MX2009000670A - Derivados espirociclicos de azaindol. - Google Patents

Derivados espirociclicos de azaindol.

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MX2009000670A
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spiro
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unsubstituted
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MX2009000670A
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Werner Englberger
Babette-Yvonne Koegel
Klaus Linz
Hans Schick
Saskia Zemolka
Stefan Schunk
Ellen Bergrath
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Gruenenthal Gmbh
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de azaindol sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de los derivados de azaindol sustituidos para la producción de medicamentos.

Description

DERIVADOS ESPIROCICLICOS DE AZAINDOL .
DESCRIPCION DE LA PATENTE La presente invención se refiere a derivados espirociclicos de azaindol, sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de los derivados espirociclicos de azaindol sustituidos para la producción de medicamentos. El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en la medicina. Existe una necesidad a nivel mundial de terapias analgésicas efectivas. La urgente demanda de acción orientada a tratamientos de estados de dolor crónicos y no crónicos satisfactorios para el paciente y orientados a resultados, siendo que por esto se debe entender el tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para el paciente esta documentada por la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido a últimas fechas en el campo de la analgesia aplicada y respectivamente el estudio con respecto a los fundamentos de la nocicepción. Los µ-opioides clásicos como la morfina son bien efectivos en la terapia de dolores fuertes a intensivos y de gran importancia para la terapia del dolor. Sin embargo puede ser conveniente que además del receptor µ-opioide se influya también en otros receptores de opioides, en particular en el receptor ORL-1, en virtud de que los µ- opioides puros también tienen efectos secundarios indeseables como el estreñimiento y la disnea, pero también pueden provocar la dependencia. También los receptores de opioides d, K y ORL-1 participan en los acontecimientos de dolor (Opioids: Introduction, página 127-150, Further Opioid Recptors, 455-476 en: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, iley VCH, 2002) . El receptor ORL-1 participa además también en la regulación de procesos fisiológicos y patofisiológicos adicionales. Entre estos se cuentan el aprendizaje y la formación de memoria (Manabe et al., Nature, 394, 1997, página 577-581), la capacidad auditiva (Nishi et al., EMBO J. , 16, 1997, página 1858-1864) asi como numerosos procesos adicionales. En un articulo sinóptico de Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se da una sinopsis sobre las indicaciones o procesos biológicos en los que el receptor ORL-1 desempeña un papel o muy probablemente podría desempeñar un papel. Se mencionan, entre otros: analgesia, estimulación y regulación de la ingesta de alimentos, influencia sobre µ-agonistas como morfina, tratamiento de los síntomas de desintoxicación, reducción del potencial de adicción a los opioides, ansiedad, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación del derrame de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y con ello enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, desencadenamiento de una erección, diuresis, antinatriuresis, metabolismo de electrolito, presión sanguínea arterial, enfermedades de acumulación de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes sobre las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria) . Se discute además el uso de agonistas y antagonistas como anoréticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o nootropicos. Por el estado de la técnica (WO 04043967) se conocen compuestos de estructura similar que tienen una elevada afinidad al receptor ORL-1 y al receptor µ-opiode. Sin embargo, en estos compuestos el heterociclo aromático es un anillo de indol en el que no puede estar sustituido ningún átomo de carbono por un átomo de nitrógeno. Fue el objeto de la presente invención proporcionar medicamentos adicionales que actúan sobre el sistema receptor de opioides y que con ello son adecuados para medicamentos en particular para el tratamiento de las diversas enfermedades que están relacionadas con este sistema y para el uso en las indicaciones relacionadas con este . Por lo tanto son objeto de la invención los derivados espirocíclicos de azaindol sustituidos de la fórmula gene I en la que A representa N ó CR7-10, siendo que A representa N como mínimo una vez y como máximo dos veces, W representa NR4, X representa NR17, O ó S R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o los radicales R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2)3-6, siendo que R11 significa H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; C(0)fenilo, C (0) heteroarilo, C (0) alquilo-Ci-5, en cada caso sustituido o insustituido; R3 representa alquilo-Ci-s, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso insustituido o mono o polisustituido; arilo, cicloalquilo-C3-g o heteroarilo ligado a través de grupo alquilo-Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; R4 representa H; alquilo-Ci-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo en cada caso sustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo ligado a través de un grupo alquilo-Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; COR12; S02R12, siendo que R12 significa H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3-8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; OR13; NR14R15; R5 representa =0; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo-Ci_5 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3_8, saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, insustituido o mono o polisustituido; R6 representa H; F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR1R15; alquilo-Ci_5í saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3-8, saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3_8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-C1-3, insustituido o mono o polisustituido; o R5 y R6 significan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, siendo que es posible que algunos átomos de hidrógeno individuales también estén sustituidos por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo-Ci-5; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci_5, cicloalquilo-C3-8, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci_3, insustituido o mono o polisustituido; siendo que R13 significa H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3_8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-g o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, insustituido o mono o polisustituido; R14 y R15 significan, independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; o cicloalquilo-C3_8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3_8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci_3, insustituido o mono o polisustituido; y R14 y R15 juntos constituyen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ó (CH2) 3-6f siendo que R16 significa H; alquilo-Ci_5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado , insustituido o mono o polisustituido; R representa H; alquilo-Ci-e, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o S02R12, en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereoisómeros , mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Los compuestos de conformidad con la invención muestran un buen enlace al receptor µ-opiode y al receptor ORL-1. Las expresiones " alquilo-Ci-e" , "alquilo-Ci-3" y "alquilo-Ci-5" comprenden en el sentido de esta invención los radicales hidrocarburos aciclicos saturados o insaturados que pueden estar ramificados o no ramificados asi como insustituidos o mono o polisustituidos con 1 a 8, respectivamente 1 a 3 átomos de C respectivamente 1 a 5 átomos de C, es decir alcanilos-Ci_8, alquenilos-C2-8 y alquinilos-C2-8, o bien alcanilos-Ci_3 alquenilos-C2-3 y alquinilos-C2-3, o bien alcanilos-Ci-5, alquenilos-C2-5 y alquinilos-C2-5. En este aspecto los alquenilos comprenden al menos un doble enlace C-C y los alquinilos al menos un triple enlace C-C. Ventajosamente el alquilo se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n- heptilo, n-octilo, 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo; etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, -CH=CH-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo y octinilo. Son particularmente favorables metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo. La expresión "ccloalquilo" o "cicloalquilo-C3_8" significa para los efectos de esta invención hidrocarburos cíclicos con 3, 4, 5 6, 7 u 8 átomos de carbón, siendo que los hidrocarburos pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), insustituidos o mono o polisustituidos . Con respecto a cicloalquilo, el concepto también incluye cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) , en los que uno o dos átomos de carbono están sustituidos por un heteroatomo S, N u 0. Ventajosamente el cicloalquilo-C3-8 es del grupo que contiene ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazoliñonilo y pirrolidinilo . Se prefiere particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La expresión "arilo" significa en el sentido de esta invención hidrocarburos aromáticos, entre otros fenilos y naftilos. Los radicales arilo también pueden estar condensados con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, de manera que el radical arilo constituye un sistema cíclico aromático de 20 átomos de C como máximo. Cada uno de estos radicales arilo- C6-20 puede encontrarse presente insustituido o mono o polisustituido, siendo que los sustitutos de arilo pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición a discreción del arilo. Convenientemente el arilo se selecciona del grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, los cuales en cada caso pueden estar insustituidos o mono o polisustituidos . Es particularmente favorable el radical fenilo. La expresión "heteroarilo" representa un radical aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos 1, opcionalmente también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo que los heteroátomos son iguales o diferentes y el heterociclo puede estar insustituido o mono o polisustituido; en el caso de la sustitución en el heterociclo los sustitutos pueden ser iguales o diferentes y éstar en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede ser parte de un sistema bicíclico o policíclico con en total hasta 20 miembros del anillo. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere que el radical heteroarilo se seleccione del grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, triazolilo u oxadiazolilo, siendo que el enlace a los compuestos de la estructura general I puede tener lugar a través de cualquier miembro del anillo a discreción y posible del radical heteroarilo. Se prefieren piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzotienilo, pirrolilo, triazolilo e isoxazolilo, de manera particularmente preferida piridilo, tienilo, benzotienilo y triazolilo. La expresión "arilo o heteroarilo enlazado a través de alquilo-Ci-3" significa para los efectos de la presente invención que el alquilo-Ci_3 y el arilo o respectivamente heteroarilo tienen los significados precedentemente definidos, y el radical arilo o respectivamente heteroarilo se enlaza al compuesto de la estructura general I a través de un grupo alquilo-Ci-3 . Bencilo y fenetilo son particularmente favorables en el sentido de esta invención. Con relación a "alquilo" o "cicloalquilo" , por el concepto de "sustituido" se entiende en el sentido de esta invención, la sustitución de un radical de hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, NH2 NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci_5-OH, N (alquilo-Ci-6) 2, N (alquilo-Ci_6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci_6, S-bencilo, OCF3, 0-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci-6-OH, =0, alquilo-Ci-6, bencilo, 0-bencilo, 0-fenilo, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci_6í siendo que por radicales poli-sustituidos se entienden aquellos radicales que están polisustituidos, por ejemplo dos o tres veces ya sea en átomos diferentes o en átomos iguales, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en sitios diferentes como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. La polisustitución se puede efectuar con el mismo sustituto o con sustitutos diferentes. Para los efectos de la presente invención, "mono o polisustituido" con relación al alquilo preferiblemente significa la sustitución con C00CH3, 0CH3, OH, COOC2H5, F o Cl. Con respecto a "arilo" y "heteroarilo" , en el sentido de esta invención se entiende por "mono o polisustituido" la sustitución sencilla o múltiple, por ejemplo, la sustitución doble, triple o cuádruple de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema cíclico mediante F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci_6, NH-alquilo-Ci-6-0H, N (alquilo-Ci-eh, N (alquilo-Ci-6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, O-alquilo-Ci-6, 0-alquilo-Ci_6-OH, C (=0) alquilo-Ci_6, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, OCF3, alquilo-Ci-6; en uno u opcionalmente varios átomos diferentes (siendo que opcionalmente es posible que un sustituto esté a su vez sustituido) . La sustitución múltiple se efectúa con el mismo o diferentes sustitutos. Para "arilo" y "heteroarilo" son sustitutos preferidos -F, -Cl, -CF3, -0-CH3, OH, metilo, etilo, n-propilo, nitro, ter-butilo, o^^O y -C . Se prefieren particularmente -F y -Cl . Por el concepto de sales formadas con un ácido fisiológicamente tolerable se entienden en el sentido de esta invención las sales del respectivo principio activo con ácidos inorgánicos y orgánicos que son tolerables fisiológicamente, en particular cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren el clorhidrato, el citrato, el hemicitrato y el metansulfonato . Se prefiere particularmente el metansulfonato . Los ejemplos de los ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido clorhídrico, ácido brómhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1 , 1-dioxo-l, 2-dihidro^6- benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacárico) , ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzóico, ácido 2 , 4 , 6-trimetil-benzóico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Se prefieren ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido clorhídrico. Se prefiere particularmente el ácido metansulfónico . Por el concepto de (CH2) 3-6 y (CH2) -j-5 se entienden -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, y CH2-CH2-CH2-CH2- y CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-. Se prefieren los compuestos de la fórmula general I en la que los radicales A, W, X y R1"17 tienen el significado indicado en lo precedente, siendo que los radicales alquilo-Ci_8, alquilo-Ci_5, alquilo-Ci_3 y alquileno-Ci-3 y cicloalquilo-Ci-8 pueden en cada caso estar mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-6-OH, N (alquilo-Ci-6) 2, N(alquilo-Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, 0-alquilo-Ci-e-OH, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-C1_6, CF3, OCF3, alquilo-Ci-6, los radicales de arilo o heteroarilo precedentemente mencionados en cada caso pueden estar mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-6-0H, N (alquilo-Ci-e) z, N (alquilo-Ci-6-OH) 2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6/ 0-alquilo-Ci_6-OH, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-Ci-6, CF3, OCF3, /*\ i — \ alquilo-Ci-6, 0 9 O O o fenoxi, en forma del racemato; los enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero individual o diastereoisómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables. Los radicales y grupos o respectivamente sustitutos que a continuación se describen como preferidos se pueden combinar en los compuestos de conformidad con la invención con el significado más amplio de los radicales restantes, pero también con significados preferidos de otros radicales y grupos o respectivamente sustitutos. Para una forma de realización preferida de los derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la invención es aplicable que R1 y R2, independientemente uno de otro representan H; alquilo-Ci-5, saturado o insturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido; ó los radicales R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2-CH2-OCH2-CH2, CH2-CH2-NR11CH2-CH2 ó (CH2)3_6, siendo que R11 significa H; alquilo-Ci-5 saturado o insturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido. Se prefieren particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R1 y R2, independientemente uno de otro representan CH3 ó H, siendo que R1 y R2 no significan simultáneamente H, ó R1 y R2 representan (CH2)3. Se prefieren de manera muy particularmente preferida los derivados espirociclicos de azaindol en los que R1 y R2 representan CH3. Se prefieren además los derivados espirociclicos de azaindol en los que R3 representa etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo ó piracinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustiuido; cicloalquilo-C5- ó CQ, fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo, triazolilo o piracinilo enlazado a través de un grupo alquilo-Ci_3 saturado, no ramificado, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; en particular R3 significa propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxodanilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, triazolilo o benzotiofenilo, en cada caso insustituido o mono o polisustiuido; fenilo, furilo o tiofenilo enlazado a través de un grupo alquilo-Ci-3 saturado, no ramificado, en cada caso insustituido o mono o polisustituido . Se prefieren particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R3 representa propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, fenetilo, tiofenilo, piridilo, triazolilo, benzotiofenilo o bencilo, en cada caso sustituido o insustituido, en particular propilo, 3-metoxipropilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, 3-metilfenilo, 3-flúorfenilo, benzo [1, 3] -dioxolilo, tienilo, benzotiofenilo, 4-clorobencilo, bencilo, 3-clorobencilo, 4-metilbencilo, 2-clorobencilo, 4-flúorbencilo, 3-metilbencilo, 2-metilbencilo, 3-flúorbencilo, 2-flúorbencilo, 1-metil-l , 2 , 4-triazolilo o fenetilo. Se prefieren muy particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R3 significa butilo, etilo, 3-metoxipropilo, benzotiofenilo, fenilo, 3-metilfenilo, 3-flúorfenilo, benzo [1, 3] -dioxolilo, bencilo, 1-metil-l, 2, 4-triazolilo, tienilo o fenetilo. R4 preferiblemente representa H. Se prefieren además los derivados espirociclicos de azaindol en los que R5 representa H, alquilo-Ci-5, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido o COOR13. Se prefieren particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R5 representa CH3/ CH2OH , COOH ó COOCH3. Se prefieren muy particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R5 significa H. Se prefieren también los derivados espirociclicos de azaindol en los que R6 representa H, alquilo-Ci-5, arilo o arilo enlazado a través de un grupo alquilo-Ci-3. Se prefieren particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R6 representa H, CH3, fenilo o bencilo. Se prefieren muy particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R6 representa H. Adicionalmente también se prefieren derivados espirociclicos de azaindol en los que R7, R8, R9 y R10 representan, independientes uno de otro, H; metilo, etilo, propilo, butilo; piridilo, O-bencilo, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 o N(CH3)2 o N02. Se prefieren particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R7, R8, R9 y R10 representan, independientes uno de otro, H, F, OH, CH3, Cl, 0CH3, Br o N02. Se prefieren muy particularmente los derivados espirociclicos de azaindol en los que R7, R8, R9 y R10 representan H. También se prefieren los derivados espirociclicos de azaindol sustituidos de la fórmula general I en la que A significa una vez N y los radicales A restantes adoptan el significado CR7-9 o CR8-10 o CR7 y CR9"10 o CR7"8 y CR10. Se prefieren particularmente los compuestos de las fórmulas generales la y Ib: Ib en que X, y los radicales R1 - R10 pueden adoptar los significados descritos expuestos en la definición más amplia asi como aquellos de las definiciones designadas como preferidas. Se prefieren muy particularmente los derivados espirociclicos de azaindol del grupo (1) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 81 - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] (2) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; metansulfonato (3) 4- (dimetilamino) - -fenil-espiro [ciclohexan-1, 61 - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ( ) 4- (dimetilamino) -4 -tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan- 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol ) ] ; metansulfonato (5) 4- (dimetilamino) - -tiofen-2-il-espiro- [ciclo-hexan- l,6'-(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (6) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3) (7 ) 4- (metilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (8) 4- (metilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan-1 , 81 - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3) (9) 4- (dimetilamino) -4-benzo [1, 3-dioxol] -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol) ] ; citrato (1:1) (10) 4- (dimetilamino) -4- (benzotiofen-2-il ) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7- aza-indol) ] ; citrato (1:1) (12) 4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil ) -espiro [ciclohexan- l,8'-(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3) (13) 4- (dimetilamino) -4- ( 3-metilfenil ) -espiro [cielohexan- 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (14 ) 4- (dimetilamino) -4- (but-l-il) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (15) 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro [ciclohexan-1, 81 - ( 3-triflúormetil-5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7- aza-indol) ] ; citrato (1:1) ( 17 ) 4- (dimetilamino) - -eti1-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:3) (18) 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:3) (19) 4-bencil-4-morfolino-espiro [ciclohexan-1, 8'-(5, 6,8,9- tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (20) 4- (dimetilamino) -4- ( 3-metoxipropil ) -espiro [ciclohexan 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (21) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (22) 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclohexan-1, 81 (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (23) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1) (24 ) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (25) 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (26) 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (27 ) 4-benci1-4-morfolino-espiro [ciclohexan-1, 81 - ( 3- trifluorometil-5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza indol) ] ; citrato (1:1) (28 ) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (3- triflúormetil-5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol) ] ; citrato (1:1) (29) 4- (acetidin-l-il ) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (30) 4-butil-4- (pirrolidin-l-il) -espiro [ciclo-hexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (2:1) (31) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 81 - (5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) ( 32 ) 4 - (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1) (33) 4- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -4- (metilamino) - espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3,4- b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (34) 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) - espiro [ciclohexan-1, 81 - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4- b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Las sustancias de conformidad con la invención actúan sobre el receptor µ-opioide pertinente, por ejemplo, en conexión con diversas enfermedades, de manera que son adecuadas como principio activo farmacéutico en un medicamento. Por lo tanto son un objeto adicional de la invención los medicamentos que incluyen al menos un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención, asi como opcionalmente los aditivos y/o coadyuvantes adecuados y/u opcionalmente otros principios activos . Los medicamentos de conformidad con la invención contienen además de al menos un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención opcionalmente aditivos y/o coadyuvantes adecuados, asi también vehículos, materiales de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como formas medicamentosas líquidas, en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como formas medicamentosas semisólidas en forma de granulados, comprimidos, aglomerados, emplastos, cápsulas, parches/parches aplicados mediante aspersión o aerosoles. La elección de los coadyuvantes así como las cantidades de los mismos a ser utilizadas depende de la aplicación del medicamento, ya sea oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, sobre la piel, las mucosas o en los ojos. Para la aplicación oral son adecuadas las preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica e inhalada las soluciones, suspensiones, preparaciones secas de fácil reconstitución como los spray. Los derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplaste, opcionalmente con agentes promotores de la penetración en la piel son preparaciones adecuadas de aplicación percutánea. Las formas de preparación de uso oral o percutáneo pueden liberar en forma retardada los derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la invención. Los derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la invención también se pueden usar en formas de depósito duraderos parenterales como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio es posible que los medicamentos de conformidad con la invención se le agreguen otros principios activos conocidos por el experto. La cantidad de principio activo a ser administrada al paciente varia en función del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Comúnmente se aplican 0.00005 a 50 mg/kg, preferiblemente 0.01 a 5 mg/kg de al menos un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención. Para todas las formas precedentes de los medicamentos de conformidad con la invención se prefiere particularmente que además de al menos un derivado espirociclico de azaindol, el medicamento incluya otro principio activo adicional, en particular un opioide, preferiblemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferiblemente hexobarbital o halotano. En una forma preferida del medicamento un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención que contiene está presente como diastereoisómero y/o enontiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o molar de los diastereoisómeros y/o enantiómeros . El receptor ORL-1 y el receptor µ-opioide se identificaron en particular en la ocurrencia de dolor. Concordando con esto, los derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la invención se pueden usar para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, neuropático o crónico. Por lo tanto, otro objeto de la invención es el uso de un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Otro objeto de la invención es el uso de un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootropico) , fenómenos de inflamación, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos en · la ingestión de alimentos, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria y como relajador muscular, anticonvulsivo o anestésico y para ser coadministrado en el caso de un tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis, la anxiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación del derrame de neurotransmisores y el tratamiento de las enfermedades neurodegerativas que se asocian a este, para el tratamiento de los síntomas de desintoxicación y/o para reducir el potencial de adicción a los opioides. En este aspecto puede ser preferible en uno de los usos precedentes que un derivado espirocíclico de azaindol utilizado esté presente como diastereoisómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diaestereomeros y/o enantiómeros. Otro objeto de la invención es un método para tratar, en particular en relación con una de las indicaciones precedentemente citadas, a un mamífero no humano o a un ser humano que requiere de un tratamiento contra el dolor, en particular contra dolores crónicos, mediante la administración de una dosis terapéutica efectiva de un derivado espirocíclico de azaindol de conformidad con la invención o de un medicamento de conformidad con la invención. Otro objeto de la invención es un método para producir los derivados espirocíclicos de azaindol de conformidad con la invención como se expone en la descripción y ejemplos siguientes.
