.7Hz); 1.14-1.34(m, 4H); 1.40-1.50(m, 2H); 1.62-1.88(m, 8H); 2.04(dt, 2H, J=15.0, 3.9Hz); 2.42(ddd, 2H, J=6.3, 11.8, 15.5Hz); 2.63(t, 4H, J=6.0Hz).
구조 단위 Ket-17:
메틸-[8-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-아민
부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 9.2ml, 23.0mmol)을 아르곤 대기하에 반응 용기에 가하고 -78℃로 냉각시켰다. 1-메틸-1,2,4-트리아졸(1.30ml, 23mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(60.0ml)에 용해시키고, 빙냉하에 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 유지된 냉욕에서 무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 8-메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(2.12g, 10.8mmol)을 형성된 용액에 신속하게 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 냉욕에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 물(10ml)로 가수분해시키고, 수성 상을 클로로포름(3×50ml)으로 추출하며, 유기 상을 물(50ml) 및 NaCl 포화 용액(50ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 클로로포름/메탄올(15:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 1.93g(71%)
1H-NMR(DMSO-d6): 1.54(2H, m); 1.72(2H, m); 1.91(5H, m); 2.10(2H, m); 3.84(4H, m); 4.01(3H, s); 7.74(1H, s).
4-메틸아미노-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-사이클로헥사논(Ket-17)
5% 염산(330ml)을 실온에서 메틸-[8-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일]-아민(4,2g, 16,646mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 에테르(120ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 5N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 디클로로메탄(4×50ml)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조될 때까지 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 무색 결정성 고체로서 83%(2.89g, 13.862mmol)의 수율로 수득하였다.
인돌 구조 단위
구조 단위 합성:
요오도피리딘아민의 합성은 문헌에 공지되어 있으며, 3단계 순서로 상응하는 피발로일-보호된 아미노피리딘의 오르토메탈화에 의해 실시할 수 있다[참조: J. A. Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401; L. Estel, F. Marsais, G. Queguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740; J. Malm, B. Rehn, A.-B. Hornfeldt, S. Gronowitz, J. Het. Chem. 1994, 37, 11].
4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올의 합성은 문헌에 기재되어 있고, 다음의 과정과 유사한 방식으로 수행하였다[참조: B. C. Bishop, I. F. Cottrell, D. Hands Synthesis, 1997, 1315; C. Cheng, D. R. Lieberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, T. R. Verhoeven, P. J. Reider Tef. Leff., 1994, 6981].
아자트립토폴은 팔라듐-매개된 라록 헤테로아닐화(palladium-mediated Larock heteroannelation)에 의해 제조하였으며; 트리에틸실릴-보호된 과정은 문헌에 공지되어 있다[참조: F. Ujjainwalla, D. Warner Tel Lett., 1998, 5355].
일반적인 구조 단위:
트리에틸(4-(트리에틸실릴)부트-3-이닐옥시)실란
3-부틴-1-올(34.99g, 0.50mol)을 질소하에 THF(1.2L)에 용해시키고 -30℃로 냉각시켰다. n-BuLi(640ml, 1.02mol, n-헥산 중의 1.6M 용액)를 온도가 -20℃를 초과하지 않는 속도로 15분내에 상기 용액에 적가하였다. -20℃에서 1시간 후, THF(300ml) 중의 트리에틸클로로실란(171.4ml, 1.02mol)의 용액을 30분내에 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 용액을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키면서 Na2CO3 용액(1%)으로 퀀칭(quenchign)시키고 헥산(2x 500ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액(300ml)으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류 물을 증류(p=0.05mbar, 헤드 온도=115-110℃)에 의해 정제하여 트리에틸(4-(트리에틸실릴)부트-3-이닐옥시)실란(88.9g, 60%)을 수득하였다.
4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올
트리에틸(4-(트리에틸실릴)부트-3-이닐옥시)실란(32.99g, 110.66mmol)을 MeOH(336ml)에 용해시키고, 2N HCl(62ml)을 첨가하며, 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산(250ml) 및 H2O(200ml)를 용액에 가하고, 수성 상을 헥산(3× 100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(100ml)로 세척한 다음 NaCl 포화 용액(50ml)으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에테르=4:1에 이어 에테르)하여 4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올(19.6g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
구조 단위 lnd-1
N-(피리딘-2-일)피발아미드
2-아미노피리딘(25.00g, 265.6mmol)을 질소하에 DCM(425ml)에 흡수시키고 NEt3(46.00ml, 332mmol)를 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, DCM(50ml) 중의 트리메틸 아세틸 클로라이드(35.95ml, 292.20mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -5℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 H2O(200ml)로 세척한 다음 묽은 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유 기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 잔류물(48.30g)을 비등 열에서 헥산(100ml)으로부터 재결정화하였다. N-(피리딘-2-일)피발아미드(42.80g, 91%)를 무색 결정의 형태로 수득하였다.
N-(3-요오도피리딘-2-일)피발아미드
N-(피리딘-2-일)피발아미드(14.25g, 80mmol) 및 TMEDA(29.80ml, 200mmol)를 질소하에 THF(400ml)에 용해시키고 n-BuLi(125ml, 200mmol; n-헥산 중의 1.6M)를 -75℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 15분 동안 교반한 다음 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. -75℃로 다시 냉각시킨 후, THF(200ml) 중의 요오드(50.76g, 200mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가열하고, 티오황산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 수성 상을 DCM(2x 150ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에테르:사이클로헥산=3:1)로 정제하여 N-(3-요오도피리딘-2-일)피발아미드(14.80g, 61%)를 수득하였다.
3-요오도피리딘-2-아민
N-(3-요오도피리딘-2-일)피발아미드(13.80g, 45.36mmol)를 H2SO4(24중량%, 394ml)에 흡수시키고, 혼합물을 환류하에 60분 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 4N NaOH 및 고체 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 수성 상을 DCM(3× 200ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 3-요오도피리딘-2-아민(9.70g, 97%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
2-(2-(트리에틸실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
DMF(21ml) 중의 3-요오도피리딘-2-아민(0.46g, 2.09mmol), 4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올(0.58g, 3.14mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄(0.083g, 0.105mmol), 염화리튬(0.086g, 2.09mmol) 및 탄산나트륨(0.44g, 4.18mmol)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT으로 냉각시키고, EtOAc/에테르(1:1)를 첨가하며, 혼합물을 H2O에 부었다. 2상 현탁액을 필터를 통해 여과하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 H2O 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc=2:1에 이어 n-헥산/EtOAc=1:1)하여 2-(2-(트리에틸실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(0.46g, 80%)을 수득하였다.
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(lnd-1)
2-(2-(트리에틸실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(1.00g, 3.62mmol)을 TBAF(10.86ml, 10.86mmol; THF 중의 1M 용액)와 함께 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음 RT에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH= 9:1에 이어 1:1)로 정제하였다. 2-(1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(0.46g, 79%)을 백색 고체로서 형성하였다.
구조 단위 lnd-2
2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올(lnd-2)
2-(2-(트리에틸실릴)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올(1.99g, 7.24mmol)을 THF(17ml)에 용해시키고, TBAF(7.96ml, 7.96mmol; THF 중의 1M 용액)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 RT로 가열하였다. 추가로 TBAF(7.96ml, 7.96mmol, THF 중의 1M 용액) 및 H2O(5점적)를 첨가하였다. RT에서 2일 후, 20ml의 H2O을 첨가하고, 수성 상을 DCM(3×60ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 NaCl 포화 용액(2x20ml)으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH= 4:1)로 정제하였다. 2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에탄올(0.60g, 51%)을 무색 오일로서 형성하였으며, 이는 시간이 경과함에 따라 고화되었다.
구조 단위 lnd-3
N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(15g, 92.5mmol)을 질소하에 DCM(190ml)에 흡수시키고 NEt3(16ml, 115.7mmol)를 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, DCM(65ml) 중의 트리메틸아세틸클로라이드(12.5ml, 101.8mmol)의 용액을 적가하며, 혼합물을 빙욕에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 H2O(150ml)로 세척한 다음 묽은 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 회전 증발기에서 제거한 후, 잔류물을 결정화시켰다. N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드(20.8g, 91)를 수득하였다.
