KR20100039301A - 화합물 - Google Patents

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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 비-누클레오시드(non-nucleoside) 역전사 억제제인 화합물, 및 이의 제조방법 및 용도에에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus) 감염의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.

Description

화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 비-누클레오시드(non-nucleoside) 역전사 억제제인 화합물, 및 이의 바이러스성 감염, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus) 감염의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스("HIV")는 면역 시스템, 특히 CD4+ T-세포의 파괴와 수반되는 걸리기 쉬운 기회 감염(opportunistic infection)에 의해 특징되는 질병인 후천성 면역결핍증("AIDS"), 및 지속성 전신 임파선증(persistent generalized lymphadenopathy), 열 및 체중 감소와 같은 증상에 의해 특징되는 증후군인 이의 전구형인 AIDS-관련 증후군("ARC")에 대한 원인 인자이다. HIV는 레트로바이러스이며, 이의 RNN의 DNA로 전환은 역전사 효소의 작용에 의해 이루어진다. 역전사효소의 기능을 억제하는 화합물은 감염 세포에서 HIV의 복제를 억제한다. 이러한 화합물은 인간의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
누클레오시드 역전사 억제제(NRTI) 외에, 비누클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)는 HIV-1 감염의 치료에서 결정적인 지위를 얻었다. NNRTI는 NRTI 결합 부위와 밀접하게 관련되어 있으나 차별되는 HIV-1 역전사효소의 특정 부위와 상호작용한다. 그러나, NNRTI는 NNRTI-결합 부위를 둘러싸고 있는 아미노산의 돌연변 이로 인해 신속히 내성을 도출시키는 것으로 알려져 있다(E. De Clercq, Il Famaco 54, 26-45, 1999). NNRTI의 장기간 효능에 대한 실패는 종종 약물 내성 바이러스 균주의 출현과 관련된다(J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999). 또한, 역전사효소에서 나타나는 돌연변이는 다른 역전사효소 억제제에 대한 민감성을 감소시키게 하는 것이 흔하며, 이는 교차 내성을 초래한다.
WO 02/070470, WO 01/17982, 및 US 2006/0025480 A1은 비-누클레오시드 역전사효소 억제제로서 특정 벤조페논을 기술하고 있다. HIV 감염의 치료 및 예방에서 항바이러스제가 지속적으로 사용됨에 따라, 새로운 내성 균주의 출현도 증가될 것으로 예상된다. 따라서, 다양한 돌연변이에 대해 상이한 패턴의 효능을 갖는, 새로운 역전사효소 억제제가 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112009082023738-PCT00001
상기 식에서,
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
R1 은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키 닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2 이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2 이며;
A는 C5-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로사이클이고;
Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
Y는 -C(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)- 이고;
Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되며; 또는 Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
Het는 C3-C12 헤테로사이클이고, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
Ar은 C4-C12 아릴이고, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 m이 2인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 n이 2인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알 콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 수소이고, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 C1-C8 알킬이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 n이 2이고, R2가 각각 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 m이 2 이고, 하나의 R1이 할로겐이며 하나의 R1이 -CN인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 m이 2이고, n이 2이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5 C3-C14 로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00002
상기 식에서,
x는 1, 2 또는 3이고;
R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 -CN이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R9는 수소 또는 할로겐이고;
R10는 수소, 히드록실, C1-C8 알콕시, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)R13N(R15)2, -N(R15)2, 또는 -R13N(R15)C(O)R15이며;
R13는 C1-C6 알킬렌이고;
R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R11는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112009082023738-PCT00003
상기 식에서,
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2이며;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2이고;
Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
Y는 -C(O)-, -S(O)2--, 또는 -S(O)-이고;
Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하 나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되거나; Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이고, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고;
Het는 C3-C12 헤테로사이클이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)R(5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
Ar은 C4-C12 아릴이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 화합물을 포함한다:
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드;
4-(아미노설포닐)-2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
3-(아미노설포닐)-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드;
2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-니트로-1H-인돌 -2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드;
메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트;
4-(아미노설포닐)-2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)벤즈아미드;
메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트;
2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메 틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2R)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2R)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플루오로-7-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드;
3-클로로-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-{[6-(메틸옥시)-1-옥소-1,3,4,9-테트라히드로-2H-β-카르볼린-2-일]메틸}페닐)옥시]벤조니트릴;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-3-피리딘카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7,8-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-2,6(3H)-디카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3,6-디클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
6-[(아세틸아미노)메틸]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-[(디에틸아미노)설포닐]-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
6-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-시아노-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
5-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카르복사미드 5-옥사이드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-피리딘카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-피라진카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)- 1,2,3-티아디아졸-4-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-이속사졸카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피 라졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-4-피리미딘카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(3-히드록시부틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
6-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-7-일)카르바메이트;
7-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-(β-알라닐아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피롤리딘카르복실레이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(L-프롤릴아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(N-메틸글리실)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(글리실아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
6-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
6-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드;
5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(디메틸아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-부틸-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체.
본 발명의 화합물은 추가로 하기 화합물을 포함한다:
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
6-[(아세틸아미노)메틸]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드;
3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드;
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되 는 유도체.
본 발명의 일 특징은 실시예 중 어느 하나를 참조하여 실질적으로 앞서 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 특징은 본원 발명의 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 의약 치료, 예를 들어, HIV 감염 및 이와 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 바이러스성 감염 및 이와 관련된 병태의 치료, 예를 들어, HIV 감염 및 이와 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 특징으로 한다.
본 발명은 또한 바이러스성 감염 및 이와 관련된 병태, 예를 들어, HIV 감염 및 이와 관련된 병태의 치료 방법을 특징으로 한다.
용어는 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확히 하기 위한 것으로 제한하려는 것이 아니다.
단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알킬"은 다르게 명시되지 않는 한, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 본원에 사용되는 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 2차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸 및 n-헥실 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서 전반에 사용되는, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 수는 예를 들어 어구 "Cx-Cy알킬"로 표현되는데, 이는 명시된 탄소원자수를 함유하는 알킬기를 의미한다. 비슷한 용어가 다른 바람직한 용어 및 범위에도 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타낸다. 예로는 비닐, 알릴 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타내며, 상기 결합은 사슬을 따라 임의의 안정된 지점에서 일어날 물 있다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 다르게 명시되지 않는 한, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 비치환된 2가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, 히드록실 또는 옥소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 다르게 명시되지 않는 한, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 치환되거나 비치환된 2가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예로는 비닐렌, 알릴렌 또는 2-프로필렌 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 다르게 명시되지 않는 한, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 치환되거나 비치환된 2가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예로는 에티닐렌 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 다르게 명시되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된다. "시클로알킬"기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 융합된 폴리시클릭 탄화수소 포화된 고리 및 방향족 고리 시스템, 즉, 최대수 미만의 비누적적 이중 결합을 갖는 폴리시클릭 탄화수소(예를 들어, 이 경우, 포화된 탄화수소 고리(예컨대, 시클로펜틸 고리)는 방향족 고리(본원에서 "아릴", 예컨대 벤젠 고리)와 융합하여 예를 들어, 인단과 같은 기를 형성한다)를 포함한다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 시클로알케닐이 부착될 물 있는 알킬렌 링커를 포함하거나 포함하지 않는, 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. "시클로알케닐"기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가의 치환되거나 비치환된 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. "시클로알킬렌"기의 예로는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 및 시클로헵틸렌이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐렌"은 하나 또는 그 초과의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 2가의 치환되거나 비치환된 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. "시클로알케닐렌"기의 예로는 시클로프로페닐렌, 시클로부테닐렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌, 및 시클로헵테닐렌이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1 또는 그 초과의 불포화도를 함유하거나 함유하지 않으며, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 치환되거나 비치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥사이드, 설퍼 옥사이드 및 설퍼 디옥사이드를 포함하여, N, O, 및/또는 S를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 다르게 명시되지 않는 한 3 내지 12개의 고리원을 가지며, 완전히 포화되거나 1 또는 그 초과의 불포화도를 갖는다. 이러한 고리는 하나 또는 그 초과의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들), 시클로알킬 고리(들) 또는 아릴 고리(들)와 융합되거나 비융합될 물 있다. "헤테로시클릭"기의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 아지리딘, 아제티딘 및 테트라히드로티오펜이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리가 치환기들을 갖는 경우, 치환기들은 안정한 화학 구조를 형성하는 한, 헤테로원자이거나 탄소 원자이거나 간에 고리의 임의의 원자에 부착될 물 있는 것으로 이해한다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 특정 수의 탄소 원자, 바람직하게는 6-14개의 탄소 원자 또는 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 방향족 부분(예컨대, 페닐 또는 나프틸)을 나타낸다. 용어 아릴은 또한 예를 들어, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리 시스템과 같은 치환되거나 비치환된 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 페난트리디닐 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 다르게 명시되지 않는 한, 용어 아릴은 또한 방향족 탄화수소 라디칼의 각각의 가능한 위치 이성질체, 예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 6-테트라히드로나프틸, 1 페난트리디닐, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐, 4-페난트리디닐, 및 등을 포함한다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 C1-C8 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 다르게 명시되지 않는 한 치환되거나 비치환된 모노시클릭 5원 내지 7원 방향족 고리, 또는 두개의 이러한 방향족 고리를 포함하는 치환되거나 비치환된 융합된 바이시클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 또는 그 초과의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 포함하며, N-옥사이드, 설퍼 옥사이드, 및 설퍼 디옥사이드도 헤테로원자 치환기로 가능하다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴"기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C8 알콕시, 히드록실, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노, 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬"기의 예로는 독립적으로 하나 또는 그 초과의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기 등과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -OR' 기를 나타내며, 여기서 R'는 정의된 바와 같은 알킬이다. 적합한 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 -OR'기를 나타내며, 여기서 R'는 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"는
Figure 112009082023738-PCT00004
와 같은 기를 나타내며, 여기서, R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시카르보닐"은
Figure 112009082023738-PCT00005
와 같은 기를 나타내며, 여기서 Ay는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 아미노는 -NR'R"기를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 유사하게, 용어 "알킬아미노"는 아미노기가 부착되는 알킬렌 링커를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 -C(O)NR'R" 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본원 명세서 전반에 사용된 표현 "치환되거나 비치환된" 또는 이의 변형예는 다수의 치환도를 포함하여, 하나 또는 그 초과의 치환기로의 임의의 치환을 지칭한다. 상기 표현은 본원에서 기술되어 있거나 구체적으로 묘사되어 있는 치환 패턴이 불명확하다거나 이중적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 당업자들은 상기 표현이 첨부되는 청구의 범위의 범주내에 포함되는 변형을 제공하는 것을 포함함을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 초과의 형태로 다형성으로 공지된 특성을 구체화할 물 있고, 그러한 다형성 형태 ("다형체")는 본 발명의 범위 내에 있다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 둘 모두에서의 변화에 대한 반응으로서 일어날 물 있다. 다형성은 또한 결정화 공정에서의 변형으로부터 초래될 물 있다. 다형성은 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당해 공지된 각종 물리적 특성에 의해 구별될 물 있다. 본 발명의 화합물은 결정형인 것이 일반적으로 바람직하지만, 본 발명은 또한 당해 공지된 방법(예를 들어, 분무 건조, 밀링, 동결 건조 등)에 의해 생성되는 화합물의 비정질형도 고려된다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 센터(chiral center)를 갖거나, 그렇지 않으면 다수의 입체이성질체로서 존재할 물 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위내에는 본 발명의 화합물의 개개의 이성질체 뿐만 아니라, 이의 전부 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 키랄 센터가 역전된 이성질체와의 혼합물로서, 상기 화학식으로 표현된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식에 의해 표현된 화합물의 개별적인 호변이성질체를 포함한다. 예를 들어, Z가 하기 화학식(III)으로 표현되는 경우, 하기 화학식(IV)로 표현된 호변이성질체가 또한 본 발명의 범주내에 포함된다:
Figure 112009082023738-PCT00006
Figure 112009082023738-PCT00007
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변하는 화학량론의 착물을 나타낸다. 본 발명을 위해 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 비제한적 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예로는, 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 투여 대상에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적으로 활성인 대사물질 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 물 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 에테르, 아미드, 또는 그 밖의 유도체를 의미한다. 특히 유리한 유도체 및 프로드러그는 이러한 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우에, 예를 들어, 경구 투여되는 화합물이 혈액으로 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키거나, 생물학적 구획, 예를 들어 뇌 또는 림프계에 모 화합물의 전달을 향상시키는 것들이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00008
상기 식에서,
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
R1 은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2 이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2 이며;
A는 C5-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로사이클이고;
Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
Y는 -C(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)- 이고;
Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되며; 또는 Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
Het는 C3-C12 헤테로사이클이고, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
Ar은 C4-C12 아릴이고, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C4-C12 아릴인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 수소이고, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 C1-C8 알킬이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Q가 메틸이고, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 n이 2이고, R2가 각각 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 m이 2 이고, 각각의 R1이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 m이 2 이고, 제 1 R1이 할로겐이고, 제 2 R1이 -CN인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 n이 2 이고, 각각의 R2가 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 m이 2이고, n이 2이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5 로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00009
상기 식에서,
x는 1, 2 또는 3이고;
R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 -CN이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R9는 수소 또는 할로겐이고;
R10는 수소, 히드록실, C1-C8 알콕시, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)R13N(R15)2, -N(R15)2, 또는 -R13N(R15)C(O)R15이며;
R13는 C1-C6 알킬렌이고;
R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R11는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 Y는 -C(O)- 이고, Z는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00010
상기 식에서,
x는 1 또는 2이고;
R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, C1-C4 알킬, 또는 -CN이며;
R9는 수소 또는 할로겐이고;
R10는 수소, 히드록실, 또는 C1-C6 알콕시이며;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며;
R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure 112009082023738-PCT00011
상기 식에서,
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2이며;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2이고;
Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
Y는 -C(O)-, -S(O)2--, 또는 -S(O)-이고;
Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되며; 또는 Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이고, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고;
Het는 C3-C12 헤테로사이클이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)R(5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
Ar은 C4-C12 아릴이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C4-C12 아릴인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 수소이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Y가 -C(O)-이고, Q가 C1-C8 알킬이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Q가 메틸이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 n이 2이고, R2가 각각 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 m이 2 이고, 각각의 R1이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 m이 2 이고, 제 1 R1이 할로겐이고, 제 2 R1이 -CN인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명은 n이 2 이고, 각각의 R2가 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 있는 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 m이 2이고, n이 2이며, Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5 로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00012
상기 식에서,
m은 1, 2, 또는 3이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, -R3Het , -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이며;
R2은 각각 독립적으로 할로겐; -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이고;
Q는 수소이며;
Y는 -C(O)-이고;
Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록시알킬, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 또는 -N(R5)S(O)2R5 로 치환되거나 비치환되며; 또는 Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
R3는 C2-C10 알키닐렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실, 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
Het는 C3-C12 헤테로사이클이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬, C(O)N(R5)2, R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
Ar은 C4-C12 아릴이며, 하나 또는 그 초과의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 m이 2이고, n이 2이며, R1 이 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -OR5, -R3CN, -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이고;
R2이 각각 독립적으로 할로겐; -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시; -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이며;
Z가 하나 또는 그 초과의 C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)2, -OR5, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OCF3, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3R5, 또는 -C(O)R5 로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클이고;
R3가 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실, 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
R5이 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로알킬, 또는 C1-C8 알콕시인 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00013
상기 식에서,
x는 1, 2 또는 3이고;
R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, -CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 -CN이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R9는 수소 또는 할로겐이고;
R10는 수소, 히드록실, C1-C8 알콕시, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)R13N(R15)2, -N(R15)2, 또는 -R13N(R15)C(O)R15이며;
R13는 C1-C6 알킬렌이고;
R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
R11는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2N(R15)2, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112009082023738-PCT00014
상기 식에서,
x는 1 또는 2;
각각의 R8는 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, C1-C4 알킬, 또는 -CN이고;
R9는 수소 또는 할로겐이며;
R10는 수소, 히드록실, 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2NR15, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, 또는 -N(O)2이고;
R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 군으로부터 선택된 화합물을 특징으로 한다:
3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4,5-디브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-시클로프로필-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-메틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에테닐-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-시클로프로필-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-5-시아노-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(에틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
3-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-purin-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴;
4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 물 있다. 용매화된 형태 및 비용매화된 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 형태 및/또는 용매화물의 혼합물로, 도는 비정질 물질과 하나 또는 그 초과의 형태 및/또는 용매화물의 혼합물로서 존재할 물 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 형태들은 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당해 공지되어 있는 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 물 있다.
본 발명의 그 밖의 화합물은 용이하게 합성되거나 구입가능한 시제를 사용하여 당해 공지의 사실과 결합하여 명세서의 교시에 따라 당업자들에 의해 제조될 물 있다.
본 발명의 화합물의 염은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 물 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 염기 또는 산으로 처리하여 상응하는 염을 수득한다.
전형적으로 그러나 절대적인 것은 아니지만, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 물 있다. 대표적인 염으로는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 물 있으며, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 그 자체로 약제학적으로 허용되는 것은 아니지만, 옥살산과 같은 그 밖의 산이 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 물 있다.
본 발명의 또 다른 화합물은 용이하게 합성되는 구입가능한 시제를 사용하여 당해 공지된 사실과 결합하여 본 명세서의 교시에 따라 당업자에 의해 제조될 물 있다.
상기 화합물 중 어느 하나에 대한 임의의 언급은 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물의 에스테르는 독립적으로 하기 군으로부터 선택된다: (1) 히드록시기의 에스테르화에 의해 수득되는 카르복실산 에스테르(여기서, 에스테르 그룹의 카르복실산 부분 중 비-카르보닐 부분은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐)로부터 선택된다); (2) 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐); (3) 아미노 산 에스테르(예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C1-20 알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 물 있다.
이러한 에스테르에 있어서, 다르게 명시되지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬 부분은 유리하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 시클로알킬 부분은 유리하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 부분은 유리하게는 페닐기를 함유한다.
본 발명의 화합물의 에테르로는 메틸, 에틸, 부틸 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양이 투여되지 않은 상응하는 대상과 비교하여 질병, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감을 유도하거나, 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그 범위 내에 정상적인 생리 기능을 증진시키는 데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제"는 길항제, 효능제, 역효능제, 부분 효능제 또는 부분 길항제, 억제제 및 활성제를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 특화된 병태의 완화, 상기 병태의 증상의 제거 또는 감소, 상기 병태의 진행을 지연 또는 제거, 및 피검체에서 상기 병태의 초기 발병 또는 이전에 감염된 피검체에서 상기 병태의 재발을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명은 예를 들어, 바이러스성 감염, 예를 들어, HIV 감염 및 이와 관련된 병태의 치료(예방 포함)를 위한 의약 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 HIV 역전사효소의 야생형 및 돌연변이형 둘 모두의 억제제로서 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 AIDS 및 이와 관련된 임상적 병태, 예컨대 AIDS 관련 증후군(ARC), 지속성 전신 임파선증(progressive generalized lymphadenopathy (PGL)), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 혈소판 감소성 자반증(thromobocytopenic purpura), AIDS-관련 신경학적 병태(AIDS-related neurological condition), 예컨대, AIDS 치매 증후군, 다발성 경화증 또는 열대성 대부전마비(tropical paraperesis), 항-HIV 항체-양성 및 HIV-양성 병태(무증상의 환자에서의 상기 병태 포함)의 치료에 유용하다.
본 발명은 환자, 예를 들어, 임상적 병태가 앞에서 논의된 것들을 포함하는 인간을 포함하는 포유동물의 임상적 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 환자를 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 임의의 질병 또는 병태의 치료(예방 포함) 방법을 포함한다.
또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 감염된 환자, 예를 들어, 인간을 포함하는 포유동물의 바이러스성 감염 증상 또는 효과를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 특징에 따르면, 바이러스성 감염은 레트바이러스성 감염, 특히 HIV 감염이다.
본 발명은 바이러스성 감염, 특히 HIV 감염의 치료를 위해 피검체에 투여하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합무은 또한 HIV 감염 또는 HIV 관련 증후군 또는 효과, 예를 들어, 카포시 육종의 치료시 보조 치료제로서 사용될 물 있다. 본원에서 치료에 대한 언급은 정해진 병태, 질환 및 감염, 이의 증상, 및 관련된 임상적 병태의 치료 뿐만 아니라 예방까지 미치는 것이다. 본 발명에 따른 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 상기 감염 또는 병태의 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여 사용될 물 있다. 본 발명에 따른 병용 요법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 약제학적 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분(들) 및 약제학적 활성제는 동일하거나 상이한 약제 조성물을 동시에(즉, 한꺼번에) 또는 임의의 순서로 연속적으로 투여될 물 있다. 활성 성분(들) 및 약제학적 활성제(들)의 양 및 관련된 투여 시점은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
치료시 사용을 위해, 본 발명에 따른 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체는 미가공 화합물로서 투여될 물 있다. 추가로, 활성 성분은 약제 조성물로서 존재할 물 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체는 본원에서 기술된 것이다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 상용성을 가지고 약제 조성물의 투여 대상에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용가능해야 한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체와, 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하여 약제 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 다수의 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 투여 대상의 종, 나이 및 체중, 치료가 요망되는 정확한 병태 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로 모두는 고려되어야 하는 인자이다. 치료학적 유효량은 궁극적으로 보조 내과의 또는 수의사의 재량에 의해 결정되어야 한다. 여하튼, 당뇨 및 관련된 병태를 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 일당 0.01 내지 100mg/투여 대상(포유 동물)의 체중 kg의 범위 내에 있어야 한다. 보다 통상적으로, 이러한 유효량은 일당 0.1 내지 10mg/kg 체중의 범위내에 있어야 한다. 따라서, 70kg 성인 포유동물에 대한 일당 실제 양은 보통 7 내지 700mg이 될 것이다. 상기 양은 1일당 단일 용량 또는 1일당 수회 서브용량(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 이상)으로 투여될 물 있으며, 전체 1일 용량은 동일하다. 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효량은 본 발명의 화합물 자체의 유효량에 비례하여 결정할 물 있다. 본원에 언급된 다른 병태의 치료를 위해서도 유사 용량이 적합해야 한다.
약제 제형은 단위 용량 당 소정 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량형으로 제공될 물 있다. 상기 단위는, 비제한적인 예로서, 치료할 병태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 0.5mg 내지 1g의 본 발명의 화합물을 함유할 물 있다. 바람직한 단위 용량형은 본원에서 상기 언급한 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 서브용량, 또는 이의 적합한 부분을 포함하는 것들이다. 상기 약제 제형은 제약분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 물 있다.
약제 제형은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 구성될 물 있고, 예컨대 경구(협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로로 투여될 물 있다. 상기 제형은 약제분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 결합시킴으로써 제조될 물 있다. 예를 들어 그러나 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명의 화합물이 유용할 것으로 여겨지는 특정 병태 및 질환에 대해서, 특정 경로가 다른 것보다 바람직할 것이다.
경구 투여를 위해 구성된 약제 제형은 개별단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 각각 수성 또는 비수성 액체를 사용한 용액 또는 현탁액; 먹을 물 있는 거품상 또는 힙스(whips); 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 물 있다. 예컨대, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 약제 성분을 경구투여가능한 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합할 물 있다. 일반적으로 분말제는 상기 화합물을 적합한 미세 사이즈로 분쇄하고, 적합한 약제학적 담체, 예컨대, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 물 있다.
캡슐은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 이들을 젤라틴 또는 적합한 몇몇의 기타 껍질 물질로 캡슐화하여 제조할 물 있다. 글리덴트 및 활택제, 예컨대, 콜로이드성 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형물상 폴리에틸렌 글리콜을 캡슐화 전에 상기 혼합물에 첨가할 물 있다. 또한 캡슐의 섭취시에 약제의 유용성을 증진시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 물 있다. 또한 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 활택제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물 내로 혼입시킬 물 있다. 적합한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 용량 형에 유용한 활택제는 예컨대, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
정제는 예컨대, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅(slugging)하고, 활택제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축하여 제형화될 물 있다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기한 희석제 또는 기제와 혼합하여 제조할 물 있다. 임의적 성분은 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 억제제, 4급 염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제를 포함한다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 고분자 재료의 용액과 같은 결합제로 습식-과립화하고 체질하여 제조할 물 있다. 다른 과립화 방법으로서, 분말 혼합물을 정제기를 통과시킬 물 있고, 결과물은 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 상기 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함에 의해, 정제 형성 다이로의 점착을 예방하기 위해 활택처리될 물 있다. 활택처리된 혼합물은 그 후 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물을 또한 자유롭게 유동하는(free flowing) 불활성 담체와 혼합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계없이 정제로 직접 압축할 물 있다. 셸락으로 된 밀봉 코트, 당 또는 고분자 물질로 된 코팅, 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 물 있다. 다른 단위 용량형과 구별하기 위해 상기 코팅에 염료를 첨가할 물 있다.
용액, 시럽제 및 엘릭서와 같은 경구 액체는 소정 양이 소정 양의 화합물을 함유하도록 하는 용량 단위형으로 제조될 물 있다. 시럽제는 예컨대, 화합물을 적합한 풍미의 수용액에 용해하여 제조할 물 있는 반면, 엘릭서는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 상기 화합물을 비독성의 비히클에 분산하여 일반적으로 제형화될 물 있다. 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 에멀젼화제; 보존제; 페퍼민트 오일과 같은 향료 첨가제, 또는 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 첨가할 물 있다.
적합한 경우, 경구 투여를 위한 용량 단위 제형이 마이크로캡슐화될 물 있다. 제형은 또한 폴리머, 왁스 등으로의 코팅 또는 이들 내에 미립자 물질을 매립시킴에 의해 서방성 또는 지속성으로 제조될 물 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 운반 시스템 형태로 투여될 물 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 물 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 또한 화합물 분자가 결합되는 각각의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 물 있다.
본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 함께 결합될 물 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시데폴리리신이 포함된다. 또한, 화합물은 약물의 방출 제어에 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 결합될 물 있다.
경피 투여를 위해 구성된 약제 제형은 연장된 기간동안 투여 대상의 경피와 밀접한 접촉을 유지하도록 의도된 개별 패치로 존재할 물 있다. 예컨대, 활성 성분은 상기 운반 시스템과 관련된 참고 문헌으로 본 명세서에 참조로 통합되는 문헌 (Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986))에 일반적으로 기술된 이온 삼투 요법에 의해 패치로부터 전달될 물 있다.
국소 투여를 위해 구성된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말제, 용액, 페이스트제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸제, 또는 오일제로서 제형화될 물 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예컨대, 입 및 피부의 치료를 위해, 상기 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 물 있다. 연고제로서 제형화되는 경우, 활성 성분이 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 물 있다. 다르게는, 활성 성분을 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제를 사용하여 크림으로 제형화시킬 물 있다.
안구에 국소 투여하도록 구성된 약제 제형은 점안제를 포함하며, 상기 점안제에서는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.
입으로의 국소 투여를 위해 구성된 약제 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강청결제를 포함한다.
고형물 담체를 사용하는 비내 투여를 위해 구성된 약제 제형은, 예컨대 20 내지 500 미크론의 입도를 갖는 거친 분말을 포함한다. 상기 분말은 코로 들이쉬는 방법, 즉, 코에 근접하게 유지된 분말의 용기로부터의 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 비내 분무액 또는 점비액으로서의 투여를 위한, 액체 담체를 사용하는 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해 구성된 약제 제형은 다양한 형태의 계량된 용량 가압된 에어로졸, 분무기, 취입기에 의해 생성될 물 있는 미세 분말 또는 연무를 포함한다.
직장 투여를 위해 구성된 약제 제형은 좌제 또는 관장제로 제공될 물 있다.
질 투여를 위해 구성된 약제 제형은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품제, 또는 분무 제형으로서 제공될 물 있다.
비경구 투여를 위해 구성된 약제 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 투여 대상의 혈액이 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 물 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액제; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 물 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 물 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장할 물 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 물 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분들에 추가하여, 상기 제형은 당해 제형 유형에 관련된 분야에서 통상적인 다른 물질을 포함할 물 있다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제 또는 착색제를 포함할 물 있다.
본 발명은 특히 바이러스성 감염, 예컨대 HIV 감염의 치료용 의약 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 화합물은 HIV 감염에 대해 활성이 있는 것으로 나타났지만, 이들 화합물이 또한 HBV 감염에 대해서도 활성이 있을 물 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 HIV 감염 및 관련된 병태의 치료에 적합하다. 본원에서 치료에 대한 언급은 확정된 감염, 증상 및 임상적 병태, 예컨대 AIDS 관련 증후군(ARC), 카포시 육종, 및 AIDS 치매의 치료에 까지 이른다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포유동물, 특히 인간에게 투여함으로써 NNRTI 약물 내성을 나타내는 HIV 돌연변이 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 야생형 HIV-1 뿐만 아니라 수개의 내성 돌연변이, 예를 들어, K103N, V106A 또는 Y181C를 치료하는데 사용될 물 잇다.
본 발명은 감염된 동물, 예를 들어 인간을 포함하는 포유 동물의 바이러스성 감염의 증상 또는 효과를 치료하는 방법으로서, 상기 동물을 치료 유효량의 본 발명의 화합물로 처리하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 특징의 특정 구체예에 따르면, 바이러스성 감염은 레트로바이러스성 감염, 특히 HIV 감염이다. 본 발명의 추가의 특징은 HIV 감염의 증상 또는 효과를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 또는 HIV 관련 증상 또는 효과, 예를 들어, 카포시 육종의 치료에 있어서 보조 치료제로서 사용될 물 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약제학적으로 허용도되는 다른 치료제와 병용하여 또는 단독으로 사용될 물 있다. 본 발명의 화합물 및 임의의 다른 약제학적 활성제는 동시에 또는 별도로 투여될 물 있고, 별도로 투여되는 경우, 투여는 동시 또는 임의의 순서로 순차적으로 행해질 물 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성제의 양 및 투여의 상대적 간격은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체와 다른 치료제의 병용 투여는 (1) 양 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물; 또는 (2) 각각의 하나의 화합물을 포함하는 별개의 약제 조성물을 수반하는 투여에 의해 함께 일어날 물 있다. 다르게는, 상기 병용은, 하나의 치료제를 우선 투여하고 다른 치료제를 계속하여 투여하거나, 또는 이와 역으로 투여하는 순차적 방법에 의해 별개로 투여될 물 있다. 상기 순차적 투여는 인접하여 또는 시간을 두어 실시될 물 있다.
본 발명은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 또는 그 초과의 제제와 병용하여 사용될 물 있다. 이러한 제제의 예로는 하기가 포함된다:
누클레오티드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스카비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소비르(amdoxovir), 델부시타빈(elvucitabine) 및 이와 유사한 제제;
비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 갖는 제제, 예컨대 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등 포함), 예컨대, 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비르덴즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), TMC-278, TMC-125, 에트라비린(etravirine), 및 이와 유사한 제제;
프로테아제 억제제, 예컨대, 사퀴나버(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프렌아비르(amprenavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 브레카나비르(brecanavir), 랄테그라비르( raltegravir), 아타자나비르(atazanavir), 티프라나비르(tipranavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 이와 유사한 제제;
유입 억제제, 예컨대 엔푸비르티드(enfuvirtide)(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(5-Helix) 및 이와 유사한 제제;
인테그라제 억제제(integrase inhibitor), 예컨대, L-870,810 및 이와 유사한 제제;
출아(budding) 억제제, 예컨대 PA-344 및 PA-457, 및 이와 유사한 제제; 및
CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예컨대 비크리비록(vicriviroc)(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(maraviroc)(UK 427,857), TAK449, 및 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740, 및 PCT/US03/39732에 기술된 것들, 및 이와 유사한 제제.
본 발명의 화합물과 HIV제와의 병용에 대한 범위는 상기 언급된 것들로 제한되지 않고, 원칙적으로 HIV 치료에 유용한 임의의 약제 조성물과의 임의의 병용도 포함한다. 주지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물과 다른 HIV제와의 이러한 병용은 분리되어 또는 함께 투여될 물 있다. 또한, 소정 제제는 다른 제제(들)의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여될 물 있다.
본 발명의 화합물은, 다양한 질병 및 병태의 치료에 사용될 물 잇으며, 그 자체로, 본 발명의 화합물은 이러한 질병 또는 병태의 치료(예방 포함)에 유용한 다양한 다른 적합한 치료제와 병용하여 사용될 물 있다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 약제 조성물은 문제의 약제 조성물의 타입과 관련하여 당해 통상적인 다른 제제를 포함할 물 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들은 감미제, 점증제 및 향미제와 같은 추가의 제제를 포함할 물 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예, 또는 이의 변형에 따라 제조될 물 있다. 이러한 반응에서, 당업자들에게 공지되어 있는 변형을 이용하는 것이 또한 가능하다.
하기 기술된 모든 실시에에서, 민감성기 또는 반응성기에 대한 보호기는 필용에 따라서 합성 화학의 일반적인 원리에 따라 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조절된다. 이들 기는 당업자들에게 용이하게 인지되는 방법을 사용하여 용이한 화합물 합성 단계에서 제거된다. 공정 및 반응 조건 및 수행 순서에 대한 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자는 본 발명의 화합물에 입체중심이 존재하는지를 인식하고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 모든 라세미 화합물 및 개개의 거울상이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우에, 이는 입체특이적 합성, 최종 생성물 또는 모든 통상적인 중간체의 분할, 또는 당업계에 공지된 키랄 크로마토그래피법에 의해 얻어질 물 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 물 있다.
실험 부분
약어
본원에 사용된 기호, 및 이들 제법, 반응식 및 실시예에 사용된 규정은 현 과학 문헌 (예: the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)에서 사용되는 것과 일치된다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예에 그리고 명세서 전반에 걸쳐 사용될 물 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (평방인치당 파운드);
M (몰농도); mM (밀리몰농도);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
RT (실온); h (시간);
min (분); TLC (박층 크로마토그래피)
mp(융점); RP (역상);
tR (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산);
TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소화 메탄올);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭사이드);
Si02 (실리카); atm (대기압);
EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸);
Cs2CO3 (탄산세슘); EtOH (에탄올);
Et (에틸); t-Bu (3차-부틸);
MeOH (메탄올); p-TsOH(p-톨루엔설폰산);
NBS (N-브로모숙신이미드); NMP (1-메틸-2-피롤리디논)
AIBN (2,2'-아조비스이소부티로니트릴);
EDC (에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
DMAP (4-디메틸아미노피리딘);
NCS (N-클로로숙신이미드)
DCM (디클로로메탄);
DBU (1,8-아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
MP-TsOH (아르고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies))로부터의 p-TsOH의 폴리스티렌 수지 결합된 등가물).
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트)
DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민)
PS-트리페닐포스핀 (트리페닐포스핀의 폴리스티렌 수지 결합된 등가물)
(Boc)2O (디-3차-부틸 카르보네이트)
TBDMS-Cl (3차-부틸디메틸실릴 클로라이드)
PS-DMAP (폴리머-지지된 디메틸아미노피리딘)
다르게 기재하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 불활성 대기 하에 실온에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 버라이언 유나이티노바(Varian UnityINOVA) 400 MHz 분광계, 버라인 머큐리(Varian Mercury) VX 400 MHz 분광계, 또는 버라이언 유나이티 노바(Varian UnityINOVA) 500 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 화학이동은 백만분율 (ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 표시된다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기술하며, s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 또는 b (broad)로 명명된다. 질량 스펙트럼은 워터스 코포레이션(Waters Corporation) ZQ, ZMD, 쿠아트로 마이크로(Quattro Micro) 또는 SQD 질량 분광계(Waters Corporation, Milford, MA)로 대기 화학 이온화(Atmospheric Chemical Ionization)(APCI) 또는 전기분무 이온화(Electrospray Ionization)(ESI)를 사용하여 얻었다.
다르게 명시되지 않는 한, 분석용 박막 크로마토그래피가 분리될 물 없거나, 완전한 특징화에 대해 지나치게 불안정한 중간체의 순도를 확인하기 위해서 뿐만 아니라 반응(들)의 진행을 따르기 위해 사용되었다.
화합물의 절대 구조는 아브 이니티오 바이브레이셔널 써큘라 디크로이즘(Ab Initio Vibrational Circular Dichroism) (VCD) 분광법에 의해 정해질 물 있다. 실험적 VCD 스펙트럼은 2000 내지 800 cm-1 스펙트럼에서 작동하는 보멤 키랄(Bomem Chiral) RTM VCD 분광계를 사용하여 CDCl3 중에서 획득될 물 있다. 가우시안 98 슈트(Gaussian 98 Suite) 컴퓨터 프로그램이 모델 VCD 스펙트럼을 계산하는데 사용될 물 있다. 입체화학은 이러한 실험적 스펙트럼을 (R)- 또는 (S)-형태를 갖는 모델 구조에 대해 계산된 VCD 스펙트럼을 비교함으로써 정해질 물 있다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 1의 반응식에 의해 제조될 물 있다. 예를 들어, 적합하게 치환된 벤질 아민이 HATU와 같은 커플링제의 존재 하에서 카르복실산과 커플링되어 목적하는 아미드 생성물(Y는 C(O)임)을 생성한다. 또한, 벤질 아민은 약 염기의 존재 하에서 산 클로라이드와 커플링되어 아민드 생성물을 생성할 물 있다. 또한, 적합하게 치환된 카르복사미드가 벤질 브로마이드와 커플링되어 목적하는 아미드 생성물을 생성할 물 있다.
Y가 SO2인 화합물에 대해, 적합하게 치환된 벤질 아민은 약염기의 존재하에서 설포닐 클로라이드와 커플링되어 설폰아미드 생성물을 생성한다.
반응식 1:
Figure 112009082023738-PCT00015
실시예 1: 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (중 간체)
Figure 112009082023738-PCT00016
단계 A: 2-클로로-5-메틸페닐 메틸 에테르
Figure 112009082023738-PCT00017
2-클로로-5-메틸페놀 (5.0 g, 35.0 mmol)을 50% CH2Cl2/메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M, 25 mL)을 황색이 지속적으로 관찰될 때까지 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.0 g, 55%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00018
단계 A (대안 절차): 2-클로로-5-메틸페닐 메틸 에테르
수소화나트륨 (60% 분산물, 3.0 g, 77 mmol)을 세부분으로 나누어 0℃에서 질소 하에 DMF (100 mL) 중의 2-클로로-5-메틸페놀 (10.0 g, 70.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메틸 요오디드 (5.0 mL, 77 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 10% 시트르산 수용액(200 mL) 및 EtOAc (1.0 L)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물 (12 g, 100%)을 수득하였다.
단계 B: 2-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009082023738-PCT00019
CCl4 (200 mL) 중에 용해된 2-클로로-5-메틸페닐 메틸 에테르 (12.0 g, 76 mmol)의 용액에 NBS (215.0 g, 83.6 mmol) 및 AIBN (0.63 g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 오일조에 넣고, 2-4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 CCl4로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 형성된 고형물을 DMF (200 mL)중에 용해시킨 후, 칼륨 프탈이미드(35.0 g, 192 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 오일조에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 10 % 시트르산 (200 mL)을 첨가하고,혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물(50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (15.0 g, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00020
단계 C : 2-[(4-클로로-3-히드록시페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure 112009082023738-PCT00021
2-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7.0 g, 23 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로미드 (1.0 M 용액, 46 mL)을 서서히 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 헥산으로 분쇄하여 표제의 화합물 (6.5 g, 97%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00022
단계 C (대안 절차): 2-({[(4-클로로-3-히드록시페닐)메틸]아미노}카르보닐)벤조산
Figure 112009082023738-PCT00023
2-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7.0 g, 23 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로미드 (1.0 M 용액, 46 mL)를 서서히 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동 안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성층을 합하고, 10% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (3.0 g, 42%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00024
단계 D: 3-클로로-5-({2-클로로-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00025
2-[(4-클로로-3-히드록시페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.50 g, 2.3 mmol), 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (0.54 g, 3.5 mmol), K2CO3 (1.0 g, 7.0 mmol) 및 NMP (5.0 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 오일조에 넣고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 시트르산 수용액(25 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하였다. 추가의 10% 시트르산 수용액을 pH가 약 4-5가 될때까지 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.47 g, 81%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00026
단계 D (대안 절차): 3-클로로-5-({2-클로로-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00027
3-클로로-5-({2-클로로-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴을 2-({[(4-클로로-3-히드록시페닐)메틸]아미노}카르보닐)벤조산 (3.0 g, 10.4 mmol), 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (2.5 g, 15.6 mmol), K2CO3 (4.3 g, 31.0 mmol) 및 NMP (25.0 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.0 g, 24%)을 고형물로서 수득하였다.
단계 E: 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
3-클로로-5-({2-클로로-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메 틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (1.0 g, 2.3 mmol)을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (0.3 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 추가의 히드라진 일수화물 (0.3 mL, 5.9 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.5 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00029
단계 E (대안 절차): 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
3-클로로-5-({2-클로로-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.40 g, 0.94 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.11 mL, 2.3 mmol)을 메탄올 (10 mL)중에 용해시켰다. 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.26 g, 94%)을 고형물로서 수득하였다.