II III 2 IV En la etapa 1 los compuestos de la fórmula general A precedentemente indicada en la que X representa un radical halógeno o un éster de ácido sulfónico, de manera particularmente preferida yodo, bromo o triflúormetansulfonato se hacen reaccionar en el sentido de una síntesis de indol de acuerdo con Larock con alquinos de la fórmula general II en un medio de reacción que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de metanol, acetato de etilo, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, agua y las mezclas correspondientes, que de manera particularmente preferida se selecciona del grupo que consiste en dimetilformamida, etilacetato, tetrahidrofurano, agua y las mezclas correspondientes, preferiblemente con la adición de al menos un catalizador de paladio que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de paladio ( II ) -dicloruro [PdCl2], acetato de bis (trifenilfosfin) -paladio ( II ) [Pd (PPh3) 2 (OAc) 2] / bis (trifenilfosfin) -paladio (II) cloruro [PdCl2 (PPh3)2] , acetato de paladio (II) [Pd(OAc)2; Ac = acetato], bis (acetonitril) -paladio (II) cloruro [CH3CN) 2) PdCl2] , bis (benzonitril) -paladio (II) cloruro [ (PhCN) 2PdCl2] y tetraquis (trifenilfosfin) -paladio [(PPh3)4Pd], que de manera particularmente preferida se selecciona del grupo que consta de [Pd (PPh3) 2 (OAc) 2] / [(PPh3)4Pd], [ PdCl2 ( Ph3) 2] , opcionalmente en presencia de al menos una fosfina, preferiblemente una fosfina seleccionada del grupo que consta de trifenilfosfina, tri- (ter-butil ) - fosfina, trifenilarcina y tri- (orto-toluil ) -fosfina, de manera particularmente preferida en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente con la adición de al menos una sal inorgánica, preferiblemente con la adición de cloruro de litio o cloruro de tetrabutilamonio, opcionalmente con la adición de al menos una base inorgánica que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de carbonato de potasio, carbonato de sodio, acetato de potasio, bicarbonato de sodio y carbonato de cesio, y/o con la adición de al menos una base orgánica que se selecciona del grupo que consta de trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina y [1,4]-diazadiciclo- [2 , 2 , 2 ] octano a temperaturas de preferiblemente -70°C a 300°C, de manera particularmente preferida de -70°C a 150°C para obtener compuestos de la fórmula general III. Los compuestos de la fórmula general A se obtienen en el comercio o se conocen por la literatura. A guisa de ejemplo se describen en la parte ejemplar las síntesis de compuestos de la fórmula general A. En la etapa 2 los compuestos de la fórmula general III se hacen reaccionar en un medio de reacción que preferiblemente se selecciona del grupo que consta de metanol, acetato de etilo, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloroformo, diclorometano, piridina, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dietiléter, agua y mezclas correspondientes, que de manera particularmente preferida se selecciona del grupo que consta de acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo, piridina, agua y mezclas correspondientes en presencia de fluoruro, seleccionado del grupo que consta de fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido fluorhídrico (HF, HF-piridina) , fluoruro de potasio y/o sodio, fluoruro de cesio o en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente HC1, ácido acético, ácido trifluoracético, trifluoruro de boro a temperaturas de preferiblemente -70°C a 300°C, de manera particularmente preferida de -70°C a 150°C, para obtener compuestos de la fórmula general IV Para la producción de los compuestos espirocíclicos de la fórmula general VIII se hacen reaccionar cetonas de la fórmula general VII con heteroaromatos de la fórmula general IV con adición de al menos un ácido orgánico o de sus trimetilcililésteres, preferiblemente seleccionado del grupo que consta de trimetilceliléster del ácido trifluormetansulfonico, ácido trifluormetansulfonico, ácido metansulfónico, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico o un ácido inorgánico seleccionado del grupo que consta de trifluoruro de boro, indio (III) cloruro, titanio tetracloruro, cloruro de aluminio ( I II ) o con la adición de al menos una sal de metal de transición, preferiblemente con la adición de al menos un triflato de metal de transición (trifluormetansulfonato de metal de transición) , de manera particularmente preferida con la adición de al menos un trifluormetansulfonato de metal de transición que se selecciona del grupo que consta de trifluormetansulfonato de escandio (III) , trifluormetansulfonato de iterbio (III) y trifluormetansulfonato de indio(III), en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, dietiléter o nitroetano a temperaturas de 0 a 150°C, opcionalmente con el uso de microondas.
Las síntesis de los derivados de ciclohexanona de la fórmula general VII se conocen en la literatura (WO04043967, WO0290317, US 4065573, Lednicer et al., J. ed. chem., 23, 1980, 424-430). Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar con más detalle la invención pero no limitan la idea general de la invención. Los rendimientos de los compuestos producidos no fueron optimizados. Ninguna de las temperaturas se corrigió. d días DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida Eter dietiléter EtOAc etilester del ácido acético H20 agua MeOh metanol NEt3 trietilamina RT temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano T EDA N, N, ' , N ' -tetrametiletilendiamina Bsp ejemplo Microondas: Iniciador Biotage, 2.45 GHz.
Componentes de cetona Componentes generales 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4, 5] decan-8-carbonitrilo : Variante 1 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4,5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (50 mi) y metanol (30 mi) se le adicionó una solución acuosa al 40% de dimetilamina (116 mi, 0.92 mol), monoetilencetal de ciclohexan-1, 4-diona (30 g, 0.192 mol) y cianuro de potasio (30 g, 0.46 mol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó 74 h a la temperatura ambiente y a continuación, después de adicionar agua (80 mi) se extrajo con dietiléter (4 x 100 mi) . Después de la concentración el residuo se absorbió en diclorometano (200 mi) y se secó durante la noche con sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró y el cetal se obtuvo como sólido blanco con un punto de fusión de 86-88°C con un rendimiento de 97% (40 g) · Variante 2: 8-dimetilamino-l, -dioxa-espiro [4,5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (50 mi) y metanol (30 mi) se le adicionó una solución acuosa al 40% de dimetilamina (116 mi, 0.92 mol), monoetilencetal de ciclohexan-1, 4-diona (30 g, 0.192 mol) y cianuro de potasio (30 g, 0.46 mol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó 74 h a la temperatura ambiente y a continuación, después de adicionar agua (80 mi) se extrajo con éter (4 x 100 mi) . Después de concentrar la solución el residuo se absorbió en diclorometano (200 mi) y se secó durante la noche con sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró y el cetal se obtuvo como sólido blanco. Rendimiento: 38.9 g (96%) Punto de fusión: 86-88°C XH-RMN (DMSO-d6) : 1-57 (2 H, m) ; 1.72 (2 H, m) ; 1.85 (2 H, m) ; 1.99 (2 H, m) ; 2.25 (6 H, s) ; 3.87 (4 H, m) . 13C-RM (DMSO-d6) : 30.02; 31.32; 60.66; 63.67; 106.31; 118.40. 8-metilamino-l, 4-dioxa-espiro [4,5] decan-8-carbonitrilo A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (12.5 mi) y metanol (7.5 mi) se le adicionó una solución acuosa al 40% de metilamina (29.0 mi, 0.23 mol), monoetilencetal de ciclohexan-1, -diona (7.50 g, 0.048 mol) y cianuro de potasio (7.50 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó 7 d a la temperatura ambiente. Después de adicionar agua (20 mi) se extrajo con éter (4 x 25 mi) . Después de concentrar la solución el residuo se absorbió en diclorometano (50 mi) y se secó durante la noche con MgS04.' La fase orgánica se concentró y el cetal se obtuvo como aceite que cristalizó de parte a parte. Rendimiento: 7.05 g (80%) 1H-RMN ( D SO-de) : 1.54 (2 H, m) ; 1.71 (4 H, m) ; 1.95 (2 H, m) ; 2.30 (3 H, d) ; 2.72 (1 H, q) ; 3.86 (4 H, s) . Componente Cet-1: Clorhidrato de dimetil- (8-fenil-1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il ) amina A una solución de cloruro de fenilmagnesio 1.82 M en THF (109 mi, 0.198 mol) se le adicionó, dentro de 15 minutos, bajo atmósfera de argón y enfriamiento con hielo, 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4,5] decan-8-carbonitrilo (21 g, 0.1 mol) disuelto en THF (210 mi) y luego se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento de la mezcla reactiva se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (150 mi) bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo con dietiléter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo y concentró con agua (100 mi) y solución saturada de NaCl (100 mi) . Quedó un aceite amarillo (25.2 g) . El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (280 mi) y, enfriando con hielo se mezcló con ClSiMe3 (18.8 mi, 0.15 mol). Después de un tiempo de reacción de 6 h se pudo aislar clorhidrato de dimetil- (8-fenil-1, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il) amina como sólido blanco con un rendimiento de 35% (10.5 g) . 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Cet-1 ) El clorhidrato de dimetil- (8-fenil-1, 4-dioxaespiro [ .5] dec-8-il) amina (10.5 g, 35.2 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 7.5 N (36 mi) y se agitó 96 h a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (2 x 50 mi) . La fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) y se concentró. Así fue posible aislar la 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (Cet-1) como sólido amarillo con un punto de fusión de 104-108°C con un rendimiento de 97% (7.4 g) . Componente Cet-2: Clorhidrato de dimetil- ( 8-tiofen-2-il-l, 4-dioxa-espiro- [ 4.5 ] dec-8-il ) amina Bajo atmósfera de argón se disolvió 2-yodotiofeno (22.9 g, 109 mmol) en THF (80 mi) y se mezcló dentro de 30 minutos a 0°C con isopropilmagnesio cloruro 2 M (35.7 mi, 72 mmol) en THF. Después de un tiempo de reacción de 1 h a 3-5°C se adicionó 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4, 5] -decan-8-carbonitrilo (10 g, 47.6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (20 mi) , y se agitó 20 h a la temperatura ambiente. El acondicionamiento de la preparación se llevó a cabo mediante la adición de solución saturada de NH4C1 (85 mi) y extracción con dietiléter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo y concentró con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi) . Se pudo obtener un aceite color café oscuro (21.3 g) . El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (140 mi) y se mezcló con ClSiMe3 (9.1 mi, 71.4 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 6 h se aisló clorhidrato de dimetil- ( 8-tiofen-2-il-l , 4-dioxa- espiro [4.5] dec-8-il) amina como un compuesto blanco, cristalino, con un rendimiento de 60% (8.74 g) . 4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (Cet-2 ) El clorhidrato de dimetil- ( 8-tiofen-2-il-l , 4- dioxa-espiro [ .5] dec-8-il) amina (8. 68 g, 28.6 mmol). Después de terminada la hidrólisis la mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (2 x 50 mi) . La fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) y se concentró. Así se obtuvo el Cet-2 como sólido amarillo con un punto de fusión de 108-110°C con un rendimiento de 89% (5.66 g) . Componente Cet-3: Dimetiléster de diácido 4-ciano-4-fenilheptánico Se prepararon fenilacetonitrilo (11.7 g, 0.1 mol) y metilacrilato (47 mi, 0.5 mol) en ter-butanol (60 mi) y se calentaron a ebullición. A continuación se retiró la fuente de calor. El tritón B (hidróxido de benciltrimetilamonio, 40 por ciento en metanol, 15.2 mi) disuelto en ter-butanol (23 mi) se adicionó mediante goteo, primero lentamente y después rápidamente. Después de la adición por goteo la preparación se mantuvo en ebullición a reflujo durante 4 h. La mezcla reactiva se enfrió a la temperatura ambiente durante la noche. Para el acondicionamiento la preparación se mezcló con tolueno (100 mi) y agua (70 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua (1 x 70 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi) . Después de secar con Na2S04 el disolvente se destiló por la campana de ventilación debido a la intensa molestia olfatoria. La depuración se llevó a cabo mediante una destilación de tubo de bolas a una presión de 7.8 x 10~2 mbar y una temperatura de 235°C. El dimetiléster de diácido 4-ciano-4-fenilheptánico se pudo aislar con un rendimiento de 21.45 g (72%) como sustancia incolora viscosa . Metiléster de ácido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexan-carboxilico El dimetiléster de diácido 4-ciano-4-fenilheptánico (14.45 g, 0.05 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (350 mi) . A continuación se añadió en porciones ter-butilato de sodio (9.6 g, 0.1 mol). Con esta adición la mezcla reactiva se tornó color naranja. Tras esto la preparación se mantuvo 5 h en ebullición a reflujo. Durante la ebullición se produjo una suspensión pastosa de color beige. La mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla reactiva se le adicionó lentamente por goteo ácido acético 2.5 N (170 mi) bajo enfriamiento con hielo. A continuación la preparación se mezcló con tolueno (100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 70 mi), agua (3 x 50 mi) y solución de cloruro de sodio (1 x 70 mi) . Después de secar con Na2S04 el disolvente se separó por destilación en el evaporador rotativo y el residuo se recristalizó con metanol. El producto deseado se pudo obtener con un rendimiento de 10.7 g (83%) como sólido amarillo con un punto de fusión de 75-80°C. 4-ciano-4-fenilciclohex'anona Se disolvió metiléster de ácido 5-ciano-2-oxo-5-fenilciclohexancarboxilico (7,71 g, 0,03 mol) en H2S04 al 10% y ácido acético concentrado (240 mi) . La mezcla reactiva se agitó 24 h a 100°C. El desarrollo de la reacción se observó mediante DC. Para el acondicionamiento la preparación se diluyó con agua (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) bajo enfriamiento con hielo. A continuación la fase orgánica se lavó exhaustivamente con agua (6 x 100 mi), solución saturada de bicarbonato de sodio (10 x 100 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mi) . Después del secado con Na2S04 el disolvente se eliminó por destilación en el evaporador rotativo. El producto deseado se pudo aislar con un rendimiento de 5.46 g (92%) con un punto de fusión de 106-107°C. 8-ciano-8-fenil-l, -dioxaespiro [ .5] decano La 4-ciano-4-fenilciclohexanona (5.97 g, 30 mmol) se absorbió en tolueno (200 mi) y se mezcló con etilenglicol (4 mi, 71.6 mmol). Después de adicionar ácido p-toluensulfónico (86 mg, 0.5 mmol) la preparación se calentó a ebullición en el separador de agua. El desarrollo de la reacción se observó mediante cromatografía DC. Después de .20 horas ya no fue posible comprobar producto inicial en la DC . Después del enfriamiento la solución de tolueno se extrajo con agua (5 x 30 mi) y solución acuosa de NaCl (3 x 20 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de separar el disolvente en el evaporador rotativo el cetal deseado se obtiene con un rendimiento de 6.8 g (94%) como sólido blanco con un punto de fusión de 108-110°C. Acido 8-fenil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxílico (Schneider, Woldemar; Krombholz, Gottfried; ARPMAS; Arch. Pharm. (Weinheim Alemania); 313; 6; 1980; 487-498) . 8-ciano-8-fenil-1, 4-dioxaespiro- [4, 5] decano (4.86 g, 20 mmol) se disolvió en etilenglicol (40 mi) , se mezcló con NaOH (4 g, 100 mmol) y a continuación se calentó a ebullición en reflujo. El desarrollo de la reacción se observó mediante DC. Después de 20 h ya no fue posible comprobar nitrilo. Para el acondicionamiento la preparación se mezcló con hielo (aproximadamente 100 g) , se cubrió con éter (40 mi) y se acidificó mediante la adición lenta de HC1 semiconcentrado (50 mi) . La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NH4C1 (2 x 30 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se llevaron a sequedad en el evaporador rotativo. Mediante la recristalización con tolueno del sólido obtenido se obtuvo el ácido carboxilico deseado como sólido cristalino con un punto de fusión de 134-139°C, con un rendimiento de 3.1 g (59%). 8-isocianato-8-fenil-1 , 4-dioxaespiro [4.5] decano El ácido 8-fenil-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilico (3 g, 11.5 mmol) se preparó en anisol (30 mi). La suspensión obtenida se enfrió en el baño de hielo salino a una temperatura de 0°C y se mezcló con trietilamina (2.25 mi, 16 mmol) . Se produjo una solución transparente que se agito otros 15 minutos a 0°C. A continuación la mixtura se mezcló dentro de 5 minutos con azida de difeniléster de ácido fosfórico (2.5 mi, 11.5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó 20 minutos a 0°C, se dejo que se calentara a la temperatura ambiente dentro de otros 20 minutos y a continuación se calentó en el baño de aceite durante 2 h a 100°C (temperatura del baño) . Para el acondicionamiento el anisol se separó por destilación al vacio de la bomba de aceite. La purificación cromatográfica se llevó a cabo sobre gel de sílice con tolueno. El producto deseado se obtuvo como sólido cristalino con un punto de fusión de 38-41°C con un rendimiento de 2.7 g (91%). Metil- (8-fenil-l, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il) amina Se suspendió LiAlH4(535 mg, 14.08 mmol) en THF anhidro (4 mi) bajo exclusión de humedad de aire. El 8-isocianato-8-fenil-1, -dioxaespiro [4.5] decano (2.29 g, 8.8 mmol disuelto en 40 mi de THF anhidro) se adicionó por goteo dentro de 20 minutos. Después de completada la adición la mezcla reactiva se calentó 4 h a ebullición en reflujo. Después del enfriamiento la mezcla reactiva primero se mezcló cuidadosamente con THF acuoso (1 mi de H20 en 3 mi) bajo enfriamiento con hielo y luego se mezcló con 1.7 mi de hidróxido sódico al 15 por ciento y finalmente con 5 mi de H20. La preparación se agitó 20 minutos y a continuación se filtró sobre tierra de infusorios. La mezcla de disolvente que se obtiene después de un lavado repetido de la torta del filtro con acetato de etilo se concentró a sequedad en el evaporador rotativo. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento de 2.1 g (97%) como aceite viscoso. 4-metilamino-4-fenilciclohexanona (Cet-3) (Upjohn_Lednicer, US4065573A1, 1977) Sobre metil- (8-fenil-l, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il) amina (2.1 g, 8.4 mmol) se vertió una mezcla de HC1 concentrado (15 mi) y agua (8 mi) y se agitó 5 días a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla reactiva se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con éter (3 x 30 mi) . La fase etérica se desechó. A continuación la fase acuosa se ajustó básica con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) . La fase orgánica obtenida de este modo se secó con Na2S04 y a continuación se concentró en el evaporador rotativo. La cetona Cet-3 se pudo obtener mediante purificación cromatográfica sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol (4:1) con un rendimiento 1.38 g (81%) como sólido con un punto de fusión de 32-38°C. Componente Cet-4: 2- (clorometil) tiofeno El tiofeno (50 g) se mezcló con solución concentrada de HC1 (25 mi) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Bajo una corriente continua de HC1 gaseoso se adicionó ahora por goteo una solución acuosa de formaldehido (54.8 mi, 40%) durante un lapso de tiempo de 4 h a 0-15°C. La mezcla de la reacción se agito durante 10 minutos a la temperatura ambiente y luego se mezcló con acetato de etilo (500 mi) . La fase orgánica se extrajo con solución saturada de NaHCC>3 (3 x 250 mi) y agua (1 x 250 mi) y se secó sobre Na2S04. La destilación al vacío a 100°C-110°C (temperatura del baño de aceite) produjo el producto deseado (60°C temperatura de cabeza) (8 mm de Hg) .