N-(3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드
N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드(22g, 89.4mmol) 및 TMEDA(33.3ml, 223.4mmol)를 질소하에 THF(400ml)에 용해시키고, n-BuLi(139.6ml, 223.4mmol; n-헥산 중의 1.6M 용액)를 -75℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 온도에서 유지시키면서, THF(280ml) 중의 요오도(56.7g, 223.4mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가열하고, 티오황산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 수성 상을 DCM(2x 150ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 제거하고 용매를 회전 증발기로 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에테르:사이클로헥산=1:1)로 정제하여 N-(3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드(13g, 39.1%)를 수득하였다.
3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
N-(3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드(16.8g, 45.1mmol)를 H2SO4(24중량%, 392ml)에 흡수시키고, 혼합물을 환류하에 60분 동안 교반하였다. RT으로 냉각시킨 후, 혼합물을 4N NaOH 및 고체 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 수성 상을 DCM(3×200ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(13g, 100%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
2-(2-(트리에틸실릴)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
DMF(460ml) 중의 3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(13g, 45.1mmol), 4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올(12.4g, 67.7mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄(1.78g, 2.26mmol), 염화리튬(1.86g, 45.1mmol) 및 탄산나트륨(9.54g, 90.3mmol)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc/에테르(1:1) 2L를 첨가하며, 혼합물을 H2O 2L에 부었다. 2상 현탁액을 필터를 통해 여과하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc(2×1L)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 H2O 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(3급-부틸 메틸 에테르/n-헥산=2:3). 이렇게 하여 수득된 혼합 분획을 매번 20ml의 디클로로메탄을 사용하여 4회 흡수시키고 백색 결정성 고체로부터 흡인여과하였다. 처음 3개의 분별된 침전물을 합하고: 2-(2-(트리에틸실릴)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(3.8g, 24.4%)을 수득하였다.
2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(lnd-3)
2-(2-(트리에틸실릴)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(3.8g, 11.0mmol)을 TBAF(33.1ml, 33.1mmol; THF 중의 1M 용액)와 함께 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음 RT에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올(2.4g, 94.5%)을 수득하였다.
구조 단위 lnd-4
S-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트
트리페닐포스핀(3.56g, 13.57mmol)을 보호 가스하에 무수 THF(20ml)에 용해시켰다. 투명 용액을 -5℃로 냉각시켰다. THF(20ml)에 용해시킨 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.75g, 13.6mmol)를 교반하면서 15분내에 적가하였다. 이렇게 하여 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(20ml)에 용해시킨 lnd-1(1100mg, 6.78mmol) 및 티오아세트산(965㎕, 13.57mmol)의 혼합물을 30분내에 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 이어서, 온도를 -5℃에서 추가의 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 서서히 가열하면, 혼탁액이 투명 용액으로 변하였다. 23℃에서 18시간 동안 교반한 후, THF는 대개 증류 제거하였다. 이렇게 하여 수득된 성분 혼합물(8.5g, 갈색 오일)을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고 1N 염산(1×10ml, 3×5ml)으로 추출하였다. 포화 탄산 수소나트륨 용액(25ml)을 합한 수성 상에 주의해서 가하여다. 혼합물을 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증류시켰다. S-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트를 거의 백색 고체(1.12g, 75%)로서 수득하였다.
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄티올 하이드로클로라이드(lnd-4)
메탄올(20ml)을 아르곤하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(3ml, 42mmol)를 서서히 적가하였다. 반응은 발열성이었다. 적가 동안 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. S-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트(600mg, 2.724mmol)를 메탄올/디클로로메탄 1:1(10ml)에 용해시킨 다음 10분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켰다. 유기 잔류물을 사이클로헥산(5ml)에 현탁시키고, 여과하고, 사이클로헥산(3×1ml)으로 세척하였다. 베이지색 lnd-4가 추측컨대 하이드로클로라이드(578mg, 99%, 융점 138 내지 150℃)로서 수득되었다.
구조 단위 lnd-5
S-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트
트리페닐포스핀(3.83g, 14.6mmol)을 보호 가스하에 무수 THF(20ml)에 용해시켰다. 투명 용액을 -5℃로 냉각시켰다. THF(20ml)에 용해시킨 디이소프로필 아조 디카복실레이트(2.18g, 10.78mmol)를 교반하면서 15분내에 적가하였다. 이렇게 하여 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다.
이어서, THF(20ml)에 용해시킨 lnd-2(1700mg, 5.38mmol, 순도 약 51%(g/g)) 및 티오아세트산(765㎕, 10.75mmol)의 혼합물을 30분내에 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 이어서, 온도를 -5℃에서 추가의 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 서서히 가열하면, 현탁액이 투명 용액으로 변했다. 23℃에서 65시간 동안 교반한 후, THF는 대개 증류되었다. 이렇게 하여 형성된 성분 혼합물(7.3g, 갈색 오일)을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고 1N 염산(1×10ml, 3×5ml)으로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(60ml)을 합한 수성 상에 주의해서 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 증류시켰다. S-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트를 갈색 오일(1.05g, 82%)로서 수득하였다.
2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에탄티올 하이드로클로라이드(lnd-5)
메탄올(30ml)을 아르곤하에 0℃ 이하로 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(3ml, 42mmol)를 서서히 적가하였다. 반응은 발열성이었다. 적가 동안 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. S-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에틸 에탄티오에이트(1.05g, 4.77mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시킨 다음 10분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켰다. 오렌지색 잔류물을 디에틸 에테르(10ml)에 현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르(3×1ml)로 세척하였다. 베이지색 lnd-5를 추측컨대 하이드로클로라이드(975mg, 95%, 융점 182 내지 195℃)로서 수득하였다.
실시예
실시예 1:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)], 1 부분입체이성체
케톤 Ket-1(0.13g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉하고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.47ml, 2.47mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 2×20분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 2N NaOH를 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체(0.71g)에 메탄올(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켰다.
수율(실시예 1): 0.17g(78%), 크림색 고체.
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.65-2.8(m, 16H), 3.17(s, 1H), 3.96(m, 2H), 6.93-6.8(m, 1H), 7.40-7.70(bm, 4H), 7.76(d, 1H), 8.06(d, 1H), 11.40(s, 1H)
실시예 2:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트, 부분입체이성체 혼합물
케톤 Ket-1(0.13g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉하고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.26ml, 1.36mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 9O℃에서 2×10분 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.26ml, 1.36mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 12O℃에서 1×10분에 이어 1×20분 동안 가열하였다. 최종적으로, 2N NaOH를 반응 혼합물에 가하고, 이를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(7ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켰다(0.14g, 63%). 메탄설포네이트를 침전시키기 위해, 고체(0.14g, 0.39mmol)를 디클로로메탄(2ml) 속에서 페이스트로 되도록 하고 메탄설폰산(0.028ml)을 첨가하였다. 1분 후, 아세톤(0.5ml)을 상기 투명 용액에 가한 다음, 교반 가능한 혼합물이 형성될 때까지 에테르를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 공기의 배제하에 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하며, 고진공하에 5O℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 2): 0.16g(90%), 부분입체이성체 혼합물(약 6:1).
실시예 3:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)], 부분입체이성체 혼합물
케톤 Ket-1(0.13g, 0.62mmol)을 lnd-2(0.10g, 0.62mmol)와 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.47ml, 2.47mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 2N NaOH를 반응 혼합물에 가하고 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(7ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고 소량의 메탄올로 세척하고 건조시켰다.