치환된 벤질 아민의 카르복실산과의 커플링:
실시예 2: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00030
3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.15 g, 0.51 mmol), 2-메틸-4-(메틸옥시)벤조산 (0.6 g, 0.25 mmol), HATU (0.21 g, 0.56 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.60 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 후, 밤새 교반하였다. EtOAc (25 mL) 및 포화된 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.05 g, 19%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00031
실시예 3: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00032
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.17 mmol), 6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복실산, (0.035 g, 0.18 mmol), HATU (0.1 g, 0.25 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol), 아세토니트릴 (3 mL) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.06 g, 75%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00033
실시예 4: 4-(아미노설포닐)-2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00034
3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.17 mmol), 4-(아미노설포닐)-2-클로로벤조산 (0.6 g, 0.25 mmol) (이러한 제법과 관련된 것으로 본원에서 참조로 통합되는 WO2004054581에 기술된 바와 같이 제조됨), HATU (0.1 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)를 DMF (3 mL)중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.03 g, 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00035
실시예 5: 3-(아미노설포닐)-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00036
3-(아미노설포닐)-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.17 mmol), 3-(아미노설포닐)-4-클로로벤조산 (0.6 g, 0.25 mmol), HATU (0.1 g, 0.25 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol) 및 DMF (3 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.06 g, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00037
치환된 벤질 아민의 산 클로라이드와의 커플링:
실시예 6: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00038
3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.17 mmol), 2,4-비스(메틸옥시)벤조일 클로라이드 (0.046 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시킨 후, EtOAc (25 mL) 및 포화된 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.045 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00039
카르복실산 에스테르의 상응하는 산으로의 원-폿(One-Pot) 가수분해 및 이후 치환된 벤질 아민과의 커플링:
실시예 7: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00040
메틸 6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.13 mmol)를THF:메탄올:물/1:1:1 (3 mL) 중에 용해시키고, 리튬 히드록사이드 (0.01 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이때 추가 부분의 리튬 히드록사이드 (0.01 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 10% 시트르산 수용액으로 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 중간체에 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.085 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.13 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 26%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00041
실시예 8: 2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00042
2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.085 mmol), 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산, (0.03 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.13 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.030 g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00043
실시예 9: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00044
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.085 mmol), 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실산, (0.025 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.13 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물(0.015 g, 36%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00045
실시예 10: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00046
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.085 mmol), 5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산, (0.025 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.13 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 36%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00047
실시예 11: 메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트
Figure 112009082023738-PCT00048
메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.17 mmol), 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트 (0.05 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시키고, 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00049
실시예 12: 3-클로로-5-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]벤조니트릴 (중간체)
Figure 112009082023738-PCT00050
단계 A: 3-클로로-5-(메틸옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00051
3,5-디클로로벤조니트릴 (52.93 g, 307.7 mmol)를 무수 DMF (300 mL) 중에 용해시키고, 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (18.28 g, 338.5 mmol)를 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl과 얼음의 혼합물에 부었다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 고형물을 EtOAc 및 DCM 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (46.48 g, 90%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00052
단계 B: 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00053
3-클로로-5-(메틸옥시)벤조니트릴 (46.48 g, 277 mmol) 및 무수 LiI (60.77 g, 454.4 mmol)를 질소 하에 무수 2,4,6-콜리딘 (200 mL) 중에 현탁시키고, 185℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 방치하자 고형화되었다. 고형물을 분쇄하고, 10% HCl과 얼음의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 EtOAc (3 X 200 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 고형물을 헥산 및 EtOAc중에서 분쇄시켜서, 회백색(off-white)의 고형물을 수득하고, 생성물의 제 2 수득물을 여액으로부터 수득하였다. 합한 물질을 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물 (32.40 g, 76%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00054
단계 B (대안 절차): 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴
DMF (500 mL) 중의 LiCl (84 g, 1980 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-5-(메틸옥시)벤조니트릴 (167 g, 1000 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음(300 g)에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고형물을 EtOAc 및 석유 에테르(1:5)로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 (130 g, 67%)을 고형물로서 수득하였다.
단계 C: 3-클로로-5-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00055
3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (20.0 g, 130 mmol)을 무수 THF (500 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 4.81 g, 125 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (23.06 g, 130 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. TLC에 의해 잔류하는 출발물질이 나타나지 않을 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl과 얼음의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 형성된 오일을 헥산 및 Et2O로 분쇄하여 고형물을 수득하였다. 세척물을 수거하고, 증발시키고, 헥산으로 분쇄시켰다. 물질을 합하여 표제의 화합물 (30 g, 74%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00056
실시예 13: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (중간체)
Figure 112009082023738-PCT00057
단계 A: 비스(1,1-디메틸에틸) {3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}프로판디오에이트
Figure 112009082023738-PCT00058
수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 2.16 g, 54.1 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 첨가하고, 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 디-3차-부틸 말로네이트 (4.65 g, 24.8 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로-5-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]벤조니트릴 (7.0 g, 22.5 mmol)를 최소량의 THF에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한 후, 10% 시트르산 수용액 (50 ml) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00059
단계 B: {3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}아세트산
Figure 112009082023738-PCT00060
미정제 비스(1,1-디메틸에틸) {3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}프로판디오에이트를 CH2Cl2 (25 mL) 및 TFA (25 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00061
단계 C: 3-클로로-5-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00062
미정제 {3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}아세트산을 CH3CN (50 mL) 중에 용해시키고, Cu2O (0.65 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 응축기를 부착하고, 이종 혼합물을 2시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (6.0 g, 87%)을 수득하고, 이를 를 방치하자 고형화되었다.
Figure 112009082023738-PCT00063
단계 D: 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00064
물(66 ml) 중에 용해된 나트륨 히드로설피트(10.2 g, 58.7 mmol)를 THF (33 mL) 중에 용해된 3-클로로-5-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]벤조니트릴 (3.0 g, 9.78 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (100mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (2.5 g, 92%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00065
단계 E: 3-클로로-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00066
오븐 건조된 플라스크에 CuCl2 (2.5 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 고진공 하에 두고, 질소로 플러싱하고, 아세토니트릴 (10 ml)을 첨가하였다. t-부틸 니트리트 (2.7 mL, 22.5 mmol)를 적가하였다. 교반된 용액을 유연한 질소 스트림 하에 50℃에서 오일조에 넣고, 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해된 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴을 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉각된 HCl 수용액 (0.5 N, 100 mL)에 부었다. EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.8 g, 67%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00067
단계 F: 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00068
3-클로로-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (1.8 g, 6.1 mmol)을 CCl4 (200 mL)중에 용해시켰다. NBS (1.2 g, 6.7 mmol) 및 AIBN (0.63 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 오일조에 넣고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하고, 보다 많은 AIBN 및 NBS을 필요에 따라 첨가하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 CCl4로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc eluent)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.8 g, 79%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00069
단계 G: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00070
3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.0 g, 2.6 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)중에 용해시키고, 메탄올 (7N, 25 mL) 중의 암모니아에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 형성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.7 g, 84%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00071
다르게는, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴을 하기 2-단계 공정을 통해 제조하였다:
단계 H: 3-클로로-5-({6-클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00072
3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.8 g, 4.8 mmol)을 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드 (2.25 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 오일조에 넣고, 2-3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.9 g, 90%)을 수득하였 다.
Figure 112009082023738-PCT00073
단계 I: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00074
3-클로로-5-({6-클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)벤조니트릴 (1.9 g, 4.3 mmol)을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (0.63 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 오일조에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 히드라진 일수화물 (0.63 mL, 12.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (11 g, 82%)을 수득하였다.
실시예 14: 4-(아미노설포닐)-2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00075
3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 4-(아미노설포닐)-2-클로로벤조산 (0.034 g, 0.145 mmol) (WO2004054581에서 기술된 바와 같이 제조됨), HATU (0.055 g, 0.145 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.025 g, 49%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00076
실시예 15: 메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트
Figure 112009082023738-PCT00077
메틸 4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}벤조에이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트 (0.030 g, 0.151 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 CH3CN (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.02 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00078
실시예 16: 2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00079
2-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산 (0.034 g, 0.145 mmol), HATU (0.055 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.028 g, 55%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00080
실시예 17: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00081
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 2-메틸-4-(메틸옥시)벤조산 (0.025 g, 0.145 mmol), HATU (0.055 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.032 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00082
실시예 18: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00083
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-카르복실산 (0.025 g, 0.131 mmol), HATU (0.055 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.010 g, 21%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00084
실시예 19: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00085
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니 트로-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.15 g, 0.48 mmol), 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.12 g, 0.58 mmol), HATU (0.23 g, 0.60 mmol), DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.18 g, 75%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00086
실시예 20: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00087
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.131 mmol), HATU (0.055 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.010 g, 21%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00088
실시예 21: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00089
메틸 6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.131 mmol)를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 3.0 mL) 중에 용해시킨 후, 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.02 g, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 10% 시트르산 수용액으로 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고진공 하에 1시간 동안 두었다. 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), HATU (0.055 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였 다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.030 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00090
실시예 22: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00091
단계 A: 메틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00092
5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.50 g, 2.82 mmol)을 MeOH:CH2Cl2 (1:1, 15 mL) 중에 용해시키고, 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중의 2.0 M, ~5.0 mL)을 황색이 지속적으로 형성될 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마 토그래피 (CH2Cl2: MeOH)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.55 g, 99%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00093
단계 B: (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올
Figure 112009082023738-PCT00094
2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (1.0 g, 9.4 mmol), 2,2-비스(메틸옥시)프로판 (2.3 mL, 18.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.09 g, 0.5 mmol)을 THF 중에 용해시키고, 약 60시간 동안 교반하였다. 이 용액에 트리에틸 아민 (1.0 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.6 g, 44%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00095
단계 C: 메틸 5-{[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00096
메틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀 (0.28 g, 1.0 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 g, 1.0 mmol) 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (0.15 g, 1.0 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.15 g, 90%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00097
단계 D: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00098
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 3.0 mL) 중의 메틸 5-{[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]옥시}-H-인돌-2-카르복실레이트 (0.035 g, 0.11 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.015 g, 0.62 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (2 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에 기술된 것과 유사한 형태로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 아세토니드를 탈보호시켜 표제의 화합물 (0.017 g, 38%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00099
실시예 23: 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00100
단계 A: 메틸 5-{[((2R)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-모르폴리닐)메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00101
메틸 5-{[((2R)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-모르폴리닐)메틸]옥 시}-1H-인돌-2-카르복실레이트를 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀 (0.28 g, 1.0 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 g, 1.0 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트 (0.23 g, 1.0 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.15 g, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00102
단계 B: 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00103
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 3.0 mL) 중의 메틸 5-{[((2R)-4-{[(1,1-디메 틸에틸)옥시]카르보닐}-2-모르폴리닐)메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.045 g, 0.11 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.015 g, 0.62 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (2 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에 기술된 것과 유사한 형태로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.025 g, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00104
실시예 24: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2R)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00105
트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트 (0.02 g, 0.03 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 88 %)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00106
실시예 25: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2R)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112009082023738-PCT00107
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2R)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.01 g, 0.02 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중의 1N HCl (2 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고형물을 MeOH/에테르로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 (0.010 g, 94 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00108
실시예 26: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00109
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.032 g, 85 %)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00110
실시예 27: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐} 메틸)-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00111
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-[(트리플루오로메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.047 g, 정량적)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00112
실시예 28: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00113
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmol), 인돌-2-카르복실산 (0.040 g, 0.24 mmol), HATU (0.090 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.052 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00114
실시예 29: 5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00115
5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.014 g, 32 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00116
실시예 30: 5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00117
5-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.027 g, 57 %)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00118
실시예 31: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00119
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.032 g, 80%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00120
실시예 32: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00121
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 7-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.025 g, 66%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00122
실시예 33: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플루오로-7-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00123
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플 루오로-7-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-플루오로-7-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.022 g, 50 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00124
실시예 34: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00125
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 4-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.031 g, 80 %)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00126
실시예 35: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00127
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.16 mmol), 1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산 (0.04 g, 0.24 mmol), HATU (0.09 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 48 %)을 백색 고형물로서 수득하 였다.
Figure 112009082023738-PCT00128
실시예 36: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00129
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.02 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.021 g, 55%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00130
실시예 37: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐} 메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00131
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.008 g, 20%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00132
실시예 38: 3-클로로-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-{[6-(메틸옥시)-1-옥소-1,3,4,9-테트라히드로-2H-β-카르볼린-2-일]메틸}페닐)옥시]벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00133
단계 A: 1,1-디메틸에틸 6-(메틸옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-9H-β-카르볼린-9-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00134
6-(메틸옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-1-원 (0.10 g, 0.45 mmol), Boc2O (0.1 g, 0.45 mmol), 및 DMAP (0.01 g, 0.08 mmol)를 THF (3.0 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.075 g, 51%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00135
단계 B: 1,1-디메틸에틸 2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-9H-β-카르볼린-9-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00136
1,1-디메틸에틸 7-(메틸옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-9H-β-카르볼린-9-카르복실레이트 (0.075 g, 0.23 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.01 g, 0.25 mmol)를 첨가하고,혼 합물을 15분 동안 교반하였다. 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.09 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산 수용액 및 EtOAc을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.034 g, 24%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00137
단계 C: 3-클로로-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-{[6-(메틸옥시)-1-옥소-1,3,4,9-테트라히드로-2H-β-카르볼린-2-일]메틸}페닐)옥시]벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00138
1,1-디메틸에틸 2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-9H-β-카르볼린-9-카르복실레이트 (0.03 g, 0.05 mmol)를 CH2Cl2 (1.0 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.0 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.02 g, 80%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00139
실시예 39: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00140
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 40: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00142
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00143
실시예 41: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00144
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.012 g, 32%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00145
실시예 42: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-3-피리딘카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00146
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(메틸옥시)-3-피리딘카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥 시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 6-(메틸옥시)-3-피리딘카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.039 g, 정량적)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00147
실시예 43: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00148
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 6-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.029 g, 64%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00149
실시예 44: N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7,8-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-2,6(3H)-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00150
N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7,8-디히드로피롤로[3,2-e]인돌-2,6(3H)-디카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 6-(아미노카르보닐)-3,6,7,8-테트라히드로피롤로[3,2-e]인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.020 g, 46%)을 황갈색 고형물로서 수득하였 다.
Figure 112009082023738-PCT00151
실시예 45: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00152
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.030 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.030 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00153
실시예 46: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐} 메틸)-5-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00154
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 5-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.045 mmol) (문헌(J. Org. Chem., 1978, 38, 1824)에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.005 g, 0.22 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.015 g, 0.045 mmol), HATU (0.020 g, 0.054 mmol), DIPEA (0.010 mL, 0.054 mmol) 및 DMF (1 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (80% 순수, 0.020 g, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00155
실시예 47: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00156
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.024 g, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00157
실시예 48: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00158
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.020 g, 53%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00159
실시예 49: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00160
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세 테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.025 g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00161
실시예 50: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐} 메틸)-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00162
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.018 g, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00163
실시예 51: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00164
5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6- 클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 5-클로로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.018 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00165
실시예 52: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00166
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산 0.025 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.008 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00167
실시예 53: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00168
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 3.0 mL) 중의 에틸 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.11 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 0.96 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmol), HATU (0.090 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (1 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시키고, 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.017 g, 29 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00169
실시예 54: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00170
단계 A : 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00171
에틸 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.070 g, 0.30 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.073 g, 3.0 mmol)를 THF/MeOH/물의 1:1:1 혼합물(3.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물(0.042 g, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00172
단계 B: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00173
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.065 g, 0.20 mmol), 3-브로모-1H- 인돌-2-카르복실산 (0.040 g, 0.16 mmol), HATU (0.080 g, 0.20 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.20 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.046 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00174
단계 B (대안 절차): 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
대안: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.22 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 0.96 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.10 g, 0.32 mmol), HATU (0.125 g, 0.32 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및 DMF (1 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜, 표제의 화합물 (0.006 g, 11 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 55: 3,6-디클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00175
3,6-디클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 THF:MeOH:물 (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.19 mmol) 및 분말화된 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 0.96 mmol)의 가수분해와 이후 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.090 g, 0.29 mmol), HATU (0.110 g, 0.29 mmol), DIPEA (0.050 mL, 0.29 mmol) 및 DMF (1 mL)와의 아미드 커플링으로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.003 g, 3%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00176
실시예 56: 3-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00177
3-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.018 g, 0.058 mmol), 3-(아세틸아미노)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.024 g, 0.096 mmol), HATU (0.035 g, 0.096 mmol), DIPEA (0.017 mL, 0.096 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.006 g, 16%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00178
실시예 57: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00179
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1H-피롤-2-카르복실산 (0.013 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물 /아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00180
실시예 58 : N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00181
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.018 g, 0.058 mmol), 1H-피롤-2-카르복실산 (0.012 g, 0.096 mmol), HATU (0.035 g, 0.096 mmol), DIPEA (0.017 mL, 0.096 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.0075 g, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00182
실시예 59: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00183
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.015 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.017 g, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00184
실시예 60: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00185
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클 로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.015 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.020 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00186
실시예 61: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00187
단계 A: 메틸 3-브로모-6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00188
메틸 6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.49 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (0.095 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응 물을 38시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.075 g, 54%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00189
단계 B: 3-브로모-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00190
메틸 3-브로모-6-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.075 g, 0.26 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)중에 용해시키고, 질소 하에서 0℃로 냉각시키고, BBr3 (CH2Cl2 중의 3M, 1.6 mL, 1.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 빙냉된 물 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.005 g, 7%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00191
단계 C: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오 로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00192
3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.009 g, 0.029 mmol), 3-브로모-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.005 g, 0.02 mmol), HATU (0.010 g, 0.029 mmol), DIPEA (0.005 mL, 0.029 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.009 g, 88%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00193
실시예 62: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00194
3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.017 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)를 플라스크에 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.006 g, 17%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00195
실시예 63: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00196
3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.15 g, 0.48 mmol), 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.055 g, 0.038 mmol), HATU (0.183 g, 0.48 mmol), DIPEA (0.070 mL, 0.48 mmol) 및 DMF (5 mL)를 플라스크에 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화된 NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 15 mL)응 혼합물을 EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.040 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 여액을 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플 루오로아세테이트 (0.042 g, 48% 합산됨)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00197
실시예 64: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00198
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.015 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.030 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00199
실시예 65: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아 세테이트
Figure 112009082023738-PCT00200
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 2-(메틸티오)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.050 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00201
실시예 66: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00202
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메 틸티오)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.030 g, 0.04 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.017 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00203
실시예 67: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00204
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.015 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00205
실시예 68: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00206
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 4-니트로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.019 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.0065 g, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00207
실시예 69: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00208
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 4-브로모-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.028 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.023 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00209
실시예 70: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00210
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 4-니트로-1H- 피롤-2-카르복실산 (0.028 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.003 g, 8%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00211
실시예 71: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00212
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 4-시아노-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.020 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00213
실시예 72: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00214
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.08 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.015 g, 0.12 mmol), HATU (0.045 g, 0.12 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.028 g, 65%, 80% 순수)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00215
실시예 73: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00216
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.13 mmol), 4-브로모-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.023 g, 0.08 mmol), HATU (0.050 g, 0.13 mmol), DIPEA (0.022 mL, 0.13 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.016 g, 33%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00217
실시예 74: 6-[(아세틸아미노)메틸]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00218
6-[(아세틸아미노)메틸]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미 노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.046 g, 0.15 mmol), 6-[(아세틸아미노)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.023 g, 0.10 mmol), HATU (0.056 g, 0.15 mmol), DIPEA (0.026 mL, 0.15 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.033 g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00219
실시예 75: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00220
3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.057 g, 0.18 mmol), 3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.024 g, 0.18 mmol), HATU (0.070 g, 0.18 mmol), DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.015 g, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00221
실시예 76: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-[(디에틸아미노)설포닐]-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00222
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-[(디에틸아미노)설포닐]-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmol), 4-[(디에틸아미노)설포닐]-1H-피롤-2-카르복실산 (0.026 g, 0.11 mmol), HATU (0.060 g, 0.16 mmol), DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA과 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.032 g, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00223
실시예 77: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00224
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.066 g, 0.21 mmol), 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.025 g, 0.14 mmol), HATU (0.060 g, 0.21 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.21 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.070 g, 84%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00225
실시예 78: 6-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00226
6-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로 로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.032 g, 0.10 mmol), 6-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.014 g, 0.07 mmol), HATU (0.040 g, 0.10 mmol), DIPEA (0.018 mL, 0.10 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.029 g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00227
실시예 79: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-시아노-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00228
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-시아노-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.032 g, 0.10 mmol), 6-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (0.013 g, 0.07 mmol), HATU (0.040 g, 0.10 mmol), DIPEA (0.019 mL, 0.10 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.020 g, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00229
실시예 80: 5-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00230
5-아세틸-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.034 g, 0.11 mmol), 5-아세틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.015 g, 0.07 mmol), HATU (0.042 g, 0.11 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.11 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.025 g, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00231
실시예 81: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00232
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.17 mmol), 3-에틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.025 g, 0.11 mmol), HATU (0.065 g, 0.17 mmol), DIPEA (0.030 mL, 0.17 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.023 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00233
실시예 82: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카르복사미드 5-옥사이드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00234
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-(메 틸옥시)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카르복사미드 5-옥사이드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.018 g, 0.058 mmol), 7-(메틸옥시)-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산 5-oxide (0.018 g, 0.096 mmol), HATU (0.035 g, 0.096 mmol), DIPEA (0.017 mL, 0.096 mmol) 및 DMF (1 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결시켜 표제의 화합물 (0.003 g, 8%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00235
실시예 83: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00236
단계 A: 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00237
1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 문헌(J. Med. Chem. 2001, 44, 1268)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.50 g, 4.5 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (1.35 g, 4.9 mmol)를 DMF (30 mL) 및 피리딘 (15 mL)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 오일을 EtOAc로 분쇄하여 표제의 화합물 (1.5 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00238
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00239
3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.100 g, 0.30 mmol), 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.140 g, 0.40 mmol), HATU (0.150 g, 0.40 mmol) 및 DIPEA (0.070 mL, 0.40 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.150 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00240
실시예 84: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00241
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (0.145 g, 0.22 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.070 g, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00242
실시예 85: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-피리딘카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00243
DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로 로벤조니트릴 (25.0 mg, 0.080 mmol) 및 2-피리딘카르복실산 (9.89 mg, 0.080 mmol)의 용액에 HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.017 g, 39.0%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00244
실시예 86: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 2-(메틸티오)-3-피리딘카르복실산 (13.60 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.021 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00246
실시예 87: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-피라진카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00247
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 2-피라진카르복실산 (9.97 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0223 g, 52.2%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00248
실시예 88: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00249
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 2-(4-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (16.57 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.019 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00250
실시예 89: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00251
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 4-피리딘카르복실산 (9.89 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.011 g, 32%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00252
실시예 90: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1,2,3-티아디아졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00253
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 1,2,3-티아디아졸-4-카르복실산 (10.46 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.016 g, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00254
실시예 91: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00255
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복실산(11.58 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.014 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00256
실시예 92: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
Figure 112009082023738-PCT00257
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 4-(메틸설포닐)벤조산 (16.09 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.016 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00258
실시예 93: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-이속사졸카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00259
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 5-이속사졸카르복실산 (9.09 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.015 g, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00260
실시예 94: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-피리딘카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00261
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 3-피리딘카르복실산 (9.89 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.022 g, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00262
실시예 95: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00263
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 1H-피라졸-3-카르복실산 (9.01 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.016 g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00264
실시예 96: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00265
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (16.33 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.021 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00266
실시예 97: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐} 메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00267
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (14.16 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.007 g, 14%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00268
실시예 98: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00269
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 2-(3-피 리디닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (16.57 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.021 g, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00270
실시예 99: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00271
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-카르복실산 (16.57 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.015 g, 35%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00272
실시예 100: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00273
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르복실산 (9.01 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.013 g, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00274
실시예 101: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-4-피리미딘카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00275
1 드램 바이알에서, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5- 클로로벤조니트릴 (25 mg, 0.080 mmol), DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol) 및 5-클로로-2-(메틸티오)-4-피리미딘카르복실산 (16.44 mg, 0.080 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시켰다. HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴) 표제의 화합물 (0.017 g, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00276
실시예 102: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00277
24-웰 보단 블럭(24-well Bohdan block)에서, 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.487 mmol), 3-(디메틸아미노)-1-프로판올 (0.126 g, 1.22 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (406 mg, 1.22 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (THF 중의 1.22 M, 1 mL)를 첨가하고, 블록을 밤새 진탕시켰다. 반응기 블록을 제 2 보단 블록으로 배출시키고, THF로 헹구었다. 1N LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응기 블록을 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고, 블록을 24-웰 플레이트로 배출시키고, THF로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 염을 제거 하였다. DMF 용액에 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.161 mmol)를 첨가한 후, HATU (61.1 mg, 0.161 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.008 g, 3%)을 유리로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00278
실시예 103: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00279
24-웰 보단 블록에서 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.487 mmol), 2-(4-모르폴리닐)에탄올 (0.160 g, 1.22 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (406 mg, 1.22 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (THF 중의 1.22 M, 1 mL)를 첨가하고, 블록을 밤새 진탕시켰다. 반응 블록을 제 2 보단 블록으로 배출시키고, THF로 헹구었다. 1N LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응기 블록을 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고, 블록을 24-웰 플레이트로 배출시키고, THF로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 염을 제거하였다. DMF 용액에 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.161 mmol)를 첨가한 후, HATU (61.1 mg, 0.161 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.003 g, 1%)을 유리로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00280
실시예 104: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00281
24-웰 보단 블록에서, 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.487 mmol), 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에탄올 (0.157 g, 1.22 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (406 mg, 1.22 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (THF 중의 1.22 M, 1 mL)를 첨가하고, 블록을 밤새 진탕시켰다. 반응 블록을 제 2 보단 블록으로 배출시키고, THF로 헹구었다. 1N LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응기 블록을 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가 하고, 블록을 24-웰 플레이트로 배출시키고, THF로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 염을 제거하였다. DMF 용액에 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.161 mmol)를 첨가한 후, HATU (61.1 mg, 0.161 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.007 g, 2%)을 유리로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00282
실시예 105: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00283
24-웰 보단 블록에서, 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.487 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.109 g, 1.22 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (406 mg, 1.22 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (THF 중의 1.22 M, 1 mL)를 첨가하고, 블록을 밤새 진탕시켰다. 반응 블록을 제 2 보단 블록으로 배출시키고, THF로 헹구었다. 1N LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응기 블록을 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고, 블록을 24-웰 플레이트로 배출시키고, THF로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 염을 제거하였다. DMF 용액에 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.161 mmol)을 첨가한 후, HATU (61.1 mg, 0.161 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.008 g, 3%)을 유리로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00284
실시예 106: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(3-히드록시부틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00285
24-웰 보단 블록에서, 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.487 mmol), 1,3-부탄디올 (0.110 g, 1.22 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (406 mg, 1.22 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (THF 중의 1.22 M, 1 mL)를 첨가하고, 블록을 밤새 진탕시켰다. 반응 블록을 제 2 보단 블록으로 배출시키고, THF로 헹구었다. 1N LiOH (1 mL)를 첨가하고, 반응기 블록을 6시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 1N HCl (1 mL)를 첨가하고, 블록을 24-웰 플레이트로 배출시키고, THF로 헹구고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF 용액 중에 용해시키고, 여과하여 염을 제거하였다. DMF 용액에 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.161 mmol)를 첨가한 후, HATU (61.1 mg, 0.161 mmol) 및 DIPEA (30 μL, 0.222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.016 g, 6%)을 유리로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00286
실시예 107: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00287
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00288
THF 중의 에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (24.91 g, 84 mmol)의 용액에 PS-DMAP (9.37 g, 16.87 mmol) 및 BOC2O (23.50 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (24.91 g, 84 mmol)가 잔류되지 않을 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0 to 20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (33.9 g, >99%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00289
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00290
1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (33.92 g, 86 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (54.1 g, 858 mmol) 및 Pd/C (1.00 g, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물로 분배시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0 to 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (25.03 g, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00291
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-({2-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}옥시)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00292
DCM 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.50g, 1.638 mmol)의 용액에 2-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올 (0.287 g, 1.965 mmol), PS-트리페닐포스핀 (0.546 g, 1.64 mmol) 및 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.377 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0 to 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.167 g, 24%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00293
단계 D: 5-({2-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}옥시)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00294
MeOH (2 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-({2-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}옥시)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (167 mg, 0.385 mmol)의 용액에 1N LiOH (0.58 mL)를 첨가하였다. 침전물이 나타났으며, THF (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 TLC가 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (0.58 mL)로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N NaOH로 추출하였다. 수성층을 침전물이 형성될 때까지 진한 HCl로 산성화시킨 후, EtOAc로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 직접 수득하였다.
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(3S)-3,4-디히드록시부틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00295
DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (25.0 mg, 0.080 mmol), 5-({2-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 (24.53 mg, 0.080 mmol) 및 DIPEA (0.014 mL, 0.080 mmol)의 용액에 HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 2 mL로 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.019 g, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00296
실시예 108: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00297
HATU (0.072 g, 0.19 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.13 mmol), 7-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.033 g, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.033 mL, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 점성의 고형물을 수득하고, 이를 메탄올로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00298
실시예 109: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00299
HATU (91 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.16 mmol), 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (50 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.042 ml, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 고형물이 침전되었으며, 이를 여과하고, 메탄올로 분쇄시키고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.045 g, 57%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00300
실시예 110: 6-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00301
HATU (91 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.050 g, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.042 ml, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.033 g, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00302
실시예 111: 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00303
단계 A: 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00304
5 mL의 순수 에탄올 중의 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.43 mmol)의 현탁액에 탄소상의 5% 팔라듐(0.045 g, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱한 후, 50 psi에서 수소로 충전시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 표제의 화합물 (0.053 g, 60%)을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00305
단계 B: 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00306
디-t-부틸디카르보네이트 (0.133 g, 0.61 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중의 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켜 에틸 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.149 g)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 THF:메탄올:물/3:1:1 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 리튬 히드록사이드 (0.059 g, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 형성된 현탁액을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.035 g, 두 단계에 대해 52%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00307
단계 C: 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트
Figure 112009082023738-PCT00308
HATU (0.064 g, 0.168 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.035 g, 0.112 mmol), 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.032 g, 0.116 mmol), 및 DIPEA (0.030 ml, 0.168 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.038 g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00309
단계 D: 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00310
트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (0.038 g, 0.066 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.017 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00311
실시예 112: 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-7-일)카르바메이트
Figure 112009082023738-PCT00312
단계 A: 에틸 7-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00313
백금(IV) 옥사이드(0.024 g, 0.107 mmol)를 피셔-포터 용기(Fisher-Porter vessel) 중에서 에탄올 (20 mL) 중의 에틸 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 플러싱시키고, 수소 (60 psi)로 플러싱시키고, 3회 배기시킨 후, 수소(60 psi)로 충전하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.324 g, 74%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00314
단계 B: 에틸 7-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00315
디-t-부틸디카르보네이트 (0.389 g, 1.78 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중의에틸 7-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.303 g, 1.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.97 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디 클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.271 g, 60%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00316
단계 C: 7-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00317
리튬 히드록사이드 (0.196 g, 8.18 mmol)를 THF:MeOH:물/3:1:1 (5 mL) 중의 에틸 7-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.249 g, 0.818 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 6N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.206 g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00318
단계 D:1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-7-일)카르바메이트
Figure 112009082023738-PCT00319
HATU (0.055 g, 0.145 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 7-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.026 g, 0.096 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.027 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00320
실시예 113: 7-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00321
트리플루오로아세트산 (0.028 mL, 0.369 mmol)을 디클로로메탄 중의 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-7-일)카르바메이트 (0.021 g, 0.037 mmol)의 용액에 첨 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.009 g, 45%)을 백색 형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00322
5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드의 아미드 유도체의 일반적인 제조
비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드(0.065 g, 0.257 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.050 g, 0.086 mmol), 카르복실산 (0.086 mmol) 및 DIPEA (0.075 mL, 0.429 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하거나 메탄올로 분쇄하거나 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하였다.
실시예 114: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(4-피리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00323
표제의 화합물 (0.020 g, 34% 수율)을 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), 4-피리딘카르복실산 (0.013 g, 0.103 mmol), DIPEA (0.090 ml, 0.514 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)로부터 일반적인 절차에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009082023738-PCT00324
실시예 115: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(3-피리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00325
표제의 화합물 (0.011 g, 19%)을 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.050 g, 0.086 mmol), 3-피리딘카르복실산 (0.011 g, 0.086 mmol), DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.065 g, 0.257 mmol)로부터 일반적인 절차에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다.
