BRPI0714650A2 - derivados de azaindol espirocÍclicos - Google Patents

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BRPI0714650A2
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Saskia Zemolka
Stefan Sckunk
Ellen Bergrath
Babette Yvonne Koegel
Werner Englberger
Klaus Linz
Hans Schick
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Gruenenthal Gmbh
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Abstract

DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS. A presente invenção se refere a derivados de azaindol substituidos, procedimentos para sua preparação, composições farmacêuticas que contem estes compostos e o uso de derivados de azaindol substituidos para a preparação de composições farmacêuticas.

Description

"DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS"
A presente invenção se refere a derivados de azaindol espiro cíclicos e substituídos, procedimentos para sua preparação, composições farmacêuticas que contem estes compostos e o uso de derivados de azaindol espiro cíclicos e substituídos para a preparação de composições farmacêuticas.
O tratamento de condições de dor crônicas e não crônicas possui uma grã importância na medicina. Existe uma necessidade mundial de terapias da dor eficazes. Em numerosos trabalhos científicos se encontra documentada a urgente necessidade de ação de um tratamento de condições da dor crônicas a não crônicas, adequado para o paciente e orientado a um objetivo, pelo que aqui cabe entender o tratamento da dor como eficaz e satisfatório para os pacientes; ditos trabalhos surgiram recentemente no campo de analgésicos aplicados ou bem de investigação básica acerca da nocicepção.
Na terapia das dores fortes até muito intensos, os opioides μ clássicos como a morfina são eficazes e de grã importância para a terapia da dor. Porem, também pode ser vantajoso influir sobre outros receptores opioides junto com o receptor opioide μ, especialmente sobre o receptor ORL-1, já que os opioides μ puros também apresentam efeitos secundários indesejados como constipação (prisão de ventre) e depressão respiratória e, por sua vez, podem levar à dependência. Também os receptores opioides δ, κ e ORL-1 intervém nos eventos de dor (Opioids: Introduction, pág. 127-150, Further Opiod Receptors, 455-476 en: Analgesics - From Chemistre and Pharmacologe to Clinicai Application, Wilee, VCH, 2002).
Ademais, o receptor ORL-1 também intervém na regulação de outros processos fisiológicos e patológicos. Entre eles se contam, entre outros, o aprendizado e a formação da memória (Manabe et al., Nature, 394, 1997, pág. 577- 581), alcance da voz (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pág. 1858-1864) assim como en vários outros processos. Num artículo geral de Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se proporciona una síntese acerca das indicações o procedimentos biológicos, nos quais o receptor ORL-1 desempenha um papel o, muito provavelmente, poderia desempenhalo. Entre outros se mencionam: analgesia, estimulação e regulação da ingestão de alimentos, influência sobre os agonistas μ, tais como morfina, tratamento de sintomas de abstenção, redução da capacidade de provocar adicção por parte de opioides, ansiolisis, modulação da atividade motora, transtornos cognitivos, epilepsia, modulação do reparto de neurotransmissores, especialmente de glutamato, serotonina e dopamina e as enfermidades neurodegenerativas relacionadas, influência do sistema cardiovascular, desencadeamento de una ereção, diurese, antinatriuresis, manutenção dos eletrólitos, pressão arterial, enfermidades com retenção de líquido, motilidade intestinal (diarréia), efeito de relaxação sobre as vias respiratórias, Mikturations reflex (incontinência urinaria). Ademais, se discute o uso de agonistas e antagonistas como agentes anoréxicos, analgésicos (também en administração conjunta com opioides) o nootrópicos.
Do estado da técnica (WO 04043967) se conhecem compostos que se utilizam por sua estrutura e que possuem uma grã afinidade ao receptor ORL-1 e ao receptor opioide μ. Porem, em tais compostos o heterociclo aromático é um anelo indol, no qual não se pode substituir o átomo de carbono por um átomo de nitrogênio.
Um objetivo da presente invenção foi pôr a disposição outras composições farmacêuticas que atuem sobre o sistema receptor opioide e que por isso sirvam como composições farmacêuticas especialmente para o tratamento de diversas enfermidades relacionadas com dito sistema o que sejam úteis na aplicação das correspondentes indicações.
Em conseqüência, o objeto da invenção o constitui os derivados de azaindol espiro cíclicos da fórmula geral (I):
A ^A
r5
I
Onde
A representa N o CR7"10, onde A é ao menos uma vez N e ao mais duas
vezes N;
W representa NR4; X representa NR171 O ou S;
R1 e R21 independentemente entre si, reapresentam H, alquilo-C^, cada vez saturado o insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C_8, cada vez substituído una vez o varias vezes ou sem substituir ou aril, cicloalquilo-C3.8 o heteroaril enlaçado a través de alquilo-C^- cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir;
ou os radicais R1 e R2 juntos reapresentam CH2CH2OCH2CH2,
ch2ch2nr11ch2ch2 o (ch2)3.6
Onde R11 significa H1 alquilo-C^, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril cicloalquilo-C3.8 o heteroaril enlaçado a través de alquilo-C^, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; C(O) fenil, C(O) heteroaril, C(0)-alquilo- C1^1 cada vez substituído ou sem substituir;
R3 representa alquilo-C^g, cada vez saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3_8, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3.8 enlaçado a través de um grupo alquilo-C^, cada vez não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes;
R4 representa H, alquilo-C^, saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, sem substituir ou substituído uma ou varias vezes; aril ou heteroaril, cada vez substituído ou sem substituir; aril, heteroaril ou cicloalquilo enlaçado a través de um grupo alquilo-C^; COR12; SO2R12,
Donde R12 representa H, alquilo-C^, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3.8, cada vez saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3.8 enlaçado a través de alquilo-C^, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; OR13; NR14R15;
R5 representa =0; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo-C^, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3.8, saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3.8 enlaçado a través de um grupo alquilo-C^, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir;
R6 representa H1 F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COORlj, NR14R15; Slquilo-Cv5, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3.8, saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3_8 enlaçado a través de alquilo-C^, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir,
o R5 e R6juntos significam (CH2)n, onde η é 2, 3, 4, 5 ó 6, donde cada átomo de hidrogeno se pode substituir por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo-
c,5;
R7, R8, R9 e R10, independentemente entre si, reapresentam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-C^, cicloalquilo-C3.8, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3_8 enlaçado a través de alquilo-C1.3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir;
Donde R13 significa H, alquilo-C^, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes- aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3_8 enlaçado a través de alquilo-C^, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir;
R14 e R15, independentemente entre si, significam H, alquilo-C^, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou cicloalquilo-C3.8, cada vez saturado o insaturado, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3 8 enlaçado a través de alquilo-C^, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir;
o R14 e R15 formam juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 o (CH2)3 -6. donde R16 significa H, alquilo-C^j, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes;
R17 reapresentam H, alquilo-C^g, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal; COR12 o SO2R12,
em forma do seu racemato, enantiómero, diastereómero, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um único enantiómero ou diastereómero; das bases e/ou sais dos ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a invenção exibem una boa união ao receptor opioide μ e ao receptor ORL-1.
Dentro do contexto de esta invenção, as expressões "alquilo-C^". "alquilo-C^" e "alquilo-C^" compreendem radicais hidrocarburo acíclicos, saturados o insaturados, que podem ser lineais ou estar ramificados, não substituídos ou substituídos uma vez ou varias vezes, com 1 até 8, ou bem, 1 até 3 átomos de C, ou bem, 1 até 5 átomos de C, aliás, alcanilo-C^, alquenilo-C2.8 e alquinilo-C2 8, o bem, alcanilo-C^, alquenilo-C2.3 e alquinilo-C2.3, o bem, alcanilo-C^, alquenilo-C2.5 e alquinilo-C2.5. Por isso, os alquenilos exibem ao menos um enlace duplo C-C, enquanto os alquinilos exibem ao menos um enlace triple C-C. Vantajosamente, o alquilo se seleciona do grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octil, 1,1,3,3-tetrametilbutil; etilenil (vinil), etinil, propenil (-CH2CH=CH2, - CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinil (-CH-C=CH, -ChC-CH3), butenil, butinil, pentenil, pentinil, hexenil, hexinil, heptenil, heptinil, octenil e octinil. Muito benéficos resultam o metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo.
Para os propósitos de esta invenção, a expressão "cicloalquilo" o "cicloalquilo-C3.8" significa hidrocarburos cíclicos com 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, onde os hidrocarburos podem estar saturados ou insaturados (mas não podem ser aromáticos), sem substituir o substituídos una vez o varias vezes. En relação com o cicloalquilo, ou término compreende também cicloalquilos saturados e insaturados (mas não aromáticos), nos quais um ou dois átomos de carbono estão substituídos por um heteroátomo S, N u O. Benéfico resulta o cicloalquilo-C3.8, proveniente do grupo formado por ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclopentil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil, mas também por tetrahidropiranil, dioxanil, dioxolanil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirazolinonilo e pirrolidinil. Muito benéficos resultam o ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
Dentro do contexto de esta invenção, a expressão "aril" implica hidrocarburos aromáticos, entre eles, feniles e naftiles. Os radicais aril também se podem condensar com outros sistemas de anel aromáticos, saturados ou insaturados (parcialmente). Cada radical aril pode apresentar se de uma forma não substituída ou substituída uma ou varias vezes, onde os substituintes aril podem ser iguais ou diferentes e colocar se em qualquer posição possível do aril. Vantajosamente, o aril se seleciona do grupo composto por fenil, 1-naftil, 2-naftil, os quais cada vez podem encontrar se sem substituir ou substituídos uma ou varias vezes. Muito vantajoso resulta o radical fenil. O termo "heteroaril" representa um radical cíclico e aromático de 5, 6 ó 7 membros, o qual compreende ao menos 1 heteroátomo, opcionalmente 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, onde os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes e o heterociclo pode encontrar se sem substituir ou substituído uma ou varias vezes; no caso da substituição no heterociclo, os substituintes podem ser iguales o diferentes e localizar se em qualquer posição possível do heteroaril. El heterociclo também pode ser parte de um sistema bi cíclico ou policíclico. Os heteroátomos preferidos são o oxigeno, o nitrogênio e o enxofre. Prefere-se que o radical heteroaril se selecione do grupo formado por pirrolil, indolil, furil (furanil), benzofuranil, tienil (tiofenil), benzotienil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioxolanil, benzodioxanil, ftalazinil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isoxazoil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, indazolil, purinil, indolizinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, carbazolil, fenazinil, fenotiazinil, triazolil ou oxadiazolil, onde a união aos compostos da estrutura geral (I) se pode realizar a través de qualquer membro possível do anelo do radical heteroaril. Prefere-se o piridil, furil, tienil, indolil, benzotienil, pirrolil, triazolil e isoxazolil, especialmente o piridil, tienil, benzotienil e triazolil.
Para os propósitos da presente invenção, a expressão "aril o heteroaril enlaçado a través de alquilo-C^" implica que o alquilo-C^, ou aril ou bem o heteroaril tem os significados anteriormente definidos e o radical aril ou bem heteroaril está unido a través de um grupo alquilo-C^ ao composto da estrutura geral (I). Dentro do contexto de esta invenção são muito vantajosos o bencilo e fenetil.
Dentro do contexto de esta invenção e em relação com "alquilo" o "cicloalquilo", sob o conceito de "substituído" se entende a substituição de um radical hidrogeno com F1 Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo-C^, NH-alquilo-C^-OH, N(alquilo- C1J2, N(BlquiIo-C^6-OH)2, NO2, SH1 S - alquilo-C^, S-bencilo, OCF3, O-alquilo-C^, OH, O-alquilo-C^g-OH, =0, alquilo-C^, bencilo, O-bencilo, O-fenil, C(=0)alquilo-C1.6, CO2H, CO^alquilo-C^g, onde sob o conceito "radicais varias vezes substituídos" cabe entender aqueles radicais que se encontram substituídos varias vezes, por exemplo, duas ou três vezes, seja em distintos átomos ou em átomos similares, por exemplo, três vezes substituído no mesmo átomo C, como no caso de CF3 ou - CH2CF3 ou em posições distintas, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CH-CHCI2. A substituição múltiple se pode levar a cabo com o mesmo substituinte ou com substituintes distintos. Preferentemente para os propósitos da presente invenção e em relação com o alquilo, a expressão "substituído uma vez ou varias vezes" implica a substituição com COOCH3, OCH3, OH, COOC2H5, F o Cl.
Para os propósitos da presente invenção e com respeito aos termos "aril" e "heteroaril", cabe entender sob o conceito de "substituído uma vez ou varias vezes" a substituição que se leva a cabo uma vez ou varias vezes, por exemplo, dois, três ou quatro vezes, de um ou vários átomos de hidrogeno do sistema de anel por parte de F1 Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-C^, NH-alquilo-C^-OH, NtaIquiIo-C1J2, Ntalquilo-C^-OH),, NO2, SH, S - alquilo-C^, OH, O-alquilo-C^, O-alquilo-C^-OH,
\ Jfr 1K
Ci=OJaIquiIo-C1^1 ; ' Λ CO2H, CO^aIquiIo-Cv6, CF3, OCF3, alquilo-C^,
20
em um átomo u, opcionalmente, em distintos átomos (onde um substituinte, opcionalmente, pode estar por sua parte substituído). Por isso, a substituição múltiple se leva a cabo com o mesmo substituinte ou com distintos substituintes. Por tanto, para "aril" e "heteroaril" se preferem os substituintes -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, OH, metilo, etilo, n-propilo, nitro, ter-butilo e -CN. En especial se prefere -F
e -Cl.
Dentro do contexto da presente invenção, sob a expressão "una sal formada com um ácido fisiologicamente aceitável" compreende sais da substância ativa correspondente com ácidos inorgânicos ou bem orgânicos, que são fisiologicamente aceitáveis ou toleráveis, especialmente ao aplicar se em humanos e/ou mamíferos em geral. Prefere-se o clorhidrato, o citrato, o hemicitrato e o metano sulfonato. Muito especialmente se prefere o metano sulfonato. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1A6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacarínico), ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolin, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. Prefere-se o ácido cítrico, metanosulfónico e clorídrico. Muito especialmente se prefere o ácido metanosulfónico.
Sob a designação (CH2)3*, o bem, (CH2)4-S se entende -CH2-CH2. CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2. o bem -CH2-CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Preferem-se os compostos da fórmula geral (I), donde os radicais A, W, X e R1"17 tem os significados anteriormente assinalados, Donde
Os anteriormente citados radicais alquilo-Ci-8, alquilo-Ci-5, alquilo-
01-3, ou bem alquileno-Ci-3) o bem cicloalquilo-C3-8, cada vez podem estar una o varias vezes substituídos com F1 Cl, Br, I, CN1 NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo- C1-B-OH1 N(alquilo-Ci-6)2, N(alquilo-Ci.6-OH)2, NO2, SH, S - alquilo-Ci.6> OH, O- alquilo-Ci-e, O-alquilo-Ci-e-OH, C(=0)alquilo-Ci.6, CO2H1 C02-alquilo-Ci-6, CF3, OCF3, alquilo-Ci-e,
estar una o varias vezes substituídos com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-e-OH, N(alquilo-Ci.6)2, Níalquilo-C^-OH)^ NO2, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, O-alquilo-Ci-e, O-alquilo-Ci.e-OH, C(=0)alquilo-Ci.6, CO2H1 C02-alquilo-Ci-6,CF3,
Em forma de sua racemato, enantiómero, diastereómero, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um único enantiómero ou diastereómero; das bases e/ou sais dos ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Os seguintes radicais e grupos, ou bem, substituintes descritos como preferidos se podem combinar nos compostos segundo a invenção- com o significado mais amplo dos restantes radicais, mas também com os significados preferidos de outros radicais e grupos, ou bem, substituintes.
Para uma forma de realização preferida dos derivados de azaindol espiro cíclicos da presente invenção é válido que
R1 e R2, independentemente entre si, representem H, alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias
Os anteriormente citados radicais aril ou heteroaril cada vez podem
OCF3, alquilo-Ci-e,
o fenoxi, vezes ou sem substituir;
ou os radicais R1 e R2 juntos formam um anel e significam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3*,
onde R11 significa H, alquilo-Ci.5, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir.
Preferem-se os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R1 e R2, independentemente entre si, reapresentam CH3 o H, donde R1 e R2 no significam simultaneamente Η, o R1 e R2 reapresentam (CH2)3
Particularmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R1 e R2 reapresentam CH3.
Ademais, se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R3 representa etilo, propilo, butil, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentil, ciclohexil, fenil, bencilo, naftil, antracenilo, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuranil, benzodioxolanil, indolil, indanil, benzodioxanil, pirrolil, piridil, pirimidil ou pirazinil, cada vez não substituído ou substituído una o varias vezes; cicloalquilo-C5 o cicloalquilo-Ce, fenil, bencilo, naftil, antracenilo, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuranil, benzodioxolanil, indolil, indanil, benzodioxanil, pirrolil, piridil, pirimidil ou pirazinil enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci.3 lineal e saturado, cada vez não substituído ou substituído uma ou varias vezes;
Onde especialmente
R3 significa propilo, butil, pentilo, hexilo, fenil, furil, tiofenil, naftil, benilo, benzofuranil, indolil, indanil, benzodioxanil, benzodioxolanil, piridil, pirimidil, pirazinil, triazolil o benzotiofenil, cada vez não substituído ou substituído uma ou varias vezes; fenil, furil ou tiofenil enlaçado a través de um grupo alquilo-C^ lineal e saturado, cada vez não substituído o substituído uma ou varias vezes. Muito especialmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R3 representa propilo, butil, pentilo, hexilo, fenil, fenetil, tiofenil, piridil, trizolilo, benzotiofenil ou bencilo, cada vez substituído ou sem substituir; muito especialmente, R3 representa propilo, 3- metoxipropilo, butil, pentilo, hexilo, fenil, 3- metilfenil, 3-fluorofenil, benzo[1,3]-dioxolilo, tienil, benzotiofenil, 4-clorobencilo, bencilo, 3-clorobencilo, 4-metilbencilo, 2-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-metilbencilo, 2-metilbencilo, 3-fluorobencilo, 2-fluobencilo, 1-metil-1,2,4-triazolil o fenetil.
Os derivados de azaindol espiro cíclicos preferidos são aqueles onde R3 significa butil, etilo, 3-metoxipropilo, benzotiofenil, fenil, 3-metilfenil, 3-fluorofenil, benzo[1,3]-dioxolilo, bencilo, 1 -metil-1,2,4-triazolil, tienil ou fenetil.
R4 representa de preferencia, H.
Ademais, se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, onde R5 representa H, alquilo-C^s, lineal ou ramificado, não substituído ou substituído uma ou varias vezes, ou representa COOR13.
Muito especialmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R5 representa CH3, CH2OH, COOH o COOCH3.
Os derivados de azaindol espiro cíclicos preferidos são aqueles donde R5 representa H.
Também se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, onde R6 representa H, alquilo-Ci.5, aril o aril enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci.3.
Muito especialmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R6 representa H, CH3, fenil o bencilo.
Os derivados de azaindol espiro cíclicos preferidos são aqueles onde R6 representa H. Por outra parte, também se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R71 R81 R9 e R101 independentemente entre si, representam H, metilo, etilo, propilo, butil, piridil, O-bencilo, F, Cl, Br, I, CF3, OH1 OCH3, NH2, COOH1 COOCH3, NHCH3 o N(CH3)2 o NO2.
Especialmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R71 R81 R9 e R10, independentemente entre si, reapresentam H, F, OH, CH3, Cl, OCH3, Brou NO2.
Muito especialmente se preferem os derivados de azaindol espiro cíclicos, donde R7, R8, R9 e R10 reapresentam H.
Também se preferem os derivados de azaindol substituídos da fórmula geral (I), onde A significa uma vez N e os restantes radicais A adquirem o significado CR7"9 o CR8"10 o CR7 e CR9"10 o CR7"8 e CR10.
Especialmente se preferem os compostos das fórmulas generais (Ia) e
(Ib):
Ia Ib
onde X, W e os radicais R1-R10 podem adquirir os significados descritos nas definições denominadas como preferidas, assim como também os significados compreendidos na definição mais ampla. Muito especialmente se preferem os derivados de azaindol substituídos, provenientes do grupo:
(1) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-esp^
(2) 4-(Dimet'lamino)-4-fenil-espirO[ddohexan-1,8'-(5,6,8^ Metansulfbnato
(3)4-(Dimetilamino)-4-fenil-espir^^
(4)4-(Dimetilamino)-4-fofe^^ [3,4b)-7-aza-indo0]; Metansulfonato
(5)4-(Dirrretilamino)-4-tiofe^ [3,4b]-5-aza-indol)]
(6) 4-(Dimetilamino)-4-W Citnato (4:3)
(7)4-(Metilamino)-4-fenil-^ Citrato (1:1)
(8) 4-(Metilamino)-4-tiofm-2-il-espiro[dcbh ,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano [3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (4:3)
^ 4-(Dimetilamino)-4-benzo[1,3-dioxoO-espiro[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-
pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(1°) 4-(Dimetilamino)-4-(benzotbfen-2-il)-espiro[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-
pirano[3>4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(12) 4-(Dimet'lamirx))-4-(3-fluorofenil)-espiro[ddohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidrO- pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citnato (4:3)
(13) 4-(Dimetilamiho)-4-(3-meti(fenil)-espirc(dclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidrO- pirano[314-b]-7-aza-indol)]; Citnato (1:1) (14) 4-(Dimeti!amino)-4-(but-1-^ [3,4-b]-
7-aza-indol)], Citrato (1:1)
O5) 4-(Dimetilamino)-4-fen^ 1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9-
tetrahidrO-piranop^-bJ-y-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(17) 4-(Dimetilamho)-4-etil-espirO[cx^ohexan-1,8'-(5,6I8,9-te Citrato (2:3)
(18) 4-(Dimetilamino)-4-^iletil-espirO[dclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidiO-pirano [3,4b]-7-aza-indo!)]; Citrato (2:3)
(19) 4-Bendl-4-morfolino-espiro[c^ azaindol)]; Citrato (1:1)
(2°) 4 - (DimetiIamino) -4 - (3-metoxipropil) -espiro[ciclohexan -1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-
pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(21) 4-(Dimetilamino)-4« Citrato (1:1)
(22) 4-(DimetilamirO)-4-tiofen-2-il-espiiO[c^ [3,4. b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(23) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espirO[dctohexan-1,6'-(5,6,8,9-tetrahtí
Citrato (1:1)
(24) 4-(Dimetilamino)-4-feni1-espino[(±tohexan-1^ Citrato (1:1)
(25) 4-Butil-4-(dimetilamira)-espiro[ctíohexan-1,8,-(5,6^ Citrato (1:1)
(26) 4-Butil-4-(dimetilami^ Citrato (1:1) (27) 4-Benal-4-morfdino-espiro[dclohexan-1,8'-(3-trifluoromet1-5,6,8,9-tetrahidiO- pitano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(28)4-(Dimet1amino)-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,8'-(3-trifluorometil-5^ b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(29) 4-(Acetidin-1-il)-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetra- hidropirano[3,4-b]-7aza-indol)], Citrato (1:1)
(30) 4-Butil-4-(piirdkdin-1 -il)-espiro[ddo^ [3,4-b]-7-aza indol)]; Citrato (2:1)
(31) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espirO[ddohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrah [3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1)
(32) 4- (DimetiIamino) -4-fenil-espino [ddohexan-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidrO-tiopirano [3,4-b}-5-aza-indol)], Citrato (1:1)
(33) 4-(1 -Mefl-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espirO[ddohexan-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrato (1:1)
í34) 4-(1 -Meti- 1H-12,4-triazd-5-il)-4-(^ ,8"-(5,6,8,9-
tetrahtíro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrato (1:1)
em forma do seu racemato, enantiómero, diastereómero, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um único enantiómero o diastereómero; das bases e/ou sais dos ácidos fisiologicamente aceitáveis.