수율(실시예 3): 0.06g(28%), 크림색 고체(부분입체이성체 혼합물: 약 5:1).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 부분입체이성체 1: 1.63(t, 2H), 2.13(bd, 2H), 2.16(t, 2H), 2.27(s, 6H) 2.11(bd, 2H), 2.77(m, 2H), 3.98(m,2H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.5(m, 1H) 7.56(t, 2H), 7.63(m, 2H), 8.12(d,1H), 8.76(s, 1H) 11.33(bs, 1H), 추가의 피크 부분입체이성체 2: 1.74-1.80(bt, 4H), 2.06(s, 6H), 3.91(m, 2H), 7.43-7.48(m, 1H), 8,19(d, 1H), 8.84(s, 1H), 11.8(bs, 1H)
실시예 4:
4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트, 1 부분입체이성체
케톤 Ket-2(0.13g, 0.62mmol) 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)을 질소하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.47mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가한 후, 혼합물을 1M 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성(pH=11)으로 되게 조절하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 테트라하이드로푸란(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(3ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공하에 5O℃에서 건조 시켰다(0.09g, 43%). 메탄설포네이트를 침전시키기 위해, 고체(0.07g, 0.19mmol)를 디클로로메탄(2ml)을 사용하여 페이스트로 되게 하고, 메탄설폰산(0.014ml)을 실온에서 가하였다. 5분 후, 에테르(10ml)를 현탁액에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 공기의 배제하에 흡인여과하고, 에테르로 세척하며, 오일 펌프 진공하에 50℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 4): 0.07g(79%)
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.87-1.98(m, 4H), 2.26-2.35(m, 5H), 2.59-2.65(m, 8H), 2.71(t, 2H), 3.97(t, 2H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.32(t, 1H), 7.55(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.11(d, 1H), 9.55(bs, 1H), 11.60(s, 1H)
실시예 5:
4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-5-아자인돌)], 1 부분입체이성체
케톤 Ket-2(0.13g, 0.62mmol) 및 lnd-2(0.10g, 0.62mmol)를 진공하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.47mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가한 후, 혼합물을 1M 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성(pH=11)으로 되게 하고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상 을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄:메탄올=19:1)하여 실시예 5(0.05g, 22%)를 수득하였다.
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.84(bt, 2H), 2.01(bd, 2H), 2.29(bt, 2H), 2.5(s, 6H DMSO와 중첩됨), 2.60(bd, 2H), 2.85(t, 2H), 4.01(t, 2H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.86-7.91(m,1H), 8.29(d, 1H), 9.09(s, 1H), 12.37(bs, 1H)
실시예 6:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(4:3), 1 부분입체이성체
Ket-1(0.27g, 1.23mmol)을 lnd-1(0.20g, 1.23mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.1ml, 4.9mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 1M Na2CO3 용액(pH=11)을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(7ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 건조시켰다(0.257g, 57%). 시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.1g, 0.27mmol)를 비등 에탄올(6ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1.4ml) 중의 시트르산(0.053g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공하에 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 6): 0.109g(71%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.68-1.89(m, 4H), 2.1-2.3(m, 8H), 2.50-2.58(q, 3H), 2.68(m, 4H), 3.96(m, 2H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.43-7.64(m, 5H), 7.75(d, 1H), 8.06(d, 1H), 11.40(s, 1H)
실시예 7:
4-(메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-3(0.125g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol) 를 신속하게 가하였다. 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 12O℃에서 30분 동안 가열하였다. 최종적으로, 2N NaOH 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄:메탄올=4:1)하여 4-(메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](0.06g, 28%)을 수득하였다. 시트레이트를 침전시키기 위해, 4-(메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](0.053g, 0.15mmol)을 비등 에탄올(4ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1ml) 중의 시트르산(0.032g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하며, 고진공하에 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 7): 0.07g(85%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.76-1.83(bt, 2H), 1.87-1.93(bd, 2H), 2.08(s, 3H), 2.16-2.25(bt, 2H), 2.47(d, 2H), 2.54(d, 2H), 2.55-2.60(m, 2H), 2.70(bt, 2H), 3.98(bt, 2H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.49(t, 1H), 7.56(t, 2H), 7.66(d, 2H), 7.77(d, 1 H) 8.08(d, 1H), 11.46(s, 1H) 8.5-12.0에서의 광역 시그널
실시예 8:
4-(메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(4:3), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-4(0.13g, 0.62mmol)를 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 질소하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 15일간 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 테트라하이드로푸란(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(5ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 건조시켰다(0.118g, 54%). 시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.112g, 0.32mmol)를 비등 에탄올(4ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1.5ml) 중의 시트르산(0.066g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 고체를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 8): 0.117g(68%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.86-1.99(m, 4H), 2.14(s, 3H) 2.18(bd, 2H), 2.31(bd, 2H), 2.47(d, 1.4H), 2.54(d, 1.4H), 2.69(t, 2H), 3.95(t, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.77(d, 1H), 8.09(d, 1H), 11.51(s, 1H) 8.0-12.0에서의 광역 시그널
실시예 9:
4-(디메틸아미노)-4-벤조[1,3-디옥솔]-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
Figure 112009009845111-pct00011
케톤 Ket-5(0.16g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 질소하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 15일간 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 테트라하이드로푸란(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거 하였다. 수득된 고체에 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 5O℃에서 건조시켰다(0.052g, 21%).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.047g, 0.11mmol)를 비등 에탄올(4ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1ml) 중의 시트르산(0.024g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 9): 0.061g(88%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.7-1.78(t, 2H), 1.83-1.90(d, 2H), 2.09-2.17(m, 2H), 2.32-2.41(m, 6H) 2.53(d, 2H), 2.58(d, 2H), 2.68(t, 4H), 3.96(t, 2H), 6.13(s, 2H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.76(d, 1H), 8.08(d, 1H), 11.42(bs, 1H)
실시예 10:
4-(디메틸아미노)-4-(벤조티오펜-2-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-6(0.17g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 질소하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 7일간 교 반하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체에 메탄올(5ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 50℃에서 건조시켰다(0.158g, 61%).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.154g, 0.37mmol)를 비등 에탄올(4ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(2.5ml) 중의 시트르산(0.071g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 10): 0.193g(85%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.89-2.03(m, 4H), 2.19-2.28(m, 2H), 2.39(bs, 6H), 2.56-2.62(m, 3H), 2.65-2.71(m, 5H), 3.96(m, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.63(bs, 1H), 7.76(d, 1H), 7.93(d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.05(d, 1H), 11.43(bs, 1H)
실시예 12:
4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9- 테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(4:3), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-7(0.145g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체에 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 50℃에서 건조시켰다(0.054g, 23%).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.054g, 0.14mmol)를 비등 에탄올(3ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1ml) 중의 시트르산(0.027g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공에서 6O℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 12): 0.048g(59%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.69(bt, 2H), 1.85(bd, 2H), 2.09(bt, 2H), 2.20(bs, 6H), 2.51-2.55(d, 1.5H), 2.56-2.62(d, 1.5H), 2.63(m, 2H) 2.67(t, 2H), 3.95(t, 2H), 6.94-6.97(m, 1H), 7.25-7.31(m, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.76(d, 1H), 8.07(d, 1H), 11.37(s, 1H)
실시예 13:
4-(디메틸아미노)-4-(3-메틸페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-8(0.142g, 0.62mmol)을 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체에 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 오일 펌프 진공에서 50℃에서 건조시켰다(0.117g, 50%).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.112g, 0.30mmol)를 비등 에탄올(4ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(2ml) 중의 시트르산(0.057g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 13): 0.118g(70%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.73(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.3(bs, 6H), 2.43(s, 3H), 2.56-2.58(m, 3H), 2.67-2.69(m, 4H), 3.96(m, 2H), 6.95-6.97(m, 1H), 7. 32(bm, 1), 7.42-7.44(m, 3H), 7.77(d, 1H), 8.07(d, 1H), 11.41(s, 1H).
실시예 14:
4-(디메틸아미노)-4-(부트-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-9(0.3g, 0.185mmol)를 lnd-1(0.10g, 0.62mmol)과 함께 질소하에 디클로로메탄(4ml, 과잉건조)에 가하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.48ml, 2.5mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 혼합물을 1M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 정제(디클로로메탄:메탄올=4:1)하여 4-(디메틸아미노)-4-(부트-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](0.026g, 12%)을 수득하였다.
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.02g, 0.06mmol)를 비등 에탄올(2ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1ml) 중의 시트르산(0.012g)의 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 일정 분획의 에테르로 세척하고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 14): 0.021g(67%).
실시예 15:
4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-10(0.319g, 1.30mmol)을 lnd-3(0.3g, 1.30mmol)과 함께 디클로로메탄(3,4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.01ml, 5.2mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 12O℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 포말성 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 KG 60; 디클로로메탄:메탄올 9:1)로 정제하였다. 4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메 틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](0.14g, 23.5%)을 수득하였다.