Figure 112009082023738-PCT00326
실시예 116: 5-(β-알라닐아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00327
5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.213 mmol)을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-β-알라닌 (0.040 g, 0.213 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.07 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.163 g, 0.639 mmol)로 처리하여 제조하였다. 미정제 1,1-디메틸에틸 {3-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]-3-옥소프로필}카르바메이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 이 미정제 물질 (0.027 g, 0.042 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.017 g, 62%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00328
실시예 117: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피롤리딘카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00329
5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol)를 본 원에 기술된 일반적인 절차에서와 같이 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-L-프롤린 (0.022 g, 0.103 mmol), DIPEA (0.090 mL, 0.514 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)로 처리하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.035 g, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00330
실시예 118: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(L-프롤릴아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00331
트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸(2S)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.013 g, 0.020 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.013 g, 98%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00332
실시예 119: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(N-메틸글리실)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00333
1,1-디메틸에틸 {2-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}1H-인돌-5-일)아미노]-2-옥소에틸}메틸카르바메이트 (0.030 g, 45%)을 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.0103 mmol), N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-N-메틸글리신 (0.019 g, 0.103 mmol), DIPEA (0.090 mL, 0.514 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)로부터 본원에 기술된 일반적인 절차에 의해 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 {2-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}1H-인돌-5-일)아미노]-2-옥소에틸}메틸카르바메이트 (0.027 g, 0.042 mmol의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.24 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.027 g, 98%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00334
실시예 120: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(글리실아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00335
5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.0103 mmol)을 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리신 (0.018 g, 0.103 mmol), DIPEA (0.090 mL, 0.514 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥스아조리닐)포스피닉 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)로 처리하여 미정제 1,1-디메틸에틸 {2-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (0.031 g)를 회백색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (1mL) 중에서 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 3.89 mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(0.011 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00336
실시예 121: 5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00337
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00338
디-t-부틸디카르보네이트 (1.86 g, 8.55 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.52 g, 4.27 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 및 THF (8 mL) 중의 에틸 5-니트로- 1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.27 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화된 염화나트륨 중의 0.2 M HCl (80 mL)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.05 g, 74%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00339
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00340
백금(IV) 옥사이드 (0.0034 g, 0.015 mmol)를 피셔-포터 용기에서 에탄올 (4 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.1 g, 0.299 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 플러싱시키고, 수소(60 psi)로 플러싱시키고, 3회 배기시키고, 수소(60 psi)로 충전하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제의 화합물 (91 mg)을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00341
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복 실레이트
Figure 112009082023738-PCT00342
아세틸 클로라이드 (0.019 mL, 0.269 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.082 g, 0.269 mmol) 및 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.539 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.041 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00343
단계 D: 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00344
리튬 히드록사이드 (0.028 g, 1.184 mmol)를 THF:MeOH:물/3:1:1 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.041 g, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 6N HCl 수용액으로 산성 화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 고형물이 수성층으로 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.011 g, 43%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00345
단계 E: 5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00346
HATU (0.023 g, 0.062 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.013 g, 0.041 mmol), 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.009 g, 0.041 mmol) 및 DIPEA (0.011 mL, 0.062 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.009 g, 43%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00347
실시예 122: 6-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00348
단계 A: 메틸 6-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00349
황산(1 mL, 18.76 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중의 6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.5 g, 2.425 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.433 g, 81%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00350
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00351
디-t-부틸디카르보네이트 (0.425 g, 1.948 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.238 g, 1.948 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL) 중의 메틸 6-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.429 g, 1.948 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.455 g, 73%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00352
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00353
백금(IV) 옥사이드 (0.016 g, 0.069 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.443 g, 1.383 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 플러싱시키고, 수소 (50 psi)로 플러싱시키고, 3회 배기시킨 후, 수소(50 psi)로 충전하였다. 1시간 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용 매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.373 g, 93%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00354
단계 D: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-(아세틸아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00355
아세틸 클로라이드 (0.027 mL, 0.379 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.100 g, 0.344 mmol) 및 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.689 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.089 g, 94%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00356
단계 E: 6-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00357
리튬 히드록사이드 (0.063 g, 2.65 mmol)를 THF:메탄올:물/3:1:1 (3.5 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-(아세틸아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.088 g, 0.265 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.033 g, 54%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00358
단계 F: 6-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00359
HATU (0.086 g, 0.227 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.047 g, 0.151 mmol), 6-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.033 g, 0.151 mmol) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.227 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 형성된 오일을 메틸렌 클로라이드:메탄올로 분쇄하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 (0.024 g, 31%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00360
실시예 123: 6-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00361
단계 A: 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00362
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.150 g, 0.517 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.175 g, 81%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00363
단계 B: 메틸 6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00364
디-t-부틸디카르보네이트 (0.089 g, 0.406 mmol) 및 트리에틸아민 (0.170 mL, 1.219 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.170 g, 0.406 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.134 g, >99%)을 연분홍색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00365
단계 C: 6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00366
리튬 히드록사이드 (0.095 g, 3.96 mmol)를 THF:메탄올:물의 3:1:1 혼합물 (2 ml) 중의 메틸 6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.115 g, 0.396 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 형성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.115 g, >99%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00367
단계 D: 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-6-일)카르바메이트
Figure 112009082023738-PCT00368
HATU (0.104 g, 0.272 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.056 g, 0.182 mmol), 6-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.050 g, 0.182 mmol) 및 DIPEA (0.048 mL, 0.272 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.056 g, 48%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00369
단계 E: 6-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00370
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-6-일)카르바메이트 (0.046 g, 0.081 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.037 g, 74%)을 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00371
실시예 124: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00372
단계 A: 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00373
메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (0.73 g, 4.09 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.63 mL, 8.17 mmol)을 디클로로메탄/디에틸 에테르의 2:3 혼합물(40mL) 중의 4-니트로페닐렌디아민 (0.50 g, 3.27 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 중의 잔류물을 디클로로메탄:에테르의 1:1 혼합물로 세척하였다. 여액을 합하고, 1.5N 수산화나트륨 수용액(40 mL)으로 진탕하였다. 유기층을 제거하였다. 메탄올/에테르의 1:1 혼합물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 황색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물 중에 현탁시키고, 혼합물을 6N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 (0.331 g, 49%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00374
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00375
HATU (0.055 g, 0.145 mmol)를 DMF 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산 (0.020 g, 0.096 mmol), 및 DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 0.028 g의 오일을 수득하였다. 반응을 반복하여 0.038 g의 동일 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 합하고, 메탄올로 분쇄시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물 (0.012 g, 25% 합산됨)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00376
실시예 125: 5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00377
단계 A: 1,1-디메틸에틸 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00378
디-t-부틸디카르보네이트 (2.107 g, 9.66 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.180 g, 9.66 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중의 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산 (1.00 g, 4.83 mmol)(이는 문헌의 절차(Heterocycles 2006, 67, 769)에 따라 제조됨)의 현탁액에 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 처리하여 표제의 화합물 (0.149 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 추가의 1 g의 물질을 목적하는 t-부틸 에스테르 및 N,N-디메틸아미노피리딘의 혼합물로서 분리하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 시켜 추가의 표제의 화합물(0.359 g, 39% 합산됨)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00379
단계 B: 1,1-디메틸에틸 5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00380
백금(IV) 옥사이드 (0.020 g, 0.090 mmol)를 가압 용기에서 에탄올 (20 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 (0.472 g, 1.793 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 플러싱한 후, 배기시키고, 수소(50 Psi)로 플러싱하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 (0.359 g, 69%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00381
단계 C: 1,1-디메틸에틸 5-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00382
디클로로메탄 (5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-카르 복실레이트 (0.147 g, 0.630 mmol)의 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 피리딘 (0.076 mL, 0.945 mmol) 및 아세트산 무수물(0.059 mL, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수거된 고형물을 디클로로메탄로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물 (0.160 g, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00383
단계 D: 5-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00384
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 5-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 (0.155 g, 0.563 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.166 g, 88%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00385
단계 E: 5-(아세틸아미노)-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00386
HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-(아세틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산 (0.035 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 및 DIPEA (0.031 g, 0.241 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.007 g, 8.5%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00387
실시예 126: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(디메틸아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00388
트리에틸아민 (0.036 mL, 0.257 mmol)을 디클로로에탄 (4 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.171 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액에 포름 알데히드 (37% 순수한 용액) (0.019 mL, 0.257 mmol), 아세트산 (0.049 mL, 0.857 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (145 mg, 0.686 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 pH ~8-9가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.035 g, 41%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00389
실시예 127: 5-[비스(시클로프로필메틸)아미노]-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00390
트리에틸아민 (0.049 mL, 0.355 mmol)을 디클로로에탄 (5 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.207 g, 0.355 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 형성된 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (0.027 mL, 0.355 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.188 g, 0.887 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 표제의 화 합물 (0.075 g, 37%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00391
실시예 128: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00392
단계 A: 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00393
5-메틸-3,4-디히드로-2H-피롤 (1.00 g, 12.0 mmol)을 사염화탄소 중에 용해시켰다. 이 용액에 고형물로서 NCS (12.85 g, 96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 소듐 메톡시드 (3.90 g, 72.2 mmol)를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 가열 환류시키고, 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 Et2O에 현탁시켰다. 고형물을 여과하고, 에테르를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 2M HCl를 첨가하였다. 이상 용액을 SM이 잔류하지 않을 때까지 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 오렌지색 오일로 증발시켰다. 미정제 오일을 실리카 상에 흡수시키고, EtOAc 및 헥산을 이용하는 40g의 실리카 상에서 정제하여 표제의 화합물 을 오렌지색 고형물(0.2958 g, 1.854 mmol, 15.41 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00394
단계 B: 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00395
1M LiOH (7.415 ml, 7.415 mmole)의 용액을 메탄올 (4 ml) 중의 용해된 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.2958 g, 1.854 mmole)에 첨가하였다. 이 용액에 THF (4 ml)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 분배시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.2331g, 86%)을 갈색을 띄는 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00396
단계 C: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00397
HATU (0.061 g, 0.16 mmole)를 DMF 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmole) 및 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (0.023 g, 0.16 mmole)의 DMF (2 ml) 용액에 첨가하였다. DIPEA (0.021 g, 0.16mmole)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 15% NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산을 이용하는 실리카에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0187 g, 26%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00398
실시예 129: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00399
단계 A: 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT00400
CH2Cl2 (10 mL) 중의 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.04 g, 2.77 mmol)의 용액을 THF 중의 MeNH2의 2M 용액(13.9 mL, 27.73 mmol)에 첨가하였다. 용액이 연황색으로 변하였으며, 플라스크를 마개로 막고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 포화된 NaHCO3 용액 (150 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.81 g, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00401
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00402
HATU (0.16 g, 0.43 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.10 g, 0.30 mmol) 및 1H-피롤-2-카르복실산 (0.05 g, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반 하였다. 16 시간 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 포화된 NaHCO3 용액 (100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 100 ml), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.042 g, 33%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00403
실시예 130: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00404
HATU (0.16 g, 0.43 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.10 g, 0.30 mmol) 및 1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.05 g, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 16 시간 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 포화된 NaHCO3 용액 (100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 100 ml), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.025 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00405
실시예 131: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00406
단계 A: 메틸 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00407
N-클로로숙신이미드 (0.318 g, 2.4 mmol)를 CH3CN (16 mL) 중의 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.300 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 암실에서 12시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 백색 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 Na2S 수용액(10 mL)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20-70% EtOAc/헥산) 표제의 화합물 (0.061 g, 16%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00408
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00409
메틸 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.061 g, 0.4 mmol)의 용액을 MeOH (2 mL), 디옥산 (2 mL) 및 2N NaOH (1.9 mL, 3.8 mmol)의 용액 중에서 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1M HCl (20 mL)를 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.0523g, 94%)을 백색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.054 g, 0.17 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.026 g, 0.17 mmol), HATU (0.086 g, 0.23 mmol), DIPEA (0.039 mL, 0.23 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.008 g, 10%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00410
실시예 132: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00411
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.057 g, 0.17 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.026 g, 0.17 mmol), HATU (0.086 g, 0.23 mmol), DIPEA (0.039 mL, 0.23 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.005 g, 11%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00412
실시예 133: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00413
단계 A: 메틸 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00414
N-브로모숙신이미드 (0.900 g, 5.0 mmol)를 CH3CN (50 mL) 중의 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.630 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 암실에서 교반한 후, 실리카 겔의 존재하에 농축시켰다. 흡수된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.708 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00415
단계 B: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00416
메틸 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.708 g, 3.5 mmol)의 용액을 MeOH (20 mL) 및 2N NaOH (20 mL, 40 mmol)의 용액 중에서 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 2N NaOH (20 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 한시간 동안 40℃로 유지시켰다. 이후, 반응 혼합물을 1M HCl (100 mL)를 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증 발시켜 미정제 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.156g, 24%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.062 g, 0.20 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.038 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.010 g, 8%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00417
실시예 134: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00418
단계 A: 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112009082023738-PCT00419
N-브로모숙신이미드 (0.900 g, 5.0 mmol)를 CH3CN (50 mL) 중의 2-메틸-1H- 이미다졸-4-카르브알데히드 (0.500 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 암실에서 교반한 후, 실리카 겔의 존재 하에서 농축시켰다. 흡수된 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5-70% EtOAc/헥산) 표제의 화합물 (0.334 g, 35%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00420
단계 B: 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00421
물 (3.9 mL) 중의 소듐 클로리트 (1.6 g, 17.8 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.5 g, 10.6 mmol)의 용액을 THF(5.5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.334 g, 1.8 mmol), 2-메틸-2-부텐 (THF 중의 2M 용액 11 mL, 22.0 mmol), 및 3차-부탄올 (1.3 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 수성상을 분리시키고, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물(0.316 g, 87%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00422
단계 C: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00423
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.062 g, 0.20 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.041 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.066 g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00424
실시예 135: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00425
단계 A: N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-2-메틸프로판아미드
Figure 112009082023738-PCT00426
벤질옥시아세트알데히드 (1.5 g, 10.0 mmol)를 25% 암모늄 히드록사이드 (5 mL) 중의 소듐 시아나이드 (0.61 g, 12.4 mmol) 및 모늄 클로라이드 (0.79 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 2-메틸프로판산 (0.90 g, 10.2 mmol), EDC (2.85 g, 14.9 mmol) 및 DMAP (0.305 g, 2.5 mmol)를 상기 여액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 1N HCl (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.60 g, 65%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00427
단계 B: 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸
Figure 112009082023738-PCT00428
아세토니트릴 (65 mL) 중의 N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-2-메틸프로판아미드 (1.60 g, 6.5 mmol), 트리페닐포스핀 (4.2 g, 16.0 mmol), 및 사염화탄소 (1.6 mL, 16.6 mmol)의 용액을 45℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL) 및 0.5 N NaOH (60 mL)에서 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.710 g, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00429
단계 C: 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112009082023738-PCT00430
클로로포름 (14 mL) 중의 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸 (0.710 g, 2.7 mmol) 및 메탄설폰산 (6.8 mL, 105 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음(~50 g)에 넣고, 상기 용액을, pH가 10이 될 때까지 5N NaOH를 첨가하여 중화시켰다. 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 40 mL)로 추출한 후에 n-부탄올 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 n-부탄올 추출물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비 혼합하고, 진공 중에 건조시켜 미정제 [4-클로로-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]메탄올을 갈색 고형물로서 수득하였다. CH2Cl2 (8 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 상기 고형물 및 망간 디옥사이드 (1.5 g, 17.0 mmol)의 용액을 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.165 g, 37%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00431
단계 D: 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00432
수 (2.2 mL) 중의 소듐 클로리트 (0.92 g, 10.2 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (0.81 g, 5.9 mmol)의 용액을 THF (3.1 mL) 중의 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.165 g, 1.0 mmol), 2-메틸-2-부텐 (6.2 mL의, THF 중의 2M 용액, 12.4 mmol), 및 3차-부탄올 (0.8 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 표제의 화합물 (0.173 g, 92%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00433
단계 E: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00434
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.093 g, 0.30 mmol), 4-클로로-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.057 g, 0.30 mmol), HATU (0.137 g, 0.36 mmol), DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) 및 DMF (3 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.084 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00435
실시예 136: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테 이트
Figure 112009082023738-PCT00436
단계 A: N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}시클로프로판카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00437
벤질옥시아세트알데히드 (1.5 g, 10.0 mmol)를 25% 암모늄 히드록사이드 (5 mL) 중의 소듐 시아나이드 (0.61 g, 12.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.79 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 여액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (1.3 mL, 16.1 mmol)을 첨가한 후에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.1g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 1N HCl (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.84 g, 75%)을 반투명한 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00438
단계 B: 4-클로로-2-시클로프로필-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸
Figure 112009082023738-PCT00439
아세토니트릴 (74 mL) 중의 N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}시클로프로판카르복사미드 (1.84 g, 7.5 mmol), 트리페닐포스핀 (4.8 g, 18.3 mmol), 및 사염화탄소 (1.9 mL, 19.7 mmol)의 용액을 45℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 및 0.5 N NaOH (70 mL)에서 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.02 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00440
단계 C: 4-클로로-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112009082023738-PCT00441
클로로포름 (22 mL) 중의 4-클로로-2-시클로프로필-5-{[(페닐메틸)옥시]메 틸}-1H-이미다졸 (1.02 g, 3.9 mmol) 및 메탄설폰산 (9.7 mL, 149 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음(~50 g)에 넣고, 상기 용액을, pH가 10이 될 때까지 5N NaOH를 첨가하여 중화시켰다. 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 40 mL)로 추출한 후에 n-부탄올 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 n-부탄올 추출물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비 혼합하고, 진공 중에 건조시켜 미정제 (4-클로로-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 갈색 고형물로서 수득하였다. CH2Cl2 (12 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 상기 고형물 및 망간 디옥사이드 (2.1 g, 24.8 mmol)의 용액을 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.282 g, 41%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00442
단계 D: 4-클로로-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00443
수 (3.7 mL) 중의 소듐 클로리트 (1.5 g, 16.6 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.3 g, 9.4 mmol)의 용액을 THF (5.0 mL) 중의 4-클로로-2- 시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.282 g, 1.6 mmol), 2-메틸-2-부텐 (10 mL의, THF 중의 2M 용액, 20.0 mmol), 및 3차-부탄올 (1.2 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.285 g, 95%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00444
단계 E: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00445
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.093 g, 0.30 mmol), 4-클로로-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.056 g, 0.30 mmol), HATU (0.137 g, 0.36 mmol), DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) 및 DMF (3 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.050 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00446
실시예 137: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00447
단계 A: N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}아세트아미드
Figure 112009082023738-PCT00448
벤질옥시아세트알데히드 (1.5 g, 10.0 mmol)를 25% 암모늄 히드록사이드 (5 mL) 중의 소듐 시아나이드 (0.61 g, 12.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.79 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 여액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (1.3 mL, 16.1 mmol)을 첨가한 후에 아세틸 클로라이드 (1.1 mL, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 1N HCl (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.60 g, 65%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00449
단계 B: 4-클로로-2-메틸-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸
Figure 112009082023738-PCT00450
아세토니트릴 (75 mL) 중의 N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}아세트아미드 (1.64 g, 7.5 mmol), 트리페닐포스핀 (4.9 g, 18.8 mmol), 및 사염화탄소 (1.8 mL, 18.8 mmol)의 용액을 45℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 및 0.5 N NaOH (70 mL)에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-70% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 분리되지 않는 트리페닐포스핀 산화물로 인한 추정된 정량 수율의 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00451
단계 C: 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00452
클로로포름 (39 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸 (1.78 g, 7.5 mmol) 및 메탄설폰산 (18.5 mL, 285 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음(~70 g)에 넣고, 상기 용액을, pH가 10이 될 때까지 5N NaOH를 첨가하여, 중화시켰다. 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 60 mL)로 추출한 후에 n-부탄올 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 n-부탄올 추출물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 진공 중에 건조시켜 미정제 (4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 갈색 고형물로서 수득하였다. CH2Cl2 (12 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 상기 고형물 및 망간 디옥사이드 (2.0 g, 23.0 mmol)의 용액을 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 상기 여액을 농축시키고, 건조시켜 미정제 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 황색 고형물(0.308 g, 28%)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
물(3.3 mL) 중의 소듐 클로리트 (1.4 g, 15.3 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.2 g, 8.7 mmol)의 용액을 THF (4.7 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.308 g, 2.1 mmol), 2-메틸-2-부텐 (9.3 mL, THF 중의 2M 용액, 18.6 mmol), 및 3차-부탄올 (1.2 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.168 g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00453
단계 D: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00454
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.062 g, 0.20 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.032 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.051 g, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였 다.
Figure 112009082023738-PCT00455
실시예 138: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00456
단계 A: N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}프로판아미드
Figure 112009082023738-PCT00457
벤질옥시아세트알데히드 (3.0 g, 20.0 mmol)를 25% 암모늄 히드록사이드 (9.6 mL) 중의 소듐 시아나이드 (1.22 g, 24.9 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.58 g, 29.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 프로피온산 (1.5 g, 20.0 mmol), EDC (5.7 g, 30.0 mmol) 및 DMAP (610 mg, 5 mmol)를 상기 여액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고(20 mL), 유기상을 분리하고, 1N HCl (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.62 g, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00458
단계 B: 4-클로로-2-에틸-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸
Figure 112009082023738-PCT00459
아세토니트릴 (150 mL) 중의 N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}프로판아미드 (3.62 g, 15.6 mmol), 트리페닐포스핀 (10.2 g, 39.0 mmol), 및 사염화탄소 (3.8 mL, 39.0 mmol)의 용액을 45℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (170 mL) 및 0.5 N NaOH (150 mL)에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (2.51 g, 64%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00460
단계 C: (4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure 112009082023738-PCT00461
클로로포름 (56 mL) 중의 4-클로로-2-에틸-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸 (2.51 g, 10.0 mmol) 및 메탄설폰산 (25 mL, 385 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (~100 g)에 넣고, 상기 용액을, pH가 10이 될 때까지 5N NaOH를 첨가하여, 중화시켰다. 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출한 후에 n-부탄올 (3 x 100 mL)을 추출하였다. 합한 n-부탄올 추출물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비 혼합하고, 진공 중에 건조시켜 정량 수율의 표제의 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00462
단계 D: 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112009082023738-PCT00463
CH2Cl2 (30 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 (4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.60 g, 10.0 mmol) 및 망간 디옥사이드 (5.5 g, 63.3 mmol)의 용액을 환류하에서 6.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 여액을 농축 시키고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.763 mg, 48%)을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00464
단계 E: 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00465
물(11 mL) 중의 소듐 클로리트 (4.41 g, 48.8 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (3.9 g, 28.3 mmol)의 용액을 THF (15 mL) 중의 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.763 g, 4.81 mmol), 2-메틸-2-부텐 (30 mL의, THF 중 2M 용액, 60 mmol), 및 3차-부탄올 (3.7 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.715 g, 85 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00466
단계 F: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00467
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.713 g, 2.29 mmol), 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.400 g, 2.29 mmol), HATU (1.133 g, 2.98 mmol), DIPEA (0.520 mL, 2.98 mmol) 및 DMF (12 mL)로부터 본원에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH (2M NH3))에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.622 g, 58%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00468
실시예 139: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00469
단계 A: N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}부탄아미드
Figure 112009082023738-PCT00470
벤질옥시아세트알데히드 (1.5 g, 10.0 mmol)를 25% 암모늄 히드록사이드 (5 mL) 중의 소듐 시아나이드 (0.61 g, 12.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.79 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 여액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (1.3 mL, 16.1 mmol)을 첨가한 후에, 부티릴 클로라이드 (1.56 mL, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고(10 mL), 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-35% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (1.99 g, 81%)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00471
단계 B: 4-클로로-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-프로필-1H-이미다졸
Figure 112009082023738-PCT00472
아세토니트릴 (65 mL) 중의 N-{1-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}부탄아미드 (1.60 g, 6.5 mmol), 트리페닐포스핀 (4.3 g, 16.3 mmol), 및 사염화탄소 (1.6 mL, 16.3 mmol)의 용액을 42℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL) 및 0.5 N NaOH (60 mL)에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-40% EtOAc : 헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 분리되지 않는 트리페닐포스핀 산화물로 인한 추정된 정량 수율의 엷은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00473
단계 C: (4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure 112009082023738-PCT00474
클로로포름 (36 mL) 중의 4-클로로-5-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-프로필-1H-이미다졸 (1.72 g, 6.5 mmol) 및 메탄설폰산 (16 mL, 247 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 (~70 g)에 넣고, 상기 용액을, pH가 10이 될 때까지 5N NaOH를 첨가하여, 중화시켰다. 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르 (2 x 60 mL)로 추출한 후에 n-부탄올 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 n-부탄올 추출물을 농축시키고, 염수로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 표제의 화합물 (0.927 g, 82%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00475
단계 D: 4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112009082023738-PCT00476
CH2Cl2 (12 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 (4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (0.927 g, 5.3 mmol) 및 망간 디옥사이드 (2 g, 23.0 mmol)의 용액을 환류하에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 여액을 농축하고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.541 g, 59%)을 엷은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00477
단계 E: 4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00478
물(7.2 mL) 중의 소듐 클로리트 (2.9 g, 32.1 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (2.5 g, 18.1 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중의 4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.541 g, 3.1 mmol), 2-메틸-2-부텐 (19.3 mL의, THF 중의 2M 용액, 38.6 mmol), 및 3차-부탄올 (2.3 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.587 g, 정량)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00479
단계 F: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00480
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.062 g, 0.20 mmol), 4-클로로-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.038 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.062 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00481
실시예 140: 2-부틸-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00482
단계 A: 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00483
물(4.8 mL) 중의 소듐 클로리트 (2.0 g, 21.6 mmol) 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.8 g, 12.9 mmol)의 용액을 THF (6.7 mL) 중의 4-클로로-2-부틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.400 g, 2.1 mmol), 2-메틸-2-부텐 (13.4 mL의, THF 중 2M 용액, 26.8 mmol), 및 3차-부탄올 (1.6 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.411 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00484
단계 B: 2-부틸-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00485
2-부틸-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트를 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(메틸아미노)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (0.062 g, 0.20 mmol), 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.041 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol), DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol) 및 DMF (2 mL)로부터 본원에 기술된 것과 동일한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.080 g, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00486
실시예 141: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00487
단계 A: 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00488
헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2M 용액을, 용액의 색깔이 황색으로 유지될 때까지, MeOH 중의 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 (0.500 g, 2.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을, TLC로 확인하여 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별한 후에, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.464 g, 86 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00489
단계 B: 메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00490
TBDMS-Cl (0.544 g, 3.61 mmol) 및 DIPEA (0.840 mL, 4.81 mmol)를 DCM (10 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.460 g, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 유기층을 분리하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.426 g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00491
단계 B (대안 절차): 메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00492
TBDMS-Cl (6.83 g, 45.3 mmol) 및 DBU (3.41 mL, 22.6 mmol)를 THF (100 mL) 중의 메틸 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.33 g, 22.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (4.93 g, 71%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00493
단계 C: 메틸 3-브로모-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00494
NBS (0.670 g, 3.77 mmol)를 DMF (6 mL) 중의 메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.15 g, 3.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.246 g, 17%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00495
단계 D: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00496
DIPEA (0.224 mL, 1.28 mmol), (Boc)2O (0.157 g, 0.768 mmol) 및 PS-DMAP (0.043 g, 0.064 mmol)를 THF 중의 메틸 3-브로모-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.246 g, 0.640 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서, TLC로 확인하여 출발 물질이 소비될 때까지, 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.293 g, 94%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00497
단계 E: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00498
세슘 플루오라이드 (0.455 g, 2.99 mmol)를 5 mL의 DMF 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1,2-디카 르복실레이트 (0.290 g, 0.599 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서, TLC로 확인하여 출발 물질이 소비될 때까지, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.256 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00499
단계 F: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00500
세슘 카르보네이트 (0.275 g, 0.844 mmol)를 DMF 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.156 g, 0.422 mmol) 및 (2-브로모에틸)(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (0.151 g, 0.633 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, TLC에서 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났으며, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.145 g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00501
단계 G: 3-브로모-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00502
LiOH (1 N, 4 mL, 4 mmol)를 THF (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 3-브로모-6-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.145 g, 0.274 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 DCM으로 분쇄하고, 여과하여 표제의 화합물 (0.081 g, 98%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00503
단계 H: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00504
HATU (0.061 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-브로모-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.048 g, 0.161 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc로 분별한 후에, 유기층을 Na2CO3의 15% 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. EtOAc를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세톤에서 분쇄시켜 표제의 화합물 (0.059 g, 59%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00505
실시예 142: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00506
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00507
PS-DMAP (0.387 g, 0.697 mmol) 및 Boc2O (0.342 g, 1.67 mmol)를 THF 중의 메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.426 g, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. PS-DMAP 수지를 여과하고, 얻어진 용액을 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.343 g, 60 %)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00508
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00509
세슘 플루오라이드 (2.76 g, 18.1 mmol)를 20 mL DMF 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이 트 (3.68 g, 9.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서, TLC로 확인하여 출발 물질이 소비될 때까지, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (2.458 g, 93%) u24780-129-1를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00510
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00511
DBU (0.052 mL, 0.34 mmol)를 DMF 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (.100 g, 0.343 mmol) 및 [(2-브로모에틸)옥시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (0.082 g, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.129 g, 84%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00512
단계 D: 6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT00513
LiOH (1 N, 4 mL)를 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸 6-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.129 g, 0.288 mmol)의 메탄올 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 탁하게 변하였고, THF를 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을, TLC로 확인하여 출발 물질이 소비될 때까지, 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 수성층을 분리하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.041 g, 64%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00514
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00515
HATU (0.070 g, 0.186 mmol) 및 DIPEA (0.024 mL, 0.186 mmol)를 DMF 중의 6-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.041 g, 0.186 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.057 g, 0.186 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하고, 유기층을 분리하고, Na2CO3의 15% 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. EtOAc를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.041g, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00516
실시예 143: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00517
단계 A: 3-브로모-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (8.03 g, 50.0 mmol) 및 18-크라운-6 (7.7 g, 29.1 mmol)을 건조 DMSO (100 mL) 중에 용해시키고, THF 중 20% 칼륨 t-부톡사이드 (28.1 g, 50.0 mmol)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 3-브로모-5-플루오 로벤조니트릴 (10 g, 50.0 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 125℃에서 20 시간 동안 가열하였으며, 이때에 LC-MS는 >90% 전환율을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하여 미정제 생성물을 검정색 침전물로서 수득하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 500 mL DCM으로 용리시키면서 45 g 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 호박색 오일로 농축시키고, IPA (100 mL)를 첨가하여 결정화시켰다. 침전물을 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 3-브로모-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (10.7 g, 31.4 mmol, 62.8 % 수율)를 LCMS로 측정하여 >90% 순도의 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00518
단계 B: 3-브로모-5-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴
3-브로모-5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (6.05 g, 17.76 mmol) 및 NBS (3.16 g, 17.76 mmol)를 촉매량의 AIBN (0.146 g, 0.888 mmol)을 지닌 사염화탄소 (100 mL) 중에서 합하고, 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-10% Et2O로 용리) 상에서 정제 하여 3-브로모-5-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴 (4.5 g, 10.73 mmol, 60.4 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00519
단계 C: 3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴
3-브로모-5-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴 (2.25 g, 5.36 mmol) 및 소듐 아지드 (0.349 g, 5.36 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 4차례 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하여 3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (2.04 g, 5.35 mmol, 100% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00520
단계 D: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴
THF (30 mL) 중에 용해된 3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (2.04 g, 5.35 mmol)을 25℃에서 16 시간 동안 교반하면서 트리페닐포스핀 (2.10 g, 8.02 mmol) 및 물 (0.482 g, 26.7 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 실리카 겔 (EtOAc (트리페 닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위함) 이후 100% EtOAc에서 10% CH3OH/DCM의 구배로 순차적으로 용리) 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (1.12 g, 3.15 mmol, 58.9 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00521
단계 E: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.70 g, 1.969 mmol)을 n-프로판올 (10 mL) 중의 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (0.396 g, 2.95 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 복합물 (1:1) (0.058 g, 0.079 mmol) 및 TEA (0.412 mL, 2.95 mmol)와 혼합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 (0-10% CH3OH/DCM로 용리) 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴 (0.52 g, 1.718 mmol, 87 % 수율)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00522
단계 F: 2-브로모-4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
THF (25 mL) 중의 2-브로모-4,5-디클로로-1H-이미다졸 (2.16 g, 10 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (20 mL) 중의 NaH (440 mg의, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 11 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, {2-[(클로로메틸)옥시]에틸}(트리메틸)실란 (1.9 mL, 11 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.26 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00523
단계 G: 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
nBuLi (1.27 mL의, 헥산 중 1.57 M 용액, 2.00 mmol)를 N2하, -78℃에서 THF (40 mL) 중의 2-브로모-4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이 미다졸 (0.69 g, 2.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하고, TMSCl (0.25 mL, 2.00 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 4 시간 후에, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (1.27 mL의, 헥산 중 1.57 M 용액, 2.00 mmol)을 적가하였다. 30분 후에, DMF (1.0 mL, 12.91 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 두 가지 화합물의 혼합물을 수득하였다. THF (5 mL)를 첨가한 후에 tBuOH (1.21 mL) 및 2-메틸-부텐 (9.8 mL의, THF 중 2M 용액, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 물 (4 mL) 중의 NaClO2 (1.4 g, 15.6 mmol) 및 NaH2PO4·H2O (1.29 g, 9.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.43 g (77%)의 표제의 화합물을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00524
단계 H: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴 (0.076 g, 0.251 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.069 g, 0.251 mmol) 및 DIPEA (0.088 mL, 0.502 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.105 g, 0.276 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 NaHCO3 수용액으로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하였다. 미정제 물질을 5-90% CH3CN/H2O (0.2% NH4OH 완충액)으로 용리하면서 XTerra™ C-18 컬럼 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류물을 제거하고, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.040 g, 0.093 mmol, 36.9 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00525
실시예 144: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]- 2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00526
단계 A: 2-[(3-브로모-2,5-디클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠
6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (3.3 g, 20.55 mmol) 및 18-크라운-6 (1.086 g, 4.11 mmol)을 건조 DMSO (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 THF 중 20% 칼륨 t-부톡사이드 (11.50 g, 20.55 mmol)로 처리하였다. 1-브로모-2,5-디클로로-3-플루오로벤젠 (7.21 g, 29.6 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였으며, 이때 LC-MS는 페놀의 거의 완전한 소비 및 주요 신규 생성물의 형성을 나타내었다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 갈색의 끈적끈적한 오일을 수득하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 4회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하여 갈색 시럽을 수득하였다. 이러한 물질을 500 mL DCM로 용리하면서 45 g 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 호박색 오일로 농축시키고, EtOH 및 몇 방울의 물로부터 결정화시켰다. 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 3부분의 차가운 EtOH로 세척하여2-[(3-브로모-2,5-디클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (4.0 g, 10.40 mmol, 50.6 % 수율)을 크림 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00527
단계 B: 2,5-디클로로-3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
2-[(3-브로모-2,5-디클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (2.0 g, 5.20 mmol)을 디시아노아연 (0.305 g, 2.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.601 g, 0.520 mmol)과 혼합하고, 불활성 대기하, 마이크로파 반응기에서 120℃로 60분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 4회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 100% 헥산 이후 0-10% EtOAc/헥산으로 순차적으로 용리하면서 120 g 실리카 상에서 정제하여 2,5-디클로로-3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (1.01 g, 3.06 mmol, 58.7 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00528
단계 C: 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴
2,5-디클로로-3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (1.01 g, 3.06 mmol) 및 NBS (0.544 g, 3.06 mmol)를 촉매량의 AIBN (0.025 g, 0.153 mmol)을 지닌 사염화탄소 (30 mL) 중에서 합하고, 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건 조상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10% Et2O로 용리하면서 80 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.647 g, 1.580 mmol, 51.7 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00529
단계 D: 3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴
3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.65 g, 1.587 mmol) 및 소듐 아지드 (0.114 g, 1.746 mmol)를 DMSO (7 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.565 g, 1.521 mmol, 96 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00530
단계 E: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴
3-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.565 g, 1.521 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 25℃에서 3일 동안 트리페닐포스핀 (0.598 g, 2.281 mmol) 및 물 (0.137 g, 7.60 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc (트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위함) 이후 100% EtOAc에서 10% CH3OH/DCM의 구배로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.487 g, 1.409 mmol, 93 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00531
단계 F: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴 (0.062 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.05 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 6 시간 동안 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16 시간 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 EtOH로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.067 g, 0.141 mmol, 78 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00532
실시예 145: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00533
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.200 g, 0.562 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.065 g, 0.056 mmol)을 THF (4 mL) 중에서 합하고, 불활성 대기하에서 교반하면서 디메틸아연 (헵탄 중 1 M) (1.125 mL, 1.125 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3로 분별하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, StratoSpheres™ PL-Thiol MP SPE+ 카트리지를 통해 중력 여과하였다. 여액을 얼음조에서 냉각시키고, 얻어진 침전물을 여과하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴 (.023 g, 0.079 mmol, 14.07 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 모액을 건조상태로 농축시키고, EtOAc 및 10% CH3OH/DCM으로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 제 2 배치의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴 (0.072 g, 0.248 mmol, 44.0 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00534
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴 (0.053 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 IPA로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.043 g, 0.103 mmol, 56.8 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00535
실시예 146: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00536
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴 (0.046 g, 0.158 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.032 g, 0.158 mmol) 및 DIEA (0.055 mL, 0.316 mmol)를 THF (3 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 EDC (0.061 g, 0.316 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물 을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 물로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH3OH/DCM로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.052 g, 0.109 mmol, 68.8 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00537
실시예 147: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3,5-디시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00538
단계 A: 5-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-1,3-벤젠디카르보니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (.355 g, 0.998 mmol)을 DMF (3 mL)에서 디시아노아연 (.100 g, 0.852 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.115 g, 0.100 mmol)과 혼합하고, 불활성 대기하, 마이크로파 반응기에서 120℃로 25분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화수용액으로 2회 세척하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH 중에 용해시키고, StratoSpheres™ PL-Thiol MP SPE+ 카트리지를 통해 중력 여과하였다. 여액을 건조상태로 농축하고, EtOAc 및 10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 5-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-1,3-벤젠디카르보니트릴 (0.200 g, 0.663 mmol, 66.4 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00539
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3,5-디시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
5-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-1,3-벤젠디카르보니트릴 (0.054 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (.050 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)을 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였 다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 IPA로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3,5-디시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.056 g, 0.130 mmol, 72.1 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00540
실시예 148: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00541
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에틸벤조니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (.400 g, 1.125 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.130 g, 0.112 mmol)을 THF (7 mL) 중에서 합하고, 불활성 대기하에서 교반하면서 디에틸아연 (헵탄 중 1 M) (2.250 mL, 2.250 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 포화수용액으로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에틸벤조니트릴 (0.213 g, 0.699 mmol, 62.1 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00542
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에틸벤조니트릴 (0.055 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (.050 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포 화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 IPA로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.021 g, 0.048 mmol, 26.8 % 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 모액을 건조상태로 농축시키고, 5에서 75% CH3CN/H2O (0.2% NH4OH 완충액)로 용리하면서 XTerra™ C-18 컬럼 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 물을 제거하고, 추가 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.043 g, 0.099 mmol, 54.9 % 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00543
실시예 149: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00544
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에틸벤조니트릴 (0.053 g, 0.174 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.036 g, 0.174 mmol) 및 DIEA (0.061 mL, 0.348 mmol)를 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 EDC (0.067 g, 0.348 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 물로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH3OH/DCM로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.054g, 0.110mmol, 63.1%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00545
실시예 150: N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00546
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.193 g, 0.542 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.150 g, 0.542 mmol) 및 DIPEA (0.189 mL, 1.084 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.227 g, 0.596 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 밤새 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 EtOH로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.195 g, 0.403 mmol, 74.3 % 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00547
실시예 151: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00548
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에 틸)벤조니트릴 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-프로필벤조니트릴 (1:6 비)
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (.400 g, 1.125 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.130 g, 0.112 mmol)을 THF (7 mL) 중에서 합하고, 불활성 대기하에서 교반하면서 디이소프로필아연과 디-n-프로필아연 (톨루엔 중 1 M, Aldrich 568112)의 외견상 혼합물(apparent mixture) (2.250 mL, 2.250 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 포화수용액으로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-프로필벤조니트릴 (1:6 비)의 혼합물 (.198 g, 0.621 mmol, 55.2 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. NMR의 지방족 영역에서의 특징적인 피크는 하기에 명시된 바와 같고, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴 대 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-프로필벤조니트릴의 비가 1:6인 것으로 확인되었다.
Figure 112009082023738-PCT00549
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴과 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-프로필벤조니트릴의 혼합물 (1:6 비, 0.058g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해하고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 IPA로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 이소프로필 이성질체와 n-프로필 이성질체의 혼합물 (.034 g, 0.076 mmol, 42.1 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 모액을 건조상태로 농축시키고, 5에서 75% CH3CN/H2O (0.2% NH4OH 완충액)로 용리하면서 XTerra™ C-18 컬럼 상에서 정제하였다. 선택된 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하고, 이소프로필 이성질체와 n-프로필 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 다른 선택된 분획을 마찬가지로 합하고, 농축시켜 >90%의 n-프로필 이성질체, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.015 g, 0.034 mmol, 18.56 % 수율)를 투명한 유리체로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00550
실시예 152: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00551
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴 (0.109 g, 0.361 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.100 g, 0.361 mmol) 및 DIPEA (0.126 mL, 0.723 mmol)를 THF (3 mL) 중에서 합하고 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.151 g, 0.397 mmol)로 처 리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 20-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 40 g 실리카 겔 상에 정제하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.16 g, 0.285 mmol, 79 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00552
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
30% 수성 KOH (30 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL)의 혼합물에 N-메틸-N-니트로소우레아 (0.264 g, 2.56 mmol)를 교반하고 0℃에서 냉각시키면서 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 유지시켰다. 유기상을 분리하고, KOH 펠렛 상에서 건조시키고, 교반하고 0℃에서 냉각시키면서 디에틸 에테르 (30.0 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.144 g, 0.256 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (5.8 mg, 0.026 mmol)의 용액에 적가하였다. DCM (20 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 완전한 용액을 형성시키고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 LC-MS는 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 물과 소량의 아세트산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 20-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.132 g, .230 mmol, 90 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00553
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.132 g, .230 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (3 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM과 NaHCO3 포화 수용액으로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH3OH/DCM로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.0705 g, 0.158 mmol, 68.8 % 수율)를 백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00554
실시예 153: N-({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00555
단계 A: 2-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠
6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (9.96 g, 62.0 mmol) 및 18-크라운-6 (4.5 g, 17.03 mmol)을 건조 DMSO (100 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 THF 중 20% 칼륨 t-부톡사이드 (34.8 g, 62.0 mmol)로 처리하였다. 5-브로모-2-클로로-1,3-디플루오로벤젠 (14.11 g, 62.0 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 130℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하 고, 주변 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하여 미정제 생성물을 검정색 침전물로서 수득하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 500 mL DCM로 용리시키면서 45 g 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 호박색 오일로 농축시키고, EtOH (150 mL)를 첨가하여 결정화하였다. 침전물을 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 2-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (8.7 g, 23.64 mmol, 38.1 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 모액을 건조상태로 농축시키고, IPA (70 mL)로부터 결정화하여 제 2 배치의 목적하는 생성물 (4.55 g, 12.36 mmol, 19.93 % 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00556
단계 B: 2-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠
2-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (13.25 g, 36.0 mmol) 및 NBS (6.41 g, 36.0 mmol)를 촉매량의 AIBN (0.296 g, 1.800 mmol)을 지닌 사염화탄소 (150 mL) 중에서 합하고, 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-10% Et2O로 용리하면서 330 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 2-[(5-브로모 -2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠 (10.04 g, 22.47 mmol, 62.4 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00557
단계 C: 1-(아지도메틸)-3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로벤젠
2-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠 (10.04 g, 22.47 mmol) 및 소듐 아지드 (1.461 g, 22.47 mmol)를 DMSO (50 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 4회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하여 1-(아지도메틸)-3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로벤젠 (8.3 g, 20.29 mmol, 90 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00558
단계 D: ({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민
THF (100 mL) 중에 용해된 1-(아지도메틸)-3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로벤젠 (8.3 g, 20.29 mmol)을 교반하면서 25℃에서 2일 동안 트리페닐포스핀 (7.98 g, 30.4 mmol) 및 물 (1.828 g, 101 mmol)로 순 차적으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc (트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위함) 이후 0-10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 330 g 실리카 겔 상에서 정제하여 ({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민 (5.73 g, 14.96 mmol, 73.7 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00559
단계 E: N-({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민 (0.069 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 EtOH로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉 각시키고, 여과하여 N-({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.048 g, 0.094 mmol, 51.9 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00560
실시예 154: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-5-시아노-3-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00561
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴
({3-[(5-브로모-2-클로로-3-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민 (3.00 g, 7.83 mmol)을 n-프로판올 (15 mL) 중의 디시아노아연 (0.460 g, 3.92 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.453 g, 0.392 mmol)과 합하고, 불활성 대기하의 마이크로파 반응기에서 120℃로 25분 동안 가열하였다. DMF (8 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 마이크로파 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하고, 이때에 LC-MS에서는 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 n-프로판올을 제거하고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 포화수용액 으로 4회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 이후 0-10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 80 g 실리카 겔 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (1.16 g, 3.52 mmol, 45.0 % 수율)을 엷은 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화시켰다.