As substâncias de acordo com a invenção atuam, por exemplo, sobre o receptor opioide μ, relevante em relação com diversas enfermidades, de modo que estas substâncias servem como principio ativo farmacêutico en una composição farmacêutica. Por isso, outro objetivo da invenção são as composições farmacêuticas que contem ao menos um derivado de azaindol espiro cíclico de acordo com a invenção, assim como, opcionalmente, substâncias auxiliares e/ou adicionais e/ou, opcionalmente, outros princípios ativos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem ademais de pelo menos um derivado de azaindol espiro cíclico, opcionalmente substâncias auxiliares e/ou adicionais adequadas, assim como também materiais portadores, agentes de recheio, solventes, dissolventes, corantes e aglutinantes, e podem administrar se como composições farmacêuticas líquidas em forma de soluções para injeção, gotas e jugos; como composições farmacêuticas semi sólidas em forma de granulados, tabletes, pellets, parches, cápsulas, parches em aerossol ou atomizadores. A seleção das substâncias auxiliares e outras, assim como a quantidade das mesmas que se empregará, dependendo da forma de administração da composição farmacêutica: oral, per oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, retal ou topicamente, por exemplo, sobre a pele, mucosas ou nos olhos. Para a aplicação oral servem as preparações forma de tabletes, drágeas, cápsulas, granulados, gotas, sucos e xaropes; para a aplicação parenteral, tópica e por inalação são úteis as soluções, suspensões preparações secas que se podem reconstituir facilmente assim como os atomizadores.
Os derivados de azaindol espiro cíclicos de acordo com a invenção constituem preparações de aplicação percutânea adequadas, seja num depósito, en forma dissolvida num remendo, opcionalmente, com a incorporação de agentes que fomentam a penetração na pele. As formas de preparação oral e percutânea que se empregam podem liberar em forma retardada os derivados de azaindol espiro cíclicos de acordo com a invenção. Os derivados de azaindol espiro cíclicos de acordo com a invenção também podem utilizar se en formas de depósito parenterais de larga duração, como por exemplo, implantes ou bombas implantadas. Por principio, se podem agregar outras substâncias ativas, conhecidas por um técnico na arte, à composições farmacêuticas de acordo com a invenção.
La quantidade de principio ativo que se subministrará ao paciente varia e depende do peso do paciente, assim como também do tipo de aplicação, a indicação e a gravidade da enfermidade. Usualmente, se aplica entre 0,00005 e 50 MG/kg, de preferencia entre 0,01 e 5 MG/kg de ao menos uno dos derivados de azaindol espiro cíclicos de acordo com a invenção.
Para todas as formas indicadas das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, se prefere especialmente que quando estas contenham outro principio ativo ademais de ao menos um derivado de azaindol espiro cíclico, este principio ativo seja um opioide, de preferencia um opioide forte, en especial morfina ou um anestésico, preferentemente hexobarbital ou halotan.
Em uma forma preferida da composição farmacêutica se apresenta um derivado de azaindol espiro cíclico segundo a invenção como um diastereómero e/ou enantiómero puro, como racemato ou como mescla equimolar ou não equimolar de diastereómeros e/ou enantiómeros.
O receptor ORL-1 e o receptor opioide μ se identificaram especialmente nos eventos de dor. Correspondentemente, os derivados de azaindol espiro cíclicos segundo a invenção pode utilizar se na preparação de una composição farmacêutica para o tratamento da dor, especialmente da dor aguda, neuropático o crônico.
Em conseqüência, outro objetivo da invenção se dirige ao uso de um derivado de azaindol espiro cíclico segundo a invenção na preparação de una composição farmacêutica para o tratamento da dor, especialmente da dor agudo, neuropático ou crônico.
Outro objetivo da invenção é o uso de um derivado de azaindol espiro cíclico segundo a invenção na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições de pânico, estresse e síndromes relacionados com o estresse, depressões epilepsia, mal de Alzheimer, demência senil, catalepsia, disfunções cognitivas em geral, transtornos de aprendizado e de memória (como nootrópicos), sintomas de abstenção o supressão, abuso e/ou dependência de álcool e/ou drogas e/ou de medicamentos, disfunções sexuais, enfermidades cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, escassa motilidade intestinal, transtornos alimentares, anorexia, adipose, transtornos locomotores, diarréia, caquexia, incontinência urinaria o bem relaxação muscular, como agente anticomvulsivo o anestésico, o bem para a administração conjunta no tratamento com um agente analgésico opioide ou com um agente anestésico, para a diurese ou antinatriuresis, ansiolisis, para a modulação da atividade motora, a modulação do reparto de neurotransmissores e assim para o tratamento de enfermidades neurodegenerativas relacionadas, para o tratamento de sintomas de abstenção ou supressão e/ou a redução da capacidade de provocar vício por parte de opioides.
Por isso, se pode preferir que num dos compostos anteriores se apresente um derivado de azaindol espiro cíclico como um diastereómero e/ou enantiómero puro, como racemato ou como mescla equimolar ou não equimolar de diastereómeros e/ou enantiómeros.
Outro objetivo da invenção é um procedimento para o tratamento, em especial em uma das indicações anteriormente assinaladas, de um mamífero não humano ou um ser humano que necessite um tratamento para a dor, especialmente dores crônicas, mediante a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um derivado de azaindol segundo a invenção, ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.
Outro objetivo da invenção é um procedimento para a preparação dos derivados de azaindol espiro cíclicos de acordo com a invenção, o qual se leva a cabo conforme aos seguintes exemplos e descrição.
^A- X a / OH
a ^r /-OH Stufe 1
A^ R3Si
A NH2
SiR,
IH
Slufe 2
IV
Stufe: etapa
Na etapa I se fazem reagir os compostos da fórmula A anteriormente indicada, onde X representa um radical alógeno ou u éster de ácido sulfónico, muito especialmente cloro, bromo ou sulfonato de trifluorometano -dentro do contexto de uma síntese de indol segundo Larock- com alquinos da fórmula geral (II) em um meio de reação, preferentemente selecionado do grupo formado por metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, sulfóxido de dimetil, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, água e sua mesclas correspondentes que de preferencia se selecionam do grupo formado por dimetilformamida, etilacetato, tetrahidrofurano, água e suas mesclas correspondentes, preferentemente mediante a adição de ao menos um catalisador de paladio, preferentemente selecionado do grupo formado por dicloruro de paladio (II) [PdCI2], acetato de bis(trifenilfosfina)- paladio (II) [Pd(PPh3)2(OAc)2], cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) [PdCI2(PPh3)2], acetato de paladio (II) [Pd(OAc)2; Ac = acetato], cloruro de bis(acetonitril)-paladio (II) [(CH3CN)2)PdCI2], cloruro de bis(benzonitril)-paladio (II) [(PhCN)2PdCI2] e tetrakis(trifenilfosfina)paladio [(PPh3)4Pd], muito especialmente selecionado do grupo formado por Pd(PPh3)2(OAc)2, (PPh3)4Pd e PdCI2(PPh3)2, opcionalmente em presencia de ao menos uma fosfina, em particular de uma fosfina selecionada do grupo composto por trifenilfosfina, tri-(ter-butilo)-fosfina, trifenilarsina e tri-(orto-toluil)-fosfina, muito especialmente em presencia de trifenilfosfina, opcionalmente mediante a adição de ao menos uma sal inorgânica, de preferencia mediante a adição de cloruro de lítio o cloruro de tetrabutilamônio, opcionalmente mediante a adição de ao menos uma base inorgânica, preferentemente selecionada do grupo composto por carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio, carbonato ácido de sódio e carbonato de césio e/ou mediante a adição de uma base orgânica selecionada do grupo formado por trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina e [1,4]-diazabiciclo- [2.2.2]octano, a temperaturas entre -70 e 300°C, muito preferentemente entre -70 e 150°C, transformando se assim nos compostos da fórmula geral (III).
Os compostos da fórmula geral A se podem obter no comercio ou se conhecem da literatura. A modo de exemplo se descrevem as sínteses para formar compostos da fórmula geral A na secção dos Exemplos.
Na etapa 2 se fazem reagir os compostos da fórmula geral (III) num meio de reação, preferentemente selecionado do grupo formado por metanol, etilacetato, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, sulfóxido de dimetil, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, água e suas mesclas correspondentes, muito especialmente selecionados do grupo formado por acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, etilacetato, piridina, água e suas mesclas correspondentes, en presencia de fluoruro selecionado do grupo formado por fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido fluorídrico (HF, HF-piridina), fluoruro de potássio e/o de sódio, fluoruro de césio o en presencia de um ácido orgânico ou inorgânico, preferentemente HCI, ácido acético, ácido trifluoracético, trifloruro de boro, a temperaturas entre -70 e 300°C, muito preferentemente entre -70 e 150°C, transformando se assim nos compostos da fórmula geral (IV).
Sàure: ácido
Para a preparação dos compostos espiro cíclicos da fórmula geral (VIII) se fazem reagir cetonas da fórmula geral (VII) com heteroátomos da fórmula geral (IV) mediante a adição de alo menos um ácido orgânico ou seu éster de trimetilsilil, preferentemente selecionado do grupo formado por éster de trimetilsilil do ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido p- toluensulfónico, ou de um ácido inorgânico selecionado do grupo formado por
A
VII trifloruro de boro, cloruro de índio (III), tetracloruro de titânio, cloruro de alumínio (III), ou mediante a adição de ao menos uma sal de metal de transição, agregando preferentemente ao menos um triflato de metal de transição (sulfonato de trifluorometano de metal de transição), agregando muito preferentemente ao menos um sulfonato de trifluorometano de metal de transição que se seleciona do grupo formado por sulfonato de trifluorometano de escândio (III), sulfonato de trifluorometano de itérbio (III) e sulfonato de trifluorometano de índio (III), num solvente adequado ou uma mescla de solventes, tales como por exemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, dietiléter ou nitro etano, a temperaturas entre 0 e 150°C, opcionalmente a través do uso de microondas.
As sínteses dos derivados de ciclohexanona com a fórmula geral (VII) são conhecidas na literatura (W004043967, W00290317, US 4065573, Lednicer et aí., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430). EXEMPLOS
Os seguintes exemplos servem para ilustrar en detalhe a invenção,
sem restringir o alcance geral de esta.
Os rendimentos dos compostos preparados não tem sido otimizados. Todas as temperaturas se encontram sem correção.
Abreviaturas:
d dias
DCM Diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
Éter Dietiléter
EtOAc Éster etílico do ácido acético
H2O Água
MeOH Metanol
NET3 Trietilamina
RT Temperatura ambiente
TBAF Fluoruro de tetrabutilamônio
THF Tetrahidrofurano TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilendiamina
Ej. Exemplo
Microonda Biotage Initiator, 2,45 Ghz.
ESTRUTURA DE CETONA
Estrutura geral
8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo:
Variante 1:
8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
A una mescla de ácido clorídrico 4N (50 ml) e metanol (30 ml) se agregou sob esfriamento uma solução aquosa de dimetilamina aos 40% (116 ml, 0,92 mol), ciclohexan-1,4-dion-monoetilenacetal (30 g, 0,192 mol) e cianuro de potássio (30 g, 0,46 mol). A mescla se agitou durante 74 horas a temperatura ambiente e trás ter agregado água (80 ml) com dietiléter (4 vezes com 100 ml) se extraiu. Depois da concentração, o resíduo se dispôs em diclorometano (200 ml) e se secou com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica se concentrou e se obteve o acetal como uma substância sólida de cor branca, com um ponto de fusão de 86-88°C e um rendimento de 97% (40 g).
Variante 2:
8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
A uma mescla de ácido clorídrico 4N (50 ml) e metanol (30 ml) se agregou sob esfriamento uma solução aquosa de dimetilamina aos 40% (116 ml, 0,92 mol), ciclohexan-1,4-dion-monoetilenacetal (30 g, 0,192 mol) e cianuro de potássio (30 g, 0,46 mol). A mescla se agitou durante 72 horas a temperatura ambiente e trás ter agregado água (80 ml) com dietiléter (4 vezes com 100 ml) se extraiu. Depois da concentração da solução, o resíduo se dispôs em diclorometano (200 ml) e se secou com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica se concentrou e se obteve o acetal como uma substância sólida de cor branca.
Rendimento: 38,9 g (96%)
Ponto de fusão: 86-88°C
1H-NMR (DMSO-de): 1,57 (2 H, m); 1,72 (2 H; m); 1,85 (2 H, m); 1,99 (2 H, m); 2,25 (6 H, s); 3,87 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-de): 30,02; 31,32; 60,66; 63,77; 106,31; 118,40.
8-metilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
A uma mescla de ácido clorídrico 4N (12,5 ml) e metanol (7,5 ml) se agregou sob esfriamento uma solução aquosa de dimetilamina aos 40% (29,0 ml, 0,23 mol), ciclohexan-1,4-dion-monoetilenacetal (7,50 g, 0,048 mol) e cianuro de potássio (7,50 g). La mescla se agitou durante 7 horas a temperatura ambiente. Trás ter agregado água (20 ml) se extraiu com éter (4 vezes com 25 ml). Depois da concentração da solução, o resíduo se dispôs em diclorometano (50 ml) e se secou com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica se concentrou e se obteve o acetal como um óleo, o qual se cristalizou.
Rendimento: 7,05 g (80%=
1H-NMR (DMSO-de): 1,54 (2 H, m); 1,71 (4 H, m); 1,95 (2 H, m); 2,30 (3 H, d); 2,72 (1 H, q); 3,86 (4 H, s).
Estrutura Ket-1:
Clorhidrato de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina
A uma solução 1,82M de cloruro de fenilmagnesio em THF (109 ml, 0,198 mol) se agregou sob argón e esfriamento, dentro de um período de 15 minutos, 8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (21 g, 0,1 mol) dissolvido em THF (210 ml) e logo se agitou durante 16 horas a temperatura ambiente. Para o processamento da mescla de reação se agregou, sob esfriamento, uma solução saturada de cloruro de amônio (150 ml) e se extraiu com dietiléter (3 vezes com 100 ml). A fase orgânica se extraiu mediante agitação com água (100) ml e uma solução saturada de NaCI e se concentrou. Resultou um óleo amarelo (25,2 g). O produto bruto se dissolveu em etilmetilcetona (280 ml) e se mesclou com CISiMe3 (18,8 ml, 0,15 mol) sob esfriamento. Depois de um tempo de reação de 6 horas se pode isolar o clorhidrato de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8- il)amina, com um rendimento de 35% (10,5 g) como uma substância sólida de cor branco.
ciclohexanona de 4-dimetilamino-4-fenil (Ket-1)
O clorhidrato de dimetil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-i!)amina (10,5 g, 35,2 mmol) se dissolveu en ácido clorídrico 7,5N (36 ml) e se agitou durante 96 horas a temperatura ambiente. Trás o fim da hidrolise se extraiu a mescla de reação com dietiléter (2 vezes com 50 ml). A fase aquosa se converteu em alcalina sob esfriamento com soda cáustica 5N, se extraiu com diclorometano (3 vezes com 50 ml) e se concentrou. A 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Ket-1) se pode assim isolar como uma substância sólida de cor amarela, com um ponto de fusão de 104- 108°C, com um rendimento de 97% (7,4 g).
Estrutura Ket-2:
Clorhidrato de dimetil-(8-tiofen-2-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina
2-iodo tiofeno (22,9 g, 109 mmol) se dissolveu sob argón en THF (80 ml) e dentro de um período de 30 minutos se mesclou com cloruro de isopropilmagnésio 2M (35,7 ml, 72 mmol) em THF a O0C. Depois de um tempo de reação de 1 hora a 3-5°C, se agregou 8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8- carbonitrilo (10 g, 47,6 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml) e se agitou durante 20 horas a temperatura ambiente. O processamento da preparação se levou a cabo mediante a adição de uma solução saturada de NH4-CI (85 ml) e a extração com dietiléter (3 vezes com 100 ml). A fase orgânica se extraiu mediante agitação com água (50 ml) e uma solução saturada de NaCI (50 ml) e se concentrou. Pode-se obter um óleo de cor marrom escuro (21,3 g). O produto bruto se dissolveu em etilmetilcetona (140 ml) e se mesclou com CISiMe3 (9,1 ml, 71,4 mmol). Depois de um tempo de reação de 6 horas se isolou o clorhidrato de dimetil-(8-tiofen 2-:i-l 4- dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina como um composto branco e cristalino, com um rendimento de 60% (8,74 g).
Ciclohexanona 4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilo (Ket-2) O clorhidrato de dimetil-(8-tiofen-2-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina (8,68 g, 28,6 h) da hidrolise finalizada se extraiu com dietiléter (2 vezes com 50 ml). A fase aquosa se converteu em alcalina sob esfriamento com soda cáustica 5N, se extraiu com diclorometano (3 vezes com 50 ml) e se concentrou Ket-2 se cbte.e como uma substância sólida de cor amarela, com um ponto de fusão de 108-110°C, com um rendimento de 89% (5,66 g). Estrutura Ket-3:
Éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-fenilheptánico Fenilacetonitrilo (11,7 g, 0,1 mol) e metilacrilato (47 ml, 0,5 mol) se dispuseram em ter-butanol (60 ml) e se esquentaram a ebulição. A continuação se retirou a fonte de calor. O tritão B (hidróxido de benziltrimetilamônio, 40% em metanol, 15,2 ml) dissolvido em ter-butanol (23 ml) se agregou por gotejamento, primeiro de um modo lento e logo com maior velocidade Depois de dita incorporação por gotejamento, a preparação se esquentou a refluxo por 4 horas. Durante a noite a mescla de reação se esfriou a temperatura ambiente Para seu processamento, a preparação se mesclou com tolueno (100 ml) e água (70 ml). A fase orgânica se separou e se lavou com água (1 vez com 70 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (1 vez com 50 ml). Depois do secado com Na2SO4, o solvente se destilou devido ao forte aroma. A purificação se realizou mediante destilação com uma pressão de 7,8x102 mbar, com uma temperatura de 235°C. O desejado éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-fenilheptánico se pode isolar com um rendimento de 21,45 g (72%) como uma substância incolor e viscosa
Éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexancarboxílico O éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-fenilheptánico (14,5 g, 0,05 mol) se dissolveu em tetrahidrofurano seco (350 ml). Logo se agregou por porções ter- butilato de sódio (9,6 g, 0,1 mol). Mediante esta adição, a mescla de reação cK.I U UiftU uma cor laranja. Logo se esquentou a preparação durante 5 horas a refluxo. Durante o esquentamento se originou uma suspensão tipo caldo, de cor bege. Durante a noite se esfriou a mescla de reação a temperatura ambiente. Sob esfriamento se agregou por gotejamento ácido acético 2,5N (170 ml) lentamente a mescla de reação. A continuação, a preparação se mesclou com tolueno (100 mij A fase orgânica se separou e se lavou com uma solução saturada de carbonato ácido de sódio (3 vezes com 70 ml), água (3 vezes com 50 ml) e uma solução de cloruro de sódio (1 vez com 70 ml). Depois do secado com Na2SO4 se destilou o solvente num evaporador rotatório e o resíduo se recristalizou a partir de metanol. O pioduto desejado se pode obter com um rendimento de 10,7 g (83%) como uma substância sólida de cor amarela, com um ponto de fusão de 75-80°C. Ciclohexanona 4-ciano-4-fenil
O éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexancarboxílico (7,71 g, 0,03 mol) se dissolveu em H2SO4 al 10% e ácido acético concentrado (240 ml). A mescla de reação se agitou durante 24 horas a 100°C. O transcurso da reação se seguiu mediante DC. Para seu processamento, a preparação se dissolveu com água (400 ml) sob esfriamento e se extraiu com etilacetato (3 vezes com 100 ml). A continuação, a fase orgânica se lavou prolixamente com água (6 vezes com 100 ml), uma solução de carbonato ácido de sódio (10 vezes com 100 ml) e uma solução saturada de cloruro de sódio (1 vez com 100 ml). Depois do secado com Na2SO4 se destilou o solvente num evaporador rotatório. O produto desejado se pode isolar com um rendimento de 5,46 g (92%) com um ponto de fusão de 106- 107°C.
8-ciano-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
A 4-ciano-4-fenilciclohexanona (5,97 g, 30 mmol) se dispôs em tolueno (200 ml) e se mesclou com etilenglicol (4 ml, 71,6 mmol). Depois da adição de ácido p-toluensulfónico (86 mg, 0,5 mmol) se esquentou a ebulição a prepa; açâ';. rv.íin condensador de água. O transcurso da reação se seguiu a través de DC cromatograficamente. Depois de 20 horas em DC não se podia reconhecer o produto de partida. Depois do esfriamento se extraiu mediante agitação a solução de tolueno com água (5 vezes com 30 ml) e uma solução saturada e aquosa de NaCI (3 vezes com 20 ml) e se secou sobre Na2SO4. Depois de retirar o solvente no evaporador rotatório, se obteve o acetal desejado, com um rendimento de 6,8 g (94%) como uma substância sólida de cor branca, com um ponto de fusão de 108- 110°C.