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.140g, 0.306mmol)를 비등 에탄올(2ml)에 용해시키고 시트르산(0.058g) 및 디에틸 에테르(10ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 15): 0.173g(87%).
실시예 17:
4-(디메틸아미노)-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(2:3), 부분입체이성체 혼합물
Ket-12(0.25g, 1.48mmol)를 lnd-1(0.24g, 1.48mmol)과 함께 디클로로메탄(3,3ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.14ml, 5.92mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득 된 고체에 메탄올(5ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 고진공에서 5O℃에서 건조시켰다. 크림색 고체(0.07g, 15.1%)가 형성되었다.
고체(0.07g, 0.22mmol)를 비등 에탄올(2ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(1ml) 중의 시트르산(0.043g)의 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 투명 용액을 건조될 때까지 증발에 의해 농축시키고, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 17): 0.083g(62%).
실시예 18:
4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(2:3), 1 부분입체이성체
Ket-10(0.227g, 0.925mmol)을 lnd-1(0.15g, 0.925mmol)과 함께 디클로로메탄(3,6ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.715ml, 3.70mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10일간 교반하였다. 불완전 전환으로 인해, 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 각 회당 15분간 2회 가열하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체에 메탄올(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올을 첨가하고, 건조시켰다. 크림색 고체(0.15g, 41.4%)가 수득되었다.
고체(0.144g, 0.37mmol)를 비등 에탄올(3ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(2ml) 중의 시트르산(0.071g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 에테르로 2회 세척하며, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 18): 0.184g(73%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.74-1.83(m, 2H), 1.90-1.96(m, 2H), 2.02-2.10(m, 4H), 2.22-2.30(m, 2H), 2.52-2.58(d, 3H), 2.58-2.65(d, 3H), 2.65-2.75(m, 5H), 2.79(bs, 5H), 3.94(t, 2H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.18-7.32(m, 2H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.82(d, 1H), 8.14(d, 1H), 11.70(s, 1H)
실시예 19:
4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
Ket-13(0.252g, 0.925mmol)을 lnd-1(0.15g, 0.925mmol)과 함께 디클로로메탄(3.6ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.715ml, 3.70mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10일간 교반하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 고체에 메탄올(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 고진공에서 50℃에서 건조시켰다(0.248g, 64.2%, 크림색 고체).
고체(0.234g, 0.56mmol)를 비등 에탄올(5ml) 속에서 페이스트로 되게 하고, 에탄올(3ml) 중의 시트르산(0.108g)의 용액을 또한 가하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고 에테르로 2회 세척하며, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 19): 0.280g(82%).
1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ ppm: 1.35-1.55(bs, 2H), 1.87(bm, 4 H), 2. 20(m, 2H), 2.62-2.74(m, 10 H), 3.13(bm, 2 H), 3.58(bm, 4H), 3.92(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.16(d, 1H), 11.66(s, 1H).
실시예 20:
4-(디메틸아미노)-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
Ket-14(0.197g, 0.925mmol)를 lnd-1(0.15g, 0.925mmol)과 함께 디클로로메탄(3.6ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.715ml, 3.70mmol)을 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 13일간 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 12O℃에서 각 회당 15분간 2회 가열하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 메탄올(7ml)을 수득된 고체에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 KG 60; 디클로로메탄:메탄올 4:1)로 정제하였다(0.1g, 30.2%, 크림색 고체).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.095g, 0.27mmol)를 비등 에탄올(2ml)에 현탁시키고, 에탄올(2ml) 중의 시트르산(0.051g)의 비등 용액을 또한 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 침전물을 흡인여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 에테르로 2회 세척하며, 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 20): 0.111g(76%).
실시예 21:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-1(247mg, 1.1mmol)을 lnd-1(184mg, 1.1mmol)과 함께 디클로로메탄(20ml)에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(363mg, 0.215ml, 2.42mmol)을 첨가하면, 반응 혼합물이 어두운 색으로 되었다. 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(8ml)를 첨가하여 후처리하고 10분간 교반하였다. 그 결과, 색상이 암적색에서 담갈색으로 변하였다. 무색 고체가 석출되었다. 고체(126mg)를 흡인여과하고 디클로로메탄(5ml)으로 세척하였다. 여액의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 담갈색 고체(491mg)가 수득되었다. 조 생성물에 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가하며, 이때 무색 고체가 석출되었다. 이를 흡인여과하고(119mg), 에틸 아세테이트(10ml)로 세척하였다. 두 개의 고체는 동일하며, 이를 합하고(245mg, 62%), 융점은 266 내지 274℃였다.
고체(215mg, 0.59mmol)를 에탄올(70ml) 속에서 비등되도록 가열하였다. 비등 에탄올(5ml)에 용해시킨 시트르산(274mg, 1.43mmol)을 혼탁 용액에 가하였다. 그후, 용액이 투명해졌다. RT에서 20시간 동안 교반한 후, 형성된 무색 침전물을 흡인여과하고 에탄올(10ml)로 세척하였다. 이렇게 하여 실시예 21을 88%(288mg) 수율로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm: 1.01(t, J=7.01Hz, 1.5H), 1.53-1.78(m, 2H), 1.78-1.93(m, 2H), 2.00-2.41(m, 8H), 2.42-2.61(m, 5H), 2.61-2.82(m, 3H), 3.40(d, J=6.83Hz, 1H), 3.85-4.02(m, 2H), 6.87-7.02(m, 1H), 7.41-7.58(m, 3H), 7.58-7.69(m, 2H), 7.73(d, J=7.74Hz, 1H), 8.03(d, J=4.57Hz, 1H), 11.40(s, 1H)
13C NMR(101MHz, CD3OD)δ ppm: 18.5, 21.6, 26.2, 31.1, 37.4, 44.0, 56.0, 59.0, 70.8, 71.3, 104.3, 114.9, 118.6, 125.5, 128.6, 128.8, 129.1, 138.7, 141.8, 148.5, 171.1, 176.4
실시예 22:
4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-2(268mg, 1.2mmol)를 아자트립토폴 lnd-1(195mg, 1.2mmol)과 함께 1,2-디클로로에탄(20ml)에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(397mg, 0.235ml, 2.64mmol)를 첨가하며, 이때 반응 혼합물이 담자색으로 되었다. 반응 혼합물을 총 40시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하기 위해, 혼합물을 1N NaOH(8ml)를 사용하여 pH 11로 조절하고 15분 동안 교반하였다. 이때 색이 담갈색으로 변하며, 담갈색 고체가 석출되었다. 고체(140mg)를 흡인여과하고, 메탄올(15ml)로 세척하였다. 그 결과, 생성물이 무색으로 되었다. 여액의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2x10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 고체 갈색 잔류물을 메탄올(10ml)과 함께 10분 동안 교반한 다음, 흡인여과하고(58mg), 메탄올(10ml)로 세척하였다. 두 개의 고체는 동일하며 합하였다(198mg, 45%).
고체(123mg, 0.33mmol)를 에탄올(90ml)에서 비등되도록 가열하였다. 비등 에탄올(5ml)에 용해시킨 시트르산(152mg, 0.79mmol)을 혼탁 용액에 가하였다. 이후 용액은 투명해졌다. 용액을 추가로 5분간 비등시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발에 의해 용적이 약 절반으로 되도록 농축시켰다. 이어서, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하며, 무색 침전물을 형성하였다. 침전물을 흡인여과하고 에탄올(10ml)로 세척하였다. 융점이 278 내지 283℃인 실시예 22를 54%(100mg)의 수율로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm: 1.75-1.99(m, 4H), 2.03-2.36(m, 8H), 2.36-2.78(m, 8H), 3.85-4.05(m, 2H), 6.91-7.04(m, 1H), 7.16-7.34(m, 2H), 7.63-7.73(m, 1H), 7.73-7.84(m, 1H), 8.04-8.15(m, 1H), 11.51(s, 1H)
실시예 23:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 24:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)](비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-1(267mg, 1.23mmol) 및 5-아자트립토폴(lnd-2)(200mg, 1.23mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(40ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산(0.12ml, 204mg, 1.36mmol)을 첨가하여 전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크에 담색 오일이 침강하였다. 추가의 트리플루오로메탄설폰산(0.12ml, 204mg, 1.36mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 물(30ml) 및 1N 수산화나트륨(10ml)을 실온에서 반응 혼합물에 가하고, 전체를 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 1,2-디클로로에탄(3×30ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물은 베이지색 고체(455mg)이며, 이를 크로마토그래피[실리카겔 60(120g); 에틸 아세테이트/메탄올 4:1(500ml), 에틸 아세테이트/메탄올 1:1(500ml), 메탄올(300ml)]로 분리하였다. 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)을 무색 고체로서 30%(133mg) 수율로 수득하였다. 극성 부분입체이성체에는 불순물이 있었다(158mg, 35%).