Figure 112009082023738-PCT00562
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-5-시아노-3-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (0.059 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (.05 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 밤새 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 EtOH로부터 재결정화시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-5-시아노-3-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.041 g, 0.090 mmol, 49.6 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 모액을 소량으로 농축시키고, IPA로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하여 제 2 배치의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-5-시아노-3-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.011 g, 0.024 mmol, 13.31 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00563
실시예 155: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00564
단계 A: 2-클로로-6-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-4-피리딘카르보니트릴
6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (4.73 g, 29.5 mmol) 및 18-크라운-6 (1.558 g, 5.90 mmol)을 합하고, 25℃에서 THF 중 20% 칼륨 t-부톡사이드 (16.54 g, 29.5 mmol)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 2,6-디클로로-4-피리딘카르보니트릴 (5.1 g, 29.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 4일 동안 교반하였다. 미세한 백색 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 여과하고, 소량의 DMSO로 세척하였다. 상기 물질을 EtOAc와 NaHCO3 포화수용액으로 분별하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켜 2-클로로-6-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-4-피리딘카르보니트릴 (3.88 g, 13.06 mmol, 44.3 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. DMSO 여액을 물과 NaHCO3 포화수용액으로 처리하여 자주색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 상기 물질을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켜 자주색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 EtOH로 분쇄하고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하고, 공기 건조시켜 제 2 배치의 목적하는 생성물 (3.65 g, 12.28 mmol, 41.7 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00565
단계 B: 2-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴
2-클로로-6-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-4-피리딘카르보니트릴 (3.65 g, 12.28 mmol) 및 NBS (2.187 g, 12.28 mmol)를 촉매량의 AIBN (0.101 g, 0.614 mmol)을 지닌 사염화탄소 (100 mL) 중에서 합하고, 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0%에서 10% Et2O로 용리하면서 120 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물, 2-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (2.64 g, 7.02 mmol, 57.2 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00566
단계 C: 2-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴
2-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (2.00 g, 5.32 mmol) 및 소듐 아지드 (0.346 g, 5.32 mmol)를 DMSO (10 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였으며, 이때 TLC에서는 완전한 전환을 나타내었다(10% Et2O/헥산). 물 (150 mL) 및 NaHCO3 포화수용액 (30 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 2-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (1.76 g, 5.21 mmol, 98 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00567
단계 D: 2-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴
THF (10 mL) 중에 용해된 2-{[3-(아지도메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (.402 g, 1.189 mmol)을 교반하면서 25℃에서 16 시간 동안 트리페닐포스핀 (0.468 g, 1.783 mmol) 및 물 (0.107 mL, 5.94 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc (트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위함) 이후 0-10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 2-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (.161 g, 0.516 mmol, 43.4 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00568
단계 E: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴 (0.056 g, 0.181 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (.05 g, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.361 mmol)를 THF (2 mL) 중에서 합하고, 교반하면서 25℃에서 6 시간 동안 HATU (0.076 g, 0.199 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 16 시간 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 고형물을 끓는 IPA로 분쇄하고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (.069 g, 0.157 mmol, 87 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00569
실시예 156: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00570
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.300 g, 0.844 mmol), 알릴트리부틸 주석 (0.414 mL, 1.350 mmol) 및 테트라키 스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.097 g, 0.084 mmol)을 DMF (7 mL) 중에서 합하고, 질소로 퍼징시키고, 마이크로파 반응기에서 160℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석시키고, 묽은 NaHCO3 수용액으로 4회 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 이후 0-10% CH3OH/DCM로 순차적으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴 (.145 g, 0.458 mmol, 54.3 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00571
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴 (0.113 g, 0.358 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.099 g, 0.358 mmol), 및 DIEA (0.125 mL, 0.715 mmol)를 THF (4 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.049 g, 0.179 mmol), EDC (0.069 g, 0.358 mmol) 및 THF (4.00 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM과 NaHCO3 포화수용액으로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 20-70% EtOAc/헥산으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.088 g, 0.153 mmol, 42.7 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00572
단계 C: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM (2.5 mL) 중에 용해된 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.034 g, 0.059 mmol)를 교반하면서 25℃에서 3일 동안 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 30-85% CH3CN/H2O (0.1% 포름산 완충액)로 용리하면서 SunFire prep C-18 컬럼 상에서 질량-지시 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농 축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하고, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.022 g, 0.049 mmol, 84 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00573
실시예 157: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00574
단계 A: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
30% 수성 KOH (11 mL) 및 디에틸 에테르 (11 mL)의 혼합물에 교반하고 0℃로 냉각시키면서 N-메틸-N-니트로소우레아 (0.097 g, 0.938 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 유지시켰다. 유기상을 분리하고, KOH 펠렛 상에서 건조시키고, 교반하고 0℃로 냉각시키면서 디에틸 에테르 (11.00 mL) 중 의 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.054 g, 0.094 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (2.106 mg, 9.38 μmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였으며, 이때에 LC-MS는 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 물과 소량의 아세트산을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 20-60% EtOAc/헥산으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.027 g, 0.046 mmol, 48.8 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00575
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM (3 mL) 중에 용해된 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로 필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.027 g, 0.046 mmol)를 교반하면서 25℃에서 밤새 TFA (3 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 30-85% CH3CN/H2O (0.1% 포름산 완충액)로 용리시키면서 SunFire prep C-18 컬럼 상에서 질량-지시 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하고, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.016 g, 0.035 mmol, 76 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00576
실시예 158: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00577
단계 A: 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트
THF (62 mL) 중의 트리메틸보레이트 (16.72 mL, 150 mmol)의 용액에 25℃에서 이소프로필마그네슘 브로마이드 (0.5 M THF 용액, 100 mL, 50.0 mmol)를 적가하 였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시키고, 수성 HCl (1 N, 125 mL, 125 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 에테르로 3회 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 반고형물을 수득하였다. 상기 물질을 에테르로 분쇄하고, 백색 고형물을 여과하고, 폐기하였다. 상기 여액을 건조상태로 농축시켜 미정제의 보론산 (3.9 g, 45 mmol)을 황갈색 고형물로서 수득하였으며, 이는 빠르게 갈색으로 진하게 변하였다. 상기 물질을 디에틸 에테르 (62.0 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 하이드로겐 디플루오라이드 (13.67 g, 175 mmol)로 처리한 후에 1시간에 걸쳐 물 (5.40 mL, 300 mmol)로 서서히 적가 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하였다. 상기 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고, 무기물을 여과하였다. 여액을 ~50 mL로 농축시키고, 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하여 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (3.88 g, 26.2 mmol, 52.4 % 수율)를 미세하게 분할된 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00578
단계 B: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에테닐)벤조니트릴
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (.41 g, 1.153 mmol)을 n-프로판올 (10 mL) 중의 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (0.189 g, 1.268 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라 듐(II) 디클로로메탄 복합물 (0.034 g, 0.046 mmol) 및 TEA (0.241 mL, 1.730 mmol)와 혼합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃로 90분 동안 가열하였다. 추가의 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (0.086 g, 0.577 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 마이크로파 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 0-10% CH3OH/DCM로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에테닐)벤조니트릴 (0.140 g, 0.442 mmol, 38.3 % 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00579
단계 C: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에테닐)벤조니트릴 (0.068 g, 0.215 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.040 g, 0.273 mmol), 및 DIPEA (0.075 mL, 0.429 mmol)를 THF (6 mL) 중에서 합하고, 50℃에서 3일 동안 EDC (0.082 g, 0.429 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 염수로 분별하였다. 유기상을 분리하고, NaHCO3 포화 수용 액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 40-100% EtOAc/헥산으로 용리하면서 40 g 실리카 겔 상에서 정제하여 순수하지 않은 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 30에서 85% CH3CN/H2O (0.1% 포름산 완충액)로 용리하면서 SunFire prep C-18 컬럼 상에서 질량-지시 HPLC에 의해 다시 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하고, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.013 g, 0.029 mmol, 13.60 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00580
실시예 159: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00581
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴
에탄올 (10 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5- (1-메틸에테닐)벤조니트릴 (0.067 g, 0.212 mmol)을 수소 (1 atm)하, 25℃에서 4 시간 동안 백금(IV) 옥사이드 (0.050 g, 0.220 mmol)로 처리하였다. LC-MS는 ~90% 전환율을 나타내었지만 다수의 불순물이 존재한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 미정제 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴을 호박색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS (ES+) m/z 319.24 [M+H]
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(1-메틸에틸)벤조니트릴 (0.068 g, 0.213 mmol), 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.040 g, 0.273 mmol), 및 DIPEA (0.075 mL, 0.427 mmol)를 THF (6 mL) 중에서 합하고, 25℃에서 밤새 HATU (0.089 g, 0.235 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, DCM과 물로 분별하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 30-85% CH3CN/H2O (0.1% 포름산 완충액)로 용리하면서 SunFire prep C-18 컬럼 상에서 질량-지시 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조상태로 농축시키고, 에탄올로 2회 세척하고, 톨루엔으로 2회 세척하여 잔류하는 물을 제거하고, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.0205 g, 0.046 mmol, 21.49 % 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00582
실시예 160: N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00583
단계 A: 비스(1,1-디메틸에틸) {3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}프로판디오에이트
소듐 히드라이드 (오일 중 60% 분산액, 3.95 g, 98.6 mmol)를 무수 THF (100 mL)에 첨가하고, 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중의 디-3차-부틸 말로네이트 (9.79 g, 45.3 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (50 mL) 중에 적가된 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (15.0 g, 41.1 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaHSO4 포화 수용액 (200 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00584
단계 B: {3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}아세트산
미정제 비스(1,1-디메틸에틸) {3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}프로판디오에이트를 CH2Cl2 (100 mL) 및 TFA (50 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 물 (200 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00585
단계 C: 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-3-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠
미정제 {3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-2-플루오로-4-니트로페닐}아세트산을 CH3CN (150 mL) 중에 용해시키고, Cu2O (1.18 g, 8.22 mmol)를 첨가하였다. 콘덴서를 부착시키고, 이종 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (5%에서 70% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (13.0 g, 3 단계에 걸쳐 88%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00586
단계 D: {2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-3-플루오로-4-메틸페닐}아민
물 (200 mL) 중에 용해된 소듐 히드로설피트 (37.7 g, 216 mmol)를 THF (100 mL) 중에 용해된 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-3-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠 (13.0 g, 36.1 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피 (5%에서 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (5.0 g, 42%)을 연한 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00587
단계 E: 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠
오븐 건조된 플라스크에 CuCl2 (4.06 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 고진공하에 배치시키고, 질소를 흘려보내고, 아세토니트릴 (30 mL)을 첨가하였다. t-부틸 니트리트 (4.50 mL, 37.8 mmol)를 적가하였다. 상기 교반된 용액을 온화한 질소 스트림하, 50℃에서 오일조에 배치시키고, 5분 동안 가열시키고, 아세토니트릴 (40 mL) 중의 {2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-3-플루오로-4-메틸페닐}아민의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 얼 음조에서 냉각시키고, 얼음 냉각된 수성 HCl (1 N, 125 mL)에 넣었다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (0%에서 25% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.2 g, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00588
단계 F: 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠
N-브로모숙신이미드 (1.95 g, 10.94 mmol)를 실온에서 CCl4 (300 mL) 중의 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (3.20 g, 9.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 N2하에서 90℃로 5분 동안 가열하고, AIBN (0.070 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후에, 추가의 AIBN (0.070 g, 0.46 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 추가 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (0%에서 30% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.2 g, 60%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00589
또한, 2.25 g (48%)의 디-브롬화된 물질, l 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥 시]-1-클로로-4-(디브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 또한 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00590
단계 G: ({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민
CH2Cl2 (10 mL) 중의 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠 (2.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 메탄올 중의 암모니아 (7N, 100 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 얻어진 미정제 물질을 물로부터 분쇄하여 표제의 화합물 (1.55 g, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00591
단계 H: N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민 (296 mg, 0.81 mmol), HATU (418 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.46 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5%에서 80% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (320 mg, 84 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00592
실시예 161: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00593
트리에틸아민 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (60mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.006 mmol), CuI (1 mg, 0.0036 mmol) 및 시클로프로필아세틸렌 (51 ㎕, 0.60 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (45 mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00594
실시예 162: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00595
n-PrOH (5 mL) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (240 mg, 0.46 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (122 mg, 0.92 mmmol), PdCl2(dppf)-DCM (15 mg, 0.0184 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.92 mmol)의 용액. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. (20 mL). 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5%에서 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (177 mg, 82%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00596
실시예 163: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페 닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00597
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF (1 mL) 및 물 (2 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (80 mg, 0.17 mmol), 오스뮴 테트라옥사이드 (tBuOH 중 2.5%, 35 ㎕, 0.003 mmol), 소듐 퍼아이오데이트 (109 mg, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 녹색-검정색 오일로 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 상기 염을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 포화된 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (45 mg, 61%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00598
단계 B: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF (1 mL) 중의 디에틸포스포노아세토니트릴 (15 ㎕, 0.094 mmol)의 용액 을 얼음조에서 5℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 (THF 중 1 M, 94 ㎕, 0.094 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, THF (1 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (40 mg, 0.085 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 추가 60분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (10%에서 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (32 mg, 76%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00599
실시예 164: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00600
DCM 중의 디아조메탄의 0.068 M 용액 (25 mL, 1.71 mmol)을 실온, 질소하에서 20분에 걸쳐 Et2O (15 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.080 g, 0.17 mmol) 및 Pd(acac)2 (0.005 g, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)로 3회 정제하여 표제의 화합물 (17 mg, 21%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00601
실시예 165: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-피리딘카르복사미드 1-옥사이드
Figure 112009082023738-PCT00602
4 mL의 디클로로메탄 중의 N-[4-클로로-3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-플루오로벤질]피리딘-2-카르복사미드 (0.064 g, 0.154 mmol)의 용액에 mCPBA (0.026 g, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 15% Na2CO3로 세척하고, 유기층을 분리하고, 증발시켰다. 고형물을 DMF 중에 용해시키고, MeOH로 2 mL의 부피까지 희석시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.006 g, 9%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00603
실시예 166: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00604
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
PS-DMAP (9.37 g, 16.8 mmol)를 에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (24.9 g, 84 mmol)의 THF 용액에 첨가한 후에 BOC2O (23.5 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을, TLC로 확인하여 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (33.92 g, 정량)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00605
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
암모늄 포르메이트 (54.1 g, 858 mmol) 및 10% Pd/C (1.00 g, 0.470 mmol)를 에탄올 중 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(페닐메틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (33.9 g, 86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을, TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올을 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM과 물로 분별하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (25.03 g, 96% )을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00606
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
2-(메틸티오)에탄올 (0.285 mL, 3.28 mmol)을 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.500 g, 1.63 mmol)의 DCM 용액에 첨가한 후에, 트리페닐포스핀 (0.859 g, 3.28 mmol) 및 TBAD (0.754 g, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc에 넣고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.512 g, 82%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00607
단계 D: 에틸 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
THF 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-1,2- 디카르복실레이트 (0.500 g, 1.31 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 M HCl로 처리하고, 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, TFA를 첨가하고, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 고형물로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.228 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00608
단계 E: 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산
에틸 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트의 메탄올 용액 (0.099 g, 0.356 mmol)을 1 N LiOH (4 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 흐리게 변하였으며, THF를, 이러한 흐린 상태가 사라질때까지 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로, TLC가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 염기성 층을 분리하였다. 염기성 층을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 층들을 분리하고, EtOAc를 증발시켜 표 제의 화합물 (0.037 g, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00609
단계 F: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.055 g, 0.145 mmol)를 고형물로서 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.045 g, 0.145 mmol), 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (0.036 g, 0.145 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.041 g, 52%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00610
실시예 167: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00611
단계 A: 에틸 2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복실레이트
NCS (0.048 g, 0.358 mmol)를 에틸 5-{[2-(메틸티오)에틸]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.358 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1주일에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.067 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00612
단계 B: 2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복실산
에틸 2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복실레이트의 메탄올 용액 (0.067 g, 0.25 mmol)을 1 N LiOH (4 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 흐리게 변하였으며, THF를 흐린 상태가 사라질때까지 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로, TLC에서 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 염기성 층을 분리하였다. 상기 염기성 층을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 층들을 분리하고, EtOAc로 증발시켜 표제의 화합물 (0.047 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00613
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 고형물로서 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 2,3-디히드로-7H-[1,4]옥사티이노[3,2-e]인돌-8-카르복실산 (0.038 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 넣고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.032 g, 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00614
실시예 168: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00615
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
세슘 카르보네이트 (0.534 g, 1.63 mmol) 및 [(2-브로모에틸)옥시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (0.351 mL, 1.63 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.500 g, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 6 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물에 넣었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.635 g, 84%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00616
단계 B: 5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산
1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.200 g, 0.431 mmol)의 메탄올 용액을 1 N LiOH (4 mL)로 처리하였다. 침전물이 형성되고, THF를 첨가하여 상기 물질을 다시 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 70℃로, 출발 물질이 소비될 때까지 가열하고, EtOAc와 물로 분별하고, 층들을 분리하였다. 염기성 수성층을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산, MeOH로 스트립핑됨)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.015 g, 16 %) 및 5- [(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.0114 g, 7%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00617
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.026 g, 0.069 mmol)를 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.022 g, 0.069 mmol), 5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.015 g, 0.069 mmol) 및 DIPEA (0.012 mL, 0.069 mmol)의 DMF (1mL) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물에 넣고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.013 g, 37%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00618
실시예 169: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00619
단계 A : 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
트리페닐포스핀 (0.859 g, 3.28 mmol), 및 TBAD (0.754 g, 3.28 mmol)를 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-히드록시-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.50g,1.638 mmol) 및 3-(메틸티오)-1-프로판올 (0.348 g, 3.28 mmol)의 DCM 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc에 넣고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.488 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00620
단계 B: 5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산
1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.488 g, 1.24 mmol)의 메탄올 용액을 1 N LiOH (4 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 흐리게 변하였고, THF를 첨가하여 침전물을 다시 용해시키고, 상기 혼합물을 70℃로 가열하였다. TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 수성층을 분리하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 증발시켜 표제의 화합물 (0.263 g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00621
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 고형물로서 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 5-{[3-(메틸티오)프로필]옥시}-1H-인돌-2-카르복실산 (0.043 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 넣고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.045 g, 50%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00622
실시예 170: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00623
단계 A: 에틸 5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트
THF (4 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.389 g, 0.840 mmol)의 용액을 1N HCl (0.840 mL, 0.840 mmol)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. TLC에서 출발 물질의 소비, 및 2개의 생성물 점을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (.25 mL, 3.24 mmol)를 첨가하였다. TLC에서 1개의 생성물 점이 나타났다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (.224 g, 96%)을 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00624
단계 B: 에틸 5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트
DBU (0.203 mL, 1.34 mmol)를 THF (6mL) 중의 에틸 5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.224 g, 0.899 mmol) 및 TBDMS-Cl (0.203 g, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.255 g, 78%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00625
단계 C: 에틸 3-브로모-5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트
NBS (0.137 g, 0.771 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해된 에틸 5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.255 g, 0.701 mmol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0에서 50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.121 g, 39%)을 오일성 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00626
단계 D: 3-브로모-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산
LiOH (수 중 1N, 4 mL, 4 mmol)를 THF (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중의 에틸 3-브로모-5-[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.121 g, 0.275 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 미정제 고형물로 증발시켜 표제의 화합물 (0.081 g, 89 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00627
단계 E: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 3-브로모-5-[(2-히드록시에틸)옥시]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.048 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고, 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기물을 Na2CO3의 15% 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. EtOAc로 증발시키고, 아세톤에서 분쇄하여 표제의 화합물 (0.049 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00628
실시예 171: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00629
단계 A: 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (0.579 mL, 1.48 mmol)를 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.647 mL, 6.93 mmol)를 차가운 DMF에 첨가하고, 0℃에서 교반하고, 고형물을 형성시켰다. 디클로로에탄 (2 mL)을 상기 고형물에 첨가한 후에 디클로로에탄 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.00 g, 6.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 환류하에서, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOAc를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.319 g, 27%), 및 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.320 g, 27%)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00630
단계 B: 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산
LiOH (수 중 1N, 2 mL, 2 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득 하고, 이를 EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고형물로 증발시켜 표제의 화합물 (0.038 g, 83%)을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00631
단계 C: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산 (0.028 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별한 후에, 유기층을 15% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 고형물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 막을 수득하고, 이를 아세톤에서 분쇄하여 표제의 화합물 (0.014 g, 18%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00632
실시예 172: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플 루오로페닐}메틸)-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00633
단계 A: 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (0.579 mL, 1.48 mmol)를 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.647 mL, 6.93 mmol)를 차가운 DMF에 첨가하고, 0℃에서 교반하고, 고형물을 형성시켰다. 디클로로에탄 (2 mL)을 상기 고형물에 첨가한 후에, 디클로로에탄 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.00 g, 6.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 환류하에, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOAc로 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.320 g, 27%), 및 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.319 g, 27%)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00634
단계 B: 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산
LiOH (2 mL, 2 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상 기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고형물로 증발시켜 표제의 화합물 (0.0517 g)을 미정제 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00635
단계 C: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산 (0.028 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 15% Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 고형물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 막을 수득하고, 이를 아세톤에서 분쇄하여 표제의 화합물 (0.012 g, 15%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00636
실시예 173: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 5 -(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00637
단계 A: 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실산
KMnO4 (2.53 g, 16.0 mmol)를 아세톤과 물 중에 용해시키고, 아세톤 (250 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.50 g, 8.00 mmol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 1N HCl 중의 NaHSO3의 용액에 넣었다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물 (1.33 g, 82%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00638
단계 B: 메틸 3-클로로-5-(클로로카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드 (0.430 mL, 4.91 mmol)를 DCM (50 mL) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실산 (0.500 g, 2.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. DMF (9.51 ㎕, 0.123 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물을 미정제 생성물(0.804 g) 로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00639
단계 C: 메틸 3-클로로-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트
에탄올아민 (0.175 mL, 2.90 mmol)을 THF 중의 메틸 3-클로로-5-(클로로카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.150 g, 0.580 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.082 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00640
단계 D: 3-클로로-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실산
LiOH (2 mL, 2 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.082 g, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 매우 작은 고형물을 수득하였다. 수성층을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 염을 메탄올로 추출하였다. 메탄올을 증발시켜 표제의 화합물 (0.042 g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00641
단계 E: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 3-클로로-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실산 (0.037 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 Na2CO3의 15% 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순수하지 않은 고형물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)로 다시 정제하여 표제의 화합물 (0.014 g, 15%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00642
실시예 174: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00643
단계 A: 메틸 5-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
암모니아 (5.8 mL, 2.9 mmol)를 THF 중의 메틸 3-클로로-5-(클로로카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.060 g, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00644
단계 B: 5-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산
LiOH (수 중의 1N, 2 mL, 2 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 5-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.0602 g, 0.297 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고형물로 증발시켜 표제의 화합물 (0.057 g, 77 %)을 황갈색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00645
단계 C: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 5-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (0.030 g, 0.161 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 Na2CO3의 15% 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.023 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00646
실시예 175: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 5 -시클로프로필-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00647
단계 A: 메틸 3-클로로-5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르 복실레이트
시클로프로필아민 (0.166 g, 2.90 mmol)을 THF 중의 메틸 3-클로로-5-(클로로카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.150 g, 0.580 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을, TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.099 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00648
단계 B: 3-클로로-5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실산
LiOH (수 중의 1N, 2 mL, 2 mmol)를 THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.0992 g, 0.409 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 고형물로 증발시켜 표제의 화합물 (0.072 g, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00649
단계 C: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루 오로페닐}메틸)-N5-시클로프로필-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
HATU (0.061 g, 0.161 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-클로로-5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실산 (0.037 g, 0.161 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 Na2CO3의 15% 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순수하지 않은 고형물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)로 다시 정제하여 표제의 화합물 (0.0098 g, 11%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00650
실시예 176: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00651
단계 A: 메틸 3-클로로-5-에테닐-1H-피롤-2-카르복실레이트
20 mL의 THF 중의 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (3.97 g, 11.1 mmol) 의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 6.93 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.522 g, 2.78 mmol)의 THF 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.210 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00652
단계 B: 3-클로로-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복실산
THF (5 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-에테닐-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.539 mmol)의 교반된 용액을 9-BBN (5.39 mL, 2.15 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 mL의 1N NaOH 및 1 mL의 30 % H2O2로 처리하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 소듐 메타비설피트의 용액으로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 1N LiOH (1 mL), MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중에 용해시키고, TLC로 확인하여 산이 형성될 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분 리하고, MgSO4 상에서 건조시켜 메틸 3-클로로-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.028 g, 27%)를 고형물로서 수득하였다. LCMS: m/z = 188.0 (M-1).
단계 C: 3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.057 g, 0.15 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.047 g, 0.15 mmol), 3-클로로-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (0.028 g, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.026 mL, 0.150 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2 시간 동안 교반한 후에 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0016 g, 2 %)을 막으로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00653
실시예 177: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 5 -[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00654
단계 A: 메틸 3-클로로-5-({[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4 mL의 DCM 중의 메틸 3-클로로-5-(클로로카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.387 mmol)의 용액을 [2-(1-피롤리디닐)에틸]아민 (0.110 g, 0.967 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 흔들어 주었다. DCM 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. EtOAc 중의 0-10% MeOH로 실리카 상에서 정제하여 표제의 화합물 (0.080 g, 69 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00655
단계 B: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
메틸 3-클로로-5-({[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.080 g, 0.268 mmol)를 THF 및 MeOH (각각 2 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 히드록사이드 (2 mL, 1 N)를 상기 용액에 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후에, 어떠한 반응도 관찰되지 않았다. LiOH (2mL, 1 N)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 고형물로 증발시키고, EtOAc와 1N HCl로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고형물로 증발시켰다. 상기 고형물을 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.031 mL, 0.241 mmol)의 용액에 첨가하였다. HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 15 % Na2CO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.008 g, 9 %)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00656
실시예 178: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00657
HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.022 g, 0.177 mmol) 및 DIPEA (0.042 mL, 0.241 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물 을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)를 정제하여 표제의 화합물 (0.0191 g, 28 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00658
실시예 179: 5-아세틸-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00659
단계 A: 메틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCE (3 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (.100 g, 0.627 mmol)의 용액을 0℃에서 DCE (3 mL) 중의 SnCl2 (0.238 g, 1.25 mmol) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (.100 g, 0.627 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하고, 유기층을 분리하고, 1N 소듐 히드록사이드로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. EtOAc 및 헥산으로 실리카 상에서 정제하여 고형물의 메틸 4-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.047 g, 37%)와 함께 표제의 화합물 (0.034 g, 26%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00660
단계 B: 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산
메틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.034 g, 0.169 mmol)를 THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 1N LiOH (1mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.030 g, 76 %)을 순수하지 않은 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 186.0 (M-1).
단계 C: 5-아세틸-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (0.030 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.042 mL, 0.241 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0127 g, 16%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00661
실시예 180: 4-아세틸-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00662
단계 A: 메틸 4-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCE (3 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.627 mmol)의 용액을 0℃에서 DCE (3 mL) 중의 SnCl2 (0.238 g, 1.25 mmol) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.627 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc에 넣었다. 유기층을 분리하고, 1N 소듐 히드록사이드로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. EtOAc와 헥산을 실리카 상에서 정제하여 고형물의 메틸 4-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.047 g, 37%)와 함께 표제의 화합물 (0.034 g, 26%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00663
단계 B: 4-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산
메틸 5-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.034 g, 0.169 mmol)를 THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 1N LiOH (1mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 60℃로 가열시키고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.033 g, 67%)을 순수하지 않은 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 187.9 (M+1).
단계 C: 4-아세틸-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.161 mmol), 4-아세틸-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (0.030 g, 0.161 mmol) 및 DIPEA (0.042 mL, 0.241 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0065 g, 7%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00664
실시예 181: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테 이트
Figure 112009082023738-PCT00665
단계 A: 에틸 1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트
1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (1.05 g, 10.9 mmol)를 15 mL의 DMF 중의 NaH (0.437 g, 10.9 mmol)의 교반된 현탁액에 일부씩 첨가하였다. 1시간 후에, 3 mL의 DMF 중의 SEM-Cl (1.93 mL, 10.9 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 SEM 보호된 이미다졸 카르브알데히드 (1.8 g, 7.9 mmol)를 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 5 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 아지도아세테이트 (7.8 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 -20℃에서 소듐 에톡사이드 (8.91 mL, 23.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 상기 용액을 -10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액에 넣고, 에테르 2x100 mL로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일 (1.111 g, 41% 수율)을 수득하였다. 상기 오일을 크실렌 중에 용해시키고, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하였다. 여러 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 이를 합쳤다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 다시 정제하여 표제의 화합물 (0.088 g, 3%)을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00666
단계 B: 1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산
에틸 1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트 (0.088 g, 0.284 mmol)를 THF 및 MeOH 중에 용해시켰다. LiOH (1 mL, 1 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. TLC로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때, 상기 반응 혼합물을 증발시켜 표제의 화합물 (0.123 g, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z = 280.0 (M-1).
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
HATU (0.092 g, 0.241 mmol)를 DMF (2 ml) 중에 용해된 DIPEA (0.042 ml, 0.241 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니 트릴 (0.050 g, 0.161 mmol) 및 1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1,4-디히드로피롤로[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산 (0.045 g, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA가 함유된 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 및 TFA 중에 용해시켰다. 이를 LCMS에서 SEM기의 완전한 제거를 나타날 때까지 교반하였다. 용매 및 산을 증발시키고, 얻어진 고형물을 DCM 및 아세톤으로 세척하여 표제의 화합물 (0.0052 g, 6%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00667
실시예 182: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-4-(메틸옥시)벤젠설폰아미드
Figure 112009082023738-PCT00668
CH2Cl2 (2 mL) 중의 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.025 g, 0.085 mmol), 4-(메틸옥시)벤젠설포닐 클로라이드, (0.025 g, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, RP-HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결 건조시키고, EtOAc (25 mL) 및 sat. NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-4-(메틸옥시)벤젠설폰아미드 (0.030 g, 75%)를 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00669
실시예 183: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸옥시)벤젠설폰아미드
Figure 112009082023738-PCT00670
CH2Cl2 (2 mL) 중의 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 4-(메틸옥시)벤젠설포닐 클로라이드 (0.034 g, 0.145 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, RP-HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시키고, EtOAc (25 mL) 및 sat. NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로 -5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(메틸옥시)벤젠설폰아미드 (0.020 g, 43%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00671
실시예 184: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00672
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중 에틸 4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.022 g, 0.144 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.034 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.034 g, 0.145 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.145 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.096 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.012 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00673
실시예 185: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00674
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.030 g, 0.144 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.034 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.144 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.144 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.030 g, 0.144 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAC로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.009 g, 13%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00675
실시예 186: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00676
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.131 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.031 g, 1.31 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.144 mmol), DIPEA (0.050 mL, 0.26 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.128 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중 화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.002 g, 2.6%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00677
실시예 187: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00678
DMF (1.0 mL) 중의 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (0.019 g, 0.079 mmol)의 용액에 HATU (0.045 g, 0.011 mmol), DIPEA (0.021 mL, 0.011 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.037 g, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 (0.008 g, 19%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00679
실시예 188: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00680
단계 A: 에틸 3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 에탄올 (50 mL) 중의 페닐히드라진 (1.0 g, 6.92 mmol)의 용액을 60℃의 오일조에 배치시키고, 환류 콘덴서를 부착하였다. 에틸 2-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 6.94 mmol) (문헌 [Singh, J; Kissick, T. P.; Mueller, R. H. Organic Preparations and Procedures International (1989), 21(4), 501-4.]에 따라 제조)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.625 g, 41%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00681
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.108 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.026 g, 1.08 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.131 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.131 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.033 g, 0.131 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.021 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00682
실시예 189: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-프로필-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00683
단계 A: 에틸 3-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 에탄올 (50 mL) 중의 페닐히드라진 (1.0 g, 6.92 mmol)의 용액을 60℃의 오일조에 배치시키고, 환류 콘덴서를 부착하였다. 에틸 2-옥소헥사노에이트 (1.0 g, 6.33 mmol) (문헌 [Singh, J; Kissick, T. P.; Mueller, R. H. Organic Preparations and Procedures International (1989), 21(4), 501-4.]에 따라 제조)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 분쇄하여(9:1 헥산/EtOAc) 에틸 3-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.850 g, 58%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00684
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-프로필-1H-인돌-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.108 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.026 g, 1.08 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.131 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.131 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.033 g, 0.131 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-프로필-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.021 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00685
실시예 190: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00686
단계 A: 에틸 3-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
무수 에탄올 (50 mL) 중의 페닐히드라진 (1.0 g, 6.92 mmol)의 용액을 60℃의 오일조에 배치시키고, 환류 콘덴서를 부착하였다. 에틸 4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 6.33 mmol) (문헌 [Singh, J; Kissick, T. P.; Mueller, R. H. Organic Preparations and Procedures International (1989), 21(4), 501-4.]에 따라 제조)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 및 RPHPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 EtOAc로 중화시켜 에틸 3-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.250 g)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00687
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.108 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.026 g, 1.08 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하 고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.131 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.131 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.033 g, 0.131 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.021 g, 40%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00688
실시예 191: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00689
단계 A: 에틸 3-히드록시-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트
THF (100 mL) 중의 3-부텐-2-온 (4.75 mL, 58.3 mmol)의 용액에 에틸 N-[(4-메틸페닐)설포닐]글리시네이트 (15.0 g, 58.3 mmol) 및 DBU (19.0 mL, 128.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (50 mL), 디에틸 에테르 (100 mL) 및 소듐 비카르보네이트 포화수용액 (50 ml)을 첨가하고, 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 5% 시트르산 (50 mL), 물 (50 mL) 및 포화 NaCl로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-히드록시-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트 (0.053 g, 60%)의 부분입체이성질체 혼합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00690
단계 B: 에틸 3-클로로-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트
포스포러스 옥시클로라이드 (11 mL, 118 mmol)를 피리딘 (100 mL) 중의 에틸 3-히드록시-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트 (15.0 g, 45.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 36 시간 동안 교반하고, 얼음 (200 mL)에 넣고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 얼음 냉각 5% HCl (100 mL), 물 (50 mL), 포화 소듐 비카르보네이트 (100 mL) 및 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-클로로-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트 (15.0 g, 95%)의 부분입체이성질체 혼합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00691
단계 C: 에틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DBU (15.0 mL, 100 mmol)를 THF (100 mL) 중의 에틸 3-클로로-3-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]프롤리네이트 (15 g, 43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (100 mL) 및 얼음 냉각 5% HCl (100 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 다시 얼음 냉각 5% HCl (100 mL) 및 물 (50 mL) 이후 포화 소듐 비카르보네이트 (100 mL) 및 포화 NaCl (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5.6 g, 84%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00692
단계 D: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.163 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.040 g, 1.63 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.075 g, 0.196 mmol), DIPEA (0.035 mL, 0.196 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.163 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.023 g, 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00693
실시예 192: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00694
DMF (1.0 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.025 g, 0.170 mmol)의 용액에 HATU (0.077 g, 0.205 mmol), DIPEA (0.035 mL, 0.205 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.064 g, 0.205 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (0.060 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00695
실시예 193: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,4,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00696
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3,4,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.020 g, 0.110 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 1.10 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.132 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.132 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.132 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,4,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.0035 g, 7%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00697
실시예 194: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,4-디에틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00698
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3,4-디에틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.020 g, 0.102 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 1.10 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.045 g, 0.123 mmol), DIPEA (0.020 mL, 0.123 mmol), 3-{[3-아미노메틸)- 6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.038 g, 0.123 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,4-디에틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.010 g, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00699
실시예 195: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00700
단계 A: 에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (0.556 mL, 7.19 mmol)가 채워진 플라스크를 질소하에서 0℃로 냉각시키고, 포스포러스 옥시클로라이드 (0.655 mL, 7.19 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 디클로로에탄 (3 mL)으로 희석시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로에탄 (5 mL) 중에 용해된 에틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.0 g, 6.53 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반 응 혼합물을 실온으로 15분에 걸쳐 가온시키고, 90℃의 오일조에 배치시키고, 15분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 30분 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시키고, 소듐 아세테이트의 수용액 (6 mL 중 5)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, sat. 소듐 비카르보네이트 (2 x 10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정화시켜 (0.40 g)의 백색 고형물을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.60 g 전체, 51%) 및 에틸 4-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.065 g, 5.5%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트:
Figure 112009082023738-PCT00701
에틸 4-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트:
Figure 112009082023738-PCT00702
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복 실레이트 (0.02 g, 0.11 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.025 g, 1.04 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.050 g, 0.131 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.131 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.128 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.026 g, 34%)를 백색 고형물로서 수득하고, 이의 일부를 메탄올로부터 재결정화하였다.
Figure 112009082023738-PCT00703
실시예 196: N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00704
단계 A: 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
t-BuOH (50 mL) 중의 에틸 5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.25 g, 1.38 mmol)의 용액에 2-메틸부텐을 2M 용액 (24 mL, 48.3 mmol)으로서 첨가하였다. 별도의 플라스크에, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.3 g, 9.42 mmol) 및 소듐 클로리트 (1.1 g, 12.2 mmol)를 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 수용액을 알코올성 반응 혼합물에 적가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 1N HCl로 pH ~4로 산성화시키고, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 부피를 감소시켰다 (~50 mL). 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 sat. 소듐 비카르보네이트 (5 x 25 mL)로 추출하고, 수성층을 합하고, 1N HCl로 pH~4-5로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc (5 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산과 함께 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.196 g, 72%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산:
Figure 112009082023738-PCT00705
3-클로로-5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산:
Figure 112009082023738-PCT00706
단계 B: 에틸 5-(아미노카르보닐)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 (1 ml) 중의 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.040 g, 0.203 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.020 mL, 0.223 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, DMF (1 mL) 및 암모니아 가스를 상기 용액을 통해 5분 동안 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 고무 마개(rubber septum)로 밀봉하고, 10분 동안 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 에틸 5-(아미노카르보닐)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00707
단계 C: N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 5-(아미노카르보닐)-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.051 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.012 g, 0.50 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.024 g, 0.063 mmol), DIPEA (0.012 mL, 0.063 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.019 g, 0.063 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드 (0.005 g, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00708
실시예 197: 에틸 3-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure 112009082023738-PCT00709
단계 A: 에틸 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (0.556 mL, 7.19 mmol)가 채워진 플라스크를 질소하에서 0℃로 냉각시키고, 포스포러스 옥시클로라이드 (0.655 mL, 7.19 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키고, 디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로에탄 (5 mL) 중에 용해된 에틸 4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.0 g, 6.53 mmol)를 45분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 90℃의 오일조에 배치시키고, 15분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 소듐 아세테이트의 수용액 (5 mL 중 1 g)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, sat. 소듐 비카르보네이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (0.40 g)의 백색 고형물을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.60 g 전체, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00710
단계 B: 4-클로로-5-[(에틸옥시)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
t-BuOH (25 mL) 중의 에틸 5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.40 g, 2.21 mmol)의 용액에 2-메틸부텐을 2M 용액 (38 mL, 76.0 mmol)으로서 첨가하였 다. 별도의 플라스크에, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (2.1 g, 15.2 mmol) 및 소듐 클로리트 (1.8 g, 19.9 mmol)를 물 (25 mL) 중에 용해시켰다. 상기 수용액을 알코올성 반응 혼합물을 적가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 중에 용해된 추가 소듐 디하이드로겐 포스페이트 일수화물 (1.05 g, 7.73 mmol) 및 소듐 클로리트 (0.9 g, 9.95 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 5% HCl로 pH ~4로 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 4-클로로-5-[(에틸옥시)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.10 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00711
단계 C: 에틸 3-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 mL) 중의 4-클로로-5-[(에틸옥시)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.10 g, 0.507 mmol)의 용액에 HATU (0.192 g, 0.507 mmol), DIPEA (0.090 mL, 0.507 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.157 g, 0.507 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조 시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.075 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00712
실시예 198: N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 5 ,N 5 ,3-트리메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00713
단계 A: 에틸 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (4 ml) 중의 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.160 g, 0.812 mmol)의 용액에 DIPEA (0.140 mL, 0.790 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 상기 용액을 동일하게 4 부분으로 나누고, 이들 중 하나를 교반 막대가 제공된 유리 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알에 THF 중의 디메틸아민의 2M 용액 (0.10 mL, 0.2 mmol) 및 HATU (0.075 g, 0.197 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 에틸 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 22%)을 백색 고형물 로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00714
단계 B: N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5,N5,3-트리메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.045 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.012 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.020 g, 0.053 mmol), DIPEA (0.010 mL, 0.033 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.017 g, 0.053 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5,N5,3-트리메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드 (0.010 g, 46%)를 백색 비정질 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00715
실시예 199: N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 5 -(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00716
단계 A: 에틸 5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (4 ml) 중의 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.160 g, 0.812 mmol)의 용액에 DIPEA (0.140 mL, 0.790 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 상기 용액을 동일하게 4 부분으로 나누고, 이들 중 하나를 교반 막대가 제공된 유리 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알에 에탄올아민 (0.012 mL, 0.2 mmol) 및 HATU (0.075 g, 0.197 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 에틸 5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 48%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00717
단계 B: N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.042 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.012 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.019 g, 0.050 mmol), DIPEA (0.009 mL, 0.050 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.015 g, 0.05 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N5-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤-2,5-디카르복사미드 (0.003 g, 14%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00718
실시예 200: N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-N 5 -(1-메틸에틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00719
단계 A: 에틸 3-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (4 ml) 중의 5-[(에틸옥시)카르보닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (0.160 g, 0.812 mmol)의 용액에 DIPEA (0.140 mL, 0.790 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 상기 용액을 동일하게 4 부분으로 나누고, 이들 중 하나를 교반 막대가 제공된 유리 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알에 이소프로필아민 (0.017 mL, 0.2 mmol) 및 HATU (0.075 g, 0.197 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 에틸 3-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 47%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00720
단계 B: N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-N5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.010 g, 0.042 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.012 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.019 g, 0.050 mmol), DIPEA (0.009 mL, 0.050 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.015 g, 0.05 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3-메틸-N5-(1-메틸에틸)-1H-피롤-2,5-디카르복사미드 (0.0025 g, 12%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00721
실시예 201: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00722
단계 A: 에틸 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트
질산 (70 w/w%, 5 mL)을 0℃로 냉각된 에틸 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.0 g, 6.0 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 실온에서 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음조에 sat. 소듐 비카르보네이트 (25mL)와 함께 넣고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.185 g, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00723
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.118 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.028 g, 1.18 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.053 g, 0.142 mmol), DIPEA (0.025 mL, 0.142 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.044 g, 0.142 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-4-니트로-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.002 g, 4%)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00724
실시예 202: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00725
단계 A: 에틸 4-클로로-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (2 ml) 중의 에틸 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.598 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.120 g, 0.897 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 4-클로로-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.035 g, 29%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00726
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 4-클로로-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.030 g, 0.149 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.035 g, 1.50 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트르산 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 배치시켜 미정제 카르복실산을 수득하였다. 상기 미정제 중간체에 HATU (0.068 g, 0.224 mmol), DIPEA (0.031 mL, 0.224 mmol), 3-{[3-아미노메 틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.055 g, 0.224 mmol), 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 추가에 의해 정제하여 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.002 g, 3%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00727
실시예 203: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00728
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 1.5 mL) 중의 에틸 4-시아노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.025 g, 0.152 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.036 g, 1.52 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 2.5 N HCl 수용액 (0.6 mL, 0.240 mmol)을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 상기 혼합물을 톨루엔 (1 mL) 및 에 테르 (2 mL)로 연속적으로 공비 혼합하고, 고진공하에 배치시켰다. DMF (1 mL) 중에 용해된 상기 미정제 중간체에 HATU (0.063 g, 0.166 mmol), DIPEA (0.040 mL, 0.226 mmol), 3-{[3-아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.052 g, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. RPHPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-시아노-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.018 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00729
실시예 204: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00730
단계 A: 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실산
3차-부탄올 (5.0 ml) 중의 3-브로모-1H-피롤-2-카르브알데히드 (0.44 g, 2.53 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐/THF 중 2M (5.09 ml, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (5.00 ml) 중에 용해된 소듐 포스페이트 모노-H20 (2.461 g, 17.70 mmol) 및 소듐 클로리트 (2.058 g, 22.76 mmol)를 실온에서 15분 에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 pH ~4로 산성화시키고, EtOAc (5 x 30 mL)를 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 소량의 EtOAc로 분쇄하여 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실산 (0.35 g, 73% 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 여액 용액을 증발시켜 순수하지 않은 생성물 혼합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00731
단계 B: 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드
DMF (2 mL) 중의 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실산 (0.2 g, 0.684 mmol)의 용액에 HATU (0.48 g, 1.262 mmol), DIPEA (0.270 ml, 1.547 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.39 g, 1.253 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 ml) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. RPHPLC에 의해 정제하였다. RPHPLC로 추가 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, sat. 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2- 카르복사미드 (0.029 g, 8.8% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00732
실시예 205: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00733
단계 A: 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트
포스포러스 옥시클로라이드 (3.21 ml, 34.5 mmol)의 용액을 질소하에서 0℃의 DMF (2.67 ml, 34.5 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 디클로로에탄 (20 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로에탄 (20 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (5 g, 31.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 90℃의 오일조에 배치시키고, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 중의 소듐 아세테이트 (25 g, 305 mmol)의 용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 컬 럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc; 10-100%)에 의해 정제하여 세개의 분리된 물질을 수득하였다. 용리물에서의 제 1 화합물은 출발 물질 및 생성물의 혼합물이다. 용리물에서의 제 2 분획을 증발시키고, 소량의 EtOAc로부터 재결정화하여 메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.2 g, 6.40 mmol, 20 % 수율)를 황색 결정으로서 수득하였다. 용리물에서의 제 3 분획을 증발시키고, 헥산: EtOAc로부터 재결정화시켜 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.05 g,18% 수율)를 황갈색 고형물로서 수득하였다.
