KR102051783B1 - 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법 - Google Patents

3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법 Download PDF

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KR102051783B1
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부산대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체와 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 아데히드 화합물을 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112019090245486-pat00022

[화학식 2]
Figure 112019090245486-pat00023

[화학식 3]
Figure 112019090245486-pat00024

상기 화학식 1에서, 상기 R1 또는 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
상기 화학식 2에서, 상기 R은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있고,
상기 화학식 3에서, 상기 R3 또는 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

Description

3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법{New Synthetic Method of 3,10-disubstituted benzofulvene derivatives}
본 발명은 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 대표적인 예로서, 안민데놀 에이(Anmindenol A) 및 이의 유도체를 보다 높은 수율로 간편하게 합성할 수 있는 신규한 합성방법이다.
벤조풀벤(Benzofulvenes) 및 관련된 인덴(indenes) 화합물은 생물학적 활성 화합물의 특수 구조로 알려져 있으며, 재료 과학 분야의 유용한 하위 단위이다. 이러한 반방향족 구조 화합물(semiaromatic structures)은 자연적으로 발생하는 세스퀴터페노이드(sesquiterpenoids)에서 거의 발생하지 않는다. 최근에 안민데놀 에이(anmindenol A; 1), 니코티아나스테스터펜 에이(nicotianasesterpenes A; 2) 및 니코티아나스테스터펜 비(nicotianasesterpenes B; 3)를 포함하여 새로운 종류의 벤조풀벤 세스퀘테르페노이드(benzofulvene sesquiterpenoids)가 천연 공급원으로부터 분리되어 보고된 바 있다(도 1).
이들 중‘안민데놀 에이(Anmindenol A)’는 해양유래 박테리아에서 추출된 벤조풀벤 모핵의 천연물로서, iNOS (inducible nitric oxide synthase)를 저해하는 생리활성을 가지고 있다(J. Nat. Prod. 2014, 77, 1528). 안민데놀 에이는 구조적으로 매우 희귀한 벤조풀벤 세스퀴테르펜계열 천연물로서, 벤조풀벤 중심골격의 3번, 6번 및 10번 탄소가 알킬로 치환되어 합성이 매우 어렵다. 2014년 그 구조가 최초 보고된 이후로 현재까지 합성법이 개발된 바가 없다.
관련하여, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는 방법으로는 3번 위치가 치환된 인덴(indene)과 알데히드(aldehyde)를 축합하는 방법이 잘 알려져 있으며, 1,1,4-트리페닐부테인(1,1,4-triphenylbutenyne)의 산촉매 사이클로이성질체화(cycloisomerization), 방향족 에인(aromatic enynes)의 전이금속촉매 사이클로이성질체화(cycloisomerization), 1-디아조나프탈렌-2(1H)-온(1-diazonaphthalen-2(1H)-ones)의 Wolff 재배열에 의한 캐스케이드 반응(Wolff rearrangement-induced cascade reaction) 및 인덴 엔아민(indene enamine)의 비닐위치 스톡 엔아민 클라이젠-슈미트 축합반응(vinylogous Stork enamine Claisen-Schmidt Condensation) 반응이 알려져 있다(도 2). 하지만 이러한 제조방법들은 반응 결과물의 3번 및/혹은 10번 위치에 대부분‘방향족이 치환’된 벤조풀벤이므로 안민데놀 에이 합성에 적용하기는 어렵다. 특히, 기존의 3,10-이치환 벤조풀벤 합성법 중 비닐위치 스톡 엔아민 클라이젠-슈미트 축합반응(vinylogous Stork enamine Claisen-Schimdt Condensation)의 경우 10번 위치가 방향족으로 치환되어 안민데놀 에이 합성에 적용하는데 한계가 있었다(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13800).
이러한 배경 하에서, 안민데놀 에이 및 이의 유도체 화합물을 보다 용이하고 효율적으로 합성할 수 있는 새로운 합성법의 개발이 매우 절실한 실정이다.
한국 등록특허 제10-1603427호(2016.03.08)
J Nat Prod. 2014 Jun 27;77(6):1528-31 Davis, R. N.; Lash, T. D. Preparation of stable fulvene and difulvene aldehydes from benzaldehydes and an indene-derived enamine: formation of novel indene-fused benzodiazepines and attempted syntheses of di- and tricarbaporphyrinoid systems. Tetrahedron 2009, 65, 9935-9943. Jain, P.; Ferrence, G. M.; Lash, T. D. Preparation of Furan and Thiophene-Derived Fulvene Dialdehydes: Synthesis and Structural Characterization of a 22-Oxa-21-carbaporphyrin and a Related Palladium(II) Organometallic Complex. J. Org. Chem. 2010, 75, 6563-6573. Lash, T. D.; Lammer, A. D.; Idate, A. S.; Colby, D. A.; White, K. Preparation of Azulene-Derived Fulvenedialdehydes and Their Application to the Synthesis of Stable adj-Dicarbaporphyrinoids. J. Org. Chem. 2012, 77, 2368-2381. Lash, T. D.; Fosu, S. C.; Smolczyk, T. J.; AbuSalim, D. I. Synthesis of Expanded Porphyrinoids with Azulene and Indene Subunits and an opp-Dioxadicarbaporphyrin from Fulvene Carbinols and a Dioxacarbatripyrrin. J. Org. Chem. 2018, 83, 12619-12631.
본 발명자들은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체와 엔놀화 가능한 지방족 알데히드(enolizable aliphatic aldehyde)의 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)을 통해 안민데놀 에이의 핵심 중간체인 (E,Z)-δ-iPr-α,β,γ,δ-unsaturated aldehyde를 효율적으로 구축하고, 이를 활용하여 안민데놀 에이 및 그 유도체를 우수한 수율로 쉽게 제조할 수 있다는 것을 알게 되었고, 이렇게 합성된 신규 유도체는 안민데놀 에이와 비슷하거나 더 높은 수준의 iNOS 저해 활성을 보임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 합성방법은 C-10(10번 위치의 탄소)에 알킬로 치환(C-10 alkyl substituents)하여 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 제조를 위한 청사진으로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체와 알킬 알데히드(alkyl aldehyde)를 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)시켜 3, 10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (Ⅰ) 인다논(indanone) 화합물 또는 이의 유도체를 이용하여 하기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 합성하는 단계; (Ⅱ) 상기 (I) 단계에서 얻은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드(alkyl aldehyde)와 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC) 반응하여 하기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계; (Ⅲ) 상기 (Ⅱ) 단계에서 얻은 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 루체 환원(Luche reduction) 반응하여 하기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계; 및 (Ⅳ) 상기 (Ⅲ) 단계에서 얻은 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 하기 화학식 3으로 표시되는 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019090245486-pat00001
[화학식 2]
Figure 112019090245486-pat00002
[화학식 A]
Figure 112019090245486-pat00003
[화학식 B]
Figure 112019090245486-pat00004
[화학식 3]
Figure 112019090245486-pat00005
상기 화학식 1, 화학식 A, 및 화학식 B에서, 상기 R1 또는 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 A 및 화학식 B에서, 상기 R은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있고,
상기 화학식 3에서, 상기 R3 또는 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 합성방법은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체 및 알킬 알데히드를 이용하여 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)을 통한 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체(3,10-disubstituted benzofulvene derivatives)의 효율적인 합성방법으로서, 이러한 반응은 합성이 간단하면서도 화학적 및 입체 선택성이 높아 수율 면에서 우수하여 경제적 측면에서도 우수하다.