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드 로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체(실시예 23)
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)(120mg, 0.332mmol)를 60℃에서 에탄올(15ml)에 용해시키고, 시트르산(140mg, 0.73mmol)의 에탄올성 용액(2ml)을 첨가하였다. 이어서, 22시간 후, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 30분 후, 무색 고체를 여과에 의해 분리하고, 에탄올/에틸 아세테이트 1:1(3ml) 및 디에틸 에테르(2ml)로 세척하였다. 융점이 273 내지 277℃인 실시예 23을 56%(102mg) 수율로 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.80-2.04(m, 2H), 2.18-2.4(m,4H), 2.48(s, 6H), 2.57(dd, 4H), 2.79(t, 2H), 3.91(t, 2H), 7.15-7.3(m, 6H), 8.24(d, 1H), 8.94(s, 1H), 12.17(s, 1H)
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체(실시예 24)
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)](극성 부분입체이성체, 불순물 있음(140mg, 0.38mmol))을 에탄올(7ml)에 용해시키고, 에탄올(2ml)에 용해시킨 시트르산(163mg, 0.85mmol)을 첨가하였다. 즉시 침전이 일어났다. 2시간 후, 무색 고체(103mg)를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(2×2ml) 및 디에틸 에테르(2ml)로 세척하였다. 디에틸 에테르(10ml)를 여액에 가하고, 형성된 침전물을 분리하며, 디에틸 에테르(2×2ml)로 세척하였다(38mg). 2개의 고체 분획을 합하고, 수산화나트륨 용액 및 트리클로로메탄을 첨가하였다(107mg). 생성된 고체를 에탄올(30ml)에 흡수시키고, 에탄올(3ml)에 용해시킨 시트르산(124mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 고체를 분리하고 에탄올(2×3ml) 및 디에틸 에테르(2×2ml)로 세척하였다(59mg). 디에틸 에테르(30ml)를 여액에 가하고, 전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 무색 고체를 여과에 의해 분리하고 디에틸 에테르(2×2ml)로 세척하였다.
수율(실시예 24): 0.040g(25%), 융점 122 내지 127℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.63(t, 2H), 1.92(d, 2H), 2.13-2.27(m, 2H), 2.36(s, 6H), 2.57(dd, 4H), 2.68-2.83(m, 4H), 3.99(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.49-7.63(m, 3H), 7.66-7.73(m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.83(s, 1H), 11.50(s, 1H)
실시예 25:
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
실시예 26:
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드 로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-9(462mg, 2.34mmol)을 아자트립토폴 lnd-1(380mg, 2.34mmol)과 함께 1,2-디클로로에탄(40ml)에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(773mg, 0.457ml, 5.15mmol)을 신속하게 가하며, 그후 반응 혼합물이 착색되었다. 혼합물을 총 4일간 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)을 첨가하여 후처리한 다음, 1N NaOH(10ml)를 사용하여 pH 11로 조절하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 메탄올(10ml)을 갈색 오일상 잔류물에 가하며, 이때 무색 고체가 형성된다. 이를 흡인여과하고 메탄올(10ml)로 세척하였다. 고체는 4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)(39mg, 5%, 약간 불순물이 있음)이었다. 모액을 증발에 의해 농축시키고 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 에틸 아세테이트(1200ml), 에틸 아세테이트/메탄올 4:1(500ml), 1:1(500ml)]로 분리하였다. 황색 고체(239mg)가 수득되며, 이를 클로로포름(25ml), 1N NaOH(5ml) 및 물(10ml)과 함께 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름(2×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 황색 반고체 잔류물(230mg, 30%)은 극성 부분입체이성체이며, 이는 약 24%의 비극성 생성물을 함유하였다. 분리를 시트레이트 형성을 통해 수행하였다.
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체(실시예 25)
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)(27mg, 0.08mmol)을 온화하게 가열하면서 에탄올(20ml)에 용해시키고, 비등 에탄올(5ml)에 용해시킨 시트르산(37mg, 0.192mmol)을 첨가하였다. RT에서 20시간 동안 교반한 후, 투명 용액이 거의 완전히 농축되며, 이어서 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하였다. 무색 고체가 석출되기 시작하였다. 이를 흡인여과하였다.
수율(실시예 25): 38mg(88%).
융점: 86 내지 92℃
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체(실시예 26)
4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)(비극성 부분입체이성체로 오염됨, 230mg, 0.67mmol)을 온화하게 가열하면서 에탄올(20ml)에 용해시킨 다음, 비등 에탄올(5ml)에 용해시킨 시트르산(310mg, 1.62mmol)을 첨가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, 투명 용액을 원래 용적의 약 1/3로 되도록 감소시킨 다음, 디에틸 에테르(10ml)를 첨가하였다. 무색 고체가 석출되기 시작하였다. 이를 흡인여과하였다.
수율(실시예 26): 91mg(25%)
융점: 95 내지 103℃
실시예 27:
4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
Ket-13(0.593g, 2.17mmol)을 lnd-3(0.5g, 2.17mmol)과 함께 디클로로메탄(11ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.68ml, 8.69mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 포말상 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 KG 60; 디클로로메탄:에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](0.12g, 8,2%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
고체(0.120g, 0.25mmol)를 비등 에탄올(15ml)에 용해시키고, 시트르산(0.051g) 및 디에틸 에테르(10ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 n-헥산/에탄올(10ml; 9.5:0.5)로 결정화하였다. 고체를 흡인여과하고 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 27): 0.173g(100%).
실시예 28:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
Ket-1(0.283g, 1.30mmol)을 lnd-3(0.3g, 1.30mmol)과 함께 디클로로메탄(3.4ml, 과잉건조)에 가하였다. 마이크로파 용기를 격막으로 밀봉시키고 질소로 수세하였다. 이어서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.01ml, 5.2mmol)를 신속하게 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 120℃에서 10분간 가열하였다. 1M 수성 Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합 한 유기 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 수득된 포말상 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 KG 60; 디클로로메탄:메탄올 9:1)로 정제하였다(0.116g, 20.7%).
시트레이트를 침전시키기 위해, 고체(0.100g, 0.23mmol)를 비등 에탄올(2ml)에 용해시키고, 시트르산(0.058g) 및 디에틸 에테르(45ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인여과하고 고진공에서 60℃에서 건조시켰다.
수율(실시예 28): 0.108g(75%).
실시예 29:
4-(아제티딘-1-일)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-15(275mg, 1.2mmol)를 아자트립토폴 lnd-1(195mg, 1.2mmol)과 함께 디클로로메탄(30ml)에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(397mg, 0.235ml, 2.64mmol)을 첨가하며, 이때 반응 혼합물은 어두운 색으로 되었다. 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(10ml) 및 물(10ml)을 첨가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하였다. 이때 색이 암적색에서 담갈색으로 변하였다. 여액의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발 에 의해 농축시켰다. 황색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄(5ml)과 함께 10분 동안 교반한 다음, 흡인여과하고, 디클로로메탄(5ml)으로 세척하였다(116mg, 26%, 부분입체이성체-순수, 융점: 269 내지 274℃).
고체(101mg, 0.27mmol)를 에탄올(60ml) 속에서 비등되도록 가열하였다. 비등 에탄올(5ml)에 용해시킨 시트르산(125mg, 0.65mmol)을 혼탁 용액에 가하였다. 용액이 투명해졌다. RT에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 약 3ml로 되도록 증발에 의해 농축시키고, 결정화가 일어날 때까지 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하였다. 침전된 무색 고체를 흡인여과하고 디에틸 에테르(5ml)로 세척하였다.