메틸 3-클로로-5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트:
Figure 112009082023738-PCT00734
메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트:
Figure 112009082023738-PCT00735
단계 B: 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산
3차-부탄올 (25 mL) 중에 용해된 메틸 3-클로로-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.5g, 2.67 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐/THF 중 2M (20.26 mL, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 물 (25.00 mL) 중의 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노-H2O (2.57 g, 18.66 mmol) 및 소듐 클로리트 (2.170 g, 23.99 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 수성 시트르산 (10 w/w%)을 pH 4-5가 관찰될 때까지 첨가하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 소량의 EtOAc로 분쇄하여 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.5 g, 92% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00736
단계 C: 메틸 4-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 mL) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.075 g, 0.368 mmol)의 용액에 DIPEA (0.097 mL, 0.553 mmol) 및 HATU (0.168 g, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 암모니아를 상기 반응물을 통해 5분 동안 버블링시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 메틸 4-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.044 g, 59% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00737
단계 D: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 4-(아미노카르보닐)-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.04 g, 0.197 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.047 g, 1.974 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고형물을 고진공하에 배치시켰다. 상기 중간체 혼합물에 DMF (1 mL), DIPEA (0.052 ml, 0.296 mmol), HATU (0.090 g, 0.237 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.061 g, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드 (0.020 g, 21% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00738
실시예 206: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 4 -메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00739
단계 A: 메틸 3-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 ml) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.075 g, 0.368 mmol)의 용액에 HATU (0.168 g, 0.442 mmol),DIPEA (0.097 ml, 0.553 mmol) 및 메틸 아민 (THF 중 2M) (0.276 ml, 0.553 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC로 정제하고, 목적하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 메틸 3-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.046 g, 57.6 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00740
단계 B: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.04 g, 0.185 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.044 g, 1.847 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고형물을 고진공하에 배치시켰다. 상기 중간체 혼합물에 DMF (1 mL), HATU (0.084 g, 0.222 mmol), DIPEA (0.048 ml, 0.277 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.057 g, 0.185 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥 시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드 (0.028 g, 31% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00741
실시예 207: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 4 ,N 4 -디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00742
단계 A: 메틸 3-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 ml) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.075 g, 0.368 mmol)의 용액에 HATU (0.168 g, 0.442 mmol), DIPEA (0.097 ml, 0.553 mmol) 및 디메틸 아민 (THF 중 2M) (0.276 ml, 0.553 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-클로로-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.042 g, 49% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00743
단계 B: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오 로페닐}메틸)-N4,N4-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.038 g, 0.165 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.039 g, 1.648 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고형물을 고진공하에 배치시켰다. 상기 중간체 혼합물에 DMF (1 mL), HATU (0.075 g, 0.198 mmol), DIPEA (0.043 ml, 0.247 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.051 g, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4,N4-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드 (0.0053 g, 6 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00744
실시예 208: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 4 -에틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00745
단계 A: 메틸 3-클로로-4-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 ml) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.075 g, 0.368 mmol)의 용액에 DIPEA (0.193 ml, 1.105 mmol), HATU (0.168 g, 0.442 mmol), 및 에틸 아민 (0.045 g, 0.553 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-클로로-4-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.035 g, 41% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00746
단계 B: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-에틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.03 g, 0.130 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.031 g, 1.301 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고형물을 고진공하에 배치시켰다. 상기 중간체 혼합물에 DMF (1 mL), HATU (0.059 g, 0.156 mmol), DIPEA (0.034 ml, 0.195 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.040 g, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-에틸-1H-피롤-2,4-디카르복사미드 (0.0033 g, 5% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00747
실시예 209: 3-클로로-N 2 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 4 -(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00748
단계 A: 메틸 3-클로로-4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1 ml) 중의 4-클로로-5-[(메틸옥시)카르보닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (0.075 g, 0.368 mmol)의 용액에 DIPEA (0.097 ml, 0.553 mmol), HATU (0.168 g, 0.442 mmol) 및 에탄올아민 (0.033 ml, 0.553 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-클로로-4- {[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.06 g, 53% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00749
단계 B: 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.048 g, 0.195 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 (0.047 g, 1.946 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고형물을 고진공하에 배치시켰다. 상기 중간체 혼합물에 DMF (1 mL), HATU (0.089 g, 0.234 mmol), DIPEA (0.051 ml, 0.292 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.061 g, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-클로로-N2-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N4-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2,4-디카르복사미드 (0.039 g, 38% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00750
실시예 210: 4,6-디클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00751
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.16 mmol)의 용액에 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 (0.060 g, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.031 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물로 희석시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.069 g, 82%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00752
실시예 211: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00753
단계 A: 1,1-디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트
HATU (2.75 g, 7.23 mmol를 DMF (10 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.50 g, 4.82 mmol), 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.33 g, 4.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.26 mL, 7.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 회백색 고형물을 수득하고, 이를 EtOAc:헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제의 화합물 (1.36 g, 49%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00754
단계 B: 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (5 mL, 64.9 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중의 1,1- 디메틸에틸 (2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (1.36 g, 2.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물을 베이지색 포말 (1.35 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00755
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.011 g, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄시키고, 진공하에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.016 g, 28%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00756
실시예 212: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[3-(1-피페리디닐)프로파노일]아미노}-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00757
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), 3-(1-피페리디닐)프로판산 (0.0162 g, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.% 트리플루오로아세트산을 함유한 물)에 의해 정제하여 0.032 g (43%) of 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00758
실시예 213: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미 드
Figure 112009082023738-PCT00759
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), 3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로판산 (0.015 mL, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.036 g, 58%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00760
실시예 214: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-({[(2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에틸)옥시]아세틸}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00761
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), [(2-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}에틸)옥시]아세트산 (0.016 mL, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.027 g, 42%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00762
실시예 215: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(4-피페리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00763
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리딘카르복실산 (0.0236 g, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.029 g, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00764
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(4-피페리디닐카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세 테이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.025 g, 0.037 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.023 g, 90%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00765
실시예 216: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2S)-2-피페리디닐카르보닐]아미노}-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00766
단계 A: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4- 클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), (2S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-피페리딘카르복실산 (0.0236 g, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 일부 순수한 (~85%) 화합물 (0.028 g)을 투명한 수지로서 수득하였다.
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-{[(2S)-2-피페리디닐카르보닐]아미노}-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-{[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.025 g, 0.036 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.012 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00767
실시예 217: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(N,N-디메틸-b-알라닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00768
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), N,N-디메틸-베타-알라닌 (0.016 g, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.617 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 백색 고형물을 수득하였다. 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.024 g, 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00769
실시예 218: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-[(3-히드록시프로파노일)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00770
단계 A: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드
BOP 클로라이드 (0.079 g, 0.309 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 5-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (0.060 g, 0.103 mmol), 3-[(1,1디메틸에틸)옥시]프로판산 (0.015 mL, 0.103 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.041 g, 67%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ES MS: m/z 597 (M+1).
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-5-[(3-히드록시프로파노일)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.040 g, 0.067 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 4N HCl 중에 용해시켰다. 상기 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.007 g, 19%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00771
실시예 219: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-(글리실아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00772
단계 A: 1,1-디메틸에틸 {2-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트
BOP 클로라이드 (0.085 g, 0.334 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 6-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복 사미드 (0.065 g, 0.111 mmol), N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}글리신 (0.0195 g, 0.111 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.097 mL, 0.557 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.031 g, 80% 순도)을 수득하였다. ES MS: m/z 624 (M-1).
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-(글리실아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 {2-[(2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (0.039 g, 0.062 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.020 g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00773
실시예 220: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00774
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
디-3차-부틸 디카르보네이트 (2.139 g, 9.80 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.798 g, 6.53 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL) 중의 에틸 6-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.53 g, 6.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물을 황갈색 고형물 (1.19 g, 54%)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00775
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
압력 용기에서 백금(IV) 옥사이드 (0.039 g, 0.173 mmol)를 에탄올 (40 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-니트로-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (1.16 g, 3.47 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 흡인시키고, 질소를 흘려보낸 후에 수소 (50 psi)를 흘려보내고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.796 g, 75%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00776
단계 C: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
BOP 클로라이드 ( 0.251 g, 0.986 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 -(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.100 g, 0.329 mmol), 3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로판산 (0.048 g, 0.329 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.643 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.070 g, 49%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00777
단계 D: 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
리튬 히드록사이드 (0.037 g, 1.55 mmol)를 THF:메탄올:물/3:1:1 (3 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.067 g, 0.155 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.051 g, 108%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00778
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.090 g, 0.237 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.0491 g, 0.158 mmol), 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.048 g, 0.158 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.041 mL, 0.237 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.055 g, 58%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00779
실시예 221: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(3-히드록시프로파노일)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00780
N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-({3-[(1,1-디메틸에틸)옥시]프로파노일}아미노)-1H-인돌-2-카르복사미드 (0.049 g, 0.082 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 환류 콘덴서하, 105℃ 오일조에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.009 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00781
실시예 222: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00782
단계 A: 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트
얼음조에서 교반하고 냉각시키는 동안, 메탄설폰산 무수물 (0.057 g, 0.329 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-아미노-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (0.100 g, 0.329 mmol) 및 피리딘 (0.027 mL, 0.334 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.118 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00783
단계 B: 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복실산
리튬 히드록사이드 ( 0.068 g, 2.85 mmol)를 THF:메탄올:물/3:1:1 (3 mL) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 2-에틸 6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-1,2-디카르복실레 이트 (0.109 g, 0.285 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.040 g, 55%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00784
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복사미드
HATU (0.083 g, 0.218 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.045 g, 0.146 mmol), 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-6-[(메틸설포닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복실산 (0.037 g, 0.146 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.038 mL, 0.218 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄시켜 표제의 화합물 (0.036 g, 45%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00785
실시예 223: 5-아미노-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00786
단계 A: 에틸 3-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N-클로로숙신이미드 (0.044 g, 0.329 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.329 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 메탄올 (2 mL)을 상기 완전한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.082 g, 74%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00787
단계 B: 3-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2- 카르복실산
리튬 히드록사이드 (0.032 g, 1.344 mmol)를 THF:메탄올:물/3:1:1 (3 mL) 중의 에틸 3-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.059, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.054 g, ~75% 순도)을 수득하였다.
단계 C: 1,1-디메틸에틸 (3-클로로-2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트
HATU (0.119 g, 0.314 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.055 g, 0.209 mmol), 3-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.065 g, 0.209 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.055 mL, 0.314 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.033 g, 26%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00788
단계 D: 5-아미노-3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (3-클로로-2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.050 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.021 g, 59%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00789
실시예 224: 5-아미노-3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00790
단계 A: 에틸 3-브로모-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드 (0.095 g, 0.536 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.163 g, 0.536 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.186 g, 48%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00791
단계 B: 3-브로모-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
리튬 히드록사이드 (0.113 g, 4.72 mmol)를 THF:메탄올:물/3:1:1 (5 mL) 중의 에틸 3-브로모-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.181 g, 0.472 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.151 g, 77%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00792
단계 C: 1,1-디메틸에틸 (3-브로모-2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트
HATU (0.231 g, 0.608 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로 로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.126 g, 0.405 mmol), 3-브로모-5-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (0.144 g, 0.405 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.106 mL, 0.608 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제의 화합물 (0.086 g, 31%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00793
단계 D: 5-아미노-3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 클로로포름 (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (3-브로모-2-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-인돌-5-일)카르바메이트 (0.082 g, 0.126 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (0.100 g, 107%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00794
실시예 225: 3-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐] 메틸}-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00795
단계 A: 1-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]나프탈렌
얼음조에서 냉각시키면서, 소듐 히드라이드 (60% 오일 분산액) (2.77 g, 69.4 mmol)를 THF (200 mL) 중의 1-나프톨 (10.00 g, 69.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (12.28 g, 69.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 얼음 및 10% 수성 HCl의 혼합물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (14.5 g, 69.4%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00796
단계 B: 비스(1,1-디메틸에틸) [2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)-4-니트로페닐]프로판디오에이트
소듐 히드라이드 (60% 오일 분산액) (4.07 g, 102 mmol)를 실온에서 THF (200 mL) 중의 디-t-부틸 말로네이트 (11.01 g, 50.9 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 가스 배기가 중지된 후에, THF (100 mL) 중에 용해된 1-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]나프탈렌 (13.94 g, 46.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼 합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (26.59 g, 102%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00797
단계 C: [2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)-4-니트로페닐]아세트산
트리플루오로아세트산 (30 mL, 389 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) [2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)-4-니트로페닐]프로판디오에이트 (22.89, g, 46 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 콘덴서하, 45℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트과 물로 희석시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (15.70 g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00798
단계 D: 1-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]나프탈렌
구리(I) 옥사이드 (1.258 g, 8.79 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중의 [2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)-4-니트로페닐]아세트산 (15.70 g, 46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의 해 정제하여 표제의 화합물 (6.30 g, 36%)을 수득하였다. ES MS: m/z 298 (M+1), ~ 80% 순도.
단계 E: [3-플루오로-4-메틸-2-(1-나프탈레닐옥시)페닐]아민
물(120 mL) 중의 소듐 히드로설피트 (25.8 g, 125 mmol)의 용액을 실온에서 THF (60 mL) 중의 1-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]나프탈렌 (6.2 g, 20.86 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.34 g, 60%)을 연한 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00799
단계 F: 1-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]나프탈렌
아세토니트릴 (15 mL) 중의 구리(II) 클로라이드 (3.32 g, 24.69 mmol)의 현탁액에 질소하, 실온에서 3차-부틸 니트리트 (3.67 mL, 30.9 mmol)를 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 55℃ 오일조에서 가열하고, [3-플루오로-4-메틸-2-(1-나프탈레닐옥시)페닐]아민 (3.30 g, 12.35 mmol)을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 차가운 0.1 N HCl (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추 출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 역추출하였다. 합쳐진 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.70 g, 38%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00800
단계 G: 1-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}나프탈렌
사염화탄소 (20 mL) 중의 1-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]나프탈렌 (1.69 g, 5.89 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.154 g, 6.48 mmol) 및 AIBN (0.048 g, 0.295 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.98 g, 45.5%)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00801
단계 H: {[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}아민
디클로로메탄 (10 mL) 중의 1-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}나프탈렌 (0.96 g, 2.63 mmol)의 용액에 메탄올 중 7N 암모니아 (20 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키 고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 목적하는 생성물 (0.769 g, 87%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00802
단계 I: 3-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}-1H-피롤-2-카르복사미드
HATU (0.113 g, 0.298 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 {[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}아민 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (0.0289 g, 0.199 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.298 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.018 g, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00803
실시예 226: 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00804
HATU (0.113 g, 0.298 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 {[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}아민 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.031 g, 0.199 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.026 g, 29%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00805
실시예 227: 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00806
HATU (0.113 g, 0.298 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 {[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}아민 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.035 g, 0.199 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.026 g, 26%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00807
실시예 228: 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00808
HATU (0.113 g, 0.298 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 {[4-클로로-2-플루오로-3-(1-나프탈레닐옥시)페닐]메틸}아민 (0.060 g, 0.199 mmol) 및 4-클로로-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.037 g, 0.199 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.016 g, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00809
실시예 229: 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)페닐]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00810
단계 A: 1,2-디플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)벤젠
얼음조에서 냉각시키면서, 소듐 히드라이드 (60% 오일 분산액) (2.125 g, 53.1 mmol)를 THF (100 mL) 중의 페놀 (5.00 g, 53.1 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 30분 후에, 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 (6.11 mL, 53.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/10% 수성 HCl에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 미정제 생성물 (10.78 g, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 비스(1,1-디메틸에틸) [2-플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)페닐]프로판디오에이트
소듐 히드라이드 (60% 오일 분산액) (3.75 g, 94 mmol)를 THF (200 mL) 중의 디-t-부틸 말로네이트 (10.49 ml, 46.9 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 가스 배기가 감소된 후에, THF (100 mL) 중의 1,2-디플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)벤젠 (10.70 g, 42.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.38 g, 12.5%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00811
단계 C: [2-플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)페닐]아세트산
트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) [2-플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)페닐]프로판디오에이트 (2.210 g, 4.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물 (1.59g, 89% 수율)을 끈적끈적한 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00812
단계 D: 2-플루오로-1-메틸-4-니트로-3-(페닐옥시)벤젠
구리(I) 옥사이드 (0.077 g, 0.536 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중의 [2- 플루오로-4-니트로-3-(페닐옥시)페닐]아세트산 (1.560 g, 5.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 오일조에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐 페닐 에테르 (0.888 g, 63.7 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00813
단계 E: [3-플루오로-4-메틸-2-(페닐옥시)페닐]아민
물(25 mL) 중의 소듐 히드로설피트 (4.42 g, 21.45 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중의 2-플루오로-1-메틸-4-니트로-3-(페닐옥시)벤젠 (0.884 g, 3.58 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 [3-플루오로-4-메틸-2-(페닐옥시)페닐]아민 (0.444 g, 51.4 %)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 밤새 정치시킨 후에 결정화시켰다.
Figure 112009082023738-PCT00814
단계 F: 1-클로로-3-플루오로-4-메틸-2-(페닐옥시)벤젠
아세토니트릴 (4 mL) 중의 구리(II) 클로라이드 (0.532 g, 3.96 mmol)의 현탁액에 질소하, 실온에서 3차-부틸 니트리트 (0.588 ml, 4.95 mmol)를 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 55℃ 오일조에서 가열하였다. 아세토니트릴 (3 mL) 중의 [3-플루오로-4-메틸-2-(페닐옥시)페닐]아민 (0.430 g, 1.979 mmol)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 차가운 0.1M 수성 HCl로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하고, 합쳐진 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)하여 0.294 g의 일부 정제된 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00815
단계 G: 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)벤젠
사염화탄소 (8 mL) 중의 1-클로로-3-플루오로-4-메틸-2-(페닐옥시)벤젠 (0.500 g, 2.113 mmol), NBS (0.414 g, 2.324 mmol) 및 AIBN (0.017 g, 0.106 mmol)의 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물로 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 (0.058 g, 9%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00816
단계 H: {[4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)페닐]메틸}아민
디클로로메탄 (1 mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)벤젠 (0.058 g, 0.184 mmol) 및 메탄올 중의 7M 암모니아 (3 mL, 21.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 목적하는 생성물 (0.023 g, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00817
단계 I: 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)페닐]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DMF (1 mL) 중의 {[4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)페닐]메틸}아민 (0.021 g, 0.083 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.013 g, 0.083 mmol), HATU (0.038 g, 0.100 mmol) 및 DIPEA (0.017 mL, 0.100 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 동결건조시켜 4-클로로-N-{[4-클로로-2-플루오로-3-(페닐옥시)페닐]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.0077 g, 18 %) (트리플루오로아세테이트 염)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00818
실시예 230: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00819
단계 A: 3-브로모-1,1-비스(메틸옥시)-2-프로파논
5% (v/v) 메탄올/아세토니트릴 (200 mL) 중의 1,1-비스(메틸옥시)-2-프로파논 (40.1 mL, 339 mmol)의 용액을 교반하면서 <5℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (30 mL) 중의 브롬 (17.44 mL, 339 mmol) 중의 용액 중 1 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 용액이 탈색될 때까지 교반하였다. <10℃의 내부 온도를 유지시키면서, 나머지 브롬 용액을 상기 반응 혼합물에 6 내지 8 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 비카르보네이트 (30.2 g, 360 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 여액을 농축시키고, t-부틸 메틸 에테르 (30 mL) 및 헵탄 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수성 소듐 비카르보네이트 (60 mL 물 중의 6.0 g)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (47.03 g, 70%) 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00820
단계 B: 1,1-디메틸에틸 [아미노(이미노)메틸]카르바메이트
아세톤 (500 mL) 중의 3차-부틸 디카르보네이트 (57.3 g, 263 mmol)의 용액 을 0℃의 물 (400 mL) 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (100 g, 1050 mmol) 및 소듐 히드록사이드 (84 g, 2100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 회전 증발로 제거하고, 나머지 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 1,1-디메틸에틸 [아미노(이미노)메틸]카르바메이트 (42 g, 100 %)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00821
단계 C: 1,1-디메틸에틸 2-아미노-4-[비스(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
질소하에서, 무수 THF (200 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 [아미노(이미노)메틸]카르바메이트 (42.0 g, 264 mmol)의 용액에 무수 THF (100 mL) 중의 3-브로모-1,1-비스(메틸옥시)-2-프로파논 (17.31 g, 88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 표제의 화합물 (9.81g, 43%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00822
단계 D: 1,1-디메틸에틸 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-[비스(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트
디-t-부틸 디카르보네이트 (1.70 g, 7.77 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중 의 1,1-디메틸에틸 2-아미노-4-[비스(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 촉매량 (수 mg)의 DMAP를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제의 화합물 (1.55 g, 87%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00823
단계 E: 비스(1,1-디메틸에틸) (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트
촉매량의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 아세톤:물/3:2 (25 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-[비스(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (1.520 g, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 0.680 g의 표제의 화합물 (0.680 g, 66%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00824
단계 F: 비스(1,1-디메틸에틸) (4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트
N-클로로숙신이미드 (0.346 g, 2.59 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.672 g, 2.158 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산으로 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (0.086 g, 11%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00825
단계 G: 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
물(2 mL) 중의 소듐 클로리트 (0.217 g, 2.400 mmol) 및 소듐 포스페이트 2염기 일수화물 (0.199 g, 1.440 mmol)의 용액을 비스(1,1-디메틸에틸) (4-클로로-5-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.083 g, 0.240 mmol), 2-메틸-2-부텐 (THF 중 2M) (1.5 mL, 3.00 mmol), 3차-부탄올 (1 mL) 및 THF (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 진공하에서 1 시간 동안 건조시켜 0.043 g의, 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 및 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 50:50 혼합물을 수득하였다. LCMS: m/z 362 및 262.
단계 H: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥 시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DMF (1.5 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.041 g, 0.131 mmol), 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 및 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 50:50 혼합물 (0.047 g, 0.131 mmol), HATU (0.060 g, 0.157 mmol) 및 DIPEA (0.027 ml, 0.157 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.007 g, 6.2%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00826
실시예 230B (자유 염기): 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00827
경로 B:
단계 A: 4-클로로-2-(메틸티오)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
nBuLi (22.61 ml, 54.3 mmol)를 -78℃의 테트라히드로푸란 (THF) (200 ml) 중의 2-브로모-4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (18.78 g, 54.3 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 디메틸 디설파이드 (4.82 ml, 54.3 mmol)를 서서히 적가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 추가 nBuLi (22.61 ml, 54.3 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 20분 후에, DMF (8.40 ml, 109 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 절반의 부피로 증발시켰다. 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (12.59 g, 76 %)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00828
단계 B: 2-아지도-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
mCPBA (23.26 g, 94 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (350 ml) 중의 4-클로로-2-(메틸티오)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히 드 (12.59 g, 41.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 상기 용액을 얼음조에서 제거하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 포화 NaHCO3를 상기 여액에 첨가하고, 이를 추가 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 설폰을 회백색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. DMF (200 mL) 중의 설폰 및 소듐 아지드 (4.00g, 61.5 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 얼음조에서 냉각시키면서 포화 NaHCO3를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 (8.53 g, 69 %) 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00829
단계 C: 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산
H2O (51 mL) 중의 NaClO2 (21.7 g, 240 mmol) 및 NaH2PO4.2H2O (19.9 g, 144 mmol)의 용액을 THF (72 mL) 및 t-BuOH (17 mL)의 2-아지도-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (7.2 g, 24.0 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (144 mL의, THF 중 2M 용액, 2887 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유 기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 건조시켜 2-아지도-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 정량인 것으로 추정되는 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 상기 산 (1.40 mmol)을 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2 (2 mL) 중의 TFA (2.15 mL, 27.9 mmol)의 용액에서 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 헥산으로 분쇄하고, 디에틸 에테르로 다시 분쇄하여 표제의 화합물을 황색 고형물을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00830
단계 D: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.26 g, 1.4 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.44 g, 1.40 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.32 g, 1.68 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (0.28 g, 1.82 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3를 첨가하고, 상기 용액을 9:1 CH2Cl2:MeOH로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 2-아지도-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸- 5-카르복사미드를 수득하고, 이를 추출한 후에 추가 정제없이 사용하였다. EtOAc (20 mL) 중의 상기 미정제 아지드 및 촉매 Pd/CaCO3 (납으로 독성화시킴)의 용액을 50 psi 수소 가스 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00831
실시예 231: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00832
단계 A: 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴
t-부틸 니트리트 (4.81 mL, 40.5 mmol)를 질소하, 실온에서 아세토니트릴 (20 mL) 중의 구리(II) 브로마이드 (7.23 g, 32.4 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 55℃ 오일조에서 가열하였다. 아세토니트릴 (25 mL) 중의 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (4.48 g, 16.19 mmol)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 55℃에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 교반하였다. 차가운 0.5N HCl (150 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소듐 설페 이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 4.40 g의, 목적하는 생성물 및 디브롬화된 생성물의 혼합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B: 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
사염화탄소 (45 ml) 중의 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (3.39 g, 9.95 mmol), NBS (1.949 g, 10.95 mmol) 및 AIBN (0.082 g, 0.498 mmol)의 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.35 g, 32.3 % 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 백색 고형물로서 재결정화하였다.
Figure 112009082023738-PCT00833
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
디클로로메탄 (20 mL) 중의, 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.330 g, 3.17 mmol) 및 메탄올 중 7M 암모니아 (20 mL, 140 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 1.15 g의 백색 고형물을 수득 하였다. 이를 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올)하여 목적하는 생성물 (0.507 g, 45%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00834
단계 D: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.141 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.023 g, 0.141 mmol), HATU (0.064 g, 0.169 mmol) 및 DIPEA (0.029 mlL0.169 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 트리플루오로아세테이트 (0.015 g, 17.5%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00835
실시예 232: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00836
EDC (0.060 g, 0.311 mmol) 및 HOBT (0.042 g, 0.311 mmol)를 DMF (2 mL) 중 의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.111 g, 0.311 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.311 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 소듐 비카르보네이트로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% 포름산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.019 g, 12%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00837
실시예 233: 4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00838
DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.050 g, 0.141 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.029 g, 0.141 mmol), HATU (0.064 g, 0.169 mmol) 및 DIPEA (0.029 mL, 0.169 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LCMS (아세토니트릴:0.1% 포름산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화 합물 (15 mg, 19.6%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00839
실시예 234: 4-브로모-N-({4,5-디브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00840
단계 A: 3-클로로-5-{[2,3-디브로모-5-(브로모메틸)-6-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴
사염화탄소 (15 mL) 중의 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 및 3-[(5,6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (1.000 g, 대략 2.94 mmol)의 혼합물에 NBS (0.575 g, 3.23 mmol) 및 AIBN (0.024 g, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 0.345 g의 모노브로모 생성물 (~90% 모노, 10% 디브로모) 및 0.601 g의 디브로모 생성물, SM 및 모노브로모 생성물의 혼합물을 수득하였다. 후자의 물질을 유사한 혼합물을 함유한 다른 배치와 합쳤다. 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물 (0.195 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00841
단계 B: 3-{[3-(아미노메틸)-5,6-디브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-클로로-5-{[2,3-디브로모-5-(브로모메틸)-6-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴 (0.185 g, 0.371 mmol) 및 메탄올 중 7M 암모니아 (5 mL, 35.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:디클로로메탄)하여 목적하는 생성물 (37 mg, 19.5%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00842
단계 C: 4-브로모-N-({4,5-디브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
EDC (0.017 g, 0.089 mmol) 및 HOBT (0.012 g, 0.089 mmol)를 DMF 중의 3-{[3-(아미노메틸)-5,6-디브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.035 g, 0.081 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.017 g, 0.081 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 역상 HPLC (아세토니트릴:0.% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.028 g, 47%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00843
실시예 235: 2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00844
단계 A: 비스(1,1-디메틸에틸) (4-브로모-5-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트
NBS (0.206 g, 1.156 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.300 g, 0.964 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)하여 목적하는 생성물 (0.154 g, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00845
단계 B: 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산
물(4 mL) 중의 소듐 클로리트 (0.348 g, 3.84 mmol) 및 소듐 디하이드로겐포스페이트 일수화물 (0.318 g, 2.306 mmol)의 용액을 비스(1,1-디메틸에틸) (4-브로 모-5-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.150 g, 0.384 mmol), 2-메틸-2-부텐 (THF 중 2M) (2.402 mL, 4.80 mmol), t-BuOH (2 mL) 및 THF (6 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 목적하는 생성물 (0.047 g, 30%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ES MS: m/z 406 (M+1).
단계 C: 비스(1,1-디메틸에틸) (4-브로모-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트
EDC (0.022 g, 0.116 mmol) 및 HOBT (0.016 g, 0.116 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.033 g, 0.106 mmol) 및 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.043 g, 0.106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (MeOH:디클로로메탄)하여 목적하는 생성물 (0.030 g, 34%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 D: 2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
TFA (3.30 ㎕, 0.043 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에 틸) (4-브로모-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.030 g, 0.043 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.% TFA가 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (11 mg, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00846
실시예 236: 2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00847
TFA (2 ml, 26.0 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) (4-브로모-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (1.130 g, 1.616 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 비카르보네이트 포화수용액과 함께 1 시간 동안 교반하고, 얻어진 고형물을 여과로 분리하였다. 일부 (0.100 g)를 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 (0.071 g, 9%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00848
실시예 237: 2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00849
단계 A: 4-브로모-2-(메틸티오)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
표제의 화합물 (1.00 g, 73%)을, 2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (1.70 g, 3.91 mmol)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 절차와 공정을 이용하여 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00850
단계 B: 4-브로모-2-(메틸설포닐)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
mCPBA (0.40 g, 1.64 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (6.6 ml) 중의 4-브로모-2-(메틸티오)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.23 g, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 상기 용액을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.21 g, 0.54 mmol)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00851
단계 C: 2-아지도-4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
표제의 화합물 (0.13 g, 71%)을, 4-브로모-2-(메틸설포닐)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.21 g, 0.54 mmol)로부터 본원에 기술된 것과 유사한 과정과 공정을 이용하여 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00852
단계 D: 2-아지도-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
추가 정제 없이 사용되는 투명한 오일로서의 산을 제공하기 위해 2-아지도-4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (0.13 g, 0.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 본 과정 및 절차는 본원에 기술된 것과 유사하였다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.17 g, 0.38 mmol)을 본원에 기술된 것과 유사한 공정에 서 이용하여 표제의 화합물 (0.15 g, 58%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00853
단계 E: 2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF (1 mL) 중의 2-아지도-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.030 g, 0.043 mmol) 및 Ca2CO3 상의 촉매 팔라듐 (납으로 독성화됨)의 용액을 수소 대기압 하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물 (0.029 mg, 정량)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00854
단계 F: 2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
표제의 화합물 (0.002 g, 7%)을, 2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.029 g, 0.043 mmol)로부터 본원에 기술된 것 과 유사한 과정 및 공정을 이용하여 백색 고형물로서 수득하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA를 함유한 물:아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00855
실시예 238: 2-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00856
단계 A: 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-4-카르복실산
물(4 mL) 중의 소듐 클로리트 (0.505 g, 5.59 mmol) 및 소듐 디하이드로겐포스페이트 일수화물 (0.463 g, 3.35 mmol)의 용액을 비스(1,1-디메틸에틸) (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.174 g, 0.559 mmol), 2-메틸-2-부텐 (THF 중 2M) (3.49 mL, 6.99 mmol), t-BuOH (2 mL) 및 THF (6 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 얻어진 백색 고형물을 진공하에서 건조시켜 0.098 g (53%)의 표제의 화합물을 수득하였다. MS m/z 326 (M-1).
단계 B: 2-아미노-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
EDC (0.035 g, 0.183 mmol) 및 HOBT (0.025 g, 0.183 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.048 g, 0.153 mmol) 및 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.050 g, 0.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 비카르보네이트 포화수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 비스(1,1-디메틸에틸) (4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트를 오일로서 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.89 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) (4-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트 (0.066 g, 0.106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% 포름산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.017 g, 27%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00857
실시예 239: 2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00858
경로 A:
단계 A. 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴
t-부틸 니트리트 (4.37 ml, 36.7 mmol)를 질소 대기하, 실온에서 MeCN (30 mL) 중의 구리(II) 브로마이드 (6.83 g, 30.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 55℃로 가열하고, 이 후에 MeCN (30 mL) 중의 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (6.77 g, 24.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 갈색 용액을 55℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 차가운 0.5N HCl (150 mL)을 첨가한 후에 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수(400 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8.1 g (78%)의 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴을 ca. 80% 순도로 수득하였다. 1H NMR에서는 목적하는 생성물과 ~20%의 부산물을 나타내었다. 이를 그대로 다음 실험에서 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00859
단계 B. 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
CCl4 (240 ml) 중의 3-[(6-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (8.1 g, 23.78 mmol), NBS (5.08 g, 28.5 mmol) 및 AIBN (0.195 g, 1.189 mmol)의 용액을 질소 대기하, 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제 황색 오일을실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 2.75 g (26%)의 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00860
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중의 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (2.5 g, 5.96 mmol)의 용액을 질소하, 실온에서 MeOH 중 암모니아의 7M 용액 (42.6 mL, 298 mmol)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 소듐 비카르보네이트 포화 수용액을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 분별 깔대기에서 흔들어주었다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (0.453 g, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00861
단계 D: 2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
EDC (0.029 g, 0.152 mmol) 및 HOBT (0.021 g, 0.152 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.049 g, 0.138 mmol) 및 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.138 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 소듐 비카르보네이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% 포름산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.0103 g, 18%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00862
실시예 239: 2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00863
경로 B:
단계 A: 3-{[3-(아지도메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
소듐 아지드 (0.465 g, 7.16 mmol)를 DMSO (20 mL) 중의 3-{[6-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (2.73 g, 6.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (3회)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (2.05 g, 83%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00864
단계 B: 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
트리메틸포스핀 (THF 중 1M) (6.41 mL, 6.41 mmol) 및 물 (0.384 mL, 21.36 mmol)을 실온에서 THF (30 mL) 중의 3-{[3-(아지도메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.630 g, 4.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄 올로 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (1.21 g, 79%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00865
단계 C: 2-아지도-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
EDC (0.331 g, 1.726 mmol) 및 HOBT (0.233 g, 1.726 mmol)를 DMF (7 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.558 g, 1.569 mmol) 및 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.294 g, 1.569 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 표제의 화합물 (0.850 g)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
압력 용기에서 린들러 촉매(Lindlar Catalyst)(0.167 g, 0.078 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 2-아지도-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.824 g, 1.569 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용기를 흡인시키고, 질소를 흘려보낸 후에, 흡인시키고, 수소 (50 psi)로 채웠다. 상기 반응 혼합물을 7 시간 동안 교반한 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 표제의 화합물 (0.350 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00866
실시예 240: 2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00867
EDC (0.043 g, 0.225 mmol) 및 HOBT (0.030 g, 0.225 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-메틸벤조니트릴 (0.059 g, 0.205 mmol) 및 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.074 g, 0.205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.034 g, 44%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00868
실시예 241: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00869
EDC (0.025 g, 0.131 mmol) 및 HOBT (0.018 g, 0.131 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.042 g, 0.119 mmol) 및 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.050 g, 0.119 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:0.1% 포름산이 함유된 물)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.030 g, 47%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00870
실시예 242: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00871
단계 A: 에틸 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
EtOH (25 mL) 중의 에틸 (2E)-2-(히드록시이미노)-3-옥소부타노에이트 (8.50 g, 53.41 mmol) 및 10% Pd/C (0.42 g)의 혼합물, 및 1.5 M의 HCl 용액 (40 mL)을 수소 (50 psig)하에서, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용기를 배기시킨 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이후 EtOH로 세척하였다. 여액을 약간 농축시켜 EtOH의 일부를 제거하고, 수욕을 40℃ 미만으로 유지시켰다. 5M HCl 수용액 (5 mL)을 상기 황색 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 물 (25 mL) 중의 KOCN (6.50 g, 80.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 2 시간 후에, 침전물을 여과하고, MeOH/물 (20 mL) 중의 차가운 1:1 혼합물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 1.70 g (19%)의 표제의 화합물을 회색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00872
단계 B. 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산
3N NaOH (5.88 mL) 중의 에틸 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 5.88 mmol)의 용액을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과한 후에 물 (7.35 mL) 중의 진한 H2SO4 (1.10 mL)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 고형물을 물 (2 x 10 mL)로 세척한 후에 진공하에서 건조시켜 0.65 g (78%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00873
단계 C. N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복사미드
DIPEA (0.20 mL, 1.16 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.15 g, 0.48 mmol), 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.080 g, 0.58 mmol) 및 HATU (0.24 g, 0.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 질소하, 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 소듐 비카르보네이트 포화용액 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 비카르보네이트 포화용액 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.20 g, 10%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00874
실시예 243: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-에틸-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00875
단계 A: 3-클로로-5-({6-클로로-3-[(에틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)벤조니트릴
THF (10 mL) 중의 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.50 g, 1.33 mmol)의 용액을 THF 중의 EtNH2 (6.67 mL, 13.33 mmol)의 2M 용액에 적가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 NaHCO3 포화용액 (100 ml)을 첨가하였다. 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.48 g, 장량)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR에서는 표제의 화합물 및 소량 잔류하는 EtNH2를 나타내었다.
Figure 112009082023738-PCT00876
단계 B. N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-에틸-1H-피롤-2-카르복사미드
DMF (3 mL) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.59 mmol)를 HATU (0.12 g, 0.32 mmol), 3-클로로-5-({6-클로로-3-[(에틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)벤조니트릴 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 1H-피롤-2-카르복실산 (0.05 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 질소 대기하, 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 NaHCO3 포화용액 (100 ml)을 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액 (2 x 100 ml), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.039 g, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00877
실시예 244: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N-에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00878
DMF (3 mL) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.59 mmol)를 HATU (0.12 g, 0.32 mmol), 3-클로로-5-({6-클로로-3-[(에틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)벤조니트릴 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 1H-이미다졸-4-카르복실산 (0.05 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 질소 대기하, 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 NaHCO3 포화용액 (100 ml)을 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액 (2 x 100 ml), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.046 g, 36%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00879
실시예 245: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00880
DMF (5 mL)를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.125 g, 0.379 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.093 g, 0.455 mmol) 및 HATU (0.173 g, 0.455 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (0.132 ml, 0.758 mmol)를 첨가하고, 황색 용액을 질소 대기하, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화수용액 (30 mL) 및 Et2O (10 mL)를 첨가하고, 상기 현탁액을 여과하여 0.50 g의 불용 성 백색 고형물을 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하고, NaHCO3 포화용액 (2 x 50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 (헥산/ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (0.075 g, 41%)을 ca. 70% 순도로 수득하였다. 상기 물질을 또한 역상 HPLC (MeCN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.043 g, 24%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00881
실시예 246: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00882
DMF (5 mL)를 3-{[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.115 g, 0.349 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.070 g, 0.366 mmol) 및 HATU (0.159 g, 0.419 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (0.122 ml, 0.698 mmol)를 첨가하고, 상기 황색 용액을 질소 대기하, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화용액 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (2 x 50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.026 g, 16%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00883
실시예 247: 4-브로모-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2,4-디플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00884
단계 A: 3-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
THF 중의 KOtBu의 1M 용액 (4.41 mL, 4.41 mmol)을 질소 대기하, 0℃에서 DMSO (10 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-메틸페놀 (3 g, 20.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (3.24 g, 20.82 mmol) 및 18-크라운-6 (0.550 g, 2.082 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 135℃에서 가열하였다. 6 시간 후에, 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (4.05 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00885
단계 B: 3-{[3-(브로모메틸)-2,6-디플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
사염화탄소 (500 mL) 중의 3-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (4.05 g, 14.48 mmol) 및 NBS (3.09 g, 17.38 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소 대기하, 90℃로 가열하였다. ca. 5분 후에, AIBN (0.119 g, 0.724 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 6 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (2.9 g, 56%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00886
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
MeOH 중 7M 암모니아 용액 (45.8 mL, 321 mmol)을 실온에서 THF (30 mL) 중의 3-{[3-(브로모메틸)-2,6-디플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (2.3 g, 6.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 캡핑하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 진공하에서 건조상태로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (2 x 200 mL), 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시 키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (10% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (1.63 g, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다 (N4011-13-100).