Ácido 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílíco (Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch. Pharm. (Weinheim Ger.); 313; 6; 1980; 487-498) O 8-ciano~8-fenil-1,4-dioxaespiro [4,5]decano (4,86 g, 20 mmol) se dissolveu em etilenglicol (40 ml), se mesclou com NaOH (4 g, 100 mmol) e logo se esquentou a ebulição sob refluxo. O transcurso da reação se seguiu a tia\,es o o L)Ü. Depois de 20 horas não se reconhecia o nitrilo. Para seu processamento, a preparação se mesclou com gelo (ao redor de 100 g), se cobriu com éter (40 ml) e se acidificou mediante a lenta incorporação de HCI parcialmente concentrado (50 ml). A fase aquosa se extraiu com éter (3 vezes com 30 ml). Os extratos orgânicos purificados se lavaram com uma solução saturada de NH4-CI (2 vezes com 30 ml), se secaram sobre Na2SO4 e dispuseram no evaporador rotatório para seu secado. Mediante a recristalização da substância sólida originada a partir de tolueno se obteve ácido carboxílico desejado como uma substância sólida cristalina, com um ponto de fusão de 134-139°C, com um rendimento de 3,1 g (59%). 8-isocianato-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
O ácido 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílico (3 g, 11 5 mmol) se dispôs em anisol (39 ml). A suspensão resultante se esfriou num banho de cloruro de sódio/gelo a uma temperatura de 0ÜC e se mesclou com trietilamina (2.25 ml, 16 mmol). Originou-se una solução clara, que se seguiu agitando por outros 15 minutos a 0°C. Logo, dentro de um período de 5 minutos, a preparação se mesclou com azida de difeniléster do ácido fosfórico (2,5 ml, 11,5 mmol). A mescla de reação se agitou durante 20 minutos a O0C, dentro dos seguintes 20 minutos logrou a temperatura ambiente e logo se esquentou num banho de óleo durante 2 horas a 100°C (temperatura do banho). Para seu processamento, o anisol se destilou com vácuo de uma bomba de óleo. A purificação cromatográfica se realizou em silica gel com tolueno. O produto desejado se obteve como uma substância sólida cristalina com um ponto de fusão de 38-41°C, com um rendimento de 2,7 g (91%). Metil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina
LiAIH4 (535 mg, 14,08 mmol) se suspendeu sob ausência de umidade atmosférica em THF seco (4 ml). O 8-isocianato-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (2,29 g, 8,8 mmol, dissolvido em 40 ml de THF seco) se agregou por gotejamento dentro de um período de 20 minutos. Depois da completa adição a mescla de reação se esquentou sob refluxo a ebulição durante 4 horas. Depois de ter sido esfriada, a mescla de reação se mesclou, sob esfriamento, em primeiro lugar e cuidadosamente com THF aquoso (1 ml de H2O en 3 ml), logo com 1,7 ml de soda cáustica aos 15% e por último com 5 ml de H2O. A preparação se agitou por 20 minutos e logo se filtrou a través de terra de diatomeas (Kieselgur). A mescla de solvente obtida trás vários lavados da torta de filtração com etilacetato se concentrou no evaporador rotatório até seu secado. O produto desejado se obteve com um rendimento de 2,1 g (97%) como um óleo viscoso.
Ciclohexanona 4-metilamino-4-fenii (Ket-3)
(Upjohn_Lednicer, US4065573, 1977)
A metil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina (2,1 g, 8,4 mmol) se rociou com uma mescla de HCI concentrado (15 ml) e água (8 ml) e se agitou durante 5 dias a temperatura ambiente. Para seu processamento a mosda de reação se dissolveu com água (20 ml) e se extraiu com éter (3 vezes com 30 ml). A fase etérea se descartou. A fase aquosa se converteu logo em básica com NaOH 2N e se extraiu com diclorometano (3 vezes com 30 ml). A fase orgânica que assim se obteve se secou com Na2SO4 e logo se concentrou num evaporador rotatório. A acetona Ket-3 se pode obter mediante purificação cromatográfica en sílica gel com etilacetato/etanol (4:1), com um rendimento de 1,38 g (81%) como substância sólida, com um ponto de fusão de 32-38°C. Estrutura Ket-4:
2-(clorornetil)tiofeno
Tiofeno (50 g) se mesclou com uma solução ουι,ο^ϋ,αο- . ί ml) e a mescla se esfriou a 0-5°C. Sob uma corrente constante de gas-HCI se agregou por gotejamento una solução aquosa de formaldeído (54,8 ml, 40%) durante um período de 4 horas, a 0-15ÜC. A mescla de reação se agitou por 10 minutos a temperatura ambiente e logo se mesclou com etilacetato (500 ml). Λ fase orgânica se extraiu com uma solução saturada de NaHCO3 (3 vezes com 250 ml) e água (1 vez com 250 ml) e se secou sobre Na2SO4. A destilação ao vácuo a 100- 1100C (temperatura do banho de óleo) proporcionou (temperatura de cabeça: GOrjC) o produto desejado (8 mm Hg).
Rendimento: 24 g (30%), óleo incolor.
2-(tiofen-2-il)acetonitrilo
Uma solução de 2-(clorometil)tiofeno (22 g) em DCM (60 ml) se mesclou com uma mescla de água (90 ml) e NaCN (12,2 g). A mescla de reaçao se esquentou a refluxo a 35-40°C por 18 horas. A mescla sc ^fa.... :. a..;.r :a ambiente e a fase DCM se separou. Se extraiu com DCM (2 vezes com 100 ml) e as fases orgânicas purificadas se lavaram com uma solução saturada de NaCI e se secaram sobre Na2SO,. Os solventes se retiraram sob pressão reduzida e c resíduo se destilou a 140-150ÜC (temperatura do banho de óleo) (temperatura de cabeça: 115-120°C). Logo, a purificação cromatográfica (SiO2, EtOAc/n-hexano ao 5%) proporcionou o produto desejado.
Rendimento: 9,2 g (45%), óleo de cor marrom claro.
3-bromopropionato de etilo Esfriou-se a 0-5üC uma solução de 200 g de etilacrilato em 4üü m. uu eier. Num vaso de reação separado se adicionaram por gotejamento 278 ml de bromo a 213 ml de tetralina por um período de 3 horas, o que conduziu à conversão de gás HBr a una solução de etilacrilato. A mescla de reação se agitou por 12 horas. Afastou-se o éter sob pressão reduzida e d-r-sülo».! o resíduo a 70°C (9 mm Hg).
Rendimento: 360 g (99%), óleo incolor.
Ciclohexancarboxilato 5-ciano-2-oxo-5-(tiofen-2-il) de etilo
A 10 g de uma solução de acetonitrilo 2(tiofen-2-il) en 3C0 ii de tolueno se agregaram 33,8 g de 3-bromopropionato de etilo e se esfriou a mescla a - 10°C. Se adicionaram 27 g de NaNH2 durante 1 hora de maneira fracionada (a temperatura se manteve sob O0C). A mescla de reação se esquentou a temperatura ambiente e se manteve sob refluxo por 1 hora a 111°C. Finalmente se esfriou a mescla a 0-5°C se tratou com 50 ml/l00 ml de AcüH/áyua. b tí p ò I O U ■ o CJ ó . ca ν j υ üe tolueno e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 200 ml de tolueno. Os extratos orgânicos purificados se lavaram com uma solução de 150 ml de NaCO3 ao 5% e (1x00 ml) de água e se secou com Na2SO4. O solvente se retirou sob pressão reduzida.
Rendimento: 12 g (55%), óleo marrom escuro
4-ciano-4-(tiofen-2-il)ciclohexanona
A 12 g de ciclohexancarboxilato 5-ciano-2-oxo-5-(tiofen-2-il) de etilo en 120 ml de ácido acético se agregaram 60 ml de clorhidrato concentrado Λ r^escla de reação se manteve sob refluxo por 3 horas a 110-120°C. Logo se esfriou a 0ÜC e se voltou neutral (pH~7) com 200 ml de uma solução de NaOH 2N. Se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 150 ml de etilacetato As fases orgânicas reunidas se lavaram com 300 ml de água e una solução saturada de 300 ml de NaCO3 e se secou com Na2SO.,. Os solventes se re inai a i ; . reduzida e se depurou o resíduo mediante cromatografia de coluna (SiO2, 15% EtOAc/n-hexano).
Rendimento: 37 g (43%), extrato seco amarelo claro.
8-ciano-8-(tiofen-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano
A 15 g de uma solução de ciclohexanona 4-ciano-4-(tiofen-2-il; em 120 ml de benzeno se agregaram 9,08 g de glucol de tileno e 0,0139 g de ácido sulfónico de p-tolueno e se ferveu sob refluxo a mescla de reação por 4 horas a 1100C num extrator de umidade (Dean-Stark). Logo se esfriou a temperatura ambiente e se lavou a fase orgânica com 150 ml de uma solução de bicarbonato de sou.u, ί50 ml de água e 150 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio. Depois do secado com Na2SO4, o solvente se retirou sob pressão reduzida.
Rendimento: 16,5 g (90%), extrato seco amarelo claro
Ácido 8-(tiofen-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decanc 8 carbo:.í!i.::
A 20g de 8-ciano-8-(tiofen-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano en 240 ml de etilenglicol se agregaram 22,48 g de KOH e se ferveu sob refluxo a mescla de reação por 16 horas a 140-150°C. A mescla se tratou com 500 ml de éter a temperatura ambiente e logo a 0-5°C. A continuação se adicionou 250 ml cie água gelada e 30 ml de clorhidrato. Se trocou o pH da fase aquosa a ~2. Separou-se a fase orgânica, se lavou com 300 ml de água e 300 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e se secou com Na2SO4. O solvente se retirou sob pressão reduzida.
Rendimento: 20,5 g (95%), extrato seco amarelo 8-isocianato-8-(tiofen-2-il)-1 ;4-dicxaspiro[4,5]decano A uma solução de 26 g de ácido 8-(tiofen-2-il)-1,4- dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxílico en 221 ml de tolueno se agregaram 14,1 ml de TEA e 32,38 g de DPPA e se esquentou a mescla de reação por 30 min. a 60-70°C.
Logo se retirou o tolueno sob pressão reduzida e se depurou o resíduo Tie iiante cromatografia de coluna (SiO2 úmido, 1o passada: 10% EtOAc/n-hexano, 2o passada: 10% EtOAc/hexano).
Rendimento: 14 g (54%), óleo verde claro N-metil-8-(tiofen-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-amina lü En 4 g de uma solução de 8-isocianato-8-(tiofen-2-i:)-1A-
dioxaspiro[4,5]decano se diluíram 140 ml de THF e se esfriou a solução a 0-10°C. Adicionaram-se 4 g de LAH por 30 min. por frações e se esquentou a mescla de reação por 30 min. adicionais a 60ÜC. Logo se esfriou a 0-10ÜC e se tratou com 100 ml de urna solução saturada de cloruro cie amò.iic A mescla scí ii.uc.í ..-ide e se lavou 3 vezes com etilacetato. Depois de retirar o solvente, se agregou o produto bruto em 200 ml de etilacetato e se agitou a O-IO0C por 3 min. Se separou a fase de etilacetato, se fixou a fase aquosa como básica (pH~10-14) com uma solução saturada de NaOH e se extraiu 3 vezes com 200 ml de etilacetato As fases orgânicas reunidas se secaram com Na2SO4. Posteriormente se afastou o solvente sob pressão reduzida.
Rendimento: 7,5 g (56%), extrato seco incolor Ciclohexanona de 4-metilamino-4-tiofen-2-ilo (Cet-4) A 2 g, 7,9 mmol de N-metil-8-(tiofen-2-il)-1,4-dioxaspiroL4,jjüejan-8- amina se agregou uma mescla de 15 ml de clorhidrato concentrado e 8 ml de água e se agitou por 5 dias a temperatura ambiente. Para o reprocessamento, se diluiu a mescla de reação com 30 ml de água e se extraiu com éter. Descartou-se a fase de éter. Logo se estabeleceu a fase aquosa como básica com NaOH 2N se extraiu 3 vezes com 30 ml de diclorometano. A fase orgânica resultante se seccu j..,. .va.SO* e se concentrou num evaporador giratório. Depurou-se o resíduo mediante una cromatografia de coluna [gel de sílice 60 (50 g); 500 ml de etilacetato/etanol (5:1)] como Cet-4.
Rendimento: 1,4 g (85%), extrato seco Ponto de fusão: 72-74°C Componente Cet-5:
Clorhidrato de dimetil-(8-benzo[1,3]dioxo-5-il-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-
il)amina
A 5,25 g, 25 mmol de una solução de 8-dimetiiamino-1,4- dioxaspiro[4,5]dec-8-carbonitrilo en 75 ml de THF se adicionaram por gotejamento sob Argón e refrigeração 62,5 ml, 62,5 mmol de una solução de bromuro de 3,4- (metilendioxi)fenil-magnésio 1M em tolueno/THF (1:1) a 5-100C durante Ib min e se agitou a mescla por 20 horas a temperatura ambiente. Para c re;:> ccír-r.r \·. !:, da mescla de reação se agregaram sob refrigeração 20 ml de una solução de cloruro de amônio aos 20% e 25 ml de água e logo se extraiu a mescla 3 vezes com 50 ml de éter. A fase orgânica se lavou com água e uma solução saturada de cloruro de sódio, se secou com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo. Obteve-se um óleo incolor (11,26 g), que se diluiu em 35 ml de etilmetilcetona e se tratou com 4,75 ml, 37,5 mmol de trimetilclorosilano sob refrigeração. Agitou-se num matraz aberto por 5 horas a temperatura ambiente. Obteve-se um extrato seco incolor, que se aspirou e se secou ao ar. Rendimento: 2,7 g (32%) 1H-NMR (DMSO-de): 1,71 (2H, t); 1,72 (2H, d); 2,09 (2H, t); 2,43 (6H, s); 2,84 (2H, d); 3,82 (4H, m); 6,11 (2H, s); 7,07 ^UI. d); 7,15 (1H, d); 7,32 OI"·. 10·74 (1H, bs)
Ciclohexanona de 4-benzo[1,3]dioxo-5-il-4-dimetilamina (Cet-5) A 2,70 g, 7,91 mmol de clorhidrato de dimetil-(8-benzo[1,3]dioxo-5-il- 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)amina se agregaram 10 ml de ácido clorídrico 6N e se
agitou a mescla durante a noite a tempera.ui^ an.uui.u.· ^ .... .... .. .......>
hidrolise, se extraiu a mescla de reação 2 vezes com 20 ml de éter, se estabeleceu a solução aquosa como alcalina sob refrigeração com soda cáustica 5N se extraiu a mescla 3 vezes com 50 ml de diclorometano, se secou a fase orgânica com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo.
Rendimento (Cet-5): 1,99 g (96%), cristais incoloies Ponto de fusão: 122-124°C
1H-NMR (DMSO-de): 2,01 (6H, s); 2,10 (4H, m); 2,43 (6H, m); 6,01 (2H, s); 6,88 (2H, m); 7,02 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-dc): 32,39; Jo 08: 38 88 bc üa IlL.... i / !2. 107,67; 120,46; 131,34; 146,69; 147,03; 210,27 Componente Cet-6: 2-iodo - benzo[b]tiofeno
Num matraz de três cueles de :..C, uí..·,.a.:.. λ
argonato butil-litio 1,6M en 112,5 ml, 180 mmol de hexano e 70 ml de éier auaoíuto e se esfriou em banho de gelo a O0C. Logo se diluíram por gotejamento sob refrigeração 20,1 g, 150 mmol de benzo tiofeno en 40 ml de éter durante 30 min e se agitou 2,5 horas em banho de gelo. A d reparação de reação se manteve na geladeira durante una noite. Num matraz de iras cueies ae 500 ,rn se ύ,-^á.iaram sob atmosfera de argonato 75 g de iodo e 50 ml de éter absoluto e se adicionou por gotejamento ao composto de lítio sob refrigeração. Esquentou-se lentamente o preparado a temperatura ambiente, se hidrolisou com água, se lavou com uma solução de tiosulfato de sódio e se secou a fase orgânica com sulfato de sódio. Logo se reduziu ao vácuo a solução de reação e se depurou mediante uma cromatografia flash com ciclohexano.
Rendimento: 24,1 g (62%), cristais marrom claros, semi sólidos 1H-NMR (DMSO-de): 7,32 (2H, m); 7,75 (1H, s); 7,81 (1H, m); 7,93 (1H,
m)
Clorhidrato de dimetil(8-benzo[b]tiofen-2-il-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-
il)amina
Num matraz de três cueles de 100 ml se depositaram sob Argón 238 g de magnésio en 2 ml de éter absoluto, ao que se adicionaram por gotejamento 2,51 g, 9,6 mmol de 2-iodo - benzo[b]tiofeno en 8 ml de éter absoluto. Depois de agregar ml de éter absoluto, se ferveu a preparação por 5 horas sob refluxo. A solução de reação se esfriou em banho de gelo e se agregou por gotejamento a IO0C 1,03 g, 4,9 mmol de 8-dimetilamino-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo em 10 ml de THF. A preparação se agitou a temperatura ambiente durante uma noite. Logo se tratou sob refrigeração a mescla de reação com 5 ml de uma solução de NH4CI e 7 ml de água e se extraiu 3 vezes com 30 ml de éter. A fase orgânica se lavou com 30 ml de água e logo com 20 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio, se secou com Na2SO4 e se reduziu ao vácuo.
Rendimento: 1,99 g (66%)
O produto bruto se diluiu en 19 ml de etilmetilcetona, se tratou sob refrigeração com 1,63 ml, 12,8 mmol de trimetilclorosilano e se agitou a temperatura ambiente por 5 horas. O precipitado resultante se aspirou e se secou ao vácuo. Rendimento: 600 mg (35%)
1H-NMR (DMSO-de): 1,46 (2H, m); 1,79 (2H, m); 2,37 (2H, m); 2,63 (6H, s); 2,75 (2H, m); 7,47 (2H, m); 7,91 (1H, s); 7,95 (1H, m); 8,06 (1H, m); 11,40 (1H, s) 13C-NMR (DMSO-de): 30,43; 31,13; 37,84; 63,88; 66,42; 105,84;
122,48; 124,55; 124,89; 125,71; 128,99; 135,00; 138,91; 139,58
Ciclohexanona de 4-benzo[b]tiofen-2-il-4-dimetilamina (Cet-6) Se diluíram 0,60 g, 1,7 mmol de clorhidrato de dimetil-(benzo[b]tiofen-2- il-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)amina em 0,8 ml de água, se adicionaram 1,04 ml, 151 mmol de ácido clorídrico concentrado e se agitou por 3 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla de reação 2 vezes com 25 ml de dietiléter e se estabeleceu a fase aquosa como alcalina com soda cáustica 5N, se extraiu 3 vezes com 25 ml de diclorometano, se secou com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo. Rendimento (Cet-6): 0,44 g (95%)
1H-NMR (DMSO-ds): 2,19 (10H, m); 2,52 (4H, m); 7,35 (3H, m); 7,84 (1H1 m); 7,91 (1H, m)
13C-NMR (DMSO-de): 33,74; 36,51; 38,05; 58,60; 121,87; 121,94; 123,35; 124,02; 124,16; 138,19; 139,17; 144,28; 209,50 Componente Cet-7:
Variante 1:
Clorhidrato de dimetil[8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]amina A 19,8 g, 94 mmol de uma solução de 8-dimetílamino-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo en 100 ml de THF se agregaram sob Argón e refrigeração durante 15 min. 3,750 ml, 375 mmol de uma solução de bromuro de 3- fluorofenil 0,5M em THF e se agitou a temperatura ambiente por 16 horas. Para o reprocessamento da mescla de reação, se adicionaram sob refrigeração 150 ml de uma solução saturada de cloruro de amônio e 60 ml de água e se extraiu 3 vezes com 100 ml de dietiléter. A fase orgânica se separou com 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e se reduziu. Se obteve um óleo marrom (26,5 g), que contem o cetal 2 junto com o composto de fenil 4. O produto bruto se diluiu en 156 ml de etilmetilcetona e se tratou sob refrigeração com 17,8 ml, 141 mmol de CISiMe3. Depois de um período de reação de 6 horas, se obteve um rendimento de 55% (16,3 g) como extrato seco branco com um ponto de fusão de 275-278°C.
Variante 2:
Clorhidrato de dimetil[8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]amina
Se adicionaram 5,00 g, 28,6 mmol de uma solução de 1-bromo-3- fluorobenzol em 15 ml de éter absoluto por gotejamento a uma suspensão de 694 mg, 28,6 mmol de magnésio en 10 ml de éter absoluto de maneira tal que o éter ferveu. Depois de que se agitou por 10 min. a temperatura ambiente, se dissolveu por completo o magnésio. A solução de reação se esfriou em banho de gelo e se agregaram por gotejamento a 10°C 3,00 g, 14,3 mmol de 8-dimetilamino-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo en 30 ml de THF absoluto. A preparação se agitou a temperatura ambiente durante uma noite, se tratou a mescla de reação sob refrigeração com 20 ml de uma solução de NH4CI ao 20% e 30 ml de água e se extraiu 3 vezes com 50 ml de éter. A fase orgânica se lavou com 50 ml de água e logo com 50 ml de uma solução saturada de NaCI, se secou com Na2SO4 e se reduziu ao vácuo.
O produto bruto se diluiu en 25 ml de etilmetilcetona, se tratou com 3,2 ml, 25 mmol de CISiMe3 e se agitou a temperatura ambiente por 5 horas. O precipitado resultante se filtrou e se secou ao vácuo.