Rendimiento: 24 g (30%), aceite incoloro 2- (tiofen-2-il) acetonitrilo Una mezcla de 2- (clorometil) tiofeno (22 g) en DCM (60 mi) se mezcló con una mezcla de agua (90 mi) y NaCN (12.2 g) . La mezcla reactiva se mantuvo a reflujo durante 18 h a 35-40°C. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y la fase DCM se separó. Se extrajo con DCM (2 x 100 mi), y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre a2S04. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se destiló a 140-150°C (temperatura del baño de aceite) (temperatura de cabeza: 115-120°C) . La purificación cromatográfica subsiguiente (SiC>2, 5% EtOAc/n-hexano) arrojó el producto deseado. Rendimiento: 9.2 g (45%), aceite color café claro. 3-bromopropionato de etilo Una solución de acrilato de etilo (200 g) en éter (400 mi) se enfrió a 0-5°C. En un recipiente de reacción separado se le adicionó por goteo el bromo (278 mi) a la tetralina (213 mi) durante un periodo de 3 h, y el gas de HBr que se desarrolló se condujo a la solución de etilacrilato . La mezcla de la reacción se agitó durante 12 h. El éter se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló a 70°C (9 mm de Hg) . Rendimiento: 360 g (99%), aceite incoloro. 5-ciano-2-oxo-5- (tiofen-2-il) ciclohexan-carboxilato de etilo Una solución de 2- (tiofen-2-il) acetonitrilo (10 g) en tolueno (300 mi) se mezcló con 3-bromopropionato de etilo (33.8 g) y la mezcla se enfrió a -10°C. Se adicionó NaNH2 (27 g) en porciones durante un intervalo de tiempo de 1 h (la temperatura se mantuvo por debajo de 0°C) . La mezcla de la reacción se calentó a la temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 1 h (111°C). Finalmente la mezcla se enfrió a 0-5°C y se mezcló con AcOH/agua (50 ml/100 mi) . La fase de tolueno se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución de Na2CC>3 al 5% (1 x 150 mi) y agua (1 x 100 mi) y se secaron sobre Na2S04. El disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento: 12 g (55%), aceite café oscuro 4-ciano-4- (tiofen-2-il) ciclohexanona 5-ciano-2-oxo-5- (tiofen-2-il) ciclohexan-carboxilato de etilo (12 g) en ácido acético (120 mi) se mezcló con HC1 concentrado (60 mi) . La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h ( 110°C-120°C) . La mezcla se enfrió a 0°C y se ajustó neutral (pH ~ 7) con solución de NaOH 2 N (200 mi) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (1 x 300 mi) y solución saturada de NaHCC>3 (1 x 300 mi) y se secaron sobre a2S04. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 15% de EtOAc/n-hexano) . Rendimiento: 37 g (43%), sólido amarillo claro 8-ciano-8- (tiofen-2-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5]- decano Una solución de 4-ciano-4- (tiofen-2- il) ciclohexanona (15 g) en benceno (120 mi) se mezcló con etilenglicol (9.08 g) y ácido p-tuluensulfónico (0.0139 g) , y la mezcla reactiva se mantuvo en ebullición a reflujo durante 4 h a 110°C en el separador de agua (aparato Dean-Stark) . La mezcla de la reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la fase orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (1 x 150 mi), agua (1 x 150 mi) y solución saturada de NaCl (1 x 150 mi) . Después de secar sobre a2S04 los disolventes se eliminaron a presión reducida . Rendimiento: 16.5 g (90%), sólido amarillo claro Acido 8- (tiofen-2-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxílico El 8-ciano-8- (tiofen-2-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5] -decano (20 g) en etilenglicol (240 mi) se mezcló con KOH (22.48 g) y la mezcla reactiva se mantuvo en ebullición a reflujo durante 16 h a 140-150°C. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y luego se cubrió con éter (500 mi) a 0-5°C. Se agregaron agua helada (250 mi) y HC1 (30 mi) y el valor pH de la fase acuosa se ajustó en pH ~ 2. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (1 x 300 mi) y solución saturada de NaCl (1 x 300 mi) y se secó sobre a2S04. El disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento: 20.5 g (95%), sólido amarillo. 8-isocianato-8- (tiofen-2-il ) -1, -dioxaespiro- [4.5] decano A una solución de ácido 8- ( tiofen-2-il) -1, 4- dioxaespiro [ 4.5] decan-8-carboxílico (26 g) en tolueno (221 mi) se le adicionaron TEA (14.1 mi) y DPPA (32.38 g) y la mezcla de la reacción se calentó durante 30 minutos a 60-70°C. A continuación el tolueno se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02 húmedo, 1. pasada: 10% de EtOAc/n-hexano, 2. pasada: 10% EtOAc/hexano) . Rendimiento: 14 g (54%), aceite verde claro. N-metil-8- (tiofen-2-il ) -1, 4-dioxaespiro [4.5] -decan-8-amina El 8-isocianato-8- (tiofen-2-il ) -1, 4-dioxaespiro- [4.5] decano (4 g) se disolvió en THF anhidro (140 mi) y la solución se enfrió a 0-10°C. Se adicionó LAH (4 g) en porciones durante un periodo de tiempo de 30 minutos, y la mezcla reactiva se calentó otros 30 minutos a 60°C. La mezcla se enfrió a 0-10°C y se mezcló con solución saturada de cloruro de amonio (100 mi) . Ahora la mezcla se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 150 mi) .
Después de eliminar los disolventes el producto crudo se absorbió en acetato de etilo (200 mi) y se agito durante 3 minutos a 0-10°C. La fase de acetato de etilo se separó, la fase acuosa se ajustó básica (pH ~ 10-14) con solución saturada de NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 x200 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04. El disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento: 7.5 g (56%), sólido incoloro 4-metilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (Cet-4 ) La N-metil-8- ( tiofen-2-il ) -1, 4-dioxaespiro [ .5] -decan-8-amina (2 g, 7.9 mmol) se mezcló con una mezcla de HC1 concentrado (15 mi) y agua (8 mi) y se agitó durante 5 días a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla reactiva se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con éter. La fase etérica se desechó. A continuación la fase acuosa se ajustó básica con NaOH 2 N y se extrajo con diclometano (3 x 30 mi) . La fase orgánica obtenida de este modo se secó con Na2S04 y a continuación se concentró en el evaporador rotativo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (50 g) 500 mi acetato de etilo/etanol (5:1)], y se obtuvo Cet-4 como sólido con un rendimiento de 1.4 g (85%) con un punto de fusión de 72-74°C. Componente Cet-5: Clorhidrato de (8-benzo[l, 3] dioxol-5-il-l, 4-dioxa-espiro- [ .5] dec-8-il) -dimetil-amina A una solución de 8-dimetilamino-l, 4-dioxa- espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (5.25 g, 25 mmol) en THF absoluto (75 mi) se adicionó mediante goteo bajo atmósfera de argón y enfriamiento con hielo una solución de bromuro de 3, 4- (metilendioxi ) fenil-magnesio 1 M en tolueno/THF (1:1) (62.5 mi, 62.5 mmol) a 5-10°C dentro de un periodo de 15 minutos y a continuación se agitó durante 20 h a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento de la mezcla reactiva se adicionó bajo enfriamiento con hielo una solución al 20% de cloruro de amonio (20 mi) y agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Quedó un aceite incoloro (11.26 g) que se disolvió en etilmetilcetona (35 mi) y se mezcló con trimetilclorosilano (4.75 mi, 37.5 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó a matraz abierto durante 5 horas a la temperatura ambiente. Con ello se precipitó un sólido incoloro que se separó por succión y se secó al aire. Rendimiento: 2.7 g (32%). 1H-RMN ( DMSO-de) : 1.71 (2 H, t); 1.72 (2 H, d) ; 2.09 (2 H, t); 2.43 (6 H, s) ; 2.84 (2 H, d) ; 3.82 (4 H, m) ; 6.11 (2 H, s); 7.07 (1 H, d) ; 7.15 (1 H, d) ; 7.32 (1 H, s) ; 10.74 (1 H, bs) . 4-benzo [1,3] dioxol-5-il-4-dimetilamino-ciclo-hexanona (Cet- 5) El clorhidrato de (8-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l, 4-dioxa-espiro [ .5] dec-8-il) -dimetil-amina (2.70 g, 7.91 mmol) se mezcló con ácido clorhídrico 6 N (10 mi) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla de la reacción se extrajo con éter (2 x 20 mi) , la solución acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N bajo enfriamiento con hielo, la mezcla reactiva se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Rendimiento: (Cet-5) : 1.99 g (96%), cristales incoloros. Punto de fusión: 122-124°C. 1H-RMN (DMSO-d6) : 2.01 (6 H, s) ; 2.10 (4 H, m) ; 2.43 (6 H, m) ; 6.01 (2 H, s); 6.88 (2 H, m) ; 7.02 (1 H, s) . 13C-RMN (DMSO-d6) : 32.39; 36.68; 38.88; 58.82; 100.76; 107.12; 107.67; 120.46; 131.34; 145.69; 147.03; 210.27. Componente Cet-6: 2-yodo-benzo [b] tiofeno En un matraz de tres bocas de 500 mi se preparó bajo atmósfera de argón butillitio 1.6 M en hexano (112.5 mi, 180 mmol) y éter absoluto (70 mi) y se enfrió a 0°C en el baño de hielo. A continuación se disolvió benzotiofeno (20.1 g, 150 mmol) en éter absoluto (40 mi) y se adicionó por goteo bajo enfriamiento con hielo dentro de un periodo de 30 minutos y se siguió agitando durante 2.5 h en el baño de hielo. La preparación reactiva reposó durante la noche en el refrigerador. En un matraz de tres bocas de 500 mi se prepararon bajo atmósfera de argón yodo (75.0 g) y éter absoluto (50 mi) y se adicionó por goteo la solución del compuesto de litio bajo enfriamiento con hielo. La preparación se calentó lentamente a la temperatura ambiente, se hidrolizó con agua, se lavó con solución de tiosulfato de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. A continuación la solución de la reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con ciclohexano. Rendimiento: 24.1 g (62%), cristales café claro semisólidos 1H-RM (DMSO-d6) : 7.32 (2 H, m) ; 7.75 (1 H, s) ; 7.81 (1 H, m) ; 7.93 (1 H, m) . Clorhidrato de (8-benzo [b] tiofen-2-il-l, 4-dioxa-espiro- [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina En un matraz de tres bocas de 100 mi se preparó Mg (238 mg) en éter absoluto (2 mi) bajo atmósfera de argón, a esto se le adicionó lentamente por goteo 2-yodo-benzo [b] tiofeno (2.51 g, 9.6 mmol) en éter absoluto (8 mi). Después de la adición de éter absoluto (10 mi) la preparación se mantuvo en ebullición a reflujo durante 5 h. La mezcla reactiva se enfrió en el baño de hielo y a 10°C se adicionó por goteo el 8-dimetilamino-l, 4-dioxa- espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (1.03 g, 4.9 mmol) en THF (10 mi) . La preparación se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se mezcló con solución de NH4C1 (5 mi) y agua (7 mi) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con éter (3 x 30 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (30 mi) y a continuación con solución saturada de NaCl (20 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. Rendimiento: 1.99 g (66%) El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (19 mi), se mezcló con trimetilclorosilano (1.63 mi, 12.8 mmol) bajo enfriamiento con hielo y se agitó 5 h a la temperatura ambiente. El precipitado que se produjo se separó por succión y se secó al vacio. Rendimiento: 600 mg (35%) ^-R (DMSO-d6) : 1.46 (2 H, m) ; 1.79 (2 H, m) ; 2.37 (2 H, m) ; 2.63 (6 H, s) ; 2.75 (2 H, m) ; 7.47 (2 H, m) ; 7.91 (1 H, s); 7.95 (1 H, m) ; 8.06 (1 H, m) ; 11.40 (1 H, s) . 13C-RMN (DMS0-d6) : 30.43; 31.13; 37.84; 63.88; 66.42; 105.84; 122.48; 124.55; 124.89; 125.71; 128.99; 135.00; 138.91; 139.58. 4-benzo [b] tiofen-2-il-4-dimetilamina-ciclohexanona (Cet-6) El clorhidrato de ( 8-benzo [b] tifen-2-il-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina (0.60 g, 1.7 mmol) se disolvió en agua (0.8 mi), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (1.04 mi, 151 mmol) y se agitó 3 d a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (2 x 25 mi) y la fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N, se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Rendimiento (Cet-6) : 0.44 g (95%) XH-R N (DMSO-d6) : 2.19 (10 H, m) ; 2.52 (4 H, m) ; 7.35 (3 H, m) ; 7.84 (1 H, m) ; 7.91 (1 H, m) . 13C-R (DMSO-d6) : 33.74; 36.51; 38.05; 58.60; 121.87; 121.94; 123.35; 124.02; 124.16; 138.19; 139.17; 144.28; 209.50. Componente Cet-7: Variante 1: Clorhidrato de [8- (3-flúorfenil) -1, -dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] dimetilamina A una solución de 8-dimetilamina -1, -dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (19.8 g, 94 mmol) en THF (100 mi) se adicionó dentro de 15 minutos bajo argón y enfriamiento con hielo una solución de bromuro de 3-flúorfenilmagnesio 0.5 en THF (3.750 mi, 375 mmol) y luego se agito 16 h a la temperatura ambiente. Para acondicionar la mezcla reactiva se adicionaron bajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio (150 mi) y agua (60 mi) y se extrajo con dietiléter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi) y se concentró. Quedó un aceite café (26.5 g) que además del compuesto de fenilo 4 también contenia el cetal 2. El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (156 mi) y se mezcló bajo enfriamiento con hielo con ClSiMe3 (17.8 mi, 141 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 6 h fue posible aislar el clorhidrato con un rendimiento de 55% (16.3 g) como sólido blanco con un punto de fusión de 275-278°C. Variante 2 : Clorhidrato de [8- ( 3-flúor-fenil ) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] dimetilamina Una solución de l-bromo-3-flúorbenceno (5.00 g, 28.6 mmol) en éter absoluto (15 mi) se adicionó por goteo a una suspensión de magnesio (694 mg, 28.6 mmol) en éter absoluto (10 mi) de manera que el éter entró en ebullición. Después de terminada la adición se siguió agitando 10 minutos a la temperatura ambiente, tras lo cual el magnesio quedó completamente disuelto. La mezcla de la reacción se enfrió en el baño de hielo y a 10°C se adicionó por goteo 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (3.00 g, 14.3 mmol) en THF absoluto (30 mi). La preparación se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla reactiva se mezcló bajo enfriamiento con hielo con solución al 20% de NH4C1 (20 mi) y agua (30 mi) y se extrajo con éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se lavo con agua (50 mi) y a continuación con solución saturada de NaCl (50 mi), se secó sobre a2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (25 mi) , bajo enfriamiento con hielo se mezcló con ClSi e3 ( 3.2 mi, 25 mmol) y se agitó 5 h a la temperatura ambiente. El precipitado que se produjo se separó por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 2.8 g (62%) XH-RM (DMSO-d6) : 1.91 (8 H, m) ; 2.54 (6 H, s); 3.91 (4 H, d) ; 7.37 (1 H, m) ; 7.61 (3 H, m) . Variante 1: 4-dimetilamino-4- ( 3-flúor-fenil ) -ciclohexanona (Cet-7) El clorhidrato de [8- (3-flúor-fenil) -1, 4-dioxa-espiro [ .5] dec-8-il] dimetilamina (7.2 g, 22.75 mmol) se disolvió en agua (9.6 mi), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (14 mi, 455 mmol) y se agitó 4 d a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (2 x 50 mi) , la fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N bajo enfriamiento con hielo, con lo que se precipitó el producto. La cetona Cet-7 se pudo aislar como sólido amarillo con un punto de fusión de 83-88°C y un rendimiento de 50% (6.05 g) .
Variante 2: 4-dimetilamino-4- (3-flúor-fenil) -ciclohexanona (Cet-7 ) El Clorhidrato de [8- (3-flúor-fenil) -1, -dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] dimetilamina (2.80 g, 8.86 mmol) se disolvió en agua (3.7 mi), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (5.5 mi) y se agito 4 d a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla de la reacción se extrajo con éter (2 x 10 mi) , la solución acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N bajo enfriamiento con hielo, la mezcla reactiva se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con CHCl3/MeOH (20:1) . Rendimiento (Cet-7): 676 mg (32%), sólido incoloro Punto de fusión: 62-67°C !H-RMN (DMSO-de) : 2.02 (6 H, s); 2.12 (5 H, m) ; 2.45 (3 H, m) ; 7.24 (3 H, m) ; 7.43 (1 H, m) . Componente Cet-8: Clorhidrato de [8-m-toluil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] -dec-8-il ] amina En un matraz de tres bocas de 500 mi se preparó 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (8.4 g, 40 mmol) en THF absoluto (150 mi) bajo argón y enfriamiento con hielo. A 0°C se adicionó por goteo dentro de 15 minutos solución 1 M de bromuro de m-toluilmagnesio en THF (100 mi, 100 mmol) . La preparación reactiva se agitó a continuación 16 h a la temperatura ambiente. La preparación se mezcló bajo enfriamiento con hielo con solución de cloruro de amonio (al 20%, 37 mi) y agua (50 mi) y se extrajo con éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El rendimiento crudo fue de 11.25 g (aceite café) . El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (60 mi) y se mezcló a 0°C con trimetilclorosilano (7.6 mi, 60 mmol) . Después de agitar 5 h a la temperatura ambiente el sedimento precipitado se separó por succión y se volvió a lavar con un poco de etilmetilcetona fria. Rendimiento: 5.64 g (45%), sólido blanco. Punto de fusión: 230-234°C ^-RM ÍDMSO-de) : 1.19 (2 H, t) ; 1.67 (2 H, d) ; 2.13 (2 H, t); 2.44 (9 H, m) ; 2.89 (2 H, d) ; 3.87 (4 H, m) ; 7.43 (4 H, m) ; 10.82 (1 H, bs) . 4-dimetilamino-4-m-toluil-ciclohexanona (Cet-8 ) El clorhidrato de dimetil- (8-m-toluil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) amina (2.76 g, 10 mmol) se disolvió en agua (4.2 mi), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (6.15 mi) y se agitó 76 h a temperatura ambiente.