Figure 112009082023738-PCT00887
단계 D: 4-브로모-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2,4-디플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF (5 mL)를 3-{[3-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.093 g, 0.316 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.105 g, 0.379 mmol) 및 HATU (0.144 g, 0.379 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (0.110 ml, 0.631 mmol)를 첨가하고, 상기 황색 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 목적하는 생성물 (m/z 553)을 나타내었다. DMF를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반한 후에, 건조상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하고, 목적하는 분획을 분별 깔대기에서 합하고, NaHCO3 포화용액 (100 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.080 g, 60%)을 백색 분말로서 수 득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00888
실시예 248: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00889
단계 A: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (14 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.62 g, 1.744 mmol), 트리부틸(2-프로펜-1-일)스탄난 (0.924 g, 2.79 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.201 g, 0.174 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 상기 용기를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 0.38 g의, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니 트릴 및 Bu3SnBr의 혼합물을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00890
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴 (0.38 g, 1.200 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.462 g, 1.440 mmol), EDC (0.276 g, 1.440 mmol) 및 HOBT (0.220 g, 1.440 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 0.40 g (73%)의 목적하는 화합물을 단지 ~70% 순도로 수득하였다. 상기 물질을 또한 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.14 g, 20%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00891
실시예 249: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00892
단계 A: 1,1-디메틸에틸 ({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
BOC2O (2.183 ml, 9.40 mmol)를 질소하, 0℃에서 클로로포름 (75 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (3.04 g, 8.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 황색 용액을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화용액 (300 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (2.9 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00893
단계 B: 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
n-프로판올 (15 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 ({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노 페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트 (0.64 g, 1.404 mmol), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (0.282 g, 2.107 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합물 (0.046 g, 0.056 mmol) 및 트리에틸아민 (0.294 ml, 2.107 mmol)의 혼합물을 질소 대기하, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 상기 혼합물을 n-프로판올 (15 ml) 중에 용해시키고, 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (0.56 g, 4.22 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합물 (0.046 g, 0.056 mmol), 및 트리에틸 아민 (0.63 g, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하, 100℃로 8 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (0.52 g, 83%)을 ca. 90% 순도로 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00894
단계 C: 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루 오로페닐}메틸)카르바메이트
에틸 아세테이트 (80 ml) 및 메탄올 (80 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트 (0.5 g, 1.241 mmol), 디페닐 설파이드 (0.021 ml, 0.124 mmol) 및 Pd/C (0.132 g, 0.124 mmol)의 혼합물을 수소 가스 대기 (45 psi)하, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용기를 조심스럽게 배기시키고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조시켜 표제의 화합물 (0.5 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00895
단계 D: 3-{[3-(아미노메틸)-6-에틸-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
TFA (1.903 ml, 24.70 mmol)를 질소 대기하, 실온에서 DCM (30 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트 (0.5 g, 1.235 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후에, 상기 용액을 진공하에서 농축시켰다. NaHCO3 포화용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.38 g, >99%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00896
단계 E: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-에틸-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.075 g, 0.246 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.040 g, 0.246 mmol), EDC (0.047 g, 0.246 mmol) 및 HOBT (0.038 g, 0.246 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.052 g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00897
실시예 250: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루 오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00898
단계 A: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-에틸-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.075 g, 0.246 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.075 g, 0.271 mmol) , EDC (0.052 g, 0.271 mmol) 및 HOBT (0.041 g, 0.271 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 물질을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (0.12 g, 74%)을 ca. 85% 순도로 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00899
단계 B: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
5-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (0.12 g, 0.213 mmol) 및 TFA (1.641 ml, 21.29 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 진공하에서 농축시켰다. 상기 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.059 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00900
실시예 251: 2-아미노-4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00901
DMF (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-에틸-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.075 g, 0.246 mmol), 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.051 g, 0.271 mmol), EDC (0.052 g, 0.271 mmol) 및 HOBT (0.041 g, 0.271 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이 트 (100 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 린들러 촉매 (0.026 g, 0.247 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 대기 (55 psig)하, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 용기를 조심스럽게 배기시키고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (0.059 g, 51%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00902
실시예 252: 4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00903
단계 A: 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-포르밀페닐}메틸)카르바메이트
오스뮴 테트록사이드 (0.156 ml, 0.012 mmol)를 THF (4 ml) 및 물 (2 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.621 mmol) 및 소듐 퍼아이오데이트 (0.398 g, 1.862 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 백색 침전물을 형성시키고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (75 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물 (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.153 g, 60%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00904
단계 B: 1,1-디메틸에틸 {[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}카르바메이트
디클로로메탄 (6 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 ({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-포르밀페닐}메틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.371 mmol) 및 DAST (0.098 ml, 0.741 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.152 g, 94%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00905
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
디클로로메탄 (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 {[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥 시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}카르바메이트 (0.152 g, 0.356 mmol) 및 TFA (1.372 ml, 17.81 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축시켜 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00906
단계 D: 4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.08 g, 0.245 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.068 g, 0.245 mmol), EDC (0.047 g, 0.245 mmol) 및 HOBT (0.037 g, 0.245 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 (10 ml) 중의 상기 잔류물 및 TFA (0.019 ml, 0.246 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 얻어진 오일을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 NaHCO3 포화용액 (25 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리 하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물 (0.034 g, 30%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00907
실시예 253: 2-아미노-4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00908
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.08 g, 0.245 mmol), 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.046 g, 0.245 mmol), EDC (0.047 g, 0.245 mmol) 및 HOBT (0.037 g, 0.245 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 2-아지도-5-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (0.12 g, 0.242 mmol) 및 린들러 촉매 (5.15 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 수소 (55 psig) 하, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음날, TLC & LCMS에서는 목적하는 생성물 및 잔류하는 출발 물질을 나타내었다. 추가의 린들러 촉매 (5.15 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 (55 psig)하, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 배기시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 황색 고형물을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1 TFA)에 의해 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (15 mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.033 g (29%)의 표제의 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00909
실시예 254: 4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00910
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.05 g, 0.153 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.027 g, 0.168 mmol), EDC (0.032 g, 0.168 mmol) 및 HOBT (0.026 g, 0.168 mmol)의 용액을 질소 대기하, 실온에서 16 시간 동 안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 NaHCO3 포화용액 (30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 TFA염으로서 수득하였다. 상기 백색 고형물을 NaHCO3 포화용액 (~10 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)과 함께 15분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고, 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.02 g (28%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00911
실시예 255: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00912
단계 A: 에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 히드로클로라이드
에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 히드로클로라이드를 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 957]에 기술된 바와 같이 제조하였다. LiHMDS (50 mL, 50 mmol, THF 중 1 M)를 N2하, -78℃에서 THF (62.5 mL) 중의 에틸 N-(디페닐메틸리덴)글리시네이트 의 용액에 서서히 첨가하였다. 황색 슬러리를 45분 동안 교반한 후에, -78℃에서 캐뉼라를 이용하여 THF (25 mL) 중의 아세틸 클로라이드 (4.2 mL, 59 mmol)의 용액으로 옮겼다. 추가 THF (125 mL)를 음이온 용액에 첨가하여 아세틸 클로라이드 용액으로의 이동을 촉진시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 N HCl (57.5 mL)로 켄칭시켰다. THF를 증발시키고, 얻어진 수용액을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 폐기하고, 수성 상을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (75 mL)로 처리하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 표제의 화합물 (9.6 g, >99%)을 연한 황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 에틸 2-(아세틸아미노)-3-옥소부타노에이트
4-메틸모르폴린 (0.41 mL, 3.7 mmol)을 N2하, 실온에서 시린지 펌프를 이용하여 DMF (2 mL) 및 THF (4 mL) 중의 에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (565 mg, 3.12 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.35 mL, 3.7 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 비카르보네이트, HCl (1 N) 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40 % EtOAc를 이용하여 ISCO FC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (73 mg, 13 %)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00913
단계 C: 에틸 2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
암모늄 아세테이트 (185 mg, 2.4 mmol)를 아세트산 (1.0 mL) 중의 에틸 2-(아세틸아미노)-3-옥소부타노에이트 (90 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 포화 소듐 비카르보네이트 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH의 0-4 % 2M NH3 용액)하여 표제의 화합물 (54 mg, 67 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00914
단계 D: 2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
리튬 히드록사이드 (1.6 mL, 1.6 mmol, H2O 중 1 M)를 THF:MeOH (4.8 mL/1.6 mL) 중의 에틸 2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (54 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 진공 중에 건조시켜 표제의 화합물 (mg, >99 %)을 백색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
HATU (365 mg, 0.96 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (99 mg, 0.32 mmol), 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (45 mg, 0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (167 ㎕, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액) 및 제조용 TLC (DCM 중 MeOH의 5 % 2M NH3 용액)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (3.8 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00915
실시예 256: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00916
단계 A: 에틸 3-옥소-2-(프로파노일아미노)부타노에이트
HATU (1.41 g, 3.7 mmol)를 N2하, 실온에서 DMF (2 mL) 및 THF (4 mL) 중의 에틸 2-아미노-3-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (565 mg, 3.12 mmol) 및 프로피온산 (280 ㎕, 3.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 4-메틸모르폴린 (0.41 mL, 3.7 mmol)을 시린지 펌프를 이용하여 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 비카르보네이트, HCl (1 N) 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40 % EtOAc를 이용하여 ISCO FC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (74 mg, 12 %)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00917
단계 B: 에틸 2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 3-옥소-2-(프로파노일아미노)부타노에이트를 사용하는 것을 제외하고 상기 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여, 표제의 화합물 (72 mg, 61 %)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00918
단계 C: 2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
리튬 히드록사이드 (2 mL, 2 mmol, H2O 중 1 M)를 THF:MeOH (6 mL/2 mL) 중의 에틸 2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (72 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 진공 중에 건조시켜 표제의 화합물 (61.6mg, >99 %)을 백색 고형물로 서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 D: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (62 mg, 0.2 mmol), 5-(아세틸아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (31 mg, 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액) 및 제조용 TLC (DCM 중의 MeOH의 5 % 2M NH3 용액)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (5.5 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00919
실시예 257: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00920
단계 A: 에틸 2-[(2-메틸프로파노일)아미노]-3-옥소부타노에이트
2-메틸프로판산 무수물 (0.6 mL, 3.6 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 185 mg (29%)의 표제의 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00921
단계 B: 에틸 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-[(2-메틸프로파노일)아미노]-3-옥소부타노에이트 (185 mg, 0.86 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 표제의 화합물(83 mg, 49 %)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00922
단계 C: 에틸 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
THF (2.0 mL) 중의 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (83 mg, 0.42 mmol)의 용액을 N2하, 0℃에서 THF (3.0 mL) 중의 NaH (오일 중 60 %, 19.2 mg, 0.47 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, {2-[(클로로메틸)옥시]에틸}(트리메틸)실란 (8 ㎕, 0.47 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. DCM을 첨가하고, 유기층을 소듐 설 페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DMC 중 MeOH의 0-2 % 2M NH3 용액)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (133 mg, 96 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00923
단계 D: 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
리튬 히드록사이드 (2 mL, 2 mmol, H2O 중 1 M)를 THF:MeOH (6 mL/2 mL) 중의 에틸 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (133 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H3PO4 (1N)로 산성화시키고, CHCl3 중 10 % MeOH로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공 중에 건조시켜 표제의 화합물 (122 mg, >99 %)을 황색 겔로서 수득하였으며, 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
LCMS: m/z 299 (M+1).
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
HATU (103 mg, 0.27 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로- 2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (56.2 mg, 0.18 mmol), 4-메틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (54 mg, 0.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4 ㎕, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 진공 중에 건조시키고, 잔류물을 실온에서 DCM (1.0 mL) 중의 TFA (0.5 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3로 중화시키고, DCM 중 10 % MeOH로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액) 및 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물 (50 mg, 60 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00924
실시예 258: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00925
단계 A: 시클로프로판카르복실산 무수물
DCM (60 mL) 중의 시클로프로판카르복실산 (5.0 g, 58 mmol) 및 DCC (6.13 g, 29 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 침전물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제의 화합물을 백색 왁스형 고형물 (4.38 g, 98 %)로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 B: 에틸 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-3-옥소부타노에이트
시클로프로판카르복실산 무수물 (924 mg, 6.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 326 mg (31 %)의 표제의 화합물을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00926
단계 C: 에틸 2-시클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-3-옥소부타노에이트 (326 mg, 1.53 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 124 mg (42 %)의 표제의 화합물을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00927
단계 D: 에틸 2-시클로프로필-4-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-시클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (124 mg, 0.64 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 186 mg (90 %)의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00928
단계 E: 2-시클로프로필-4-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
에틸 2-시클로프로필-4-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (186 mg, 0.57 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 170 mg (>99 %)의 표제의 화합물을 황색 겔로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: m/z 297 (M+1).
단계 F: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-시클로프로필-4-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (71.7 mg, 0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 80 mg (72 %)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00929
실시예 259: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00930
단계 A: 에틸 3-옥소노르발리네이트 히드로클로라이드
프로파노일 클로라이드 (3.44 mL, 39.5 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 6.5 g (>99%)의 표제의 화합물을 연학 황색 고형물로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 에틸 N-아세틸-3-옥소노르발리네이트
에틸 3-옥소노르발리네이트 히드로클로라이드 (970 mg, 5.0 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 비카르보네이트, H3PO4 (1 N) 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-40 % EtOAc) 상에서 정제하여 표제의 화합물 (574 mg, 57 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00931
단계 C: 에틸 4-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
N-아세틸-3-옥소노르발리네이트 (574 mg, 2.73 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 286 mg (55 %)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00932
단계 D: 에틸 4-에틸-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (282 mg, 1.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 390 mg (81%)의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00933
단계 E: 4-에틸-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미드 카르복실산
에틸 4-에틸-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (390 mg, 1.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정 제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 353 mg (99%)의 표제의 화합물을 회백색 겔로서 수득하였으며, 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 F: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-에틸-2-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미드 카르복실산 (71 mg, 0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 42.9 mg (38%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00934
실시예 260: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00935
단계 A: 에틸 N-(2-메틸프로파노일)-3-옥소노르발리네이트
2-메틸프로판산 무수물 (1.0 mL, 6.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 762 mg (66%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00936
단계 B: 에틸 4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 N-(2-메틸프로파노일)-3-옥소노르발리네이트 (762 mg, 3.32 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 382 mg (55%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00937
단계 C: 에틸 4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (380 mg, 1.81 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 590 mg (96 %)의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00938
단계 D: 4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
에틸 4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미 다졸-5-카르복실레이트 (590 mg, 1.73 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 540 mg (> 99%)의 표제의 화합물을 황색 겔로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-에틸-2-(1-메틸에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (84 mg, 0.27 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 77 mg (60%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00939
실시예 261: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-4-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00940
단계 A: 에틸 N-(시클로프로필카르보닐)-3-옥소노르발리네이트
시클로프로판카르복실산 무수물 (920 mg, 6.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하 고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 743 mg (65%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00941
단계 B: 에틸 2-시클로프로필-4-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 N-(시클로프로필카르보닐)-3-옥소노르발리네이트 (743 mg, 3.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 254 mg (37%)의 표제의 화합물을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00942
단계 C: 에틸 2-시클로프로필-4-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 2-시클로프로필-4-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 1.2 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 371 mg (91%)의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00943
단계 D: 2-시클로프로필-4-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
에틸 2-시클로프로필-4-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (370 mg, 1.09 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 328 mg (97%)의 표제의 화합물을 황색 겔로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-시클로프로필-4-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-시클로프로필-4-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (71 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 62 mg (57%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00944
실시예 262: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00945
단계 A: [4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올
nBuLi (2.0 mL, 3.2 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 N2하, -78℃에서 THF (50 mL) 중의 2-브로모-4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (1.1 g, 3.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 파라포름알데히드 (960 mg, 32 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반한 후에, 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (614 mg, 65 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00946
단계 B: 4,5-디클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
이미다졸 (282 mg, 4.14 mmol) 을 N2하, 실온에서 DCM (8 mL) 중의 [4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올 (614 mg, 2.07 mmol) 및 클로로(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (345 mg, 2.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하였다. DMC로 추출하고, 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (845 mg, 99 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00947
단계 C: 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
nBuLi (1.3 mL, 2.05 mmol, 헥산 중 1.57 M)를 N2하, -78℃에서 THF (30 mL) 중의 4,5-디클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (842 mg, 2.05 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, DMF (1.0 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (694 mg, 84 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00948
단계 D: 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
H2O 중의 NaClO2 (1.55 g, 17 mmol) 및 NaH2PO4·H2O (1.42 g, 10.3 mmol)의 용액을 실온에서 THF (5.5 mL) 중의 4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (694 mg, 1.7 mmol), 2-메틸-2-부텐 (10.8 mL, 21.5 mmol, THF 중 2 M), 및 tBuOH (1.33 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc의 0-80 % 0.1 % 포름산 용액)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (740 mg, > 99 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00949
단계 E: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-클로로-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (373 mg, 1.75 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 본원에서 개략된 것과 동일한 반응 과정 및 정제 공정을 수행하여 표제의 화합물 458 mg (56 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00950
실시예 263: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00951
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드
MnO2 (2.5 g, 29 mmol)를 DCM (30 mL) 및 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (428 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 66 시간 동안 교반한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 MnO2를 여과하였다. DCM 중 10 % MeCN를 함유한 수지 및 여액을 농축시키고, 진공 중에 건조시켜 미정제 생성물 (128 m, 30 %)을 수득하였으며, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
환원성-아민화 반응에 대한 일반적인 과정: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조를 일예로서 기술하였다. NaBH(OAc)3를 N2하, 실온에서 DCE ( 5.0 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (42 mg, 0.09 mmol) 및 디메틸아민 (4 ㎕, 0.09 mmol, THF 중의 2.0 M)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 NaHCO3를 첨가하였다. DCM 중의 10 % MeOH로 추출하고, 합한 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (Gilson)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (19.8 mg, 37 %)을 TFA염의 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00952
실시예 264: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00953
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (42 mg, 0.09 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (7.2 ㎕, 0.09 mmol)을 이용한 일반적인 과정으로 표제의 화합물 (19 mg, 33 %)을 TFA염의 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00954
실시예 265: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-피페리디닐메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00955
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (42 mg, 0.09 mmol) 및 피페리딘 (8.9 ㎕, 0.09 mmol)을 이용한 일반적인 과정으로 TFA 염의 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00956
실시예 266: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00957
단계 A: 에틸 4-플루오로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-플루오로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 문헌[J. Org. Chem. 1984, 49, 1951]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 소량의 H2O 중의 NaNO2 (76 mg, 2.2 mmol)의 용액을 -10℃에서 50 % HBF4 (7.0 mL) 중의 에틸 4-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (310 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 중압 수은 증기 램프(450W)로 조사하였다. 온도를 -10℃로 유지시키면서 상기 혼합물을 NaOH (5N)로 pH=5로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (50 mg, 16 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00958
단계 B: 에틸 4-플루오로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-플루오로-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.32 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 30 mg (33%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00959
단계 C: 4-플루오로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
에틸 4-플루오로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (30 mg, 0.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 27 mg (99%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: m/z 259 (M-1).
단계 D: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-플루오로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (27 mg, 0.1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 반응 과정 및 정제 공정을 본원에서 개략된 것과 유사하게 수행하여 52 mg (80%)의 표제의 화합물을 백색 고형물로 서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00960
실시예 267: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로-4-메틸페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00961
네기시 교차-커플링 반응(Negishi Cross-Coupling Reaction)을 위한 일반적인 과정: Me2Zn (0.145 ml, 0.145 mmol, 1.0 M)을 밀봉 튜브에서 N2하, 실온에서 THF (3.0 ml) 중의 Pd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.030 mmol) 및 N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (60 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, aq. NaHCO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물 (7 mg, 13 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00962
실시예 268: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT00963
Et2Zn (0.13 mL, 0.15 mmol, 톨루엔 중 1.1 M)을 사용하는 것을 제외하고 반응 과정을 실시예 267에 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물 (2.7 mg, 4.2 %, TFA 염)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00964
실시예 269: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00965
Et3N (0.351 ml, 2.52 mmol)을 N2하에서 n-프로판올 (5 ml) 중의 N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이 미다졸-5-카르복사미드 (251 mg, 0.504 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (101 mg, 0.756 mmol) 및 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로라이드디클로로메탄 복합물 (41.1 mg, 0.050 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, Sat. NaHCO3로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 이후에, 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액으로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 (154 mg, 69 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00966
실시예 270: 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-시클로프로필-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00967
CH2N2의 ca. 0.07 M 용액 (25.7 ml, 1.797 mmol)을 N2하, 실온에서 디에틸 에테르 (15 ml) 중의 4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플 루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (80 mg, 0.180 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세틸아세토네이트 (5.47 mg, 0.018 mmol)의 용액에 ca. 20분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 건조상태로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하고, 이후 aq.NaHCO3로 자유 염기로 전환시켜 표제의 화합물을 백색 고형물 (44 mg, 53 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00968
실시예 271: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-메틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00969
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (55 mg, 0.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 실시예 267에 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 상기 반응을 60℃에서 2 시간 동안 수행하였다. 잔류물을 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제한 후에, aq.NaHCO3로 자유 염기로 전환시켜 표제의 화합물을 백 색 고형물 (7.2 mg, 14 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00970
실시예 272: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에테닐-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00971
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정 및 정제 공정을 실시예 269에 기술된 것과 유사하게 수행하여, 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 (34 mg, 69 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00972
실시예 273: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-시클로프로필-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00973
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에테닐-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (80 mg, 0.179 mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 반응 과정을 실시예 270에 기술된 것과 유사하게 수행하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 황색 고형물 (36 mg, 44 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00974
실시예 274: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00975
MeOH (8.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (8.00 ml) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에테닐-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (53 mg, 0.119 mmol), 디페닐설파이드 (1.979 ㎕, 0.012 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (12.64 mg, 0.012 mmol, 10 %)의 용액을 H2 (40 psi)하에서 밤새 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 건조상태 로 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH의 0-5 % 2M NH3 용액으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 백색 고형물 (43 mg, 81 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00976
실시예 275: 4-클로로-N-({2-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00977
단계 A: 3-클로로-5-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
표제의 화합물을, 디메틸 설폭사이드 (16 ml) 중의 tBuOK (4.00 ml, 4.00 mmol), 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페놀 (642 mg, 4.00 mmol), 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (622 mg, 4.00 mmol) 및 18-크라운-6 (211 mg, 0.800 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물을 백색 고형물 (0.94 g, 79 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00978
단계 B: 3-{[3-(브로모메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
표제의 화합물을, CCl4 (30.0 ml) 중의 3-클로로-5-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (940 mg, 3.17 mmol), NBS (593 mg, 3.33 mmol) 및 AIBN (26.1 mg, 0.159 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물을 백색 고형물 (728 mg, 61 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00979
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
표제의 화합물을, CH2Cl2 (20 ml) 중의 3-{[3-(브로모메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (728 mg, 1.941 mmol) 및 MeOH 중의 NH3 (27.7 ml, 194 mmol, 7.0 N)를 이용하여 본원에 기술된 바와 같이 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (602 mg, 100 %)로서 수득하였으며, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT00980
단계 D: 4-클로로-N-({2-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
표제의 화합물을, DMF (3.0 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-2-클로로-6-플루오 로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (40 mg, 0.129 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (35.6 mg, 0.129 mmol), EDC (29.6 mg, 0.154 mmol) 및 HOBT (29.5 mg, 0.193 mmol)를 이용하여 본원에 기술된 바와 같이 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (43 mg, 76 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00981
실시예 276: 4-클로로-N-({2-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00982
표제의 화합물을, DMF (3.0 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (40 mg, 0.129 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (20.64 mg, 0.129 mmol), EDC (27.4 mg, 0.143 mmol) 및 HOBT (27.3 mg, 0.178 mmol)를 이용하여 본원에 기술된 바와 같이 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (40 mg, 69 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00983
실시예 277: 4-클로로-N-({2,4-디클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시] 페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00984
단계 A: 4-브로모-2,6-디클로로-3-메틸페놀
설퍼릴 클로라이드 (50.0 ml, 50.0 mmol, CH2Cl2 중의 1 M)를 70℃에서 톨루엔 (150 ml) 중의 4-브로모-3-메틸페놀 (3.74 g, 20 mmol) 및 디-이소-부틸아민 (0.349 ml, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, HCl (1N)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-5 % EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 (4.92 g, 96 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00985
단계 B: 2,6-디클로로-3-메틸페놀
Zn 분말 (9.84 g, 150 mmol)을 10% NaOH (50 ml, 125 mmol) 중의 4-브로모-2,6-디클로로-3-메틸페놀 (4.92 g, 19.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. Zn 분말을 여과하고, 여액을 10% HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 추 출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-5 % EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 무색 오일 (2.98 g, 88 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00986
단계 C: 3-클로로-5-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴
표제의 화합물을, 2,6-디클로로-3-메틸페놀 (2.92 g, 16.49 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (1.57 g, 31%)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00987
단계 D: 3-{[3-(브로모메틸)-2,6-디클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
표제의 화합물을, 3-클로로-5-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)옥시]벤조니트릴 (1.56 g, 4.99 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (1.24 g, 64 %)로서 수득하였다.
단계 E: 3-{[3-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
표제의 화합물을, 3-{[3-(브로모메틸)-2,6-디클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (1.24 g, 3.17 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (1.04 g, 100 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00989
단계 F: 4-클로로-N-({2,4-디클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
표제의 화합물을, 3-{[3-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.15 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (60 mg, 86 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00990
실시예 278: 4-클로로-N-({2,4-디클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00991
표제의 화합물을, 3-{[3-(아미노메틸)-2,6-디클로로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.15 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (60 mg, 84 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00992
실시예 279: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT00993
단계 A: 2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드
TFAA (6.15 ml, 43.5 mmol)를 N2하, 0℃에서 CH2Cl2 중의 2-클로로-4-니트로피리딘 (3.45 g, 21.76 mmol) 및 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 (4.30 g, 45.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 4 시간 동안 가온시켰다. NH3 가스를 혼합물로 5 분 동안 버블링시키고, 유기층을 sat. NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH의 0-2 % 2M NH3 용액으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 연한 황색 고형물 (3.59 g, 95 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00994
단계 B: 6-클로로-4-니트로-2-피리딘카르보니트릴
2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (1.8 g, 10.31 mmol)를 N2하, 실온에서 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중의 TMS-CN (4.98 ml, 37.1 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 디메틸카르밤 클로라이드 (3.41 ml, 37.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 85℃로 5일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, sat. NaHCO3를 첨가한 후에, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-10 % EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고형물 (0.79 g, 42 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00995
단계 C: 6-클로로-4-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-2-피리딘카르보니트릴
표제의 화합물을, 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (0.60 g, 3.74 mmol) 및 6-클로로-4-니트로-2-피리딘카르보니트릴 (0.69 g, 3.74 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (0.98 g, 88 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00996
단계 D: 4-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-2-피리딘카르보니트릴
표제의 화합물을, 6-클로로-4-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-2-피리딘카르보니트릴 (500 mg, 1.68 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 무색 겔 (359 mg, 57 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00997
단계 E: 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-2-피리딘카르보니트릴
표제의 화합물을, 4-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-2-피리딘카르보니트릴 (359 mg, 0.96mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (279 mg, 94 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00998
단계 F: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
표제의 화합물을, 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-2-피리딘카르보니트릴 (50 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유 사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (34mg, 48 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT00999
실시예 280: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01000
표제의 화합물을, 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-2-피리딘카르보니트릴 (50 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (30 mg, 42 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01001
실시예 281: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01002
단계 A: 2-아지도-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
표제의 화합물을, 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (48 mg. 0.26 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물을 백색 고형물 (123 mg, > 99 %)로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 LCMS: m/z 481 (M+1).
단계 B: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
표제의 화합물을, H2 (50 psi)하에서 EtOAc (15 ml) 중의 2-아지도-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2-클로로-6-시아노-4-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (123 mg, 0.255 mmol), 촉매량의 린들러 촉매를 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여 표제의 화합물을 백색 분말 (52 mg, 45 %)로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01003
실시예 282: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01004
표제의 화합물을, DMF (2 mL) 중의 EDC (0.068 g, 0.354 mmol), HOBT (0.048 g, 0.354 mmol), 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.100 g, 0.321 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (0.036 g, 0.321 mmol)을 이용하여 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제의 화합물(0.051 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01005
실시예 283: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01006
단계 A: 3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
디메틸 설폭사이드 (80 ml) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (8.49 g, 52.9 mmol) 및 18-크라운-6 (13.98 g, 52.9 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드 (THF 중 20% wt 용액) (31.2 g, 55.5 mmol) (31.2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (10.00 g, 52.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하면서 135℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 700 mL 물에 넣고, 침전물을 여과하여 표제의 화합물 (12.6 g, 38.2 mmol, 72 % 수율)을 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01007
단계 B: 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
사염화탄소 (300 mL) 중의 3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.2 g, 37.0 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (6.59 g, 37.0 mmol)의 용액에 AIBN (0.304 g, 1.850 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 또다른 AIBN (0.304 g, 1.850 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (7.33 g, 17.94 mmol, 49 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01008
단계 C: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DCM (15 ml) 중의 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5.00 g, 12.24 mmol)의 용액을 암모니아 (MeOH 중 7.0 M 용액) (69.9 ml, 490 mmol)에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 중화시켜 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.22 g, 12.24 mmol, 100 % 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01009
단계 D: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF (4.0 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (197 mg, 0.573 mmol), 4-클로로-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.573 mmol) 및 HATU (218 mg, 0.573 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.200 ml, 1.146 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (135 mg, 0.269 mmol, 47 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01010
실시예 284: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01011
DMF (1.5 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (27.9 mg, 0.081 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (13.0 mg, 0.081 mmol) 및 HATU (30.8 mg, 0.081 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.028 ml, 0.162 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하고, 중화시켜 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (25mg, 0.051 mmol, 63 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01012
실시예 285: 3-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01013
DMF (3.0 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (71.0 mg, 0.206 mmol), 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 (30.0 mg, 0.206 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.036 ml, 0.206 mmol)의 용액에 HATU (78 mg, 0.206 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 3-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤-2-카르복사미드 (83 mg, 0.176 mmol, 85 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01014
실시예 286: 4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01015
DMF (5 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (36.1 mg, 0.105 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (20.0 mg, 0.105 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.0366 mL, 0.210 mmol)의 용액에 HATU (39.8 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용 매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (11.0 mg, 0.021 mmol, 20 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01016
실시예 287: 4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01017
DMF (5 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (33.6 mg, 0.098 mmol), 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (20 mg, 0.098 mmol) 및 HATU (37.1 mg, 0.098 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.034 ml, 0.195 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (15.0 mg, 0.023 mmol, 24 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01018
실시예 288: N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01019
단계 A: 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠
DMSO (100 ml) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 (7.67 g, 47.7 mmol)의 용액에, 칼륨 t-부톡사이드 (THF 중 1.0 M 용액) (50.1 ml, 50.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠 (10.0 g, 47.7 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 135℃에서 3일동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠 (9.54 g, 27.3 mmol, 57 % 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT01020
단계 B: 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루 오로벤젠
사염화탄소(250mL) 중의 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠(9.69 g, 27.7 mmol) 및 NBS(4.93 g, 27.7 mmol)의 용액에 AIBN(0.227 g, 1.384 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. AIBN(0.227 g, 1.384 mmol)을 더 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠(5.78 g, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01021
단계 C:({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민
암모니아(MeOH 중 7.0 M 용액) 함유 플라스크(132 ml, 927 mmol)에 DCM(15 ml) 중의 2-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠(4.97 g, 11.59 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(3.70g, 10.14 mmol, 87 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01022
단계 D: N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(20 ml) 중의 ({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(667 mg, 1.828 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(506 mg, 1.828 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.669 mL, 3.83 mmol)의 용액에, HATU(695 mg, 1.828 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(589 mg, 0.944 mmol, 52 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01023
단계 E: N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(5 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120 mg, 0.192 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC을 통해 정제하여, N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)- 4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(78 mg, 0.158 mmol, 82 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01024
실시예 289: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01025
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
0℃에서 THF(5 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(112 mg, 0.180 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착화합물(7.33 mg, 8.98 μMol)의 용액에 DIBAL-H(DCM 중 1.0 M 용액)(2.55 mg, 0.018 mmol)를 첨가한 후, 디에틸아연(헵탄 중 1.0 M 용액)(22.18 mg, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동 안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(75 mg, 0.134 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01026
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(5 ml) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(64 mg, 0.112 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭시키고 유기층을 분리시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(32 mg, 0.075 mmol, 57 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01027
실시예 290: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01028
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(10 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(112 mg, 0.180 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착화합물(7.33 mg, 8.98 μMol)의 용액에 DIBAL-H(DCM 중 1.0 M 용액)(2.55 mg, 0.018 mmol)를 첨가한 후, 디에틸아연(헵탄 중 1.0 M 용액)(22.18 mg, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc으로 희석하였으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 정제하지 않고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS(ES+) m/z 572 [M+H].
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(5 ml) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플 루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(64 mg, 0.112 mmol)의 용액에 TFA(2.0 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭시키고 유기층을 분리시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(32 mg, 0.075 mmol, 57 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01029
실시예 291: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01030
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
n-프로판올(3 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5- 카르복사미드(320 mg, 0.513 mmol), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트(69.2 mg, 0.513 mmol) 및 TEA(0.214 ml, 1.539 mmol)의 용액에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착화합물(84 mg, 0.103 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(246 mg, 0.431 mmol, 84 % 수율)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01031
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
디옥산(5 mL) 및 물(3 ml) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(240 mg, 0.420 mmol) 및 나트륨과옥소산염(270 mg, 1.261 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(t-부탄올 중 2.5 % 용액 )(0.106 ml, 8.44 μMol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 후, 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-포르밀페 닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(189 mg, 0.330 mmol, 78 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01032
단계 C: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
0℃에서 THF(5 mL) 중의 디에틸시아노메틸포스포네이트(56.1 mg, 0.317 mmol)의 용액에, 칼륨 t-부톡시드(THF 중 1.0 M 용액)(0.317 ml, 0.317 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(113 mg, 0.190 mmol, 66 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01033
단계 D: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(5 ml) 중의 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테 닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(106 mg, 0.178 mmol)의 용액에, TFA(2.0 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드(72 mg, 0.155 mmol, 87 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01034
실시예 292: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(2-시아노에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01035
메탄올(5 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml) 중의 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드(32 mg, 0.069 mmol), 디페닐설파이드(1.145μl, 6.87 μMol) 및 Pd/C(7.31 mg, 6.87 μMol)의 용액을 수소 기체(45psi 압력)하에서 밤새 교반하였다. 팔라듐을 여과해 내고, 용매를 제거하였으며, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(2-시아노에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(22 mg, 0.047 mmol, 69 % 수율)을 수 득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01036
실시예 293: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01037
단계 A: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF (8 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(145 mg, 0.232 mmol), 요오드화 구리(2.213 mg, 0.012 mmol) 및 TEA(162μl, 1.162 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(43μl, 0.302 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소로 5분간 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 질소하에서 60℃로 교반시키면서 가열하고, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(121 mg, 0.189 mmol, 81 % 수율)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01038
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(5 ml) 중의 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120 mg, 0.187 mmol) 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M 용액)(0.281 ml, 0.281 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(103 mg, 0.181 mmol, 97 % 수율)를 수득하였다.
LC-MS(ES-) m/z 566 [M-H].
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(5 ml) 중 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사 미드(98.0 mg, 0.172 mmol) 용액에 TFA(2.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기층을 분리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(50.0 mg, 0.114 mmol, 66 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01039
실시예 294: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01040
단계 A: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(5 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(85.0 mg, 0.247 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(68.3 mg, 0.247 mmol) 및 HATU(94 mg, 0.247 mmol)의 용액에 이소프로필에틸 아민(0.086 ml, 0.493 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(97 mg, 0.161 mmol, 65 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01041
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(7 ml) 중 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(97 mg, 0.161 mmol)의 용액에, TFA(3 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(45 mg, 0.095 mmol, 59 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01042
실시예 295: N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01043
단계 A:({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민
THF(4 ml) 중의 ({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(300 mg, 0.822 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(950 mg, 0.822 mmol)의 용액에 n-부틸 아연 브롬화물(THF 중 0.5 M 용액)(1.644 ml, 0.822 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여,({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(210 mg, 0.614 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01044
단계 B: N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(3 ml) 중의 ({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(105 mg, 0.307 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(85 mg, 0.307 mmol) 및 HATU(117 mg, 0.307 mmol)의 디이소프로필에틸 아민(0.107 ml, 0.614 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(151 mg, 0.251 mmol, 82 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01045
단계 C: N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(5 ml) 중 N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(148 mg, 0.246 mmol)의 용액에 TFA(3.0 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기층을 분리하였다. 용매를 중발시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-({3-[(3-부틸-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(94 mg, 0.200 mmol, 81 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01046
실시예 296: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01047
THF(5 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(125 mg, 0.253 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(35.6 mg, 0.051 mmol), 구리(I)요오드화물(4.82 mg, 0.025 mmol) 및 TEA(0.177 ml, 1.266 mmol)의 용액에, 시클로프로필아세틸렌(0.043 ml, 0.507 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95 mg, 0.198 mmol, 78 % 수율) 을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01048
실시예 297: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01049
단계 A:({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아민
THF(10 ml) 중의 ({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(0.460 g, 1.260 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.029 g, 0.025 mmol)의 용액에 시클로프로필아연 브롬화물(THF 중 0.5M 용액)(6.30 ml, 3.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, ({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아민(0.281 g, 0.861 mmol, 68 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01050
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(5 ml) 중,({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아민(86 mg, 0.264 mmol),4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(73.0 mg, 0.264 mmol) 및 HATU(100 mg, 0.264 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민(0.092 ml, 0.527 mmol)을 혼합하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 단지 ~85% 순도인 바람직한 화합물을 수득하였다. 이를 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(98 mg, 0.168 mmol, 64 % 수율)을 수득하였다.
