TW200901969A - Chemical compounds - Google Patents

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cyanophenyl
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Andrew James Peat
Paul Ricahrd Sebahar
Michael Youngman
Pek Yoke Chong
hui-chang Zhang
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Description

200901969 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物，其係為非核苷反轉錄酶抑制劑， 及在治療病毒感染上之用途，例如人類免疫不全病毒感染。 【先前技術】 人類免疫不全病毒（"HIV”）為關於後天免疫不全徵候簇 ("AIDS")之病因劑，該徵候簇為一種疾病，其特徵為免疫系 統，特別是CD4+T-細胞之破壞，並附帶對機會性感染之易 f 感染性，且為其先驅AIDS相關複徵（"ARC”）之病因劑，該複 % 徵為一種徵候簇，其特徵為譬如持續性全身化淋巴腺病、 發熱及體重減輕之徵候。HIV為反轉錄酶病毒；其RNA之轉 化成DNA係經過酵素反轉錄酶之作用達成。會抑制反轉錄 酶功能之化合物，會抑制HIV在受感染細胞中之複製。此 種化合物可用於人類中HIV感染之預防或治療。 除了核甞反轉錄酶抑制劑（NRTI)以外，非核苷反轉錄酶抑 制劑（NNRTI)已在HIV-1感染之治療上獲得一個明確位置。 NNRTI會與HIV~1反轉錄酶之專一位置交互作用，其係緊密 地與NRTI結合位置有關聯但不相同。但是，眾所周知NNRTI 會快速地引出抗藥性，此係由於圍繞NNRTI-結合位置之胺 基酸突變所致（E. De Clercq, //Famaco 54, 26-45，1999)。NNRTI 長 期功效之失敗係經常與抗藥性病毒菌種之出現有關聯（J. Balzarini,立允#湮學，第58卷，1-27, 1999)。再者，出現在反 轉錄酶酵素中之突變型經常會造成對其他反轉錄酶抑制劑 之經降低敏感性，其會造成交叉抗藥性。 131518 200901969 WO 02/070470、WO 01κ ττ〇。 _从 及US 2〇〇6/〇〇25480Al係揭示某些 一本甲_類，作為非核#反轉錄酶拍j制、 锊祢崃抑制劑。由於在治療盥 預防HIV感染上抗病毒用途係持蜻 货符續者，故預期新抗藥性菌 種之浮現會增加。因此，對反轉錄酶之新穎抑制劑有現行 需要’其具有不同型式之有效性以抵抗各種突變體。 【發明内容】 本發明包括式（I)化合物：
NT I Q f
Z 其中m為1，2, 3或4; (I) η 為 1，2, 3 或 4 ; 各R1係獨立為鹵素、-CN、Ci_C5烷基、C2_C5烯基、q_C6炔 基、c3 -c7 環烷基、羥基、Cl _C8 烷氧基、_c(〇)〇r5、_c(〇)n(r5 、 -OR5、-R3CN 或-N(R5)2 ; 各R2係獨立為鹵素、-CN、Cl_C5烷基、c2_c5烯基、（^(^炔 基、c3 -C7 環烷基、羥基、c! -c8 烷氧基、-C(0)0R5、-C(0)N(R5 )2、 •0R5、-R3CN 或-N(R5)2 ; A為C5-C12芳基或C5-C12雜環； Q為氫或c! -c4烧基； y 為-c(o)-、_s(〇)2_ 或-s(o)_; z為C4-C12芳基、C3-C14雜環、R3Het或R3Ar，各視情況被一 或多個CVQ烷基、C3-C7環烷基、CVCs烷氧基、_素、酮基、 羥基、-CN、-N〇2、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、_C3-C12het、 131518 200901969 C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-〇R3HetC(0)R5、 -OCF3 > -S(0)2R5 ^ -OR3R5 , -N(R5 )C(0)R3 OR5 ； -N(R5 )C(0)R3 N(R5 )2 、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、_R3Het、_R3N(r5)2、 -R3N(R5)C(〇)R5、-OR3SR5、_C(〇)R5、-C(R5)3、-R3C(〇pR5、 -R3 C(0)N(R5 h或-N(R5 )S(0)2R5取代；或Z係連結至Q，伴隨著 其所連接之氮原子與Y基團一起，以形成C4_Ci 4雜環，且係 視情況被-C(0)0R5或C! -C6烷氧基取代； 各R係獨立為虱、C! -C8烧基、C3 -C7環烧基、酮基、c3 2 雜環、C：4 -C! 2芳基或q -C8烷氧基’各視情況被羥基、q -c4 烧氧基或C3 -C7環烧基取代； R3為C：2 -C6次烯基或q -C4次烷基’各視情況被羥基或q -c8 烷氧基取代；
Het為C：3 -Ci2雜環，且視情況被一或多個Ci %烷基、 _c(o)n〇r5)2、-R3s(0)2R5或鹵素取代；及 Ar為q-C^2芳基，且視情況被一或多個Cl_c6烷基或鹵素取 代；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之特徵為式⑴化合物，其中m為2。本發明之特徵 為式（I)化合物，其中n為2。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Ζ為c3_Cl4雜環，視情況 被一或多個q-Cs烷基、（：3-(：7環烷基、烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、-CN、·Ν02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -〇R3HetC(0)R5 . -0CF3 ^ -S(0)2R5 > -OR3R5 . -N(R5 )C(0)R3 OR5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、-R3Het、 131518 200901969 _r3N(r5)2、_R3n(r5)c(o)r5、-or3sr5、-c(o)r5、-c(r5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或·N(R5 )s(〇)2 r5 取代。 本發明之特徵為式（〗）化合物，其中Y為_C(〇)_，Q為氫， 且Z為C：3 -C!4雜環’視情況被一或多個Cl _c8烷基、c3 -c7環 烧基、Ci -C8烧氧基、函素、酮基、經基、-cn、_n〇2、 -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-〇r5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 C4-C12 Ar、-SR5、-S(〇)2N(R5)2、-OR3HetC(0)R5、-〇CF3、-S(0)2R5、 ，OR3R5、-N(R5)C(〇)R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、 ( -N(R5)C(0)R3R5、-〇r3n(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3NC(0)R5、 -OR3SR5、-C(〇)R5、_c(r5)3 或 _N(R5)S(0)2R5取代。 本發明之特徵為式⑴化合物，其中γ為-C(O)-，Q為q -C8 烧基’且Z為c3-c14雜環，視情況被一或多個Ci-Cs烷基、 c3-c7環烷基、q-Cs烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5)C(0)R5 ' -N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3' -S(0)2R5、 -or3r5、-n(r5)c(o)r3or5 ; -n(r5)c(o)r3n(r5)2、-N(R5)C(0)R3R5 ^ ' -OR3N(R5)2 > -R3Het ' -R3N(R5)2 ' -R3 N(R5 )C(0)R5 ^ -OR3 SR5 > -C(0)R5、_c(R5)3、-r3c(0)0R5、-R3C(0)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中n為2，且各R2為鹵素。 本發明之特徵亦為式⑴化合物，其中m為2，且一個Ri為鹵 素’而一個R1為-CN。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中m為2，η為2，且Z為 Cs-Cw雜環’視情況被一或多個c〗-C8烷基、C3-C7環烷基、 9· 131518 200901969 C! _C8 烷氧基、鹵素、酮基、羥基、_CN、·Ν〇2、_N(R5 )C(〇)R5、 -N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、 -S(0)2N(R5)2、-〇R3HetC(〇)R5、-〇CF3、_S(〇)2r5、-〇R3R5、 -N(R5 )C(0)R3 OR5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5 )C(0)R3 R5、 -OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、 -C(0)R5、-C(R5)3、_R3c(〇)〇R5、-R3q〇)N(R5)2 或-n(r5)s(o)2r5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Z係選自包括
Nv > 10 \- • , , κ 及 其中X為1,2或3; 各 R8 係獨立為氫、鹵素、NCR15 )2、〇Ri 5、SRi 5、c(〇)N(Rl 5 、 C(0)0Rl 5、CF3、C丨-C8 烷基、Ci -C8 烷氧基或 _CN，其中各 q -c8 烷基或Ci-Cs烷氧基係視情況被羥基、Ci _c4烷氧基或 環烷基取代； R9為氫或鹵素； R10 為氫、經基、CVCs 貌氧基、_n(r15)c(〇)r15、 ^(R1 5 )(:(0)111 3 N(R1 5 )2、_N(R1 5 )2 或 _Rl 3 N(Rl 5 )c(〇)Rl 5 ; 次烷基； 各R15係獨立為氫、Ci-Q烷基、q-C7環烷基、c3_Ci2雜環、 CfC!2芳基或Ci -cs烷氧基，各視情況被羥基、c〗_c4烷氧基 或A -C7環烧基取代； 131518 -10- 200901969 RU為氫或Ci-C6烷氧基；且 各汉12係獨立為氫、鹵素、Cl-C8烷基、匚丨-(：8烷氧基、c3_c6 環烧基、N(Rl 5 、OR·15、SR15、5 、C⑼〇R_15 或 _N(〇)2， 其中各Ci-Cs烷基或q-Q烷氧基係視情況被羥基、烷氧 基或C：3 -C?環烷基取代。 本發明之特徵亦為式（II)化合物
其中m為1，2, 3或4; n 為 1，2, 3 或 4 ; 各R1係獨立為鹵素、-CN、Cl-C5烷基、C2-C5烯基、（：2-(：6炔 基、c3 _C7 環烷基、羥基、Cl -C8 烷氧基、-C(0)0R5、-C(〇)N(R5 )2、 -OR5、-R3 CN 或 _n(r5 )2 ; 各R2係獨立為鹵素、-CN、Cl-C5烷基、C2-C5烯基、c2-C6炔 基、c3 -C7 環烷基、羥基、Cl -C8 烷氧基、-C(0)OR5、-C(0)N(R5 )2、 -0R5、-R3cn 或-n(r5)2 ; A為c5-c12芳基或c5-C12雜環； Q為氫或q -c4烷基； γ 為-C(O)-、_s(0；)2_ 或 ; z為c4-c12芳基、C3-C14雜環、R3Het或R3Ar，各視情況被一 或多個q-Q烷基、C3-C7環烷基、烷氧基、鹵素、酮基、 羥基、_CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het ' -C(0)N(R5)2、c4_c12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、 -〇CF3、-s(o)2r5、_OR3R5、-N(R5)C(0)R3OR5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2 131518 -11 - 200901969 、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、_R3Het、_R3N(R5)2、 -R3N(R5)C(0)R5、-〇R3SR5、-c(o)R5、-C(R5)3、_R3C(0)0r5、 -R C(0)N(R )2或-N(R5 )S(0)2 R5取代；或z係連結至q，伴隨著 其所連接之氮原子與γ基團一起，以形成q _c"雜環，且係 視情況被-C(0)0R5或C! -C6烷氧基取代； 各R5係獨立為氫、q -C8院基、酮基、c3 2雜環、c4 -Cj 2 芳基或q-c：8烷氧基，各視情況被羥基、（^—(^烷氧基或C3_C7 壞烧基取代； R3為C：2 -Q次烯基或q -C4次烧基，各視情況被羥基或Cl _c8 烷氧基取代；
Het為A -C! 2雜環，且視情況被一或多個c丨-C6燒基、 -C(0)N(R5 )R(5 )2、-R3 S(0)2 R5 或齒素取代；及 Ar為C4 -C〗2 ^基’且視情況被一或多個q -C6烧基或鹵素取 代；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之化合物包括： N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基）-2_甲基 -4-(曱氧基）苯甲醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基)_6_(甲氧 基）-1Η-吲嗓-3-羧醯胺； 4-(胺基磺醯基）-2-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]苯基}曱基）苯甲醯胺三氟醋酸鹽； 3-(胺基磺醯基）-4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]苯基}甲基）苯甲醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3_[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基）-2,4_雙 131518 -12- 200901969 (曱氧基）苯甲醯胺； N-({4-氣基_3-[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲基)_6_(甲氧 基）-1Η-吲p朵-2-缓酿胺； 2-氯-N-({4-氯基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲 基）-4-(甲磺醯基）苯甲醯胺； Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲基）_5，基 -1H-*·?丨哚-2-羧醯胺； Ν-({4·氯基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基）_5_(甲氧 基）-1Η-Μ丨ρ朵-2-叛醯胺； Μ[({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲基）胺基] 羰基}苯曱酸曱酯； 4-(胺基磺醯基>2-氣-Ν-({4_氯基_3-[(3_氯基_5_氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）苯曱醯胺； 4-{[({4-氯基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）胺 基]羰基}苯曱酸甲酯； 2-氯-N-({4-氯基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]2氟苯基}曱 基）_4-(甲磺醯基）苯曱醯胺； N-({4-氯基-3-[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}曱基）_2_ 甲基-4-(甲氧基）苯甲醯胺； N-({4-氯基~3·[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-(曱氧基）-ΐΗ-吲哚_3_羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3_氣基_5-氰基苯基）氧基昤敗苯基}甲基）_5_ 硝基-1Η-吲嗓-2-幾隨胺； Ν|氯基·3俗氯基_5·氰基苯基）氧基]_2_氟苯基》甲 131518 •13- 200901969 基）-5-(甲氧基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基>2氟苯基}甲 基）-6-(甲氧基yiH-M丨嗓-2-敌醯胺； N-({4-氣基·3-[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-{[3-羥基-2-(經甲基）丙基]氧基ΗΗ_吲哚_2_羧醯胺； (2R)-2-{[(2-{[({4-氣基-3-[(3·氣基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）胺基]羰基}-1Η-啕哚-5-基）氧基]甲基卜4_嗎福啉羧酸u_ 二曱基乙酯； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5][(2R)-2-嗎福琳基甲基]氧基卜iH-吲嗓_2_魏醯胺； N-({4-氯基-3_[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-{[(2R)-2-嗎福琳基甲基]氧基卜1H_P?丨哚_2_羧醯胺鹽酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_5_ 羥基-1H-峭哚-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-[(三氟甲基）氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基)_1H_ 吲哚-2-羧醯胺； 5-漠-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨基}甲 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 5-漠-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-7_曱基-ΙΗ-啕哚_2_羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲基）_6_ 硝基-1H-吲嗓-2-叛酿胺； 131518 -14- 200901969 N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_7_ 羥基-1H-4丨哚-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_5_ 氟基-7-(曱磺醯基）-1Η-<哚-2-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-4-(甲氧基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨曱基)_出_ 苯并咪唑-2-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基丨曱基）_6_ 羥基-1Η-啕哚-2-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_7_ 硝基-1Η-吲哚-2-羧醯胺； 3-氯基-5-[(6-氯基-2-氟基-3-{[6-(曱氧基）小酮基hm四氫 -2H_尽咔啉_2_基]甲基}苯基）氧基]苯甲腈； N-({4-氯基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_ι苯基丨甲基）_3_ 曱基-1H-吲哚-2-羧醯胺； 5-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-3-甲基-1H-啕哚-2-羧醯胺； N_({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基丨曱基）·5_ 氟基-1Η-叫哚-2-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-(曱氧基）-3-峨啶羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-[(苯基甲基）氧基]-1H-4哚-2-羧醯胺； -15· 131518 200901969 N2-({4-氯基_H(3_氣基_5_氰基笨基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-7,8-二氫吡咯并[3,2_e]叫哚_2,6(3H)-二羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基） 甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-(曱氧基）_ιη-ρ比π各并[2,3-吵比π定-2-缓醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3·.氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}甲基Η_ 苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱基）_3_ 曱基-1-苯并呋喃_2_羧醯胺三氟醋酸鹽； 5-氯-Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氱基苯基）氧基]_2_氣苯基}甲基>5_ 硝基-1-苯并呋喃-2-羧酿胺三氟醋酸鹽； 5-鼠-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-1-苯并噻吩-2-羧醯胺三氟醋酸鹽；
C N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯基}曱基）_3,5_ 二甲基-1H-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-吲哚-2·羧醯胺； 3->臭-N-({4-氯基-3-[(3-|^基-5-氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}曱 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 3,6-—氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 131518 -16 - 200901969 3-(乙酿胺基）-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氧 苯基}甲基）-5-(甲氧基）-1Η-Μ丨嗓-2-羧醯胺三氟酷酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基)_出_ 吡咯-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）]H- 吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯基}曱基）_ιη·> 咪唑-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氧苯基}甲基） 咪唑-2-羧醯胺； 3-溴-Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-羥基-1Η-峭哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基)_3,5· 二曱基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-敗苯基}曱基)_3,5_ 二曱基-1H-吡咯-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_敦苯基}甲基）小 曱基-1H-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-2-(甲硫基）-1-(三苯甲基）-1Η-ρ米°坐-4-竣胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-(甲硫基）-1Η-°米β坐-4-缓酿胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}曱基）小 甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 131518 •17- 200901969 N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_4_ 硝基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-确基-lH-pJt °坐-3-缓醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_4_ 硝基-1H-P比咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]氟苯基）甲基）_4_ 氰基-3,5-二曱基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱基）小 曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-(曱氧基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 6-[(乙醯胺基）甲基]-N-({4-氯基-H(3-氯基氰基苯基）氧 基]_2-乱苯基}曱基）-111-4丨嗓-2-叛醯胺三敦醋酸鹽； 