도 1은 자연계에 존재하는 천연물질로부터 분리된 벤조풀벤 세스퀴테르페노이드(benzofulvene sesquiterpenoids) 계열 화합물을 나타낸 것이다.
도 2는 종래에 알려진 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성과정을 나타낸 도면이다.
이하, 일실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체와 에놀화 가능한 알킬 알데히드를 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC) 반응하여 얻어진 중간체 산물로서 알데히드 치환기를 갖는 인덴 유도체를 루체 환원(Luche reduction) 및 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응시키는 경우 3, 10-이치환 벤조풀벤 유도체를 효율적으로 합성할 수 있다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다(도 3).
이에 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체; 및 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드(alkyl aldehyde);을 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 3, 10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체(3,10-disubstituted benzofulvene derivatives)의 합성방법을 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체(3,10-disubstituted benzofulvene derivatives)의 합성방법은 총 4 단계로서, (Ⅰ) 인다논(indanone) 화합물 또는 이의 유도체를 이용하여 하기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 합성하는 단계; (Ⅱ) 상기 (I) 단계에서 얻은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드(alkyl aldehyde)와 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC) 반응하여 하기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계; (Ⅲ) 상기 (Ⅱ) 단계에서 얻은 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 루체 환원(Luche reduction) 반응하여 하기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계; 및 (Ⅳ) 상기 (Ⅲ) 단계에서 얻은 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 하기 화학식 3으로 표시되는 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019090245486-pat00006
[화학식 2]
Figure 112019090245486-pat00007
[화학식 A]
Figure 112019090245486-pat00008
[화학식 B]
Figure 112019090245486-pat00009
[화학식 3]
Figure 112019090245486-pat00010
상기 화학식 1, 화학식 A, 및 화학식 B에서, 상기 R1 또는 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 A 및 화학식 B에서, 상기 R은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있다.
상기 화학식 3에서, 상기 R3 또는 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상세하게, 상기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체는 6-브로모-1-인다논[6-bromo-1-indanone; 화합물 12] 또는 6-메틸-1-인다논[6-methyl-1-indanone; 화합물 13]의 인다논(indanone) 화합물 또는 이의 유도체로 제조할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 다만, 본 발명에서는 6-브로모-1-인다논[6-bromo-1-indanone; 화합물 12]을 사용하는 것이 반응 수율 면에서 더욱 바람직할 수 있다. 이때 인다논(indanone) 화합물 또는 이의 유도체는 시판되는 것을 사용할 수 있다.
상세하게, 상기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체는 (E)-1-(5-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(5-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 10]; (E)-1-(6-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(6-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 11]; (E)-N,N-디메틸-1-(5-메틸-1H-인덴-1-일리덴)메탄아민[(E)-N,N-Dimethyl-1-(5-methyl-1H-inden-1-ylidene)methanamine; 화합물 16]; 및 (E)-N,N-디메틸-1-(6-메틸-1H-인덴-1-일리덴)-메탄아민[(E)-N,N-Dimethyl-1-(6-methyl-1H-inden-1-ylidene)-methanamine; 화합물 17];로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 다만, 본 발명에서는 (E)-1-(5-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(5-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 10]; 또는 (E)-1-(6-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(6-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 11]을 사용하는 것이 반응 수율 면에서 더욱 바람직할 수 있다.
상세하게, 상기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드 화합물은 아세트알데히드(acetaldehyde), 프로피온알데히드(propionaldehyde), 이소부틸알데히드(isobutyraldehyde) 및 피발알데히드(pivalaldehyde)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 (Ⅱ)에서 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)은 디엔아민(dienamine)의 γ-위치에 알킬 알데히드가 알돌 축합하여 입체 선택적으로 α,β,γ,δ-불포화 알데히드를 형성하는 반응을 의미한다.
상기 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(VSEAC)은 반응 용매로서 디클로로메테인(Dichloromethane, DCM) 또는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran, THF)를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran, THF)이다. 아울러, 루이스산(Lewis acid)로서 Bu2BOTf 또는 TiCl4를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 Bu2BOTf을 사용하는 것이 수율 면에서 더욱 우수하다. 상기 반응은 20 내지 40℃의 실온(Room temperature)에서 2 내지 5 시간 동안 반응하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3 내지 4 시간 반응시키는 것이 가장 우수한 수율을 갖는다.
상기 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(VSEAC)은 상기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 생성하며, 생성된 중간체 화합물은 루체 환원(Luche reduction) 반응하여 상기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상세하게는, 상기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물은 (E)-6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 8]; (E)-5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 9]; (E)-6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 22]; (E)-5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde;. 화합물 23)]; (E)-6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 24]; (E)-5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 25]; (E)-6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 26]; 및 (E)-5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 27]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
여기서, 루체 환원(Luche reduction) 반응은 메탄올 또는 에탄올에서 붕수소화 나트륨(NaBH4) 및 란탄족클로라이드, 대표적으로 염화세륨(III)(CeCl3) 존재 하에서 수행되는 것으로, α,β-불포화케톤(α,β-unsaturated ketones)의 알릴 알콜(allylic alcohols)로의 선택적 유기 환원반응(selective organic reduction)이다.
상세하게는, 상기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물은 (E)-(6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 20]; (E)-(5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 21]; (E)-(6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 28]; (E)-(5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 29]; (E)-(6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 30]; (E)-(5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 31]; (E)-(6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 32]; (E)-(5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 33]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물은 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 벤조풀벤 유도체를 합성할 수 있다.
여기서, 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응은 전이금속 촉매 교차 커플링 반응으로, 유기 할로겐 화합물 또는 트리플랫(triflates)을 유기 아연 화합물과 커플링하여 탄소-탄소(c-c) 결합을 형성하는 반응이다.