수율(실시예 29): 80mg(53%)
융점: 208 내지 212℃
1H NMR(300MHz, DMSOd6)δ ppm: 1.50-1.81(m, 2H), 1.81-2.04(m, 4H), 2.04-2.25(m, 2H), 2.30-2.50(m, 2H), 2.56(dd, J=26.01, 15.16Hz, 4H), 2.64-2.77(m, 2H), 3.47-3.77(m, 4H), 3.97(t, J=5.08Hz, 2H), 6.89-7.07(m, 1H), 7.46-7.89(m, 6H), 8.00-8.16(m, 1H), 11.44(s, 1H)
13C NMR(101MHz, DMSOd6)δ ppm: 15.3, 21.6, 24.2, 30.6, 44.0, 47.6, 59.0, 62.8, 71.1, 71.3, 104.2, 114.9, 118.6, 125.5, 128.5, 128.9, 132.3, 138.8, 141.8, 148.5, 171.1, 176.5
실시예 30:
4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(2:1), 1 부분입체이성체
케톤 Ket-16(268mg, 1.2mmol) 및 7-아자트립토폴(lnd-1, 195mg, 1.2mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(40ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산(0.117ml, 198mg, 1.32mmol)을 첨가하여 전체를 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃(욕 온도)에서 7시간 동안 가열한 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.117ml, 198mg, 1.32mmol)을 첨가하고, 전체를 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 추가로 교반하였다. 물(15ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(5ml)을 반응 혼합물에 가하고 전체를 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 1,2-디클로로에탄(2×20ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물은 베이지색 고체(424mg)였으며, 이를 에틸 아세테이트/메탄올 4:1(3ml)에 흡수시켰다. 그후, 무색 고체가 석출되기 시작하였다. 에틸 아세테이트(5ml)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 융점이 246 내지 250℃인 4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](부분입체이성체-순수)을 12%(52mg) 수율로 수득하였다.
여액을 증발에 의해 농축시키고 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 에틸 아세테이트/메탄올 4:1(500ml), 메탄올(200ml)]로 분리하며, 이러한 방식으로 추가의 생성물을 수득하였다(107mg, 24%).
고체(91mg, 0.247mmol)를 30℃에서 에탄올(7ml)에 용해시키고 시트르 산(105mg, 0.545mmol, 3ml)의 에탄올계 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 에틸 에테르(50ml)를 용액에 가하고, 전체를 실온에서 2일간 교반하였다. 당해 동안, 담갈색 고체가 형성되며, 이를 여과에 의해 분리하였다(50mg). 여액을 증발에 의해 농축시키고, 에탄올(1ml)에 흡수시키며, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하고, 전체를 30분 동안 교반하였다. 이에 의해 무색 고체가 수득되며, 이를 여과하고 디에틸 에테르(2×2ml)로 세척하였다. 고체 둘 다는 동일하였다.
수율(실시예 30): 0.100g(54%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.02(t, 3H), 1.25-1.53(m, 5H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.79-2.08(m 15H), 2.58-2.74(m 6H), 3.93(t 2H), 6.99-7.07(m 1H), 7.79-7.86(m 1H), 8.13-8.18(m 1H).
실시예 31:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4- b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
lnd-4(258mg, 1.2mmol)를 아르곤하에 케톤 Ket-1(261mg, 1.2mmol)과 함께 무수 1,2-디클로로에탄(24ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산(0.44ml, 4.96mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산나트륨 용액(10ml)을 첨가하여 후처리하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 디클 로로메탄(3×10ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 증발에 의해 농축시켰다. 수득된 조 생성물(346mg, 황색 발포체)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(20g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1(500ml), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1(1000ml)]로 정제하였다. 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]을 베이지색 고체로서 수득하였다(87mg, 19%, 융점: 246 내지 253℃, 부부입체이성체-순수). 추가의 생성물을 수성 상으로부터 밤새 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물(3×0.5ml) 및 메탄올(2×0.5ml)로 세척하였다(51mg, 11% 베이지색 고체, 융점 262 내지 267℃).
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](135mg, 0.358mmol, 부분입체이성체-순수)을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(12ml)에 용해시킨 시트르산(78mg, 0.406mmol)을 첨가하였다. 산의 첨가 동안, 침전물이 형성되었다. 그후, 혼합물을 23℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트(3×0.5ml)로 세척하였다.
수율(실시예 31): 188mg(92%), 백색 고체
융점: 130 내지 136℃
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm: 2.01-2.15(m, 4H), 2.52-2.71(m, 7H), 2.71-2.90(m, 5H), 2.90-3.05(m, 6H), 7.02(dd, J=7.79, 4.86Hz, 1H), 7.59-7.72(m, 3H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.81-7.88(m, 1H), 8.08(d, J=4.40Hz, 1H)
13C NMR(101MHz, CD3OD)δ ppm: 24.4, 25.2, 28.4, 34.9, 38.4, 44.7, 45.4, 70.5, 74.2, 110.0, 116.4, 121.9, 127.9, 130.7, 130.8, 130.9, 131.5, 138.8, 143.1, 148.6, 174.7, 179.0
실시예 32:
4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 1 부분입체이성체
lnd-5(430mg, 2.0mmol)를 아르곤하에 케톤 Ket-1(435mg, 2.0mmol)과 함께 무수 1,2-디클로로에탄(25ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산(0.533ml, 6,0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기 속에서 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 수산화나트륨 용액(20ml)을 첨가하여 후처리하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 증발에 의해 농축시켰다. 수득된 조 생성물(715mg, 갈색 고체)을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60(30g); 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1(500ml), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1(600ml), 에틸 아세테이트/메탄올 100:1(1000ml), 에틸 아세테이트/메탄올 5:1(600ml)]로 정제하였다. 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]을 거의 백색 고체(320mg, 42%, 융점: 163 내지 168℃, 부분입체이성체-순수)로서 수득하였다.
고체(233mg, 0.617mmol)를 비등 이소프로판올(10ml)에 용해시키고, 비등 이소프로판올(10ml)에 용해시킨 시트르산(130mg, 0.677mmol)을 첨가하였다. 산의 첨가 동안, 침전물이 형성되었다. 그후, 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 침전물을 이소프로판올(2×0.5ml) 및 아세톤(3×0.5ml)로 세척하였다.
수율(실시예 32): 350 mg(97%), 백색 고체.
융점: 132 내지 140℃
1H NMR(400MHz, DMSOd6)δ ppm: 1.04(d, J=5.87Hz, 1.5H), 1.82-2.03(m, 4H), 2.16-2.39(m, 7H), 2.49-2.70(m, 5H), 2.75-2.91(m, 2H), 2.91-3.14(m, 4H), 3.68-3.86(m, 0.25H), 7.24-7.44(m, 1H), 7.44-7.84(m, 5H), 8.07-8.27(m, 1H), 8.74-8.94(m, 1H), 11.47(s, 광대역, 1H)
13C NMR(101MHz, DMSOd6)δ ppm: 23.3, 23.5, 25.4, 27.4, 33.4, 37.5, 44.0, 44.6, 62.0, 65.3, 71.5, 107.1, 109.8, 123.8, 126.6, 127.5, 128.6, 128.7, 131.9, 136.7, 138.1, 139.3,140.4, 171.3, 176.5
실시예 33:
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체
실시예 34:
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 비극성 부분입체이성체
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 및 극성 부분입체이성체)
케톤 Ket-17(250mg, 1.2mmol) 및 7-아자트립토폴(lnd-1, 195mg, 1.2mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(30ml)에 용해시키고, 아르곤하에 메탄설폰산(0.467ml, 692mg, 7.2mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 90℃의 욕 온도에서 7시간 동안 교반하고 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액(15ml) 및 물(10ml)을 반응 혼합물에 가하고, 전체를 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 1,2-디클로로에탄(2×20ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물은 베이지색 고체이며, 이를 에틸 아세테이트(5ml)에 흡수시켰다. 동시에, 무색 고체가 석출되기 시작하며, 이것을 여과에 의해 분리하고 에틸 아세테이트(2ml)로 세척하였다.