3- 氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基》曱 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-4-[(二乙胺基）續醯基]-1H-吡咯-2-羧醯胺三i醋酸鹽； 4- 氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 6-乙醯基-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基HH-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基} f基）_6_ 氰基-1H-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 131518 •18· 200901969 5-乙醯基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨基} 甲基）-1Η-峭哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]-2_氟苯基}甲基）_3_ 乙基-5-(甲氧基）-1Η-θ丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-7-(曱氧基）-1Η-吡咯并[2,3-d]塔畊-2-羧醯胺5-氧化物三氣醋 酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1-(三苯曱基）-1Η·咪唑斗羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]-2-1苯基}曱基)·1Η_ 咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_2_ 吡啶羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-2-(曱硫基）-3-ρ比咬缓醢胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨曱基）_2_ 吡畊羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-2-(4-吡啶基）-1,3-違唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_4_ 吡啶羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-1,2,3_嘧二唑-4-羧醢胺； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_4_ 131518 -19- 200901969 甲基-1，2,3-嘧二唑-5-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基》甲 基）-4-(曱績g盘基）苯甲醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}甲基）_5_ 異呤唑羧醯胺； Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_3_ 吡啶羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基>1Η_ 吡唑-3-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_5_ 甲基-2-苯基-2Η-1，2,3-三唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_2_ 曱基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺三氟醋酸鹽； Ν-({4·氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-(3-吡啶基>1，3-嘍唑_4_羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_4_ 苯基-1，2,3-嘍二唑-5-叛醯胺； 1^-({4-氯基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]-2-敗苯基}甲基)-111-峨唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽； 5-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2-氟苯基}甲 基）-2-(甲硫基）_4_嘴咬缓醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-{[3-(一甲胺基）丙基]氧基j-lH-p?丨噪-2-缓醯胺； N-({4-氣基_3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 131518 -20- 200901969 基）-5-{[2-(4-嗎福啉基）乙基]氧基}_1H_吲哚j羧醯胺； N-({4-氯基-3·[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氣苯基丨甲基）_5. {[2-(1-甲基-2-四氫吡咯基）乙基]氧基}_1Η_ρ?丨哚_2_羧醯胺； Ν-({4-氯基-3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_5_ {[2-(—甲胺基）乙基]氧基哚_2_羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-[0經丁基）氧基]-1Η-Θ丨嗓_2_竣醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5_{[(3S)-3,4c羥基丁基]氧基}_1H_十朵_2_羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基） 甲基-1H-4丨嗓-2·魏酸胺； 5- 氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基卜朵-2-叛酿胺； 6- 氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-1Η-ρ5丨嗓-2-叛酿胺； 5-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； (2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基)胺 基]幾基}-1Η-啕哚-7-基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯； 7- 胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-乱基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-[(4-吡啶基羰基）胺基]-1H-峭哚-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基本基）氧基]-2-氟苯基}甲 131518 -21 - 200901969 基）-5-[(3-峨啶基羰基）胺基]_1H_啕哚_2_羧醯胺； 5-(/5-丙胺醯基胺基>N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基丨哚-2-羧醯胺； (2S)-2-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-敦苯基} 甲基）胺基]羰基}-1Η-ρ5丨嗓-5-基）胺基]幾基}-1-四氫p比洛缓酸 1,1-二甲基乙酯； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-(L-脯胺醯基胺基丨哚-2-缓醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-[(N-曱基甘胺醯基）胺基]-1H-呻哚-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱 基）-5-(甘胺酿胺基）-1Η-吲噪-2-叛醯胺三氟醋酸鹽； 5- (乙醯胺基）-N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 6- (乙醯胺基）-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 6-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲 基ΗΗβ丨哚-2-羧醢胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·ι苯基}甲基）_5_ 硝基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺； 5-(乙醯胺基）-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氣 苯基}曱基）-1Η-苯并咪唑-2-羧醯胺； N_({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-5-(二甲胺基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 131518 -22- 200901969 5-[雙（環丙基曱基）胺基]-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基） 氧基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-蜊哚-2-羧醯胺； 3- 氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-N-甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_N_ 甲基-1H-咪唑-2-羧醯胺； 4- 氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-N-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪。坐-5-叛醯胺三氟醋酸鹽； 4-演-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氮基本基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧1基]_2-氟笨基}甲 基）-2-(1-甲基乙基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4-乳-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-乳基本基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-環丙基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}甲 基）-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基·3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氡基]·2_氟笨基}甲 基）-2-乙基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 131518 -23· 200901969 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3_氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-丙基-1Η-_峻-5-敌醯胺； 2- 丁基-4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 3- 溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-[(2-經乙基）氧基]-1H-吲p朵-2-羧醯胺； N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-6-[(2-經乙基）氧基]-1H-M丨嗓-2-幾醯胺；及其藥學上可接受 之衍生物。 本發明化合物進一步包括： N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲基）_6_ 羥基-1H-吲哚-2-羧醯胺； 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η·-?丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨基）曱基)_1H_ 咪唑-2-羧醢胺三氟醋酸鹽； 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氣苯基}曱 基）-6-輕基-1H-P?丨p朵-2-叛酿胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基)_3,5_ 二甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}甲基)_3,5_ 二甲基-1Η-吡咯-2-羧醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_ι苯基}曱基）_4_ 硝基-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽； 131518 -24- 200901969 N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）-4-氰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 6-[(乙醢胺基）甲基]-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-lH-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽； 4·氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）_2-乙基-ΙΗ-味°坐-5-緩醯胺三氟醋酸鹽； N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-{[(3S)-3,4-二羥基丁基]氧基卜1H-啕哚-2-羧醢胺； ( k. 3-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨基}曱 基）-1H-p比σ各-2-竣醯胺； Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）批 甲基-lH-p比》各-2-緩醯胺； Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_Ν_ 曱基-1Η-σ米嗤-2-緩酿胺； 3-溴-Ν-({4-氣基·3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-[(2-經乙基）氧基]-1Η-啕嗓-2-竣醯胺； Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_a笨基}甲 基）-6-[(2-羥乙基）氧基]_1Η_^哚_2_羧醯胺；及其藥學上可接受 之衍生物。 本發明之一方面係句衽眚晳α 乐巴祜貫貝上如前文關於任一項實例所 定義之化合物。 本發明之-方面係包括一種醫藥組合物其包含—或多 種本發明化合物與藥學上可接受之载劑。 本發明之一方面自衽一忐之说丄心 匕括或多種本發明化合物，作為活性 131518 -25- 200901969 治療物質使用。 本發明之特徵為本發明之化合物，供使用於醫學治療上， 例如在HIV感染及有關聯症狀之治療上。 本發明之特徵亦為本發明化合物於藥劑製造上之用途， 該藥劑係用於治療病毒感染及有關聯之症狀，例如在hiv 感染及有關聯症狀之治療上。 本發明之特徵為一種治療病毒感染及有關聯之症狀，例 如HIV感染及有關聯症狀之方法，其包括投予本發明化人 物0 發明詳述 術語係在其所接受之意義内使用。下述定義係意欲董清 而非限制所定義之術語。 於本文中使用之”烷基"—詞，單獨或併用任何其他術語， 係指直鏈或分枝鏈烴，含有一至十二個碳原子，除非另有 指定。於本文中使用之"烷基”之實例包括但不限於甲基、 乙基、丙基、異丙基、異丁基、正_丁基、第三_丁基第二 -丁基、異戊基、正-戊基、正_己基等。 當於整個本專利說明書中使用時，原子譬如碳原子之較 佳數目將以例如措辭"Cx_Cy烷基"表示，其係指如本文中定 義之烷基，含有所指定之碳原子數目。類似用辭亦將適用 於其他較佳術語與範圍。 於本文中使用之"烯基” _詞係指直鏈或分枝鏈脂族烴， 含有一或多個碳對碳雙鍵。實例包括但不限於乙烯基、烯 丙基等。 131518 * 26 - 200901969 於m吏用之，，炔基”一詞係指直鏈或分枝鏈脂族卜 含有-對碳參鍵，其可出現在沿著鍵二 點上。實例包括但不限於乙块基、丙块基、丁块基'戊： 基等。 戌诀 於本文中使用之"次焓美” _ 彳m i 情況絲代之直鏈 或刀㈣一紅基，較佳係具有—至十個碳原+，除非另 有指疋。於本文中使用之”次烧武，，夕杳/ “ 甲某、次乙Α τ λ, 土之實例包括但不限於亞 曱基么乙基、正-次丙基、正_次 Γ Γ ^ . Me- # -V 丁基4。較佳取代基包括 -C§烧基輕基或嗣基。 於本文中使用之"次烯基”一 .M # r. a ^ j係拍直鏈或分枝鏈二價烴 、有二至十個碳原子，除非另有指定，含有— 或多個碳對碳雙鍵。實例包 ,^ u 匕括但不限於次乙稀基、次丙烯 基或2-次丙烯基等。 土人β邱 於本文中使用之”次炔其"一 1， Α 、土 凋係指直鏈或分枝鏈二價烴 基，較佳係具有二至十個碳原子 或多個碳對碳參鍵。實例…除非另“明，含有- 包括但不限於次乙炔基等。 於本文中使用之”環烷美,，_ ,土 w司係指視情況經取代之非芳 族％狀烴環。除非另有^: Λ 有扣出，否則環烷基係由三至八個碳 原子所組成。舉例之，，環 其. 兀基包括但不限於環丙基、環丁 基、ί哀戊基、環己基及逻 一 、庚基。於本文中使用之"環烷基" 3包括視情況經取代 、絲，立目士 稠5多環狀烴飽和環與芳族環系 例如i^ t 之非累積雙鍵之多環狀烴類， 例如其中飽和烴環（嬖 ，嬖如芏俨彳細人°衣戊基環）係與芳族環（此處”芳基，， «如本環）稠合，以飛 ^成例如氫茚之基團。較佳取代基包 131518 -27· 200901969 括基、c2_C6烯基、㈣块基、c】⑽氧基、經義、 鹵素、（Vc8_烧基、C3_Cpt烧基、環燒氧基 醯胺、胺基及c! -c8烷胺基。 土 於本文中使用之，，環烯基"一詞係指視情況經取代 族環狀烴環，含有-或多個碳對碳雙鍵，其視情況包含: 院基連結基’環稀基可經過其間連接。舉例之"環缔基 括但不限於環丙稀基、環丁烯基、環戊烯基、環己㈣二 環庚婦基。較佳取代基包括Ci_c㈤基、基、： 炔基、C「C8烷氧基、羥基、齒素、c「Cs鹵烷基、c”c二 基、㈣環烧氧基、氰基、醯胺 '胺基及 4 於本文中使用之丨，次環烷基”―詞 土。 之非芳族環狀烴環*之"次環二:見'況經取代 丙基'次環丁基、次環戊基、欠= 取代基包括c… 次環庚基。較佳
/ 括Cl_C8燒基、C2-C6稀基、C2-C6块基、C 素Cl'C8_烧基、c3-c8環院基、c3_c & \ 基、氛基、醯胺、胺基及cvc8：^胺基。 疋乳 之：亡：:使用之”次環稀基"-詞係指二價視情況經取代 狀烴環’含有-或多個碳對碳雙鍵。舉例之 次壞稀基"包括但W欠環丙烯基、切了祕/之 稀基、次環己烯基及 土人衣戊 A、W 人壞庚烯基。車父佳取代基包括Cl-C戍 6 土 C2-C6块基、Cl_C8院氧基、經基、鹵辛 ㈣齒燒基、c3-c8環院基、c3_c8 素、 胺基及。<:8烷胺基。 乳基亂基、醯胺、 文中使用之雜環"、"雜環族"或，,雜環基"術語係# 131518 •28· 200901969 視it況經取代之單·或多 不飽和度，且亦含有n ^况含有一或多個 0及/或S，勺祍F — 雜原子。較佳雜原子包括Ν、 〇及次S包括Ν·氧化物、硫氧化 子更佳為Ν。 L ~氧化物。雜原 較佳情況是，雜環基環為三 _ 且為無論是完全飽和或且一·’除非另有指出， 視情況經稠合至一或多# 度。此種％可 务基環。丨丨雜環族"其園 ^ ' 土衣或 f t. 雅“矢基團之霄例包括但不 喃、1，4_二氧陸圜、U_二氧 # 四風夫南、哌 _ “义陸圜、六虱吡啶、六氫吡畊、四 嗎褐啉、四氫硫代哌喃、氮丙啶、溃四圄 虱嚜吩。雜環族基團包括雜芳基。各 及四 田雜衣具有取代基時， 應明瞭的疋取代基可連接 早%中之任何原子，無論是雜原 子或奴原子，其條件是會造成安 = 包括Μ院基、c2_C6稀基 構較佳取代基 A占本广 C2%块基、kQ烷氧基、羥 基、齒素、C! -C8鹵烷基、c 甘, 3 烷基、〇3-(：8環烷氧基、羲 基、醯胺、胺基及4_(：8烷胺基。 氰 於本文中使用之”芳基” _ —> ΠΊ係私視^況經取代之碳環狀 方族部份基團（譬如苯基或艾 衣狀 X奈基），其含有所指定之碳 數’較佳為6-14個碳原子，+ Λ 1Λ ’、于 厌原子，或6·10個碳原子。芳基 視情況經取代之環系統，例 Τ才曰 J如恩非或奈環系統。”芳美" 之實例包括但不限於苯基、芏其 # 土 …μ . &奈基、印基、莫基、苐基、蒽 基、菲基、四氫萘基、氣#基、 丞并疋基等。除非另有指出， 否則芳基一詞亦包括芳族煙美 H W基之各可能位置異構物，譬如 1-奈基、2-奈基、5-四氫莕基 虱奈基、1啡啶基、2-啡 131518 -29- 200901969 2 %炔基、Cl_Q烷氧基、羥
鹵烷基、C3c8^；〇 土鹵素、CpC 及咐胺』基、C3W氧基、氰基、醯胺'胺基8 狀吏用之"雜芳基”-詞係指視情況經取代之單产 :五至七貝方族環，除非另有指明：衣 基環含有-或多：^ 種芳族環。此等雜芳 / . 、及’或乳原子，其中N-氧化物、访 乳化物及硫二氧化物係為允許之硫 為N。 雜原子較佳
於本文申使用之”雜关其"夕每A丨A 雜方基之κ例包括但不應受限於 鳴y塞吩、，各、味。坐”比峻、三。坐、四唾”塞唾〜坐、 異巧唑、g二唑、嘍二唑、異噻唑、吡啶、嗒畊、吡，、 «、㈣'異如林、苯并咬喃、苯并切、十朵、+坐、 苯并咪啥基"米嗤并峨。定基”比峻并^定基及口比唾并㈣ 基。較佳取代基包括烯基、Μ快基、 CVQ烷氧基、羥基、-素、Ci_c』烷基、。3_。8環烷基、 C3 -Cs環燒氧基、氰基、醯胺、胺基及烧胺基。 於本文中使用之"鹵素，，一詞係指氟、氣、溴或碘。 於本文中使用之"鹵烷基"一詞係指如本文中定義之烷 基，其係被至少一個鹵素取代。可使用於本發明之分枝狀 或直鏈”鹵烷基”之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、 異丙基、正-丁基及第三-丁基，獨立被一或多個鹵素取代， 鹵素例如IL基、氣基、溴基及碘基。"鹵烷基"一詞應被解 131518 -30- 200901969 释為包括譬如全氟烷基等之取代基。 於本文中使用之，，燒氧基，，一詞係指基團撕，其中以為 如定義之烧基。適當燒氧基之實例包括但不限於甲氧基’、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基'正-丁氧基、異丁氧基、=二 -丁氧基、第三-丁氧基等。 — 於本文中使用之，，環燒氧基”一詞係指基團備，其中r, 為如定義之環烷基。 f
於本文中使用之"烷氧羰一詞係指基團，譬如 其中’尺表示如本文中定義之烷基 Λ 於本文中使用之”芳氧基羰基"一詞係指基團，譬如 ,Ay 其中’Ay表示如本文中定義之芳基。 於本文中使用之”硝基” 一詞係指基團_N〇2。 於本文中使用之"氰基"一詞係指基團_CN。 於本文中使用之"疊氮基"一詞係指基團-n3。 於本文中使用之胺基一詞係指基團，其中R|與汉” 係獨立表不Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳 基或雜芳基。同樣地，"烷胺基"一詞包含次烷基連結基， 胺基係經過其間連接。 於本文中使用之”醯胺” 一詞係指基團_c(〇)NR，R"，其中& 與R"係獨立表示Η、烷基、烯基、炔基、環烷基 '雜環基、 芳基或雜芳基^ 131518 -31 · 200901969 在整個本專利說明書中，於本文使用之"視情況經取代" 4曰辭或八變型，係表示選用取代，包括多重取代程度， 具有一或多個取代基。此措辭不應被解釋此處明確地描述 或描緣之不精確或重複取代型式。反而是，一般熟諸此藝 者將明瞭此措辭係被包含，以提供改質物，其係被涵蓋於 隨文所附請求項之範圍内。 本發明化合物可以超過—種形式結晶，此為_種被稱為 多晶f現象之特徵’且此種多晶形式（”多晶型物")係在本發 月之範圍内。多晶型現象一般可因對於溫度、壓力或兩者 上之改變之回應而發生。多晶型現象亦可由於結晶方法上 之變異而造成。多晶型物可藉由此項技藝中已知之各種物 理特徵區別，譬如χ·射線繞射圖樣、溶解度及溶點。雖然 本發明化合物之結晶形式係通常為較佳但本發明亦意欲 涵蓋藉此項技藝中已知之方法（例如喷霧乾燥、研磨、綠 等等）所製成之化合物之非晶質形式。 某些本文中所述之化合物含有—或多個對掌中心，或在 其他情況下能夠以多種立體異構物存在。本發明之範圍包 括立體異構物之混合物，以及經純化之對掌異構物，或對 掌異n或非對映異構物上富含之混合物。亦包含在本 發明之範圍内者為本發明化合物之個別異構物，以及盆任 何全部或部份平衡之混合物。本發明亦包括以上文化學式 表不之化合物之個別異構物’作成與其中_或多個對掌中 心係被逆轉之異構物之混 伞赞明亦包括以上文化學 式表不之化合物之個別互變異構物。例如，其中ζ係以式 131518 •32· (III) 200901969 (III)表示 以式（IV)表示之互變異構物 N-^(R12) Η (IV) 亦被包含在本發明之範圍内。 於本文中使用之"溶劑合物"—詞 』係私精由溶質（在本發 月中’為本發明化合物或其鹽或其 舲彳彻〜t 他樂予上可接受之衍生 物）與浴劑所形成可變化學計量之禮入 是α物。此種溶劑，對本 之目的而言，不應干擾溶質之生物學活性。適當溶劑 之非限制性實例包括但不限於水、 ^ ^ Τ醇、乙醇、醋酸乙酯、 丙酮、乙腈、三氟醋酸及醋酸。 使用之洛劑較佳為藥學 之浴劑。適當藥學上可接受之溶劑之非限制性實 括水 '乙醇及醋酸。最佳使用之溶劑為水。 於本文中使用之”藥學上可接受之衍生物” 任何藥學上可接受之鹽、醋 係一 日心现醚、醯胺，或木發 曰之化合物之其他衍生物，其在投^接受 能 接或間接提供本發明化合物，或其具抑二 = 產物或殘留物。特別右刹♦, 之新陳代谢 、 、有利之竹生物與前體藥物，係為♦此 種化合物被投予哺乳動物時，會增加本發明、” * 利用率者，例如藉由允畔：會增加本發明化合物之生物 允許經口投予之化合物，更易於被吸 131518 •33- 200901969 收至血液中， 或其會加強母體化合物傳輸至生物隔室，例