본 발명에서, 상기 화학식 3으로 표시되는 1,3-이치환 벤조풀벤 유도체는 (E)-(6-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(6-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 1]; (E)-(5-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(5-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 7]; (E)-(1-에틸리덴-6-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(1-Ethylidene-6-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 34]; (E)-(1-에틸리덴-5-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(1-Ethylidene-5-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 35]; (E)-(6- 메틸 -1- 프로필리덴 -1H- 인덴 -3- 일) 메탄올[(E)-(6-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 36]; (E)-(5-메틸-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 37]; (E)-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-6-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-6-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물38]; 및 (E)-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-5-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-5-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 39]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 화학식 1은 안민데놀 에이(Anmindenol A)이고, 화학식 7은 안민데놀 에이(Anmindenol A)의 위치입성질체(regioisomer)이다.
따라서, 본 발명은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체와 알킬 알데히드(alkyl aldehyde)를 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Stereoselective Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)시켜 3, 10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성을 용이하게 하였다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예>
1. 안민데놀 에이 및 이의 위치이성질체(Regioisomer)의 역합성(Retrosynthesis) 설계
본 발명자들은 안민데놀 에이(화합물 1) 및 이의 위치이성질체(화합물 7)에 대한 역합성 경로(retrosynthetic route)를 하기 반응식 1과 같이 설계하였다.
[반응식 1]
Figure 112019090245486-pat00011
[반응식 2]
Figure 112019090245486-pat00012
보다 상세하게, (E, Z)-δ-iPr-α,β,γ,δ-불포화 알데히드(unsaturated aldehyde)인 화합물 8 및 화합물 9를 구성하기 위해, 엔아민 전구체 화합물 10 및 화합물 11의 입체 선택적 비닐위치 스톡 엔아민 알돌 축합 반응(Vinylogous Stork enamine aldol condensation; VSEAC)을 이용하고자 하였다. 벤조풀벤 유도체인 화합물 1 및 화합물 7의 합성을 위해, 상응하는 알데히드 화합물로서 화합물 8 및 화합물 9를 루체(Luche) 환원 반응에 이어 디메틸 아연과 함께 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 안민데놀 에이(화합물 1) 및 이의 위치이성질체(화합물 7)를 용이하게 수득할 수 있었다.
여기서, VSEAC 반응을 위한 엔아민 전구체를 제조하기 위해, 본 발명자들은 처음에 C-6 위치에 메틸기가 삽입된 인다논 화합물 13을 사용하여 합성을 시작하였다(반응식 2). 화합물 13을 NaBH4에 노출시키고, 생성된 알코올 화합물 14를 p-톨루엔 설폰산(p-toluenesulfonic acid)으로 탈수시켜 인덴(indene) 화합물 15를 수득하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(DMF-DMA)과 인덴(indene) 화합물 15을 무용매 축합(solvent-free condensation) 반응하여 81%의 결합 수율 안에 약 1:1의 비율로 엔아민 전구체 화합물 16 및 화합물 17이 포함된 생성물을 수득하였다.
아쉽게도, 이들 위치이성질체는 컬럼크로마토그래피로 분리할 수는 없었다. 여기서, 6-브로모-1-인다논(화합물 12)을 원료로 사용함으로써 예기치 않은 문제를 피할 수 있었다. 이는 안정적으로 엔아민 화합물을 형성할 뿐만 아니라, 반응 후반에 벤조풀벤에 누락된 메틸기를 도입하는 것을 전략적으로 유리하게 한다. 다시 말해, 6-브로모-1-인다논(화합물 12)을 이용하여 총 3 단계를 거쳐 엔아민 화합물 10 및 화합물 11을 높은 수율(1H NMR 분석 시 1.15:1 비율)로 수득할 수 있었다.
2. 엔아민 화합물 10을 이용한 VSEAC의 반응 최적화 조건 규명
본 발명자들은 엔아민 화합물 10을 사용하여 VSEAC의 최적 반응 조건을 확인하고자 하였다.
[표 1]
Figure 112019090245486-pat00013
초기에 반응을 시도한 이소부티르알데히드는 관련 조건 하에서 우수한 수율로 7:1 E/Z 비율의 알데히드 화합물 8을 생성하였다(표 1, 항목 1). 이러한 결과에 고무되어, 시약, 온도, 농도 및 용매와 같은 파라미터를 추가 평가하여 최적의 조건을 확인하고자 하였다. Lash et al.(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13800)의 이전 연구에서는 루이스산으로서 사용한 TiCl4는 비닐위치 스톡 엔아민 클라이젠-슈미트 축합반응(vinylogous-type Claisen-Schmidt condensation)에도 적용 가능하다는 것을 보여 주었다. 그러나, TiCl4의 사용은 보다 낮은 입체 선택성을 갖는 화합물 8을 상당히 낮은 수율로 생성함을 확인할 수 있었다(표 1, 항목 2).
아울러, 더 높은 온도(환류)는 반응 속도를 가속화시켰지만, 유의한 변화는 관찰되지 않았다(표 1, 항목 3). 또한, 반응 온도를 -20℃로 감소시키면 수율 및 입체 선택성이 감소되었다(표 1, 항목 4).
이어서, 본 발명자들은 환경 친화적인 스케일-업 합성을 위해 엔아민 화합물의 농도를 10배 증가하여 반응을 진행하였지만, 알데히드 화합물 8의 수율 및 입체 선택성은 약간 감소하였다(표 1, 항목 5). 특히, 반응 용매로서 테트라하이드로푸란(THF)를 사용 시 일관된 입체선택성(Stereoselectivity)을 통해 수율을 크게 향상되었다(표 1, 항목 6). 종합하여 볼 때, 본 발명에서 최적의 반응 조건은 항목 6의 조건이라고 결론지을 수 있었다.
3. 안민데놀 에이(화합물 1) 및 이의 위치이성질체(화합물 7)의 합성과정
벤조풀벤 세스퀴테르페노이드 골격을 성공적으로 구축한 후, 본 발명자들은 안민데놀 에이(화합물 1) 및 이의 위치이성질체(화합물 7)의 전체 합성 과정을 탐색하고자 하였다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure 112019090245486-pat00014
상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 냉각된 조건 하에서α, β, γ, δ- 불포화 알데히드 화합물 8은 NaBH4 및 CeCl3·7H2O에 의해 환원되어 알코올 화합물 20을 80% 수율로 수득되었다. 다음으로, 알코올 화합물 20은 Pd(PPh3)4 및 Me2Zn의 존재 하에서 네기시 교차 커플링 반응하여 높은 수율의 안민데놀 에이(화합물 1)로 수득되었다. 안민데놀 에이의 구조는 1H NMR 및 13C{1H} NMR 스펙트럼과 문헌에 보고된 것들의 비교를 통해 확인하였다. 화합물 11을 확립된 절차 하에서 71% 수율로 8:1 E/Z 비율의 벤조풀베네알데히드 화합물 9로 성공적으로 합성하였다. 마지막으로, 화합물 9의 루체 환원(Luche reduction) 반응에 이어 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 위치이성질체 화합물 7을 우수한 수율로 수득하였다.