Rendimento: 2,8 g (62%)
1H-NMR (DMSO-de): 1,91 (8H, m); 2,54 (6H, s); 3,91 (4H, d); 7,37 (1H, m); 7,61 (3H, m)
Variante 1: Ciclohexanona de 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil) (Cet-7)
Se diluíram 7,2 g, 22,75 mmol de clorhidrato de dimetil[8-(3-fluorofenil)- 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]amina em 9,6 ml de água, se tratou com 14 ml, 455 mmol de ácido clorídrico concentrado e se agitou por 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla 2 vezes com 50 ml de dietiléter, se estabeleceu sob refrigeração a fase aquosa como alcalina com soda cáustica 5N, com o que se obteve o produto. La cetona Cet-7 se pode isolar como extrato seco amarelo com um ponto de fusão de 83-88°C e um rendimento de 50% (6,05 g).
Variante 2: Ciclohexanona de 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil) (Cet-7)
Se diluíram 2,80 g, 8,86 mmol de clorhidrato de dimetil[8-(3-fluorofenil)- 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]amina en 3,7 ml de água, se tratou com 5,5 ml de ácido clorídrico concentrado e se agitou por 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla 2 vezes com 10 ml de éter, se estabeleceu sob refrigeração a fase aquosa como alcalina com soda cáustica 5N, se extraiu a mescla de reação 3 vezes com 50 ml de diclorometano, se secou a fase orgânica com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo. O produto bruto se depurou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1).
Rendimento (Cet-7): 676 mg (32%), extrato seco incolor.
Ponto de fusão: 62-67°C
1H-NMR (DMSO-de): 2,02 (6H, s); 2,12 (5H, m); 2,45 (3H, m); 7,24 (3H, m); 7,43 (1Η, m).
Estrutura Cet-8:
Clorhidrato de dimetil-(8-m-tolil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina
Num matraz de três cueles de 500 ml se puseram 8,4 g, 40 mmol de 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo en 150 ml de THF absoluto sob Argón e esfriamento. Aos O0C se agregaram por gotejamento durante 15 min. 100 ml, 100 mmol de solução 1M de bromuro de p-tolil magnésio, en THF. Logo se revoltou a preparação da reação durante 16 horas a temperatura ambiente.
La preparação se tratou sob esfriamento com una solução de 37 ml de cloruro de amônio ao 20% e 50 ml de água e se extraiu 3 vezes com 50 ml de éter.
A fase orgânica se lavou com 50 ml de água e uma solução saturada de NaCI, se secou com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo. O rendimento bruto acendeu a 11,25 g (óleo marrom).
O produto bruto se diluiu en 60 ml de etilmetilcetona e se mesclou a O0C com 7,6 ml, 60 mmol de trimetilclorosilano. Logo de 5 horas de agitação a temperatura ambiente se aspirou o sedimento resultante e se lavou novamente com suficiente etilmetilcetona fria.
Rendimento: 5,64 g (45%), extrato seco branco.
Ponto de fusão: 230-234°C.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (2 H, t); 1,67 (2 H, d); 2,13 (2 H, t); 2,44 (9 H, m); 2,89 (2 H, d); 3,87 (4 H, m); 7,43 (4 H, m); 10,82 (1 H, bs).
Ciclohexanona de 4-dimetilamino-4-m-tolil (Cet-8)
Se diluíram 2,76 g, 10 mmol de clorhidrato de dimetil-(8-m-tolil-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina en 4,2 ml de água, se agregaram 6,15 ml de ácido clorídrico e se revoltou durante 76 horas a temperatura ambiente. A solução se extraiu 2 vezes com 25 ml de éter e se descartou a fase de éter. Á solução aquosa se adicionou por gotejamento NaOH 5N até volta La alcalina. A continuação se extraiu 3 vezes com 25 ml de diclorometano, a fase orgânica se voltou a lavar com 25 ml de água, se secou com Na2SO4 e se reduziu.
Rendimento de Cet-8: 1,69 g (73%), óleo amarelo.
1H-NMR (DMS0-d6): 2,05 (10 H, m); 2,35 (3 H, s); 2,52 (2 H, m); 2,62 (2 H, m); 7,12 (1 H, m); 7,23 (3 H, m).
Estrutura Cet-9:
Variante 7: Clorhidrato de dimetil-(8-butil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-
amina
En 150 ml de THF se puseram 10,5 g, 50 mmol de carbonitrilo de 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo sob esfriamento e Argón. Agregaram-se por gotejamento durante 15 min. cloruro butílico de magnésio 2M em 62,5 ml, 125 mmol de THF e se revoltou por 16 horas a temperatura ambiente.
La preparação se tratou sob esfriamento uma solução de 37 ml de cloruro de amônio aos 20% e 50 ml de água e se extraiu 3 vezes com 50 ml de éter. A fase orgânica se lavou 1 vez com 50 ml de água e uma solução saturada de 1 vez com 50 ml de NaCI1 se secou a fase orgânica com Na2SO4 e se reduziu ao vácuo.
Se diluíram 2,05 g de produto bruto en 75 ml de etilmetilcetona, se tratou sob esfriamento com 9,5 ml, 75 mmol de CISiMe3 e se revolveu durante 6 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o sedimento branco resultante e se secou ao vácuo.
Rendimento: 3,1 g (22%)
1H-NMR (DMSO-dS): 0,91 (3 H, t); 1,31 (4 H, m); 1,56 (2 H, m); 1,75 (8 H, m); 2,64 (6 H, s); 3,87 (4 H, s); 9,87 (1 H, s). Variante 1:
Ciclohexanona de 4-butil-4-dimetilamina (Cet-9)
Prepararam-se 3,10 g, 11,1 mmol de clorhidrato de dimetil- (8-butil-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina en 4,7 ml de água e 7 ml de HCI concentrado e se revoltou durante 24 horas a temperatura ambiente. A preparação se extraiu com 1 vez com 15 ml de éter, se ajustou alcalinamente a fase aquosa sob esfriamento com NaOH 5N e se extraiu 3 vezes com 20 ml de diclorometano. A fase orgânica se secou com Na2SO4 e se reduziu ao vácuo.
Rendimento: 1,96 g (89%), óleo.
1H-NMR (DMSO-d6)\ 0,88 (3 H, t); 1,23 (4 H, m); 1,40 (2 H, m); 1,68 (2 H, m); 1,91 (2 H, m); 2,31 (2 H, m); 2,22 (6 H, s); 2,42 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 13,91; 23,21; 26,06; 29,53; 31,07; 37,04; 38,88; 55,36; 210,37.
Variante 2:
Clorhidrato de dimetil-(8-butil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina
Una solução de 38,3 g, 0,182 mol de 8-dimetilamino-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo se tratou en 420 ml de tetrahidrofurano absoluto, sob esfriamento com una mescla de cloruro de sódio congelada, com uma solução de cloruro butílico de magnésio 2M en 228 ml, 0,456 mmol de THF sob Argón. Com isto a temperatura de reação não devia sobre passar 10°C. Posteriormente se revoltou durante 16 horas a temperatura ambiente. Produziu-se uma solução marrom claro. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram por gotejamento sob esfriamento (0 a 10°C) 150 ml de uma solução saturada de cloruro de amônio. Produziu-se um extrato seco branco, que se diluiu com aproximadamente 250 ml de água. A mescla de reação se extraiu 4 vezes com 100 ml de éter dietílico. A fase orgânica se lavou, se secou e se reduziu com 100 ml de água e 100 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio. Isto produziu 44,5 g de óleo amarelo, com um conteúdo de nitrilo resultante ademais do composto butílico desejado. O produto bruto se diluiu en 275 ml de etilmetilcetona, se tratou com 32 ml, 0,245 mol de CISiMe3 sob esfriamento e se agitou a temperatura ambiente num matraz aberto. O clorhidrato se separou mediante múltiples filtrações em intervalos de 2 horas. Depois de um período de reação de 6 a 8 horas se pode isolar o clorhidrato de dimetil-(8- butil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina num rendimento de 82% (41,8g) como extrato seco branco. Variante 2:
Ciclohexanona de 4-butil-4-dimetilamina (Cet-9)
Se diluíram em 78 ml de água 41,8 g, 0,15 mmol de clorhidrato de dimetil-(8-m-tolil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina e se trataram com 100 ml de ácido clorídrico ao 37% sob agitação e esfriamento. A mescla clara de reação se agitou durante 7 dias a temperatura ambiente. Depois de ter concluído a hidrolise, se extraiu a mescla de reação 2 vezes com 70 ml de éter dietílico. Descartaram-se os extratos orgânicos. A fase aquosa se voltou alcalina sob esfriamento com 5N de soda cáustica (250 ml aprox.) e se agitou energicamente. A solução se extraiu 3 vezes com 100 ml de éter dietílico. Os extratos orgânicos unidos se lavaram 2 vezes com 70 ml de água, se secaram e reduziram. Se obteve ciclohexanona de 4-butil-4- dimetilamina (Cet-9) como um óleo marrom claro com um rendimento de 96% (28,4 g). Os rendimentos em cetona, com respeito ao cetal agregado na primeira etapa, ascenderam a 75%.
Estrutura Cet-10:
Clorhidrato de dimetil-(8-fenetil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina Uma solução de 39 g, 186 mmol de 8-dimetilamino-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo se tratou en 300 ml de THF sob esfriamento e Argón durante 15 min. com 550 ml, 550 mmol de uma solução de 1M de cloruro de magnésio de 2-feniletilo e logo se agitou por 16 horas a temperatura ambiente. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram sob esfriamento 295 ml de uma solução saturada de cloruro de amônio e 120 ml de água e se extraiu 3 vezes com 150 ml de éter dietílico. A fase orgânica se lavou com 100 ml de água e 100 ml de uma solução saturada de NaCI e depois de reduziu. Obtiveram-se 60,4 g de um óleo marrom. O produto bruto se diluiu em 310 ml de etilmetilcetona e se adicionaram sob esfriamento 35,6 ml, 282 mmol de CISiMe3. Depois de 16 horas a temperatura ambiente se aspirou o extrato seco resultante e se lavou com etilmetilcetona.
Rendimento: 50 g (83%)
Ponto de fusão: 275-278°C.
Ciclohexanona de dimetilamino-4-feniletilo (Cet-10)
Se diluíram 50 g, 154 mmol de clorhidrato de dimetil-(8-fenetil-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)amina em 60 ml de água, se trataram com 97,2 ml, 3,16 mol de ácido clorídrico concentrado e se agitou 4 dias a temperatura ambiente. Depois de concluída a hidrolise, se extraiu a mescla de reação 2 vezes com 100 ml de éter dietílico e se voltou alcalina a fase aquosa sob esfriamento com soda cáustica 5N, com o que se obteve um extrato seco, qual se aspirou, se lavou 3 vezes com 20 ml de água e logo se secou.
Rendimento de Cet-10: 25,3 g (67%) de extrato seco amarelo.
Ponto de fusão: 60°C.
Estrutura Cet-12: Esta estrutura se obteve sob as condições de reação já mencionadas en lugar do produto final desejado. Cabe destacar que o clorhidrato de dimetil-(8-etil- 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina se pode obter a partir de bromuro etilico de magnésio e elaborar de 8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo.
Clorhidrato de dimetil-(8-etil-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina Adicionou-se por gotejamento uma mescla de 30,0 g, 0,3 mol de bromuro etilico e 16,0 g, 0,1 mol de 3-bromopiridina a 10,0 g de polvo de magnésio e 50 ml de éter dietílico. Depois de finalizada a formação de reativos de Grignard, se tratou a solução gris a O0C durante 15 min. Com, 10,5 g, 47,6 mmol de 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo em 80 ml de THF e se agitou a solução da reação durante a noite a temperatura ambiente. A continuação se adicionou sob esfriamento à solução da reação 50 ml de una solução de cloruro de amônio aos 20% e 50 ml de água. A solução da reação se reduziu com 100 ml de éter dietílico, se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 100 ml de Et2O. Logo se lavaram com 50 ml de água e 50 ml de uma solução de cloruro de sódio as fases orgânicas reunidas, se secaram com Na2So4, se filtraram e se afastou o solvente ao vácuo. O resíduo se absorveu en 200 ml de 2-butanona e se tratou com 10 ml de Me3SiCI a O0C. A solução de reação se agitou por 5 horas sob umidade ambiente e se aspirou o extrato seco resultante.
Rendimento: 6,8 g (64%), extrato seco marrom claro 1H-NMR (DMSO-de): 0,94 (3 H, t); 1,51-1,60 (2 H, m); 1,77-1,86 (8 H, m); 2,64 (6 H, 2 s); 3,83-3,89 (4 H, m).
Ciclohexanona de 4-dimetilamino-4-etilo (Cet-12)
Se diluíram 6,67 g, 0,026 mmol de clorhidrato de dimetil-(8-etil-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-amina en 40 ml de clorhidrato 6N e se agitou durante a noite a temperatura ambiente. Extraiu-se duas vezes com a mescla de reação com 100 ml de éter dietílico. Posteriormente, se voltou alcalina com NaOH 5N sob esfriamento e se extraiu novamente três vezes com 100 ml de Et2O. As fases orgânicas reunidas se secaram com Na2So4, se filtraram e se afastou o solvente ao vácuo.
Rendimento: 4,16 g (92%), óleo marrom.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,81 (3 H, t); 1,43-1,50 (2 H1 q); 1,67-1,89 (2 H1 m); 1,83-1,89 (2 H, m); 1,99-2,06 (2 H, m); 2,22 (6 H, 2 s); 2,39-2,43 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-de): 8,71; 21,99; 30,41; 36,17; 37,07; 38,66; 55,53;
210,57.
Estrutura Cet-13:
Morfolina 4-(8-bencil-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilo)
En um matraz frio se esquentou uma solução de 958 mg, 0,96 ml, 11 mmol de morfolina; 1,56 g, 10 mmol de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ona e 829 mg, 12 mmol de 1,2,3-triazol em 10 ml de tolueno durante 6 horas sob refluxo em um separador de umidade. Logo se adicionou por gotejamento esta solução sob Argón a uma solução de cloruro bencílico de magnésio 2M em 20 ml, 40 mmol de THF de maneira tal que a temperatura interna se manteve sob 24°C. Agitou-se a mescla por 2 horas a temperatura ambiente e a continuação se agregaram por gotejamento sob esfriamento por água gelada 25 ml de uma solução de cloruro de amônio aos 20%. Se separou I fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 20 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas se lavaram com 40 ml de soda cáustica 2N e 40 ml de água, se secou com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo. Depuraram-se 4 g de produto bruto mediante cromatografia flash (400 g, 20 vezes com 7,5 cm) com etilacetato/ciclohexano (1:3). Rendimento: 2,87 g (90%), cristais brancos Ponto de fusão: 97-1010C
1H-NMR (CDCI3): 1,35-1,52 (m, 4H); 1,72-1,96 (m, 4H); 2,61-2,66 (m, 4H); 2,67 (s, 2H); 3,68-3,75 (m, 4H); 3,78-3,92 (m, 4H); 7,08-7,34 (m, 5H). Ciclohexanona de 4-bencil-4-morfolin-4-ilo (Cet-13) A 1,00 g, 3,15 mmol de una solução de morfolina 4-(8-bencil-1,4- dioxaspiro[4,5]dec-8-il) en 5 ml de acetona se adicionaram 5 ml de clorhidrato 6M Depois de 24 horas se voltou a adicionar à solução de reação 2,5 ml de clorhidrato 6M, se agitou a temperatura ambiente por 3 dias, se fez alcalina (pH~9) com uma solução de carbonato de cálcio aos 25% e se extraiu 3 vezes com 20 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram ao vácuo.
Rendimento: 753 g (87%), extrato seco branco (Cet-13) Ponto de fusão: 124-127°C
1H-NMR (CDCI3): 1,47-1,72 (m, 2H); 1,98-2,14 (m, 4H); 2,48-2,68 (m, 2H); 2,70-2,77 (m, 2H); 2,78 (s, 4H); 3,72-3,81 (s, 4H); 7,12-7,36 (m, 5H). Estrutura Cet-14: 1 -cloro-3-metoxi-propano
(Letsinger; Schnizer; J. Org. Chem.; 16; 1951; 704,706) Se diluíram 47,1 g, 50 ml, 0,523 mol de 3-metoxipropan-1-ol en 41,3 g, 42,6 ml, 0,523 mol de piridina, se esfriou a 10°C e se agregaram por gotejamento a 10-30°C 93,3 g, 56,9 ml, 0,784 mol de cloruro de tionilo, agitando energicamente. Obteve-se um precipitado mais consistente, e se voltou a agitar a mescla por 3 horas a 65°C. A preparação se verteu en una mescla de 130 g de gelo e 26 ml de clorhidrato concentrado. Se extraiu a solução aquosa 2 vezes com 20 ml de éter e se lavaram as fases orgânicas com una solução de K2CO3, se filtraram e destilaram sob pressão normal.
Ponto de ebulição: 113°C
Rendimento: 41,2 g (72%), líquido incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1,93 (2H, m); 3,23 (3H, 2); 3,44 (2H, t); 3,66 (2H,
t)·
Dimetil-[8-(3-metoxi-propil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il]-amina
Agregaram-se por gotejamento 10,0 g, 92 mmol de magnésio e I2 en 30 ml de éter dietílico absoluto sob atmosfera de argonato e esquentamento temporal a una solução de 10,0 g, 92 mmol de 1-cloro-3-metoxi-propano en 15 ml de éter absoluto. Logo se voltou a agitar a preparação por 60 min., sob refluxo, com o que o magnésio no se diluiu por completo.
Sob esfriamento se adicionaram por gotejamento 9,68 g, 46 mmol de 8- dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-carbonitrilo en 30 ml de THF absoluto. Obteve-se um precipitado mais consistente para una melhor entre mescla com 100 ml de THF absoluto, que se agitou a temperatura ambiente por 24 horas.
A preparação se tratou sob esfriamento com 100 ml de una solução de NH4CI aos 20% e 120 ml de água, se separou a fase orgânica e logo se extraiu 3 vezes com 120 ml de éter a fase aquosa.
As fases orgânicas reunidas se lavaram com 120 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e 120 ml de água, se secaram com Na2SO4 e se reduziram ao vácuo. O rendimento bruto ascendeu a 10,8 g de óleo marrom.
Rendimento: 8,11 g (75%), óleo amarelo 1H-NMR (DMSO-de): 1,44 (8H, m); 1,62 (4H, m); 2,25 (6H, s); 3,21 (3H, s); 3,31 (2H, m); 3,82 (4H, s).
13C-NMR (DMSO-de): 23,99; 26,52; 28,87; 29,88; 36,97; 55,24, 57,67; 63,40; 72,62; 108,07.
Ciclohexanona 4-dimetilamino-4-(3-metoxi-propil) (Cet-14)
Se diluíram 8,11 g, 31,5 mmol de dimetil-[8-(3-metoxi-propil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8-il]-amina en 12 ml de água sob esfriamento com 19,5 ml de clorhidrato concentrado e se agitou durante 3 dias a temperatura ambiente. A mescla de reação se lavou 2 vezes com 75 ml de éter. Logo a solução se fez alcalina com NaOH 5N e se extraiu 3 vezes com 75 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas se lavaram com 75 ml de água, se secaram com Na2SO4, se filtraram e se separou o solvente ao vácuo.
Rendimento: 6,03 g (90%), óleo amarelo
1H-NMR (DMSO-de): 1,44 (4H, m); 1,68 (2H, m); 1,88 (2H, m); 2,00 (1H, m); 2,05 (1H, m); 2,20 (6H, s); 2,41 (2H, m); 3,22 (3H, s); 3,28 (2H, m).
13C-NMR (DMSO-de)\ 24,01; 26,34; 30,88; 36,15; 37,06; 55,26; 57,70; 72,55; 210,39.
Estrutura Cet-15:
8-azetidin-1-il-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
A una mescla de 8,1 ml de ácido clorídrico 4N, 4,9 ml de metanol e 8,5 g, 10ml, 149 mmol de acetidina se agregaram sob esfriamento 4,84 g, 31 mmol de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona e logo 4,85 g, 74,4 mmol de cianuro de potássio en ml de água. La mescla se agitou a temperatura ambiente por 5 dias, se tratou com 50 ml de água e se extraiu 3 vezes com 50 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram ao vácuo. Rendimento: 6,77 g (98%), óleo
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-1,63 (m, 4H); 1,67-1,82 (m, 4H); 1,99 (q, 2H, J = 7,1 Hz): 3,21 (t, 4H, J = 7,1 Hz); 3,86 (s, 4H).
1-(8-fenil-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)acetidina
A uma solução fenilcloruro de magnésio 2M en 12 ml, 24 mmol de THF se agregaram por gotejamento sob esfriamento e Argón 2,20 g, 9,9 mmol de uma solução de nitrilo preparado recentemente en 25 ml de tetrahidrofurano livre de água e logo se agitou a temperatura ambiente durante a noite. Depois da adição de 5 ml de uma solução saturada de cloruro de amônio e 5 ml de água, se separaram as fases e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 50 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram ao vácuo. O produto bruto se depurou mediante cromatografia flash (100g, 20 vezes com 4,0 cm) com etilacetato/ciclohexano (1:1).
Rendimento: 670 mg (25%), óleo incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1,27-1,40 (m, 2H); 1,55 -2,00 (m, 8H); 2,86 (t, 4H, J = 6,8 Hz); 3,76-3,89 (m, 4H); 7,24-7,45 (m, 5H).
Ciclohexanona de 4-acetidina-1-il-4-fenil (Cet-15)
A una solução de 370 mg, 1,3 mmol de acetal preparado recentemente en 30 ml de acetona se agregaram 2 ml de ácido clorídrico 6N e se agitou a temperatura ambiente durante a noite. Com a adição de soda cáustica 5N se obteve um pH 10 e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 20 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram ao vácuo.
Rendimento: 274 mg (92%), extrato seco branco (Cet-15)
Ponto de fusão: no determinável
1H-NMR (DMSO-de): 1,67 (td, 2H, J = 13,8; 6,9 Hz); 1,95-2,13 (m, 4H); 2,20-2,33 (m, 2H); 2,40-2,47 (m, 1H); 2,52-2,57 (m, 1H); 2,94 (t, 4Η, J = 6,9 Hz); 7,28-7,47 (m, 5Η).
Estrutura Cet-16:
1-(8-pirrolidin-1-il-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-1/-/-[1,2,3]triazol
A uma solução de 3,9 g, 25 mmol de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona en 40 ml de tolueno se adicionaram 1,95 g, 2,29 ml, 27,5 mmol de pirrolidina; 2,07 g, 30 mmol de 1,2,3-triazol e 7,14 g de 4 A tamiz molecular. La mescla se agitou por 7 horas a 90°C. Logo se decantou a solução e se seguiu processando.