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥 시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(94 mg, 0.161 mmol)의 용액에 TFA(3.0 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(45 mg, 0.099 mmol, 62 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01051
실시예 298: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01052
THF(5 ml) 중의 N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(100 mg, 0.203 mmol), 디클로로비스티페닐포스핀팔라듐(II)(14.22 mg, 0.020 mmol), 구리(I)요오드화물(1.929 mg, 10.13 μMol) 및 TEA(0.141 ml, 1.013 mmol)의 용액에 프로파길알콜(22.72 mg, 0.405 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-클로로-5-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(18 mg, 0.038 mmol, 19 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01053
실시예 299: N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01054
DMF(10 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴(900 mg, 2.53 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(813 mg, 2.53 mmol)의 용액에, HOBT(388 mg, 2.53 mmol) 및 EDC(485 mg, 2.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(.560 g, 1.124 mmol, 44 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01055
실시예 300: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01056
단계 A　: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
n-프로판올(8 ml) 중 N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.480g, 0.964 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(0.194 g, 1.445 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착화합물(0.079 g, 0.096 mmol)의 용액에, TEA(0.672 ml, 4.82 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.263 g, 0.591 mmol, 61 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01057
단계 B　: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오 로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(4 ml) 및 물(2 ml) 중 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.260g, 0.584 mmol) 및 나트륨과옥소산염(0.375 g, 1.752 mmol)의 용액에, 사산화오스뮴(t-부탄올 중 2.5 중량%)(0.147 ml, 0.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.245 g, 0.548 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01058
단계 C　: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DCM(5 ml) 중 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.050 g, 0.112 mmol)의 용액에, 디에틸 암모늄 설퍼트리플루오리드(0.030 ml, 0.224 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메 틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(0.016 g, 0.027 mmol, 25 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01059
실시예 301 : 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01060
0℃에서, 메탄올(5 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.178 g, 0.398 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨(0.015 g, 0.398 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 가온하여 실온으로 되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기층을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.135 g, 0.300 mmol, 76 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01061
실시예 302 : 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(플루오로메틸)페닐]옥 시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01062
DCM(5 ml) 중 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.050 g, 0.111 mmol)의 용액에, 디에틸암모늄 설퍼트리플루오리드(0.029 ml, 0.223 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기층을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(0.013 g, 0.023 mmol, 21 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01063
실시예 303　: N-({5-브로모-4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01064
단계 A : 3-[(2-아미노-3-브로모-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴
아세토니트릴(150 ml) 중 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴(7.422 g, 26.8 mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.207 g, 2.68 mmol)의 용액에, NBS(5.01 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(2-아미노-3-브로모-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴(8.379 g, 23.56 mmol, 88 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01065
단계 B : 3-[(3-브로모-2-클로로-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴
55℃에서 40 mL 아세토니트릴 중 염화구리(II)(3.02 g, 22.50 mmol) 및 3차-부틸 니트리트(3.34 ml, 28.1 mmol의 용액에, 60 mL 아세토니트릴 중 3-[(2-아미노-3-브로모-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4.00 g, 11.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 5% HCl로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기 층을 분리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(3-브로모-2-클로로-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴(2.75 g, 7.33 mmol, 65 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01066
단계 C : 3-{[3-브로모-5-(브로모메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
사염화탄소(200 ml) 중 3-[(3-브로모-2-클로로-6-플루오로-5-메틸페닐)옥시]-5-클로로벤조니트릴(2.74 g, 7.31 mmol) 및 NBS(1.300 g, 7.31 mmol)의 용액에, AIBN(0.060 g, 0.365 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 3-{[3-브로모-5-(브로모메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(1.04 g, 1.604 mmol, 22 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01067
단계 D : 3-{[3-(아미노메틸)-5-브로모-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴
0℃에서, 암모니아 용액(MeOH 중 7.0 M 용액)(60.0 ml, 2771 mmol)에, DCM(40 ml) 중 3-{[3-브로모-5-(브로모메틸)-2-클로로-6-플루오로페닐]옥시}-5-클 로로벤조니트릴을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시켰으며, 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물인 3-{[3-(아미노메틸)-5-브로모-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(801 mg, 2.054 mmol, 95 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01068
단계 E : N-({5-브로모-4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DMF(3 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-5-브로모-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(400 mg, 1.026 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(165 mg, 1.026 mmol), 및 HOBT(157 mg, 1.026 mmol)의 용액에, EDC(197 mg, 1.026 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, N-({5-브로모-4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(268 mg, 0.414 mmol, 40 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01069
실시예 304 ; 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-5-시아노-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01070
DMF(1.5 ml) 중 N-({5-브로모-4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(70 mg, 0.131 mmol), 아연 시안화물(7.72 mg, 0.066 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30.4 mg, 0.026 mmol)의 용액을 130℃에서 35분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-5-시아노-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(5.8 mg, 9.79 μMol, 7 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01071
실시예 305: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01072
THF(10.0 ml) 중 N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(73.0 mg, 0.147 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(169 mg, 0.147 mmol)의 용액에, 디메틸 아연(톨루엔 중 1.0 M 용액)(0.220 ml, 0.220 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(11.5 mg, 0.021 mmol, 14 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01073
실시예 306 : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01074
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-2,5-디클로로벤조니트릴(60 mg, 0.174 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(27.9 mg, 0.174 mmol) 및 HOBT(26.6 mg, 0.174 mmol)의 용액에, EDC(33.3 mg, 0.174 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(28 mg, 0.046 mmol, 27 % 수율)을 TFA 염의 형태로 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01075
실시예 307: 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01076
단계 A : 1,1-디메틸에틸({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
0℃에서, DCM(60 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴(3.00 g, 8.44 mmol)의 용액에, BOC-무수물(1.959 ml, 8.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 1,1-디메틸에틸({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸) 카르바메이트(3.84 g, 8.43 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01077
단계 B : 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
프로판올(30 ml) 중 1,1-디메틸에틸({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(3.80 g, 8.34 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.125 g, 8.34 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착화합물(0.340 g, 0.417 mmol)의 용액에, TEA(5.81 ml, 41.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(1.78 g, 4.42 mmol, 53 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01078
단계 C : 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
N-메틸-N-니트로소우레아(4.56 g, 44.2 mmol)을 0℃에서 DCM(650 ml) 및 수산화칼륨(450 mL 물 중)(136 g, 2430 mmol)의 혼합물에 고형물로서 첨가하였다. 혼 합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 얼음을 포함하는 분리 깔대기에 부었다. 유기층을 분리하고, KOH 펠렛상에서 건조시켜, 0.068 M 용액의 디아조메탄을 수득하였다. 이 용액을 DCM(30 mL) 중의 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(1.78 g, 4.42 mmol) 및 팔라듐(II)아세틸 아세토네이트(0.134 g, 0.442 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1-3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 4mL 아세트산으로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(886 mg, 2.125 mmol, 48 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01079
단계 D: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-시클로프로필벤조니트릴
DCM(15 ml)에 용해된 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(880 mg, 2.111 mmol)의 용액에 TFA(5.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 유기층을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-시클로프로필벤조니트릴(594 mg, 1.875 mmol, 89 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01080
단계 E : 비스(1,1-디메틸에틸)(4-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트
DMF(3 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-시클로프로필벤조니트릴(95 mg, 0.299 mmol), 2-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산(120 mg, 0.299 mmol) 및 HOBT(45.7 mg, 0.299 mmol)의 용액에 EDC(57.2 mg, 0.299 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질 비스(1,1-디메틸에틸)(4-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트(165 mg, 0.250 mmol, 84 % 수율)을 수득하였으며, 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LC-MS(ES+) m/z 660 [M+H].
단계 F : 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DCM(5 ml) 중 비스(1,1-디메틸에틸)(4-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-시아노- 5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)이미노디카르보네이트(161 mg, 0.244 mmol)의 용액에, TFA(2.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(59 mg, 0.103 mmol, 42 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01081
실시예 308: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01082
DMF(4.5 ml) 중, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-시클로프로필벤조니트릴(80 mg, 0.253 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(40.6 mg, 0.253 mmol) 및 HOBT(38.7 mg, 0.253 mmol)의 용액에, EDC(48.4 mg, 0.253 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플 루오로아세테이트(49 mg, 0.085 mmol, 34 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01083
실시예 309: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01084
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(10.0 ml) 중, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-에테닐벤조니트릴(630 mg, 2.081 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(576 mg, 2.081 mmol) 및 HOBT(414 mg, 2.71 mmol)의 용액에, EDC(479 mg, 2.497 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1125 mg, 2.004 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01085
단계 B : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(20 ml) 및 물(10 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1.12 g, 1.995 mmol) 및 나트륨과옥소산염(1.280 g, 5.98 mmol)의 용액에, 사산화오스뮴(2.5 wt % 2-부탄올)(0.501 ml, 0.040 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(930 mg, 1.650 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01086
단계 C: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2- 플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(100 mg, 0.177 mmol)의 용액에, DAST(0.047 ml, 0.355 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(83 mg, 0.142 mmol, 80% 수율)을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
Figure 112009082023738-PCT01087
단계 D: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(5 ml) 중에 용해된, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(81 mg, 0.138 mmol)의 용액에, TFA(2.00 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(56 mg, 0.123 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01088
실시예 310: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01089
단계 A : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
메탄올(5 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(90 mg, 0.160 mmol) 및 탄산칼륨(66.2 mg, 0.479 mmol)의 용액에, 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(46.0 mg, 0.240 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(48 mg, 0.086 mmol, 54 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01090
단계 B : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오 로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(44.0 mg, 0.079 mmol)의 용액에, TFA(2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(23 mg, 0.042 mmol, 54 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01091
실시예 311: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01092
단계 A : 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
1,2-디클로로에탄(DCE)(5 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포 르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(90 mg, 0.160 mmol) 및 디메틸 아민(THF 중 2.0 M 용액)(0.160 ml, 0.319 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(47.4 mg, 0.224 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(85 mg, 0.143 mmol, 90 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01093
단계 B : 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DCM(6.0ml) 중, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(82 mg, 0.138 mmol)의 용액에, TFA(2.00 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(29 mg, 0.050 mmol, 36 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01094
실시예 312: N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-2-아미노-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01095
단계 A : N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(500 mg, 0.814 mmol), 테트라에틸암모늄클로라이드(409 mg, 2.442 mmol) 및 디클로로비스트리페닐 포스핀팔라듐(II)(57.1 mg, 0.081 mmol)의 용액에, 트리부틸[1-(에틸옥시)에테닐]스탄난(0.302 mL, 0.894 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 THF(7.00 mL)에 용해시키고, HCl(1.0 M 용액)(4 mL, 4.00 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미 다졸-5-카르복사미드(384 mg, 0.665 mmol, 82 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01096
단계 B : N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-2-아미노-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중에 용해된, N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(209 mg, 0.362 mmol)의 용액에, TFA(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-2-아미노-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(153 mg, 0.342 mmol, 95 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01097
실시예 313: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01098
단계 A : 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(3 ml) 중, N-({3-[(3-아세틸-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(175 mg, 0.303 mmol)의 용액에, DAST(0.080 ml, 0.606 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(61 mg, 0.102 mmol, 34 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01099
단계 B: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(59 mg, 0.098 mmol)의 용액에, TFA(2.00 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1,1-디플루오로에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(28 mg, 0.060 mmol, 61 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01100
실시예 314: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01101
DCM(5 ml) 중, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(53.0 mg, 0.094 mmol)의 용액에, TFA(2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(37 mg, 0.085 mmol, 91 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01102
실시예 315: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01103
THF(6 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95.0 mg, 0.196 mmol), 시클로프로필아세틸렌(25.9 mg, 0.392 mmol), 구리(I)요오드화물(1.869 mg, 9.81 μMol) 및 팔라듐비스클로로비스트리페닐포스핀(II)(10.25 mg, 0.020 mmol)의 용액에 TEA(0.137 ml, 0.981 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃로 10분 동안 조사하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (48 mg, 0.102 mmol, 52 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01104
실시예 316: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필에티닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01105
THF (4 ml) 중 N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (95 mg, 0.196 mmol), 팔라듐 디클로로피스트리페닐포스핀 (103 mg, 0.196 mmol), 3-메틸-1-부틴 (26.7 mg, 0.392 mmol) 및 구리(I)요오드화물 (1.869 mg, 9.81 μmol) 의 용액에 TEA (0.141 ml, 1.012 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃로 10분 동안 조사하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(3-메틸-1-부틴-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (49 mg, 0.104 mmol, 53 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01106
실시예 317: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01107
THF(4 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(70.0 mg, 0.145 mmol), 팔라듐 디클로로비스트리페닐포스핀(II)(7.55 mg, 0.014 mmol), 구리(I)요오드화물(1.377 mg, 7.23 μMol) 및 TEA(0.101 ml, 0.723 mmol)의 용액에 1-프로핀(11.59 mg, 0.289 mmol)을 5분간 거폼내고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃로10분 동안 조사하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드(29 mg, 0.065 mmol, 45 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01108
실시예 318: N-[(3-{[3-(1-부틴-1-일)-5-시아노페닐]옥시}-4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01109
THF(5 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(65 mg, 0.134 mmol), 팔라듐 디클로로비스트리페닐포스핀(II)(7.01 mg, 0.013 mmol), 구리(I)요오드화물(25.6 mg, 0.134 mmol) 및 TEA(0.019 ml, 0.134 mmol)의 용액에, 1-부틴(7.26 mg, 0.134 mmol)을 5분간 거품내고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃로 10분 동안 조사하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, N-[(3-{[3-(1-부틴-1-일)-5-시아노페닐]옥시}-4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(17 mg, 0.037 mmol, 28 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01110
실시예 319: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01111
THF(6 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(70 mg, 0.142 mmol), 팔라듐비스디클로로비스트리페닐포스핀(9.96 mg, 0.014 mmol),구리(I)요오드화물(1.351 mg, 7.09 μMol) 및 TEA(0.099 ml, 0.710 mmol)의 용액에, (2R)-3-부틴-2-올(24.85 mg, 0.355 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃에서 10분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클 로로-3-({3-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드(16 mg, 0.033 mmol, 23 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01112
실시예 320: 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01113
THF(3 ml) 중, N-({3-[(3-브로모-5-클로로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(86 mg, 0.174 mmol),(2S)-3-부틴-2-올(30.5 mg, 0.436 mmol), 팔라듐비스디클로로비스트리페닐포스핀(12.23 mg, 0.017 mmol), 구리(I)요오드화물(1.659 mg, 8.71 μMol) 및 TEA(0.121 ml, 0.871 mmol)의 용액을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 120℃에서 10분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(3S)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드(37 mg, 0.077 mmol, 44 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01114
실시예 321: N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01115
단계 A : 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠
0℃에서 DMSO(100 ml) 중, 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀(12.8 g, 80 mmol) 및 18-크라운-6(4.21 g, 15.94 mmol)의 용액에, 칼륨 3차-부톡시드(THF 중 1.0 M 용액)(80 ml, 80 mmol)을 첨가하고, 다음, 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(19.4 g, 80 mmol)을 적가하였으며(60 mL DMSO 용액 중), 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 메탄올로 분쇄하여, 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠(21.3g, 56.3 mmol, 71 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01116
단계 B : 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠
사염화탄소(30 ml) 중, 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-1-클로 로-3-플루오로-4-메틸벤젠(1.00 g, 2.64 mmol), NBS(0.517 g, 2.91 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(0.032 g, 0.132 mmol)의 용액을 85℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠(695 mg, 1.519 mmol, 58 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01117
단계 C:({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민
0℃에서, 암모니아(7.0 N 메탄올 용액 중)(50 ml, 350 mmol) 용액에, DCM(10 ml) 용액 중의 2-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로벤젠(695 mg, 1.519 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시켰으며, 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 중화시켰다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT01118
단계 D : N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(4 ml) 중, ({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)아민(690 mg, 1.454 mmol), 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(403 mg, 1.454 mmol) 및 HOBT(267 mg, 1.745 mmol)의 용액에, EDC(335 mg, 1.745 mmol)을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질(942 mg)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT01119
단계 E : N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중, N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(55.0 mg, 0.084 mmol)의 용액에, TFA(3.00 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(33 mg, 0.063 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01120
실시예 322: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01121
단계 A :(4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(3 ml) 중, N-({3-[(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(83.0 mg, 0.127 mmol) 및 아연 시안화물(19.42 mg, 0.165 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.70 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기내에서 130℃로 15분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질(4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(81 mg)을 정제과정없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS (ES+) m/z 598 [M+H]
단계 B : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥 시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(7ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(78.0 mg, 0.085 mmol)의 용액에, TFA(3.00 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(39 mg, 0.083 mmol, 98 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01122
실시예 323: N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01123
단계 A: N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(3 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(5-시아노-4-플루오로-2-니트로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다 졸-5-카르복사미드(450 mg, 0.752 mmol)의 용액에, 물(6.00 ml) 중의 소듐 하이드로설파이트(85% tech.)(924 mg, 4.51 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 소듐 하이드로설파이트(85% tech.)(924 mg, 4.51 mmol) 수용액(물 6.00 ml 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(386 mg, 0.679 mmol, 90 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01124
단계 B : N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(6 ml) 중, N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(35 mg, 0.062 mmol)의 용액에, TFA(3.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 소듐 하이드로설파이트(85% tech.)(924 mg, 4.51 mmol) 수용액(물 6.00 ml 중)을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제 및 중화하여, N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(9.0 mg, 0.021 mmol, 33 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01125
실시예 324: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01126
단계 A : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
아세토니트릴(8 ml) 중, N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(110 mg, 0.194 mmol)의 용액에 3차-부틸 니트리트(0.046 ml, 0.387 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(49 mg, 0.089 mmol, 46 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01127
단계 B : 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DCM(4 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(45 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(19 mg, 0.045 mmol, 55 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01128
실시예 325: N-({3-[(2-아미노-3-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01129
아세토니트릴(4 ml) 중, N-({3-[(2-아미노-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(188 mg, 0.331 mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.55 mg, 0.033 mmol)의 용액에 NCS(46.4 mg, 0.347 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 를 통해 용리시켜, 생성물/출발물질(LCMS로 대략 7/1)의 비분리성 혼합물 125 mg을 수득하였다. 혼합물을 DCM(4.00 ml)에 용해시키고, 실온에서 TFA(2.0 ml)로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제 및 중화하여, N-({3-[(2-아미노-3-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(74 mg, 0.157 mmol, 47 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01130
실시예 326: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01131
아세토니트릴(10 ml) 중, N-({3-[(2-아미노-3-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드(38 mg, 0.080 mmol)의 용액에 3차-부틸 니트리트(0.021 ml, 0.161 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(17 mg, 0.037 mmol, 46 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01132
실시예 327: 2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01133
단계 A : 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트
THF(8 ml) 중, 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(600 mg, 1.489 mmol) 및 나트륨과옥소산염(956 mg, 4.47 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(2-부탄올 중 2.5 wt%)(0.374 ml, 0.030 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(595 mg, 1.470 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01134
단계 B : 1,1-디메틸에틸 [(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]카르바메이트
DCM(15 ml) 중, 1,1-디메틸에틸({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)카르바메이트(595 mg, 1.470 mmol)의 용액에 DAST(0.291 ml, 2.205 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1,1-디메틸에틸 [(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]카르바메이트(215 mg, 0.504 mmol, 34 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01135
단계 C : 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
DCM(10 ml) 중, 1,1-디메틸에틸 [(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]카르바메이트(210 mg, 0.492 mmol)의 용액에 TFA(3.0 mL, 38.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(183 mg, 0.415 mmol, 84 % 수율)을 정제하 지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT01136
단계 D: 2-아지도-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DCM(6 ml) 중, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드(58 mg, 0.132 mmol), 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산(24.68 mg, 0.132 mmol), 유니그 염기(Hunig'sBase)(0.046 ml, 0.263 mmol) 및 HOBT(20.15 mg, 0.132 mmol)의 용액에 EDC(25.2 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 2-아지도-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(58 mg, 0.095 mmol, 72.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01137
단계 E: 2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테 이트
THF(6 ml) 중, 2-아지도-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(39.0 mg, 0.079 mmol)의 용액에 물(2.83μl, 0.157 mmol)을 첨가한 후, 트리메틸 포스핀(THF 중 2.0 M 용액)(0.039 ml, 0.079 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트(28 mg, 0.048 mmol, 61.0 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01138
실시예 328: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-2-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01139
단계 A: 4-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-플루오로벤조니트릴
DMSO(40 ml) 중, 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀(3.25 g, 20.24 mmol) 및 18-크라운-6(0.535 g, 2.024 mmol)의 용액에 칼륨 3차-부톡시드(20 wt % THF 중)(12.49 g, 22.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 135℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-플루오로벤조니트릴(4.56 g, 16.30 mmol, 81 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01140
단계 B: 4-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴
사염화탄소(150 ml) 중, 4-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-플루오로벤조니트릴(2.41 g, 8.62 mmol) 및 NBS(1.534 g, 8.62 mmol)의 용액에AIBN(1.415 g, 8.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴(1.60 g, 4.46 mmol, 52 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01141
단계 C: 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴
0℃에서, 암모니아(MeOH 중 7.0 N 용액)(47.5 ml, 332 mmol)에, DCM(20 ml) 중 4-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴(1.49 g, 4.16 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 교반하고, 용매를 제거하여, 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴 히드로브롬화물(1.26 g, 3.35 mmol, 81 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01142
단계 D: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-2-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
DMF(3 ml) 중, 4-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-3-플루오로벤조니트릴(40.0 mg, 0.136 mmol), 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(21.79 mg, 0.136 mmol) 및 HATU(51.6 mg, 0.136 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민(0.047 ml, 0.271 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하고 중화하여, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-2-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드(13 mg, 0.030 mmol, 22 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01143
실시예 329: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플 루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01144
단계 A: 2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
THF(25 mL) 중, 2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸(3.00 g, 9.84 mmol) THF(25 mL) 중의 용액을 0℃의 NaH 용액(미네랄 오일 내의 60% 현탁액 0.41g, 10.34 mmol)에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰으며, SEMCl(1.83 mL, 10.34 mmol)을 적가하고, 밤새 계속 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(2-25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(4.21g, 98%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01145
단계 B: 4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
n-BuLi(헥산 중 2.37 M 용액 4.9 mL, 11.73 mmol)을 THF(120 mL) 중의 2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(5.10 g, 11.73 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, TMSCl(1.49 mL, 11.73 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가온하여 실온까지 가온하였다. 실온에서 4 시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의2.37 M 용액 4.9 mL, 11.73 mmol)을 적가하였다. 20분 후, DMF(4.9 mL, 58.66 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일 형태로 표제의 화합물(1.93 g, 54%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01146
단계 C: 4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산
H2O(13.6 mL) 및 t-BuOH(4.5 mL) 중의 NaClO2(5.73 g, 63.3 mmol) 및 NaH2PO4.H2O(5.24 g, 38.0 mmol)의 용액을 THF(19.0 mL) 중 4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(1.93 g, 6.3 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(THF 중 2M 용액 38.0 mL, 76.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과 및 건조시켜, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물을 제공하였으며, 이를 정량분석하고, 추가의 정제 과정없이 사용하였다.
Figure 112009082023738-PCT01147
단계 D: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.32 g, 1.04 mmol)로 부터, 상기의 과정 및 상술한 바와 유사한 공정을 사용하여, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.18 g, 53%)을 얻었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.17 g, 0.55 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정(deprotection) 및 실리카 겔 크로마토그래피(0-3% MeOH(2M NH3)/ CH2Cl2) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.19 g, 70%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01148
실시예 330: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01149
단계 A: 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸
DMF(20 mL) 중, 1H-이미다졸-4-일 메탄올(2 g, 20.4 mmol), TBSCl(3.7 g, 24.5 mmol), 및 이미다졸(2.1 g, 30.6 mmol)의 용액을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 및 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-10% MeOH(2M NH3))로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(3.5 g, 82%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01150
단계 B: 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(+ 이성질체)
0℃의 DMF(20 mL) 중, 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1H-이미다졸의 용액 두 분획에 60% NaH(0.4 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, SEMCl(1.8 mL, 10 mmol)을 적가하였다. 실온에서 20분 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 및 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% EtOAc/hex)로 정제하여, 황색 오일 형태의 두 가지 이성질체의 혼합물로서, 표제의 화합물(2.3 g, 70%)을 제공하였다. 주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01151
단계 C: 에틸 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리 메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(+ 이성질체)
n-BuLi(헥산 중 1.9 M 용액 2.2mL, 4.2mmol)을 THF(10 mL) 중의 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(1.20 g, 3.5 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하고, -60℃로 냉각시켰으며, 에틸 클로로포름에이트(0.70 mL, 7.3 mmol)을 적가하였다. 용액을 가온하여 실온으로 되게하고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/hex)로 정제하여, 밝은 갈색 오일 형태의 두 가지 이성질체의 혼합물로서, 표제의 화합물(1.21 g, 83%)을 제공하였다. 주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01152
단계 D: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
6N KOH(0.10 mL, 0.6 mmol) 및 에탄올(1.5 mL) 중의 에틸 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(0.201 g, 0.49 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔여물을 DMF(3 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.10 g, 0.32 mmol), HATU(0.203 g, 0.53 mmol) 및 DIEA(0.085 mL, 0.49 mmol)로 밤새 실온에서 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/hex)로 정제하여, 밝은 갈색 오일 형태의 두 가지 이성질체의 혼합물로서, N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드(0.13 mg, 58%)을 제공하였다. 이 물질을 TBAF(THF 중 1N 용액 2 mL, 0.2 mmol)내에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 잔여물을 EtOH(0.02 mL) 및 CH2Cl2(0.8 mL)내의 TFA(0.4 mL)와 8시간 동안 교반하였고, 용액을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/hex 정제 후, 0-5% MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.0163 g, 20%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01153
실시예 331: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01154
단계 A: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-포르밀-1H-이미다졸-2-카르복사미드
CH2Cl2(10 mL) 중의 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드(0.40 g, 0.92 mmol) 및 MnO2(0.80 g, 9.2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜, 미정제의 표제의 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 B: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-포르밀-1H-이미다졸-2-카르복사미드(0.11 mmol), 모르폴린(0.020 mL, 0.22 mmol), NaBH(OAc)3(0.047 g, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 역상 HPLC(0.1% TFA의 물 : 아세토니트릴) 및 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물 형태의 표제의 화합물(0.006 g, 11%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01155
실시예 332: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01156
단계 A: 메틸 1H-이미다졸-4-일 아세테이트
티오닐 클로라이드(3 mL, 41.1 mmol)를 MeOH(40 mL) 중의 이미다졸 아세트산 나트륨 염의 0 용액 에 30분 동안 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반 및 증발시켰다. 수성 NH4OH를 서서히 첨가하고, 용액을 9:1 CH2Cl2:MeOH로 추출하여, 황색 오일 형태로 표제의 화합물(1.18 g, 84%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01157
단계 B: 메틸 [1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세테이트(+이성질체)
미네랄 오일 중 NaH의 60% 분산액(0.40 g, 10.0 mmol)을 DMF(20 mL) 중 1H-이미다졸-4-일 아세테이트(1.18 g, 8.4 mmol)의 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, SEMCl(1.5 mL, 8.5 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 갈색 오일 형태의 이성질체 혼합물로서, 표제의 화합물(1.44 g, 5.3 mmol)을 제공하였다. 주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01158
단계 C: 4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(di페닐)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
THF(30 mL) 중 메틸 [1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-일]아세테이트(1.44 g, 5.3 mmol) 및 LAH(THF 중 1M 용액 10.6 mL, 10.6 mmol)의 용액을 7시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 잔여 LAH이 켄칭될 때까지 1M Na2CO3을 적가하고 CH2Cl2와 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 모액을 농축시켜, 밝은 갈색 오일 형태의 알코올을 얻었다. DMF(3.5 mL) 중 이 알코올, 이미다졸(0.28 g, 4.0 mmol) 및 TBDPSCl(0.85 mL, 3.27 mmol)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명 오일 형태의 이성질체 혼합물로서, 표제의 화합물(0.56 g, 22%)을 제공하였다. 주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01159
단계 D: 에틸 4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(di페닐)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(di페닐)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.56 g, 1.15 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 이성질체 혼합물로서, 표제의 화합물(0.52 g, 81%)을 제공하였다. 주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01160
단계 E: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
에틸 4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(di페닐)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(0.52 g, 0.94 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물 형태의 이성질체 혼합물로서, 표제의 화합물(0.086 g, 21% 전체)을 제공하였다.
주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01161
실시예 333: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01162
물(6.1 mL) 중의 NaClO2(2.5 g, 27.5 mmol) 및 NaH2PO4.H2O(2.3 g, 16.3 mmol)의 용액을 4-포르밀-2-메틸이미다졸(0.30 g, 2.72 mmol), 2-메틸-2-부텐(THF 중 2M 용액 17.0 mL, 34.0 mmol), tBuOH(2.0 mL), 및 THF(8.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(10 mL)을 첨가하고, 생성되는 고형물를 여과 및 건조시켜, 백색 고형물의 형태로 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.33 g, 97%)를 얻었으며, 이는 추가의 정제과정없이 사용되었다. 옥살릴 클로라이드(0.15 mL, 1.67 mmol) 중에서 상기 산(0.035 g, 0.28 mmol)을 1시간 동안 환류 조건하에서 가열하였으며, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실온에서 CH3CN(3. mL), DMF(1 mL), 및 DIEA(0.4 mL, 2.3 mmol) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.061 g, 0.28 mmol)와 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na2CO3을 첨가하고, 용액을 9:1 CH2Cl2:MeOH로 추출하 였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 회백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.010 g, 7%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01163
실시예 334: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01164
단계 A: 5-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(+ 이성질체)
DMF(25 mL) 중의 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(1.00 g, 9.1 mmol) 용액을 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액 0.36 g, 9.1 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하였으며, THF(10 mL) 중의 SEMCl(1.6 mL, 9.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반하면서, 물을 가하여 용액을 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(10-70% EtOAc/헥산) 정제하여, 투명 오일 형태의 이성질체 혼합물로서, 표제의 화합물(2.11 g, 97%)을 얻었다.
주 이성질체:
Figure 112009082023738-PCT01165
단계 B: 5-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 5-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드로 부터, 표제의 화합물을 수득하였다. 단일 이성질체인 표제의 화합물은 고형물의 형태(0.48 g, 45%)로 용액으로 부터 침전되었으며, 여과에 의해 수집되었다.
Figure 112009082023738-PCT01166
단계 C: N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
5-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.077 g, 0.30 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.093 g, 0.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 탈보호 및 역상 HPLC(0.1% NH4OH에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의한 정제 과정 후, 백색 고형물 형태로, 표제의 화합물(0.32 g, 25% 전체)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01167
실시예 335: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01168
단계 A: 4-브로모-2-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
n-BuLi(헥산 중 1.6 M 용액 1.42 mL, 2.24 mmol)을 THF(46 mL) 중의 2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.98 g, 2.24 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 브로모에탄(0.17 mL, 2.24 mmol)을 적가하였다. 용액을 4 시간동안 실온에서 교반하고, -78℃까지 냉각시켰으며, n-BuLi(헥산 중 1.6 M 용액 1.42 mL, 2.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-70% EtOAc/hex)로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.16 g, 22%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01169
단계 B: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-에틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.16 g, 0.49 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.15 g, 0.49 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.18 g, 47%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01170
실시예 336: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01171
단계 A: [4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올
n-BuLi(헥산 중 1.6 M 용액 3.16 mL, 4.96 mmol)을 THF(50 mL) 중의 22,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(2.16 g, 4.96 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 30분 후, 파라포름알데히드(0.74 g, 24.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였으며, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(5-60% EtOAc/hex)로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.57 g, 302%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01172
단계 B: 4,5-디브로모-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올(0.47 g, 1.47 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(0.58 g, 79%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01173
단계 C: 4-브로모-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디브로모-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리 메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.57 g, 1.14 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(0.45 g, 88%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01174
단계 D: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.45 g, 1.00 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.31 g, 1.00 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.28 g, 44%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01175
실시예 337: 4-브로모-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-카르복실산
Figure 112009082023738-PCT01176
단계 A: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.23 g, 0.44 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물 형태로, 표제의 화합물(0.19 g, 83%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01177
단계 B: 4-브로모-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-카르복실산
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.035 g, 0.07 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.013 g, 35%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01178
실시예 338: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플 루오로페닐}메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112009082023738-PCT01179
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.038 g, 0.074 mmol) 및 디메틸아민(THF 중 2M 용액 0.4 mL, 0.74 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.021 g, 37%)을 제공하였다. 정제는 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)을 사용하여 행해졌다.
Figure 112009082023738-PCT01180
실시예 339: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01181
단계 A: 4,5-디브로모-2-[(메틸옥시)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액 0.016 g, 0.41 mmol)을 THF(2 mL) 중 [4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올(0.15 g, 0.39 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 요오도메탄(0.052 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 포화 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/hex)로 정제하여, 투명 오일 형태로, 표제의 화합물(0.084 g, 54%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01182
단계 B: 4-브로모-2-[(메틸옥시)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디브로모-2-[(메틸옥시)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.084 g, 0.24 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로, 표제의 화합물(0.045 g, 61%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01183
단계 C: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(메틸옥시)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-[(메틸옥시)메틸]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.045 g, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였고, 이는 추 가의 정제과정 없이 사용되었다.
상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.035 g, 0.11 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.045 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01184
실시예 340: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01185
단계 A: 1-[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]에탄올
2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(2.04 g, 4.68 mmol) 및 아세탈알데히드(1.3 mL, 23.4 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(1.28 g, 77%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01186
단계 B: 4,5-디브로모-2-(1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
1-[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]에탄올(1.28 g, 3.21 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(1.36 g, 82%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01187
단계 C: 4-브로모-2-(1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디브로모-2-(1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(1.36 g, 2.64 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(1.36 g, 82%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01188
단계 D: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-(1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.75 g, 1.63 mmol)를 사용 하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 과정 없이 사용되었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.51g, 1.63 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.36 g, 42%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01189
실시예 341: 2-아세틸-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01190
상기한 바와 유사한 공정을 사용한 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 MnO2 산화반응에 따라, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.055 g, 53%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01191
실시예 342: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플 루오로페닐}메틸)-2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01192
단계 A: 2-[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]에탄올
n-BuLi(헥산 중 1.6 M 용액 4.30mL, 6.80 mmol)을 THF(55mL) 중의 2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(2.96 g, 6.80 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 25분 후, 25 동안 용액에 옥시란 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물을 서서히 가온하여 실온까지 가온하고 밤새 교반하였으며, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(5-50% EtOAc/hex)로 정제하여, 황색 오일 형태로 표제의 화합물(0.83 g, 31%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01193
단계 B: 4,5-디브로모-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
2-[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]에탄올(0.83 g, 2.09 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.70 g, 66%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01194
단계 C: 4-브로모-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디브로모-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.70 g, 1.37 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.70 g, 66%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01195
단계 D: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.28 g, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 미정제 산을 제공하였으며, 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.19g, 0.60 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 및 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)의 다중 정제, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.05 g, 2%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01196
실시예 343: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-{[(2-히드록시에틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01197
단계 A: 4,5-디브로모-2-{[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
[4,5-디브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]메탄올(0.37 g, 0.95 mmol), [(2-브로모에틸)옥시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란(1.0 g, 4.2 mmol), 및 미네랄 오일 중 NaH의 60% 분산액(0.40 g, 10.0 mmol)으로부터, 반응 혼합물을 8시간 동안 55℃로 가열하는 것으로 변형하면서, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.12 g, 23%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01198
단계 B: 4-브로모-2-{[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
THF(2mL) 중의 4,5-디브로모-2-{[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.12 g, 0.21 mmol)의 용액에 3N EtMgBr(디에틸 에테르 3N 용액 0.086 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, DMF 을 첨가하고(0.5 mL, 4.9 mmol), 밤새 계속하여 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/hex)로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.073 g, 69%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01199
단계 C: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-{[(2-히드록시에틸)옥시]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-{[(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)옥시]메틸}-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.073 g, 0.15 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였으며, 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.046 g, 0.15 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.016 g, 19%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01200
실시예 344: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01201
단계 A: 4,5-디브로모-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.48 g, 1.11 mmol) 및 3-브로모프로필 메틸 에테르(0.20 g, 1.31 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 황색 오일 형태로 표제의 화합물(0.17 g, 35%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01202
단계 B: 4-브로모-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디브로모-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메 틸)-1H-이미다졸(0.17 g, 0.38 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.084 g, 58%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01203
단계 C: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-브로모-2-[3-(메틸옥시)프로필]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.084 g, 0.22 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 얻었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.069 g, 0.22 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.045 g, 36%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01204
실시예 345: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01205
CH2Cl2(1mL) 중의 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.045 g, 0.09 mmol) 및 Et3N(0.14 mL, 1.00 mmol)의 용액에 MsCl(0.020 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 에탄올아민(0.20 mL, 3.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제는 역상 HPLC(0.1% NH4OH에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의해 행해졌다. 표제의 화합물(0.010, 21%)을 백색 고형물 형태로 분리하였다.
Figure 112009082023738-PCT01206
실시예 346: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112009082023738-PCT01207
4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.045 g, 0.09 mmol)(0.052 g, 0.10 mmol)로 부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물의 형태로, 표제의 화합물(0.09 g, 11%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01208
실시예 347: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01209
단계 A: 3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-플루오로벤조니트릴
실온에서 DMSO(12 ml) 중 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀(1.00 g, 6.23 mmol) 및 18-크라운-6(0.823 g, 3.11 mmol)의 용액에, KOtBu(THF 중 1M 용액 6.23 ml, 6.23 mmol)을 첨가하고, 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOAc/hexs)로 정제하여, 회백색 고형물 형태로 3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-플루오로벤조니트릴(1.15 g, 66 %)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01210
단계 B: 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-플루오로벤조니트릴
3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-플루오로벤조니트릴(1.15 g, 4.11 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(0.95 g, 65%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01211
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-플루오로벤조니트릴(0.95 g, 2.66 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 아민 회백색 고형물 형태의 아민(0.71 g, 89%)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 아민(0.059 g, 0.20 mmol) 및 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.055g, 0.20 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.030 g, 36%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01212
실시예 348: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-플루오로페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01213
상기 아민(0.059 g, 0.20 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.032 g, 0.20 mmol)를 사용하는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의한 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태의 표제의 화합물(0.043 g, 49%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01214
실시예 349: 4-브로모-N 5 -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N 2 ,N 2 -디메틸-1H-이미다졸-2,5-디카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01215
단계 A: 4,5-디브로모-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
2,4,5-트리브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.48 g, 1.11 mmol) 및 디메틸카바모일 클로라이드(0.74 mL, 8.05 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.34 g, 69%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01216
단계 B: 4-브로모-5-포르밀-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드
4,5-디브로모-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드(0.34 g, 0.79 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 밝은 황색 오일 형태로 표제의 화합물(0.17 g, 58%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01217
단계 C: 4-브로모-N5-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-N2,N2-디메틸-1H-이미다졸-2,5-디카르복사미드
4-브로모-5-포르밀-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-카르복사미드(0.17 g, 0.46 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 얻었다. 상기 산(0.080 g, 0.20 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.062 g, 0.20 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.004 g, 4%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01218
실시예 350: 2-(아미노메틸)-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01219
DMF(1 ml) 중의 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(히드록시메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.097 g, 0.15 mmol) 및 DIEA(0.26 ml, 1.50 mmol)의 용액에 Ms-Cl(0.023 ml, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 암모니아(메탄올 중 7M 용액 1 ml, 7.00 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기한 바와 같은 탈보호 및 역상 HPLC(0.1% NH4OH에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제와 유사한 공정을 사용하여, 회백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.004 g, 5%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01220
실시예 351: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01221
DMF(1.13 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴(.20 g, 0.56 mmol), 포름산 나트륨(0.057 g, 0.84 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(0.032 g, 0.028 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 건조하여, 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴를 제공하였으며, 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 아민(0.28 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.040 g, 0.25 mmol)를 상기한 바와 유사한 공정에 따라, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 후속 중화공정 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.042 g, 40%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01222
실시예 352: 4-클로로- N -({4-클로로-3-[(3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01223
상기 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}벤조니트릴(0.28 mmol) 및 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.055 g, 0.20 mmol)을 상술한 바와 유사한 과정을 이용하여, 탈보호 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.056 g, 69%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01224
실시예 353: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01225
상기 2-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴(0.040 g, 0.13 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.023 g, 0.14 mmol)을 상술한 바와 유사한 과정을 이용하여, 탈보호 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.037 g, 64%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01226
실시예 354: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(6-클로로-4-시아노-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01227
상기 2-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-6-클로로-4-피리딘카르보니트릴(0.040 g, 0.13 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.064 g, 0.14 mmol)을 상술한 바와 유사한 과정을 이용하여, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의한 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.064 g, quant.)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01228
실시예 355: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸옥시)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01229
단계 A: 4,5-디클로로-2-(메틸옥시)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
메탄올(0.5 mL) 중의 2-브로모-4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.12 g, 0.35 mmol), 소듐 메톡시드(메탄올 중 25% 용액 0.12 mL, 0.53 mmol) 및 CuBr(0.010 g, 0.07 mmol) 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 묽은 수성 NaCN 및 CH2Cl2을 첨가하고, 용액을 수분간 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-40% EtOAc/hex) 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.070 g, 67%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01230
단계 B: 4-클로로-2-(메틸옥시)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
4,5-디클로로-2-(메틸옥시)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.54 g, 1.82 mmol)로부터 투명 오일 형태의 표제의 화합물(0.42 g, 80%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01231
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸옥시)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-클로로-2-(메틸옥시)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸- 5-카르브알데히드(0.42 g, 1.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기한 바와 유사한 과정에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하며, 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산(0.60 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.19 g, 0.60 mmol)을 상술한 바와 유사한 과정에 적용하여, 탈보호 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.16 g, 56%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01232
실시예 356: 5-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01233
CH2Cl2 (1mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸옥시)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.044 g, 0.093 mmol)의 용액에 BBr3(CH2Cl2 중 1M 용액 0.28 mL, 0.28 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 추가의 BBr3(CH2Cl2 중 1M 용액 0.30 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 추가의 BBr3(CH2Cl2 중 1M 용액 1 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 추출하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.006 g, 15%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01234
실시예 357: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01235
2-아지도-4-브로모-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.20 g, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였으며, 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산(0.29 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.089 g, 0.29 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의한 정제 및 후속 중화 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.067 g, 44%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01236
실시예 358: 4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸설포닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01237
4-브로모-2-(메틸설포닐)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(0.043 g, 0.11 mmol) 를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태의 산을 제공하였으며, 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.035 g, 0.11 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)에 의한 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.037 g,59%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01238
실시예 359: 2-(아세틸아미노)-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01239
단계 A: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오 로페닐}메틸)-2-[(트리메틸-λ5-포스파닐리덴)아미노]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
0℃에서 THF(25 mL) 중, 2-아지도-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1.86 g, 3.05 mmol)의 용액에, 트리메틸포스핀 THF 종의 1M 용액(6.10 ml, 6.10 mmol)을 첨가하였다. 기화(gas evolution)가 일어나고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc 및 물을 취하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜, 회백색 포움 형태의 표제의 화합물(1.96 g, 97%)을 제공하였다.