4. 엔아민 화합물 10 및 11과 알킬 알데히드를 이용하여 VSEAC 반응의 기질(substrates) 범위 확인
분자 모델링 연구에 따르면, 안민데놀 에이의 하이드록시 그룹은 iNOS의 중요한 잔기와 수소 결합을 형성하는 경향이 있다고 밝혀진바 있다. 따라서, 본 발명의 유도체화는 iNOS 억제에 대한 알킬 치환기의 효과를 해독하기 위해 C-10 위치에 이소프로필기의 변형에 초점을 두었다.
이에 본 발명자들은 엔아민 화합물 10과 화합물 11, 몇몇 알킬 알데히드를 이용하여 VSEAC의 기질 범위를 탐구하였다(표 2).
[표 2]
Figure 112019090245486-pat00015
실험 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이 모든 반응이 원활하게 진행되어 수율이 좋거나 중간 정도를 나타냈다. 1-탄소 또는 2-탄소 절단 알데히드의 경우 화합물 8 및 화합물 9의 합성 결과와 비교하여 E/Z 비율은 대략 4:1로 약간 감소하였다(표 2, 항목 1-4). 특히, 피발알데히드와의 축합 반응은 원하는 E-이성질체(E-isomer)만을 수득하게 하였다(표 2, 항목 5 및 6).
이러한 결과는 본 발명에서 VSEAC 반응의 입체 선택성이 알킬 알데히드의 입체 성질에 의해 영향을 받을 수 있을 것이라고 추측해 볼 수 있다.
5. E -입체이성질체 화합물 22 내지 화합물 27을 이용한 신규한 1,3-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성
정제된 E-입체이성질체 화합물 22 내지 화합물 27을 사용하여, 구조적으로 탐구되지 않은 화학 라이브러리의 구축을 위해, 천연 벤조풀벤 안민데놀 A(benzofulvene anmindenol A)의 신규 유도체의 합성을 수행하였다.
[반응식 4]
Figure 112019090245486-pat00016
상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 알데히드 화합물 22 내지 화합물 27은 루체 환원 반응을 통해 알콜 화합물 28 내지 화합물 33으로 환원되었고, 이렇게 얻어진 알콜 화합물 28 내지 화합물 33은 Me2Zn에 의한 네기시 교차 커플링에 의해 최종적으로 1,3-이치환 벤조풀벤 유도체인 화합물 34 내지 화합물 39이 높은 수율로 합성되었다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 인덴 화합물 19로부터 단 4 단계로 희귀한 벤조 풀벤세스퀴테르페노이드 계열 화합물인 안민데놀 에이(화합물 1)(27% 전체 수율)를 최초로 합성하였다. 본 발명에 따른 합성방법의 주요 특징인 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC)은 다양한 3,10-디알킬 벤조풀벤 유도체를 합성케 하였다.
<실험 방법 및 절차>
1. 공통실험 분석 방법
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급 업체로부터 입수하여 추가 정제없이 사용하였다. 반응 플라스크를 100℃에서 건조시켰다. 아르곤 분위기 하에서 공기 및 수분에 민감한 반응을 수행하였다. 생성물의 일반적인 분리 및 크로마토그래피에 사용된 모든 용매는 시약 등급(reagent-grade)이었다. 지시된 용매와 함께 실리카 겔 60(230-400 메시, 머크)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 0.25 mm 실리카겔플레이트(Merck)를 사용하여 박막크로마토그래피를 수행하였다. 1H 및 13C{1H} NMR 스펙트럼은 지시된 용매를 사용하여 수행되었고, 결과는 Varian Unity 400, AVANCE NEO 500 및 Unity-Inova 500에 기록되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분의 일(ppm, δ) 다운 필드로 표현되었고 중수소화 용매를 참조하였다. 1H NMR 데이터는 화학적 이동, 다중도(s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet 및/또는 multiple resonance), 양성자 수, 및 결합상수(coupling constant)의 순서로 나타내었다. 적외선(IR) 스펙트럼은 푸리에 변환(FT)/IR 분광계(ourier transform (FT)/IR spectrometer)에 의해 얻어지고 흡수 파수(cm-1)로 나타내었다. 고해상도 질량 스펙트럼은 Agilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF 및 JEOL JMS-AX 505WA 기기를 이용하여 측정하였다.
2. 안민데놀 에이 및 반응 중간체 화합물 제조
(1)6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올[6-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol; 화합물 14]
6-메틸-1-인다나논 화합물(526 mg, 3.60 mmol)을 포함하는 EtOH(12.0 mL) 용액에 NaBH4(136 mg, 3.60 mmol)을 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭(quenching) 한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane= 1:5)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 522 mg(98%)의 화합물 14를 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.20 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 2H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 145.2, 140.4, 136.5, 129.3, 124.8, 124.7, 76.5, 36.2, 29.5, 21.4.
(2) 5-메틸-1H-인덴[5-Methyl-1H-indene; 화합물 15]
알코올 화합물 14(502 mg, 3.38 mmol)을 포함하는 벤젠(14.0 mL) 용액에 PTSA·H2O(64.4 mg, 0.338 mmol)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 65℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(n-hexane)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 279 mg(63%)의 화합물 15를 무색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.36 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.5Hz), 6.84 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 145.2, 140.8, 135.9, 134.6, 132.1, 125.5, 123.5, 121.8, 38.8, 21.6.
(3) ( E )-N,N-디메틸-1-(5-메틸-1H-인덴-1-일리덴)메탄아민[( E )-N,N-Dimethyl-1-(5-methyl-1H-inden-1-ylidene)methanamine; 화합물16] 및 ( E )-N,N-디메틸-1-(6-메틸-1H-인덴-1-일리덴)-메탄아민[( E )-N,N-Dimethyl-1-(6-methyl-1H-inden-1-ylidene)-methanamine; 화합물 17]
인덴 화합물 15(81.0 mg, 0.622 mmol)에 주위 온도(ambient temperature)에서 DMF-DMA(83.0 μL, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 17 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물은 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5, TEA 2 %)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 93.6 mg(1:1 위치이성질체 엔아민 혼합물로서 81% 수율)의 화합물 16을 갈색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3001, 2913, 2859, 1705, 1625, 1489, 1451, 1439, 1408, 1384, 1336 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ (mixture of regioisomer 17) 7.51 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.43 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 5.1Hz), 7.01 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.00 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.24 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ (mixture of regioisomer 17) 140.3, 140.2, 138.5, 138.4, 135.8, 135.7, 131.8, 131.4, 123.7, 123.3, 123.0, 122.1, 121.7, 121.7, 120.7, 120.0, 116.5, 115.7, 109.8, 109.7, 43.5, 22.0, 21.7; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C13H16N 186.1277; found 186.1277.