1 -(8-butil-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)pirrolidina
A uma solução 2M de 25 ml, 50 mmol de n-cloruro butílico de magnésio en THF se agregaram por gotejamento sob esfriamento e Argón aprox. 6,9 g, 25 mmol da solução de reação de um derivado de triazol recentemente preparado em 38 ml de tolueno. A mescla de reação se agitou a temperatura ambiente durante a noite e se esvaziou en 60 ml de una solução saturada de cloruro de amônio. Separaram-se as fases e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 70 ml de éter dietílico. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se reduziram ao vácuo e se depuraram 12 g de resíduo mediante cromatografia flash (400 g, 20 vezes com 7,6 cm) com etilacetato/metanol (9:1).
Rendimento: 2,70 g (40% por sobre duas etapas), óleo marrom
1H-NMR (DMSO-d6): 0,87 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,12-1,29 (m, 4H); 1,30- 1,45 (m, 4H); 1,46-1,60 (m, 4H); 1,61,-1,75 (m, 6H); 1,93 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 2,36 (t, 1H, J = 7,0 Hz); 2,58 (br s, 2H); 3,83 (s, 4H).
Ciclohexanona 4-butil-4-pirrolidin-1-ilo (Cet-16)
A uma solução de 2,70 g, 10,1 mmol de acetal em 100 ml de acetona se agregaram 10,0 ml de água e 14,0 ml de ácido clorídrico aos 37% e se agitou a temperatura ambiente durante a noite. Logo à mescla se adicionou por gotejamento lentamente soda cáustica 4M, até alcançar um pH de 10. A mescla se extraiu 4 vezes com 40 ml de éter dietílico, as fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram ao vácuo. Reduziram-se 2,6 g de produto bruto mediante cromatografia flash (260 g, 30 vezes com 5,6 cm) com etilacetato/metanol (9:1).
Rendimento: 1,06 g (47%) óleo marrom (Cet-16)
1H-NMR (DMSO-de): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,14-1,34 (m, 4H); 1,40- 1,50 (m, 2H): 1,62-1,88 (m, 8H); 2,04 (dt, 2H, J = 15,0, 3,9 Hz); 2,42 (ddd, 2H, J = 6,3, 11,8, 15,5 Hz); 2,63 (t, 4H, J = 6,0 Hz).
Estrutura Cet-17:
Metil-[8-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-3-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-amina
Sob atmosfera de argonato se agregou butil-litio (2,5M em hexano, 9,2 ml, 23,0 mmol) e se esfriou a -78°C. Se diluiu 1,30 ml, 23 mmol de 1-metil-1,2,4- triazol en 60,0 ml de THF absoluto e se adicionou por gotejamento sob esfriamento a -78°C. Posteriormente se voltou a agitar a esta temperatura por 10 min. A esta solução se agregaram por gotejamento rápido 2,12 g, 10,8 mmol de 8-metilamino- 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo em 15 ml de THF absoluto en banho frio a -78°C. Logo se voltou a agitar a solução de reação em banho frio por uma hora e se esquentou lentamente a O0C. Durante a noite se agitou a mescla de reação a temperatura ambiente. Logo se hidrolisou com 10 ml de água a O0C, se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 50 ml de cloroformo, se lavou a fase orgânica com 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio, se secou com Na2SO4 e se reduziu ao vácuo. Depurou-se o produto mediante cromatografia flash com cloroformo/metanol (15:1). Rendimento: 1,93 g (71%)
1H-NMR (DMSO-de): 1,54 (2H, m); 1,72 (2H, m); 1,91 (5H, m); 2,10 (2H, m); 3,84 (4H, m); 4,01 (3H, s); 7,74 (1H, s).
Ciclohexanona de 4-metilamino-4-(2-metil-2/-/-[1,2,4]triazol-3-ilo) (Cetr
17)
Se trataram 4,2 g, 16,646 mmol de metil-[8-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-amina a temperatura ambiente com 330 ml de ácido sulfúrico ao 5% e se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. A preparação de reação se tratou com 120 m de éter. Se separaram as fases, a fase aquosa se fez alcalina com NaOH 5N e se extraiu 4 vezes com 50 ml de diclorometano. A fase orgânica se secou com sulfato de sódio e se reduziu ao vácuo até secar se por completo. Se pode obter o produto como extrato seco cristalino incolor en um rendimento de 83% (2,89 g, 13,862 mmol).
Estruturas Indol Síntese da estrutura
As sínteses de piridinamina de iodo são conhecidas e demonstráveis mediante a orto-metalización da aminopiridina correspondente protegida por pivaloilo numa seqüência de três etapas: J. A. Turner, J. Org. Chem, 1983, 48, 3401; L. Estel, F. Marsais, G. Quéguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740; J. Malm, B. Rehn, A. B. Hõrnfeld, S. Gronowitz, J. Het. Chem. 1994, 31, 11.
La síntese de 4-(trietilsilil)but-3-in-1-ol se descreve na bibliografia e se efetuou de maneira análoga aos seguintes documentos: B. C. Bishop1 I. F. Cottrell, D. Hands Senthesis, 1997, 1315; C. Cheng, D. R. Lieberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, T. R. Verhoeven, P. J. Reidor Tet. Lett., 1988, 5355. Estruturas gerais: Trietil(4-(trietilsilil)but-3-iniloxi)silano
Se diluíram 34,99 g, 0,50 mol de 3-butin-1-ol en 1,2 I de THF sob nitrogênio e logo se esfriou a -30°C. A esta solução se adicionaram por gotejamento durante 15 min. η - Buli (640 ml, 1,02 mol, solução 1,6M en n-hexano) de maneira tal que a temperatura no ascendeu -20°C. Depois de 1 hora a -20°C se agregou por gotejamento por de 30 minutos 171,4 ml, 1,02 mol de una solução de trietilclorosilano en 300 ml de THF. Retirou-se o banho frio e se agitou a solução de reação por 15 horas a temperatura ambiente. Sob o esfriamento por banho frio se secou a mescla de reação com una solução aquosa de Na2CO3 ao 1% e se extraiu 2 vezes com 500 ml de hexano. As fases orgânicas reunidas se lavaram com 300 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com MgSO4. Depois da filtração do agente secante se retiraram os solventes num evaporador rotatório e se depurou o resíduo mediante destilação (p=0,05 mbar, temperatura de cabeça=115- 1100C) e se obteve 88,9 g (60%) de trietil(4-(trietilsilil)but-3-iniloxi)silano. 4-(trietilsilil)but-3-in-ol
Se diluíram 32,99 g, 110,66 mmol de trietil(4-(trietilsilil)but-3- iniloxi)silano em 336 ml de MeOH com 62 ml de clorhidrato 2N e se agitou a mescla por 4 horas a temperatura ambiente. Logo se adicionaram à solução 250 ml de hexano com 200 m de água e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 100 ml de hexano. As fases orgânicas reunidas se lavaram com 100 ml de água e com 50 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com MgSO4. Depois da filtração do agente secante, se retiraram os solventes num evaporador rotatório. Uma cromatografia de coluna do resíduo (hexano/éter = 4:1, logo éter) produziu 19,6 g (96%) de 4-trietilsilil)but-3-in-1-ol como óleo incolor. Estrutura lnd-1 N-(piridin-2-il)pivalamida
Sob nitrogênio se trataram 25,00 g, 265,6 mmol de 2-aminopiridina en 425 ml de DCM com 46,00 ml, 332 mmol de Net3. A solução se esfriou a -5°C, se agregou por gotejamento 35,95 ml, 292,20 mmol de uma solução de trimetilacetilcloruro em 50 ml de DCM e se agitou novamente por 15 min., a -5°C. Logo se agitou a mescla a temperatura ambiente por 2 horas. A suspensão se lavou com 200 ml de água e logo com uma solução diluída de NaHCO3. La fase orgânica se secou com MgSO4. Depois da filtração do agente secante e a extração do solvente num evaporador rotatório, se recristalizou o resíduo (48,30 g) com 100 ml de hexano a temperatura de ebulição. Se obteve 42,80 g (91%) de N-(piridin-2- il)pivalamida en forma de cristais incolores.
N-(3-iodo piridina-2-il)pivalamida
Se diluíram sob nitrogênio 14,25 g, 80 mmol de N-(piridin-2- il)pivalamida e 29,80 ml, 200 mmol de TMEDA en 400 ml de THF e se agregaram por gotejamento 125 ml, 200 mmol de η - Buli (solução 1,6M em n-hexano) a -75°C. A mescla se agitou por 15 min. a -75°C e logo por 2 horas a -10°C. Depois do esfriamento renovado a -75°C se adicionou uma solução de iodo (50,76 g, 200 mmol) em 200 ml de THF e se agitou a mescla de reação por 2 horas. Logo se esquentou a O0C e se secou com uma solução aquosa saturada de tiosulfato de sódio. A fase aquosa se extraiu 2 vezes com 150 ml de DCM e se secaram as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante e a extração do solvente num evaporador rotatório, se depurou o resíduo mediante cromatografia de coluna (éter: ciclohexano = 3:1) e se obteve 14,80 g (615) de N-(3- iodo piridina-2-il)pivalamida. 3-iodo piridina-2-amina Se trataram 13,80 g, 45,36 mmol de N-(3-iodo piridina-2-il)pivalamida com 394 ml de H2SO4 (24% do peso total) e se agitou a mescla por 60 min. sob refluxo. Depois do esfriamento a temperatura ambiente, se neutralizou com NaOH 4N e NaHCO3, se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 200 ml de DCM e se secaram as fases orgânicas reunidas com MgSO4. Depois da filtração, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Obteve-se 9,70 g (97%) de 3-iodo piridina-2-amina como extrato seco de cor cremoso.
2-(2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol
Sob nitrogênio se agitou por 15 horas a 100°C uma mescla de 0,46 g, 2,09 mmol de 3-iodo piridina-2-amina; 0,58 g, 3,14 mmol de 4-(trietilsilil)but-3-in-1-ol; 0,083 g, 0,105 mmol de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll)-dicloruro- diclorometano; 0,086 g, 2,09 mmol de cloruro de lítio e 0,44 g, 4,18 mmol de carbonato de sódio em 21 ml de DMF. A mescla de reação se esfriou a temperatura ambiente, se tratou com EtOAc/éter (1:1) e se adicionou água. La suspensão de duas fases se filtrou mediante terra de filtração. Depois da separação de as fases se extraiu a fase aquosa com EtOAc (2x). As fases orgânicas se reuniram, se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com MgSO4 Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente em um evaporador rotatório. Uma cromatografia de coluna do resíduo (n-hexano/EtOAc = 2:1, logo n- hexano/EtOAc = 21:1) produziu 0,46 g (80%) de 2-(2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etanol.
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol (lnd-1)
Se agitaram por 6 horas a 50°C e logo por 10 horas a temperatura ambiente 1,00 g, 3,62 mmol de 2-(2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol com 10,86 ml, 10,86 mmol de TBAF (solução 1M en THF). O solvente se retirou num evaporador rotatório e se depurou o resíduo mediante cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 9:1, logo 1:1). Se obteve 0,46 g (79%) de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)etanol como extrato seco branco. Estrutura lnd-2
2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanol (lnd-2)
Se diluíram 1,99 g, 7,24 mmol de 2-(2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 3-il)etanol em 17 ml de THF e se tratou a mescla a O0C com 7,96 ml, 7,96 mmol de TBAF (solução 1M en THF). Agitou-se por uma hora a O0C e logo se esquentou a temperatura ambiente. Adicionaram-se novamente 7,96 ml, 7,96 mmol de TBAF (solução 1M em THF) e água (5 gotas). Depois de 2 dias a temperatura ambiente, se adicionaram 20 ml de água e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 60 DCM. Reuniram-se as fases orgânicas e se lavaram 2 vezes com 20 ml de uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retiraram os solventes num evaporador rotatório e se depurou o resíduo mediante uma cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 4:1). Se obteve 0,60 g (51%) de 2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)etanol como óleo incolor que se solidificou com o tempo.
Estrutura lnd-3
N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida Sob nitrogênio se agregaram 16 ml, 115,7 mmol de Net3 a 15 g, 92,5
mmol de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina em 190 ml de DCM. A solução se esfriou a - 5°C e se adicionaram por gotejamento 12,5 ml, 101,8 mmol de uma solução de trimetilacetilcloruro en 65 ml de DCM e se agitou a mescla por 15 min. num banho frio. Logo se agitou a temperatura ambiente por 2 horas. A suspensão se lavou com 150 ml de água e com uma solução diluída de NaHCO3. A fase orgânica se secou com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante e a extração do solvente num evaporador rotatório, se cristalizou o resíduo. Se obteve 20,8 g (91%) de N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida.
N-(3-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida
Se diluíram sob nitrogênio 22 g, 89,4 mmol de N-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida e 33,3 ml, 223,4 mmol de TMEDA en 400 ml de THF e se adicionaram por gotejamento a -75°C 139,6 ml, 223,4 mmol de η - Buli (solução 1,6M en n-hexano). A mescla se agitou por 2 horas a -75°C. Conservando a temperatura, se agregaram por gotejamento 56,7 g, 223,4 mmol de uma solução de iodo en 280 ml de THF e se agitou a mescla de reação por 2 horas. Esquentou-se a O0C e se secou com uma solução aquosa saturada de tiosulfato de sódio. A fase aquosa se extraiu 2 vezes com 150 ml de DCM e se secaram as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório e se depurou o resíduo mediante uma cromatografia de coluna (éter : ciclohexano = 1:1). Se obteve 13 g (39,1%) de N-(3- eodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida.
3-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
Se agregaram 16,8 g, 45,1 mmol de N-(3-eodo-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)pivalamida a 392 ml (24% de peso total) de H2SO4 e se agitou a mescla por 60 min. sob refluxo. Depois de esfriada a temperatura ambiente, se neutralizou com NaOH 4N e NaHCO3, se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 200 ml de DCM e se secaram as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Depois da filtração, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Se obteve 13 g (100%) de 3-iodo-5- (trifluorometil)piridin-2-amina como extrato seco de cor cremoso.
2-(2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol Sob nitrogênio se agitou por 15 horas a IOO0C uma mescla de 13 g, 45,1 mmol de 3-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; 12,4 g, 67,7 mmol de 4- (trietilsilil)but-3-in-1 -ol; 1,78 g, 2,26 mmol de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll)- dicloruro-diclorometano; 1,86 g, 45,1 mmol de cloruro de lítio e 9,54 g, 90,3 mmol de carbonato de sódio en 460 ml de DMF. La mescla de reação se esfriou a temperatura ambiente, se tratou com EtOAc/éter (1:1) e se adicionou água (2 litros). La suspensão de duas fases se filtrou mediante terra de filtração. Depois da separação das fases se extraiu a fase aquosa com EtOAc (2 vezes com 1 It.). As fases orgânicas se reuniram, se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com MgSO4. Depois da filtração do agente secante, se retiraram os solventes num evaporador rotatório. Realizou-se uma cromatografia de coluna do resíduo (tert.-butilmetileter/n-hexano = 2:3). A continuação se agregou a fração da mescla obtida 4 vezes com 20 ml de diclorometano, respectivamente, e se aspirou a partir do extrato seco cristalino branco. Os primeiros 3 precipitados fracionados produziram 3,8 g (24,4%) de 2-(2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol.
2-(5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol (lnd-3)
Se agregaram 33,1 ml, 33,1 mmol de TBAF (solução 1M en THF) a 3,8 g, 11,0 mmol de 2-(2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol e se agitou a mescla por 6 horas a 50°C e logo por 10 horas a temperatura ambiente. O solvente se retirou num evaporador rotatório. Se obteve 2,4 g (94,5%) de 2-(5- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol.
Estrutura lnd-4
Etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etilo Sob gás inerte se diluíram 3,56 g, 13,57 mmol de trifenilfosfina en 20 ml de THF absoluto. A solução se esfriou a -5 0C. Adicionaram-se por gotejamento durante 15 min. e sob agitação 2,75 g, 13,6 mmol de diisopropilazodicarboxilato dissolvido en 20 ml de THF. Obteve-se um precipitado branco. A suspensão se agitou por 30 min. a -5°C. Posteriormente se agregou por gotejamento durante 30 min. uma mescla de 1100 mg, 6,78 mmol de lnd-1 e 965 pl, 13,57 mmol de ácido tioacético em 20 ml de THF. A reação foi ligeiramente exotérmica. A temperatura se manteve por una hora más a -5°C. Ao esquentar lentamente a suspensão a temperatura ambiente, se voltou em uma solução clara. Depois de agitar por 18 horas a 23°C o tetrahidrofurano, este se destilou consideravelmente. La mescla resultante de sustâncias (8,5 g, óleo marrom) se diluiu com 30 ml de etilacetato e se extraiu com 1 vez com 10 ml, 3 vezes com 5 ml de ácido clorídrico 1N. Às fases aquosas reunidas se agregaram 25 ml de uma solução saturada de carbonato sódico hidrogenado. A mescla se extraiu 3 vezes com 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se destilou o solvente ao vácuo. Se obteve 1,12 g (75%) de etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)etilo como extrato seco quase branco.
Clorhidrato de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanotiol (lnd-4) Sob Argón se esfriaram 20 ml de metanol sob O0C. Logo se adicionaram por gotejamento lentamente 3 ml, 42 mmol de acetilcloruro. A reação foi exotérmica. Manteve-se a temperatura da adição por gotejamento sob 15°C. A mescla de reação se agitou por 1 hora a temperatura ambiente. Se diluíram 600 mg, 2,724 mmol de etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etilo en 10 ml de metanol/diclorometano 1:1 e se adicionaram por gotejamento ao longo de 10 min. A mescla de reação se agitou por 18 horas a 23°C. Destilou-se o solvente. El resíduo alaranjado se suspendeu en 5 ml de ciclohexano, se filtrou e se lavou 3 vezes com 1 ml de ciclohexano. Se obteve 578 mg (99%) de lnd-4 de cor bege provavelmente como clorhidrato, com um ponto de fusão de 138-150°C.
Estrutura lnd-5
Etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etilo Sob gás inerte se diluíram 3,83 g, 14,6 mmol de trifenilfosfina en 20 ml
de THF absoluto. Esfriou-se a solução a -5 °C. Adicionaram-se por gotejamento durante 15 min. e sob agitação 2,18 g, 10,78 mmol de diisopropilazodicarboxilato dissolvido en 20 ml de THF. Obteve-se um precipitado branco. A suspensão se agitou por 30 min. a -5°C. Posteriormente se agregou por gotejamento durante 30 min. uma mescla de 1700 mg, 5,38 mmol de lnd-2 (51% (g/g de pureza) e 765 μΙ, 10,75 mmol de ácido tioacético en 20 ml de THF. A reação foi ligeiramente exotérmica. A temperatura se manteve por uma hora mais a -5°C. Ao esquentar lentamente a suspensão a temperatura ambiente, se voltou numa solução clara. Depois de agitar por 65 horas a 23°C o tetrahidrofurano, este se destilou consideravelmente. A mescla resultante de sustâncias (7,3 g, óleo marrom) se diluiu com 30 ml de etilacetato e se extraiu com 1 vez com 10 ml, 3 vezes com 5 ml de ácido clorídrico 1N. Ás fases aquosas reunidas se agregaram 60 ml de uma solução saturada de carbonato sódico hidrogenado, La mescla se extraiu 3 vezes com 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se destilou o solvente ao vácuo. Se obteve 1,05 g (82%) de etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etilo como óleo marrom.
Clorhidrato de 2-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etanotiol (lnd-5) Sob Argón se esfriaram 30 ml de metanol sob O0C. Logo se adicionaram por gotejamento lentamente 3 ml, 42 mmol de acetilcloruro. A reação foi exotérmica. Manteve-se a temperatura da adição por gotejamento sob 15°C. A mescla de reação se agitou por 1 hora a temperatura ambiente. Se diluíram 1,05 mg, 4,77 mmol de etanotioato de S-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etilo en 10 ml de metanol e se adicionaram por gotejamento ao longo de 10 min. A mescla de reação se agitou por 18 horas a 23°C. Se destilou o solvente. El resíduo alaranjado se suspendeu en 10 ml de éter dietílico, se filtrou e se lavou 3 vezes com 1 ml de éter dietílico. Se obteve 975 mg (95%) de lnd-5 de cor bege provavelmente como clorhidrato, com um ponto de fusão de 182-195°C. Exemplos Exemplo 1:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro [ciclohexano ~ 1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)], 1 diastereómero
Se adicionaram 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-1 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 0,47 ml, 2,47 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou por 2 vezes com 20 min. a 120°C em microondas. Se tratou a mescla de reação com NaOH 2N e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa com 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. A 0,71 g de extrato seco resultante se agregaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se voltou a lavar com um pouco de metanol e se secou.
Rendimento (Exemplo 1): 0,17 g (78%), extrato seco de cor cremosa 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,65-2,8 (m, 16H); 3,17 (s, 1H); 3,96 (m, 2H); 6,93-6,8 (m, 1H); 7,40-7,70 (bm, 4H); 7,76 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 11,40 (s, 1H).
Exemplo 2:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; metano sulfonato, mescla de diastereómeros
Se adicionaram 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-1 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 0,26 ml, 1,36 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou 2 vezes por 20 min. a 90°C en microondas. Se voltaram a agregar 0,26 ml, 1,36 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato e se esquentou a mescla por 1 vez com 20 min. e logo 1 vez com 20 min. a 120°C em microondas.
Se tratou a mescla de reação com NaOH 2N e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante se agregaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou (0,14g, 63%). Para a obtenção do metano sulfonato se diluíram 0,14 g, 0,39 mmol de extrato seco en 2 ml de diclorometano e se adicionaram 0,028 ml de ácido metanosulfónico. À solução já clara se adicionou por gotejamento por 1 min., 0,5 ml de acetona e éter até obter um composto misturável. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 50°C sob ultra vácuo. Rendimento (Exemplo 2): 0,16 g (90%) mescla de diastereómeros (6 : 1 aprox.) Exemplo 3:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-5-azaindol)], mescla de diastereómeros
Se adicionaram 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-1 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-2 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 0,47 ml, 2,47 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou por 40 min. a 120°C em microondas. Se tratou a mescla de reação com NaOH 2N e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante se agregaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 48 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se voltou a lavar com um pouco de metanol e se secou.