La solución se extrajo con éter (2 x 25 mi) , la fase de éter se desechó. A la solución acuosa se le adicionó por goteo NaOH 5 N hasta estar alcalina. A continuación se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) , la fase orgánica se relavó con agua (25 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró. Rendimiento de Cet-8: 1.69 g (73%), aceite amarillo 1H-R N ( DMSO-d6) : 2.05 (10 H, m) ; 2.35 (3 H, s); 2.52 (2 H, m) ; 2.62 (2 H, m) ; 7.12 (1 H, m) ; 7.23 (3 H, m) . Componente Cet-9: Variante 1: Clorhidrato de (8-butil-l, -dioxa-espiro [ .5] dec-8-il) -dimetil-amina Se preparó 8-dimetilamino-l , 4-dioxa-espiro [4.5] -decan-8-carbonitrilo (10.5 g, 50 mmol) en THF (150 mi) bajo enfriamiento con hielo y atmósfera de argón. Dentro de 15 minutos se le adicionó por goteo cloruro de butil-magnesio 2 M en THF (62.5 mi, 125 mmol) y se agitó 16 h a la temperatura ambiente. Enfriando con hielo la preparación se mezcló con solución de cloruro de amonio al 20% (37 mi) y agua (50 mi) , y se extrajo con éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (1 x 50 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi) , la fase orgánica se secó con Na2S04 y se concentró al vacio. El producto crudo (2.05 g) se disolvió en etilmetilcetona (75 mi) , bajo enfriamiento con hielo se mezcló con ClSiMe3 (9.5 mi, 75 mmol) y se agitó 6 h a la temperatura ambiente. El sedimento blanco que se precipitó se separó por succión y se secó al vacio. Rendimiento: 3.1 g (22%) 1H-RMN ( DMSO-d6) : 0.91 (3 H, t) ; 1.31 (4 H, m) ; 1.56 (2 H, m) ; 1.75 (8 H, m) ; 2.64 (6 H, s); 3.87 (4 H, s); 9.87 (1 H, s) . Variante 1: 4-butil-4-dimetilamino-ciclohexanona (Cet-9) El clorhidrato de 8-butil- 1 , 4 -dioxa-espiro- ( 4.5 ] dec-8-il ) -dimetil-amina (3.10 g, 11.1 mmol) se preparó en H20 (4.7 mi) y HC1 concentrado (7 mi) y se agitó 24 h a temperatura ambiente. La preparación se extrajo con éter (1 x 15 mi), la fase acuosa se ajustó alcalina con NaOH 5 N bajo enfriamiento con hielo y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. Rendimiento: 1.96 g (89%), aceite. : 0.88 (3 H, t) ; 1.23 (4 H, m) ; 1.40 (2 H, m) ; 1.68 (2 H, m) ; 1.91 (2 H, m) ; 2.31 (2 H, m) ; 2.22 (6 H, s) ; 2.42 (2 H, m) . 13C-RMN(DMSO-d6) : 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37. Variante 2 : Clorhidrato de ( 8-butil-l , 4-dioxa-espiro [ 4 , 5] dec-8-il) -dimetil-amina A una solución de 8-dimetilamino-l, -dioxa- espiro [ 4.5] decan-8-carbonitrilo (38.3 g, 0.182 mol) en tetrahidrofurano absoluto (420 mi) se adicionó lentamente bajo argón y enfriamiento con hielo con una mezcla de hielo salina una solución de cloruro de n-butilmagnesio 2 M en THF (228 mi, 0.456 mol). Al hacer esto la temperatura de la reacción no deberá superar los 10°C. A continuación se agitó 16 h a temperatura ambiente. Se produjo una solución transparente de color café. Para el acondicionamiento de la mezcla de la reacción se adicionó por goteo bajo enfriamiento con hielo (0 a 10°C) una solución saturada de cloruro de amonio (150 mi). Con esto se produjo un sólido blanco que se disolvió mediante la adición de agua (aproximadamente 250 mi) . La mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (4 x 100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y solución saturada de NaCl (100 mi), se secó y se concentró. Quedo un aceite amarillo (44.5 g) que además del compuesto de butilo deseado también contenia el educto nitrilo. El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (275 mi) , bajo enfriamiento con hielo se mezcló con ClSiMe3 (32 mi, 0.245 mol) y se agitó a la temperatura ambiente en matraz abierto. El clorhidrato se separó mediante filtración repetida a intervalos de 2 h. Después de un tiempo de reacción de 6-8 h fue posible aislar clorhidrato de (8-butil-l , 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il ) -dimetil-amina con un rendimiento de 82% (41.8 g) como sólido blanco . Variante 2: 4-butil-4-dimetilamino-ciclohexanona (Cet-9) El clorhidrato de (8-butil-l, 4-dioxa-espiro- [4.5] dec- 8-il ) -dimetil-amina (41.8 g, 0.15 mmol) se disolvió en agua (78 mi) y, agitando y enfriando con hielo se mezcló con ácido clorhídrico al 37 por ciento (100 mi, 1.2 mol) . La mezcla de la reacción transparente se agitó 7 días a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla reactiva se extrajo con dietiléter (2 x 70 mi) . Los extractos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N (aproximadamente 250 mi) enfriando con hielo y se agitó intensamente. La mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 70 mi), se secaron y se concentraron. La 4-butil-4-dimetilamino-ciclohexahona (Cet-9) se obtuvo como aceite café claro con un rendimiento de 96% (28.4 g) . El rendimiento de cetona - con relación al cetal utilizado en la primera etapa - fue de 75%. Componente Cet-10: Clorhidrato de dimetil- (8-fenetil-l, -dioxa-espiro [4.5] dec-8-il ) amina A una solución de 8-dimetilamino-l, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (39 g, 186 mmol) en THF (300 mi) se adicionó dentro de 15 minutos bajo atmósfera de argón y enfriamiento con hielo una solución de cloruro de 2-fenetilmagnesio 1 M en THF (550 mi, 550 mmol) , y luego se agitó 16 h a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento de la mezcla reactiva se adicionó solución saturada de cloruro de amonio (295 mi) y agua (120 mi) enfriando con hielo y se extrajo con dietiléter (3 x 150 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y solución saturada de NaCl (100 mi) y a continuación se concentró. Quedó un aceite café (60.4 g) . El producto crudo se disolvió en etilmetilcetona (310 mi) y se mezcló con ClSiMe3 (35.6 mi, 282 mmol) enfriando con hielo. Después de 16 h a la temperatura ambiente el sólido que se produjo se separó por succión y se lavó con etilmetilcetona. Rendimiento: 50 g (83%) Punto de fusión: 275-278°C Dimetilamino-4-fenetilciclohexanona (Cet-10 ) El clorhidrato de dimetil- (8-fenetil-l, -dioxa-espiro [ 4.5] dec-8-il) amina (50 g, 154 mmol) se disolvió en agua (60 mi), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (97.2 mi, 3.16 mol) y se agitó 4 d a la temperatura ambiente. Después de terminada la hidrólisis la mezcla de la reacción se extrajo con dietiléter (2 x 100 mi) y la fase acuosa se ajustó alcalina con hidróxido sódico 5 N enfriando con hielo, con lo que se precipitó un sólido. Este se separó por succión, se lavó con H20 (3 x 20 mi) y a continuación se secó. Rendimiento de Cet-10: 25.3 g (67%), sólido amarillo. Punto de fusión: 60°C Componente Cet-12: Este componente se obtuvo en lugar del producto objetivo deseado con las condiciones de reacción indicadas . Es evidente que el clorhidrato de (8-etil-l , 4-dioxa-espiro [4.5]dec- 8-il) -dimetil -amina también se puede producir selectivamente a partir de etilmagnesio bromuro y 8-dimetilamino-l , 4-dioxa - espiro [4.5]decan-8-carbónitrilo . Clorhidrato de (8-etil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -dimetil-amina Se adicionaron por goteo bromuro de etilo (30.0 g, 0.3 mol) y 3-bromopiridina (16.0 g, 0.1 mol) a polvo de magnesio (10.0 g) en dietiléter (50 mi). Después de que terminó la formación de Grignard, la solución gris se mezcló a 0°C dentro de 15 minutos con 8-dimetilamino-l , 4-dioxa-espiro [ 4.5] decan-8-carbonitrilo (10.5 g, 47.6 mmol) en THF (80 mi), y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución de cloruro de amonio al 20% (50 mi) y agua (50 mi) enfriando con hielo. La mezcla reactiva se diluyó con dietiléter (100 mi) , la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 x con Et20 (100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 mi) y solución de NaCl (50 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacio. El residuo se absorbió en 2-butanona (200 mi) y se mezcló a 0°C con Me3SiCl (10 mi) . La mezcla reactiva se agitó 5 h con humedad del aire y el sólido precipitado se separó por succión. Rendimiento: 6.8 g (64%), sólido café claro. 1H-RMN(DMSO-d6) : 0.94 (3 H, t) ; 1.51-1.60 (2 H, m) ; 1.77-1.86 (8 H, m) ; 2.64 (6 H, 2s); 3.83-3.89 (4 H, m) . 4-dimetilamino-4-etil-ciclohexanona (Cet-12 ) El clorhidrato de (8-etil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8- il) -dimetil-amina (6.67 g, 0.026 mmol) se disolvió en HC1 6 N (40 mi) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se extrajo dos veces dietiléter (100 mi) . A continuación se ajustó alcalina con NaOH 5 N enfriando con hielo y se extrajo nuevamente tres veces con Et20 (100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y el disolvente se eliminó al vacio. Rendimiento: 4.16 g (92%), aceite café ^-RMNÍDMSO-de) : 0.81 (3 H, t) ; 1.43-1.50 (2 H, q) ; 1.67-1.89 (2 H, m) ; 1.83-1.89 (2 H, m) ; 1.99-2.06 (2 H, m) ; 2.22 (6 H, 2s); 2.39-2.43 (4 H, m) . 13C-RMN(DMSO-d6) : 8.71; 21.99; 30.41; 36.17; 37.07; 38.66; 55.53; 210.57. Componente Cet-13: 4- (8-bencil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-i1) -morfolina Una solución de morfolina (958 mg, 0.96 mi, 11 mmol), 1, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-ona (1.56 g, 10 mmol) y 1, 2, 3-triazol (829 mg, 12 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó en un matraz calentado 6 h a reflujo en el separador de agua. A continuación esta solución se adicionó por goteo bajo atmósfera de argón a una solución 2 M de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano (20 mi, 40 mmol) de manera que la temperatura interior se mantuvo por debajo de 24 °C. La mezcla se agitó 2 h a la temperatura ambiente y después de esto se adicionó por goteo a una solución de cloruro de amonio al 20% (25 mi) mediante enfriamiento con agua helada. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con hidróxido sódico 2 N (40 mi) y agua (40 mi), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo (4 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (400 g, 20 x 7.5 cm) con etilacetato/ciclohexano (1:3). Rendimiento: 2.87 g (90%), cristales blancos Punto de fusión: 97-101°C 1H-RMN (CDC13) : 1.35-1.52 (m, 4H) ; 1.72-1.96 (m, 4H) ; 2.61-2.66 (m, 4H) ; 2.67 (s, 2H) ; 3.68-3.75 (m, 4H) ; 3.78-3.92 (m, 4H) ; 7.08-7.34 (m, 5H) . 4-bencil-4-morfolin-4-il-ciclohexanona (Cet-13) A una solución de 4- (8-bencil-l, 4-dioxa-espiro [ 4.5] dec-8-il) morfolina (1.00 g, 3.15 mmol) en acetona (5 mi) se adicionó ácido clorhídrico 6 M (5 mi) . Después de 24 h la mezcla reactiva se mezcló con ácido clorhídrico 6 M adicional (2.5 mi), se agitó otros 3 d a la temperatura ambiente, a continuación se ajustó alcalina (pH ~ 9) con solución de carbonato de potasio al 25% y se extrajo con dietiléter 3 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacio. Rendimiento: 753 mg (87%), sólido blanco (Cet-13) Punto de fusión: 124-127°C 1H-RMN (CDCI3) : 1.47-1.72 (m, 2H) ; 1.98-2.14 (m, 4H) ; 2.48-2.68 (m, 2H) ; 2.70-2.77 (m, 2H) ; 2.78 (s, 4H) ; 3.72-3.81 (s, 4H) ; 7.12-7.36 (m, 5H) . Componente Cet-14: l-cloro-3-metoxi-propano (Letsinger Schnizer, J. Org. Chem. ; 16; 1951; 704, 706) 3-metoxipropan-l-ol (47.1 g, 50 mi, 0.523 mol) se disolvió en piridina (41.3 g, 42.6 mi, 0.523 mol), se enfrió a 10°C y se mezcló a 10-30°C con agitación intensa por goteo con cloruro de tionilo (93.3 g, 56.9 mi, 0.784 mol). Con esto se precipitó un sedimento sólido, la mezcla entonces se volvió a agitar durante 3 h a 65°C. La preparación se vertió sobre una mezcla de hielo (130 g) y HC1 concentrado (26 mi) . La solución acuosa se extrajo con éter (2 x 20 mi) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de K2C03. Al adicionar el desecante K2C03 se observó fuerte formación de gas por lo que la solución se dejó reposar durante la noche. El desecante se separó por filtración y la fase orgánica se lavó con solución de K2C03 hasta la reacción alcalina. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre K2C03, se filtró y se destiló a la presión normal. Punto de ebullición: 113°C Rendimiento: 41.2 g (72%), liquido incoloro 1H-RM ( DMSO-d6) : 1.93 (2 H, m) ; 3.23 (3 H, s); 3.44 (2 H, t) ; 3.66 (2 H, t) . [8- (3-metoxi-propil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] - dimetil-amina Magnesio (10.0 g, 92 mmol) e I2 en dietiléter absoluto (30 mi) se mezclaron por goteo bajo atmósfera de argón y calentamiento intermitente con una solución de l-cloro-3-metoxi-propano (10.0 g, 92 mmol) en éter absoluto (15 mi). A continuación la preparación se siguió agitando 60 minutos a reflujo, tras lo cual el magnesio no estaba completamente disuelto . Enfriando con hielo se adicionó por goteo una solución de 8-dimetilamino-l , -dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (9.68 g, 46 mmol) en THF absoluto (30 mi). Con esto se precipitó un sedimento viscoso, para un mejor entremezclado se adicionaron otros 100 mi de THF absoluto. La mezcla se agitó 24 h a la temperatura ambiente. La preparación se mezcló con solución al 20% de NHC1 (100 mi) y agua (120 mi) enfriando con hielo, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 120 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl (120 mi) y agua (120 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacio. El rendimiento en bruto fue de 10.8 g de aceite café. 9.8 g de producto crudo se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida con CHCl3/ eOH (50:1 => 20:1 => 9:1). Rendimiento: 8.11 g (75%), aceite amarillo 1H-RMN ( DMSO-d6) : 1.44 (8 H, m) ; 1.62 (4 H, m) ; 2.25 (6 H, s); 3.21 (3 H, s) ; 3.31 (2 H, m) ; 3.82 (4 H, s) . 13C-RMN(DMSO-d6) : 23.99; 25.52; 28.87; 29.88; 36.97; 55.24; 57.67; 63.40; 72.62; 108.07. 4-dimetilamino-4- ( 3-metoxi-propil ) -ciclohexanona (Cet- 14) [8- (3-metoxi-propil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il]-dimetil-amina (8.11 g, 31.5 mmol) se disolvió en agua (12 mi), se mezclo con HC1 concentrado (19.5 mi) enfriando con hielo y se agitó 3 d a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lavó con éter (2 x 75 mi) . A continuación la solución se ajustó alcalina con NaOH 5 N y se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (75 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. Rendimiento: 6.03 g (90%), aceite amarillo 1H-RMN ( DMSO-d6) : 1.44 (4 H, m) ; 1.68 (2 H, m) ; 1.88 (2 H, m) ; 2.00 (1 H, m) ; 2.05 (1 H, m) ; 2.20 (6 H, s) ; 2.41 (2 H, m) ; 3.22 (3 H, s) ; 3.28 (2 H, m) . 13C-RMN(DMSO-d6) : 24.01; 26.34; 30.88; 36.15; 37.06; 55.26; 57.70: 72.55; 210.39. Componente Cet-15 8-acetidin-l-il-l, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8- carbonitrilo A una mezcla de ácido clorhídrico 4 N (8.1 mi), metanol (4.9 mi) y acetidina (8.5 g, 10 mi, 149 mmol) se le adicionaron enfriando con hielo primero 1, 4-dioxa- espiro [4.5] decdecan-8-ona (4.84 g, 31 mmol) y después cianuro de potasio (4.85 g, 74.4 mmol) en agua (15 mi). La mezcla se agitó 5 d a la temperatura ambiente, luego se mezcló con agua (50 mi) y se extrajo con dietiléter (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío . Rendimiento: 6.77 g (98%), aceite 1H-RM ( DMSO-d6) : 1.45-1.63 (m, 4H) ; 1.67-1.82 (m, 4H) ; 1.99 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 3.21 (t, 4H, J = 7.1 Hz) ; 3.86 (s, 4H) . 1- (8-fenil-1 , -dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -acetidina Una solución 2 M de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (12 mi, 24 mmol) se mezcló por goteo bajo argón y enfriamiento con hielo con una solución del nitrilo (2.20 g, 9.9 mmol) acabado de producir en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) , y luego se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después de la adición de solución saturada de cloruro de amonio (5 mi) y agua (5 mi) se separaron las fases y la acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 g, 20 x 4.0 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:1). Rendimiento: 670 mg (25%), aceite incoloro 1H-RMN(D SO-d6) : 1.27-1.40 (m, 2H) ; 1.55-2.00 (m, 8H) ; 2.86 (t, 4H, J = 6.8 Hz) ; 3.76-3.89 (m, 4H) ; 7.24-7.45 (m, 5H) . 4-acetidin-l-il-4-fenilciclohexanona (Cet-15) Una solución en acetona (30 mi) del acetal (370 mg, 1.3 mmol) acabado de producir se mezcló con ácido clorhídrico 6 N (2 mi) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Mediante la adición de hidróxido sódico 5 N se ajustó a pH 10 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Rendimiento: 274 mg (92%), sólido blanco (Cet-15) Punto de fusión: no determinable ^-RM (DMSO-d6) : 1.67 (td, 2H, J = 13.8, 6.9 Hz) ; 1.95-2.13 (m, 4H) ; 2.20-2.33 (m, 2H) ; 2.40-2.47 (m, 1H) ; 2.52-2.57 (m, 1H); 2.94 (t, 4H, J = 6.9 Hz) ; 7.28-7.47 (m, 5H) . Componente Cet-16: 1- (8-pirrolidin-l-il-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -lH-[l,2,3]triazol A una solución de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (3.9 g, 25 mxtiol) en tolueno (40 mi) se adicionaron pirrolidina (1.95 g, 2.29 mi, 27.5 mmol) , 1 , 2 , 3-triazol (2.07 g, 30 mmol) y tamiz molar de 4 Á (7.14 g) . La mezcla se agitó 7 h a 90°C. A continuación la solución se decantó y enseguida se siguió haciendo reaccionar. 1- (8-butil-l, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il) -pirrolidina A una solución 2 M de cloruro de n-butilmagnesio (25 mi, 50 mmol) en tetrahidrofurano se le adicionó por goteo bajo argón y enfriamiento con hielo la solución reactiva acabada de producir del derivado de triazol (aproximadamente 6.9 g, 25 mmol) en tolueno (38 mi). La mezcla reactiva se agitó durante la noche a la temperatura ambiente y a continuación se vertió en solución saturada de cloruro de amonio (60 mi) . Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 70 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se concentraron al vacio y el residuo (12 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (400 g, 20 x 7.6 cm) con etilacetato/metanol (9:1). Rendimiento: 2.70 g (40% sobre dos etapas), aceite café 1H-RMN ( DMSO-d6) : 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 1.12-1.29 ( (m, 4H) ; 1.30-1.45 (m, 4H) ; 1.46-1.60 (m, 4H) ; 1.61-1.75 (m, 6H) ; 1.93 (t, 1H, J = 7.1 Hz) ; 2.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz) ; 2.58 (br s, 2H) ; 8.34 (s, 4H) . 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclohexanon (Cet-16) Una solución del acetal (2.70 g, 10.1 mmol) acabado de obtener con acetona (100 mi) se mezcló con agua (10.0 mi) y ácido clorhídrico al 37% (14.0 mi) y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla se le adicionó a continuación lentamente por goteo hidróxido sódico 4 M hasta que se alcanzó el pH 10. La mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 40 mi) , las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo (2.6 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (260 g, 30 x 5.6 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1). Rendimiento: 1.06 g (47%), aceite café (Cet-16) 1H-RMN(DMSO-d6) : 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz) ; 1.14-1.34 (m, 4H) ; 1.40-1.50 (m, 2H) ; 1.62-1.88 ( (m, 8H) ; 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz) ; 2.63 (t, 4H, J = 6.0 Hz) . Componente Cet-17 Metil- [8- (2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] -amina Bajo atmósfera de argón se preparó butillitio (2.5 en hexano, 9.2 mi, 23.0 mmol) y se enfrió a -78°C. 1-metil-1,2, 4-triazol (1.30 mi, 23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (60.0 mi) y se adicionó por goteo a -78°C enfriando con hielo. A continuación se volvió a agitar durante 10 minutos a esta temperatura. A la solución preparada se le adicionó rápidamente por goteo a -78°C en el baño frío 8-metilamino-l, 4- dioxa-espiro [4.5] decan-8-carbonitrilo (2.12 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (15 mi) . Después de la adición la mezcla de la reacción se volvió a agitar 1 h en el baño frío y a continuación se calentó lentamente a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación se hidrolizó con agua (10 mi) a 0°C, la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mi) , la fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El producto se purificó mediante comatografía ultrarrápida con cloroformo/metanol (15:1). Rendimiento: 1.93 g (71%) ^-RMN (DMSO-d6) : 1.54 (2 H, m) ; 1.72 (2 H, m) ; 1.91 (5 H, m) ; 2.10 (2 H, m) ; 3.84 (4 H, m) ; 4.01 (3 H, s); 7.74 (1 H, s) . 