(4) 6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올[6-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol; 화합물 18]
인다논 화합물 12(5.00 g, 23.7 mmol)을 포함하는 EtOH(250 mL) 용액에 NaBH4 (806 mg, 21.3 mmol)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭(quenching)한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.86 g(96%)의 화합물 18을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.0Hz), 5.21 (q, 1H, J = 6.4Hz), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.94 (m, 2H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 147.4, 142.3, 131.4, 127.6, 126.6, 120.4, 76.2, 36.3, 29.5.
(5) 5-브로모-1H-인덴[5-Bromo-1H-indene; 화합물 19]
알코올 화합물 18(4.47 g, 21.0 mmol)을 포함하는 벤젠(150 mL) 용액에 PTSA·H2O(399 mg, 2.10 mmol)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가했다. 65℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(n-hexane)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.58 g(88%)의 화합물 19을 무색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.36 (m, 2H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 147.1, 142.5, 136.1, 131.4, 127.4, 125.1, 124.2, 120.4, 38.9.
(6) ( E )-1-(5-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[( E )-1-(5-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 10] 및( E )-1-(6-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[( E )-1-(6-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 11]
인덴 화합물 19(330 mg, 1.69 mmol)에 주위 온도(ambient temperature)에서 DMF-DMA(226 μL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:3)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10 및 화합물 11을 1.15:1 혼합물로서 417 mg(99%) 수득하였다.
화합물 10: 갈색 고체; FT-IR (thin film, neat) νmax 2917, 1623, 1587, 1447, 1383, 1327 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.29 (s, 6H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141.6, 139.5, 136.5, 124.4, 124.0, 123.0, 120.4, 117.3, 115.7, 109.0, 43.7; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C12H12BrN 249.0153; found 249.0151.
화합물 11: 갈색 고체; FT-IR (thin film, neat) νmax 2919, 1628, 1450, 1421, 1410, 1384, 1337 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.28 (s, 6H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141.7, 139.8, 136.4, 124.8, 123.3, 121.6, 120.7, 119.0, 115.9, 108.8, 43.5; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C12H12BrN 249.0153; found 249.0146.
(7) (E)-6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 8]
이소부티르알데히드(24.9 μL, 0.273 mmol)를 포함하는 THF(4.10 mL) 용액에 Bu2BOTF(CH2Cl2 중 1.0 M 용액 273 μL)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 캐뉼라를 통해 엔아민 화합물 10(68.3 mg, 0.273 mmol)을 포함하는 THF(1.36 mL) 용액을 즉시 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:7)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 58.5 mg(77% 수율, E/Z = 7:1)의 알데히드 화합물 8을 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 2966, 2921, 2852, 2352, 2307, 1718, 1679, 1466 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.12 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.75 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd , 1H, J = 8.1, 1.7Hz), 6.84 (d, 1H, J = 10.3Hz), 3.15 (m, 1H), 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100MHz) δ 188.9, 149.5, 140.7, 138.8, 136.4, 130.5, 124.1, 124.0, 122.8, 122.7, 120.7, 30.8, 23.1; HRMS (FAB+) m/z: [M + H]+ calcd for C14H14BrO 277.0228; found 277.0223.
(8)( E )-(6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 20]
알데히드 화합물 8(49.9 mg, 0.180 mmol)을 포함하는 EtOH(3.00 mL) 용액에 0℃에서 CeCl3·7H2O(101 mg, 0.271 mmol) 및 NaBH4(7.49 mg, 0.198 mmol)를 포함하는 EtOH(2.00 mL) 용액을 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:3)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40.2 mg(80%)의 알코올 화합물 20을 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3361, 2960, 2927, 2868, 1712, 1647, 1595, 1448, 1416, 1316 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (dd, 1H, J = 1.8, 0.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H, J = 10.0, 0.7 Hz), 4.73 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C{1H} NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 145.5, 141.4, 141.2, 141.0, 137.8, 130.4, 123.2, 122.4, 121.5, 120.1, 59.5, 30.8, 23.4; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C14H15BrO 278.0306; found 278.0299.
(9) ( E )-(6-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[( E )-(6-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 1] - 안민데놀 에이(Anmindenol A)
알코올 화합물 20(4.60 mg, 16.5 μmol)을 포함하는 THF(300 μL) 용액에 주위 온도(ambient temperature)에서 Pd(PPh3)4(3.0 mg, 2.60 μmol)가 포함된 THF(200 μL) 및 Me2Zn(톨루엔 용액 내 1.2 M의 41.3 μL 포함) 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.4 mg(96%)의 안민데놀 에이(화합물 1)를 황색 오일로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3370, 2960, 2924, 2867, 1708, 1648, 1607, 1464, 1362 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (ddd, 1H, J = 7.6, 1.5, 0.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 9.9, 0.6 Hz), 4.76 (dd, 2H, J = 5.8, 0.9 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.3, 138.7, 138.5, 138.1, 137.1, 135.2, 127.7, 120.5, 120.0, 118.8, 60.1, 29.7, 23.4, 21.8; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C15H18O 214.1358; found 214.1352.
(10) ( E )-5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 9]
이소부티르알데히드(22.2 μL, 0.243 mmol)를 포함하는 THF (3.65 mL) 용액에 Bu2BOTF(CH2Cl2 용액 내 1.0 M의 243 μL 포함)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 캐뉼라(cannula)를 통해 엔아민 화합물 11(60.9 mg, 0.243 mmol)을 포함하는 THF(1.21 mL) 용액을 즉시 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:7)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 48.9 mg(72% 수율, E/Z = 8:1)의 알데히드 화합물 9를 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 2963, 2928, 2868, 2809, 2713, 1714, 1677, 1638, 1597, 1570, 1538, 1445, 1421, 1391, 1364, 1306 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.16 (m, 1H), 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 188.8, 149.3, 140.4, 139.6, 139.3, 136.6, 135.6, 129.4, 125.9, 121.8, 120.6, 30.8, 23.2; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C14H14BrO 277.0223; found 277.0226.