明之特徵為式（I)化合物 (R1)r
(R2) 其中m為1，2, 3或4; !^為 1，2, 3 或 4 ; ( 各R係獨立為鹵素、_CN、Ci_c5烷基、CrG烯基、炔 基、C3 -c7 環烷基、羥基、Ci _c8 烷氧基、_c(〇)〇r5、_c(〇)n(r5 、 -OR5、-R3 ⑶或-N(R5 )2 ; 各R2係獨立為鹵素、_CN、C丨-C5烷基、C2-C5烯基、（：2-(：6炔 基、c3 -C7 環烷基、羥基、Cj -c8 烷氧基、-C(0)0R5、-C(0)N(R5 )2、 •OR5、-R3 CN 或-N(R5 )2 ; A為C5-C12芳基或c5-C12雜環； Q為氫或烷基； 1 Y 為-c(0)-、-S(0)2-或-s(o)-; z為C4-C12芳基、C3-C14雜環、R3Het或R3Ar，各視情況被一 或多個Ci -Cg院基、C3 -C7環烧基、Ci -Cg烧氧基、鹵素、酮基、 羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、_C3-C12Het、 -C(〇)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、_S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、 -OCF3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2 、-N(R5)C(0)R3R5、_OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、 'R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、-r3c(o)or5、 131518 • 34- 200901969 -R C(0)N(R h或-N(R5 )S(〇)2 R5取代；或z係連結至q ,伴隨著 其所連接之氮原子與γ基團一起，以形成c4_Ci4雜環，且係 視情況被-C(0)0R5或q -C6烷氧基取代； 各R5係獨立為氫、C〗-C8烷基、酮基、（^-(^環烷基、C3_Ci2 雜環、q-c〗2芳基或q -C8烷氧基，各視情況被一或多個羥 基、烷基、-c(o)or5、（:厂^烷氧基或c3_c7環烷基取代； R3為Cz-C：6次烯基或(^-(：4次烷基，各視情況被羥基或Ci_c8 烷氧基取代； 1 Het為C3_C12雜環，且視情況被一或多個烧基、 -C(0)NR(5 )2、-R3 S(〇)2 R5 或鹵素取代；且 Ar為2芳基，及視情況被一或多個Cl _c6烷基或鹵素取 代；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中z為C4_C12芳基，視情 況被一或多個q-C8烷基、C3-C7環烷基、q-Cs烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、_CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 / 、 -0R3HetC(0)R5、-〇CF3、-S(0)2R5、-〇R3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-〇r3N(R5)2、-R3Het、 -r3n(r5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 c(〇)N(R5 )2 或-N(R5 )S(0)2 R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Z為Q-Ci 4雜環，視情 況被一或多個-C8烧基、C3 -C7環燒基、Ci -Cg烧氧基、鹵素、 酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 131518 -35- 200901969 -0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、_OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或-N(R5 )S(0)2 R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Y為-C(O)-，Q為氫， 且Z為C3-C14雜環，視情況被一或多個q-Cs烷基、C3-C7環 烷基、C! -C8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-0R5、_C3_C12Het、.C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、 -SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-OR3R5、 -N(R5 )C(0)R3 OR5 ； -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、 -OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、 -C(0)R5、-C(R5)3、-R3C(0)0R5、-R3C(0)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Y為-C(O)-，Q為q -C8 烷基，且Z為C3 4雜環，視情況被一或多個q -C8烷基、 C3-C7環烷基、q -C8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、 -or3r5、-n(r5)c(o)r3or5 ; -n(r5)c(o)r3n(r5)2、-N(R5)C(0)R3R5、 -OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、 -C(0)R5、-c(r5)3、-R3C(0)0R5、-R3C(0)N(R5)24-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Q為曱基，且Z為 C3-C14雜環，視情況被一或多個q-Cs烷基、C3-C7環烷基、 131518 -36· 200901969
Cl -c8 烷氧基、鹵素、酮基、羥基、_CN、·Ν〇2、_n(r5)c(〇)r5、 _N(R5)2、_0R5、-C3-C】2Het、-C(0)N(R5)2、C4-C]2Ar、-SR5、 -S(0)2N(R5)2、-OR3HetC(〇)R5、_〇CF3、_s(〇)2R5、_〇r3r5、 -N(R5 )C(0)R3 〇R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2 ^ -N(R5 )C(0)R3 R5 ^ -OR3N(R5)2 > -R3Het ' -R3N(R5)2 ^ -R3N(R5)C(0)R5 > -OR3 SR5 ' _c(0)r5、_c(r5)3、-R3c(o)or5、-r3c(o)n(r5)2 或-n(r5)s(0)2r5 取代。 本發明之特徵為式（1)化合物’其中n為2，且各R2為鹵素。 本發明之特徵為式⑴化合物，其中m為2，且各Rl為鹵素。 本發明之特徵為式（1)化合物，其中m為2，且第一個Ri為鹵 素，而第二個Rl為-CN。本發明之特徵為式⑴化合物，其中 m為2，且各ri係在間位上。本發明之特徵為式⑺化合物， 其中η為2，且各R2係在對醚鏈結之鄰位上。 本發明之特徵為式（1)化合物’其中m為2，η為2，且Z為 C3_cM雜環，視情況被一或多個Ci_C8烷基、環烷基、 Cl C8 烧氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、 _N(R5)2、_〇R5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、 -S(〇)2N(R5)2、_〇R3HetC(0)R5,-〇CF3、-S(0)2R5、-OR3R5、 -N(R5 )C(0)R3 〇R5 . .n(r5)C(〇)R3N(r5)2 . -N(R5 )C(0)R3 R5 ^ OR N(R )2、_R3 Het、_R3 N(R5 )2、_R3 N(R5 )c(〇)R5、_〇R3 sr5、 -C(〇)R5、-C(R5)3、-R3C(0)0R5、-r3c(o)n(r5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中z係選自包括 131518 -37- 200901969
其中X為1，2或3; 各R8係獨立為氫、鹵素、_Ν^ΐ5)2、_〇Ιιι5、 、-c(o)or15、％、Ci_C8 烷基 ' Ci _c8 烷
c3 -c7環烧基取代； 、-c(o)n(r")2 _CN，其中各 、Ci-C4烷氧基或 R9為氫或鹵素； 為氫 輕基、Ci-C8 烧氧基、、 -N(R15)C(0)R13N(ri5)2 . -N(Ri5)2^.Ri3N(Rl5)C(〇)Rl5 . R13為q -C6次烧基；
q-Cn芳基或Ci_Cs烷氧基，各視情況被羥基' Ci_c4烷氧基 或q-C7環烷基取代；
Rl 1為氫或C! -c6烷氧基；且 各R12係獨立為氫、鹵素、Ci_c8烷基、Ci_c8烷氧基、c3_C6 環烷基、-N(Rl 5 )2、_0R1 5、_SRl 5、_c(〇)N(Rl 5 )2、c(〇)〇Rl 5 或 -N(O)2 ’其中各q _Cs烷基或q (8烷氧基係視情況被羥基、 Cl_C4烷氧基或C3-C7環烷基取代。 本發明之特徵為式（I)化合物，其中Y為-C(O)-，且Z係選 自包括 131518 -38- 200901969
其中X為1或2 ; 各R8係獨立為氫 。(。雕15 )2、_C(0)〇Rl R9為氫或齒素； 南素、-N(R15)2、-OR15 Ci-C4烷基或-CN ; -SR15、
Rl°為氫、羥基或C丨-c6烷氧基； 各R係獨立為氫、鹵素、C〗_C4烷基、c厂^環炫基、 N(R )2、-〇R ' _SR1 5、尤⑼罐! 5 )2、c(〇)〇Rl 5 或 _N(〇)2 ;且 各R係獨立為氫、Ci-Cs烷基、C3-C7環烷基、c3-c12雜環、 C4 芳基或Cl_C8烷氧基，各視情況被羥基、Ci_C4烷氧基 或c3-c7環烷基取代。 本發明之特徵亦為式（II)化合物
Z ,0、
(R1), 其中m為1，2, 3或4 ; n 為 1，2, 3 或 4 ; 各Rl係獨立為鹵素 (II) A _CN、Cl-C5 烷基、c2-c5 烯基、c2-c6 炔 3 C7 % 烷基、羥基、Ci _c8 烷氧基、_c(〇)〇r5、_c(〇)n(r5 )2、 -OR5、-r3cn 或-N(R5)2 ; :R2係獨亡為齒素；-CN、Cl々烷基、c2-c5烯基、。2(6炔 3 7 % 烷基、羥基、Cl 烷氣基、_c(〇)〇r5、_c(〇)n(r5 )2、 131518 •39. 200901969 -OR5、-R3 CN 或-N(R5 )2 ; A為C5 2芳基或C5 -C】2雜環； Q為氫或C! -C4烷基； Y 為-c(o)-、-s(o)2-或-s(0)-; Z為c4 -C丨2芳基、c3 -Ci 4雜環、R3 Het或R3 Ar，各視情況被一 或多個q -C8烷基、C3 -C?環烷基、C! -C8烷氧基、鹵素、酮基、 羥基、-cn、-no2、-n(r5)c(o)r5、-n(r5)2、-〇r5、_C3_Ci2Het、 _C(0)N(R5)2、Q-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、_〇R3HetC(0)R5、 -OCF3、-S(0)2 R5、-〇R3 R5 ' 谭5 )c(〇)r3 〇r5 ; _n(r5 )c(〇)r3 n(r5 )2 ' -N(R5 )C(0)R3 R5、_〇R3 N(R5 )2、_r3 Het、_r3 n(r5 )2 -R3N(R5)C(0)R5 ^ -OR3 SR5 > -C(0)R5 ' -C(R5)3 ^ -R3C(0)0R5 ^ -R3 C(0)N(R5 h或-N(R5 )S(〇)2 R5取代；或z係連結至Q，伴隨著 其所連接之氮原子與γ基團一起，以形成C4_Ci4雜環，且係 視情況被-C(〇)〇R5或c! -c6烷氧基取代； 各R5係獨立為氫、Cl_c8烷基、c3_c7環烷基、酮基、c3_Ci2 雜％、Q -C! 2芳基或Ci _c8烷氧基，各視情況被羥基、Ci _c4 燒氧基或環烷基取代； R為eye：6次烯基或Ci _C4次烷基，各視情況被羥基或Ci _C8 燒氧基取代；
Het為CVC〗2雜環，且視情況被一或多個Ci_C6烷基、 qQ)N@5)2、R3S(0)2R5或鹵素取代；及
ArgC4_Cl2芳基，且視情況被一或多個（^-(：6烷基或鹵素取 代’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中z為c4-c12芳基，視情 131518 -40- 200901969 況被一或多個Ci-Cs烷基、C3-C7環烷基、q-Cs烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、_CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-〇R3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)C(〇)R5、_〇R3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或-N(R5 )S(0)2 R5 取代。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中z為c3 4雜環，視情 況被一或多個Ci-Q烷基、C3-C7環烷基、Ci-C8烷氧基、_素、 酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 -R3C(0)0R5、-R3C(0)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中Y為-C(O)-，Q為氫， 且Z為C3-C14雜環，視情況被一或多個（VC8烷基、c3-c7環 烷基、C! -C8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、_C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 C4_C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、 -OR3R5、-n(r5)c(o)r3or5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5 、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、_OR3SR5、 -C(0)R5、-C(R5)3、_R3C(0)0R5、-R3C(0)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 -41 · 131518 200901969 本發明之特徵為式（II)化合物，其中γ為-C(o)-，卩為Ci-Q 烷基’且Z為c3-c14雜環，視情況被一或多個Ci-Cs烷基、 C3-C7環烷基、（^-(：8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、-〇r5 ' _c3 2 Het、-C(0)N(R5 )2、C4 -C! 2 Ar、 -SR5、-S(0)2N(R5)2、_〇R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-〇R3R5、 -N(R5 )C(0)R3 OR5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2 ' -N(R5 )C(0)R3 R5 > -OR3N(R5)2 ^ -R3Het ^ -R3N(R5)2 ' -R3 N(R5 )C(0)R5 ' -OR3 SR5 ' _c(0)r5、-c(R5)3、-r3c(o)or5、-r3c(o)n(r5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中Q為甲基，且2為 Q-C!4雜環’視情況被一或多個Cl_c8烷基、c3-C7環烷基、 Cl -C8 烷氧基、鹵素、酮基、羥基、_CN、_N〇2、_N(R5 )c(〇)r5、 -N(R5)2、-〇R5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Af、-SR5、 _S(〇)2N(R5)2、-〇R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、-〇r3r5、 -N(R5 )C(0)R3 〇r5 ； -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、
_〇R N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-〇R3SR5、 _C(0)R5、，C(R5)3、-R3C(〇)〇R5、-R3C(0)N(R5)2 或-N 取代。 本發明之特徵為式（π)化合物，其中n為2,且各R2為鹵素。 本發明之特徵為式（Π)化合物，其中m為2,且各Ri為鹵素。 本發明之特徵為式（11)化合物，其中m為2，且第一個Rl為 鹵素，而第二個R!為_CN。本發明之特徵為式（n)化合物， 其中m為2，且各Rl係在間位上。本發明之特徵為式（π)化 合物，其中η為2，且各R2係在對醚鏈結之鄰位上。 131518 -42- 200901969 本發明之特徵為式（II)化合物，其中m為2，η為2，且Z 為C3-Cl4雜環，視情況被一或多個q-Cg烷基、（：3-(：7環烷基、 Cl_C8 烷氡基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、 -N(R5)2、-OR5 、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、 -S(0)2N(R5)2、-〇R3HetC(〇)R5、-〇Cf3、_S(〇)2R5、-〇R3R5、 -N(R5)C(0)R3〇R5 ;雕” c(〇)R3N(r5)2、_n(r5)c(〇)r3r5、 _OR3N(r5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、 -C(0)R5 ' -C(R5)3、_R3C(〇)〇r5 ' _R3c(〇)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 本發明之特徵為式（II)化合物
其中m為1，2或3; η為1，2或3 ; 各R1係獨立為鹵素、-CN、Ci-Cs烷基、C2-C5烯基、（：2-(：6炔 基、C3-C7環烷基、齒烷基、羥基、（^-(^烷氧基、-C(0)0R5、 _C(〇)N(r5)2、-OR5、-R3CN、-R3Het、-R3N(R5)2 或-N(R5)2 ; 各R2係獨立為鹵素；-CN、（：丨-(：5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔 基、C3 -c7環烷基、i烷基、羥基、Ci -C8烷氧基、-C(0)0R5、 _C(〇)n(r5 )2、-OR5、-R3 CN、-R3 N(R5 )2 或-N(R5 )2 ; Q為氫； Y 為-C(O)-; Z為C4 -C〗2芳基、C3 -C! 4雜環、R3 Het或R3 Ar，各視情況被一 或多個(^<：8烷基、鹵烷基、C3-C7環烷基、CVQ烷氧基、鹵 131518 -43- 200901969 素、酮基、羥烷基、羥基、_CN、_N〇2、_N(R5 )C(p)R5、_N(R5 \、 -OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -OR3HetC(〇)R5、_〇cf3、_s(〇)2r5、-〇R3R5、_N(R5)c(〇)R3〇R5 ; -N(R5)C(0)r3n(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)c(〇)R5、-〇R3SR5、_c(〇)r5、_c(r5)3、 _R3 C⑼0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或-N(R5 )S(0)2 R5 取代；或 Z 係連結 至Q ’伴隨著其所連接之氮原子與γ基團一起，以形成 C^-Ch雜環’且係視情況被_c(〇)〇R5、酮基或Cl_c^^氧基取 / ' 代； 各R5係獨立為氫、Cl-C8烷基、A烷基、c3-c7環烷基、酮基、 q-Cu雜環、c4_Ci2芳基或Cl_c8烷氧基，各視情況被羥基、 Q -C4烧氧基或c3 _c7環烷基取代； R3為C2-Cu次炔基、c2-c6次烯基或(^-(：4次烷基，各視情況 被經基、ii素或Cl_c8烷氧基取代；
Het為CVCi2雜環，且視情況被一或多個Ci_C6烷基、 e(Q)i^R5)2、R3S(0)2R5或鹵素取代；且
Ar為q-q2芳基’及視情況被一或多個Ci_C6烷基或鹵素取 代；或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中m為2，η為2，各 係獨立為鹵素、-CN ' Ci-Q烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、 C3_C7環燒基、鹵烷基、羥基、^☆烷氧基、_〇R5、_r3(：n、 'r3n(r5)2 或-N(R5)2 ; 各圮係獨立為鹵素；-CN、CVC：5烷基、（VQ烯基、（：2-(：6炔 基、C3_c·；環烷基、鹵烷基、羥基、Cl_C8烷氧基；_R3n(r5)2 131518 -44· 200901969 或-n(r5)2 ; z為C：3 -c〗4雜環，視情況被一或多個Cl _c8烷基、鹵烷基、 C3 -c?環烷基、c〗-c8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 _N(r5)2、-OR5、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 _0CF3、_〇R3R5、-N(R5)C(0)R3R5 或-C(0)R5 取代； R3為Cs-Q次烯基或（^-(：4次烷基，各視情況被羥基、函素或 Ci -Cs烧氧基取代； 各R5係獨立為氳、Cl_C5烷基、鹵烷基或(^-(^烷氧基。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中Z係選自包括
其中X為1，2或3 ; 各 R8 係獨立為氫、鹵素、-N(Ri5 )2、-OR15、-SR15、 -cX〇)n(r15)2 ' _c(〇)〇Rl5、％、烷基、Ci_C8院氧基或 -CN ’其中各Ci _Cs烷基或& ^烷氧基係視情況被羥基、 C1-C4烷氧基或C3_C7環烷基取代； R9為氫或鹵素； R 為氫、羥基、q-Cs 烷氧基、-N(R15)C(0)R15、 -N(R )C(〇)R” N(Ri 5 )2、_N(Rl nRl 3 N(Rl 5 )c(〇)Rl 5 ;
Rl 3為ci -C6次烧基； 各R係獨立為氫、Ci_c8烷基、齒烷基、c3_c^烧基、 Cs-Cu雜ί衣、C4_Ci2芳基或Ci-q烷氧基，各視情況被羥基、 131518 -45- 200901969 c!-C4烷氧基或^—心環烷基取代； R 1為氫或q _c6烧氧基；且 各1^12係獨立為氳、鹵素、Cl_C8烷基、鹵烷基、羥烷基、 匸1-(：8烷氧基、c3-c6環烷基 ' _N(R15)2、_〇R15、-SR15、 -S(0)2N(R15)2、__2r15、_C(〇)N(R15)2、_。(〇)〇尺15或_剛2， 其中各C1-C8烷基或q-Cs烷氧基係視情況被羥基、q-Q烷氧 基或C3-C7環烷基取代。 本發明之特徵為式（II)化合物，其中γ為-c(0)-，且Z係選 自包括
其中X為1或2 ; 各R8係獨立為氫、鹵素、-N(R〗5 )2、-OR15、-SR15、 'C(0)N(Rl 5 )2、-CXOPR1 5、C! -C4 烷基或-CN ; R為氣或_素； R1 G為氫、經基或q _c6烧氧基； 各R12係獨立為氫、鹵素、c! -c4烷基、鹵烷基、羥烷基、 c3 -C6 環烷基、《^(R1 5 )2、-OR15、-SR1 5、-SCOLNR15、4(0)21115、 _C(〇)N(Ri 5 )2、-C(〇)〇Ri 5 或-N(〇)2 ;且 各R15係獨立為氫、CrCs烷基、c3-c7環烷基、c3-c12雜環、 C4_CU芳基或q-C8烷氧基，各視情況被羥基、烷氧基 或C3 -c7環烷基取代。 131518 • 46- 200901969 本發明之特徵為選自包括以下之化合物： 3- 氣-N-({4-氣基-3-[(3_氯基-5-氰基笨基）氧基]-2-1苯基}甲 基）-1Η-吡洛-2-羧醯胺； 4- 氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-1苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(2,5-二氣-3-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-甲基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺； 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-曱基笨基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-2-甲基-1H-味。坐-5-叛醯胺； 4-氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-溴-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1Η-咪嗤-5-竣酿胺； N-({3-[(3-溴基-5-氰基笨基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}曱基）-4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-丙基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]氟苯基}曱 131518 47- 200901969 基）-1Η-咪唾_5_叛醯胺； 4-氯-Ν’氣基·3·{[3_氰基婦丙稀基）苯基]氧基r氣苯 基）甲基]-1Η-咪唑-5-羧醯胺； # 4_氯__·氣基-3·{[3_氛基罐丙基甲基）苯基]氧基㈣ 本基）甲基]-1Η-^°坐-5-叛醯胺； 4-氣-N-[(4-氣基·3·{[3-氰基_5·⑴甲基乙烯基）苯基]氧基卜2_氣 苯基）曱基]-1Η-Ρ米嗤-5-竣醯胺； 4-氯-Ν-[(4-氣基-Η[3-氰基-5_(1_甲基乙基）苯基]氧基卜2-說苯 基）曱基]-1Η-_嗤-5-缓醯胺； 3-溴·Ν-({4-氯基_3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2氟苯基}甲 基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺； 2-胺基-4·氣-Ν-({4-氯基_3-[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2氟苯 基}曱基）-1Η-_ °坐-5-叛醯胺； 2-胺基-4-氣·Ν·({4·氣基-3_[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]·2氟苯 基}甲基WH-11 米〇坐-5-幾醯胺；