단계 B: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(di아세틸아미노)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
CH2Cl2(1.0 ml) 중, 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(트리메틸--λ5-포스파닐리덴)아미노]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.11 g, 0.16 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드(0.10 ml, 1.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였 다. 유기층을 혼합하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산) 정제하여, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(0.047 g, 44%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01240
단계 C: 2-(아세틸아미노)-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
CH2Cl2(1 mL) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(di아세틸아미노)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.047 g, 0.071 mmol) 및 TFA(0.5 mL, 6.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.007 g, 21%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01241
실시예 360: 2-[비스(메틸설포닐)아미노]-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01242
실온에서, CH2Cl2(1.7 ml) 중의 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.097 g, 0.17 mmol) 및 DIEA(0.032 mL, 0.18 mmol)의 용액에 Ms-Cl(0.013 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 추가의 시약을 첨가하였다: Ms-Cl(0.013 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 농축, 및 TFA/CH2Cl2(상기한 바와 같음)로 처리하고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.033 g, 33%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01243
실시예 361: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(메틸설포닐)아미노]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01244
THF(0.5 mL) 중의 2-[비스(메틸설포닐)아미노]-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미 드(0.030 g, 0.049 mmol) 및 TBAF(THF 중 1M 용액 0.059 mL, 0.059 mmol)의 용액을 환류시키면서 밤새 가열하였다. 추가의 TBAF(0.050 mL, 0.050 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.012 g, 46%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01245
실시예 362: 4-클로로- N -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(에틸아미노)-1 H -이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01246
CH2Cl2(1 mL) 중의 2-아지도-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.058 g, 0.12 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀(THF 중 1M 용액 0.24 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 아세탈알데히드(0.2 mL, 3.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH(2 mL)를 가한 후, NaBH4(50 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물 을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.028 g, 39%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01247
실시예 363: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01248
단계 A: 비스(1,1-디메틸에틸) [4-클로로-5-[(({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)카르보닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]이미도디카르보네이트
CH2Cl2(2.1 mL) 중의 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(0.48 g, 0.82 mmol), Boc2O(1.44 g, 6.59 mmol), 트리에틸아민(0.34 mL, 2.47 mmol) 및 DMAP(0.02 g, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반 하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% EtOAc/hex)로 정제하여, 백색 포움 형태로 표제의 화합물(0.62 g, 85%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01249
단계 B: 1,1-디메틸에틸 [4-클로로-5-[(({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)카르보닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]카르바메이트
CH3CN(8 mL) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) [4-클로로-5-[(({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)카르보닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]이미도디카르보네이트(0.62 g, 0.70 mmol) 및 리튬 브롬화물(0.19 g, 2.17 mmol)의 용액을 65℃에서 5 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 용액을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/hex)로 정제하여, 백색 포움 형태로 표제의 화합물(0.27 g, 50%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01250
단계 C: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
DMF(1 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 [4-클로로-5-[(({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)카르보닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-일]카르바메이트(0.103 g, 0.13 mmol)의 용액에, NaH(미네랄 오일 중 60% 현탁액 8 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 요오돔에탄(0.2 mL, 3.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2(1 mL) 중의 TFA(0.5 mL)로 처리한 후, 용액을 증발시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.015 g, 20%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01251
실시예 364: 4-클로로- N -[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01252
단계 A: 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴
THF(205 ml)중의 3-히드록시-5-(메틸옥시)벤조니트릴(7.63 g, 51.2 mmol)(Magano et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 7103에 따라 제조)의 0℃ 용액에, NaH(2.05 g, 51.2 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 진한 현탁액을 이 온도에서 추가 30분간 교반하였고, 트리플루오로니트로벤젠(9.51 g, 53.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, HCl을 첨가하였으며, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 고형물 형태로 표제의 화합물(14.44 g, 92%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01253
단계 B: 비스(1,1-디메틸에틸)(3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트
THF(150 ml)중의 NaH(5.09 g, 127 mmol)의 0℃ 용액에, 디-3차-부틸 말로네이트(11.22 g, 51.9 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온이 되게 가온하고, 추가 30분 동안 실온에서 교반하였으며, 0℃까지 냉각시켰다. THF(50 mL) 중 3-[(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴(14.44 g, 47.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 묽은 HCl을 조심스럽게 첨가하였으며, 용액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 고형물 형태로 표제의 화합물(22.9 g, 97%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01254
단계 C: 3-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴
CH2Cl2(25 ml) 및 TFA(25 ml, 324 mmol) 중의 비스(1,1-디메틸에틸)(3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로-4-니트로페닐)프로판디오에이트(12.79 g, 25.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 수성을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 증발시켜, 갈색 고형물 형태로(3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로-4-니트로페닐)아세트산을 제공하였으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다. 상기 산 및 아세토니트릴(50 mL) 중의 Cu2O(0.74 g, 5.2 mmol)의 용액을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 셀라이트를 통해 여과, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 밝은 갈색 고형물 형태의 표제의 화합물(2.20 g, 29%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01255
단계 D: 3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴
3-[(2-플루오로-3-메틸-6-니트로페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴(2.20 g, 7.3 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 투명 오일 형태로, 표제의 화합물(1.10 g, 64%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01256
단계 E: 3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴
3-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴(1.10 g,4.04 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 표제의 화합물(0.84 g, 72%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01257
단계 F: 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴
3-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-5-(메틸옥시)벤조니트릴(0.84 g,2.89 mmol)로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 표제의 화합물(0.68 g, 64%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01258
단계 G: 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴
3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴(0.68 g, 1.84 mmol 로부터, 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 표제의 화합물을 제공하였다.
생성물을 정략적인 것으로 가정하고, 추가의 정제 과정없이 사용되었다.
단계 H: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴(0.30 mmol) 및 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.083 g, 0.30 mmol)를 사용하여 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.022 g, 32%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01259
실시예 365: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01260
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴 (0.30 mmol) 및 4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.048 g, 0.30 mmol)을 을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC (0.1% TFA에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.053 g, 32%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01261
실시예 366: 2-아미노-4- 클로로 -N-[(4- 클로로 -3-{[3- 시아노 -5-( 메틸옥시 ) 페 닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01262
3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(메틸옥시)벤조니트릴 (0.30 mmol) 및 2-아지도-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.056 g, 0.30 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC (0.1% TFA에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.14 g, 80%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01263
실시예 367: 메틸 (4-클로로-5-{[({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)아미노]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트
Figure 112009082023738-PCT01264
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (0.050 g, 0.086 mmol) 및 DIEA (0.075 mL, 0.43 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.020 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH (1 mL) 내에서 취하였다. NaBH4 (0.030 g, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4), 여과, 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 (0.008 g, 19%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01265
실시예 368: 3- 클로로 -5-({6- 클로로 -2- 플루오로 -3-[(6-옥소-6,7- 디히드로 -1 H -퓨린-1-일) 메틸 ] 페닐 } 옥시 ) 벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01266
단계 A: 에틸 4-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
DMF (3 ml) 중의 에틸 4-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.65 g, 4.19 mmol) 및 DMF-DMA (11.22 ml, 84 mmol)을 실온에서 질소 분위기에서 3일간 교반하였다. 진공하에서 과량의 DMF-DMA 및 DMF를 제거하여, 백색 고형물 형태의 바람직한 화합물을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01267
단계 B: 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
DMF (3 ml) 중의 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.1 g, 0.321 mmol), 에틸 4-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.074 g, 0.354 mmol) 및 페놀 (0.091 g, 0.964 mmol)을 오일 배쓰에 넣고 150℃에서 질소분위기에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켜 실온이 되게하고, MeOH (5 mL)를 가하였다. 15분 후, 여과 및 건조시켜, 백색 침전을 형성하였다. 형성된 진공하에서 과량의 DMF-DMA 및 DMF를 제거하여, 백색 고형물 형태의 바람직한 화합물을 제공하였다. EtOH (10 mL)을 백색 고형물에 첨가하고, 환류 조건하에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고형물를 여과 및 건조하여, 소망하는 화합물을 ~90% 순도로 제공하였다. 물질을 역상 HPLC (MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 0.04 g (22%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01268
실시예 369: 3- 클로로 -5-({6- 클로로 -2- 플루오로 -3-[(4-옥소-4,5- 디히드로 -3 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -3-일)메틸] 페닐 } 옥시 ) 벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT01269
단계 A: 에틸 3-{[(1E/Z)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (3 ml) 중 에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.7 g, 3.67 mmol) 및 DMF-DMA (9.83 ml, 73.4 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 3일간 교반하였다. 진공하에서 과량의 DMF-DMA 및 DMF을 제거하여 황색 오일 고형물를 제공하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 Et2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 초음파분해하였다. 백색 고형물를 여과제거하고, 여과물을 농축하여, 추가의 정제없이 사용하여 오일을 제공하였다.
단계 B: 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴
DCM(3 mL) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로 벤조니트릴 (0.1 g, 0.321 mmol), 에틸 3-{[(1E/Z)-(디메틸아미노)메틸idene]아미노}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.135 g, 0.643 mmol) 및 페놀 (0.091 g, 0.964 mmol)를 사용하여 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.074 g (53%))을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01270
실시예 370: 3-브로모-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT01271
DCM(3 mL) 중3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-브로모벤조니트릴 (0.61 g, 1.715 mmol), 에틸 4-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸idene]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.397 g, 1.887 mmol) 및 페놀 (0.484 g, 5.15 mmol)를 사용하여 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.31 g (38%))을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01272
실시예 371: 3-({6-브로모-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-클로로벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT01273
DCM(2 mL) 중3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.15 g, 0.422 mmol), 에틸 4-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸idene]아미노}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.098 g, 0.464 mmol) 및 페놀 (0.052 g, 0.548 mmol)를 사용하여 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.070 (34%))을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01274
실시예 372: 3-({6- 클로로 -2- 플루오로 -3-[(6-옥소-6,7- 디히드로 -1 H -퓨린-1-일) 메틸 ] 페닐 } 옥시 )-5- 에테닐벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01275
n-프로판올 (10ml) 중3-브로모-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (150mg, 0.316 mmol), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트(85 mg, 0.632 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 첨가생성물 (25.8 mg, 0.032 mmol) 및 TEA (0.220 ml, 1.580 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (30ml)을 첨가하여 고형물를 얻었 다. 도체를 물로 5회 세척하고, 에테르로 3회 세척하였다. 고형물를 역상 HPLC로 정제하고, 고형물 3-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-에테닐벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (35mg, 20.67 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01276
실시예 373: 3-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1 H -퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴
Figure 112009082023738-PCT01277
3-브로모-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 (78 mg, 0.164 mmol), 알릴트리-n-부틸틴 (0.082 ml, 0.263 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.99 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 퍼스널 마이크로웨이브 반응기에서, 160℃에서 20분동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여, 3-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-퓨린-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴 (20mg, 27.9 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01278
실시예 374: 3-클로로-5-({6-클로로-2-플루오로-3-[(4-옥소-1,4-디히드로-5 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-5-일)메틸]페닐}옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112009082023738-PCT01279
DMF (3 mL) 중 3-데아자히폭산틴 (0.045 g, 0.33 mmol)(참고문헌에 의해 제조: Kotera et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9532)의 0℃ 용액에 NaH (0.033 g, 0.833 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMSO (2 mL) 및 3-{[3-(브로모메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.048 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 계속하여 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔여물을 역상 HPLC(0.1% TFA에 의한 물 : 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 (0.038 g, 21%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01280
실시예 375: 4-브로모- N -[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐] 옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01281
DMF (3 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (90 mg, 0.204 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (39.0 mg, 0.204 mmol) 및 HOBT (31.3 mg, 0.204 mmol)의 용액에 EDC (39.1 mg, 0.204 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 표제의 화합물 (56 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01282
실시예 376: 5- 클로로 - N -[(4- 클로로 -3-{[3- 시아노 -5-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 옥시 }-2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -4- 카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01283
단계 A: 1,1-디메틸에틸 ({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}카르바메이트
DCM (5 ml) 중 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (117 mg, 0.208 mmol) 및 DMAP (2.54 mg, 0.021 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (0.145 ml, 0.623 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (102 mg, 74 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01284
단계 B: 1,1-디메틸에틸 [(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]{[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}카르바메이트
메탄올 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 ({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸){[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}카르바메이트 (101 mg, 0.152 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (5.76 mg, 0.152 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (5.76 mg, 0.152 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰으며, 물로 세척하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (82 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01285
단계 C: 5-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드
DCM(5 ml) 중1,1-디메틸에틸 [(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(히드록시메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]{[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}카르바메이트 (66 mg, 0.099 mmol)의 용액에, 미어웨인 시약(Meerwein's reagent (16.13 mg, 0.109 mmol))을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TFA (2.0 ml, 26.0 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 표제의 화합물 (34mg, 76 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01286
실시예 377: 4-브로모- N -({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01287
DCM(2 ml) 중3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.100 g, 0.281 mmol) 및 4-브로모-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.054 g, 0.281 mmol)의 용액에 EDC (0.059 g, 0.309 mmol) 및 HOBT (0.042 g, 0.309 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 추출하고, 유기 상을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 역상 HPLC(0.1% 포름산에 의한 아세토니트릴 : 물)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 (0.068 g (45%))을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01288
실시예 378: N -({4- 브로모 -3-[(3- 클로로 -5- 시아노페닐 ) 옥시 ]-2- 플루오로페닐 } 메틸 )-4- 클로로 -1 H - 이미다졸 -5- 카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01289
DCM(2 ml) 중 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.053 g, 0.148 mmol) 및 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (0.041 g, 0.148 mmol)의 용액에 EDC (0.028 g, 0.148 mmol) 및 HOBT (0.020 g, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여, 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해된 황색 오일을 제공하였다. 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (0.1% 포름산에 의한 아세토니트릴 : 물)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물(0.002 g, 2.5%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01290
실시예 379: N -({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-[(디메틸아미노)설포닐]-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01291
단계 A: 4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드
THF (7 ml) 중의 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸 (0.54 g, 1.43 mmol)의 -78℃ 용액에 BuLi (hex 중 2.4M 용액0.69 ml, 1.43 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후, -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 바늘을 통해 반응 혼합물에 걸쳐 15분간 버블링하였다. 교반된 반응물을 실온이 되도록 밤새 서서히 가온하였다. CH2Cl2 (3 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰으며, NCS (0.38 g, 2.87 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반을 계속하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜, 밝은 갈색 잔여물로서, 표제의 화합물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 사용되고, 정 량적인 것으로 평가되었다.
단계 B : 4,5-디클로로-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드
아세톤 (2.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 4,5-디클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드 (0.826 mmol)을 THF(2 mL) 중 메틸아민(THF 중 2M 용액 2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 및 증발시켰다. EtOAc에서 잔여물을 취하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOA/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 오일 형태로, 표제의 화합물(0.18 g, 57%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01292
단계 C: 4-클로로-5-포르밀-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드
THF (3 ml) 중 4,5-디클로로-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드 (0.18 g, 0.47 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (hex 중 2.4M 용액 0.21 ml, 0.51 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동 안 교반하고, DMF (0.4 ml, 5.17 mmol)를 가하였다. 10분후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 및 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.085 g, 49%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01293
단계 D: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-[(디메틸아미노)설포닐]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
H2O (0.5 mL) 중의 NaClO2 (0.21 g, 2.31 mmol) 및 NaH2PO4.H2O (0.19 g, 1.39 mmol)의 용액을 THF(0.70 mL) 및 t-BuOH(0.16 mL) 중의 4-클로로-5-포르밀-N,N-디메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드 (0.085 g, 0.23 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (THF 중 2M 용액1.39 mL, 2.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 건조시켜, 투명 오일 형태로, 4-클로로-2-[(디메틸아미노)설포닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산를 제공하였으며, 이는 정제과정 없이 사용되었고, 정량적인 것으로 평가되었다.
상기 산 (0.12 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (0.051 g, 0.14 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 HPLC (0.1% 포름산에 의한 물 : 아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물 의 형태로 표제의 화합물(0.022 g, 32%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01294
실시예 380: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(디메틸아미노)설포닐]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01295
4-클로로-2-[(디메틸아미노)설포닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.12 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.045 g, 0.14 mmol)를 사용하여 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.039 g, 59%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01296
실시예 381: N -({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-[(메틸아미노)설포닐]-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01297
단계 A: 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2- (트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸
메탄올(26 ml) 중의 4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드(1.70 g, 6.52 mmol)의 0℃ 용액에 수소화붕소나트륨(0.37 g, 9.78 mmol)을 첨가하였다. 기화가 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 CH2Cl2을 잔여물에 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2(4 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시켜, 밝은 황색 오일 형태의 [4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]메탄올을 제공하였다. CH2Cl2(22 mL) 중의 상기 알코올, 이미다졸(0.89 g, 13.0 mmol) 및 TBSCl(1.47 g, 9.78 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명 오일 형태의 표제의 화합물(2.19 g, 89%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01298
단계 B: 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드
THF(7 ml) 중의 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸(0.54 g, 1.43 mmol)의 -78℃ 용 액에 BuLi(hex 중 2.4M 용액 0.60 ml, 1.43 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후, -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 바늘을 통해 반응 혼합물에 걸쳐 15분간 버블링하였다. 교반된 반응물을 실온이 되도록 밤새 서서히 가온하였다. CH2Cl2(3 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰으며, NCS(0.38 g, 2.87 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반을 계속하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜, 밝은 갈색 잔여물로서, 표제의 화합물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 사용되고, 정량적인 것으로 평가되었다.
단계 C: 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-N-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드
아세톤(4.5 mL) 및 THF(2.5 mL) 중 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드(0.341 g, 0.72 mmol)의 용액을 THF(2 mL) 중 메틸아민(THF 중 2M 용액 3.6 mL, 7.2 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 및 증발시켰다. EtOAc에서 잔여물을 취하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOA/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 오일 형태로, 표제의 화합물(0.23 g, 68%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01299
단계 D: 4-클로로-5-포르밀-N-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드
TBAF(1.2 mL, 1.2 mmol) 1M 용액을 HOAc 한 방울로 중화시키고, THF(3 mL) 중 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-N-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시키켜, 밝은 황색 오일 형태로, 4-클로로-5-(히드록시메틸)-N-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드 를 제공하였으며, 이는 정제과정 없이 사용되었고, 정량적인 것으로 평가되었다. CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 알코올, MnO2(0.42 g, 4.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한 후, 증발시켜, 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% EtOAc/hex)로 정제하여, 투명 오일 형태로 표제의 화합물(0.083 g, 48%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01300
단계 E: N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-[(메틸아미노)설포닐]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
THF(0.70 mL) 및 t-BuOH(0.16 mL) 중의 4-클로로-5-포르밀-N-메틸-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드(0.083 g, 0.23 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(THF 중 2M 용액 1.41 mL, 2.81 mmol)의 용액에, H2O(0.5 mL) 중의 NaClO2(0.21 g, 2.34 mmol) 및 NaH2PO4.H2O(0.19 g, 1.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과시키고, 건조시켜, 투명 오일 형태로 4-클로로-2-[(메틸아미노)설포닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 제공하였으며, 이는 정량적인 것으로 평가되었고, 추가의 정제과정 없이 사용되었다. 상기 산(0.12 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.050 g, 0.13 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.026 g, 38%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01301
실시예 382: 4-클로로- N -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-[(메틸아미노)설포닐]-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01302
4-클로로-2-[(메틸아미노)설포닐]-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.12 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로 페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.040 g, 0.13 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.034 g, 54%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01303
실시예 383: 4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(4-모르폴리닐l메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01304
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(40 mg, 0.071 mmol) 및 모르폴린(6.18 mg, 0.071 mmol)을 1,2-디클로로에탄(2 mL)에서 혼합하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(21 mg, 0.099 mmol) 및 아세트산(4.06μl, 0.071 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, TFA(2ml, 26.0 mmol)을 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 역상 HPLC(MeCN/물 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 30 mg(84%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01305
실시예 384: 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-{[(1메틸에틸)아미노]메틸}페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01306
4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(40mg, 0.071 mmol) 및 2-프로판아민(4.20 mg, 0.071 mmol)을 사용하여, 상술한 과정한 유사한 방법으로, 백색 고형물 형태의 표제의 화합물 25 mg(74%)을 제조하였다.
Figure 112009082023738-PCT01307
실시예 385: 3-{[6-클로로-3-({[(4-클로로-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]아미노}메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-시아노벤조산
Figure 112009082023738-PCT01308
단계 A: 3-({6-클로로-3-[({[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메 틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)-5-시아노벤조산
2-메틸-2-부텐(4.44 ml, 4.44 mmol) 중의 4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-포르밀페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(200 mg, 0.355 mmol)의 용액에, 물(2 mL) 중의 소듐 클로리트(401 mg, 3.55 mmol) 및 소듐 디하이드로겐포스페이트 모노하이드라이드(302 mg, 2.130 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 진공하에서, 용매를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(MeCN/물 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 130 mg(63%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01309
단계 B: 3-{[6-클로로-3-({[(4-클로로-1H-이미다졸-5-일)카르보닐]아미노}메틸)-2-플루오로페닐]옥시}-5-시아노벤조산
DCM(2 ml) 중3-({6-클로로-3-[({[4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)메틸]-2-플루오로페닐}옥시)-5-시아노벤조산(30 mg, 0.052 mmol)의 용액에, TFA(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공하에서, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(MeCN/물 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 고형물 형태로 표제의 화합물 20 mg(86%)을 수득하 였다.
Figure 112009082023738-PCT01310
실시예 386: 2-(아미노설포닐)-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01311
단계 A: 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드
아세톤(4.5 mL) 및 THF(2.5 mL) 중 4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드(1.33 g, 2.8 mmol)의 0℃ 용액에, 암모늄 하이드록시드(5.0 mL, 128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 및 증발시켰다. EtOAc에서 잔여물을 취하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과, 및 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOA/헥산)로 정제하여, 밝은 황색 오일 형태로, 표제의 화합물(0.95 g, 74%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01312
단계 B: 4-클로로-5-포르밀-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미 다졸-2-설폰아미드
4-클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드(0.95 g, 2.1 mmol)로부터 상기한 바와 유사한 과정 및 순서에 따라, 황색 오일 형태로, 표제의 화합물(0.18 g, 25%)을 제공하였다.
Figure 112009082023738-PCT01313
단계 C: 2-(아미노설포닐)-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드
4-클로로-5-포르밀-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-2-설폰아미드(0.18 g, 0.52 mmol)로부터 2-(아미노설포닐)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 얻기 위하여, 상기한 바와 유사한 과정이 이용되었다. 투명 오일 형태의 산은 정량적인 것으로 평가되었으며, 추가의 정제없이 사용되었다.
상기 산(0.26 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-브로모-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.102 g, 0.29 mmol)을 상술한 유사 공정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태로 표제의 화합물(0.059 g, 40%)을 얻었다.
Figure 112009082023738-PCT01314
실시예 387: 2-(아미노설포닐)-4-클로로- N -({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112009082023738-PCT01315
2-(아미노설포닐)-4-클로로-1-({[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.26 mmol) 및 3-{[3-(아미노메틸)-6-클로로-2-플루오로페닐]옥시}-5-클로로벤조니트릴(0.089 g, 0.29 mmol)을 상기한 바와 유사한 과정에 적용하여, 탈보호 공정 및 역상 HPLC(0.1% 포름산에 의한 물:아세토니트릴) 정제 후, 백색 고형물의 형태의 표제의 화합물(0.055 g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112009082023738-PCT01316
생화학적 부분
바이러스성 복제의 억제
I. 헬라 셀 분석(HeLa cell assay)
본 명세서에 기재된 헬라 셀 분석은 융합 β-갈락토시다아제 유전자(integrated β-galactosidase gene)의 활성화에 기초한 민감성 셀 라인에 의한 복제-경쟁 및 유사 인간 면역 결핍 바이러스의 검출[Kimpton J. and Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated b-galactosidase gene, J. Virol. 66:2232-2239(1992)]의 변형된 버전으로서, CD4+ 헬라 셀 라인의 게놈으로 융합되는 HIV-1 감염이 HIV-LTR 유발 β-갈락토시다아제 리포터의 활성화에 의해 검출된다. β-갈락토시다아제의 정량은 화학발광기판(어플라이드 바이오시스템스)의 활성화도를 측정함으로써 이루어졌다. 미처리 대조군에 비교하여, HIV-1 유발 β-갈락토시다아제 신호의 50%(IC50)를 억제하기 위해 필요한 각 화합물의 농도는 각각의 동질 유전자, 재조합 바이러스에 대하여 결정되었다.
A. 물질
HeLa-CD4-LTR-β-gal 셀 라인(AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID)
DMEM(GibcoBRL # 12430-047)
트립신-EDTA(GibcoBRL #25300-054)
열 불활성화된 소태아 혈청(Heat inactivated Fetal Bovine Serum : FBS)(Hyclone # SH30070.03)
제네티신(Geneticin)(GibcoBRL # 10131-035)
하이그로마이신 B(Hygromycin B)(GibcoBRL #1687-010)
96-웰, 블랙, 투명-바닥, 조직 배양-처리 플레이트(Costar # 3904)
0.45 마이크론 셀룰로스 아세테이트 여과 유니트(Corning # 430768)
DEAE-덱스트란(Sigma # D-9885)
인산염 완충염(Phosphate Buffered Saline : PBS)(GibcoBRL #14190-144)
디메틸 설록시드(DMSO)(ATCC # 741625)
Gal-스크린 리포터 유전자 분석 시스템(Gal-Screen Reporter Gene Assay System)(Applied Biosystems # T1031)
B. CD4-HIV LTR- β-gal 헬라 셀 라인의 성장 및 유지
HeLa-CD4-LTR- β-gal 셀은 10% 소 태아 혈청+ 0.2 mg/ml 제네티신 + 0.1 mg/ml 하이그로마이신B를 함유하는 DMEM에서 증식된다. 셀은 컨플루언시가 80%에 달할 때(대략 2 내지 3일 마다) 표준 트립신화에 의해 스플릿된다.
C. HIV-1 역전사(RT) 변이체의 구성
HIV-1 역전사 효소를 엔코딩하는 DNA는 ~1.65 kbp EcoRI/HindIII 말단 DNA 단편으로서, M13 파아지로부터 일반 셔틀 벡터, pBCSK+로 서브콜론화된다. 생성되는 플라스미드의 HIV DNA 삽입은 유발된 돌연변이 유발 실험에 직접 사용하기 전 두 스트랜드에서 모두 완전히 서열화된다. 특정 아미노산의 재배치(replacement)에는 시약(Stratagene Quick Change reagent) 및 유전자 변이성 올리고뉴클레오티드를 사용한다. 제조되는 돌연변이는 K103N, V106A, Y181C, 및Y188L를 포함한다. 돌연변이 유발에 이어, 전체 돌연변이체 RT 코딩 서열은 두 DNA 스트랜드를 모두 서열화함으로써 변형된다.
D. 동질 유전자형 HIV-1 RT 돌연변이 바이러스의 구성
K103N, V106A, Y181C, 및 Y188L 돌연변이 HIV-1 스트레인 및 와일드 타입 스트레인이 변형 재조합 바이러스 분석에 의해 분리되었다(Kellam P. 및 Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:23-30, 1994). 천만 MT4 T-셀(10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 내에서 유지, 스플릿 1:5 5-6일 마다)은 공급자의 권장 프로토콜에 따라 DMRIE-C 트랜스펙션 시약(Gibco)의 존재하에서 EcoRI/HindIII 대사 돌연변이 RT 플라스미드 및 Bst EII-대사 HIV-1HXB2ΔRT DNA에 의해 코-트랜스펙트(co-transfect)된다. 각 돌연변이 RT 코딩 서열은 생체내 상동 재조합에 의해 RT-삭제 HIV-1 바이러스성 DNA 백본으로 교차된다. 트랜스펙트된 세포 배양은 신시티아 형성 및 CPE가 연장될 때까지 확장 및 모니터된다. 바이러스는 배지 부유액의 클리어 스핀, 0.45 마이크론 막을 통한 부유액의 여과 및 -80℃에서 주요 스톡의 동결에 의해 얻어진다. 재조합 프로겐시 바이러스는 RT 영역에서 서열화되어, 돌연변이 유전자형을 확인한다. 일부 바이러스 스톡은 상기와 같이 얻어지는 동결 엘리콧으로서 저장되는 MT4 셀의 감염에 의해 더 확장될 필요가 있다. 모든 스톡은 분석을 위해 HeLa MAGI 셀에서 적정된다.
E. 바이러스 스톡의 적정
HIV-1 바이러스 스톡을 HeLa-CD4-LTR-β-gal 분석 시스템에서 적정하여 적절한 감염 도스를 설정한다. 이러한 분석의 적정점은 상대적으로 가벼운 유닛(relative light units(RLUs))이고, 적정은 RLUs/ml로 기록된다. 바이러스 스톡을 10% FBS와 25ug/ml DEAE-덱스크란을 함유하는 DMEM로 희석(시리얼 1:2)하고, 시험 화합물없이 이하의 "실험 프로토콜" 부분에 기재된 바와 같이 분석된다.
"감염의 다중도(multiplicity of infection)(MOI)"는 셀 당 감염 유닛을 정의한 것으로, 일반적으로 계산되지는 않으나, 전형적으로 <<1.0이다. HeLa PFU/ml 또는 MT4 TCID50/ml와 같은 감염성의 다른 측정법에 대한 RLUs/ml의 관계는 로트 대 로트에서 스트레인 대 스트레인까지 일정하지 않을 물 있으나, 각 로트에 대해 결정되어야 한다.
F. 실험 프로토콜
1 일
10% FBS를 함유하는 100ul DMEM내에 HeLa-CD4-LTR-β-gal @ 3 X 103 셀/웰을 가지는 96-웰 플레이트(Costar #3904) 시딩. 37℃에서, 5% CO2 밤새 인큐베이션.
2 일
1. 바이러스 스톡을 수조(실온)내에서 해동하고, 대략 1000만 RLU/ml의 도스 감염까지 DMEM +10% FBS + 25ug/ml DEAE-덱스트란으로 희석. 바이러스 감염은 스톡 의 적정에 따라 달라짐(상기 "바이러스성 스톡의 적정" 참조).
2. 8 또는 12-채널 매니폴드 흡입기에 의해 모든 웰로부터 매질 전부를 제거. 1회 1 플레이트 작업으로 HeLa-CD4-LTR-β-gal 모노레이어의 건조 방지. 각 웰의 희석 바이러스 35ul 첨가(대략 350,000 전체 RLUs). 37℃에서, 5% CO2 2시간 동안 인큐베이션.
3. 바이러스 흡착 기간 동안 35X 최종 농도의 화합물 적정 플레이트 준비. 일반적으로, 시험 화합물은 4-폴드-스텝 방식의 로봇 조작에 의해 적정[Beckman 2000 laboratory automation workstation(Beckman Coulter) 2.7uM(2uM 최종)에서 0.01nM(0.008nM 최종)로 내려감]. 이는 96-웰 플레이트당 8 시험 화합물이 10 희석점 및 화합물 당 2 대조군(N=1)을 가지게 함. 시험 화합물을 DMEM + 10% FBS + 0.135% DMSO(0.1% 최종)로 적정. 각 웰에서 적정 화합물의 최종 부피는 적어도 150ul 이상이 되어야 하며, DMSO는 화합물 대조군을 포함하여 0.135%(0.1% 최종)이 되어야 한다.
4. 래피트 플레이트 96/384 액체 취급 시스템(RapidPlate 96/384 liquid handling system(Zymark))에 의해 상기 단계 3에서 제조된 적정 플레이트의 모든 웰로부터 적정 화합물 100ul를 제거하고, 바이러스 흡착 플레이트(상기 단계 2)에 첨가함.
5. 37℃, 5% CO2 72 시간 동안 인큐베이션.
5일
1. 래피트플레이트 96/384 액체 취급 시스템 에 의해 부유액을 50uL로 감소시키고, 제조사의 권장 프로토콜에 따라 재구성 Gal-스크린 50uL를 첨가.
2. 플레이트를 플레트폼 세이커에서 격렬히 혼합.
3. 톱카운트 루미노미터(Topcount luminometer(Packard))에서 1s/웰로 플레이트 판독.
G. 데이터 분석
로우 데이터를 하기 식에 의해 대조군의 퍼센트로 환산한다:
(각 웰에서의 로우 시그널/동일한 로우에서 2개의 화합물 비함유 대조군에 대한 평균 로우 시그널)*100.
로브세이지 또는 로보핏 프로그램(Robsage 또는 Robofit programs(GSK))을 사용하여 대조군의 비율을 화합물 농도에 대해 도시한다. 디폴트 모델은 Y=Vmax*1-(x^n/(K^n+x^n))이나, IC50(식에서 "K")의 합리적인 평가를 제공하는 임의의 다른 모델이 사용될 수도 있다.
표1은 K103N, V106A, 및 Y181C 를 포함하여, HIV 와일드 타입(WTRVA) 및 수개의 저항 돌연변이에 대한 본 발명에 따른 특정 화합물의 활성에 관한 데이터를 제공한다.
표 1
Figure 112009082023738-PCT01317
Figure 112009082023738-PCT01318
Figure 112009082023738-PCT01319
Figure 112009082023738-PCT01320
Figure 112009082023738-PCT01321
Figure 112009082023738-PCT01322
Figure 112009082023738-PCT01323
Figure 112009082023738-PCT01324
Figure 112009082023738-PCT01325
Figure 112009082023738-PCT01326
Figure 112009082023738-PCT01327
Figure 112009082023738-PCT01328
Figure 112009082023738-PCT01329
Figure 112009082023738-PCT01330
Figure 112009082023738-PCT01331
Figure 112009082023738-PCT01332
Figure 112009082023738-PCT01333
Figure 112009082023738-PCT01334
"A"는 10 nM 미만의 활성 레벨을 나타냄.
"B"는 10 nM 내지 1μM의 활성 레벨을 나타냄.
"C"는 1μM 초과의 활성 레벨을 나타냄.
본 발명에 따른 화합물은 약 1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 범위의 항- HIV 활성을 나타내었다. 본 발명의 하나의 특징에서, 본 발명에 따른 화합물은 약 10 nM 이하의 항- HIV 활성을 나타내었다. 본 발명의 다른 다른 특징에서, 본 발명에 따른 화합물은 약 10nM 내지 약 1 μM 의 IC50 범위의 항- HIV 활성을 나타내었다.
실시예 128, 131, 133, 143, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 204, 230A, 230B, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 239, 240, 241, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 286, 290, 291, 293, 299, 300, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 317, 319, 327, 329, 362, 363, 366, 373, 375 ,377,378 및 383의 화합물이, 헬라 셀 분석에서 K103N, V106A, WTRVA, Y181C, 및 Y188L에 대하여 10nM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 254, 368, 및 369의 화합물이, 헬라 셀 분석에서 K103N, V106A, WTRVA, Y181C에 대하여 10nM 미만의 IC50 값을 나타내었으며, Y188L에 대하여 10 nM - 1μM 의 IC50 값을 나타내었다.
시험 화합물을 유리, 염 또는 용매화 형태로 적용하였다.
상기에서 본 발명에 따른 구체적인 실시예들을 상세히 기재하였으나, 본 발명을 그에 한정하는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예를 제시하는 것이며, 본 발명의 임의의 한정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자에게 자명한 변형이 가능할 것이며, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 모든 변형을 첨부하는 특허청구범위의 범의에 포함시키고자 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009082023738-PCT01335
    상기 식에서,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1 은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2 이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2 이며;
    A는 C5-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로사이클이고;
    Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
    Y는 -C(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)- 이고;
    Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되거나; Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    R5 은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    Het는 C3-C12 헤테로사이클이고, 하나 이상의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    Ar은 C4-C12 아릴이고, 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, m이 2인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 2인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)-이고, Q가 수소이고, Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)-이고, Q가 C1-C8 알킬이며, Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 2이고, R2가 각각 할로겐인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, m이 2이고, 하나의 R1이 할로겐이며 하나의 R1이 -CN인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, m이 2이고, n이 2이며, Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5 로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112009082023738-PCT01336
    상기 식에서,
    x는 1, 2 또는 3이고;
    R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 -CN이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R9는 수소 또는 할로겐이고;
    R10는 수소, 히드록실, C1-C8 알콕시, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)R13N(R15)2, -N(R15)2, 또는 -R13N(R15)C(O)R15이며;
    R13는 C1-C6 알킬렌이고;
    R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R11는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
  11. 제1항에 있어서, Y는 -C(O)- 이고, Z는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112009082023738-PCT01337
    상기 식에서,
    x는 1 또는 2이고;
    R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, C1-C4 알킬, 또는 -CN이며;
    R9는 수소 또는 할로겐이고;
    R10는 수소, 히드록실, 또는 C1-C6 알콕시이며;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며;
    R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
  12. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009082023738-PCT01338
    상기 식에서,
    m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, 또는 -N(R5)2이며;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN 또는 -N(R5)2이고;
    Q는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
    Y는 -C(O)-, -S(O)2--, 또는 -S(O)-이고;
    Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환되거나; Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R3는 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이고, 이들은 각각 히드록실 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고;
    Het는 C3-C12 헤테로사이클이며, 하나 이상의 C1-C6 알킬, -C(O)N(R5)R(5)2, -R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    Ar은 C4-C12 아릴이며, 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
  13. 제12항에 있어서, Z는 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물.
  14. 제12항에 있어서, Y가 -C(O)-이고, Q가 수소이며, Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2, 또는 -N(R5)S(O)2R5로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클인 화학식 (II)의 화합물.
  15. 화학식 (II)의 화합물 및 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009082023738-PCT01339
    상기 식에서,
    m은 1, 2, 또는 3이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, -R3Het , -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이며;
    R2은 각각 독립적으로 할로겐; -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN, -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이고;
    Q는 수소이며;
    Y는 -C(O)-이고;
    Z는 C4-C12 아릴, C3-C14 헤테로사이클, R3Het, 또는 R3Ar이며, 이들은 각각 하나 이상의 C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록시알킬, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12 Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5; -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 또는 -N(R5)S(O)2R5 로 치환되거나 비치환되거나; Z는 Q에 결합되어, 질소원자 및 그에 부착된 Y기와 함께 C4-C14헤테로사이클을 형성하고, -C(O)OR5 또는 C1-C6 알콕시로 치 환되거나 비치환되며;
    R5은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 옥소, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    R3는 C2-C10 알키닐렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실, 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    Het는 C3-C12 헤테로사이클이며, 하나 이상의 C1-C6 알킬, C(O)N(R5)2, R3S(O)2R5, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    Ar은 C4-C12 아릴이며, 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된다.
  16. 제15항에 있어서, m이 2이고, n이 2이며, R1 이 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시, -OR5, -R3CN, -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이고;
    R2이 각각 독립적으로 할로겐; -CN, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 할로알킬, 히드록실, C1-C8 알콕시; -R3N(R5)2, 또는 -N(R5)2이며;
    Z가 하나 이상의 C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐, 옥소, 히드록실, -CN, -NO2, -N(R5)2, -OR5, -C(O)N(R5)2, C4-C12 Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OCF3, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3R5, 또는 -C(O)R5 로 치환되거나 비치환된 C3-C14 헤테로사이클이고;
    R3가 C2-C6 알케닐렌 또는 C1-C4 알킬렌이며, 이들은 각각 히드록실, 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되며;
    R5이 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로알킬, 또는 C1-C8 알콕시인 화학식 (II)의 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure 112009082023738-PCT01340
    상기 식에서,
    x는 1, 2 또는 3이고;
    R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, -CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 -CN이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R9는 수소 또는 할로겐이고;
    R10는 수소, 히드록실, C1-C8 알콕시, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)R13N(R15)2, -N(R15)2, 또는 -R13N(R15)C(O)R15이며;
    R13는 C1-C6 알킬렌이고;
    R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이고, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알 콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환되며;
    R11는 수소 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, C1-C8 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2N(R15)2, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, 또는 -N(O)2이며, 여기에서, 각각의 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알콕시는 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
  18. 제15항에 있어서, Z가 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II)의 화합물:
    Figure 112009082023738-PCT01341
    상기 식에서,
    x는 1 또는 2;
    각각의 R8는 독립적으로 수소, 할로겐, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, C1-C4 알킬, 또는 -CN이고;
    R9는 수소 또는 할로겐이며;
    R10는 수소, 히드록실, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2NR15, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15, 또는 -N(O)2이고;
    R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C12 헤테로사이클, C4-C12 아릴 또는 C1-C8 알콕시이며, 이들은 각각 히드록실, C1-C4 알콕시 또는 C3-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
  19. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    3-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에테닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로 페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(시클로프로필메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에테닐)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    3-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메 틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4,5-디브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-N-({4-브로모-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(2-프로펜-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2- 플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에틸-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-{[3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-에테닐-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-4-시클로프로필-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-메틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에테닐-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-시클로프로필-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(4-시아노-6-에틸-2-피리디닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플 루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(E)-2-시아노에테닐]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-({3-[(3-브로모-5-시아노페닐)옥시]-4-클로로-2-플루오로페닐}메틸)-4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-5-시아노-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-메틸페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(2,5-디클로로-3-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-시클로프로필페닐)옥시]-2-플루오로 페닐}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-시아노-5-에티닐페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-시아노-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(1-프로핀-1-일)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-{[4-클로로-3-({3-클로로-5-[(3R)-3-히드록시-1-부틴-1-일]페닐}옥시)-2-플루오로페닐]메틸}-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(에틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-클로로-N-({4-클로로-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-2-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-4-클로로-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-2-플 루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    3-({6-클로로-2-플루오로-3-[(6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-1-일)메틸]페닐}옥시)-5-(2-프로펜-1-일)벤조니트릴;
    4-브로모-N-[(4-클로로-3-{[3-시아노-5-(디플루오로메틸)페닐]옥시}-2-플루오로페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    4-브로모-N-({4-브로모-3-[(3-클로로-5-시아노페닐)옥시]-2-플루오로페닐}메틸)-1H-이미다졸-5-카르복사미드.
  20. 제19항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 정제, 캡슐, 액체 또는 현탁액 형태의 약제 조성물.
  23. 의약 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 바이러스성 감염 및 이와 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 바이러스성 감염이 HIV 감염인 용도.
  26. 항바이러스성 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 바이러스성 감염의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 바이러스성 감염이 HIV 감염인 치료방법.
  28. 항바이러스성 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스카비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 디피복실(dipivoxil), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비르덴즈(efavirenz), TMC-278, TMC-125, 사퀴나버(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프렌아비르(amprenavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 브레카나비르(brecanavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 아타자나비르(atazanavir), 티프라나비르(tipranavir), 엔퓨비르티드(enfuvirtide), T-1249, L-870,810, 랄테그라비르(raltegravir), 비크리비록(vicriviroc) 및 마라비록(maraviroc)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가 치료제를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간내의 바이러스성 감염의 치료방법.
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