4-metilamino-4- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-il) -ciclo-hexanona (Cet-17) La metil-[8- (2-metil-2H- [1, 2, ] triazol-3-il) -1, 4-dioxa-espiro [ 4.5] dec-8-il] -amina (4.2 g, 16.646 mmol) se mezcló a la temperatura ambiente con ácido sulfúrico al 5 por ciento (330 mi) y se agitó 3 d a la temperatura ambiente. La preparación reactiva se mezcló con éter (120 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se ajustó alcalina con NaOH 5 N y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentro a sequedad al vacio. El producto se pudo obtener como sólido cristalino incoloro con un rendimiento de 83% (2.89 g, 13.862 mmol) . Componentes de indol Síntesis de componentes: Las síntesis de las yodopiridinaminas son conocidas por la literatura y se pueden producir mediante ortometalización de las aminopiridinas correspondientes protegidas con pivaloil en una secuencia de tres etapas; J. A. Turner, J. Org. Chem. 1983, 48, 3401; L. Estel, F. Marsais, G. Quéguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740; J. Malm, B. Rehn, A.-B. Hornfeldt, S. Gronowitz, J. Het. Chem. 1994, 31, 11. La síntesis de 4- (trietilsilil) but-3-in-l-ol está descrito en la literatura y se llevó a cabo de manera análoga a las siguientes indicaciones: B. C. Bishop, I. F. Cottrell, D. Hands Synthesis, 1997, 1315; C. Cheng, D. R. Liberman, R. D. Larsen, R. A. Reamer, T. R. Verhoeven, P. J. Reider Tet. Lett., 1994, 6981. Los azatriptofoles se producen mediante hetero recocido de Larock mediada por paladio, las etapas previas protegidas con trietilsililo se conocen por la literatura: F. Ujjainwalla, D. Warner Tet. Lett., 1998, 5355. Componentes generales Trietil (4- (trietilsilil) but-3-iniloxi) silano Se disolvió 3-butin-l-ol (34.99 g, 0.50 mol) en THF (1.2 1) bajo nitrógeno y se enfrió a -30°C. A esta solución se le adicionó por goteo dentro de 15 minutos n-BuLi (640 mi, 1.02 mol, 1.6 M, solución en n-hexano) de manera que la temperatura no superó los -20°C. Después de 1 h a -20°C se adicionó por goteo dentro de 30 minutos una solución de trietilclorosilano (171.4 mi, 1.02 mol) en THF (300 mi). Se retiró el baño frío y la mezcla reactiva se agitó durante 15 h a la temperatura ambiente. Enfriando en baño de hielo la mezcla de la reacción se apagó abruptamente con solución acuosa de Na2C03 (al 1%) y se extrajo con hexano (2 x 500 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl (300 mi) y se secaron sobre MgS0 . Después de filtrar el desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo y el residuo se purificó por destilación (p = 0.05 mbar, temperatura de cabeza = 115-110°C) y se obtuvo trietil (4- (trietilsilil) but-3-iniloxi) silano (88.9 g, 60%) . 4- (trietilsilil) but-3-in-l-ol El trietil (4- (trietilsilil) but-3-iniloxi) silano (32.99 g, 110.66 mmol) se disolvió en MeOH (336 mi), se mezcló con HC1 2 N (62 mi) y la mezcla se agitó 4 h a la temperatura ambiente. A la solución se le adicionó a continuación hexano (250 mi) y H20 (200 mi) , y la fase acuosa se extrajo con hexano (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con H20 (100 mi) y a continuación con solución saturada de NaCl (50 mi) y se secaron sobre MgS04. Después de filtrar el desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo. La cromatografía en columna del residuo (hexano/éter = 4:1, luego éter) arrojó 4- (trietilsilil) but-3-in-l-ol (19.6 g, 96%) como aceite incoloro. Componente Ind-1 N- (piridin-2-il) pivalamida La 2-aminopiridina (25.00 g, 265.6 mmol) se incorporó bajo nitrógeno en DCM (425 mi) y se mezcló con NEt3 (46.00 mi, 332 mmol) . La solución se enfrió a -5°C, se mezcló por goteo con una solución de trimetilacetilcloruro (35.95 mi, 292.20 mmol) en DCM (50 mi) y se siguió agitando otros 15 minutos a -5°C. A continuación la mezcla se agitó 2 h a la temperatura ambiente. La suspensión se lavó con H20 (200 mi) , luego con solución diluida de NaHC03 y la fase orgánica se secó sobre MgS04. Después de filtrar el desecante y eliminar el disolvente en el evaporador rotativo el residuo (48.30 g) se recristalizó con hexano (100 mi) a la temperatura de ebullición. Se obtuvo N- (piridin-2-il) pivalamida (42.80 g, 91%) en forma de cristales incoloros . N- (3-yodopiridin-2-il) pivalamida La N- (piridin-2-il) pivalamida (14.25 g, 80 mmol) y TMEDA (29.80 mi. 200 mmol) se disolvieron en THF (400 mi) bajo nitrógeno y a -75°C se mezclaron por goteo con n-BuLi (125 mi, 200 mmol; solución 1.6 M en n-hexano) . La mezcla se agito 15 minutos a -75°C, a continuación 2 h a -10°C. Después de un enfriamiento renovado a -75°C se adicionó por goteo una solución de yodo (50.76 g, 200 mmol) en THF (200 mi), y la mezcla de la reacción se agitó durante 2 h. Se calentó a 0°C y se apagó con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 mi) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de filtrar el desecante y eliminar el disolvente en el evaporador rotativo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter : ciclohexano = 3:1) y de esta manera se obtuvo N- (3-yodopiridin-2-il) pivalamida (14.80 g, 61%) . 3-yodopiridin-2-amina La N- (3-yodopiridin-2-il) pivalamida (13.80 g, 45.33 mmol) se incorporó en H2S0 (24% en peso, 394 mi) y la mezcla se agitó durante 60 minutos en el reflujo. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente se neutralizó con NaOH 4 N y NaHC03 sólido, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 mi) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS0. Después de la filtración el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. Resultó 3-yodopiridin-2-amina (9.70 g, 97%) como sólido de color crema . 2- (2- (trietilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanol Una mezcla de 3-yodopiridin-2-amina (0.46 g, 2.09 mmol), 4- (trietilsilil) ut-3-in-l-ol (0.58 g, 3.14 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen-paladio (II) dicloruro-diclorometano (0.03 g, 0.105 mmol), cloruro de litio (0.086 g, 2.09 mmol) y carbonato de sodio (0.44 g, 4.18 mmol) se agitó bajo nitrógeno durante 15 h a 100°C en D F (21 mi) . La mezcla de la reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se mezcló con EtOAc/éter (1:1) y se vertió en H20. La suspensión de dos fases se filtró sobre tierra filtrante. Después de la separación de las fases la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con H20 y con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo. La cromatografía en columna del residuo (n-hexano/EtOAc = 2:1, luego n-hexano/EtOAc = 1:1) arrojó 2- (2- (trietilsilil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanol (0.46 g, 80%). 2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanol (Ind-1) El 2- (2- (trietilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il)etanol (1.00 g, 3.62 mmol) se agitó con TBAF (10.86 mi, 10.86 mmol; solución 1 M en THF) durante 6 h a 50° y a continuación 10 h a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en el evaporador rotativo en el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 9:1, luego 1:1). Resultó 2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanol (0.46 g, 79%) como sólido blanco . Componente Ind-2 2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il ) etanol 2- (2- (trietilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il)etanol (1.99 g, 7.24 mmol) se disolvió en THF (17 mi) y se mezcló a 0°C con TBAF (7.96 mi, 7.96 mmol; solución 1 M en THF).
La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C y luego se calentó a la temperatura ambiente. Siguió una nueva adición de TBAF (7.96 mi, 7.96 mmol; solución 1 M en THF) y H20 (5 gotas) . Después de 2 d a temperatura ambiente se adicionaron 20 mi de H20 y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 60 mi) . Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con solución saturada de NaCl (2 x 20 mi) y se secaron sobre MgS0 . Después de filtrar el desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH = 4:1) . Resultó 2- (lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il) etanol (0.60 g, 51%) como aceite incoloro que con el tiempo solidificó. Componente Ind-3 N- (5- (triflúormetil) piridin-2-il ) pivalamida La 5- (triflúormetil) piridin-2-amina (15, 92.5 mmol) se incorporó en DCM (190 mi) bajo nitrógeno y se mezcló con NEt3 (16 mi, 115.7 mmol). La solución se enfrió a -5°C se mezcló por goteo con una solución de trimetilacetilcloruro (12.5 mi, 101.8 mmol) en DCM (65 mi) y se siguió agitando otros 15 minutos en el baño de hielo. A continuación la mezcla se agitó 2 h a la temperatura ambiente. La suspensión se lavó con H20 (150 mi) luego con solución diluida de NaHC03, y la fase orgánica se secó sobre MgS0 . Después de filtrar el desecante y la eliminación del disolvente en el evaporador rotativo el residuo se cristalizó. Se obtuvo N- (5- (triflúormetil) piridin-2-il) pivalamida (20.8 g, 91%).
N- (3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-il) pival-amida N- (5- (triflúormetil) piridin-2-il) pivalamida (22 g, 89.4 mmol) y TMEDA (33.3 mi, 223.4 mmol) se disolvieron en THF (400 mi) bajo nitrógeno y a -75°C se mezclaron por goteo con n- BuLi (139.6 mi, 223.4 mmol; solución 1.6 M en n-hexano) . La mezcla se agitó 2 h a -75°C. Conservando la temperatura se adicionó por goteo una solución de yodo (56.7 g, 223.4 mmol) en THF (280 mi) y la mezcla de la reacción se agitó durante 2 h. Se calentó a 0°C y se apagó con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 mi) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de filtrar el desecante y eliminar el disolvente en el evaporador rotativo el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter : ciclohexano = 1:1) y de esta manera se obtuvo N- (3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-il) pivalamida (13 g, 39.1%) . 3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-amina La N- (3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-il ) pival-amida (16.8 g, 45.1 mmol) se incorporó en H2S04 (24% en peso, 392 mi) y la mezcla se agitó 60 minutos en el reflujo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se neutralizó con NaOH 4 N y NaHC03 sólido, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 mi) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04. Después de la filtración el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. Resultó 3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-amina (13 g, 100%) como sólido de color crema. 2- (2- (trietilsilil) -5- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il) etanol Una mezcla de 3-yodo-5- (triflúormetil) piridin-2-amina (13 g, 45.1 mmol), 4- (trietilsilil ) but-3-in-l-ol (12.4 g, 67.7 mmol) , 1 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocen-paladio ( II ) dicloruro-diclorometano (1.78 g, 2,26 mmol), cloruro de litio (1.86 g, 45.1 mmol) y carbonato de sodio (9.54 g, 90.3 mmol) se agitó bajo nitrógeno durante 15 h a 100°C en DMF (460 mi). La mezcla de la reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se mezcló con 2 1 de EtOAc/éter (1:1) y se vertió en 2 1 de H20. La suspensión de dos fases se filtró sobre tierra filtrante. Después de la separación de las fases la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x 1 1) . Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con H20 y con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo. La cromatografía en columna del residuo (ter-butilmetiléter/n-hexano = 2:3). A continuación la fracción de mezcla que se obtuvo se incorporó 4 x en respectivamente 20 mi de diclorometano y se separó por succión del sólido cristalino blanco. Los primeros 3 precipitados fraccionados se reunieron 2-(2- (trietilsilil) -5- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridin-3-il) etanol (3.8 g, 24.4%). 2- (5- (trifluorometil) -lH-pi rolo [2, 3-b] piridin-3- iUetanol (Ind-3) El 2- (2- (trietilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il)etanol (3.8 g, 11.0 mmol) se agitó con TBAF (33.1 ml, 33.1 mmol; solución 1 M en THF) 6 h a 50°C y a continuación 10 h a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. Resultó 2- (5- (trifluorometil) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il)etanol (2.4 g, 94.5%). Componente Ind-4 S-2- ( ??-pir olo [2,3-b]piridin-3-il)etil etantioato Bajo atmósfera de gas protector se disolvió trifenilfosfina (3.56 g, 13.57 mmol) en THF absoluto (20 ml) . La solución transparente se enfrió a -5°C. El diisopropil-azodicarboxilato (2.75 g, 13.6 mmol disuelto en THF (20 ml) se adicionó por goteo, con agitación, dentro de 15 minutos. Con esto se precipitó un sedimento blanco. La suspensión se agitó 30 minutos a -5°C. Después de esto se adicionó por goteo dentro de 30 minutos una mezcla del Ind-1 (1100 mg, 6.78 mmol) y ácido tioacético (965 µ?, 13.57 mmol) disuelta en THF (20 ml) . La reacción fue levemente exotérmica. La temperatura se mantuvo a continuación todavía una hora más a -5°C. Con calentamiento lento a la temperatura ambiente la suspensión se tornó en una solución transparente. Después de agitar 18 h a 23°C el THF se eliminó en gran parte por destilación. La mezcla de sustancias obtenida (8.5 g, aceite café) se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (1 x 10 ml, 3 x 5 mi) . A las fases acuosas reunidas se les adicionó cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) . La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por destilación al vacio. Se obtuvo S-2- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) etil etantioato (1.12 g, 75%) como sólido blanco. Clorhidrato de 2- ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-3-il)etantiol (Ind-4) Se enfrio metanol (20 mi) a menos de 0°C bajo atmósfera de argón. Luego se adicionó lentamente por goteo cloruro de acetilo (3 mi, 42 mmol) . La reacción fue exotérmica. La temperatura se mantuvo por debajo de 15°C durante la adición por goteo. La mezcla de la reacción se agitó 1 h a la temperatura ambiente. El S-2- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) etil etantioato (600 mg, 2.724 mmol) se disolvió en metanol/diclorometano 1:1 (10 mi) y luego se adicionó por goteo dentro de 10 minutos. La mezcla de la reacción se agitó 18 h a 23°C. El disolvente se eliminó por destilación- El residuo color naranja se suspendió en ciclohexano (5 mi) , se filtró y se lavó con ciclohexano (3 x 1 mi) . El Ind-4 de color beige probablemente se obtuvo como clorhidrato (578 mg, 99%, punto de fusión 138-150°C. Componente Ind-5 S-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-3-il) etil etantioato Bajo atmósfera de gas protector se disolvió trifenilfosfina (3.83 g, 14.6 mmol) en THF absoluto (20 mi). La solución transparente se enfrió a -5°C. El diisopropil- azodicarboxilato (2.18 g, 10.78 mmol disuelto en THF (20 mi) se adicionó por goteo, con agitación, dentro de 15 minutos. Con esto se precipitó un sedimento blanco. La suspensión se agitó 30 minutos a -5°C. Después de esto se adicionó por goteo dentro de 30 minutos una mezcla del Ind-2 (1700 mg, 5.38 mmol, pureza aproximada 51% (g/g) ) y ácido tioacético (765 µ?, 10.75 mmol) disuelta en THF (20 mi). La reacción fue levemente exotérmica. La temperatura se mantuvo a continuación todavía una hora más a -5°C. Con calentamiento lento a la temperatura ambiente la suspensión se tornó en una solución transparente. Después de agitar 65 h a 23°C el THF se eliminó en gran parte por destilación. La mezcla de sustancias obtenida (7.3 g, aceite café) se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (1 x 10 mi, 3 x 5 mi) . A las fases acuosas reunidas se les adicionó cuidadosamente una solución saturada de bicarbonato de sodio (60 mi) . La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración el disolvente se eliminó por destilación al vacío. Se obtuvo S-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)etil etantioato (1.05 g, 82%) como aceite café. Clorhidrato de 2- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-3- il)etantiol (Ind-5) Se enfrío metanol (30 mi) a menos de 0°C bajo atmósfera de argón. Luego se adicionó lentamente por goteo cloruro de acetilo (3 mi, 42 mmol) . La reacción fue exotérmica. La temperatura se mantuvo por debajo de 15°C durante la adición por goteo. La mezcla de la reacción se agitó 1 h a la temperatura ambiente. El S-2- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-3-il) etil etantioato (1.05 g, 4.77 mmol) se disolvió en metanol (10 mi) y luego se adicionó por goteo dentro de un intervalo de 10 minutos. La mezcla de la reacción se agitó 18 h a 23°C. El disolvente se eliminó por destilación. El residuo color naranja se suspendió en éter dietílico (10 mi) , se filtró y se lavó con éter dietílico (3 x 1 mi) . El Ind-5 de color beige probablemente se obtuvo como clorhidrato (975 mg, 95%, punto de fusión 182-195°C) . Ejemplos Ejemplo 1: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] , 1 diastereoisómero La cetona Cet-1 (0.13 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se llevó a cabo una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.47 mi, 2.47 mmol). La mezcla se calentó 2 x 20 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla reactiva se mezcló con NaOH 2 N y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido (0.71 g) se mezcló con metanol (7 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se relavó con un poco de metanol y se secó. Rendimiento (Ej . 1): 0.17 g (78%), sólido color crema. ^-????ß?? MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.65-2.8 (m, 16H) , 3.17 (s, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 6.93-6.8 (m, 1H) , 7.40-7.70 (bm, 4H) , 7.76 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 11.40 (s, 1H) . Ejemplo 2: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; metansulfonato, mezcla de diastereoisómeros La cetona Cet-1 (0.13 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi, ultra-anhidro) . El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.26 mi, 1.36 mmol). La mezcla se calentó 2 x 10 minutos a 90°C en el microondas. A continuación se adicionó nuevamente trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.26 ml, 1.36 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 120°C 1 x 10 minutos, luego 1 x 20 minutos. Finalmente la mezcla reactiva se mezcló con NaOH 2 N y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (7 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó (0.14 g, 63%). Para precipitar el metansul fonato el sólido (0.14 g, 0.39 mmol) se suspendió en diclorometano (2 ml) y se mezcló con ácido metansulfónico (0.028 ml) . ? la solución que ahora era transparente se le agregó después de 1 minuto acetona (0.5 ml) y por goteo éter hasta que resultó una mezcla capaz de ser agitada. Se agitó 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión bajo exclusión de aire, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacio a 50°C. Rendimiento (Ej . 2): 0.16 g (90%), mezcla de diastereoisómeros (aproximadamente 6:1). Ejemplo 3: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' -(5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] mezcla de diastereoisómeros La cetona Cet-1 (0.13 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-2 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.47 mi, 2.47 mmol) . La mezcla se calentó 40 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla reactiva se mezcló con NaOH 2 N y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (7 mi) y la mezcla se agitó durante 48 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se relavó con un poco de metanol y se secó. Rendimiento (Ej . 3): 0.06 g (28%), sólido color crema (mezcla de diastereoisómeros : aproximadamente 5:1) . 1H-RM ( 600 MHZ, D6-DMSO)5 ppm: diastereoisómero 1:1.63 (t, 2H) , 2.13 (bd, 2H) , 2.16 (t, 2H) , 2.27 (s, 6H) , 2.11 (bd, 2H), 2.77 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 7.26 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.56 (t, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 11.33 (bs, 1H) . Picos adicionales diastereoisómero 2: 1.74-1.80 (bt, H) , 2.06 (s, 6H) , 3.91 (m, 2H) , 7.43-7.48 (m, 1H) , 8.19 (d, H) , 8.84 (s, 1H) , 11.8 (bs, 1H) .