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]을 부분입체이성체 혼합 물(130mg)로서 수득하였다. 여액을 증발에 의해 농축시키고 크로마토그래피[실리카겔 60(30g);에틸 아세테이트/메탄올 6:1(700ml)]로 분리하였다(220mg, 무색 고체, 부분입체이성체 혼합물).
두 개의 분획을 재-크로마토그래피하고[실리카겔 60(20g); 클로로포름/메탄올 30:1(500ml)], 이러한 방식으로 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)을 40%(164mg)의 수율로 융점이 282 내지 287℃인 무색 고체로서 수득하였다. 융점이 285-289℃인 극성 부분입체이성체를 11%(48mg) 수율로 수득하였다.
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트(1:1), 극성 부분입체이성체(실시예 33)
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](극성 부분입체이성체)(48mg, 0.136mmol)를 가열에 의해 에탄올(20ml)에 용해시키고, 에탄올(2ml)에 용해시킨 시트르산(58mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 투명 용액이 거의 완전히 농축되며, 결정화가 일어날 때까지 디에틸 에테르(5ml)를 잔류물에 가하였다.
수율(실시예 33): 71mg(96%), 무색 고체.
융점: 90 내지 93℃
1H NMR(300MHz, DMSOd6)δ ppm: 1.72-1.92(m, 2H), 1.92-2.02(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.07-2.19(m, 4H), 2.56-2.83(m, 10H), 3.91(t, J=5.17Hz, 2H), 4.10(s, 3H), 6.94-7.09(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.79-7.86(m, 1H), 8.10-8.22(m, 1H), 11.35(s, 1H)
13C NMR(101MHz, DMSOd6)δ ppm: 21.7, 27.0, 28.9, 29.0, 37.2, 42.8, 55.4, 59.1, 70.7, 72.3, 104.1, 115.0, 118.7, 125.7, 139.8, 141.8, 148.2, 148.9, 158.1, 171.2, 174.7
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)], 비극성 부분입체이성체(실시예 34)
4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)](비극성 부분입체이성체)(149mg, 0.423mmol)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 에탄올(2ml)에 용해시킨 시트르산(179mg, 0.93mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 시트레이트 8K/9K를 흡인여과에 의해 무색 고체로서 수득하였다.
수율(실시예 34): 74mg,(91%).
융점: 192 내지 193℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.80-2.10(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.52-2.77(m, 8H), 3.95(t, J=5.27Hz, 2H), 4.08(S, 3H), 6.93-7.04(m, 1H), 7.73-7.83(m, 1H), 7.99(s, 1H), 8.06-8.16(m, 1H), 11.41(S, 1H)
13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ ppm: 21.7, 27.7, 29.0, 31.2, 38.0, 38.9, 43.4, 57.0, 59.0, 71.2, 71.8, 104.1, 114.9, 118.6, 125.5, 139.2, 141.8, 148.5, 149.3, 152.4, 171.2, 175.7
본 발명에 따른 화합물의 효능에 대한 검사:
ORL1 결합의 측정
화학식 I의 아자인돌 유도체를 재조합 CHO-ORL1 세포의 막을 사용하여 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ와의 수용체 결합 검정에서 검사하였다. 당해 시험 시스템을 문헌[참고: Ardati et al, Mol. Pharmacol., 51, 1997, p.816-824]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 당해 실험에서 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ의 농도는 0.5nM이었다. 결합 검정은 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM MgCl2 및 1mM EDTA 중에서 반응 배치 20㎕당 막 단백질 20㎍으로 수행하였다. ORL1 수용체에 대한 결합을 각각의 경우 WGA-SPA 비드(제조원: 프라이부르크 소재의 아머샴 파마시아(Amersham-Pharmacia)) 1㎎을 사용하여 1시간 동안 실온에서 반응 배치를 배양시킨 다음 트리룩스(Trilux) 신틸레이션 카운터(제조원: 핀란드 소재의 발락(Wallac))에서 측정함으로써 결정하 였다. 친화도를 표 1에 나노몰의 Ki 값으로서 또는 c=1μM에서의 억제율(%)로서 기재한다.
μ 결합의 측정
사람 μ-아편제 수용체에 대한 수용체 친화도를 미량역가판의 균질한 배치에서 측정하였다. 이를 위하여, 각각의 경우 시험되는 치환된 사이클로헥실-1,4-디아민 유도체의 일련의 희석물을 사람 μ-아편제 수용체[벨기에 자벤템에 소재한 NEN 캄파니(NEN company)의 RB-HOM 수용체 막 제제]를 발현하는 CHO-K1 세포의 수용체 막 제제(배양 배치 250㎕당 단백질 15 내지 40㎍)와 함께 실온에서 90분 동안 250㎕의 총 용적으로 방사선 리간드 [3H]-날록손(NET719, NEN, 벨기에 자벤템에 소재한 NEN 캄파니 제조) 1nmol/ℓ 및 WGA-SPA 비드(밀 배아 응집소 SPA 비드, 제조원: 독일 프라이부르크 소재의 아머샴/파마시아) 1㎎의 존재하에 배양하였다. 나트륨 아지드 0.05중량% 및 소 혈청 알부민 0.06중량%를 보충시킨 트리스-HCl 50mmol/ℓ를 배양 완충액으로서 사용하였다. 비특이 결합을 측정하기 위해, 날록손 25μmol/ℓ를 추가로 가하였다. 배양 시간 90분이 종료되면, 미량역가판을 20분 동안 1,000g에서 원심분리시키고, 방사능을 β-카운터(Microbeta-Trilux, 독일 프라이부르크에 소재한 퍼킨엘머 발락(PerkinElmer Wallac) 제조)에서 측정하였다. 사람 μ-아편제 수용체에 대한 이의 결합으로부터의 방사성 리간드의 대체율(%)을 1μmol/ℓ의 시험 물질의 농도에서 측정하고, 비특이 결합의 억제율(%)로서 기재한다. 일부 경우, 시험되는 화학식 I의 화합물의 상이한 농도에 의한 대체율(%)을 기준으로 하여, 방사성 리간드의 50% 대체를 발생시키는 IC50 억제 농도를 계산하였다. Cheng-Prusoff 관계식에 의한 전환에 의하여, 시험 물질에 대한 Ki 값을 수득하였다.
마우스의 꼬리 치기 시험(Tail-flick test)에서의 진통 시험
마우스를 각각의 경우 개별 시험 케이지에 넣고 꼬리 시작 부분을 전기 램프의 초점화된 열선에 노출시켰다(꼬리 치기 모델 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). 램프 강도를 램프의 스위치를 켜서 미처리 마우스의 꼬리가 갑작스럽게 움직이는 시간(통증 잠복기)이 3 내지 5초로 되도록 조절하였다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 용액 또는 각각의 비교용 용액을 투여하기 전에, 마우스를 5분 내에 2회 예비시험하고, 이 측정치의 평균을 예비시험 평균치로서 계산하였다.
이어서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용액 및 비교용 용액을 정맥내 투여하였다. 정맥내 투여한지 각각 10분, 20분, 40분 및 60분이 지난 후에 통증을 측정하였다. 진통 작용을 수학식 1에 따라 통증 잠복기의 증가(최대의 가능한 항통각성 작용률(%))로서 계산하였다.
[(T1-T0)/(T2-T0)]×100
위의 수학식 1에서,
시간 T0은 투여 전의 잠복 시간이고,
시간 T1은 활성 물질 배합물 투여 후의 잠복 시간이며,
T2는 최대 노출 지속기간(12초)이다.