V N-({4-演基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}甲基）冰 氣基-2-甲基-1Η-17米唾-5-綾酿胺； Ν-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）冬 氣基-2-甲基-1Η-17米。坐-5-緩醯胺； 4-演·Ν-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲 基）-2-曱基-1Η-ϋ米。坐-5-缓醯胺； 4-漠-Ν-({4,5-二溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-甲基-1Η-Π米唾-5-叛醯胺； 2-胺基-4-溴-Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 131518 -48- 200901969 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-溴-N-({4-溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-N-({4-溴基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-4-氣基- ΙΗ-1^ σ坐-5-緩酿胺； 2-胺基-Ν-({4-漠基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]-2-1苯基}甲 基）-4-氣基-1Η-11米α坐-5-緩酿胺； Ν-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲基）_4_ 氣基-2-(羥甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣_Ν-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5_(2-丙烯-1-基）苯基]氧基}_2_氟苯 基）甲基]-2-甲基-1Η-σ米〇坐_5_缓酿胺； 4-氣-Ν-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_4_乙基_2_氟苯基）甲 基）-2-甲基-1Η-咪嗤-5-緩醯胺； 4-氯-N-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基>4_乙基_2_氟苯基）甲 基）-1Η-味嗤-5-缓酿胺； 2-胺基-4-氯-N-({3-[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]_4_乙基_2_氟苯 基}甲基）-lH-w米唾-5-缓醯胺； 4-氯·Ν-{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_(二氟曱基）_2_氟苯 基]甲基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-氯-Ν-{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4·(二氟曱 基）-2-氟苯基]甲基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4_氯-Ν-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_乙烯基_2_氟苯基}甲 131518 -49· 200901969 基）-2-甲基-1H-咪嗤-5-羧醢胺； 4-氯-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_環丙基_2_氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-W米嗤-5-緩醢胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(4-氰基_6_甲基_2-吡啶基）氧基]_2·氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-咪。坐-5-叛醯胺； 4-氯-N-({4-亂基-3-[(4-氰基_6_乙稀基-2-p比d定基）氧基]_2_ι苯 基}甲基）-2-甲基-1H-11 米。坐-5-緩酿胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(4-氰基-6-環丙基-2-吡啶基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-2-曱基-1H-咪也-5-緩酸胺； 4-氣-N-({4-氯基-3-[(4-氰基-6-乙基-2-吡啶基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-曱基-1H-0米嗤-5-緩醯胺； 4-溴-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(三氟曱基）苯基]氧基卜2_敗苯 基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-乙基苯基）氧基]-2-氣苯基）曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氣基-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧 基）-2-氟苯基]甲基}_1H-咪唑-5-羧醯胺； 4_氯-N-({4-氣基·3-[(3-氯基-5-乙炔基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； Ν-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}甲基）冰 氯基-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-Ν-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧基}_2_氟苯 基）甲基]-2-甲基-1H-咪嗤-5-叛酸胺； 4-氯-Ν·({4·氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]氰基_2-氟苯 131518 -50- 200901969 基}曱基）-2-曱基·1Η-_。坐-5_緩酿胺； 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-味峻-5-竣酿胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(2,5-二氯_3_氰基笨基）氧基]·2_氟苯基}甲 基>2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基·5_環丙基苯基）氧基]_2_氣 苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]氟苯基）甲 基）-2-曱基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟曱基）苯基]氧基卜2氟笨 基）甲基]-1H-味嗤-5-幾酿胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氰基-5-[(二曱胺基）曱基；]苯基丨氧基)·2_ 氟苯基]曱基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-Ν-[(4_氯基-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔-1-基）苯基]氧基卜2_氟笨 基）甲基HH-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(3R)-3-羥基-1-丁炔-1·基]苯基} 氧基）-2-|t苯基]甲基}-1Η-咪♦ -5-欵醯胺； 2-胺基4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟曱基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 131518 -51- 200901969 基）-2-(乙胺基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]2氟苯基}甲 基）-2-(甲胺基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2- 胺基-4-氯-N-[(4-氯基_3-{[3-氰基-5_(甲氧基）苯基]氧基卜2_ 氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 3- ({6-氣基-2-IL基-3-[(6-酮基-6,7-二氫·1H_嗓呤基）甲基体 基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基）苯甲腈； 4- 溴-Ν-[(4·氯基-HP-氰基_5_(二氟甲基）苯基]氧基}_2-氣苯 基）甲基]-ΙΗ-哺嗤-5-緩醯胺； 4-溴-N-({4-漠基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_敦苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 本發明之化合物可以未溶劑化合形式以及溶劑化合形式 存在’包括水合形式。溶劑化合形式與未溶劑化合形式係 被涵蓋在本發明之範圍内。本發明化合物可以諸形式及/ 或溶劑合物之混合物存在，或作為非晶質物質與一或多種 形式及/或溶劑合物之混合物。一般而言，所有物理形式係 意欲在本發明之範圍内。諸形式可藉由此項技藝中已知之 各種物理特徵區別，譬如χ_射線繞射圖樣、溶解度及炼點。 本發明之其他化合物可由熟諳此藝者，按照本專利，兒明 f之陳述内容’結合此項技藝中之知識，使用易於合成或 市購可得之試劑製成。 本I月化σ物之鹽可藉熟諳此藝者已知之方法製成。例 本發月化合物以適當驗或酸，在適當溶劑中之處理， 131518 -52- 200901969 係產生其相應之鹽。 典型上，但並非絕對，本發明之鹽係為藥學上可接受之 鹽。被涵蓋在”藥學上可接受之鹽"一詞内之鹽，係指本發 明化合物之無毒性鹽。本發明化合物之鹽可包含酸加成 鹽。代表性鹽類包括醋酸鹽、苯續酸鹽、苯曱酸鹽、重碳 酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽、努乙底酸鹽、 樟腦橫酸鹽、碳酸鹽、可拉五蘭酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、 二鹽酸鹽、乙烷二磺酸鹽、月桂硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇 醯胺基苯砷酸鹽、己基間苯二甲酸鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、 鹽酸鹽、羥基茬曱酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、 乳酸生物酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、笨 乙醇酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁烯二酸單鉀、 黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N_甲基葡萄糖胺、草酸鹽、 雙羥莕酸鹽（雙羥莕曱酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 一磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、柳酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、 -人SB酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、提歐 可酸鹽（teodate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、三氟醋酸鹽、 三曱基錢及戊酸鹽。其他不為藥學上可接受之鹽，可用於 製備本發明化合物’且此等應被認為係形成本發明之進— 步方面。 根據本發明化合物之藥學上可接受鹽，包括衍生自藥學 上可接受之無機與有機酸及驗者。適當酸之實例包括越酸、 氫演酸、硫酸、石肖酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 131518 -53- 200901969 磷酸、羥基乙酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-績酸、酒 石酸、醋酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯甲 酸、丙二酸、莕-2-磺酸及苯磺酸。其他酸類，譬如草酸， 雖然本身並非藥學上可接受的，但可被採用於製備可作為 中間物使用之鹽，以獲得本發明化合物及其藥學上可接受 之酸加成鹽。 本發明之其他化合物可由熟諳此藝者，按照本專利說明 書之陳述内容，結合此項技藝中之知識，使用易於合成或 市購可得之試劑製成。 對任何上述化合物之任何指稱亦包括指稱其藥學上可接 受之鹽。
本發明化合物之酯類係獨立選自下列組群：⑴藉由羥基 之醋化作用所獲得之旨類，纟中基團群之叛酸部份 之非幾基部份基團，係選自直鏈或分枝㈣基（例如乙醯 基、正-丙基 '第三-丁基或正_丁基）、烷氧烷基(例如甲氧 基甲基）、芳烧基（例如辛基）、芳氧基院基（例如苯氧基甲 基）、芳基（例如苯基，視情況被例如齒素、CH烧基或C" 烧氧基錢基取代）；（2)魏自旨類，#如^_或Μ" 酿基（例如甲烧績醢基）；（3)胺基酸s旨類（例如L·錢草㈣ 基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸g旨類，及(5)單·、二.或三麟酸 Γ。、磷㈣類可進—步被例如“醇或其反應性衍生 物或被2,3_ —（〇6·24)醯基甘油g旨化。 在此種酯類中，除非另有沪 v A 3 ，否則任何存在之烧基部 團係有利地含有1至18個碳原子，特別是丨至6個碳原 131518 -54. 200901969 子，更特別是1至4個讲盾工 院基部份基團係有利地含有3至6二=此種醋類中之環 種醋類令之芳基部份基團係有利地^苯基續存在於此 等本發月化合物之關係包括但不限於甲基、乙基、丁基 統、動2使用之'有效量’’一詞’係意謂將引出組織、系 直# ’人類之生物學或醫學回應之藥物或藥劑之量， ^被例如研究人員或臨床家所尋找。”治療上有效量” 二：係意謂任何量’㈣未曾接受此種量之相應病患 ❿’會造成疾病、病症或副作用之經改善治療、疾癒、 ，防或改善’ $降低疾病或病症之進展速率。此術語在其 範圍内亦包括有效加強正常生理學功能之量。 於本文中使用之"調制劑"一詞係意欲涵蓋拮抗劑、催動 劑、逆催動劑、部份催動劑或部份拮抗劑、抑制劑及活化 劑0 於本文中使用之”治療"一詞係指減輕特定症狀，消除或 降低《亥症狀之病徵，減緩或消除該症狀之進展，及防止或 延遲症狀在病患中之最初發生，或症狀在先前受折磨病患 中之再發生。 本發明之特徵為根據本發明之化合物，供使用於醫學治 療上例如供治療（包括預防）病毒感染，例如紐乂感染及有 關聯之症狀。本發明之化合物可作為mv反轉錄酶之野生 型與突變型兩者之抑制劑使用。根據本發明之化合物係特 別可用於治療AIDS及有關聯之臨床症狀，譬如AIDS相關複 131518 •55- 200901969 徵(ARC)、進行性全身化淋巴腺病（pGL)、卡波西氏肉瘤、 血小板減少性紫㈣，侧㈣m絲，譬如删 癡呆症複徵’多發性硬化，或熱帶下身輕癱、抗撕抗體_ 陽性及陽性症狀，包括在無徵候病患中之此種症狀。 本發明進-步提供在病患例如哺乳動物包括人類中，治 療臨床症狀之方法，該臨床症狀包括前文已被討論者，其 包括以藥學上有效量之根據本發明化合物治療該病患。本 發明亦包括治療（包括預防）任何前文所提及疾病或症狀之 方法® 根據另-方面，本發明係提供在受感染病患，例如哺乳 動物，包括人類中，治療或預防病毒感染之徵候或作用之 方法’其包括對該病患投予藥學上有效量之根據本發明化 合物°根據本發明之—方面，病毒感染為反轉錄酶病毒感 染’特別是HIV感染。 本發明進一步包括根據本發明化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於投予病患以治療病毒感染，特別是贈 感染。 根據本發明之化合物亦可用於佐劑療法，以治療聰感 染或與HIV有關聯之徵候或作用，例如卡波西氏肉瘤。於 本文中對治療之指#，係擴大至預防以及治療經確立之症 狀、病症及感$ ’其徵候’及有關聯之臨床症狀。上述根 據本發明之化合物及其藥學上可接受之衍生物可與其他 化療劑合併採用’以治療上述感染或症狀。根據本發明之 組合療法係包括#予本發明化合物或其藥學上可接受之衍 131518 -56- 200901969 生物’與另一種醫藥活性劑。活,!·生成份與醫藥活性劑可同 時投予’於無論是相同或不同醫藥組合物中，或相繼地以 任何順序。活性成份與醫藥活性劑之量，及投藥之相對時 機，係經選擇，以達成所要之合併治療效果。 對於在療法上之用途而言，治療上有效量之本發明化人 物，以及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接受之衍生物： 可以原始化學物質投予。此外，活性成份可以醫藥組合物 呈現。 因此’本發明進—步提供醫藥組合物，其包含有效量之 本發明化合物，及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接受之 讨生物’及一或多種藥學上可垃為+并七， 樂子上了接文之載劑、稀釋劑或賦形 劑。本發明化合物’及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接 J =物，均如本文所述。此載劑、稀釋劑或賊形劑必 ，可接受的，其意義是可與此配方之其他成份相容且 不會有害於醫藥組合物之接受者。 根：本發明之另一方面’亦提供一種製備醫藥配方之方 '/、包括將本發明化合物及其鹽容 上可接受冷幻口物或其他藥學 接又之订生物，與一或多種藥學上 釋劑或賦形劑混合。 又载划、稀 本發明化合物之治療上有效量，係依許多因素而 如’接受者之物種、年齡及體重并。歹, 其嚴重性，配方夕卜“ #而要冶療之精確症狀及 之因素、，*投樂途徑，係為所有欲被考慮 下。不管=上有效量，最後應在負責醫却或獸醫之雜 用於治療患有虛弱之人類之本發明化合物
13151S -57- 200901969 有效量 般應在每天ο_ι至loo毫克/公斤接受者（哺乳動 物）體重之範圍内。更通常情況是，有效量應在每天0.1至10 毫克/公斤體重之範圍内。因此，對70公斤成年哺乳動物而 言’每天之實際量之一項實例經常為7至700毫克。此量可 每天以單一劑量給予，或每天以一數目（譬如二、三、四' 五或更多個）之亞劑量，以致使總曰服劑量為相同。其鹽、 溶劑合物或其他藥學上可接受衍生物之有效量，可被決定 為本發明化合物本身有效量之比例。類似劑量應適於治療 本文中所指稱之其他症狀。 醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之 活性成份。作為非限制性實例，此種單位可含有Μ毫克至 1克之式（I)化合物，依被治療之症狀，投藥途徑，以及病串 ^年齡、體重及症狀而定。較佳m量配方係為含有二 前文列舉之活性成份曰服劑量或亞劑量者，或其適當分率。 此種醫藥配方可藉製藥學技藝上所習知之任何方法製7成。 醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如經由口腔（包 括面頰或舌下）、直腸、鼻、局部（包括面頰、舌下或經皮^ 陰道或非經腸(包括皮下、肌内、靜脈内或皮内)途栌。此 種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如經由 使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。 u。’而非音 謂限制本發明，關於咸認本發明化合物 ‘如 负用之某些症 狀與病症’某些途徑將優先於其他。 適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位 膠囊或片劑；粉末或顆粒；溶液或懸浮液，各具有欠陡。、 131518 -58- 200901969 非水性液體；可食用泡沫物或起泡奶油；<油在水中型液 體乳化液或水在油中型液體乳化液。例如，對於呈片劑成 膠囊形式之口服投藥而言，可將活性藥物成份與口服Y雜 毒性、藥學上可接受之惰性載劑合併’譬如乙醇、甘油’、 水等。-般而t ’粉末係經由將化合物粉碎至適當微細大 小，並與適當醫藥載劑混合而製成，該載劑譬如可食用之 碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味劑、防腐劑、分散 劑及著色劑，亦可存在。 膠囊係經由製備粉末、液體或懸浮混合物，並以明膠或 某種其他適當殼層物質包覆而製成。助流劑與潤滑劑，譬 如膝態二氧化梦、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸_或固體聚乙 二醇，可在包覆之前被添加至混合物中。亦可添加崩解或 促溶劑’譬如❸旨、碳_或碳酸鈉’以在膠囊被攝食時 改良藥劑之利用性。再者，當想要或必要日夺，亦可將適當 :合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑摻入混合物中。適當黏