(11) ( E )-(5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 21]
알데히드 화합물 9(98.2 mg, 0.354 mmol)을 포함하는 EtOH(6.00 mL) 용액에 0 ℃에서 CeCl3·7H2O(186 mg, 0.499 mmol) 및 NaBH4(16.0 mg, 0.423 mmol)를 포함하는 EtOH(8.00 mL)용액을 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4 내지 1:6)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 92.7 mg(94%)의 알코올 21을 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3348, 2960, 2927, 2868, 1712, 1648, 1596, 1558, 1446, 1416, 1385, 1362, 1323 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.78 (m, 1H) 6.42 (dd, 1H, J = 10.0, 0.3 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 3.02 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.16 (d, 6H, 6.6 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.4, 142.8, 140.5, 136.4, 136.3, 128.0, 122.6, 122.4, 120.8, 120.4, 59.7, 29.9, 23.3; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C14H15BrO 278.0306; found 278.0300.
(12) ( E )-(5-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[( E )-(5-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1 H -inden-3-yl)methanol; 화합물 7] - 안민데놀 에이의 위치이성질체(Regioisomer of Anmindenol A)
알코올 화합물 21(31.0 mg, 0.111 mmol)을 포함하는 THF(3.00 mL) 용액에 주위 온도(ambient temperature)에서 Pd(PPh3)4 (19.0 mg, 16.4 μmol) 및 Me2Zn(톨루엔 용액 내 1.2 M의 278 μL 포함)를 포함하는 THF(2.00 mL)을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 23.6 mg(99%)의 화합물 7을 황색 오일로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3370, 2961, 2867, 1708, 1648, 1610, 1462 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.76 (dd, 2H, J = 5.8, 1.0 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.1, 141.2, 138.5, 136.9, 136.9, 135.2, 126.2, 121.6, 119.9, 118.9, 60.1, 29.8, 23.5, 21.8; HRMS (FAB+) m/z: [M]+ calcd for C15H18O 214.1358; found 214.1346.
(13) ( E )-6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-6-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 22]
아세트알데히드(35.4 μL, 0.631 mmol)를 포함하는 THF(9.46 mL) 용액에 Bu2BOTF(CH2Cl2 용액 내 1.0 M의 631 μL 포함)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 캐뉼라(cannula)를 통해 엔아민 화합물 10(158 mg, 0.631 mmol)을 포함하는 THF(3.16 mL) 용액을 즉시 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-hexane = 1:10)로 정제하여 80.4 mg(57% 수율, E/Z = 4.5:1)의 화합물 22를 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3402, 3063, 2965, 2927, 2817, 2718, 1714, 1678, 1641, 1597, 1559, 1538, 1452, 1416, 1389 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.06 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 2.31 (d, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 188.9, 140.7, 139.6, 138.6, 138.3, 138.0, 136.4, 130.6, 124.0, 122.6, 120.8, 17.0; HRMS (ESI-) m/z: [M - H]+ calcd for C12H8BrO 246.9764; found 246.9766.
(14) ( E )-5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-5-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 23]
엔아민 화합물 11(114 mg, 0.456 mmol)을 상기 기재된 화합물 22와 동일한 조건 하에서 반응시켰다.
조 생성물(crude product)을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:7)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 76.6 mg(68% 수율, E/Z = 4:1)의 화합물 23을 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3401, 3061, 2963, 2929, 2872, 2825, 2718, 1881, 1716, 1679, 1641, 1596, 1568, 1541, 1450, 1419, 1379, 1305 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.08 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 2.31 (d, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 188.8, 140.3, 139.8, 139.2, 139.2, 137.8, 135.4, 129.4, 125.9, 121.7, 120.5, 17.0; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C12H10BrO 248.9910; found 248.9913.
(15) ( E )-6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-6-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 24]
프로피온 알데히드(45.7 μL, 0.636 mmol)을 포함하는 THF(9.50 mL) 용액에 Bu2BOTF(CH2Cl2 용액 내 1.0 M의 636 μL 포함)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 캐뉼라(cannula)를 통해 엔아민 화합물 10(159 mg, 0.636 mmol)을 포함하는 THF(3.20 mL) 용액을 즉시 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:7)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 69.9mg(42% 수율, E/Z = 4.5:1)의 화합물 24를 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 2967, 2932, 2873, 2814, 2716, 1715, 1678, 1638, 1595, 1538, 1450, 1415, 1391 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.69 (quintet, 2H, J = 7.6 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 189.0, 144.6, 140.7, 138.7, 138.6, 138.1, 136.4, 130.6, 124.0, 122.7, 120.8, 24.6, 14.1; HRMS (ESI-) m/z: [M - H]+ calcd for C13H10BrO 260.9921; found 260.9927.
(16) ( E )-5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-5-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 25]
엔아민 화합물 11(103 mg, 0.412 mmol)을 상기 기재된 화합물 24와 동일한 조건 하에서 반응시켰다.
조 생성물(crude product)을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 38.2 mg(35% 수율, E/Z = 4:1)의 화합물 25를 황색 고체로 수득하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3062, 2964, 2930, 2873, 2716, 1716, 1678, 1636, 1596, 1564, 1541, 1447, 1421, 1383, 1306 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.70 (quintet, 2H, J = 7.7 Hz), 1.25 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 188.8, 144.3, 140.4, 139.4, 139.3, 138.3, 135.5, 129.5, 125.9, 121.8, 120.6, 24.7, 14.1; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C13H12BrO 263.0066; found 263.0051.
(17) ( E )-6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 26]
피발알데하이드(31.0 μL, 0.281 mmol)을 포함하는 THF(4.22 mL) 용액에 Bu2BOTF(CH2Cl2 용액 내 1.0 M의 281 μL 포함)를 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가 하였다. 반응 혼합물에 캐뉼라(cannula)를 통해 엔아민 화합물 10(70.3 mg, 0.281 mmol)을 포함하는 THF(1.40 mL) 용액을 즉시 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:7)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32.0 mg(39%)의 화합물 26을 황색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.1), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (s, 1H), 1.39 (s, 9H); 13C{1H} NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 190.4, 155.7, 140.7, 140.3, 140.0, 134.7, 134.1, 129.9, 123.1, 123.0, 119.8, 36.5, 30.6; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C15H16BrO 291.0379; found 291.0383.
(18) ( E )-5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[( E )-5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 27]
엔아민 화합물 11(107 mg, 0.428 mmol)을 상기 기재된 화합물 26과 동일한 조건 하에서 반응시켰다.
조 생성물(crude product)을 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:8)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 71.1 mg(57%)의 화합물 27을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.07 (s, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C{1H} NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 190.2, 154.9, 141.3, 139.6, 137.6, 137.1, 134.3, 128.7, 124.1, 121.5, 120.2, 36.3, 30.6; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C15H16BrO 291.0379; found 291.0391.