Rendimento (Exemplo 3): 0,06 g (28%), extrato seco de cor cremosa (mescla de diastereómeros 5 : 1 aprox.)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: diastereómero 1: 1,63 (t, 2H); 2,13 (bd, 2H); 2,16 (t, 2H); 2,27 (s, 6H); 2,11 (bd, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,56 (t, 2H); 7,63 (m, 2H); 8,12 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 11,33 (bs, 1H).
Peaks adicionais de diastereómero 2: 1,74-1,80 (bt, 4H); 2,06 (s, 6H); 3,91 (m, 2H); 7,43-7,48 (m, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 11,8 (bs, 1H).
Exemplo 4:
4-(dimetilamino)-4-tiofen-2-ll - espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)];metano sulfonato, 1 diastereómero
Se adicionaram sob nitrogênio 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-2 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,47 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 5 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de tetrahidrofurano, a mescla se fez básica com una solução aquosa 1M de Na2CO3 (pH=11) e se agitou a temperatura ambiente durante min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com THF. As fases orgânicas reunidas se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante se agregaram 3 ml de metanol e se agitou a mescla por 18 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou a 50°C com uma bomba de vácuo de difusão de óleo (0,09 g, 43%). Para a obtenção do metano sulfonato se diluíram 0,07 g, 0,19 mmol de
extrato seco en 2 ml de diclorometano e se adicionaram a temperatura ambiente 0,014 ml de ácido metanosulfónico. À suspensão se adicionaram 10 ml de éter depois de 5 min. Logo de 30 min. de agitação a temperatura ambiente, se aspirou o extrato seco, se lavou com éter e se secou a 50°C com una bomba de vácuo de difusão de óleo.
Rendimento (Exemplo 4): 0,07 g (79%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-ds)õ ppm: 1,87-1,98 (m, 4H); 2,26-2,35 (m, 5H); 2,59-2,65 (m, 8H); 2,71 (t, 2H); 3,97 (t, 2H); 6,98-7,04 (m, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 9,55 (bs, 1H); 11,60 (s, 1H). Exemplo 5: 4-(dimetilamino)-4-tiofen-2-ll - espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-5-azaindol)], 1 diastereómero
Se adicionaram sob nitrogênio 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-2 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-2 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,47 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 6 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de tetrahidrofurano, a mescla se fez básica com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 (pH=11) e se agitou a temperatura ambiente durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas reunidas se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. A depuração do resíduo mediante cromatografia de colunas (diclorometano:metanol = 19:1) produziu 0,05 g, 22% de 4-(dimetilamino)-4-tiofen-2- Il - espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-5-azaindol)], 1 diastereómero
1H-NMR (600 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,84 (bt, 2H); 2,01 (bd, 2H); 2,29 (bt, 2H); 2,5 (s, 6H, super posto por DMSO); 2,60 (bd, 2H); 2,85 (t, 2H); 4,01 (t, 2H); 7,30-7,34 (m, 1H); 7,48-7,53 (m, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,86-7,91 (m, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,09 (s, 1H); 12,37 (bs, 1H).
Exemplo 6:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (4:3), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,27 g, 1,23 mmol de Cet-1 e 0,20 g, 1,23 mmol de Ind- 1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Se fechou o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 1,1 ml, 4,9 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. La mescla se esquentou por 40 min. a 120°C en microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução 1M de NaCO3 (pH = 11) e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante se agregaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, lavou com um pouco de metanol e se secou (0,257 g, 57%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,1 g, 0,27 mmol de extrato seco en 6 ml de etanol quente e se adicionaram 0,053 g de una solução quente de ácido cítrico en 1,4 ml de etanol. La solução se agitou por 3 dias a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 6): 0,109 g (71%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,68-1,89 (m, 4H); 2,1-2,3 (m, 8H); 2,50-2,58 (q, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,96 (m, 2H); 6,93-6,99 (m, 1H); 7,43-7,64 (m, 5H); 7,75 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 11,40 (s, 1H).
Exemplo 7:
4-(metilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,125 g, 0,62 mmol de cetona Cet-3 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou por 30 min. a 120°C em microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução 2N de NaOH e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. A depuração do resíduo mediante cromatografia de colunas (diclorometano: metanol = 4:1) produziu 0,06 g, 28% de 4- (metilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3)4-b]-7- azaindol)].
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,053 g, 0,15 mmol de 4- (metilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-
azaindol)] em 4 ml de etanol quente e se adicionaram 0,032 g de uma solução quente de ácido cítrico em 1 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo. Rendimento (Exemplo 7): 0,07 g (85%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,76-1,83 (bt, 2H), 1,87-1,93 (bd, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,16-2,25 (bt, 2H); 2,47 (d, 2H); 2,54 (d, 2H); 2,55-2,60 (m, 2H); 2,70 (bt, 2H); 3,98 (bt, 2H); 6,95-6,99 (m, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,56 (t, 2H); 7,66 (d, 2H); 7,77 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 11,46 (s, 1H) sinal amplia a 8,5-12,0 Exemplo 8:
4-(metilamino)-4-tiofeno-2-ll - espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (4:3), 1 diastereómero
Se adicionaram sob nitrogênio 0,13 g, 0,62 mmol de cetona Cet-4 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 15 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de tetrahidrofurano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com tetrahidrofurano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com una solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. O extrato seco resultante se tratou com 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 18 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou com uma bomba de vácuo de difusão de óleo (0,118 g, 54%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,112 g, 0,32 mmol de extrato seco en 4 ml de etanol quente e se adicionaram 0,066 g de uma solução quente de ácido cítrico em 1,5 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 8): 0,117 g (68%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,86-1,99 (m, 4H); 2,14 (s, 3H); 2,18 (bd, 2H); 2,31 (bd, 2H); 2,47 (d, 1,4H); 2,54 (d, 1,4H); 2,69 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,96-6,99 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 11,51 (s, 1H) sinal ampla a 8,0-12,0 Exemplo 9:
4-(dimetilamino)-4-benzo[1,3-dioxo]-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero Se adicionaram sob nitrogênio 0,16 g, 0,62 mmol de cetona Cet-5 e 0,10 g, 0,62 mmol de ind-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 15 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de tetrahidrofurano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com tetrahidrofurano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. El extrato seco resultante se tratou com 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou com uma bomba de vácuo de difusão de óleo a 50°C (0,52 g, 21%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,047 g, 0,11 mmol de extrato seco en 4 ml de etanol quente e se adicionaram 0,024 g de una solução quente de ácido cítrico em 1 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 9): 0,061 g (88%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,7-1,78 (t, 2H); 1,83-1,90 (d, 2H); 2,09-2,17 (m, 2H); 2,32-2,41 (m, 6H); 2,53 (d, 2H); 2,58 (d, 2H); 2,68 (t, 4H); 3,96 (t, 2H); 6,13 (s, 2H); 6,13 (s, 2H); 6,95-6,99 (m, 1H); 7,05-7,10 (m, 1H); 7,10-7,17 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 11,42 (bs, 1H)
Exemplo 10:
4-(dimetilamino)-4-(benzo tiofeno-2-il)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram sob nitrogênio 0,17 g, 0,62 mmol de cetona Cet-6 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. La mescla se agitou por 7 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de tetrahidrofurano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. El extrato seco resultante se tratou com 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou com una bomba de vácuo de difusão de óleo a 50°C (0,158 g, 61%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,154 g, 0,37 mmol de extrato seco en 4 ml de etanol quente e se adicionaram 0,071 g de uma solução quente de ácido cítrico en 2,5 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 10): 0,193 g (85%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,89-2,03 (m, 4H); 2,19-2,28 (m,
2H); 2,39 (bs, 6H); 2,56-2,62 (m, 3H); 2,65-2,71 (m, 5H); 3,96 (m, 2H); 6,94-6,98 (m, 1H); 7,38-7,46 (m, 2H); 7,63 (bs, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,43 (bs, 1H)
Exemplo 12:
4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (4:3), 1 diastereómero Se adicionaram sob nitrogênio 0,145 g, 0,62 mmol de cetona Cet-7 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 7 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de diclorometano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 3 vezes mm diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. O extrato seco resultante se tratou com 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou com una bomba de vácuo de difusão de óleo a 50°C (0,054 g, 23%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,054 g, 0,14 mmol de extrato seco en 3 ml de etanol quente e se adicionaram 0,027 g de uma solução quente de ácido cítrico em 1 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 12): 0,048 g (59%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,69 (bt, 2H); 1,85 (bd, 2H); 2,09 (bt, 2H); 2,20 (bs, 6H); 2,51-2,55 (d, 1,5H); 2,56-2,62 (d, 1,5H); 2,63 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,94-6,97 (m, 1H); 7,25-7,31 (m, 1H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,52-7,58 (m, 1H); 7,76 (d, 1H); 11,37 (s, 1H)
Exemplo 13:
4-(dimetilamino)-4-(3-metilfenil)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero Se adicionaram sob nitrogênio 0,142 g, 0,62 mmol de cetona Cet-8 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 7 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de diclorometano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. O extrato seco resultante se tratou com 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Se aspirou o extrato seco, se lavou com um pouco de metanol e se secou com uma bomba de vácuo de difusão de óleo a 50°C (0,117 g, 50%).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,112 g, 0,30 mmol de extrato seco en 4 ml de etanol quente e se adicionaram 0,057 g de una solução quente de ácido cítrico en 2 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 13): 0,118 g (70%)
1H-NMR (600 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,73 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,3 (bs, 6H); 2,43 (s, 3H); 2,56-2,58 (m, 3H); 2,67-2,69 (m, 4H); 3,96 (m, 2H); 6,95-6,97 (m, 1H); 7,32 (bm, 1H); 7,42-7,44 (m, 3H); 7,77 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 11,41 (s, 1H)
Exemplo 14:
4-(dimetilamino)-4-(but-1-il)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero Se adicionaram sob nitrogênio 0,3 g, 0,85 mmol de cetona Cet-9 e 0,10 g, 0,62 mmol de lnd-1 a 4 ml de diclorometano ultra seco. Agregaram-se rapidamente 0,48 ml, 2,5 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se agitou por 5 dias a temperatura ambiente. Depois da adição de diclorometano, a mescla se fez básica com uma solução 1M de Na2CO3 e se agitou durante 20 min. Se separou a fase orgânica e se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Uma depuração mediante cromatografia de coluna do resíduo (diclorometano/metanol = 4:1) produziu 0,026 g (12%) de 4-(dimetilamino)-4-(but-1-il)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)].
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,02 g, 0,06 mmol de extrato seco en 2 ml de etanol quente e se adicionaram 0,012 g de una solução quente de ácido cítrico en 1 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente, Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou por partes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 14): 0,021 g (67%) Exemplo 15:
4-(dimetilamino)-4-feniletil-espiro[ciclohexano-1,8'-(3-trifluorometil-
5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,319 g, 1,30 mmol de cetona Cet-10 e 0,3 g, 1,30 mmol de lnd-3 a 3,4 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 1,01 ml, 5,2 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou por 10 min. a 120°C en microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Una depuração mediante cromatografia de coluna do resíduo (sílica gel 60; diclorometano/metano! = 9:1) produziu 0,14 g (23,5%) de 4-(dimetilamino)-4-feniletil-espiro[ciclohexano-1,8'-(3- trifluorometil-5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,140 g, 0,306 mmol de extrato seco em 2 ml de etanol quente e se adicionaram 0,058 g de ácido cítrico e 10 ml de éter dietílico. A solução se agitou a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o extrato seco e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 15): 0,173 g (87%) Exemplo 17:
4-(dimetilamino)-4-etil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (2:3), mescla de diastereómeros
Se adicionaram 0,25 g, 1,48 mmol de Cet-12 e 0,24 g, 1,48 mmol de lnd-1 a 3,3 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 1,14 ml, 5,92 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A mescla se esquentou por 20 min. a 120°C en microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante de adicionaram 5 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o extrato seco, se voltou a lavar com um pouco de metanol e se secou a 50°C sob ultra vácuo. Obteve-se 0,07 g, 15,1% de um extrato seco de cor creme.
Se diluiu 0,07 g, 0,22 mmol de extrato seco em 2 ml de etanol quente e se adicionaram 0,043 g de uma solução quente de ácido cítrico em 1 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. A solução clara se reduziu até secar se e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 17): 0,083 g (62%) Exemplo 18:
4-(dimetilamino)-4-feniletil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (2:3), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,227 g, 0,925 mmol de Cet-10 e 0,15 g, 0,925 mmol de lnd-1 a 3,6 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Se agregaram rapidamente 0,715 ml, 3,70 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A preparação se agitou por 10 dias a temperatura ambiente. Com o fim de evitar una reação defeituosa se esquentou a mescla a 120°C 2 vezes por 15 min. em microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante de adicionaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o extrato seco, se voltou a lavar com um pouco de metanol e se secou. Obteve-se 0,15 g, 41,4% de um extrato seco de cor creme.
Se diluiu 0,144 g, 0,37 mmol de extrato seco em 3 ml de etanol quente e se adicionaram 0,071 g de uma solução quente de ácido cítrico em 2 ml de etanol. A solução se agitou por 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se voltou a lavar com um pouco de etanol e 2 vezes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 18): 0,184 g (73%) 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,74-1,83 (m, 2H); 1,90-1,96 (m,
2H); 2,02-2,10 (m, 4H); 2,22-2,30 (m, 2H); 2,52-2,58 (d, 3H); 2,58-2,65 (d, 3H); 2,65- 2,75 (m, 5H); 2,79 (bs, 5H); 3,94 (t, 2H); 6,99-7,04 (m, 1H); 7,18-7,32 (m, 2H); 7,34- 7,43 (m, 3H); 7,82 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 11,70 (s, 1H) Exemplo 19:
4-(dimetilamino)-4-feniletil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-
pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (2:3), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,252 g, 0,925 mmol de Cet-13 e 0,15 g, 0,925 mmol de lnd-1 a 3,6 ml de diclorometano ultra seco, Se fechou o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Se agregaram rapidamente 0,715 ml, 3,70 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A preparação se agitou por 10 dias a temperatura ambiente. Se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Ao extrato seco resultante se adicionaram 7 ml de metanol e se agitou a mescla por 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o extrato seco, se voltou a lavar com um pouco de metanol e se secou a 50°C sob ultra vácuo. Se obteve 0,248 g, 64,2% de um extrato seco de cor creme.
Se diluiu 0,234 g, 0,56 mmol de extrato seco em 5 ml de etanol quente e se adicionaram 0,108 g de uma solução quente de ácido cítrico em 3 ml de etanol. A solução se agitou por uma noite a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o precipitado, se voltou a lavar com um pouco de etanol e 2 vezes com éter e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 19): 0,280 g (82%)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,35-1,55 (bs, 2H); 1,87 (bm, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,62-2,74 (m, 10H); 3,13 (bm, 2H); 3,58 (bm, 4H); 3,92 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 11,66 (s, 1H)
Exemplo 20:
4-(dimetilamino)-4-(3-metoxipropil)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,197 g, 0,925 mmol de Cet-14 e 0,15 g, 0,925 mmol de lnd-1 a 3,6 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Se agregaram rapidamente 0,715 ml, 3,70 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A preparação se agitou por 13 dias a temperatura ambiente. Se esquentou a 120°C 2 vezes por 15 min. em microondas. A continuação se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Uma depuração mediante cromatografia de coluna do óleo resultante (sílica gel 60; diclorometano/metanol = 4:1) produziu 0,1 g (30,2%) de extrato seco de cor creme.
Para a obtenção do citrato se suspendeu 0,095 g, 0,27 mmol de extrato seco em 2 ml de etanol quente e se adicionaram 0,051 g de uma solução quente de ácido cítrico em 2 ml de etanol. A solução se agitou a temperatura ambiente por uma noite. Posteriormente se aspirou o precipitado, se lavou com um pouco de etanol (2x) e se secou a 60°C sob ultra vácuo.
Rendimento (Exemplo 20): 0,111 g (76%) Exemplo 21:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se diluíram 247 mg, 1,1 mmol de cetona Cet-1 e 184 mg, 1,1 mmol de lnd-1 en 20 ml de diclorometano. Logo se adicionaram 363 mg, 0,215 ml, 2,42 mmol de ácido trifluorometanosulfónico, com o que a preparação obteve una coloração escura. Agitou-se por 20 horas a temperatura ambiente. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram 8 ml de NaOH 1N e se agitou por 10 min. El cor mudou de vermelho escuro a marrom claro. Obteve-se um extrato seco incolor. Se aspiraram 126 mg de extrato seco e se lavaram com 5 ml de diclorometano. As fases se separaram e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 10 diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se reduziram ao vácuo. Obteve-se um extrato seco marrom claro (491 mg). Ao produto bruto se adicionaram 10 ml de etilacetato, com o que se obteve um extrato seco incolor (119 mg), que se aspirou e se lavou com 10 ml de etilacetato. Ambos os extratos secos foram idênticos e se juntaram (245 mg, 62%) com um ponto de fusão de 266-274°C.
Se esquentaram 215 mg, 0,59 mmol de extrato seco en 70 ml de etanol até o ponto de ebulição. À solução pouco clara se agregaram 274 mg, 1,43 mmol de ácido cítrico dissolvido em 5 ml de etanol. A solução se voltou clara. Sc aspirou o precipitado incolor depois de agitá-lo por 20 horas a temperatura ambiente e se lavou logo com 10 ml de etanol.
Rendimento (Exemplo 21): 288 mg (88%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)õ ppm: 1,01 (t, J = 7,01 Hz, 1,5H); 1,53- 1,78 (m, 2H); 1,78-1,93(m, 2H); 2,20-2,41 (m, 8H); 2,42-2,61 (m, 5H); 2,61-2,82 (m, 3H); 3,40 (d, J = 6,83 Hz1 1H); 3,85-4,02 (m, 2H); 6,87-7,02 (m, 1H); 7,41-7,58 (m, 3H); 7,58-7,69 (m, 2H); 7,73 (d, J = 7,74 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 4,57 Hz, 1H); 11,40 (s, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD)õ ppm: 18,5; 21,6; 26,2; 31,1; 37,4; 44,0; 56,0; 59,0; 70,8; 71,3; 104,3; 114,9; 118,6; 125,5; 128,6; 128,8; 129,1; 138,7; 141,8; 148,5; 171,1; 176,4
Exemplo 22:
4-(dimetilamino)-4-tiofen-2-il-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se diluíram 268 mg, 1,2 mmol de cetona Cet-2 e 195 mg, 1,2 mmol de azatriptofol (lnd-1) en 20 ml de 1,2-diclorometano. Logo se adicionaram 397 mg, 0,235 ml, 2,64 mmol de ácido trifluorometanosulfónico, com o que a preparação obteve una coloração roxo escuro. Agitou-se por 40 horas a temperatura ambiente. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram 8 ml de NaOH 1N, se ajustou a um pH de 11 e se agitou por 15 min. A cor mudou marrom claro. Obteve- se um extrato seco marrom claro. Se aspiraram 140 mg de extrato seco e se lavaram com 15 ml de metanol, com o que se decorou o produto. As fases da matéria filtrada se separaram e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 10 diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se reduziram ao vácuo. Ao resíduo marrom sólido se adicionaram 10 ml de metanol, se agitou por 10 min., se aspirou (58 mg) e se lavou com 10 ml de metanol. Ambos os extratos secos foram idênticos e se combinaram (198 mg, 45%).
Se esquentaram 123 mg, 0,33 mmol de extrato seco em 90 ml de etanol até o ponto de ebulição. À solução pouco clara se agregaram 152 mg, 0,79 mmol de ácido cítrico dissolvido em 5 ml de etanol. A solução se voltou clara e se ferveu por 5 min. más, logo se esfriou a temperatura ambiente e se reduziu ao vácuo até a metade do seu volume aproximadamente. A continuação se agitou a solução por 20 horas a temperatura ambiente, com o que se obteve um precipitado incolor. Aspirou-se e se lavou logo com 10 ml de etanol.