合劑之實例包括澱粉、明膠’天然糖類，譬如葡萄糖“ :糖、玉米增甜劑’天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西 黃箸樹膠或海藻酸納、緩甲基纖維素、聚乙二醇、壤類等。 可使用於此等劑型中之潤滑劑’包括例如油酸鈉、硬脂酸 納、硬脂酸鎂、笨甲酸鈉、醋酸納、氣化鈉等。崩解劑係 包括但不限於戮粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三·— gum)等。 ::係以例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒 或'Q塊，添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混 131518 -59- 200901969 合物可經由將適當地粉碎之化合物與如上述稀釋劑或基料 混合而製成。選用成份包括黏合劑，譬如羧曱基纖維素' 海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，溶液阻滯劑，譬 如石蠟，吸收加速劑，譬如四級鹽，及/或吸收劑，譬如膨 土向嶺土或構酸二弼。粉末混合物可經濕式造粒，使用 黏合劑，譬如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或 聚合物質之溶液，並強制經過篩網。作為粒化之一種替代 方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不完 王形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆粒可藉由添加硬脂 酸硬月曰西义鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成 片劑之孔杈。然後’將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可 將本毛明化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接壓縮成 片劑，而未進行經過粒化或結塊步驟。透明或不透明保護 塗層’包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗層及蠟之 札光塗層可以提供。可將染料添加至此等塗層中，以區 別不同單位劑量。 、瓜體#如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式 裝成以致特定量係含有預定量之化合物。糖漿可經由例 如使化合物溶解於適當橋味水溶液中而製成，而酿劑係經 由利用無毒性醇性媒劑而製成。懸浮液可經調配，一般係 經由使化合物分散在無毒性媒劑中。增溶劑與乳化劑建 :乙=化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐 Μ ’ ί周味添加劑，壁如壤共 j &如薄何油或天然增甜劑、糖精或其他 人以增甜劑；及其類似物，亦可添加。 131518 -60- 200901969 在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微包 谬。亦可將此配方製成延長或持續釋出，例如經由將微粒 子物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。 ,本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接受之 衍生物亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡 囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂， 譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接受之 衍生物亦可利用單株抗體，作為化合物分子所結合之個別 載劑，進行傳輸。 化合物亦可與作為可成為標的藥物载體之可溶性聚合體 結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮(pvp)、哌喃 共聚物、聚m基丙基甲基丙稀醯胺着、多經基乙基_天門久 胺醯胺盼或被棕摘酿基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。 再者此等化D物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生 物可降解聚合體種類；例如聚乳酸、聚ε _己内醋、聚經丁 酸、聚原酸醋、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸：及 水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮 密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成 份可藉由離子電渗療法，自耗傳輸，關於此種傳輸系統， 譬如一般性地描述於夢癬矸宏，3⑹，318 (1986)中者，併於本 文供參考。 適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸 131518 -61 · 200901969 浮液：洗齊j、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠 或油類。 對於眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療而言， 可將配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中時， 活性成份可與無論是石蟻或水可溶混軟膏基料—起採用。 或者，活性成份可被調配在具有油在水中型乳膏基料或水 在油中型基料之乳膏中。 適合局部投予眼睛之醫藥配方，包括眼藥水，其中活性 成份係被溶解或料於適當_中，尤其是水性溶劑。 適合在口中局部投藥之醫藥配方，包括鍵劑、軟鏡劑及 漱口水。 適合鼻投藥之醫藥配方，在載劑為固體之情況下，係包 括粗製粉末，具有粒子大小例如在2G至卿微米之範圍内。 粉末係以其中服用鼻粉之方式衫，意、即從被保持接近鼻 子之粉末容器，藉由快速吸入經 g 、斤逋路。其中载劑為液 而以鼻喷霧劑或以鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性 成份之水性或油溶液。 適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細粒子粉劑或霧劑， 其可利用各種類型之經計量之劑量 吹藥器產生。 …膠、霧化罐或 適合直腸投藥之醫藥配方可以栓劑或以灌腸劑呈現 ^適合陰道投藥之醫藥配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、 凝膠、糊劑、泡床物或噴霧配方呈現。 適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射 131518 •62· 200901969 '合液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方與 所意奴接受者之血液等滲之溶質；及水性與非水性無菌懸 〉于液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可被呈現於單 4 «1里或多㈣1谷器中，例如密封安親劑與小玻瓶，且可 被儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件下，在即將使用之前，只需 要添加無菌液體載劑例如注射用水即可。臨時注射溶液與 懸浮液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。 除了特別於上文提及之成份以外，配方可包含其他習用 於此項技藝中藥劑，關於討論中之配方類型。例如，適於 口服投藥之配方可包含矯味劑或著色劑。 本土月之特彳政為根據本發明之化合物，供使用於醫學治 療上，特別是供治療病毒感染，譬如HIV感染。根據本發 明之化合物已被証實具有抵抗HIV感染之活性，惟此等化 合物亦可具有抵抗HBV感染之活性。 根據本發明之化合物係特別適合治療ffiv感染及有關聯 之症狀。於本文中對治療之指稱係擴大至治療經確立之感 染、徵候及彳關聯之臨床症狀，譬如細8相Μ複徵（arc)、 卡波西氏肉瘤及aids癡呆症。 本發明係提供一種治療會顯示_丁】抗藥性之HIV突變 病毒之方法，其方式是對哺乳動物，特別是人類投予治療 上有效量之本發明化合物，或其藥學上可接受之衍生物。 特定言之，本發明化合物可用以治療野生型，以及數 種抗藥性突變體，例如K103N、V106A或Y181C。 本發明係提供-種在受感染動物，例如哺乳動物，包括 131518 -63- 200901969 ’ 4療病毒感染之徵候或作用之方法，其包括以治 療上有效量之根據本發明之化合物治療該動物。根據本發 明此方面之特定具體實施例，病毒感染為反轉錄酶病毒感 染，特別是HIV感染。本發明之進一步方面係包括―種治 療HBV感染之徵候或作用之方法。 本發明化合物亦可用於佐劑療法，以治療_感染或與 HIV有關聯之徵候或作帛，例如卡波西氏肉瘤。 厂 本發明化合物，及其鹽、溶劑合物或其他藥學上可接受 之衍生物，可單獨採用或併用其他治療劑 與任何其他醫藥活性劑，可一起或個別投藥，而當個= 投樂時，投藥可同時或相繼地以任何順序發生。本發明化 合物與其他醫藥活性劑之量，及相對投藥時機係經選擇， 以達成所要之合併治療效果。本發明化合物及其鹽、溶劑 合物或其他藥學上可接受之衍生物，與其他治療劑之合併 投藥’可共存地以下述方式合併投藥：⑴單-醫藥組合物， ( 包含兩種化合物；或⑺個別醫藥組合物，各包含其中一種 化合物。或者，此組合可個別地以相繼方式投予，其中一 種治療劑係首先投予，而其次為另一種，或反之。此種相 繼投藥可於時間上接近，或於時間上遠離。 本發月可口併使用一或多種可使用於預防或治療曆之 藥劑。此種藥劑之實例包括： 核㈣反轉錄酶抑制劑，譬如寄多夫定（ϋ)、二丹 諾辛（didanosine)、拉米五定（lamivudine)、佳西塔賓㈣咖㈣、 阿巴卡伐（abaCavir)、史塔維定（stavidine)、阿迪弗伐（adef〇vir)、 131518 -64 - 200901969 阿迪伐地普西（adefovir dipivoxil)、弗吉夫定（fozivudine)、托多 西爾（todoxil)、約三西塔賓（emtricitabine)、阿洛五定（alovudine)、 安多梭伐（amdoxovir)、耶武西塔賓（elvucitabine)及類似藥劑； 非核苷酸反轉錄酶抑制劑（包括具有抗-氧化活性之藥 劑，譬如免疫卡爾（immunocal)、歐替普拉（oltipraz)等），譬如 焉·伯拉平（nevirapine)、迪拉伯汀（delavirdine)、依發伯恩姿 (efavirenz)、洛維來得（loviride)、免疫卡爾（immunocal)、歐替普 拉（oltipraz)、卡普拉維林（capravirine)、TMC-278、TMC-125、也 卓維林（etravirine)及類似藥劑； 蛋白酶抑制劑，譬如沙昆那伯（saquinavir)、利托那伯 (ritonavir)、因地那伯（indinavir)、尼爾非那伯（nelfinavir)、安普 瑞那伯（amprenavir)、弗山普那伯（fosamprenavir)、布瑞卡那伯 (brecanavir)、瑞提拉伯（raltegravir)、阿塔那伯（atazanavir)、提普 蘭那伯（tipranavir)、巴利那伯（palinavir)、拉西那伯（lasinavir)及 類似藥劑； 進入抑制劑，譬如恩弗維太（enfbvirtide)(T-20)、T-1249、 PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋及類似藥劑； 整合酶抑制劑，譬如L-870,810及類似藥劑； 出芽抑制劑，譬如PA-344與PA-457及類似藥劑；及 CXCR4及/或CCR5抑制劑，譬如維利維洛（vicriviroc)(Sch-C)、 Sch-D、TAK779、瑪拉維洛（maraviroc)(UK 427,857)、TAK449， 以及在 WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/ 39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740 及 PCT/US03/39732 中所 揭示者，及類似藥劑。 131518 -65 - 200901969 本發明化合物與HIV藥劑組合之範圍，並不限於上文所 提及者’但原則上包括與任何可用於治療廣之醫藥組合 物之任何組合。正如所指出者，在此種組合中，本發明化 合物及其他HIV藥劑可個別或搭配投予。此外，一種藥劑 可在其他藥劑投藥之前 '共同或之後投予。 本I明化合物可用於治療多種病症與症狀，且因此本 發月化σ物可合併使用多種其他可用於治療（包括預防）此 等病症或症狀之適當治療劑。 應明瞭的是’除了上文特別指出之成份以外，本發明之 醫藥組合物可包含習用於此項技藝中關於討論中之醫藥組 合物類型之其他作用劑’例如適於口服投藥者可包含其他 作用劑，譬如增甜劑、增稠劑及矯味劑。 本發明化合物可根據下述反應圖式與實例或其修正，使 用易於取得之起始物質、試劑及習用合成程序製成。在此 等反應中，亦可利用一般熟諳此藝者所已知之變型。 在所有下文所述之實例中，對於敏感性或反應性基團之 保護基係於必要時採用，根據合成化學之-般原理。保護 基係根據有機合成之標準方法操控。此等基團係在化合物 合成之合宜階段下，使用熟諳此藝者立即明瞭之方法移 除。方法之選擇以及反應條件及其實施順序，將與本發明 化合物之製備一致。 熟諳此藝者將明瞭立體中心是否存在於本發明化合物 中。因此’本發明之範圍係包括所有可能之立體異構物， 且不僅包括外消旋化合物，且亦包括個別對掌異構物。當 131518 • 66 - 200901969 需要化合物為早一對堂g 4_盆Λ/丄 成i藉由最m 物時，其可藉由立體特異性合 成，或藉由最後產物或任何合宜中間物之解析，或藉由如 在此項技藝中所已知< # f 一 之對旱性層析方法獲得。最後產物、 中間物或起始物質之解析， W 了藉此項技藝^已知之任何摘 當方法達成。 m 【實施方式】 實驗段落 縮寫： 當於本文中使用時，於此等方法、圖式及實例中所使用 之符號與慣H係與現代科學文獻中所使用者—致，例 如美國化學學會期刊或生物化學期刊。明確言t，下列縮 寫可使用於實例與整個本專利說明書中： g(克）； L (升）； 成（微升）； Μ (莫耳濃度）； Hz (赫茲），· mol (莫耳）； RT (室溫）； min (分鐘）； mp (熔點）； Tr (滯留時間）； TEA (三乙胺）； TFAA (三氟醋酸酐）； mg (毫克）； mL (毫升）； psi(每平方英寸之磅數）； (毫莫耳濃度）； MHz (百萬赫茲）； mmol (毫莫耳）； h (小時）； TLC (薄層層析法）； RP (逆相）； TFA (三氧醋酸）； Ί™ (四氫呋喃）； CD3 OD (氘化甲醇）； 131518 -67- 200901969 CDC13(氘化氣仿）； Si02 (矽石）； ^OAc (醋酸乙酯）； HC1 (鹽酸）； DMF (N，N-二甲基甲醯胺）； Cs2 C03 (碳酸絶）； Et (乙基）； MeOH (甲醇） NBS (N-溴基琥珀醯亞胺） AIBN (2,2'_偶氮雙異丁腈） DMAP (4-二甲胺基吡啶） DCM (二氣甲烷） DMSO (二曱亞砜）； atm (大氣壓）； CHC13 (氯仿）；
Ac (乙醯基）；
Me (曱基）；
EtOH (乙醇）； (第三-丁基）； p-TsOH(對-曱苯磺酸）； NMP (1-曱基-2-四氫吡咯酮） EDC (乙基碳化二亞胺鹽酸鹽） NCS (N-氣基琥珀醯亞胺） DBU (1,8-二氮雙環并[5·4.0]十一 -7-烯 MP-TsOH (p-TsOH之聚苯乙烯樹脂結合之相當物，得自 Argonaut 技術） HATU (H雙（二甲胺基）亞甲基]_1H_U，3_三唑并[4,5_b]吡錠3_氧 化物六氟磷酸鹽） DIPEA (N，N-二異丙基乙胺） PS-三苯膦（三苯膦之聚苯乙烯樹脂結合之相當物） (Boc)2〇(碳酸二-第三·丁酯） p隨AP(聚合體所承載之二甲胺基吡啶） :非另有指出’否則所有溫度均以。C(攝氏 所有反應均在室溫下進行，除非另有指明。）“ 131518 -68· 200901969 1H-NMR光譜係被記錄在Varian UnityINOVA 400 MHz光譜儀、 Varian Mercury VX 400 MHz 光譜儀或 Varian UnityINOVA 500 MHz 光譜儀上。化學位移係以每百萬份之份數（ppm, (5單位）表 示。偶合常數係以赫茲（Hz)為單位。分裂圖樣係描述表觀 多重性，且被指稱為s(單峰），d(二重峰），t(三重峰），q(四 重峰），m (多重♦)或br (寬廣）。質譜係於得自Waters公司， Milford, MA 之 Waters 公司 ZQ、ZMD、Quattro Micro 或 SQD 質譜· 儀上，使用無論是大氣化學電離（APCI)或電喷霧離子化作用 (ESI)獲得。 除非另有指出，否則分析薄層層析法係用以確認中間物 之純度，其不能被分離或太不安定以致不能供完全特徵蓉 定以及追蹤反應進展。 化合物之絕對組態可藉由Ab Initio振動圓二色性（VCD)光 譜學指定。實驗VCD光譜可於CDC13中，使用在2000與800公 分-1之間操作之Bomem Chiral RTM VCD光譜儀獲得。可使用 Gaussian 98計算程式套組’以計算模型VCD光譜。立體化學 指定可經由將此實驗光譜與對於具有（R)-或（S)-組態之模型 結構計算之VCD光譜比較而施行。 式（I)化合物可藉由下文圖式1中所示之反應製成❶例如， 可使經適當取代之苄性胺與羧酸，於偶合試劑譬如HATU存 在下偶合，而得所要之醯胺產物（Y為C(O))。苄性胺亦可與 氣化醯，於弱驗存在下偶合，而得酿胺產物。此外，可使 經適當取代之羧醯胺與溴化苄偶合，以產生所要之醢胺產 物。 131518 •69· 200901969 關於其中γ為S〇2之化合物，可使經適當取代之苄性胺與 氯化磺醯，於弱鹼存在下偶合，而得磺醯胺產物。 圖式1 : H〇\
(rVa-o __Η
rT、z
cX
實例1 : 3-{[5-(胺基甲基)-2-氣苯基】氧基}-5-氣基苯甲腈（中間 物）
步驟A : 2-氯基-5-甲基苯基曱基醚
/0、 使2-氯基-5-甲基酚（5.0克’ 35.0毫莫耳）溶於50% CH2α2/甲 醇（100毫升）中，並逐滴添加三甲基石夕烧基重氮曱烧（2.〇μ， 在己烷中’ 25毫升），直到發現持久黃色為止。將溶液攪拌 過夜。蒸發溶劑，並使粗產物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)， 而得標題化合物（3.0克，55%)，為油狀物。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ ppm 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 131518 •70- 200901969 2.28 (s，3H). 步驟A (替代程序）：2-氣基-5-甲基苯基曱基醚 於〇C及氮氣下，將氫化鈉（6〇%分散液，3 〇克，77毫莫耳） 以三份添加至2-氯基_5·甲基酚（10_0克，70]毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液内。添加碘化甲烷（5〇毫升，77毫莫耳）， 並使溶液溫熱至室溫。丨小時後，添加1〇%檸檬酸水溶液（2〇〇 毫升）與EtOAc (1.0升）。分離液層，且以Et〇Ac萃取水層。將 有機層以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過 濾’及蒸發。純化係藉管柱層析達成（己烷/^OAc)，而得標 題化合物（12克，1〇〇%)。 步驟B : 2-{[4-氯基-3-(甲氧基）苯基]曱基卜m_異啕哚
在已溶於CC14(200毫升）中之2-氣基_5-甲基苯基甲基醚 (12_0克，76毫莫耳）溶液内，添加nbs (215.0克，83.6毫莫耳） 與AIBN (0.63克’ 3_8毫莫耳）。將反應混合物置於85〇c下之油 浴中，並攪拌2-4小時。使反應物冷卻至室溫，過濾，及以 CCI4洗滌固體。蒸發濾液，並使所形成之固體溶於DMF (2〇〇 毫升）中，然後添加鄰苯二甲醢亞胺鉀（35〇克，192毫莫耳）。 將反應混合物置於60 C下之油浴中，並攪拌2小時。使反應 混合物冷卻至室溫’接著添加10%檸檬酸（2〇〇毫升），並以 EtOAc (3 X 200毫升）萃取混合物。合併有機萃液，以水（5〇毫 升）與鹽水（50毫升）洗滌’以]^&28〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 131518 200901969 發。純化係藉管柱層析達成（己烧/gtOAc)，而得標題化合物 (15_0 克，65%)，為白色固體。ιΗ (4〇〇 MHz, DMS〇〇 : (5 ppm 7.78-7.88 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.81 (dds 1H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS ： m/z 324.0 (M+23). 步驟C : 2-[(4-氯基-3_羥苯基）曱基]_m_異吲哚心阳)-二酮
使2-{[4-氣基-3-(甲氧基）苯基]甲基卜1H_異啕哚{叩％二酮 (7.0克’ 23毫莫耳）溶於CH2ci2(25毫升）中，並冷卻至〇。(：。 慢慢添加三溴化硼（1·0Μ溶液，46毫升）’然後，使溶液溫 熱至室溫’並攪拌4小時。使反應物冷卻至0°C，並添加冰 水（100毫升）與EtOAc (200毫升）。分離水層’且以EtOAc (2 X 200毫升）萃取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 蒸發’及以己烷研製，而得標題化合物5克，97%)，為黃 褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10.15 (s, 1H)，7.87 (d, 2H), 7.87 (ddd, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H). MS ： m/z 286.0 (M-l). 步驟C (替代程序）：2_({[(4_氣基_3_羥苯基）甲基]胺基}羰基）苯 甲酸
使2-{[4-氣基-3-(曱氧基）苯基]曱基卜1H-異4哚-U(2H)-二酮 (7·0克’ 23毫莫耳）溶於CH2 Cl2 (25毫升）中，並冷卻至〇°C。 慢慢添加三溴化硼（1·〇Μ溶液，46毫升），然後，使溶液溫 131518 -72· 200901969 熱至室溫，並攪拌4小時。使反應物冷卻至0°C，並添加冰 水（100毫升）與EtOAc (200毫升）。分離水層，且以EtOAc (2 X 200毫升）萃取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使固體溶於EtOAc中，並以IN NaOH洗滌。將水層 合併，以10%檸檬酸酸化，且以EtOAc萃取。合併有機萃液， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（3.0克， 42%)，為黃褐色固體。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12.87 (寬廣 s” 1H), 10.06 (s，1H)，8.82 (t，1H)，7_74 (d, 1H)，7.56 (dd, 1H)， 7.47-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.30 (d，2H). MS : m/z 306.2 (M+l). 步驟D : 3-氣基-5-({2-氣基-5-[(l，3-二酮基-1,3-二氫-2H-異峭哚-2-基）甲基]本基}氧基）苯甲赌
將2-[(4-氣基-3-羥苯基）甲基；j_1H_異十朵―丨那办二酮（〇 5〇 克，2.3毫莫耳）、3-氯基_5-氟基苯甲腈(0.54克，3.5毫莫耳）、 &〇>3(1.0克，7.〇毫莫耳）&NMp (5.〇毫升）添加至圓底燒瓶 中。將反應混合物置於U(rc下之油浴中，並攪拌過夜。使 反應混合物冷卻至室溫，並添加1〇%擰檬酸水溶液（25毫升） 與EtOAc (25毫升）。添加另外之10%檸檬酸水溶液，直到 pH 4-5為止，分離液層，且以Et〇Ac (2 X 25毫升）萃取水層。 合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過滤，及蒸發。純化 係藉g柱層析達成（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（0 47克， 131518 -73 · 200901969 81%) ’ 為固體。1 η NmR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 7.81-7.92 (m， 4H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H). MS ： m/z 444.9 (M+23). 步驟D (替代程序）：3_氣基氣基_5_[(1，3_二酮基_i，3_二氫 -2H-異+朶-2-基）甲基]苯基}氧基）苯甲腈
3-氯基-5-({2-氯基·5·[(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）甲 基]苯基}氧基）苯甲腈係按本文中所述之類似方式，製自 2-({[(4-氯基-3-羥苯基）甲基]胺基}幾基）苯甲酸（3 〇克，1〇 4毫 莫耳）、3-氯基-5-氟基苯曱腈（2.5克，15.6毫莫耳）、k2C03(4.3 克，31.0毫莫耳）及nmp (25.0毫升）。純化係藉管柱層析達成 (己烧/EtOAc) ’而得標題化合物（ι·〇克，24%)，為固體。 步驟E : 3_{[5_(胺基曱基)_2_氯苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈
使3_氯基-5-({2-氯基_5_[(1，3_二酮基巧，3·二氫_2H_異啕哚冬基） 甲基]苯基}氧基）苯甲腈（1.〇克，2.3毫莫耳）溶於曱醇（25毫 升）中，並添加肼單水合物（〇.3毫升，5.9毫莫耳）。將反應物 攪拌4小時。添加另外之肼單水合物（0.3毫升，5 9毫莫耳）， 並攪拌過夜。蒸發溶劑，及使粗產物藉管柱層析純化（己烷 /EtOAc)，而得標題化合物⑼5克，72〇/0)，為白色固體。i η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ pprn 7.77 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H)5 131518 -74- 200901969
步驟E(替代程序）：3][5_(胺基甲基从氣苯基]氧基卜5_氯基苯 田植 使3·氯基_5_({2-氯基-5-[(i，3_二酮基_u_二氫_2H_異吲哚冬基） 曱基]苯基}氧基）苯甲腈（〇 4〇克，〇 94毫莫耳）與肼單水合物 (〇_11笔升’ 2.3毫莫耳）溶於甲醇（1〇毫升）中。將反應物在6〇 C下搜拌1.5小時。热發溶劑，及使粗產物藉管柱層析純化 (己烷/EtOAc)，而得標題化合物（〇 %克，94%)，為固體。 經取代之苄胺與羧酸之偶合： 實例2 : N-({4-氣基-3_[(3_氣基_5_氱基苯基）氧基】苯基}甲基)_2_ 曱基_4_(曱氧基）苯甲醯胺
使3-{[5-(胺基曱基氣苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈（〇 15克， 0.51毫莫耳）、2-甲基_4-(甲氧基）苯甲酸(〇-6克，〇25毫莫耳）、 HATU (0.21克，〇·56毫莫耳）及DIPEA (〇 u毫升，〇 6〇毫莫耳） 溶於乙腈（3毫升）與DMF (1毫升）中’然後攪拌過夜。添加 EtOAc (25毫升）與飽和NaHC〇3 (1〇毫升）。分離液層，且以 EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，及蒸發。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈， 具有〇_1〇/o TFA)，而得標題化合物（0.05克，19%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 8.63 (s，1H)，7.82 (d, 1H)， 131518 -75· 200901969 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H)} 7.26 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS ： m/z 441.0 (M+l). 實例3 : N-({4·氣基_3-[(3_氣基々I基苯基）氧基]苯基}甲基)·6-(甲氧基）-1Η-吲哚-3_羧醯胺