Ejemplo 4: 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan- 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; metansulfonato, 1 diastereoisómero La cetona Cet-2 (0.13 g, 0.62 mmol) y 2-(lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) etanol Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) se preparan en diclorometano (4 mi, ultra-anhidro) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.47 mmol). La mezcla se agitó 5 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar tetrahidrofurano la mezcla se ajustó básica con solución acuosa de Na2C03 1 M (pH = 11) y se agitó 20 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (2x) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de filtrar el desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (3 mi) y se agitó 18 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó a 50°C en el vacio de la bomba de aceite (0.09 g, 43%). Para precipitar el metansulfonato el sólido (0.07 g, 0.19 mmol) se suspendió en diclorometano (2 mi) y se mezcló a la temperatura ambiente con ácido metansulfónico (0.014 mi). Después de 5 minutos la suspensión se mezcló con éter (10 mi) . Después de agitar 30 minutos a la temperatura ambiente el sólido se separó por succión bajo exclusión de aire, se lavó con éter y se secó a 50°C en el vacio de la bomba de aceite. Rendimiento (Ej . 4): 0.07 g (79%) ^-R ( 600 MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.87-1.98 (m, 4H) , 2.26-2.35 (m, 5H) , 2.59-2.65 (m, 8H) , 2.71 (t, 2H) , 3.97 (t, 2H) , 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 8.11 (d, 1H) , 9.55 (bs, 1H) , 11.60 (s, 1H) . Ejemplo 5: 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan- l,6'-(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] -5-aza-indol ) ] , 1 diastereoisomero La cetona Cet-1 (0.13 g, 0.62 mmol) e Ind-2 (0.10 g, 0.62 mmol) se prepararon en diclorometano (4 mi, ultra-anhidro) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.47 mmol). La mezcla se agitó 6 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar tetrahidrofurano la mezcla se ajustó básica con solución acuosa de Na2C031 M (pH = 11) y se agitó 20 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante los disolventes se eliminaron en el evaporador rotativo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano rmetanol = 19:1) arrojó el Ej . 5 (0.05 g, 22%).
^-RM ( 600 MHZ , D6-DMSO)5 ppm: 1.84 (bt, 2H) , 2.01 (bd, 2H) , 2.29 (bt, 2H) , 2.5 (s, 6H con DMSO superpuesto), 2.60 (bd, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 7.30-7.34 (m, 1H) , 7.48-7.53 (m, 1H), 7.63 (d, 1H) , 7.86-7.91 (m, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 12.37 (bs, 1H) . Ejemplo 6 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (4:3) , 1 diastereoisómero La cetona Cet-1 (0.27 g, 1.23 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.20 g, 1.23 mmol) en diclorometano (4 mi, ultra-anhidro) . El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (1.1 mi, 4.9 mmol) . La mezcla se calentó 40 minutos a 120°C en el microondas. Finalmente la mezcla de la reacción se mezcló con solución 1 M de Na2C03 (pH = 11) y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (7 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó (0.257 g, 57%) .
Para precipitar el citrato el sólido (0.1 g, 0.27 mmol) se suspendió en etanol caliente (6 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.053 g) en etanol (1.4 mi). La solución se agitó 3 días a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej. 6): 0.109 g (71%) ^-RMN^OO MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.68-1.89 (m, 4H) , 2.1-2.3 (m, 8H) , 2.50-2.58 (q, 3H) , 2.68 (m, 4H) , 3.96 (m, 2H) , 6.93-6.99 (m, 1H) , 7.43-7.64 (m, 5H) , 7.75 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 11.40 (s, 1H) . Ejemplo 7: 4- (metilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-3 (0.125 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi, ultra-anhidro) . El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol). La mezcla se calentó 30 minutos a 120°C en el microondas. Finalmente la mezcla de la reacción se mezcló con solución 2 N de NaOH y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano :metanol = 4:1) arrojó 4- (metilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (0.06 g, 28%) Para precipitar el citrato el 4- (metilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol)] (0.053 g, 0.15 mmol) se suspendió en etanol caliente (4 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.032 g) en etanol (1 mi). La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 7): 0.07 g (85%) 1H-RMN ( 600 HZ, D6-DMSO)8 ppm: 1.76-1.83 (bt, 2H) , 1.87-1.93 (bd, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.16-2.25 (bt, 2H) , 2.47 (d, 2H) , 2.54 (d, 2H) , 2.55-2.60 (m, 2H) , 2.70 (bt, 2H) , 3.98 (bt, 2H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 7.56 (t, 2H) , 7.66 (d, H) , 7.77 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 11.46 (s, 1H) señal ancha a 8.5-12.0. Ejemplo 8: 4- (metilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan-1, 8 ' -(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3), diastereoisómero La cetona Cet-4 (0.13 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi, ultra- anhidro) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol) . La mezcla se agitó 15 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar tetrahidrofurano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de a2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (2x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó en el vacio de la bomba de aceite (0.118 g, 54%). Para precipitar el citrato el sólido (0.112 g, 0.32 mmol) se suspendió en etanol caliente (4 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.066 g) en etanol (1.5 mi). La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 8): 0.117 g (68%) 1H-RMN ( 600 MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.86-1.99 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.18 (bd, 2H), 2.31 (bd, 2H) , 2.47 (d, 1.4H), 2.54 (d, I.4H), 2.69 (t, 2H), 3.95 (t, 2H) , 6.96-6.99 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , II.51 (s, 1H) señal ancha a 8.0-12.0 Ejemplo 9: 4- (dimetilamino) -4-benzo [ 1 , 3-dioxol ] - espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-5 (0.16 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol) . La mezcla se agitó 15 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar tetrahidrofurano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (2x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó en el vacio de la bomba de aceite a 50°C (0.052 g, 21%). Para precipitar el citrato el sólido (0.047 g, 0.11 mmol) se suspendió en etanol caliente (4 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.024 g) en etanol (1 mi) . La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 9): 0.061 g (88%) ^-RM ( 600 MHZ , D6-D SO)5 ppm: 1.7-1.78 (t, 2H) , 1.83- 1.90 (d, 2H) , 2.09-2.17 (m, 2H) , 2.32-2.41 (m, 6H) , 2.53 (d, 2H) , 2.58 (d, 2H) , 2.68 (t, 4H) , 3.96 (t, 2H) , 6.13 (s, 2H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.05-7.10 (m, 1H) , 7.10-7.17 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 11.42 (bs, 1H) . Ejemplo 10: 4- (dimetilamino) -4- (benzotiofen-2-il) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-az -indol)]; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-6 (0.17 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol) . La mezcla se agitó 7 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar tetrahidrofurano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó en el vacio de la bomba de aceite a 50°C (0.158 g, 61%). Para precipitar el citrato el sólido (0.154 g, 0.37 mmol) se suspendió en etanol caliente (4 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.071 g) en etanol (2.5 mi) . La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 10): 0.193 g (85%) 1H-RM ( 600 HZ, D6-D SO)5 ppm: 1.89-2.03 (m, 4H) , 2.19-2.28 (m, 2H) , 2.39 (bs, T?) , 2.56-2.62 (m, 3H) , 2.65-2.71 (m, 5H) , 3.96 (m, 2H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.63 (bs, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 11.43 (bs, 1H) . Ejemplo 12: 4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -espiro [ciclohexan- , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3), 1 diastereoisómero La cetona Cet-7 (0.145 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra- anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol). La mezcla se agitó 7 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó en el vacio de la bomba de aceite a 50°C (0.054 g, 23%). Para precipitar el citrato el sólido (0.054 g, 0.14 mmol) se suspendió en etanol caliente (3 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.027 g) en etanol (1 mi) . La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 12): 0.048 g (59%) 1H-RMN ( 600 MHZ, D6-DMSO)6 ppm: 1.69 (bt, 2H) , 1.85 (bd, 2H) , 2.09 (bt, 2H) , 2.20 (bs, 6H) , 2.51-255 (d, 1.5H), 2.56-2.62 (d, 1.5H), 2.63 (m, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 6.94-6.97 (m, 1H) , 7.25-7.31 (m, 1H) , 7.35-742 (m, 2H) , 7.52-7.58 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 11.37 (s, 1H) . Ejemplo 13: 4- (dimetilamino) -4- ( 3-metilfenil ) -espiro [ciclohexan-l,8'-(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-8 (0.142 g, 0.62 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol). La mezcla se agitó 7 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre gS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se lavó con un poco de metanol y se secó en el vacio de la bomba de aceite a 50°C (0.117 g, 50%). Para precipitar el citrato el sólido (0.112 g, 0.30 mmol) se suspendió en etanol caliente (4 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.057 g) en etanol (2 mi) . La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacio a 60°C. Rendimiento (Ej . 13): 0.118 g (70%) ^-RMN (600 HZ, D6-DMSO)8 ppm: 1.73 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.3 (bs, 6H) , 2.43 (s, 3H) , 2.56-2.58 (m, 3H) , 2.67-269 (m, 4H) , 3.96 (m, 2H) , 6.95-6.97 (m, 1H) , 7.32 (bm, 1), 7.42-7.44 (m, 3H) , 7.77 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 11.41 (s, 1H) . Ejemplo 14 : 4- (dimetilamino) -4- (but-l-il) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-9 (0.3 g, 0.185 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.10 g, 0.62 mmol) en diclorometano (4 mi) ultra-anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.48 mi, 2.5 mmol) . La mezcla se agitó 5 días a la temperatura ambiente. Después de adicionar diclorometano la mezcla se ajustó básica con solución 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano :metanol = 4:1) arrojó 4- (dimetilamino) -4- (but-l-il) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9- tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (0.026 g, 12%). Para precipitar el citrato el sólido (0.02 g, 0.06 mmol) se suspendió en etanol caliente (2 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.012 g) en etanol (1 mi). La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó en porciones con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 14): 0.021 g (67%) Ejemplo 15: 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (3-triflúormetil-5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-10 (0.319 g, 1.30 mmol) se preparó junto con Ind-3 (0.3 g, 1.30 mmol) en diclorometano (3.4 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (1.01 mi, 5.2 mmol) . La preparación se calentó 10 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y solución saturada de NaCl, y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido esponjoso que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice KG 60; diclorometano:metanol = 9:1). Resultó 4- (dimetilamino) -4- feniletil-espiro- [ciclohexan-1 , 81 - (3-triflúormetil-5, 6,8,9- tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; (0.14 g, 23.5%). Para precipitar el citrato, el sólido (0.140 g, 0.306 mmol) se disolvió en etanol caliente (2 mi) y se mezcló con ácido cítrico (0.058 g) y con éter dietílico (10 mi). La solución se agitó a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 15): 0.173 g (87%) Ejemplo 17 4- (dimetilamino) -4-etil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:3) , mezcla de diastereoisómeros La cetona Cet-12 (0.25 g, 1.48 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.24 g, 1.48 mmol) en diclorometano (3.3 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (1.14 mi, 5.92 mmol). La preparación se calentó 20 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y solución saturada de NaCl y se secaron sobre MgS04. Después de filtrar el desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (5 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se relavó con un poco de metanol y se secó al alto vacio a 50°C. Resultó un sólido color crema (0.07 g, 15.1 %) . El sólido (0,07 g, 022 mmol) se suspendió en etanol caliente (2 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.043 g) en etanol (1 mi). La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. La solución transparente se concentró a sequedad y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (E . 17) : 0.083 g (62%) . Ejemplo 18: 4- (dimetilamino) -4-fenileti1-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (2:3) , 1 diastereoisómero La cetona Cet-10 (0.227 g, 0.925 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.15 g, 0.925 mmol) en diclorometano (3.6 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.715 mi, 3.70 mmol). La preparación se agita 10 d a la temperatura ambiente. Debido a que la reacción es incompleta, la mezcla se calienta 2 x 15 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre gS0. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (7 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se relavó con un poco de metanol y se secó. Resultó un sólido color crema (0.15 g, 41.4 %) . El sólido (0,144 g, 037 mmol) se suspendió en etanol caliente (3 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.071 g) en etanol (2 mi). La solución se agitó 3 h a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó con poco etanol y 2x con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 18): 0.184 g (73%). 1H-RM ( 600 MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.74-1.83 (m, 2H) , 1.90-1.96 (m, 2H) , 2.02-2.10 (m, 4H) , 2.22-2.30 (m, 2H) , 2.52-2.58 (d, 3H) , 2.58-2.65 (d, 3H) , 2.65-2.75 (m, 5H) , 2.79 (bs, 5H) , 3.94 (t, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H) , 7.18-7.32 (m, 2H) , 7.34-7.43 (m, 3H) , 7.82 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 11.70 (s, 1H) . Ejemplo 19: 4-bencil-4-morfolino-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-13 (0.252 g, 0.925 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.15 g, 0.925 mmol) en diclorometano (3.6 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.715 mi, 3.70 mmol). La preparación se agitó 10 d a la temperatura ambiente. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido obtenido se mezcló con metanol (7 mi) y la mezcla se agitó 2 h a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión, se relavó con un poco de metanol y se secó al alto vacio a 50°C (0.248 g, 64.2% de sólido color crema). El sólido (0,234 g, 056 mmol) se suspendió en etanol caliente (5 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.108 g) en etanol (3 mi) . La solución se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación se separó por succión el sedimento, se lavó con poco etanol y 2x con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 19): 0.280 g (82%). 1H-RMN ( 600 MHZ, D6-DMSO)5 ppm: 1.35-1.55 (bs, 2H) , 1.87 (bm, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 2.62-2.74 (m, 10H) , 3.13 (bm, 2H) , 3.58 (bm, 4H), 3.92 (m, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 11.66 (s, 1H) . Ejemplo 20: 4- (dimetilamino) -4- ( 3-metoxipropil ) -espiro [ciclohexan- l,8'-(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-14 (0.197 g, 0.925 mmol) se preparó junto con Ind-1 (0.15 g, 0.925 mmol) en diclorometano (3.6 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (0.715 mi, 3.70 mmol). La preparación se agitó 13 d a la temperatura ambiente. La preparación se calentó 2 x 15 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre gS0. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El aceite que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice KG 60; diclorometano :metaño1 = 4:1) (sólido color crema, 0.1 g, 30.2 %) . Para precipitar el citrato el sólido (0.095 g, 027 mmol) se suspendió en etanol caliente (2 mi) y se mezcló con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (0.051 g) en etanol (2 mi) . La solución se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación el sedimento se separó por succión, se lavó con poco etanol y 2x con éter y se secó al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 20): 0.111 g (76%). Ejemplo 21: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano 13, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-1 (247 mg, 1.1 mmol) se disolvió junto con Ind-1 (184 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (20 mi). A continuación se efectuó la adición de ácido trifluormetansulfónico (363 mg, 0.215 mi, 2.42 mmol), con lo que la preparación adoptó un color oscuro. Se agitó 20 h a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla de la reacción se mezcló con NaOH 1 N (8 mi) y se agitó 10 minutos. Con esto el color cambió de rojo oscuro a café claro. Se precipitó un sólido incoloro. El sólido (126 mg) se separó por succión y se lavó con diclorometano (5 mi) . Las fases del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se obtuvo un sólido color café claro (491 mg) . El producto crudo se mezcló con acetato de etilo (10 mi), con esto se precipitó un sólido incoloro. Este se separó por succión (119 mg) y se lavó con acetato de etilo (10 mi) . Ambos sólidos eran idénticos y se obtuvieron reunidos (245 mg, 62%) con un punto de fusión de 266-274°C. El sólido (215 mg, 0.59 mmol) se calentó a ebullición en etanol (70 mi) . A la solución turbia se le adicionó ácido cítrico (274 mg, 1.43 mmol) disuelto en etanol caliente (5 mi). La solución se tornó transparente. El sedimento incoloro que se precipitó después de agitar durante 20 horas a la temperatura ambiente se separó por succión y se lavó con etanol (10 mi) . Así el Ej . 21 se obtuvo con un rendimiento de 88% (288 mg) . 1H-RMN(400 MHz, CD3OD)5 ppm: 1.01 (t,J = 7.01 Hz, 1.5H), 1.53-1.78 (m, 2H) , 1.78-1.93 (m, 2H) , 2.00-2.41 (m, 8H) , 2.42-2.61 (m, 5H) , 2.61-282 (m, 3H) , 3.40 (d, J = 6.83 Hz, 1H) , 3.85-4.02 (m, 2H) , 6.87-7.02 (m, 1H) , 7.41-7.58 (m, 3H) , 7.58-7.69 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 7.74 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H) . ^-R NUOl MHz, CD3OD)5 ppm: 18.5, 21.6, 26.2, 31.1, 37.4, 44.0, 56.0, 59.0, 70.8, 71.3, 104.3, 114.9, 118.6, 125.5, 128.6, 128.8, 129.1, 138.7, 141.8, 148.5, 171.1, 176.4. Ejemplo 22: 4- (dimetilamino) ^4-tiofen-2-il-espiro [ciclohexan-1, 8 ' -(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) , 1 diastereoisómero La cetona Cet-2 (268 mg, 1.2 mmol) se disolvió junto con el azatriptofol Ind-1 (195 mg, 1.2 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 mi) . A continuación se efectuó la adición de ácido trifluormetansulfónico (397 mg, 0.235 mi, 2.64 mmol), con lo que la preparación adoptó un color morado. Se agitó en total 40 h a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla de la reacción se ajustó a pH 11 con NaOH 1 N (8 mi) y se agitó 15 minutos. Con esto el color cambió a café claro, y se precipitó un sólido color café claro. El sólido (140 mg) se separó por succión y se lavó con metanol (5 mi) . Con esto el producto se decoloró. Las fases del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 m'l) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo sólido de color café se agitó con metanol (10 mi) durante 10 minutos, luego se separó por succión (58 mg) y se lavó con metanol (10 mi) . Ambos sólidos eran idénticos y se reunieron (198 mg, 45%). El sólido (123 mg, 0.33 mmol) se calentó a ebullición en etanol (90 mi) . A la solución turbia se le adicionó ácido cítrico (152 mg, 0.79 mmol) disuelto en etanol caliente (5 mi). La solución se tornó transparente. Se mantuvo en ebullición durante 5 minutos adicionales, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró al vacío a aproximadamente la mitad de su volumen. A continuación la solución se agitó 20 h a la temperatura ambiente, con lo que se precipitó un sedimento incoloro. Se separó por succión y se lavó con etanol (10 mi). El Ej . 22 se obtuvo con un rendimiento de 54% (1000 mg) con un punto de fusión de 278-283°C. 1H-RMN(400 MHz, CD3OD)6 ppm: 1.75-1.99 (m, 4H) , 2.03- 2.36 (m, 8H), 2.36-2.78 (m, 8H) , 3.85-4.05 (m, 2H) , 6.91-7.04 (m, 1H) , 7.16-7.34 (m, 2H) , 7.63-7.73 (m, 1H) , 7.73-7.84 (m, 1H) , 8.04-8.15 (m, 1H) , 11.51 (s, 1H) . Ejemplo 23: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero no polar Ejemplo 24: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero polar 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 61 - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar y polar) La cetona Cet-1 (267 mg, 1.23 mmol) y el 5-azatriptofol Ind-2 (200 mg, 1.23 mmol) se disuelven en 1,2-dicloroetano absoluto (40 mi) , se mezclan con ácido trifluormetansuTfónico (0.12 mi, 204" mg, 1.36 mmol) y se agitan 16 h a la temperatura ambiente. En el matraz de la reacción se depositó un aceite claro. Se adicionó nuevamente ácido trifluormetansulfónico (0.12 mi, 204 mg, 1.36 mmol) y se calentó 5 h a reflujo. La preparación se mezcló a la temperatura ambiente con agua (30 mi) e hidróxido sódico 1 N (10 mi) y se agitó durante 30 minutos. Las fases se separaron. La fase acuosa fue extraída con 1, 2-dicloroetano (3 x 30 mi). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo fue un sólido de color beige (455 mg) , que se separó mediante cromatografía [gel de sílice 60 (120 g) ; etilacetato/metanol 4:1 (500 mi), etilacetato/metanol 1:1 (500 mi), metanol (300 mi)]. El 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 61 - ( 5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3,4-b]-5-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar en mayor grado) se obtuvo como sólido incoloro con un rendimiento de 30% (133 mg) . El diastereoisómero más polar estaba contaminado (158 mg, 35%) . 