Rendimento (Exemplo 22): 100 mg (54%) Ponto de fusão: 278-283°C
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)õ ppm: 1,75-1,99 (m, 4H); 2,03-2,36 (m, 8H); 2,36-2,78 (m, 8H); 3,85-4,05 (m, 2H); 6,91-7,04 (m, 1H); 7,16-7,34 (m, 2H); 7,63-7,73 (m, 1H); 7,73-7,84 (m, 1H); 8,04-8,15 (m, 1H); 11,51 (s, 1H) Exemplo 23:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-5-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero no polar Exemplo 24: 4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-
pirano[3,4-b]-5-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar,
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-5-azaindol)] (diastereómero no polar e polar) Se diluíram 267 mg, 1,23 mmol de cetona Cet-1 e 200 mg, 1,23 mmol
de 5-azatriptofol (lnd-2) en 40 ml de 1,2-diclorometano absoluto, se tratou a mescla com 0,12 ml, 201 mg, 1,36 mmol de ácido trifluorometanosulfónico c se agitou por 16 horas a temperatura ambiente. Num matraz de reação se depositou um óleo loiro, ao que se agregaram 0,12 ml, 204 mg, 1,36 mmo de ácido trifluorometanosulfónico e se esquentou por 5 horas sob refluxo. A preparação se tratou a temperatura ambiente com 30 ml de água e 10 ml de soda cáustica 1N e se agitou por 30 min. Se separaram as fases, logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 30 ml de 1,2- dicloroetano. As fases orgânicas se combinaram, se secaram com sulfato de sódio e se reduziram. Se obteve um resíduo de 455 mg de extrato seco de cor bege. Mediante cromatografia [sílica gel 60 (120 g); etilacetato/metanol 4:1 (500 ml), etilacetato/metanol 1:1 (500 ml), metanol (300 ml)] se obteve 4-(dimetilamino)-4- fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-5-azaindol)] (diastereómero no polar) como extrato seco incolor. Rendimento: 133 mg (30%) O diastereómero polar foi contaminado (158 mg, 35%)
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-5-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero no polar (Exemplo 23)
Se diluíram 120 mg, 0,332 mmol de 4-(dimetilamino)-4-fenil- espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-5-azaindol)] ( diastereómero no polar) a 60°C en 15 ml de etanol e se agregaram 2 ml de uma solução etanólica de 140 mg, 0,73 mmol de ácido cítrico. Depois de 22 horas se adicionaram 20 ml de éter dietílico. Depois de 30 min. se separou o extrato seco incolor mediante filtração e se lavou com 3 ml de etanol/etilacetato 1:1 e 2 ml de éter dietílico. Rendimento: 102 mg (56%) Ponto de fusão: 273-277°C
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,80-2,04 (m, 2H); 2,18-2,4 (m, 4H); 2,48 (s, 6H); 2,57 (dd, 4H); 2,79 (t, 2H); 3,91 (t, 2H); 7,15-7,3 (m, 6H); 8,24 (d, 1H); 8,94 (s, 1H); 12,17 (s, 1H)
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-5-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar (Exemplo 24)
Se diluíram 140 mg, 0,38 mmol de 4-(dimetilamino)-4-fenil- espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-5-azaindol)] (diastereómero polar, contaminado) em 7 ml de etanol e Ie agregaram 163 mg, 0,85 mmol de ácido cítrico ml. diluído en 2 ml de etanol. Produziu-se de imediato una precipitação. Depois de 2 horas se separou o extrato seco incolor (103 mg) mediante filtração e se lavou 2 vezes com 2 ml de etanol e 2 ml de éter dietílico. A matéria filtrada se tratou com 10 ml de éter dietílico, se separou o precipitado resultante (38 mg) e se lavou 2 vezes com 2 ml de éter dietílico. Reuniram-se as duas frações de extrato seco e se agregaram soda cáustica e triclorometano (107 mg). O extrato seco resultante se tratou en 30 ml de etanol com 124 mg, 0,65 mmol de ácido cítrico, dissolvido en 3 ml de etanol. Depois de 20 min. se separaram 59 mg de extrato seco e se lavou 2 vezes com 3 ml de etanol e 2 vezes com 2 ml de éter dietílico. À matéria filtrada se adicionaram 30 ml de éter dietílico e se agitou por 16 horas a temperatura ambiente. Logo se lavou 2 vezes com 2 ml de éter dietílico e se filtrou. Obteve-se um extrato seco incolor. Rendimento (Exemplo 24): 0,040 mg (25%) Ponto de fusão: 122-127°C
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,63 (t, 2H); 1,92 (d, 2H); 2,13- 2,27 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,57 (dd, 4H); 2,68-2,83 (m, 4H); 3,99 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,49-7,63 (m, 3H); 7,66-7,73 (m, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,83 (s, 1H); 11,50 (s, 1H) Exemplo 25:
4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero no polar Exemplo 26:
4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar,
4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero no polar e polar)
Se diluíram 462 mg, 2,34 mmol de cetona Cet-9 e 380 mg, 2,34 mmol de azatriptofol (lnd-1) en 40 ml de 1,2-diclorometano. Logo se adicionaram 773 mg, 0,457 ml, 5,15 mmol de ácido trifluorometanosulfónico, com o que se decorou a preparação. Se agitou por 4 dias a temperatura ambiente. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram 10 ml de água e 10 ml de NaOH 1N com pH 11 e se agitou por 15 min. As fases se separaram e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se reduziram ao vácuo. Ao resíduo oleoso marrom se adicionaram 10 ml de metanol, com o que se obteve um extrato seco incolor, que se aspirou e se lavou com 10 ml de metanol. Se obtiveram 39 mg (5% levemente contaminado) de 4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7- azaindol)] (diastereómero no polar). Reduziu-se a água madre e mediante cromatografia [sílica gel 60 (50g); etilacetato (1200 ml); etilacetato/metanol 4:1 (500 ml), 1:1 (500 ml)] se obteve 239 mg de extrato seco amarelo, que se agitou energicamente por 30 min. com 25 ml de cloroformo, 5 ml de NaOH 1N e 10 ml de água. Posteriormente se separaram as fases, se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 10 ml de cloroformo. Os extratos orgânicos reunidos se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se reduziram ao vácuo. O resíduo amarelo semi sólido (230 mg, 30%) foi o diastereómero polar, que produziu 24% aproximadamente de produto no polar. A separação deveria efetuar-se durante a formação de citrato.
4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero no polar (Exemplo 25)
Se diluíram 27 mg, 0,08 mmol de 4-butil-4-(dimetilamino)- espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero no polar) en 20 ml de etanol sob ligeiro aquecimento 37 mg, 0,192 mmol de ácido cítrico, dissolvido en 5 ml de etanol quente. Se agitou por 20 horas a temperatura ambiente, logo se reduziu quase por completo a solução clara e se adicionaram 5 ml de éter dietílico. Obteve-se um extrato seco incolor que logo se aspirou. Rendimento (Exemplo 25): 38 mg (88%) Ponto de fusão: 86-92°C
4-butil-4-(dimetilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar (Exemplo 26)
Se diluíram 230 mg, 0,67 mmol de 4-butil-4-(dimetilamino)- espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (contaminado com diastereómero no polar) en 20 ml de etanol sob ligeiro aquecimento e 310 mg, 1,62 mmol de ácido cítrico, dissolvido en 5 ml de etanol quente. Se agitou por 1 hora a temperatura ambiente, logo a solução clara se reduziu até um terço do seu volume aproximadamente e se adicionaram 10 ml de éter dietílico. Obteve-se um extrato seco incolor que logo se aspirou.
Rendimento (Exemplo 26): 91 mg (25%) Ponto de fusão: 95-103°C Exemplo 27:
4-bencil-4-morfolino-espiro[ciclohexano-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,593 g, 2,17 mmol de Cet-13 e 0,5 g, 2,17 mmol de lnd-1 a 11 ml de diclorometano ultra seco. Fechou-se o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 1,68 ml, 8,69 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. La mescla se esquentou por min. a 120°C en microondas. Se tratou a mescla de reação com NaOH 1M e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Uma depuração mediante cromatografia de coluna do extrato seco espumoso (sílica gel 60; diclorometano/éster acético = 9:1) produziu 0,12 g (8,2%) de 4-bencil-4-morfolino-espiro[ciclohexano-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)] como extrato seco de cor crema.
Se diluíram 0,120 g, 0,25 mmol de extrato seco em 15 ml de etanol quente e se adicionaram 0,051 g de ácido cítrico e 10 ml de éter dietílico. A solução se agitou a temperatura ambiente por uma noite. Retirou-se o solvente num evaporador rotatório. O resíduo cristalizou com 10 ml de n-haxano/etanol (9,5 : 0,5). Se aspirou o extrato seco e se secou a 60°C sob ultra vácuo. Rendimento (Exemplo 27): 0,173 g (100%) Exemplo 28:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se adicionaram 0,283 g, 1,30 mmol de Cet-1 e 0,3 g, 1,30 mmol de Ind- 3 a 3,4 ml de diclorometano ultra seco, Se fechou o recipiente para microondas mediante um tabique e se limpou com nitrogênio. Agregaram-se rapidamente 1,01 ml, 5,2 mmol de trimetilsilil trifluorometano sulfonato. A preparação se esquentou por min. a 120°C em microondas. Se tratou a mescla de reação com uma solução aquosa 1M de Na2CO3 e se agitou por 20 min. A fase orgânica se separou e logo se extraiu a fase aquosa 3 vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se lavaram com água e uma solução saturada de cloruro de sódio e se secaram com sulfato de magnésio. Depois da filtração do agente secante, se retirou o solvente num evaporador rotatório. Se depurou o extrato seco espumoso (0,116 g, 20,7%) mediante cromatografia de coluna (sílica gel 60; diclorometano/metanol = 9:1).
Para a obtenção do citrato se diluiu 0,100 g, 0,23 mmol de extrato seco en 2 ml de etanol quente e se adicionaram 0,058 g de ácido cítrico en 45 ml de éter dietílico. A solução se agitou a temperatura ambiente. Posteriormente se aspirou o extrato seco e se secou a 60°C sob ultra vácuo por 5 horas. Rendimento (Exemplo 28): 0,108 g (75%) Exemplo 29:
4-(azetidin-1-il)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se diluíram 275 mg, 1,2 mmol de cetona Cet-15 e 195 mg, 1,2 mmol de azatriptofol (lnd-1) en 30 ml de diclorometano. Logo se adicionaram 397 mg, 0,235 ml, 2,64 mmol de ácido trifluorometanosulfónico, com o que a preparação obteve uma coloração escura. Agitou-se por 20 horas a temperatura ambiente. Ao reprocessamento da mescla de reação se adicionaram 10 ml de NaOH 1N e 10 ml de água e se agitou por 10 min. A cor mudou de vermelho escuro a marrom claro. As fases se separaram e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 10 diclorometano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio, se filtraram e se reduziram ao vácuo. Se obteve um extrato seco amarelo, que se agitou por 10 min. com 5 ml de diclorometano, logo se aspirou e se lavou com 5 ml de diclorometano. Rendimento: 116 mg, (26%) de diastereómero puro Ponto de fusão: 269-274°C
Se esquentaram 101 mg, 0,27 mmol de extrato seco em 60 ml de etanol até o ponto de ebulição. À solução pouco clara agregaram-se 125 mg, 0,65 mmol de ácido cítrico dissolvido em 5 ml de etanol. A solução se voltou clara. Esta se reduziu até 3 ml depois de agitá-la por 20 horas a temperatura ambiente e se adicionaram 5 ml de éter dietílico até cristalizar se. O precipitado incolor resultante se aspirou e se lavou com 5 ml de éter dietílico.
Rendimento (Exemplo 29): 80 mg (53%) Ponto de fusão: 208-212°C
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,50-1,81 (m, 2H); 1,81-2,04 (m 4H); 2,04-2,25 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,56 (dd, J = 26,01, 15,16 Hz, 4H); 2,64- 2,77 (m, 2H); 3,47-3,77 (m, 4H); 3,97 (t, J = 5,08 Hz, 2H); 6,89-7,07 (m, 1H); 7,46- 7,89 (m, 6H); 8,00-8,16 (m, 1H); 11,44 (s, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 15,3; 21,6; 24,2; 30,6; 44,0; 47,6; 59,0; 62,8; 71,1; 71,3; 104,2; 114,9; 118,6; 125,5; 128,5; 128,9; 132,3; 138,8; 141,8; 148,5; 171,1; 176,5 Exemplo 30:
4-butil-4-(pirrolidin-1-il)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (2:1), 1 diastereómero
Se diluíram 268 mg, 1,2 mmol de cetona Cet-16 e 195 mg, 1,2 mmol de azatriptofol (lnd-1) en 40 ml de 1,2-diclorometano absoluto. Se adicionaram 0,117 ml, 198 mg, 1,32 mmol de ácido trifluorometanosulfónico e se agitou por 3 dias a temperatura ambiente. Se esquentou a mescla por 7 horas a 80°C, logo se agregaram 0,117 ml, 198 mg, 1,32 mmol de ácido trifluorometanosulfónico e se agitou por 8 horas a 80°C. A mescla se agitou por 5 dias más a temperatura ambiente. A preparação se tratou com 15 ml de água e 5 ml de soda cáustica 1N e se agitou por 15 min. Se separaram as fases e se extraiu a fase aquosa com 1,2- dicloroetano (2 vezes com 20 ml). Se reuniram as fases orgânicas, se secaram com sulfato de sódio e se reduziram. O resíduo foi um extrato seco de cor bege (424 mg), ao que se adicionaram 3 ml de etilacetato/metanol 4:1. Obteve-se um extrato seco incolor. Se tratou com 5 ml de etilacetato e se filtrou o extrato seco, com o que se obteve 4-butil-4-(pirrolidin-1 -il)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4- b]-7-azaindol)] (diastereómero puro)
Rendimento: 52 mg, (12%) Ponto de fusão: 246-250°C
Reduziu-se a matéria filtrada e se obtiveram 107 mg (24%) de produto adicional mediante cromatografia [sílica gel 60 (50 g); etilacetato/metanol 4:1 (500 ml), metanol (200 ml)].
Se diluíram 91 mg, 0,247 mmol de extrato seco a 30°C em 7 ml de etanol e se adicionaram 105 mg, 0,545 mmol, 3 ml de uma mescla etanólica de ácido cítrico. Depois de 2 horas de agregaram 50 ml de uma solução de éter etílico e se agitou a temperatura ambiente por 2 dias. Obteve-se um precipitado marrom claro, que se separou mediante filtração (50 mg). Se reduziu a matéria filtrada, se tratou en 1 ml de etanol com 20 ml de éter dietílico e se agitou por 30 min., com o que se obteve um extrato seco incolor, que se filtrou e se lavou 2 vezes com 2 ml de éter dietílico (50 mg). Ambos os extratos secos eram idênticos.
Rendimento (Exemplo 30): 0,100 g (54%)
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 1,02 (t, 3H); 1,25-1,53 (m, 5H); 1,63-1,75 (m, 2H); 1,79-2,08 (m, 15H); 2,58-2,74 (m, 6H); 3,93 (t, 2H); 6,99-7,07 (m, 1H); 7,79-7,86 (m, 1H); 8,13-8,18 (m, 1H) Exemplo 31:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- tiopirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se diluíram sob Argón 258 mg, 1,2 mmol lnd-4 e 261 mg, 1,2 mmol de cetona Cet-1 a 24 ml de 1,2-diclorometano absoluto e se agregaram 0,44 ml, 4,96 mmol de ácido trifluorometanosulfonato. A preparação se esquentou por 1 hora a 150°C en microondas. Para o reprocessamento, se tratou a solução de reação com ml de uma solução saturada de carbonato hidrogenado sódico. A mescla se agitou por 15 min. adicionais. Depois da separação das fases, se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 10 ml de diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se secaram com Na2SO3 e se reduziram. O produto bruto resultante (346 mg, espuma amarela) se depurou mediante cromatografia de coluna [sílica gel 60 (20 g); ciclohexano/etilacetato 4:1 (500 ml); ciclohexano/etilacetato 1:1 (1000 ml)]. Se obtiveram 87 mg (19%) de 4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9- tetrahidro-tiopirano[3,4-b]-7-azaindol)] como extrato seco de cor marrom. Ponto de fusão: 246-253°C, diastereómero puro. A partir da fase aquosa se obteve outro produto durante a noite. Filtrou-se o extrato seco e se lavou 3 vezes com 0,5 ml de água e 2 vezes com 0,5 ml de metanol.
Rendimento: 51 mg (11%), extrato seco de cor bege Ponto de fusão: 262-267°C
Se diluíram 135 mg, 0,358 mmol de 4-(dimetilamino)-4-fenil- espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero puro) em 6 ml de diclorometano e se adicionaram 78 mg, 0,406 mmol de ácido cítrico, dissolvido em 12 ml de etilacetato. Obteve-se um precipitado durante a adição do ácido. Logo se agitou a mescla por 17 horas a 23°C, se filtrou e se lavou o precipitado 3 vezes com 0,5 ml de etilacetato.
Rendimento (Exemplo 31): 188 mg (92%), extrato seco branco. Ponto de fusão: 130-136°C
1H-NMR (400 MHz1 CD3OD)õ ppm: 2,01-2,15 (m, 4H); 2,52-2,71 (m, 7H); 2,71-2,90 (m, 5H); 2,90-3,05 (m, 6H); 7,02 (dd, J = 7,79, 4,86 Hz, 1H); 7,59-7,72 (m, 3H); 7,74-7,81 (m, 2H); 7,81-7,88 (m, 1H); 8,08 (d, J = 4,40 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD)õ ppm: 24,4; 25,2; 28,4; 34,9; 38,4; 44,7; 45,4; 70,5; 74,2; 110,0; 116,4; 121,9; 127,9; 130,7; 130,8; 130,9; 131,5; 138,8; 143,1; 148,6; 174,7; 179,0 Exemplo 32:
4-(dimetilamino)-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro- tiopirano[3,4-b]-5-azaindol)]; citrato (1:1), 1 diastereómero
Se diluíram sob Argón 430 mg, 2,0 mmol de lnd-5 e 435 mg, 2,0 mmol de cetona Cet-1 a 25 ml de 1,2-diclorometano absoluto e se agregaram 0,533 ml, 6,0 mmol de ácido trifluorometanosulfonato. A preparação se esquentou por 1 hora a 150°C en microondas. Para o reprocessamento, se tratou a solução de reação com ml de uma solução de hidróxido de sódio 1N. A mescla se agitou por 15 min. adicionais. Depois da separação das fases, se extraiu a fase aquosa 3 vezes com 20 ml de diclorometano. Os extratos orgânicos reunidos se secaram com Na2SO3 e se reduziram. O produto bruto resultante (715 mg, extrato seco marrom) se depurou mediante cromatografia de coluna [sílica gel 60 (30 g); ciclohexano/etilacetato 4:1 (500 ml); ciclohexano/etilacetato 2:1 (600 ml); etilacetato/metanol 100:1 (1000 ml); etilacetato/metanol 5:1 (600 ml)]. Se obteve 4-(dimetilamino)-4-fenil- espiro[ciclohexano-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,4-b]-5-azaindol)] como extrato seco de cor quase branco.
Rendimento: 320 mg (42%) Ponto de fusão: 163-168°C, diastereómero puro. Se diluíram 233 mg, 0,617 mmol de extrato seco em 10 ml de isopropanol quente e se adicionaram 130 mg, 0,677 mmol de ácido cítrico, diluído en 10 ml de isopropanol. Obteve-se um precipitado durante a adição do ácido. A continuação se agitou a mescla por 2 horas a 5°C, se filtrou e se lavou o precipitado 2 vezes com 0,5 ml de isopropanol e 3 vezes com 0,5 ml de acetona.
Rendimento (Exemplo 32): 350 mg (97%), extrato seco branco Ponto de fusão: 132-140°C Se diluíram 135 mg, 0,358 mmol de 4-(dimetilamino)-4-fenil-
espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero puro) en 6 ml de diclorometano e se adicionaram 78 mg, 0,406 mmol de ácido cítrico, dissolvido em 12 ml de etilacetato. Obteve-se um precipitado durante a adição do ácido. Logo se agitou a mescla por 17 horas a 23°C, se filtrou e se lavou o precipitado 3 vezes com 0,5 ml de etilacetato. Rendimento (Exemplo 31): 188 mg (92%), extrato seco branco. Ponto de fusão: 130-136°C
1H-NMR (400 MHz1 CD3OD)õ ppm: 2,01-2,15 (m, 4H); 2,52-2,71 (m, 7H); 2,71-2,90 (m, 5H); 2,90-3,05 (m, 6H); 7,02 (dd, J = 7,79, 4,86 Hz1 1H); 7,59-7,72 (m, 3H); 7,74-7,81 (m, 2H); 7,81-7,88 (m, 1H); 8,08 (d, J = 4,40 Hz, 1H)
13C NMR (101 MHz1 CD3OD)õ ppm: 24,4; 25,2; 28,4; 34,9; 38,4; 44,7; 45,4; 70,5; 74,2; 110,0; 116,4; 121,9; 127,9; 130,7; 130,8; 130,9; 131,5; 138,8; 143,1; 148,6; 174,7; 179,0
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,04 (d, J = 5,87 Hz, 1,5H); 1,82- 2,03 (m, 4H); 2,16-2,39 (m, 7H); 2,49-2,70 (m, 5H); 2,75-2,91 (m, 2H); 2,91-3,14 (m, 4H); 3,68-3,86 (m, 0,25H); 7,24-7,44 (m, 1H); 7,44-7,84 (m, 5H); 8,07-8,27 (m, 1H); 8,74-8,94 (m, 1H); 11,47 (s, ancho, 1H).
13C NMR (101 MHz1 DMSO-d6)õ ppm: 23,3; 23,5; 25,4; 27,4; 33,4; 37,5; 44,0; 44,6; 62,0; 65,3; 71,5; 107,1; 109,8; 123,8; 126,6; 127,5; 128,6; 128,7; 131,9; 136,7; 138,1; 139,3; 140,4; 171,3; 176,5
Exemplo 33:
4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'- (5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar Exemplo 34:
4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-
(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero no polar
4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'- (5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero no polar e polar)
Se diluíram sob Argón 250 mg, 1,2 mmol de cetona Cet-17 e 195 mg, 1,2 mmol de 7-azatriptoftol (lnd-1) em 30 ml de 1,2-dicloroetano absoluto e se agregaram 0,467 ml, 692 mg, 7,2 mmol de ácido metanosulfónico. Depois de 17 horas se agitou a preparação por 7 horas a uma temperatura de banho de 90°C e por 15 horas a 75°C. A mescla de reação se tratou com 15 ml de soda cáustica 1N e ml de água e se agitou por 15 min. Se separaram as fases e se extraiu a fase aquosa 2 vezes com 20 ml de 1,2-dicloroetano. As fases orgânicas reunidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziram. O resíduo foi um extrato seco de cor bege, ao que se adicionaram 5 ml de etilacetato. Se obteve um extrato seco incolor, que se separou mediante filtração e lavado com 2 ml de etilacetato.
Se obteve 4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-
espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] como mescla de diastereómeros (130 mg). O material filtrado (220 mg, extrato seco incolor, diastereómero puro) se reduziu e se separou mediante cromatografia [sílica gel 60 (20g); etilacetato/metanol 6:1 (700 ml)].
Ambas frações se cromatografiaram novamente [sílica gel 60 (20g); cloroformo/metanol 30:1 (500 ml)] e se obteve 4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4- (metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)] (diastereómero no polar).
Rendimento: 164 mg (40%) como extrato seco incolor.
Ponto de fusão: 282-287°C. O diastereómero polar exibiu um rendimento de 48 mg (11%), com um
ponto de fusão de 285-289°C.
4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'- (5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-azaindol)]; citrato (1:1), diastereómero polar (Exemplo 33) Se diluíram sob calor 48 mg, 0,136 mmol de 4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-4-(metilamino)-espiro[ciclohexano-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7- azairidol)] (diastereómero no polar) en 20 ml de etanol, e se adicionaram 179 mg, 0,93 mmol de ácido cítrico, dissolvido em 2 ml de etanol. Depois de agitar por 3 dias a temperatura ambiente se pode aspirar o citrato 8K/9K como extrato seco incolor. Rendimento (Exemplo 34): 74 mg (91%) Ponto de fusão: 192-193°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 1,80-2,10 (m, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,52-2,77 (m, 8H); 3,95 (t, J = 5,27 Hz, 2H); 4,08 (s, 3H); 6,93-7,04 (m, 1H); 7,73- 7,83 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,06-8,16 (m, 1H); 11,41 (s, 1H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)õ ppm: 21,7; 27,7; 29,0; 31,2; 38,0; 38,9; 43,4; 57,0; 59,0; 71,2; 71,8; 104,1; 114,9; 118,6; 125,5; 139,2; 141,8; 148,5; 149,3; 152,4; 171,2; 175,7.