3. 화합물 28 내지 33의 일반적인 제조 절차(General Procedure for Preparation of Alcohols) 및 이의 제조
출발 알데히드를 포함하는 EtOH 용액에 0℃에서 CeCl3·7H2O(1.0 당량) 및 NaBH4(1.0 당량)를 포함하는 EtOH 용액을 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(1) ( E )-(6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(6-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 28]
알데하이드 화합물 22(90.7 mg, 0.364 mmol)는 상기 일반 절차를 통해 76.2 mg(83%)의 화합물 28을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:3)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 화합물 28을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3361, 2912, 2866, 1708, 1650, 1596, 1447, 1416, 1373, 1317 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.67 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.66 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 2.18 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.65 (t, 1H, J = 5.3 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.8, 139.7, 139.5, 139.4, 129.6, 128.7, 122.4, 121.4, 120.5, 119.6, 59.9, 16.1; HRMS (ESI-) m/z: [M - H]+ calcd for C12H10BrO 248.9920; found 248.9924.
(2) ( E )-(5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(5-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 29]
알데하이드 화합물 23(212 mg, 0.851 mmol)은 상기 일반 절차를 통해 186 mg(87%)의 화합물 29를 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:3)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 29를 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3315, 3070, 2913, 2863, 1871, 1711, 1650, 1596, 1558, 1445, 1417, 1368, 1315 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.67 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.75 (s, 2H), 2.17 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.62 (s, 1H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.4, 142.8, 139.4, 136.2, 128.5, 128.1, 122.5, 122.3, 120.8, 120.3, 59.8, 16.1.
(3) ( E )-(6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(6-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 30]
알데하이드 화합물 24(52.4 mg, 0.199 mmol)는 상기 일반 절차를 통해 40.0 mg(76%)의 화합물 30을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexan = 1:4)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물 30을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3350, 2966, 2931, 2871, 1707, 1648, 1596, 1557, 1449, 1415, 1376, 1341, 1316 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.60 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 2.57 (quintet, 2H, J = 7.6 Hz), 1.62 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 143.9, 139.8, 139.6, 138.0, 135.6, 129.7, 122.6, 121.6, 120.5, 119.6, 59.9, 23.8, 14.4; HRMS (ESI-) m/z: [M - H]+ calcd for C13H12BrO 263.0077; found 263.0076.
(4) ( E )-(5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(5-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 31]
알데하이드 화합물 25(50.7 mg, 0.193 mmol)는 상기 일반 절차를 통해 42.0 mg(82%)의 화합물 31을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5)상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 화합물 31을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3347, 3327, 2966, 2931, 2872, 1711, 1648, 1596, 1559, 1446, 1416, 1378, 1324 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 2.57 (quintet, 2H, J = 7.6 Hz), 1.61 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 143.4, 142.8, 137.9, 136.3, 135.4, 128.1, 122.5, 122.5, 120.8, 120.4, 59.8, 23.8, 14.4.
(5) ( E )-(6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올[( E )-(6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 32]
알데하이드 화합물 26(18.1 mg, 0.062 mmol)은 상기 일반 절차를 통해 15.6 mg(86%)의 화합물 32를 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물 32를 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3305, 2957, 2929, 2903, 2866, 1636, 1587, 1556, 1451, 1415, 1396, 1363, 1346, 1317 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.4, 144.2, 141.1, 138.3, 135.1, 129.6, 122.3, 122.3, 120.3, 119.6, 59.9, 35.4, 31.4.
(6) ( E )-(5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올( E )-(5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 33]
알데하이드 화합물 27(32.5 mg, 0.111 mmol)은 상기 일반 절차를 통해 26.4 mg(81%)의 화합물 33을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물 33을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3304, 2957, 2930, 2903, 2865, 1864, 1713, 1636, 1594, 1558, 1447, 1417, 1362, 1316 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.0, 144.0, 141.4, 137.8, 135.1, 128.0, 123.2, 122.3, 120.7, 120.1, 59.8, 35.4, 31.5.
4. 화합물 34 내지 39의 일반적인 제조 절차(General Procedure for Preparation of Alcohols)
출발 알코올을 포함하는 THF 용액에 Pd(PPh3)4 (0.3 당량) 및 Me2Zn (3.0 당량)을 포함하는 THF 용액을 주위 온도(ambient temperature)에서 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)한 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(1)( E )-(1-에틸리덴-6-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(1-Ethylidene-6-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 34]
알코올 화합물 28(76.2 mg, 0.303 mmol)은 상기 일반 절차를 통해 41.2 mg(73%)의 화합물 34를 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 화합물 34를 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3303, 3007, 2973, 2915, 2856, 1651, 1610, 1590, 1564, 1439, 1370, 1321 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.63 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.16 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.57 (m, 1H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.3, 140.3, 138.4, 137.9, 135.2, 127.7, 126.4, 120.2, 119.9, 118.8, 60.1, 21.8, 15.9; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C13H15O 187.1117; found 187.1111.
(2) ( E )-(1-에틸리덴-5-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(1-Ethylidene-5-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 35]
알콜 화합물 29(186.2 mg, 0.741 mmol)는 상기 일반 절차를 통해 118 mg(85%)의 황색 고체로 화합물 35를 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:4)상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 화합물 35를 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3379, 3047, 2978, 2930, 2868, 1708, 1650, 1610, 1576, 1450, 1373, 1320 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.45 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.60 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 2.8), 2.40 (s, 3H), 2.16 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.59 (t, 1H, J = 5.3 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 144.0, 141.1, 139.9, 136.7, 134.9, 126.2, 126.1, 121.2, 119.8, 118.7, 60.0, 21.7, 15.8; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C13H15O 187.1117; found 187.1112.
(3) ( E )-(6- 메틸 -1- 프로필 리덴 -1H- 인덴 -3- 일) 메탄올[( E )-(6-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 36]
알콜 화합물 30(65.5 mg, 0.247 mmol)은 상기 일반 절차를 통해 43.2 mg(87%)의 화합물 36을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물 36을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3322, 2966, 2931, 2873, 1706, 1648, 1608, 1456, 1377, 1324 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.76 (s, 2H), 2.56 (quintet, 2H, J = 7.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 144.4, 138.7, 138.5, 138.0, 135.2, 133.4, 127.7, 120.4, 120.0, 118.8, 60.1, 23.6, 21.8, 14.5; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C14H17O 201.1274; found 201.1266.