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero no polar (Ej . 23) El 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar en mayor grado) (120 mg, 0.332 mmol) se disolvió en etanol (15 mi) a 60°C y se mezcló con una solución etanólica (2 mi) de ácido cítrico (140 mg, 0.73 mmol). Después de 22 h se adrcionó dietileter (20 mi) . Después de 30 minutos el sólido incoloro se separó mediante filtración y se lavó con etanol/etilacetato 1:1 (3 mi) y dietiléter (2 mi) . El Ej . 23 se obtuvo con un rendimiento de 56% (102 mg) con un punto de fusión de 273-277°C. ^-RM OOO MHz , DMSO-d6)5 ppm: 1.80-2.04 (m, 2H) , 2.18-2.4 (ra, 4H) , 2.48 (s, 6H) , 2.57 (dd, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 3.91 (t, 2H), 7.15-7.3 (m, 6H) , 8.24 (d, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 12.17 (s, 1H) . 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero polar (Ej . 24) El 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (diastereoisómero más polar), contaminado, (140 mg, 0.38 ntmol) se disolvió en etanol (7 mi) y se mezcló con ácido cítrico (163 mg, 0.85 mmol) disuelto en etanol (2 mi) . Enseguida comenzó una precipitación. Después de 2 h se separó mediante filtración un sólido incoloro (103 mg) y se lavó con etanol (2 x 2 mi) y dietiléter (2 mi). El filtrado se mezcló con dietiléter (10 mi), el sedimento que se produjo se separó y se lavó con dietiléter (2 x 2 mi) (38 mg) . Las dos fracciones sólidas se reunieron y se mezclaron con hidróxido sódico y triclorometano (107 mg) . El sólido resultante se mezcló en etanol (30 mi) con ácido cítrico (124 mg, 0.65 mmol) disuelto en etanol (3 mi). Después de 20 minutos se separó un sólido y se lavó con etanol (2 x 3 mi) y dietiléter (2 x 2 mi) (59 mg) . El filtrado se mezcló con dietiléter (30 mi) y se agitó 16 h a la temperatura ambiente. Mediante filtración y lavado con dietiléter (2 x 2 mi) se aisló un sólido incoloro. Rendimiento (Ej . 24): 0.040 g (25%), punto de fusión de 122-127°C. ^-RMNOOO MHz, DMSO-d6)8 ppm: 1.63 (t, 2H) , 1.92 (d, 2H) , 2.13-2.27 (m, 2H) , 2.36 (s, 6H) , 2.57 (dd, 4H) , 2.68-2.83 (m, 4H), 3.99 (t, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.49-7.63 (m, 3H) , 7.66- 7.73 (m, 2H) , 8.15 (d, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 11.50 (s, 1H) . Ejemplo 25: 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero no polar Ejemplo 26: 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) , diastereoisómero polar 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) , (diastereoisómero no polar y polar) La cetona Cet-9 (462 mg, 2.34 mmol) se disolvió junto con el azatriptofol Ind-1 (380 mg, 2.34 mmol) en 1,2- dicl roetano (20 mi) . A continuación se efectuó la adición de ácido trifluormetansulfónico (773 mg, 0.457 mi, 5.15 mmol), con ) lo que la preparación cambió de color. Se agitó en total 4 d a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla de la reacción se mezcló con agua (10 mi) , se ajustó a pH 11 con NaOH 1 N (10 mi) y se agitó 15 minutos. A continuación se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo aceitoso de color café se mezcló con metanol (10 mi), con lo que se precipitó un sólido incoloro. Este se separó por succión y se lavó con metanol (10 mi) . Se trató del 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - ( 5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar) (39 mg, 5%, ligeramente contaminado). La lejía madre se concentró y se separó mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etilacetato (1200 mi), etilacetato/metanol 4:1 (500 mi), 1:1 (500 mi) ] . Se obtuvo un sólido amarillo (239 mg) que se agitó intensamente durante 30 minutos con cloroformo (25 mi) , NaOH 1 N (5 mi) y agua (10 mi) . A continuación se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 10 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo semisólido amarillo (230 mg, 30% fue el diastereoisómero más polar que contenía aproximadamente 24% del producto que era no polar en mayor grado. La separación se efectuaría medrante la formación de citrato. 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 8 ' -(5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) , diastereoisómero no polar (Ej . 25) El 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar en mayor grado) (27 mg, 0.08 mmol) se disolvió con ligero calentamiento en etanol (20 mi) y se mezcló con ácido cítrico (37 mg, 0.192 mmol) disuelto en etanol caliente (5 mi) . Después agitar 20 h a la temperatura ambiente la solución transparente se concentró casi completamente y se mezcló con dietileter (5 mi) . Comenzó a precipitarse un sólido incoloro. Este se separó mediante succión. Rendimiento (Ej . 25: 38 mg (88%). Punto de fusión: 86-92°C. 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) , diastereoisómero polar (Ej . 26) El 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 81 - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero más polar) (contaminado con el diastereoisómero no polar en mayor grado, 230 mg, 0.67 mmol) se disolvió con ligero calentamiento en etanol (20 mi) y se mezcló con ácido cítrico (310 mg, 1.62 mmol) disuelto en etanol caliente (5 mi) . Después agitar una hora a la temperatura ambiente la solución transparente se concentró a aproximadamente un tercio de su volumen y se mezcló con dietileter (10 mi) . Comenzó a precipitarse un sólido incoloro. Este se separó mediante succión. Rendimiento (Ej . 26: 91 mg (25%). Punto de fusión: 95-103°C. Ejemplo 27: 4-bencil- -morfolino-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (3- trifluorometil-5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-13 (0.593 g, 2.17 mmol) se preparó junto con Ind-3 (0.5 g, 2.17 mmol) en diclorometano (11 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (1.68 mi, 8.69 mmol). La preparación se calentó 10 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y solución saturada de NaCl, y se secaron sobre gS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido esponjoso que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice KG 60; diclorometano : acetato de etilo = 9:1). Resultó 4-bencil-4-morfolino-espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (3-trifluorometil-5, 6,8,9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (0.12 g, 8.2%) como sólido color crema.
El sólido (0.120 g, 0.25 mmol) se disolvió en etanol caliente (15 mi) y se mezcló con ácido cítrico (0.051 g) y con éter dietílico (10 mi) . La solución se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El residuo se cristalizó con n- hexano/etanol (10 mi; 9.5:0.5) El sólido se separó por succión y se secó al alto vacío a 60°C. Ejemplo 28: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (3- triflúormetil-5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-1 (0.283 g, 1.30 mmol) se preparó junto con Ind-3 (0.3 g, 1.30 mmol) en diclorometano (3.4 mi) ultra-anhidro. El recipiente de microondas se cerró mediante un septum y se enjuagó con nitrógeno. A continuación se efectuó una adición rápida de trimetilsilil trifluormetansulfonato (1.01 mi, 5.2 mmol). La preparación se calentó 10 minutos a 120°C en el microondas. A continuación la mezcla de la reacción se mezcló con solución acuosa 1 M de Na2C03 y se agitó 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y solución saturada de NaCl, y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración del desecante el disolvente se eliminó en el evaporador rotativo. El sólido esponjoso que se obtuvo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice KG 60; diclorometano :metanol = 9:1). (0.116 g, 20.7%). Para precipitar el citrato, el sólido (0.100 g, 0.23 mmol) se disolvió en etanol caliente (2 mi) y se mezcló con ácido cítrico (0.058 g) y con éter dietílico (45 mi). La solución se agitó nuevamente 1 a la temperatura ambiente. El sólido se separó por succión y se secó 5 h al alto vacío a 60°C. Rendimiento (Ej . 28): 0.108 g (75%) Ejemplo 29: 4-(acetidin-l-il)-4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-15 (275 mg, 1.2 mmol) se disolvió junto con el azatriptofol Ind-1 (195 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (30 mi) . A continuación se efectuó la adición de ácido trifluormetansulfónico (397 mg, 0.235 mi, 2.64 mmol), con lo que la preparación adoptó un color oscuro. Se agitó 20 h a la temperatura ambiente. Para el acondicionamiento la mezcla de la reacción se mezcló con NaOH 1 N (10 mi) y agua (10 mi) y se agitó 10 minutos. Con esto el color cambió de rojo oscuro a café claro. Las fases del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se obtuvo un sólido amarillo que se agitó 10 minutos con diclorometano (5 mi) , luego se separó por succión y se lavó con diclorometano (5 mi) (116 mg, 26%, diastereoisómero puro, punto de fusión de 269-274°C) . El sólido (101 mg, 0.27 mmol) se calentó a ebullición en etanol (60 mi) . A la solución turbia se le adicionó ácido cítrico (125 mg, 0.65 mmol) disuelto en etanol caliente (5 mi). La solución se tornó transparente. Después de agitar durante 20 horas a la temperatura ambiente la solución se concentró a aproximadamente 3 mi y se mezcló con dietiléter (5 mi) hasta la cristalización. El sedimento incoloro que se precipitó se separó por succión y se lavó con dietiléter (5 mi) . Rendimiento (Ej . 29): 80 mg (53%) Punto de fusión 208-212°C. ^-RMNpOO MHz , DMSO-d6)5 ppm: 1.50-1.81 (m, 2H) , 1.81-2.04 (m, 4H) , 2.04-2.25 (m, 2H) , 2.30-2.50 (m, 2H) , 2.56 (dd, J = 26.01, 15.16 Hz, 4H) , 2.64-2.77 (m, 2H) , 3.47-3.77 (m, 4H) , 3.97 (t, J = 5.08 Hz, 2H) , 6.89-7.07 (m, 1H) , 7.46-7.89 (m, 6H) , 8.00-8.16 (m, 1H) , 11.44 (s, 1H) . 1H-RMN(101 MHz, DMSO-d6)5 ppm: 15.3, 21.6, 24.2, 30.6, 44.0, 47.6, 59.0, 62.8, 71.1, 71.3, 104.2, 114.9, 118.6, 125.5, 128.5, 128.9, 132.3, 138.8, 141.8, 148.5, 171.1, 176.5 Ejemplo 30: 4-butil-4- (pirrolidin-l-il) -espiro [ciclo-hexan-1, 8 ' -(5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4Hr] ^7-aza-indol) ] ; citrato (2:1), 1 diastereoisómero La cetona Cet-16 (268 mg, 1.2 mmol) y el 7-azatriptofol (Ind-1, 195 mg, 1,2 mmol) se disolvieron en dicloroetano absoluto (40 mi) y se mezclaron con ácido trifluormetansulfónico (0.117 mi, 198 mg, 1.32 mmol) y se agitaron 3 d a la temperatura ambiente. Se calentó 7 h a 80°C (temperatura del baño) , luego se adicionó ácido trifluormetansulfónico (0.117 mi, 198 mg, 1.32 mmol) y se agitó 8 h a 80°C. La mezcla se agito 5 días adicionales a la temperatura ambiente. La preparación se mezcló con agua (15 mi) e hidróxido sódico 1 N (5 mi) y se agitó 15 minutos. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 1 , 2-dicloroetano (2 x 20 mi). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo fue un sólido de color beige (424 mg) que se incorporó en acetato de etilo/metanol 4:1 (3 mi). Con esto comenzó a precipitarse un sólido incoloro. Se adicionó acetato de etilo (5 mi) y el sólido se separó mediante filtración. Se obtuvo 4-butil-4- (pirrolidin-1-il) -espiro [ciclo-hexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero puro) con un rendimiento de 12% (52 mg) con un punto de fusión de 246-250°C. El filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía [gel de sílice 60 (50 g) ; etilacetato/metanol 4:1 (500 mi), metanol (200 mi)] y de esta manera se obtuvo producto adicional (107 mg 24%) . El sólido (91 mg, 0.247 mmol) se disolvió a 30°C en etanol (7 mi) y se mezcló con una solución etanólica de ácido cítrico (105 mg, 0.545 mmol, 3 mi). Después de 2 h la solución se mezcló con etiléter (50 mi) y se agitó 2 d a la temperatura ambiente. Con esto resultó un sedimento de color café claro que se separó mediante filtración (50 mg) . El filtrado se concentró, se incorporó en etanol (1 mi) , se mezcló con dietiléter (20 mi) y se agitó 30 minutos. Con esto se precipitó un sólido incoloro que se filtró y se lavó con dietiléter (2 x 2 mi) (50 mg) . Ambos sólidos fueron idénticos. Rendimiento (Ej . 30): 0.100 g (54%) ^-RM OOO MHz , DMSO-d6)5 ppm: 1.02 (t, 3H) , 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.75 (m, 2H) , 1.79-2.08 (m, 15H) , 2.58-2.74 (m, 6H) , 3.93 (t, 2H) , 6.99-7.07 (m, 1H) , 7.79-7.86 (m, 1H) , 8.13- 8.18 (m, 1H) . Ejemplo 31: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero Ind-4 (258 mg, 1.2 mmol) se disolvió bajo atmósfera de argón junto con la cetona Cet-1 (261 mg, 1.2 mmol) en 1,2-dicloroetano absoluto (24 mi) y se mezcló con ácido trifluormetansulfónico (0.44 mi, 4.96 mmol). La preparación se agito 1 h a 150°C en el microondas. Para el acondicionamiento la solución de la reacción se mezcló con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) . La mezcla se agitó otros 15 minutos. Después de separar las fases la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO,i y a continuación se concentraron. El producto crudo (346 mg, espuma amarilla) obtenido se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (20 g) ; ciclohexano/etilacetato 4:1 (500 mi), ciclohexano/etilacetato 1:1 (1000 mi)]. El 4- (dimetil-amino) -4-fenil-espiro [ciclohexan- l,8'-(5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] se obtuvo como sólido color beige (87 mg, 19%, punto de fusión: 246-253°C, diastereoisómero puro) . De la fase acuosa se precipitó durante la noche producto adicional. El sólido se filtró y se lavó con agua (3 x 0.5 mi) y con metanol (2 x 0.5 mi) (51 mg, 11% de sólido color beige, punto . de fusión 262-267°C) . El 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (135 mg, 0.358 mmol, diastereoisómero puro) se disolvió en diclorometano (6 mi) y se mezcló con ácido cítrico (78 mg, 0.406 mmol) disuelto en acetato de etilo (12 mi) . Durante la adición del ácido se precipitó un sedimento. A continuación la mezcla se agitó 17 h a 23°C, luego se filtró y el sedimento se lavó con acetato de etilo (3 x 0.5 mi). Rendimiento (Ej . 31): 188 mg (92%), sólido blanco Punto de fusión: 130-136°C. 1H-RMN(400 MHz, CD3OD)5 ppm: 2.01-2.15 (m, 4H) , 2.52-2.71 (m, 7H) , 2.71-2.90 (m, 5H) , 2.90-3.05 (m, 6H) , 7.02 (dd, J = 7.02, 4.86 Hz, 1H) , 7.59-7.72 (m, 3H) , 7.74-7.81 (m, 2H) , 7.81-7.88 (m, 1H) , 8.08 (d, J = 4.40 Hz, 1H) . 13C-RMN(101 MHz, CD3OD)6 ppm: 24.4, 25.2, 28.4, 34.9, 38.4, 44.7, 45.4, 70.5, 74.2, 110.0, 116.4, 121.9, 127.9, 130.7, 130.8, 130.9, 131.5, 138.8, 143.1, 148.6, 174.7, 179.0. Ejemplo 32: 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -5-aza-indol ) ] ; citrato (1:1), 1 diastereoisómero Ind-4 (430 mg, 2.0 mmol) se disolvió bajo atmósfera de argón junto con la cetona Cet-1 (431 mg, 2.0 mmol) en 1,2-dicloroetano absoluto (25 mi) y se mezcló con ácido trifluormetansulfónico (0.533 mi, 6.0 mmol). 'La preparación se agito 1 h a 150°C en el microondas. Para el acondicionamiento la solución de la reacción se mezcló con solución de hidróxido sodio 1 N (20 mi) . La mezcla se agitó otros 15 minutos. Después de separar las fases la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04 y a continuación se concentraron. El producto crudo (715 mg, sólido color café) obtenido se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60 (30 g) ; ciclohexano/acetato de etilo 4:1 (500 mi), ciclohexano/acetato de etilo 2:1 (600 mi), acetato de etilo/metanol 100:1 (1000 mi), acetato de etilo/metanol 5:1 (600 mi)]. El 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-tiopirano [3,4-b] -5-aza-indol) ] se obtuvo como sólido casi blanco (320 mg, 42%, punto de fusión: 163-168°C, diastereoisómero puro) . El sólido (233 mg, 0.617 mmol) se disolvió en isopropanol caliente (10 mi) y se mezcló con ácido cítrico (130 mg, 0.677 mmol) disuelto en isopropanol caliente (10 mi). Durante la adición del ácido se precipitó un sedimento. A continuación la mezcla se agitó 2 h a 5°C, luego se filtró y el sedimento se lavó con isopropanol (2 x 0.5 mi) y acetona (3 x 0.5 mi) . Rendimiento (Ej . 32): 350 mg (97%), sólido blanco Punto de fusión: 132-140°C. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6)8 ppm: 13C-RMN (101 MHz , CD3OD)5 ppm: Ejemplo 33: 4- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), diastereoisómero polar Ejemplo 34: 4- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol)]; citrato (1:1), diastereoisómero no polar 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il ) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1), (diastereoisómero no polar y polar) La cetona Cet-17 (250 mg, 1.2 mmol) y el 7- azatriptofol (Ind-1, 195 mg, 1.2 mmol) se disolvieron en 1,2- dicloroetano absoluto (30 mi) y bajo atmósfera de argón se mezclaron con ácido metansulfonico (0.467 mi, 692 mg, 7.1 mmol). Después de 17 h la preparación se agitó 7 h a una temperatura de baño de 90°C y 15 h a 75°C. La mezcla de la reacción se mezcló con hidróxido sódico 1 N (15 mi) y agua (10 mi) , y se agitó 15 minutos. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 1 , 2-dicloroetano (2 x 20 mi). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo fue un sólido color beige que se incorporó en acetato de etilo (5 mi) . Con esto comenzó a precipitarse un sólido incoloro que se separó mediante filtración y lavado con acetato de etilo (2 mi) . Se obtuvo 4- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] como mezcla de diastereoisómeros (130 mg) . El filtrado se concentró y se separó por la via cromatográfica [gel de sílice 60 (30 g) ; etilacetato/metanol 6:1 (700 mi) ] (220 mg, sólido incoloro, mezcla de diastereoisómeros) . Ambas fracciones se volvieron a cromatografiar [gel de sílice 60 (20 g) ; cloroformo/metanol 30:1 (500 mi)] obteniéndose con esto 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1, 81 - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero no polar) con un rendimiento de 40% (164 mg) como sólido incoloro con un punto de fusión de 282- 287°C. El diastereoisómero polar se obtuvo con un rendimiento de 11% (48 mg) con un punto de fusión de 285-289°C. 4- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro- [ciclohexan-1 , 8 ' - ( 5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3,4-b]-7-aza-indol)]; citrato (1:1), diastereoisómero polar (Ej . 33) El 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il ) -4- (metil-amino) -espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano- [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (diastereoisómero polar) (48 mg, 0.136 mmol) se disolvió con calentamiento en etanol (20 mi) y se mezcló con ácido cítrico (58 mg, 0.3 mmol) disuelto en etanol (2 mi). Después de agitar 3 días a la temperatura ambiente la solución transparente se concentró casi por completo y el residuo se mezcló con dietiléter (5 mi) hasta la cristalización. Rendimiento (Ej . 33) : 71 mg (96%), sólido incoloro Punto de fusión: 90-93°C ^-RMN^OO MHz, DMSO-d6)8 ppm: 1.72-1.92 (m, 2H) , 1.92-2.02 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.07-2.19 (m, 4H) , 2.56-2.83 (m, 10H) , 3.91 (t, J = 5.17 Hz, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 6.94-7.09 (m, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.79-7.86 (m, 1H) , 8.10-8.22 (m, 1H) , 11.35 (s, 1H) . 13C-RMN(101 MHz, DMSO-d6)5 ppm: 21.7, 27.0, 28.9, 29.0, 37.2, 42.8, 55.4, 59.1, 70.7, 72.3, 104.1, 115.0, 118.7, 125.7, 139.8, 141.8, 148.2, 148.9, 158.1, 171.2, 174.7 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) - espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b]-7-aza- indol) ] , diastereoisómero no polar (Ej . 34) El 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il ) -4- (metil-amino) - espiro- [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano- [3, 4-b] -7- aza-indol) ] (diastereoisómero polar) (149 mg, 0.423 mmol) se disolvió en etanol (20 mi) y se mezcló con ácido cítrico (179 mg, 0.93 mmol) disuelto en etanol (2 mi) . Después de agitar 3 d a la temperatura ambiente fue posible separar por succión el citrato 8K/9K como sólido incoloro. Rendimiento (Ej . 34): 74 mg, (91%) Punto de fusión: 192-193°C ^-RMN^OO MHz, DMSO-d6)5 ppm: 1.80-2.10 (m, 6H) , 2.11 (s, 3H) , 2.52-2.77 (m, 8H) , 3.95 (t, J = 5.27 Hz, 3H) , 4.08 (s, 3H) , 6.93-7.04 (m, 1H) , 7.73-7.83 (m, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.06-8.16 (m, 1H) , 11.41 (s, 1H) . 13C-RMN(101 MHz, CD3OD)8 ppm: 21.7, 27.7, 29.0, 31.2, 38.0, 38.9, 43.4, 57.0, 59.0, 71.2, 71.8, 104.1, 114.9, 118.6, 125.5, 139.2, 141.8, 148.5, 149.3, 152.4, 171.2, 175.7 Investigaciones sobre la efectividad de los compuestos de conformidad con la invención Medición del enlace a ORL1 Los derivados de ciclohexano de la fórmula general I se examinaron en un ensayo de enlace al receptor con 3H-nociceptina/orfaniña FQ con membranas de células CHO-ORL1 recombinantes . Este sistema de prueba se llevó a cabo de acuerdo al método propuesto por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, páginas 816-824) . La concentración de 3H-nociceptina/orfaniña FQ fue de 0.5 nM en estas pruebas. Los ensayos de enlace se llevaron a cabo con respectivamente 20 pg de proteina de membrana por cada preparación de 200 µ? en hepes 50 mM, pH 7.4,, 10 mM de MgCl2 y 1 mM de EDTA. El enlace al receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Friburgo) mediante incubación de la preparación por una hora a la temperatura ambiente y subsiguiente medición en el contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia) . La afinidad se indica en la tabla 1 como valor ¡ ó en ¾ de inhibición a c = 1 µ?. Medición del enlace de µ La afinidad al receptor de µ-opiato humano se determinó en una preparación homogénea en bandejas de microtitulación . Para este propósito se incubaron series diluidas del respectivo derivado sustituido de ciclohexil-1, 4-diamina sustituida a ser analizado con una preparación de membrana receptora (15-40 de proteina por 250 µ? de preparación de incubación) de células CHO-K1 que expresan el receptor de µ-opiato humano (membrana receptora RB-HOM preparación de la Cía. NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/1 del ligando radioactivo [3H]-Naloxon (NET719, Cía. NEN, Zaventem, Bélgica) asi como de 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de gérmen de trigo de la Cía.