Investigações sobre da efetividade dos compostos da invenção Medição da união ORL1
Os derivados ciclohexano da fórmula geral I se investigam num ensaio de união ao receptor com 3H-Nociceptina/Orfanina FQ com membranas de células recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de ensaio se desenvolveu de acordo ao método apresentado por Ardati et al. (Mol, Pharmacol., 51, 1997, pág. 816-824). A concentração de 3H-Nociceptina/Orfanina FQ foi em estes ensaios de 0,5 nM. Os ensaios de união ou ligadura se realizam cada vez com 20 Dg da proteína da membrana por cada 200 Dl de preparado en 50 nM Hepes, pH 7,4, 10 nM MgCI2 e 1 nM EDTA. A união com o receptor ORL1 se realizou aplicando cada vez 1 mg de glóbulos WGA-SPA (Amersham Pharmacia, Freiburg), com incubação do preparado durante 1 hora a temperatura ambiente e medição seguinte no contador de cintilação Trilux (Wallac, Finnland). A afinidade se indica na Tábua 1 como valor Ki em nanômetros em % de inhibicao por c=1 DM.
Medição da união □
A afinidade receptora com o receptor opioide-D humano se determinou num preparado homogêneo em micro placas. Para tal objeto foram incubados seres de diluções do correspondente derivado ciclohexil-1,4-diamina substituído a ser ensaiado com um preparado de membrana receptora (15-40 Dg proteína por 250 Dl de preparado de incubação) de células CHO-K1, as quais expressam por o receptor opioide-D humano (preparado da membrana receptora RB-HOM1 Firma NEN1 Zaventem1 Bélgica) em presencia de 1 nmol do ligando radiativo D3HD-naloxona (NET719, da Firma NEN1 Zaventem1 Bélgica) assim como de 1 mg de WGA-SPA vedas (aglutinina de gérmen de trigo SPA Beads da Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg1 Alemanha) num volume total de 250 Dl durante 90 minutos, a temperatura ambiente. Como tampão de incubação se utilizou 50 mmol/Tris-HCI suspendido com 0,05% en peso de azida de sódio com 0,06% en peso albumina de soro bovino. Para determinar a respectiva união se agregou adicionalmente 25 Dmol/I naxolona. Depois de capturado o período de incubado de 90 minutos se centrifugam as micro placas durante 20 minutos a 1000 g e se determinou a radiatividade num contador beta (Microbeta-Trilux, da Firma PerkinEImer Wallac, Freiburg, Alemanha). Determinou-se o desplazamento porcentual dos ligando radiativos desde uma união até o receptor opioide-D a uma concentração das substancias a ser ensaiadas de 1 Dmol e se indicou como a porcentagem de inibição (% inibição) da união específica. Em parte se calcularam partindo do desplazamento porcentual pelas diferentes concentrações dos compostos a ser ensaiados da fórmula geral I, as concentrações de inibição IC5o, as que produzem um 50% de desplazamento das ligações reativas. Mediante uma conversão com a relação de Cheng-Prusoff se obtiveram os valores Ki para as substancias ensaiadas.
Ensaio analgésico segundo o Teste-Tail-Flick no rato
Os ratos se colocaram individualmente em jaulas para ensaios, expondo a base da cauda ao raio calórico concentrado de uma lâmpada elétrica (tipo Tail-flick 50/08/1. BC, Labtec, Dr. Hess). A intensidade da lâmpada se ajustou de tal modo que o tempo desde o instante da conexão da lâmpada até o retiro repentino da cola (latência da dor) seja no caso dos ratos não tratados de três até 5 segundos. Antes da aplicação das soluções portadoras dos compostos da invenção ou as respectivas soluções comparativas, se realizam dos ensaios prévios dos ratos durante cinco minutos, calculando o pro médio de estas medições com valor pro médio prévio ao ensaio.
As soluções do composto da invenção, de fórmula geral I e das soluções comparativas foram aplicadas por via intravenosa. A medição da dor se realizou 10, 20, 40 e 60 minutos depois da aplicação intravenosa. O efeito analgésico se determinou como o incremento do % do período de latência do dor (% do efeito máximo de nocicepção possível) de acordo à fórmula:
D(T1-T0)/ (T2-T0)D x 100
Nesta fórmula o tipo T0 é o tempo de latência antes da aplicação, o tempo Ti é o tempo de latência depois da aplicação da combinação de principio ativo e o tempo T2 é o tempo máximo de exposição (12 segundos).
Ensaio analgésico no Teste Tail-Flick na rata
A efetividade analgésica dos compostos de ensaio se investigou no ensaio Tail-flick na rata, segundo o método de D1Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72 74 79 (1941). Para isso se empregaram animais fêmeos Sprague Dawlee com um peso compreendido entre 134 e 189 g. Os animais se colocam individualmente en jaulas de ensaio, expondo a base da cola a um raio térmico enfocado de uma lâmpada (Tail-flick 50/08/1. BC, Labtec, Dr. Hess). A intensidade da lâmpada se ajustou de tal modo que o tempo desde a conexão o acendido da lâmpada até a retração súbita da cola (latência da cola) foi nos animais sem tratar de 2,5-5 segundos. Antes da administração do composto de ensaio se procedeu a ensaiar aos animais duas vezes previamente durante 30 minutos, calculando o valor pro médio de estas medições como valor pro médio prévio ao ensaio. A medição da sensação de dor se realizou 20, 40 e 60 minutos depois da administração intravenosa. O efeito analgésico se determinou como o incremento da latência da sensação de dor (% MPE) segundo a fórmula:
□ (Ti-T0)/ (T2-T0)D χ 100
Na qual T0 é o tempo de latência antes e ΤΊ é o tempo de latência depois da aplicação da substancia, T2 é o tempo máximo de exposição (12 segundos).
Para a determinação da dependência da dose se procedeu a administrar cada composto de ensaio 3-5 doses incrementadas logaritmicamente, determinando os valores ED5O com ajuda de uma análise de regressão. O cálculo da concentração ED5O se realizou para o máximo de efetividade, 20 minutos depois da administração intravenosa da substância.
A tabua seguinte forma os exemplos dos compostos como bases sem indicar o tipo de diastereómero.
Nos casos donde o exemplo do composto se encontra como sal o se isolou um diastereómero polar ou não polar, isto se pode deduzir da respectiva descrição da síntese. A determinação dos valores Ki se expõe na seguinte tabua. Não se determinou o valor Ki para todos os compostos. O modo de exemplo foi investigado
dos compostos no Teste Tail-flick (cola flick).
Exempl Estrutura (opcionalmente sem Receptor- Receptor Tail-flick 0 contraión e denominação do ORL-1, valor opioide μ, (cola flick diastereómero) Ki [μΜΙ valor Ki [μΜΙ 1 -Nv N 0, 0147 0, 0123 2 rxí ΓΤΥλ .ri N - ^ % 0, 0053 0,0044 Rata, i.v. ED50: 15 μει/kg 3 0,0197 0,0147 4 vi V\ j^y ην—^ / O 0,0060 0,0118 Ratón, i.v. 72% de MPE a 464 μρ/kg M-Lyi uirjf N ' J m W O 0,1800 0,3033 6 jf^N 1UjL ^r NH ^ < Sr/" 0^h 0,0237 0,0250 7 \ M4-Í / HW H^ \ 2,3950 0,6367 8 O 0,0657 0,0483 9 IJaX f>fV\ >s Ή-' 0,1533 0,0773 0-· " Ί ... ή 0,0567 12 Ct F 0,0683 0,0317 13 \ ^H 1 ^ ν 0,2800 0,0817 14 S Ν ^Nv -Ntsl F 0,0380 17 h^-V 0,0870 0,0010 18 ·»-''*'* \ ,·. 1 ν ,'/ v^x Γ^ HN-Ç J _-ίΝΙ W- \ 0,6633 0,0014 19 O 2,9067 c X0 O j 0,0835 21 % j^T^^ ΗΝ—/ 0,0280 0,0190 22 θ ι O 0,0167 0,0337 23 1I' "j. |Λ NS=I-' 0,0023 0,0019 24 /®=\ [ ι vf>Ar\ X 0,0006 26 Λ1 ί N 0,0061 27 VT'5 V\ U 28 ,<·'ΓΝ.ί·' —l Zr L .ri. Yjs"" 2,6367 0,6375 29 /i^v f TY O r\ Γ ΤΥ>Λ \ " 31 HN- W ^ 32 33 ^N^^ J N HN N- 34
Solução parenteral de um derivado espiro cíclico de acordo com a
invenção
3 g de um derivado de azaindol espiro cíclico de acordo com a invenção (aqui designado como exemplo 1) se dissolve num litro de água a temperatura ambiente para ser usado como injeção; a continuação, se ajusta a condições isotônicas a través da adição de glucosa sem água para ser usado como injeção.

Claims (18)

1. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 108</formula> caracterizado por A representar N o CR7"10, donde A é ao menos uma vez N e ao sumo duas vezes N; W representa NR4; X representa NR17, O ou S; R1 e R21 independentemente entre si, reapresentam H, alquilo-Ci-s, cada vez saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C-e, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir o aril, cicloalquilo-C3-8 ou heteroaril enlaçado a través de alquilo-Ci-3, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou os radicais R1 e R2 juntos reapresentam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6 onde R11 significa H, alquilo-Ci-5, cada vez saturado o insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, cicloalquilo-C3-8 ou heteroaril enlaçado a través de alquilo-Ci-3, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; C(0)fenil, C(0)heteroaril, C(0)-alquilo-Ci-5, cada vez substituído ou sem substituir; R3 representa alquilo-Ci-s, cada vez saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3 —β, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; aril, heteroaril o cicloalquilo-Cs-s enlaçado a través de um grupo alquilo- C1-3, cada vez não substituído ou substituído uma vez ou varias vezes; R4 representa H, alquilo-Ci-s, saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, sem substituir ou substituído uma ou varias vezes; aril ou heteroaril, cada vez substituído ou sem substituir; aril, heteroaril ou cicloalquilo enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci-3; COR12; SO2R12, onde R12 representa H, alquilo-Ci-5, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3-8, cada vez saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3-8 enlaçado a través de alquilo-Ci-3, cada vez substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; OR13; NR14R15; R5 representa =0; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3-s, saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3-8 enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci-3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; R6 representa H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R131 SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci-s, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; cicloalquilo-C3-8, saturado ou insaturado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; aril ou heteroaril, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3-8 enlaçado a través de alquilo-Ci-3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir, ou R5 e R6 juntos significam (CH2)n, onde η é 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno se pode substituir por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo-Ci-5; R7, R8, R9 y R10, independentemente entre si, representam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci-5, cicloalquilo-C3-8, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3-8 enlaçado a través de alquilo-Ci-3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; onde R13 significa H, alquilo-Ci-5, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo- C3-S enlaçado a través de alquilo-Ci-3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; R14 y R15, independentemente entre si, significam H, alquilo-Ci-5, cada vez saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou cicloalquilo-C3-s, cada vez saturado ou insaturado, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; aril ou heteroaril, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; ou aril, heteroaril ou cicloalquilo-C3-8 enlaçado a través de alquilo-Ci-3, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou R14 y R15 formam juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 ou (CH2)3-6, donde Rie significa H, alquilo-Ci-s, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, sem substituir ou substituído uma vez ou varias vezes; R17 reapresentam H, alquilo-Ci-s, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal; COR12 ou SO2R12, em forma do seu racemato, enantiómero, diastereómero, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um único enantiómero ou diastereómero; das bases e/ou sais dos ácidos fisiologicamente aceitáveis.
2. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porque os citados radicais alquilo-Ci-8, alquilo-Ci-5, alquilo-Ci-3, ou bem alquileno-Ci-3 y cicloalquilo-C3-8, cada vez podem estar uma ou varias vezes substituídos com F1 Cl, Br, I, CN1 NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-6- OH1 N(alquilo-Ci.6)2, N(alquilo-Ci.6-OH)2, NO2, SH1 S-alquilo-Ci.6, OH1 0-alquilo-Ci-6, O-alquilo-Ci-e-OH, C(=0)alquilo-C1.6, CO2H1 C02-alquilo-Ci.6l CF3, OCF3, alquilo-C^, onde os citados radicais aril ou heteroaril cada vez podem estar uma ou varias vezes substituídos com F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-6-OH, N(alquilo-Ci-6)2, N(alquilo-Ci.6-OH)2, NO2, SH, S-alquilo-C^, OH, 0-alquilo-Ci-6, O- alquilo-Ci-e-OH, C(=0)alquilo-Ci.6, CO2H1 C02-alquilo-Ci.6, CF3, OCF3l alquilo-C^,
3. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R2, independentemente entre si, reapresentam H1 alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, lineal ou ramificado, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir; ou os radicais R1 e R2 juntos formam um anel e significam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou (CH2)3-6, onde R11 significa H, alquilo-Ci-5, saturado ou insaturado, ramificado ou lineal, substituído uma vez ou varias vezes ou sem substituir.
4. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado porque R1 y R2, independentemente entre si, reapresentam CH3
5. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1 ó 2, caracterizado porque R3 significa propilo, butil, pentilo, hexilo, fenil, furil, tiofenil, naftil, benilo, benzofuranil, indolil, indanil, benzodioxanil, benzodioxolanil, piridil, pirimidil, pirazinil, triazolil ou benzotiofenil, cada vez não ou fenoxi. substituído ou substituído uma ou varias vezes; fenil, furil ou tiofenil enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci-3 lineal e saturado, cada vez não substituído ou substituído uma ou varias vezes.
6. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado porque R3 significa butil, etilo, 3-metoxipropilo, benzotiofenil, fenil, 3-metilfenil, 3-fluorofenil, benzo[1,3]-dioxolilo, bencilo, 1-metil-1,2,4-triazolil, tienil ou fenetil.
7. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1 ó 2, caracterizado porque R5 representa H, alquilo-Ci-s, lineal ou ramificado, não substituído ou substituído uma ou varias vezes, ou representa COOR13.
8. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 7, caracterizado porque R5 representa H.
9. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1 ó 2, caracterizado porque R6 representa H, alquilo-Ci-5, aril ou aril enlaçado a través de um grupo alquilo-Ci-3.
10. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado porque R6 representa H.
11. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porque R7, R8, R9 y R10, independentemente entre si, reapresentam H, metilo, etilo, propilo, butil, piridil, O-bencilo, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 o N(CH3)2 o NO2.
12. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 11, caracterizado porque R7, R8, R9 y R10 reapresentam H.
13. "COMPOSTOS", de acordo com uma das reivindicações 1-12, caracterizado <formula>formula see original document page 113</formula> porque a fórmula geral (I) adquire o significado de uma das fórmulas gerais (Ia) o (Ib): e os grupos X e W, assim como os radicais R1-R10 tem os significados indicados nas reivindicações 1-12.
14. "DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIROCÍCLICOS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porque provem do grupo: (1) 4-(Dimeb'lamino)-4-fenil-espiro[a'clohexan-^1,8'-(5,6,8,9-letrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; (2) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-e^irc((xáohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidno-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Metansulfonato; (3) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espiro[dclohexan-1,6'-(5,6,8,9-tetnahidro-pirano[3,4-b]-5-aza-indol)]; (4)4-(Dimetilamino)-4-fofen-2-il-espi^ [3,4b)-7-aza-indol)]; Metansulfonato; (5)4-(Dirretilamino)-4-fofen-2-il· [3,4b]-5-aza-indol)]; (6) 4-(Dimetilamino)-4-fen^ Citrato (4:3); (7) 4-(Metilamino)-4-fenil-espiro[cictohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); Ia Ib (8) 4-(Metilamino)-4-tiofen-2-il-espirO[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano [3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (4:3); (9) 4-(Dimetilamino)-4-benzo[13-dioxoI]-espiro[cx±)hexan-1,8'-(5,6,8,94etrahidrO- pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (10) 4-(Dimetilamino)-4-(be^ pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (12) 4-(Dimetilamino)-4-(3-fluo^^ pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (4:3); (13) 4-(Dimetilamino)-4-(3-meti^ ,8'-(5,6,8,9-tetrahidno - piranc^-bH-aza-indol)]; Citrato (1:1); (14) 4-(Dimetilamino)-4-(but-1-il)-^ [3,4-b]- 7-aza-indol)], Citrato (1:1); (15) 4-(Dimeti1amino)-4-feniletil-espiiO[ciciohexan-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9- tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (17) 4-(Dimetilamino)-4-etil-e^iro[cicbhexan-1,8'-(5,6,8,9-tBtrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (2:3); (18) 4-(Dimetilamino)-4-feni^ [3,4b]-7-aza-indol)]; Citrato (2:3); (19) 4-Berdl-4-morfdino-espiro^^ aza-indol)]; Citrato (1:1); (20) 4-(Dirretilamino)-4-(3-meto^iOpil)-espiro[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro- pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (21) 4-(Dimetjlamino)-4-fenil-e^iro[ck±)hexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (22) 4-(Dimetilamino)-4-tfe [3,4- b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (23) 4-(Dimetilamino)-4-feniI-espiiO[dclohexan-1,6'-(5,6,8,9-tBtrahidro-pirano[3,4-b]-5-aza-indol)], Citrato (1:1); (24)4-(Dimetilamino)-4-fenil-espiíO[adohexan Citrato (1:1); (25) 4-Butil-4-(dimetilam^ Citrato(1:1); (26) 4-Butjl-4-(dimetilamim)-e^iro[dclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidrO-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (27)4-Bendl-4-morfòlino-esp^ pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (28) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espiro[ddohexan-1,8'-(3-trifluorometil-5,6,8,9-te-tra pirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (29) 4-(Acetidin-1 -il)-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetra- hidropirano[3,4-b]-7aza-indol)], Citrato (1:1); (30) 4 - Butil-4 - (pirrolidin -1 -il)-espiro[ciclohexan-1,845,6,8,9-tetrahidrO-pirano [3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (2:1); (31) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espiro[ddohexan-1,8'-(5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano [3,4-b]-7-aza-indol)]; Citrato (1:1); (32) 4-(Dimetilamino)-4-fenil-espirO[ddohexan-1,6'-(5,6,8,9-tetrahidiO-tiopirano [3,4-b}-- 5-aza-indol)], Citrato (1:1); (33) 4-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(metilamino)-espiro[c^ tetrahidiO-pirano[3,4-b]-7-aza-indol)], Citrato (1:1); (34)4-(1-MetMH-1,2,44iazd-5-il)-4-(r^ 7-aza-hdd)], Citrato (1:1), em forma do seu racemato, enantiómero, diastereómero, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um único enantiómero ou diastereómero; das bases e/ou sais dos ácidos fisiologicamente aceitáveis.
15. "PROCEDIMENTO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZAINDOL ESPIRO CÍCLICOS DA FÓRMULA GERAL (I)", caracterizado porque os compostos da fórmula geral (III) se fazem reagir num meio de reação em presencia de fluoruro ou em presencia de um ácido orgânico ou inorgânico, preferentemente HCI1 ácido acético, ácido trifluoracético, trifloruro de boro, a temperaturas entre -70 y 300°C, muito preferentemente entre -70 e 150°C, transformando-se assim nos compostos da fórmula geral (IV): os quais logo se fazem reagir mediante a adição de ao menos um ácido orgânico ou seu éster de trimetilsilil ou um ácido inorgânico ou mediante a adição de ao menos um sal de metal de transição, com cetonas da fórmula geral (VII) <formula>formula see original document page 116</formula> num solvente adequado ou uma mescla de solventes, tais como por exemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, dietiléter ou nitro etano, a temperaturas entre 0 e 150°C, opcionalmente a través do uso de microondas.
16. "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA", caracterizado porque compreende ao menos um derivado de azaindol substituído de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente em forma de seu racemato, de estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros e diastereómeros, numa proporção de mescla preferida; em forma de seus ácidos ou suas bases ou em forma de suas sais, especialmente das sais fisiologicamente aceitáveis ou cátions ou ácidos de sais fisiologicamente aceitáveis; ou em forma de seu solvato, especialmente hidrato, ou que opcionalmente compreende substâncias auxiliares e/ou adicionais e/ou, opcionalmente, outros princípios ativos.
17. "USO DE UM DERIVADO DE AZAINDOL SUBSTITUÍDO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela forma de seu racemato, de estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros e diastereómeros, numa proporção de mescla preferida; em forma de seus ácidos ou suas bases ou em forma de suas sais, especialmente das sais fisiologicamente aceitáveis ou cátions o ácidos de sais fisiologicamente aceitáveis; ou em forma de seu solvato, especialmente hidrato, caracterizado porque serve para a preparação de uma composição farmacêutica, útil no tratamento da dor, especialmente da dor aguda, neuropática ou crônica.
18. "USO DE UM DERIVADO DE AZAINDOL SUBSTITUÍDO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela preparação de uma composição farmacêutica, útil no tratamento de condições de pânico, estresse e síndromes relacionados com o estresse, depressões, epilepsia, mal de Alzheimer, demência senil, catalepsia, disfunções cognitivas em geral, transtornos de aprendizado e de memória (como nootrópicos), sintomas de abstenção ou supressão, abuso e/ou dependência de álcool e/ou drogas e/ou de medicamentos, disfunções sexuais, enfermidades cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, escassa motilidade intestinal, transtornos alimentares, anorexia, adipose, transtornos locomotores, diarréia, caquexia, incontinência urinaria ou bem relaxação muscular, como agente anticomvulsivo ou anestésico, ou bem para a administração conjunta no tratamento com um agente analgésico opioide ou com um agente anestésico, para a diurese ou antinatriuresis, ansiolisis, para a modulação da atividade motora, a modulação do reparto de neurotransmissores e assim para o tratamento de enfermidades neurodegenerativas relacionadas, para o tratamento de sintomas de abstenção ou supressão e/ou a redução da capacidade de provocar adição por parte de opioides.
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