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基）-6-(甲氧 基）-1Η-吲嗓-3-敌醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[5-(胺基曱基）-2-氯苯基]氧基氣基苯曱腈（0.05克，0.17 毫莫耳）、6-(甲氧基)-1Η-蚓哚-3-羧酸(0.035克，0.18毫莫耳）、 HATU (0.1 克，0.25 毫莫耳）、DIPEA (0.05 毫升，0.25 毫莫耳）、 乙腈（3毫升）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HpLc純化 (水/乙腈’具有0 1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac 萃取。合併有機萃液’以SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.06克，75%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 11.33 (寬廣 s·，1Η), 8·39 (s，1Η)，7.93 (d, 1Η)， 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.74 (s 3H). MS ： m/z 466.0 (M+l). 實例4 . 4-(胺基續酿基)-2-氣-N-({4-氣基-3-丨(3-氣_5_氰基苯基）氧 基】苯基}甲基）苯甲醯胺三氟醋酸鹽 131518 -76- 200901969 O Cl
使3-{[5-(胺基甲基)_2_氯苯基]氧基卜5-氣基苯甲腈(0·05克， 0.17毫莫耳）、4-(胺基磺醯基)-2-氯苯曱酸（0.6克，〇_25毫莫耳） (按W02004〇54581中所述製成，且因其係關於此種製備，故 併入本文供參考）、HATU ((U克，0_25毫莫耳）及DIpEA (〇 〇5 毫升，0.25毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中，並攪拌過夜。純化 係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化 合物（0.03克，34%)，為白色固體。^ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 9.06-9.18 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.46 (ds 2H). MS ： m/z 509.9 (M+l). 實例S : 3-(胺基磺醯基)_4-氣-N-({4_氣基·3-[(3-氣-5-氰基苯基）氧 基】苯基}甲基）苯甲醯胺三氟醋酸鹽
3-(胺基磺醯基）-4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯-5-氰基苯基）氧基] 本基}甲基）苯甲醢胺三敦醋酸鹽係按本文中所述之類似方 式’製自3-{[5-(胺基甲基)-2-氯苯基]氧基}·5_氯基苯甲腈(〇 〇5 克’ 0.17毫莫耳）、3-(胺基續醯基)_4_氯苯甲酸(0.6克，0.25毫 莫耳）、HATU (0.1 克 ’ 0.25 毫莫耳）、DIPEA (0.05 毫升，0.25 毫莫耳）及DMF (3毫升）。純化係藉逆相hplc達成（水/乙腈， 具有0.1% TFA)，而得標題化合物（〇 〇6克，68%) ’為白色固 131518 -77- 200901969 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 9.33 (t，1H)，8.46 (d，1H)， 8.04 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (t, 1H),7.27 (d, 2H), 4.48 (d, 2H). MS ： m/z 509.9 (M+l). 經取代之苄胺與氣化醯之偶合： 實例6 : Ν-({4·氣基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基I苯基}甲基)-2,4-雙（甲氧基）苯甲醯胺
使3-{[5-(胺基甲基）-2-氣苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（0.05克， 0.Π毫莫耳）、氯化2,4-雙（甲氧基）苯甲醯（0.046克，0.25毫莫 耳）及DIPEA (0.05毫升，0.25毫莫耳）溶於乙腈（3毫升）中，並 攪拌過夜。蒸發溶劑。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，然後添加EtOAc (25 毫升）與飽和NaHC03 (10毫升）。分離液層，且以EtOAc (2 X 10 毫升）萃取水層。合併有機萃液，以Na2s〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發’而得標題化合物（0.045克，57%)，為白色固體。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 ppm 8.57 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS ： m/z 457.0 (M+l). 羧酸酯之單鍋水解作用成其相應之酸，及與經取代苄胺之 後續偶合： 實例7 : N-({4-氣基_3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲基)_6_ 131518 •78· 200901969 (甲氧基)-1Η-啕哚_2_羧醯胺
使6-(甲氧基）-1Η-β嗓-2-綾醆甲酯（〇 〇25克 ’ 0.13毫草耳ν:交
及蒸發。於粗 製中間物中’添加3-{[5-(胺基甲基)_2'氣苯基]氧基}5氣基苯 甲腈（0.025克，0·085毫莫耳）、DIpEA (〇 〇25毫升，〇 13毫莫耳） 及DMF(1毫升），然後攪拌過夜。純化係藉逆相達成（水 /乙腈，具有〇·Ρ/0 TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac 萃取。使合併之有機物質以NkSO4脫水乾燥，過濾，及蒸 發’而得標題化合物（0.015克，26%)，為黃褐色固體。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.38 (d, 1H), 8.88-8.93 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H)? 7.23 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.73 (s, 3H). MS : m/z 466.2 (M+l). 實例8 : 2-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】苯基}甲 基)_4-(甲磺醯基）苯甲醯胺
131518 • 79· 200901969 2-氯-N-({4-氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]苯基}曱基）_4_ (甲磺醯基）苯曱醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[5-(胺基甲基>2-氣苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（〇 〇25克，〇 〇85 毫莫耳）、2-氯基-4-(甲磺醯基）苯甲酸（〇 〇3克，〇13毫莫耳）、 HATU (0.05 克，0.13 毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升，0.13 毫莫耳） 及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HpLC純化（水/乙腈，具 有0.1°/。TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合併 有機萃液，以Na] SO#脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得標題 化合物（0.030克，69%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHZ， DMSO-d6) ： δ ppm 9.20 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.30 (s, 3H). MS ： m/z 508.9 (M+l). 實例9 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】苯基}甲基)_5_ 硝基-1H-啕嗓-2-叛酿胺
N-({4-氯基_3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基）甲基）_5_硝基 -1H_W嗓_2_羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[5-(胺基甲基)-2-氣苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈(〇 〇25克，〇 〇85 宅莫耳）、5-硝基-1H-蜊哚-2-羧酸（〇_〇25克，〇_13毫莫耳）、HATU (〇·〇5克’ 0.13毫莫耳）、DIPEA (〇 〇25毫升，〇 13毫莫耳）及DMp (1毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合併有機萃 131518 80 - 200901969 液以Na] SO*脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得標題化合物（〇⑴$ 克，36%)，為白色固體。lHNMR(4〇〇MHz DMs〇_d6):占卯爪 12.36 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.50 (d, 2H). MS ： m/z 481.0 (M+l). 實例10 : N-({4-氣基_3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲 基W曱氧基丨嗓_2-叛酿胺
N_({4-氯基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]笨基}甲基）-5-(甲氧 基丨哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[5-(胺基甲基)-2-氯苯基]氧基卜5_氯基苯曱腈（0.025克，0.085 毫莫耳）、5-(甲氧基)-1Η-吲哚-2-羧酸(0.025克，0.13毫莫耳）、 HATU (0.05 克，0.13 毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升，0.13 毫莫耳） 及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具 有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以EtOAc萃取。合併 有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題 化合物（0.015克，36%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) : ά ppm 11.42 (d，1H)，8.98 (t，1H), 7.76 (d，1H)，7.59 (d，1H)， 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (dd, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.72 (s, 3H). MS ： m/z 466.1 (M+l). 實例11 : 4-{[({4-氣基-3-[(3-氣基_5-氰基苯基）氧基]苯基}甲基） 胺基】羰基}苯甲酸甲酯 131518 -81 - 200901969
M[({4-氣基-3·[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]苯基}曱基）胺基] 羰基}苯曱酸甲酯係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[5-(胺基甲基）-2-氣苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈（〇.〇5克，0.17 毫莫耳）、4-(氣羰基）苯甲酸曱酯（〇.〇5克，0.25毫莫耳）及DIPEA (0.05毫升，〇·25毫莫耳）。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份柬乾，中和，且以 EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 蒸發，而得標題化合物（0.035克，45%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： d ppm 9.22 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (s, 3H). MS ： m/z 455.0 (M+l). 實例12: 3-氣基_5_[(2,3_二氟_6_硝基苯基）氧基】苯甲腈（中間物）
步驟A : 3-氯基-5-(甲氧基）苯曱腈
使3,5-二氣苯曱腈（52.93克，307.7毫莫耳）溶於無水DMF (300毫升）中’並於冰浴中冷卻至〇〇c。以固體添加曱醇鈉 (18.28克’ 338.5毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，且攪拌 過夜。將反應混合物倒入10% HC1與冰之混合物中。過濾所 131518 -82- 200901969 形成之固體，以水洗滌，及乾燥過夜。使固體溶於EtOAc 與DCM中，並過濾以移除不溶性物質。以水洗滌溶液，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（46.48克， 90%)，為固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13): 5 ppm 7_20 (t，1H)，7.10 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H). 步驟B : 3-氯基-5-羥基苯甲腈
NVH
Cl 於氮氣下，使3-氯基-5-(曱氧基）苯曱腈（46.48克，277毫莫 耳）與無水Lil (60.77克，454.4毫莫耳）懸浮於無水2,4,6-三甲基 吡啶（200毫升）中，並加熱至185°C，歷經8小時。使反應混 合物冷卻至室溫，並於靜置時固化。將固體破碎，並添加 至10% HC1與冰之混合物中。將溶液以EtOAc (3 X 200毫升） 萃取，以MgS04脫水乾燥，及蒸發。將固體在己烷與EtOAc 中研製，而得灰白色固體，且第二份收取之產物係得自濾 液。使合併之物質在真空下乾燥，獲得標題化合物（32·40 克，76%)，為固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ ppm 10.69 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H). MS ： m/z 152.1 (M-l). 步驟B (替代程序）：3-氯基-5-羥基苯甲腈 於LiCl (84克，1980毫莫耳）在DMF (500毫升）中之經攪拌溶 液内，添加3-氯基-5-(曱氧基）苯曱腈（167克，1000毫莫耳）。 將反應混合物加熱至180°C，歷經12小時。將反應混合物倒 入冰（300克）中，並添加EtOAc。分離有機層，以MgS04脫水 乾燥，及蒸發至乾涸。使固體自EtOAc與石油醚（1:5)再結 131518 -83- 200901969 晶，而得標題化合物（13〇克，67%)，為固體。 步驟C : 3-氯基-5-[(2,3-二氟-6-硝基苯基）氧基]笨甲腈
使3-氯基-5-羥基苯甲腈（2〇.〇克，！3〇毫莫耳）溶於無水THF (5〇〇毫升）中’並冷卻至。添加氫化鈉（於油中之6〇%分 散液’ 4.81克，125毫莫耳），並攪拌3〇分鐘。添加2,3,4_三氟 ( 硝基笨(23.06克，130毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫。持 續授拌’直到TLC顯示無殘留之起始物質為止。將反應混 合物倒入10。/〇 HC1與冰之混合物中。添加醋酸乙酯，且分離 有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將所形成之油 以己烧與Ε^Ο研製，而得固體。收集洗液，蒸發，及以己 烷研製。合併此物質，而得標題化合物（3〇克 ，74%)，為固 體。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 ppm 7 98 (ddd, 1Η), 7·43 (t，1H)， 7.34 (ddd，1H)，7·21 (t，1H)，7·〇8 ⑽，1H). ( 實例13 : 3-{[3-(胺基甲基)_6·氣基_2_氟苯基】氣基丨各氣基苯甲 腈（中間物）
步驟A: {3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟基_4_硝基苯基}丙烷 二酸雙（1，1-二曱基乙基）酉旨 !31518 -84- 200901969
將氫化鈉（於油中之60%分散液，2·16克，54.1毫莫耳）添 加至無水THF (50毫升）中，並於氮氣下冷卻至0°C。逐滴添 加丙二酸二-第三_丁酯（4·65克，24.8毫莫耳），並將反應混合 物授拌15分鐘，且使其温熱至室溫。使反應物冷卻至0。(：， 並將3-氯基-5-[(2,3-二氟-6-硝基苯基）氧基]苯甲腈（7·0克，22.5 毫莫耳）逐滴添加於最少量THF中。使反應物溫熱至室溫， 並擾拌3小時，然後添加10%擰檬酸水溶液（50毫升）與EtOAc (50毫升）。分離液層，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。合 併有機萃液’以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 蒸發，而得標題化合物，為油狀物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 8.13 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.59-7.61 (m，1H)，7.56-7.59 (m, 1H)，5.10 (s，1H)，1_40 (s，18H). MS : m/z 507.2 (M+l). 步驟B: {3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟基-4-硝基苯基}醋酸
使粗製{3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-敗基-4-硝基苯基}丙 院二酸雙（1，1-二曱基乙基）醋溶於CH2C12(25毫升）與TFA (25 毫升）中’並加熱至回流’歷經2小時。使反應混合物冷卻 至室溫’及蒸發。添加水（50毫升）與EtOAc (50毫升），分離 131518 •85- 200901969 液層，且以KOAc (3 x 50毫升）萃取水層。合併有機萃液 以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物， 油狀物。1 H NMR (400 MHZ，DMS〇_d6):占 ppm 8 〇3 (d, 1Η)，7 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 3.84 (s, 2H). MS ： m/z 349.1 (M-l). 步驟C : 3-氣基-5-[(2-氟基-3_甲基_6_硝基苯基）氧基]苯甲腈
( 使粗製氯基氰基苯基）氧基]-2-氟基-4-硝基苯基）醋 酸溶於CH3 CN (50毫升）中，並添加eh 〇 (〇 65克，4 5毫莫 耳）。連接冷凝器，並將不均勻混合物加熱至回流，歷經2 小時。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過遽，及蒸 發溶劑。純化係藉管柱層析達成（己烷/EtOAc)，而得標題化 合物（6.0克，87%)，其係在靜置時固化。lH nmr (4〇〇脈， DMSO-d6) ： (5 ppm 7.98 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 2.37 (d, 3H). ( 步驟D : H(6-胺基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]_5_氯基苯曱腈
將已溶於水（66毫升）中之亞硫酸氫鈉（1〇.2克，％ 7毫莫 耳）逐滴添加至已溶於THF (33毫升）中之3_氯基·5·[(2·氟基_3_ 甲基-6-硝基苯基）氧基]苯甲腈(3·〇克，9.78毫莫耳）之經激烈 攪拌溶液内。將反應物攪拌1小時，然後添加Et〇Ac (1〇〇毫 升）’並分離液層。以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。合併有 131518 •86· 200901969 機萃液，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化 合物（2_5 克，92%)，為固體。1H (4〇〇 MHz，DMS〇_d6):占 ppm 7.68 (d, 1H), 7.26 (dd5 1H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.17 (d, 2H), 2.06 (d, 3H) MS ： m/z 277.2 (M+l). 步驟E : 3_氯基-5-[(6-氯基_2-氟基-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈
於經烘箱乾燥之燒瓶中，添加CuCl2(：2.5克，18 〇毫莫耳）。 將燒瓶置於高真空下，以氮沖洗，並添加乙腈（1〇毫升）。 逐滴添加亞硝酸第三-丁酯（2.7毫升，22.5毫莫耳）。將經攪 拌之溶液在溫和氮氣流下，置於5〇〇c下之油浴中，並逐滴 添加已溶於乙腈（15毫升）中之3-[(6-胺基-2-氟基-3-曱基苯基） 氧基]-5-氣基苯甲腈。將反應物攪拌〇·5小時，冷卻至室溫， 及倒入冰冷HC1水溶液（0.5Ν，1〇〇毫升）中。添加Et〇Ac (1〇〇 毫升），並分離液層。以EtOAc (2 X 100毫升）萃取水層。合併 有機萃液，以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。純化係藉 管柱層析達成（己烧/EtOAc) ’而得標題化合物（丨8克，67%)， 為固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ··占 ppm 7.79 (s，1H), 7.48 (s， 1H), 7.44 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 2.27 (d, 3H). 步驟F: 3-{[3-(溴基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈
使3-氯基-5-[(6-氯基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈（L8 131518 -87. 200901969 克’ 6.1毫莫耳）溶於CCl4(2〇0毫升）中。添加(1 2克，6 7 毫莫耳）與AIBN (0.63克，3.8毫莫耳），並將反應混合物置於 85 C下之油洛中，且攪拌4小時。反應係藉監測，並按 需要添加更多AIBN與NBS。使反應物冷卻，過濾，及以ccl4 洗滌固體。蒸發溶劑。純化係藉管柱層析達成（己烷 /谷離劑），而得標題化合物（1·8克’ 79%)，為固體β 1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 7.81 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 4.73 (s, 2H). GC-MS, 372.9 (M). 步驟G: 3-{[3-(胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈
使3-{[3-〇臭基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基丨_5_氯基苯甲腈 0·〇克，2.6耄莫耳）溶於CH2 (¾ (5毫升）中，並逐滴添加至曱 醇中之氨（7N，25毫升）内。將反應混合物攪拌2小時，然後 蒸發溶劑。使所形成之油狀物藉管柱層析純化(CH2 cl2 /Me〇H)， 而得標題化合物（〇_7 克，84%)。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6 ): <5 ppm 7.79 (s, 2H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.42 (t, 1H), 3.75 (s, 2H). MS ： 311.1 (M+l). 或者’ 3·{[3-(胺基甲基氣基_2_氣苯基]氧基卜5_氯基苯曱 腈係經由下述兩步驟程序製成： 步驟Η : 3-氯基_5-({6-氯基-3-[(l，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異啕哚-2- 基）甲基]-2-氟苯基}氧基）苯甲腈 131518 -88 - 200901969
使3-{[3-(溴基甲基）-6-氯基_2_氟苯基]氧基}-5-氯基笨甲腈 (1.8克，4.8毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中，並添加鄰苯二甲 亞胺鉀（2_25克，12.0毫莫耳）^將反應混合物置於60°c下 之油浴中，並攪拌2-3小時。使反應混合物冷卻至室溫，及 蒸發溶劑。純化係藉管柱層析達成（CH2Cl2/MeOH)，而得標 題化合物（1.9 克，90%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 7.70-7.98 (m, 6H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H). MS ： m/z 463.2 (M+23).