Amersham/Pharmacia, Friburgo, Alemania) en un volumen total de 250 µ? durante 90 minutos a la temperatura ambiente. Como regulador de incubación se utilizaron 50 mmol/1 de tris-HCl complementado con 0.05% en peso de azida de sodio y con 0.06 % en peso de albúmina de suero bovino. Para determinar el enlace no especifico se agregaron adicionalmente 25 pmol/l de Naloxon. Después de terminado el tiempo de incubación de 90 minutos las charolas de microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1000 g y la radiactividad se midió en un contador ß (Microbeta-Trilux, Cía. PerkinElmer Wallac, Friburgo, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radioactivo de su enlace al receptor de µ-opiato humano a una concentración de las sustancias de prueba de 1 µp???/?, y se indicó como inhibición porcentual (% de inhibición) del enlace especifico. A partir del desplazamiento porcentual mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ser analizados de la fórmula general I se calcularon en parte las concentraciones de inhibición IC50 que tienen por efecto un desplazamiento del 50 por ciento del ligando radioactivo. Mediante conversión por medio de la relación Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias de prueba. Prueba de analgesia con el ensayo de "convulsión de la cola" (tail-flick según se conoce en inglés) en el ratón Los ratones se ponen en cada caso individualmente en una jaula de observación y la base de la cola se expone a un rayo térmico enfocado de una lámpara eléctrica (tipo Tail-flick 50/08/1. e, Labtec, Dr. Hess) . La intensidad de la lámpara se ajustó de manera que el tiempo desde la conexión de la lámpara hasta la repentina retirada de la cola (latencia de dolor) fue de 3 a 5 segundos en ratones no tratados. Antes de aplicar las soluciones que contienen el compuesto de conformidad con la invención y las respectivas soluciones comparativas, los ratones se sujetaron a dos pruebas previas dentro de cinco minutos, y el valor medio de estas mediciones se calculó como valor medio previo a la prueba. Las soluciones del compuesto de la fórmula general I de conformidad con la invención asi como las soluciones comparativas se aplicaron entonces en forma intravenosa. La medición del dolor se llevo a cabo en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la aplicación intravenosa. El efecto analgésico se determinó como aumento de la latencia del dolor (% del máximo efecto anti-nociceptivo posible) de acuerdo a la fórmula siguiente: [ (Ti - T0)/(T2 - T0)] x 100 En esto T0 es el tiempo de latencia antes de la aplicación y ?? el tiempo de latencia después de la aplicación de la sustancia, T2 es el tiempo máximo de exposición (12 seg) . Prueba de analgesia con el ensayo de "convulsión de la cola" (tail-flick según se conoce en inglés) en la rata La actividad analgésica de los compuestos de prueba se analizó en el ensayo de rayo quemante (Tail-Flick) en la rata según el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Ex. Ther. 72, 74- 79 (1941) ) . Para éste propósito se emplearon ratas hembra Sprague Dawley con un peso de entre 134 y 189 g. Los animales se colocaron en jaulas de observación individuales, y la base de la cola se expuso a un rayo térmico enfocado de una lámpara (tipo Tail-flick 50/08/1. be, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de manera que el tiempo desde la conexión de la lámpara hasta la repentina retirada de la cola (latencia de dolor) fue de 2.5-5 segundos en los animales no tratados. Antes de administrar un compuesto de prueba los animales se sujetaron a dos pruebas previas dentro de 30 minutos, y el valor medio de estas mediciones se calculó como valor medio previo a la prueba. La medición del dolor se llevo a cabo 20, 40 y 60 minutos después de la aplicación intravenosa. El efecto analgésico se determinó como aumento de la latencia de dolor (% MPE) de acuerdo a la fórmula: [ (Ti - T0)/(T2 - T0) ] x 100 En esto T0 es el tiempo de latencia antes de la aplicación y Ti el tiempo de latencia después de la aplicación de la sustancia, T2 es el tiempo máximo de exposición (12 seg) . Para determinar la dependencia de la dosis, el respectivo compuesto de prueba se aplicó en 3-5 dosis que se incrementaron en forma logarítmica, las cuales en cada caso incluyeron la dosis umbral y la dosis efectiva máxima, y los valores ED50 se determinaron con asistencia del análisis de regresión. El cálculo de ED50 se efectuó en el punto de efecto máximo, 20 minutos después de la aplicación intravenosa de la sustancia . La siguiente tabla reproduce los compuestos ejemplares como bases, sin indicar de cual diastereoisomero se trata; en aquellos casos en los que el compuesto ejemplar se elaboró como sal o se aisló un diastereoisomero polar y no polar, esto se puede desprender de la respectiva descripción de la síntesis. Los valores Ki determinados se indican en la tabla siguiente. No se determinaron valores Ki para todos los compuestos. Ejemplarmente se analizaron dos compuestos en el Solución parenteral de un derivado espirocxclico de conformidad con la invención, 3 g de un derivado espirociclico de azaindol de conformidad con la invención, en este caso el ejemplo 1 se disuelve a la temperatura ambiente en 1 1 de agua para fines inyectables y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante la adición de glucosa anhidra para fines inyectables.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Derivados espirocíclicos de azaindol de fórmula general I en la que A representa N ó CR 7-10 siendo que A representa N como mínimo una vez y como máximo dos veces, W representa NR4, X representa NR17, O ó S, R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-s, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3_8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci_3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o los radicales R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2)3-6, siendo que R11 significa H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; C(0)fenilo, C (0) heteroarilo, C (O) alquilo-Ci-5 , en cada caso sustituido o insustituido; R3 representa alquilo-Ci-8, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3-8, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso insustituido o mono o polisustituido; arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de grupo alquilo-Ci_3, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; R4 representa H; alquilo-Ci_5 , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo en cada caso sustituido o insustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo ligado a través de un grupo alquilo-C!-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; COR12; S02R12, siendo que R12 significa H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido o insustituido; cicloalquilo-C3_8, en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo en cada caso mono o polisustituido o insustituido; o arilo, cicloalquilo-C3_8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; OR13; NR14R15; R5 representa =0; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo-d-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3.8, saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, insustituido o mono o polisustituido; R6 representa H; F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-C].- 5 , saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3-8, saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci_3, insustituido o mono o polisustituido; o R5 y R6 significan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, siendo que es posible que algunos átomos de hidrógeno individuales también estén sustituidos por F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, CN ó alquilo-C1-5; R7, R8, R9 y R10 representan independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S02OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo-Ci-5, cicloalquilo-C3-8, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3_8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci_3, insustituido o mono o polisustituido; siendo que R13 significa H; alquilo-Ci-s, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo-C3-e, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3_8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-C^, insustituido o mono o polisustituido; R14 y R15 significan, independientemente uno de otro, H; alquilo-Ci-5, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido; o cicloalquilo-C3-8, en cada caso saturado o insaturado, insustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo-C3-8 o heteroarilo ligado a través de alquilo-Ci-3, insustituido o mono o polisustituido; y R14 y R15 juntos constituyen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2 R16CH2CH2 ó (CH2)3_ siendo que R16 significa H; alquilo-Ci-5, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado , insustituido o mono o polisustituido; R17 representa H; alquilo-Ci-e, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o S02R12, en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los alquilos-Ci-8, alquilos-Ci-5, alquilos-Ci-3 respectivamente alquilenos-Ci-3 y radicales cicloalquilo-Ci-8 mencionados pueden en cada caso estar mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, NH-alquilo-Ci-6-OH, N (alquilo-Ci-6) 2, N (alquilo-Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo-Ci-6, OH, 0-alquilo-Ci_6, 0-alquilo-Ci-6- OH, C (=0) alquilo-Ci-6/ C02H, CF3, OCF3, alquilo- Ci-6, los radicales de arilo o heteroarilo mencionados pueden estar en cada caso mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo-Ci-6, N (alquilo-Ci_6) 2, N (alquilo-Ci-e-OH) 2, N02, SH, H, O-alquilo-Cx-g, 0- alquilo-Ci.6-OH, C (=0) alquilo-Ci-6, C02H, C02-alquilo-C1.6, CF3, 0CF3 alquilo-d-g, o fenoxi.
3. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 y R2, independientemente uno de otro representan H; alquilo-Ci-5, saturado o insturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido; ó los radicales R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2-CH2-0CH2-CH2, CH2-CH2-NRnCH2-CH2 ó (CH2)3_6, siendo que R11 significa H; alquilo-Ci-s, saturado o insturado, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido .
4. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 representan CH3.
5. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R3 significa propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxodanilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, triazolilo o benzotiofenilo, en cada caso insustituido o mono o polisustiuido; fenilo, furilo o tiofenilo enlazado a través de un grupo alquilo-C^ saturado, no ramificado, en cada caso insustituido o mono o polisustituido .
6. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R3 significa butilo, etilo, 3-metoxipropilo, benzotiofenilo, fenilo, 3-metilfenilo, 3-flúorfenilo, benzo [1, 3] -dioxolilo, bencilo, 1-metil-l, 2, 4-triazolilo, tienilo o fenetilo.
7. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R5 representa H, alquilo-Ci-5, ramificado o no ramificado, insustituido o mono o polisustituido o COOR13.
8. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R5 significa H.
9. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R6 representa H, alquilo-Ci-5, arilo o arilo enlazado a través de un grupo alquilo-Cx-3.
10. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R6 representa H.
11. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan, independientes uno de otro, H; metilo, etilo, propilo, butilo; piridilo, O-bencilo, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 o N(CH3)2 o N02.
12. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan H.
13. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizados porque la fórmula general I adopta el significado de una de las fórmulas generales la ó Ib tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 - 12.
14. Derivados espirociclicos de azaindol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque pertenecen al grupo (1) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] (2) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; metansulfonato (3) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (4 ) 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; metansulfonato (5) 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro- [ciclohexan-1, 6' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] (6) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] citrato (4:3) (7) 4- (metilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (8) 4- (metilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclo-hexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (4:3) (9) 4- (dimetilamino) -4-benzo [1, 3-dioxol] -espiro [ciclo-hexan-1, 8 ' - (5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol)]; citrato (1:1) (10) 4- (dimetilamino) -4- (benzotiofen-2-il) -espiro-[ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (12) 4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) - espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol) ] ; citrato (4:3) (13) 4- (dimetilamino) -4- (3-metilfenil) - espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol)]; citrato (1:1) ( 14 ) 4- (dimetilamino) -4- (but-l-il ) -espiro- [ ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol)]; citrato (1:1) (15) 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro [ciclohexan- 1, 81 - (3-triflúormetil-5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol)]; citrato (1:1) (17) 4- (dimetilamino) -4-etil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5,6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:3) (18) 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro [ciclohexan- 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:3) (19) 4-bencil-4-morfolino-espiro [ciclohexan-1, 81 - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (20) 4- (dimetilamino) -4- (3-metoxipropil) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol)]; citrato (1:1) (21) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' -(5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (22) 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza- indol) ] ; citrato (1:1) (23) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (24) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (25) 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol ) ] ; citrato (1:1) (26) 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (27) 4-bencil-4-morfolino-espiro [ciclohexan-1, 8 ' - (3-trifluorometil-5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (28) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' -(3-triflúormetil-5, 6,8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (29) 4- (acetidin-l-il) -4-fenil-espiro [ciclohexan- 1, 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (30) 4-butil-4- (pirrolidin-l-il) -espiro [ciclo-hexan-1, 81 - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, -b] -7-aza-indol) ] ; citrato (2:1) (31) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 8 ' -(5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (32) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro [ciclohexan-1, 6' - (5,6,8, 9-tetrahidro-tiopirano [3, 4-b] -5-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (33) 4- (1-metil-lH-l, 2, -triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 81 - ( 5, 6, 8 , 9-tetrahidro- pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) (34) 4- (1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro [ciclohexan-1 , 8 ' - (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -7-aza-indol) ] ; citrato (1:1) en forma del racemato; de los enantiómeros, diastereoisómeros , mezclas de los enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de las bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles .
15. Procedimiento para producir derivados espirociclicos de azaindol de la fórmula general I, caracterizado porque en un medio reactivo, en la presencia de fluoruro o en la presencia de un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente HC1, ácido acético, ácido trifluoracético, trifluoruro de boro a temperaturas de preferiblemente -70°C a 300°C, los compuestos de la fórmula general III se transforman en compuestos de la fórmula general IV m que mediante la adición de al menos un ácido orgánico o de sus trimetilsililésteres o de un ácido inorgánico, o mediante la adición de al menos una sal de metal de transición a continuación se hace reaccionar con cetonas de la fórmula general VII en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, dietiléster o nitroetano, a temperaturas de 0 a 150°C, opcionalmente utilizando microondas.
16. Medicamento que contiene al menos un derivado de azaindol sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque opcionalmente se encuentra en forma de su racemato, de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros y diaestereoisómeros, en una proporción de mezcla aleatoria; en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus sales, en particular de las sales fisiológicamente tolerables o de las sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables; o en forma de sus solvatos, en particular de los hidratos, opcionalmente con el contenido de aditivos y/o coadyuvantes adecuados y/u opcionalmente principios activos adicionales .
17. Uso de un derivado de azaindol sustituido de conformidad con la reivindicación 1, opcionalmente en forma de su racemato, de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros y diaestereoisómeros, en una proporción de mezcla aleatoria; en forma de sus ácidos o de sus bases o en forma de sus sales, en particular de las sales fisiológicamente tolerables o de las sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables; o en forma de sus solvatos, en particular de los hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular dolor agudo, neuropático o crónico.
18. Uso de un derivado de azaindol sustituido de conformidad con la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootropico) , fenómenos de inflamación, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos en la ingestión de alimentos, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria y como relajador muscular, anticonvulsivo o anestésico y para ser coadministrado en el caso de un tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis, la anxiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación del derrame de neurotransmisores y el tratamiento de las enfermedades neurodegerativas que se asocian a este, para el tratamiento de los síntomas de desintoxicación y/o para reducir el potencial de adicción a los opioides.
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