(4) ( E )-(5-메틸-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[( E )-(5-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 37]
알콜 화합물 31(48.0 mg, 0.181 mmol)은 상기 일반적인 절차를 통해 34.0 mg(94%)의 화합물 37을 황색 오일로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane= 1:5)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 화합물 37을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3342, 2966, 2930, 2872, 2732, 1709, 1648, 1611, 1570, 1458, 1378, 1326 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.56 (quintet, 2H, J = 7.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.58 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C{1H} NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 144.2, 141.2, 138.6, 136.9, 135.1, 133.3, 126.2, 121.5, 119.9, 118.9, 60.1, 23.6, 21.8, 14.6; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C14H17O 201.1274; found 201.1265
(5) ( E )-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-6-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[( E )-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-6-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 38]
알콜 화합물 32(10.3 mg, 0.035 mmol)는 상기 일반 절차를 통해 7.3 mg(96%)의 화합물 38을 황색 고체로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 화합물 38을 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3313, 2956, 2926, 2864, 1715, 1634, 1561, 1461, 1394, 1376, 1363, 1345, 1322 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 145.0, 142.1, 139.5, 137.1, 135.9, 135.2, 127.6, 121.2, 119.7, 118.7, 60.2, 35.1, 31.6, 21.8; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C16H21O 229.1587; found 229.1583.
(6) ( E )-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-5-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[( E )-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-5-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 39]
알콜 화합물 33(6.0 mg, 0.020 mmol)은 상기 일반적인 절차를 통해 4.2 mg(97%)의 화합물 39를 황색 오일로 수득하였다. 실리카 겔(EtOAc/n-hexane = 1:5)상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 화합물 39를 정제하였다: FT-IR (thin film, neat) νmax 3312, 2957, 2927, 2904, 2865, 1636, 1611, 1595, 1559, 1461, 1396, 1377, 1363, 1322 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 6.62 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); 13C{1H} NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 144.8, 142.0, 139.8, 136.8, 136.6, 135.8, 126.2, 122.2, 119.7, 118.6, 60.1, 35.1, 31.6, 21.7; HRMS (ESI+) m/z: [M + H]+ calcd for C16H21O 229.1587; found 229.1581.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. (Ⅰ) 인다논(indanone) 화합물 또는 이의 유도체인 6-브로모-1-인다논(6-bromo-1-indanone) 또는 6-메틸-1-인다논(6-methyl-1-indanone)를 환원 반응, 탈수 반응, 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(DMF-DMA)과 무용매 축합 반응을 순차적으로 거쳐 하기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 합성하는 단계;
    (Ⅱ) 상기 (I) 단계에서 얻은 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체를 하기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드(alkyl aldehyde)와 입체 선택적 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합(Vinylogous Stork Enamine Aldol Condensation; VSEAC) 반응하여 하기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계;
    (Ⅲ) 상기 (Ⅱ) 단계에서 얻은 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물을 루체 환원(Luche reduction) 반응하여 하기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 합성하는 단계; 및
    (Ⅳ) 상기 (Ⅲ) 단계에서 얻은 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물을 네기시 교차 커플링(Negishi cross-coupling) 반응하여 하기 화학식 3으로 표시되는 3, 10-이치환 벤조풀벤 유도체를 합성하는 단계;
    를 포함하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019112289737-pat00017

    [화학식 2]
    Figure 112019112289737-pat00018

    [화학식 A]
    Figure 112019112289737-pat00019

    [화학식 B]
    Figure 112019112289737-pat00020

    [화학식 3]
    Figure 112019112289737-pat00021

    상기 화학식 1, 화학식 A, 및 화학식 B에서, 상기 R1 또는 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
    상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 A 및 화학식 B에서, 상기 R은 C1 내지 C6의 알킬일 수 있고,
    상기 화학식 3에서, 상기 R3 또는 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자 및 C1 내지 C4의 알킬로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 엔아민 치환기를 갖는 인덴 유도체는
    (E)-1-(5-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(5-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 10]; (E)-1-(6-브로모-1H-인덴-1-일리덴)-N,N-디메틸메탄아민[(E)-1-(6-Bromo-1H-inden-1-ylidene)-N,N-dimethylmethanamine; 화합물 11]; (E)-N,N-디메틸-1-(5-메틸-1H-인덴-1-일리덴)메탄아민[(E)-N,N-Dimethyl-1-(5-methyl-1H-inden-1-ylidene)methanamine; 화합물 16]; 및 (E)-N,N-디메틸-1-(6-메틸-1H-인덴-1-일리덴)-메탄아민[(E)-N,N-Dimethyl-1-(6-methyl-1H-inden-1-ylidene)-methanamine; 화합물 17]; 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 알킬 알데히드 화합물은 아세트알데히드(acetaldehyde), 프로피온알데히드(propionaldehyde), 이소부틸알데히드(isobutyraldehyde) 및 피발알데히드(pivalaldehyde)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 (Ⅱ) 단계에서 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응은 테트라하이드로푸란(THF) 용매와 Bu2BOTf 루이스산(Lewis acid)을 사용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 (Ⅱ) 단계에서 비닐위치 스토크 엔아민 알돌 축합반응은 2 내지 5 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 A로 표시되는 중간체 화합물은
    (E)-6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 8]; (E)-5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 9]; (E)-6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 22]; (E)-5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-ethylidene-1H-indene-3-carbaldehyde;. 화합물 23)]; (E)-6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 24]; (E)-5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-propylidene-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 25]; (E)-6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 26]; 및 (E)-5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-카르브알데히드[(E)-5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-indene-3-carbaldehyde; 화합물 27]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 B로 표시되는 중간체 화합물은
    (E)-(6-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 20]; (E)-(5-브로모-1-(2-메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 21]; (E)-(6-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 28]; (E)-(5-브로모-1-에틸리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-ethylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 29]; (E)-(6-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(6-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 30]; (E)-(5-브로모-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Bromo-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 31]; (E)-(6-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(6-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 32]; (E)-(5-브로모-1-(2,2-디메틸프로필리덴)-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(5-Bromo-1-(2,2-dimethylpropylidene)-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 33]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체는
    (E)-(6-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(6-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 1]; (E)-(5-메틸-1-(2-메틸프로필리덴)-1-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(5-methyl-1-(2-methylpropylidene)-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 7]; (E)-(1-에틸리덴-6-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(1-Ethylidene-6-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 34]; (E)-(1-에틸리덴-5-메틸-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(1-Ethylidene-5-methyl-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 35]; (E)-(6- 메틸 -1- 프로필리덴 -1H- 인덴 -3- 일) 메탄올[(E)-(6-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 36]; (E)-(5-메틸-1-프로필리덴-1H-인덴-3-일)메탄올[(E)-(5-Methyl-1-propylidene-1H-inden-3-yl)methanol; 화합물 37]; (E)-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-6-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-6-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화합물 38]; 및 (E)-(1-(2,2-디메틸프로필리덴)-5-메틸-1H-인덴-3-일)-메탄올[(E)-(1-(2,2-Dimethylpropylidene)-5-methyl-1H-inden-3-yl)-methanol; 화학물 39]로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 3,10-이치환 벤조풀벤 유도체의 합성방법.
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