F
步驟1: 3-{[3-(胺基曱基）_6-氯基-2-氟笨基]氧基}-5-氯基苯甲腈
使3-氯基-5-({6-氯基-3-[(l，3-二酮基-1,3-二氫-2H-異4丨哚·2·基） 曱基]-2-氟本基}軋基）苯曱赌（ι_9克’ 4.3毫莫耳）溶於MeOH (50毫升）中’並添加肼單水合物（0 63毫升，12·9毫莫耳）。 將反應混合物置於60°C下之油浴中，並攪拌2小時。添加另 一份之肼單水合物（0.63毫升’ 12.9毫莫耳），並將反應物攪 拌1小時。純化係藉管柱層析達成（CH2Cl2/MeOH)，而得標題 化合物（11克，82%)。 實例14 : 4-(胺基磺醯基)-2_氣_Ν·({4·氣基各[(3_氣_5_氰基苯基） 氧基】-2-氟苯基}甲基）苯甲醯胺 131518 •89- 200901969 F r\ r^i
使3-{[3-胺基甲基）_6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5-氯基苯甲腈 (0.030克’ 0.096毫莫耳）、4-(胺基磺醯基）_2_氯苯曱酸（0.034克， 0.145 毫莫耳）（按 W02004054581 中所述製成）、HATU (0.055 克， 0.145毫莫耳）及DIPEA (0.025毫升，0.145毫莫耳）溶於DMF (2 毫升）中，並攪拌過夜。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈， 具有0.1% TFA)。以飽和NaHC03使所要之溶離份中和，且以 EtOAc (3 X 5毫升）萃取。合併有機萃液，以Na2 s〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發’而得標題化合物（0.025克，49%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 ppm 9.17 (t，1H)，7.86 (d，1H)， 7.80 (d，2H)，7.64 (d，1H)，7.58 (寬廣8.，211)，7.48-7.55 (111，211)，7.39-7.47 (m, 2H), 4.50 (d5 2H). MS ： m/z 528.1 (M+l). 實例I5 : 4-{[({4-氣基-3·[(3·氣基·5_|1基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 基）胺基]羰基}苯曱酸曱酯 f η
4-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺 基]羰基}苯曱酸甲酯係按本文中所述之類似方式，製自 Μ[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氯基苯曱腈（0.030 克，0.096毫莫耳）、4-(氯羰基）苯甲酸甲酯（0.030克，0.151毫 莫耳）、DIPEA (0.025毫升，0.145毫莫耳）及CH3 CN (2毫升）。 使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使 131518 • 90· 200901969 所要之溶離份中矛 且以EtOAc萃取。合併有機萃液
Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（0.02克， 44%)，為白色固體。1H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 9.23 (t， 1H), 7.94-8.07 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.86 (s, 3H). MS ： m/z 473.2 (M+l). 實例16 . 2-氣_N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基)_4_(甲磺醯基）苯曱醯胺
2_氣·Ν-({4-氣基_3_[(3·氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-4-(甲續醯基）苯甲醯胺係按本文中所述之類似方式，製 自3-{[3-胺基甲基)_6·氣基氟苯基]氧基卜5_氯基苯曱腈（〇 〇3〇 克’ 0,096毫莫耳）、2-氯基-4-(甲續醯基）苯甲酸（0.034克，0.145 毫莫耳）、HATU (0.055 克，0.145 毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升， 0.145毫莫耳）及DMF (2毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC純化 (水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以EtOAc 萃取。合併有機萃液’以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.028克，55%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 6 ppm 9_21 (寬廣 s.，1Η)，8.03 (s，1Η)，7.92 (d, 1Η)， 7.81 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.37-7.59 (m，4H)，4.51 (d，2H)，3.30 (寬廣 s.， 3H). MS ： m/z 527.1 (M+l). 實例I7 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基)-2-甲基-4-(曱氧基）苯甲醯胺 131518 -91 - 200901969
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_2_ 甲基-4-(甲氧基）苯甲醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（〇 〇3〇 克，0.096毫莫耳）、2-曱基-4-(曱氧基）苯甲酸（〇 〇25克，〇 145 毫莫耳）、HATU (0.055 克，0.145 毫莫耳）、DIpEA (〇 〇25 毫升， 0.145毫莫耳）及DMF (2毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化 (水/乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac 萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而知標題化合物（0_032克’ 72%)，為白色固體。1 η nmr (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 8.66 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.44 (s5 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS ： m/z 459.2 (M+l). 實例18 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氟苯基}甲 基）-6-(甲氧基）-1Η-啕哚各羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_6_ (甲氧基）-1Η-β丨嗓-3-缓酸胺係按本文中所述之類似方式，製 自3-{[3-胺基甲基）_6_氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇 〇3〇 克，0.096毫莫耳）、6_(甲氧基)·ΐΗ_啕哚_3_羧酸（〇 〇25克，〇 131 毫莫耳）、HATU (0.055 克，0.145 毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升， 131518 •92- 200901969 0.145毫莫耳）及0]^(2毫升）。使粗製物質藉逆相Ηρα純化 (水/乙腈，具有〇. 1 % TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac 萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而仔標題化合物（0.010克’ 21%)，為黃色固體。1 η nmr (4〇〇 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 11.39 (寬廣 s.，1Η), 8,43 (s, 1Η)，7.92 (d，2Η), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.54 (m, 4H), 6.89 (d5 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.74 (s, 3H). MS ： m/z 484.1 (M+l). 實例19 : N-(H-氣基-3-[(3_氯基_5·氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-硝基丨哚-2-羧醯胺
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_5_ 石肖基-1Η-ΘΙ 17朵-2-叛酿胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（〇_15克， 0.48毫莫耳）、5-硝基-1H-啕哚-2-羧酸（0.12克，0·58毫莫耳）、 HATU (0.23 克，0.60 毫莫耳）、DIPEA (0.10 毫升，0.60 毫莫耳） 及DMF (2毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具 有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以EtOAc萃取。合併 有機萃液’以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題 化合物（0.18克，乃％)，為黃褐色固體。1H NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6): δ ppm 12.38 (s, 1H), 9.29 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.81 (s5 1H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.58 (d, 2H). MS ： m/z 499.2 (M+l). 131518 -93· 200901969 實例20 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2氟苯基}甲 基)冬(甲氧基)-1Η-峋哚-2-羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3_氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_5_ (甲氧基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製 自3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟笨基]氧基丨_5-氯基苯甲腈（〇 〇3〇 (克，0.096毫莫耳）、5-(甲氧基)-1Η-吲哚_2_羧酸(〇 〇25克，〇 131 毫莫耳）、HATU(0.055 克，0.145 毫莫耳）、DIpEA(〇〇25毫升， 0_145毫莫耳）及DMF(2毫升）。使粗製物質藉逆相HpLC純化 (水/乙腈’具有0.1%TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac 萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而付4示通化合物（0.010克’ 21%) ’為黃褐色固體。1h nmr (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 11.45 (寬廣 s.，1H), 8.98 (t，1H)，7.81 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), ^ 4.55 (d, 2H), 3.74 (s, 3H). MS ：. m/z 484.1 (M+l). 實例21 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基j甲 基）-6-(曱氧基）-1Η-吲哚-2·羧醯胺
使6-(甲氧基）-1Η-啕哚-2·羧酸曱酯（0.025克，0.131毫莫耳） 溶於THF : MeOH :水（1:1:1，3.0毫升）中，然後添加粉末狀氫 氧化鋰（0.02克，0.76毫莫耳），並將反應混合物攪拌2小時。 131518 -94- 200901969 以10%檸檬酸水溶液使溶液酸化至pH 4-5，且以EtOAc (3 x 5 毫升）萃取。合併有機萃液，以SO4脫水乾燥，過濾，蒸 發’及在咼真空下放置1小時。添加3-{[3-胺基曱基）-6-氯基_2_ 鼠本基]乳基}-5-氯基苯曱腊（0.030克，0.096毫莫耳）、HATU (0.055 克，0.145 毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升，0.145 毫莫耳）及 DMF (2毫升）’並將反應混合物攪拌過夜。純化係藉逆相 HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。以飽和NaHC03使所要 之溶離份中和’且以EtO Ac (3 X 5毫升）萃取。合併有機萃 液’以Na〗SO4脫水乾燥’過濾、，及蒸發’而得標題化合物（〇 〇3〇 克 ’ 64%)，為白色固體。iHNMR(400 MHz, DMSO-d6): <5 ppm 11·4〇 (寬廣 s” 1H)，8.91 (t，1H)，7·77 (d，1H), 7.42-7.54 (m，4H)，7.36 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.70-3.75 (m, 3H). MS ： m/z 506.1 (M+23). 實例22 : Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基-5-lt基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)·5_{[3-羥基_2·(經甲基）丙基】氧基}-1Η-，5丨哚-2-羧醯胺
步驟A : 5-羥基-1H-4卜朵-2-羧酸甲酯 〇
、0 使5-羥基_1H-啕哚叛酸（〇.5〇克，2·82毫莫耳）溶於MeOH : CH2Cl2(l:l，15毫升）中，逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷 131518 -95- 200901969 ’直到持久黃色形成為止，並 0.5小時。於此溶液中，添加醋酸（〇.5毫 純化係藉管柱層析達成（CH2C12 : MeOH)， (2.0M，在己烷中，〜5 〇毫升）， 將反應混合物攪拌0.5小時。为 升）’及蒸發溶劑。純化係藉營 而得標題化合物（0.55克，99%)，為S]體。lH職（4〇〇臟， DMSO-d6) : d ppm 11.59 (寬廣 s,，1H), 8_88 (dd，1H)，723 ⑷ m)， 6.85-6.96 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 3.81 (d, 3H). MS ： m/z 192.2 (M+l). 步驟B : (2,2-二甲基-i，3_二氧陸圜_5_基）曱醇
使2-(輕甲基）-l，3-丙一醇（1.0克，9.4毫莫耳）、2,2-雙（曱氧基） 丙烧（2_3毫升，18.8毫莫耳）及對-甲苯績酸單水合物（〇_〇9克， 〇·5毫莫耳）溶於THF中，並攪拌〜60小時。於此溶液中，添 加三乙胺（1.0毫升）’及蒸發溶劑。純化係藉管柱層析達成 (CH2 (¾ . MeOH) ’而得標題化合物（〇·6克，44%)，為油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 4.52 (t, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.36 (dd, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). 步驟C : 5-{[(2,2-二甲基-1，3-二氧陸圜-5-基）甲基]氧基卜ih-m丨嗓 -2-羧酸甲酯
使5-經基-ΙΗ-Θ卜朵-2-缓酸甲酯（〇.1〇克，〇.5毫莫耳） 、三苯 膦（0.28克，1.0毫莫耳）、偶氮二羧酸二乙酯（0.18克，ι·〇毫莫 耳）及（2,2-二甲基-1,3-二氧陸圜-5-基）甲醇（0.15克，1.0毫莫耳） 溶於CH2C12(5毫升）中，並將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。 131518 -96- 200901969 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有0.1% TFA)。以飽和 NaHC〇3使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合併有機萃 液，以Naz SO*脫水乾燥，過濾’及蒸發，而得標題化合物（〇15 克，90%)，為黃褐色固體。iH nmr (4〇〇 MHz, DMS〇_d6):占 ppm 11.74 (寬廣 s·，1H), 729 (d，1H), 7〇9 (d，1H)，7〇1 (d, 1H)，6別 (dd, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). MS ： m/z 342.2 (M+23). 步驟D : N-({4-氣基_3-[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-{[3-羥基-2-(羥甲基）丙基]氧基卜1H_啕哚_2_羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_5_ {[3-羥基-2-(羥曱基）丙基]氧基}_1H，哚冬羧醯胺係按本文中 所述之類似方式，製自5·{[(2,2_二甲基_〗，3·二氧陸圜_5_基）甲 基]氧基}-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯（0 035克，〇11毫莫耳）與粉末狀 氫氧化鋰（0.015克，〇.62毫莫耳）在THF: Me〇H:水（1:1:1，3〇 毫升）中之水解作用，接著為與3_{[3_胺基甲基)_6_氯基_2_氟苯 基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.025克，〇 〇8毫莫耳）、ΗΑτυ (〇 〇45 克0.12毫莫耳）、DIpEA (0.020毫升，〇·ΐ2毫莫耳）及DMF (2 毫升）之醯胺偶合。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈， 具有0_1%TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合 併有機萃液，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，並造成 丙嗣化物之去除保護，而得標題化合物（〇〇17克，38%)，為 131518 •97- 200901969 黃褐色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.45 (s，1H), 9.00 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.51 (dt, 4H), 3.93 (d, 2H), 3.51 (t, 4H), 1.95 (dt, 1H). MS · m/z 558.1 (M+l). 實例23 : (2R)-2-{[(2-{[({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氣 苯基}甲基）胺基]数基卜朵-5-基）氧基】甲基}-4-嗎福琳幾 酸1,1-二甲基乙酯
步驟A : 5-{[((2R)-4-{[(l，l-二曱基乙基）氧基博基}_2·嗎福啉基） 曱基]氧基}-1Η-Μΐ哚-2-羧酸甲酯
5_{[((2R)-4-{[(l，l-二曱基乙基）氧基]幾基卜2_嗎福啉基）甲基] 氧基}-1Η-θ丨嗓-2-叛酸曱酯係按本文中所述之類似方式，製 自5-羥基-1Η-啕哚-2-羧酸酯（〇.1〇克，〇 5毫莫耳）、三苯膦（〇 28 克，1.0毫莫耳）、偶氮二致酸二乙酯（〇 18克，i 〇亳莫耳）、 (2R)-2-(經甲基）-4-嗎福啉羧酸以二曱基乙酯（〇 23克，1〇毫莫 耳）及CH2C12(5毫升）。使粗製物質藉逆相HpLC純化（水/乙 月a，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。 合併有機萃液，以Na] SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 標題化合物（0.15克，73%)，為白色固體。lH _ (4〇〇蘭2, DMSO-d6) . δ ppm 11.76 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 131518 -98- 200901969 6.89 (dd, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.92 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 2H)，3.35-3.46 (m, 1H)，2.76-2.97 (m，2H)，1.36 (s，9H) MS : m/z 391.2 (M+l). 步驟B : (2R)-2-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）胺基]幾基}-1Η-吲哚-5-基）氧基]甲基}_4-嗎福琳叛 酸1，1-二曱基乙酯
(2R)-2-{[(2-{[({4_氣基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 曱基）胺基]幾基哚-5-基）氧基]甲基}-4-嗎福啉羧酸ι，ι_ 二甲基乙酯係按本文中所述之類似方式，製自5_{[((2R)_4_ {[(1，1-一甲基乙基）氧基]羰基}-2-嗎福郝基）甲基]氧基峭 嗓-2-叛酸甲醋（0.045克’ 0.11毫莫耳）與粉末狀氫氧化鋰（〇 〇15 克，0.62宅莫耳）在THF : MeOH :水（1:1:1，3.0毫升）中之水解 作用’接著為與3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基氣 基笨甲腈（0.025克，〇.〇8毫莫耳）、HATU (0.045克，0.12毫莫 耳）、DIPEA (0.020毫升，〇,丨2毫莫耳）及DMF (2毫升）之醯胺 偶合。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇1% TFA)。使所要之溶離份中和’且以Et〇Ac萃取。合併有機萃 液’以Na2S〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得標題化合物（0.025 克，46〇/〇)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.48 (寬廣 s.，1H)，9.00 (t，1H)，7_81 (d，1H)，7.44-7.54 (m，3H)，7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (m, 3H), 131518 •99- 200901969 3.79-3.87 (m, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.37-3.51 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 9H). MS ： m/z 667.1 (M-l). 實例24 : Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）-5-{[(2R)-2-嗎福淋基甲基】氧基卜in-吲嗓_2_叛酿胺
將三氟醋酸（2毫升）與CH2C12(2毫升）添加至（2R)-2-{[(2-{[({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱基）胺基] 羰基}-1Η-吲哚-5-基）氧基]甲基}-4-嗎福啉羧酸1}1-二曱基乙酯 (0.02克’ 0.03毫莫耳）中’並將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。以飽和 NaHC〇3使所要之溶離份中和，且以EtOAc萃取。合併有機萃 液’以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（〇 〇15 克，88%)，為黃褐色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : <5 ppm 11.51 (寬廣 s·，1H)，9.00 (t，1H), 7.74-7.89 (m, 1H)，7.44-7.56 (m， 3H), 7.33-7.44 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.72-6.92 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 4H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.77-2.97 (m, 2H). MS ： m/z 569.1 (M+l). 實例25 : N-({4-氣基_3_[(3_氯基_5·氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(2R)-2-嗎福啉基甲基]氧基}_1H_啕哚_2_羧醯胺鹽酸鹽 131518 -100- 200901969
使N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基）甲 基）·5_{[(2Ι〇-2-嗎福p林基曱基]氧基卜iH-p引嗓_2-羧醯胺（〇.〇1 克，0.02毫莫耳）溶於MeOH (1毫升）中，添加醚中之1Ν Ηα (2 毫升），並攪拌5分鐘。蒸發溶劑，及使固體自Me〇H/醚再 結晶’而得標題化合物（0.010克，94%)，為白色固體。1hnmr (400 MHz，DMSO-d6): (5 ppm 11.52 (寬廣 s.，1H)，9.23 (寬廣 s., 2H), 9.03 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.31 (d5 1H), 7.09 (dd, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.01-4.10 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H). MS ： m/z 569.1 (M+l). 實例26 · N-({4-氣基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基)-5·羥基-1H·吲哚-2-羧醯胺
Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱基）_5_ 羥基-1Η-啕哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈（〇 〇25 克，0_08毫莫耳）、5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸(〇·〇2〇克，〇·ΐ2毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (〇 〇2〇 毫升，〇 12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈，具有0.1%TFA)。使所要之溶離份中和，且以位〇心萃 取。合併有機萃液，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 131518 • 101 · 200901969 而得標題化合物（0.032克，85%)，為黃褐色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 11.32 (寬廣 s·，1H)，8.95 (t，1H)，8.83 (寬廣 s·, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H). MS ： m/z 470.1 (M+l). 實例27 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基·5·氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}曱 基）-5_[(三氟甲基）氧基】-ΙΗ-吲嗓-2-叛醯胺
N、 F 〇