랫트의 꼬리 치기 시험에서의 진통 시험
시험 화합물의 진통 효능을 문헌[참조: D'Amour and Smith(J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79(1941)]의 방법에 따라 랫트에서 초점화 빔(focussed beam)(꼬리-치기) 시험으로 검사하였다. 이러한 목적으로, 체중이 134 내지 189g인 암컷 스프래규 돌리 랫트를 사용하였다. 동물을 특수 개별 시험 케이지에 넣고, 꼬리 시작 부분을 램프(Tail-flick Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)로부터의 열의 초점화된 빔에 노출시켰다. 램프를 켜서 비처리 동물의 꼬리가 갑작스럽게 움직일 때까지의 시간(통증 잠복기)이 2.5 내지 5초로 되도록 램프 강도를 조절하였다. 시험 화합물을 투여하기 전에, 동물을 30분 내에 2회 예비시험하고, 이 측정치의 평균치를 예비-시험 평균치로서 계산하였다. 통증 측정은 정맥내 투여한지 20분, 40분 및 60분이 지난 후에 수행하였다. 진통 작용을 수학식 1에 따라 통증 잠복기 증가(% MPE)로서 계산하였다.
[수학식 1]
[(T1-T0)/(T2-T0)]×100
위의 수학식 1에서,
시간 T0은 투여 전의 잠복 시간이고,
시간 T1은 활성 물질 배합물 투여 후의 잠복 시간이며,
T2는 최대 노출 지속기간(12초)이다.
용량 의존성을 측정하기 위해, 각각의 화합물을 각각의 경우 역치 용량과 최대 효과 용량을 포함하여 3 내지 5개의 대수 증가 용량으로 투여하였으며, ED50 값은 회귀 분석에 의해 결정하였다. ED50 계산은 물질을 정맥내 투여한지 20분 후에 최대 효과에서 수행하였다.
표 1은 부분입체이성체가 포함되어 있다고 명시하지 않으면서 염기 형태의 실시예 화합물을 보여주며, 실시예 화합물이 염으로서 형성되거나 극성 및 비극성 부분입체이성체로서 분리되는 경우, 이것은 각각의 합성 설명으로부터 추측될 수 있다.
측정된 Ki 값이 표 1에 제공되어 있다. Ki 값은 모든 화합물에 대해 측정되지 않았다. 일례로서, 2개의 화합물이 꼬리 치기 시험에서 검사되었다.
Figure 112009009845111-pct00012
Figure 112009009845111-pct00013
Figure 112009009845111-pct00014
본 발명에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 비경구 용액제
본 발명(이 경우 실시예 1)에 따른 스피로사이클릭 아자인돌 유도체 중의 하나 3g을 실온에서 주사용수 1ℓ에 용해시킨 다음, 주사용 무수 글루코스를 첨가하여 용액을 등장 조건으로 조절한다.

Claims (18)

  1. 라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태인, 화학식 Ia 또는 Ib의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
    화학식 Ia
    Figure 112014019016411-pct00015
    화학식 Ib
    Figure 112014019016411-pct00016
    상기 식 중에서,
    W는 NR4이고,
    X는 O 또는 S이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H이거나; 포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 치환되지 않은 C1-5-알킬이거나; 라디칼 R1 및 R2는 함께 환을 형성하고, CH2CH2OCH2CH2 또는 (CH2)3-6이고,
    R3은 각각의 경우, 포화되고, 분지되거나 분지되지 않으며, 일치환되거나 치환되지 않은 C1-8-알킬이거나; 각각의 경우, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 각각의 경우, C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R4는 H이고;
    R5는 H이고;
    R6은 H이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H; 메틸, F, CF3, COOCH3 또는 NO2이고;
    상기 C1-8-알킬은, 각각의 경우 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3 또는 C1-6-알킬로 일치환될 수 있고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은, 각각의 경우 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬-OH, N(C1-6알킬)2, N(C1-6-알킬-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-C1-6알킬-OH, C(=O)C1-6-알킬, CO2H, CO2-C1-6-알킬, CF3, OCF3, C1-6알킬,
    Figure 112014019016411-pct00017
    ,
    Figure 112014019016411-pct00018
    또는 페녹시로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 CH3인, 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이, 각각의 경우 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 푸릴, 티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 트리아졸릴 또는 벤조티오페닐; 또는 각각의 경우 포화되고 분지되지 않은 C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 치환되지 않은 페닐, 푸릴 또는 티오페닐인, 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R3이 부틸, 에틸, 3-메톡시프로필, 벤조티오페닐, 페닐, 3-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 벤조[1,3]-디옥솔릴, 벤질, 1-메틸-1,2,4-트리아졸릴, 티에닐 또는 펜에틸인, 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10이 H인, 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    (1) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]
    (2) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트
    (3) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]
    (4) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 메탄설포네이트
    (5) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]
    (6) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
    (7) 4-(메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (8) 4-(메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
    (9) 4-(디메틸아미노)-4-벤조[1,3-디옥솔]-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (10) 4-(디메틸아미노)-4-(벤조티오펜-2-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (12) 4-(디메틸아미노)-4-(3-플루오로페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (4:3)
    (13) 4-(디메틸아미노)-4-(3-메틸페닐)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (14) 4-(디메틸아미노)-4-(부트-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (15) 4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (17) 4-(디메틸아미노)-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:3)
    (18) 4-(디메틸아미노)-4-페닐에틸-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:3)
    (19) 4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (20) 4-(디메틸아미노)-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (21) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (22) 4-(디메틸아미노)-4-티오펜-2-일-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (23) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (24) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (25) 4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (26) 4-부틸-4-(디메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (27) 4-벤질-4-모르폴리노-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (28) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(3-트리플루오로메틸-5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (29) 4-(아제티딘-1-일)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (30) 4-부틸-4-(피롤리딘-1-일)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (2:1)
    (31) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (32) 4-(디메틸아미노)-4-페닐-스피로[사이클로헥산-1,6'-(5,6,8,9-테트라하이드로-티오피라노[3,4-b]-5-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (33) 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)
    (34) 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-(메틸아미노)-스피로[사이클로헥산-1,8'-(5,6,8,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-7-아자인돌)]; 시트레이트 (1:1)의 그룹으로부터 선택되는 스피로사이클릭 아자인돌 유도체로서,
    라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태인, 스피로사이클릭 아자인돌 유도체.
  7. 화학식 III의 화합물을 반응 매질 중에서 플루오라이드의 존재하에 또는 HCl, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 삼불화붕소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 또는 무기 산의 존재하에, -70 내지 300℃의 온도에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키고(반응식 1), 화학식 IV의 화합물을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 및 니트로에탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 마이크로파를 사용하여, 하나 이상의 유기 산 또는 이의 트리메틸실릴 에스테르 또는 무기 산의 첨가하에 또는 하나 이상의 전이금속 염의 첨가하에 화학식 VII의 케톤과 반응시킴(반응식 2)을 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 스피로사이클릭 아자인돌 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112014019016411-pct00019
    상기 식 중, R3은 제1항에서 정의된 바와 같고; A1은 N이고, A2는 CR9이며, A3은 CR8이고, A4는 CR7이거나, A1은 CR10이고, A2는 CR9이며, A3은 N이고, A4는 CR7이며; R7-R10은 제1항에서 정의된 바와 같다.
    반응식 2
    Figure 112014019016411-pct00020
    상기 식 중, A1, A2, A3 및 A4는 상기 정의된 바와 같고, X, W 및 R1-R10은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 따른 하나 이상의 치환된 아자인돌 유도체를, 라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태로 함유하고; 임의로 첨가제, 보조 물질 및 추가의 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는, 급성 통증, 신경병성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증 치료용 약제.
  9. 제1항에 따른 하나 이상의 치환된 아자인돌 유도체를, 라세미체 형태; 에난티오머, 부분입체이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 염기 또는 생리학적으로 상용성인 산의 염 형태로 함유하고; 임의로 첨가제, 보조 물질 및 추가의 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는, 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 강경증, 일반적인 인지 장애, 학습 및 기억 손상 장애(향정신제(nootropic)로서), 금단 증후군, 알콜 남용 또는 의존성, 약물 남용 또는 의존성, 약제 남용 또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장내 이동성 결핍, 식이 장애, 식욕 부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용; 근육 이완제, 항경련제 또는 마취제; 오피오이드 진통제 또는 마취제로 치료시 동시 투여용; 또는 이뇨 또는 나트륨뇨 배설방지, 항불안증용; 운동 활성의 조절, 신경전달물질 분비 조절 및 이와 관련된 신경퇴행성 질환의 치료용; 금단 증후군의 치료 또는 오피오이드의 중독 가능성 감소용 약제.
  10. 삭제
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