/ CI Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-亂苯基}甲基）-5-[(三氟曱基）氧基]-1Η-啕哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類 似方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基 苯曱腈（0.025克，0_08毫莫耳）、5-[(三氟甲基）氧基]-1Η-吲哚-2-羧酸（0.020克’ 0.12毫莫耳）、HATU (0.045克，0.12毫莫耳）、 DIPEA (0.020毫升，0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質 藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇_i% TFA)。使所要之溶離 、 份中和，且以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾 燥’過濾，及蒸發，而得標題化合物（0.047克，定量），為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 11.93 (s, 1H), 9.18 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.58 (d, 2H). MS ： m/z 538.1 (M+l). 實例28 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨基}曱 基）-1Η-Μ丨哚-2-羰醯胺 131518 •102· 200901969 I 0 〇、又八Jl
N-({4-氯基_3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基)_1H_ 吲p木-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自3_{[3_胺基 甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（〇 〇5〇克，〇 16毫莫 耳）、丨嗓-2-叛酸（0.040 克，〇·24 毫莫耳）、HATU (0.090 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020毫升，〇_12毫莫耳）及DMF (2毫升）。 使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇丨％ γρΑ)。使 所要之溶離份中和，且以EtOAc萃取。合併有機萃液，以 Na? SO4脫水乾燥，過滤，及蒸發，而得標題化合物（G OB克， 71%)，為白色固體。iHNMR(400MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.65 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.58 (d, 2H). MS ： m/z 454.1 (M+l). 實例29 : S-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基)-1Η-吲哚-2-羧醯胺
5-、;臭-N-({4_氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-IL苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（〇〇25 克，0.08毫莫耳）、5-溴基-1H-吲哚-2-羧酸(0.030克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克 ’ 0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升，0.12 131518 103· 200901969 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液，以IS^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.014克’ 32%)，為白色固體。1 η n]vir (4〇〇 MHz, DMSO-d6) : δ 11.88 (寬廣 s” 1H), 9.19 (t, 1H)，7_83 (d, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.57 (d, 2H). MS ： m/z 532.1, 534.0 (M+l). 實例30 : 5-溴-N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-S-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-7_甲基_1H-吲哚-2-羧醯胺
5-廣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-7-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-{[3-胺基甲基氯基_2_氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈 (0.025克’ 0.08毫莫耳）、5-溴基-7-曱基_1H-啕哚_2•羧酸（〇 〇3〇 k 克 ’ 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC 純化（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且 以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及蒸發’而得標題化合物（0.027克，57%)，為黃褐色固體。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 11.67 (寬廣 s.，1H)，9_11 (t，1H)， 7.79 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)，4·55 (d，2H), 2_47 (s, 3H). MS : m/z 546.1 (M+l)· 131518 -104- 200901969 實例31 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氟苯基}甲 基)-6-項基-1Η-4卜朵-2-叛酿胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}甲基）_6_ 確基-ΙΗ-峋ρ朵-2-叛醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-敦苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇 〇25 克’ 0.08宅莫耳）、6-石肖基-lH-p?丨嗓-2-缓酸（0.025克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，〇_12 毫莫耳）、DIPEA (0_020 毫升，0.12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HpLC純化（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而待標題化合物（0.032克’ 80%)，為黃色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 ppm 12.46 (寬廣 s” 1Η)，9.38 (t，1Η)，8.34 (d，1Η)， 7.79-7.96 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.43 (t, 1H)5 7.37 (d, 1H), 4.61 (d, 2H). MS ： m/z 499.2 (M+l). 實例32 : N-({4-氣基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-7-羥基-1H-吲嗓-2-羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基）甲基）_7_ 羥基-1H-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 131518 -105- 200901969 3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯曱腈（0 025 克’ 0.08毫莫耳）、7-羥基-1H-啕哚_2_羧酸(〇_〇2〇克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (〇 〇2〇 毫升，0.12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以EtOAc萃 取。合併有機萃液，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.025克，66%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : <5 ppm 11.09 (寬廣 s·，邱，9.49 (寬廣 s·，1Η)，9.00 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.55 (d, 2H). MS ： m/z 470.2 (M+l). 實例33 : N-({4-氱基-3-[(3-氣基-5·|1基苯基）氧基]-2-灸苯基}甲 基）-5·氣基-7-(曱績酿基丨嗓-2-叛酿胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_敦苯基}甲基）_5_ 氟基-7-(曱磺醯基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似 方式，製自3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯 甲腈（0.025克’ 0.08毫莫耳）、5-氟基-7-(甲磺醯基）-1Η-吲哚-2-羧酸(0.030克’ 0.12毫莫耳）、HATU (0.045克，0.12毫莫耳）、 DIPEA (0.020毫升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質 藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有ο」％ TFA)。使所要之溶離 份中和，且以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾’及蒸發，而得標題化合物（0.022克，50%)，為白 131518 -106- 200901969 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) : 5 ppm 10.91 (寬廣 s·, 1H)， 9.52 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30-7.58 (m, 5H), 4.60 (d, 2H), 2.50 (s, 3H). MS ： m/z 550.1 (M+l). 實例34 : Ν-({Φ·氣基_3-[(3-氣基-5-氣基苯基）氧基】_2-氟笨基}甲 基)-4-(甲氧基)-1Η-吲哚-2-羧醯胺
N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-4-(曱氧基yiH-M丨嗓-2-叛Si胺係按本文中所述之類似方 式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲 腈（0.025克’ 0.08毫莫耳）、4-(甲氧基)-1Η-吲哚-2-羧酸(0.025克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0_020 毫 升，0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相jjpLc 純化（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且 以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發，而得標題化合物（〇_〇31克，8〇%)，為褐色固體。lH NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6) : 6 ppm 11·64 (寬廣 s，1H)，9 〇2 (t，1H)， 7.82 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.87 (s, 3H). MS ： m/z 484.1 (M+l). 實例35 : 氣基-3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基】_2氟苯基}甲 基)-ih-苯并咪唑_2-羧醢胺
CI 131518 -107- 200901969
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基)_1H_ 苯并咪唑-2·羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自3_{[3_ 胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5-氯基苯曱腈（〇.〇5克，0.16 毫莫耳）、1H-苯并咪唑_2·羧酸（0.04克，0.24毫莫耳）、HATU
(0_09 克，0.24 毫莫耳）、DIPEA (0.04 毫升，0.24 毫莫耳）及 DMF (2耄升）。使粗製物質藉逆相jjplc純化（水/乙腈，具有〇」〇/〇 TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合併有機萃 液，以Na2S〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得標題化合物（〇 〇35 克，48%)，為白色固體。1H (4〇〇 MHz，DMS〇_d6):占卯爪 9.57 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.57-7.72 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.41 (t，1H), 7.30 (dd, 2H), 4.58 (d，2H). MS : m/z 455.0 (M+l). 實例36 : N-({4-氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氣苯基}甲 基)-6-經基-1H-吲嗓-2-叛醜胺
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_6_ 羥基-1H-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3_{|>胺基曱基）-6-氣基-2_氟笨基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇 〇25 克，0_08毫莫耳）、6-羥基-1H-啕哚-2-羧酸（〇.〇2克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (〇 〇2〇 毫升，〇 12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液’以NhSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 131518 -108· 200901969 而得標題化合物（0.021克，55%)，為黃褐色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44-7.51 (m5 3H), 7.34 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H). MS ： m/z 470.1 (M+l). 實例37 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-7-硝基_1H-啕哚-2-羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-7_ 頌基-1H-M丨嗓-2-缓酿胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇 〇25 克’ 0.08毫莫耳）、7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(0.025克，〇_12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升，0.12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.008克，20%)，為黃色固體。lHNMR(4〇〇 MHz，DMSO-d6) : δ ppm II.38 (寬廣 s.，1H)，9 53 (t, m)，8上_8 32 (m， 2H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.57 (m, 5H), 7.33 (t, lH), 4.60 (d, 2H). 實例38 : 3-氣基-5-[(6-氣基-2·氟基_3·{[6_(甲氧基酮基_13 4 9_ 四氫-2H_參咔啉-2-基]甲基}苯基）氧基】苯甲腈 131518 -109- 200901969
步驟八：6-(甲氧基）_1_酮基_1，2,3,4-四氫-阳-；5-咔啉-9-羧酸1，1-二 甲基乙酯
使 6-(甲氧基）_2,3,4,9-四氫-111-/5-'1卡1»林-1-_(〇.1〇克，〇45毫莫 耳）、BoC2〇 (〇·1 克 ’ 0.45 毫莫耳）及 DMAP (0.01 克，〇.〇8 毫莫 耳）溶於THF (3.0毫升）中’並攪拌過夜。蒸發溶劑，及使殘 留物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（0.075 克 ’ 51%)，為固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 7.83 (d， !Η), 7.79 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.50 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.55 (s, 9H). 步驟B : 2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-6-(甲氧基）-1-酮基-1,2,3,4-四氫-9H-yS-咔啉-9-羧酸1,1-二甲基 乙酉旨
使7-(甲氧基）-1-酮基-1,2,3,4-四氳-9H-点-咔啉-9-羧酸1,1-二甲 基乙酯（0.075克，〇·23毫莫耳）溶於THF (2毫升）中，並冷卻至 〇°C。添加氫化鈉（於油中之60%分散液，0.01克，0.25毫莫 131518 -110- 200901969 耳），並將混合物攪拌15分鐘。添加3-{[3-(演基甲基）_6_氣基 -2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.09克，〇 23毫莫耳）。使反應 混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。添加1〇%檸檬酸水溶液 與EtOAc。分離液層，且以EtOAc (3χ5毫升）萃取水層。合 併有機萃液，以Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發。純化係 藉管柱層析達成（己烷/Et0Ac)，而得標題化合物（〇〇34克， 24%) ’ 為白色固體。1 η NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6 ) : (5 PPm 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.48 (s，9H). MS : m/z 632.2 (M+23). 步驟C : 3-氯基-5-[(6-氣基-2-氟基-3-{[6-(甲氧基）小_基]，3,4,9-四氫-2H-/S-咔啉-2-基]甲基}笨基）氧基]苯甲腈
使2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲 基）-6-(曱氧基）-1-酮基-1,2,3,4-四氫-9H-/3-叶淋-9-缓酸1，1_二曱基 乙醋（0.03克’ 〇.〇5毫莫耳）溶於CH2Ci2(1〇毫升）中，並逐滴添 加TFA (L0毫升）。將反應混合物攪拌1小時，及蒸發溶劑。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。以飽和 NaHC03使所要之溶離份中和，且以a〇Ac萃取。合併有機萃 液，以NaJO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（〇 〇2 克，80%)，為黃褐色固體。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) : 5 ppm 11.50 (寬廣 s_，iH)，7.80 (s，1H)，7.47-7.55 (m, 3H)，7.39 (t，1H)， 131518 •111- 200901969 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 2.97 (t, 2H). MS ： m/z 510.2 (M+l). 實例39 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-3-甲基-1H-吲嗓-2-叛醯胺
N-({4-氣基·3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲基）_3_ ( 甲基·1Η-峭哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 Μ[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.025 克，0.08毫莫耳）、3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（0.020克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0_020 毫升，0.12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（〇_〇15克，4〇%)，為白色固體。1 η NMR (4〇〇 i MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 11.28 (寬廣 s.，in), 8.52 (t，1Η)，7.80 (s，1Η)， 7.57 (d, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 4-55 (d, 2H), 2.5 (s, 3H). MS ： m/z 468.0 (M+l). 實例4〇 : 5-氣-N-({4-氣基·3_[(3_氣基j氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基)-3-甲基-lH-p?丨嗓-2-叛酿胺
•氯-N_({4-氣基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 131518 -112- 200901969 基）-3-甲基-1H-啕哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-{[3-胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基卜5_氯基苯曱腈 (0.025克，〇.〇8毫莫耳）、5-氯基-3-甲基-1H-M卜朵·_2·•竣酸（0.025 克，0_ 12 ^:莫耳）、HATU (0.045 克，0」2 毫莫耳）' dipea (0.020 毫升，0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc 純化（水/乙腈，具有〇·1% TFA)。使所要之溶離份中和，且 以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發，而得標題化合物（0.015克，38%)，為白色固體。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 11.51 (寬廣 s.，1H)，8 58 (t，1H)， 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 2.44 (s, 3H). MS ： m/z 502.0 (M+l). 實例41 . N-({4-氣基-3-[(3-氯基_5_氣基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基)-5-氟基-1H-吲噪-2-叛酿胺
Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]氟笨基}曱基）_5_ 氣基-ΙΗ-*1?丨嗓-2-竣酿胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯曱腈（〇 〇25 克’ 0.08毫莫耳）、5-氟基-1H-吲嗓-2-羧酸(0.020克，〇·ΐ2毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0·12 毫莫耳）、DIPEA (〇 〇2〇 毫升，〇 12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相HpLC純化（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 131518 -113- 200901969 而得標題化合物（0.012克，32%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSOd6): (5 11.72 (寬廣 s” 1H)，9.08 (s，1H)，7_80 (t，1H)， 7.44-7.53 (m，2H)，7.35-7.41 (m，4H)，7.14 (d，1H)，7.02 (td，1H)，4.55 (d, 2H)· MS : m/z 472.0 (M+l). 實例42 : N-({4-氣基-3_丨(3·氣基_5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-6_(甲氧基）-3·ρ比唆叛酿胺
Ν-({4-氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_6_ (甲氧基）-3-吡啶羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氣基苯曱腈（0.025 克’ 0_08毫莫耳）、6-(甲氧基）-3-峨啶羧酸（0.020克，0.12毫莫 耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升，0.12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相hplc純化（水/ 乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.039克定量），為白色固體。iH nmr (400 MHz, DMS0-d6)： δ 9.08 (t, 1Η), 8.71 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.91 (s, 3H). MS ： m/z 446.0 (M+l). 實例43 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基】_2_氣苯基}甲 基)·6·[(苯基甲基）氧基】嗓叛醯胺 131518 -114- 200901969
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-[(苯基甲基）氧基]-1Η-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之 類似方式，製自3-{[3-胺基甲基>6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5-氣 基苯甲腈（0.025克，0_08毫莫耳）、6_[(苯基曱基）氧基ΗΗ_ρ?Ι哚 -2-羧酸（〇.〇3〇 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.〇45 克，or 毫莫耳）、 DIPEA(0.020毫升，0·12毫莫耳）及DMF(1毫升）。使粗製物質 藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有（U% χρΑ)。使所要之溶離 份中和，且以EtOAc萃取。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾’及蒸發，而得標題化合物（0 〇29克，64%)，為黃 褐色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): (5 ppm 1L51 (s，1H)，9 〇4 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 7.39 (t, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.56 (d5 2H). MS ： m/z 560.0 實例44 : N2 _({4-氣基·3·【(3·氣基各氰基苯基）氧基】：策苯基}甲 基）-7,8-二氫吡咯并[3,2-eH哚-2,6(3H)-二羧醯胺
N2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）·7,8_二氫吡咯并[3,2-e]^哚-2,6(3H)-二羧醯胺係按本文中所 述之類似方式，製自3_{[3_胺基甲基）_6_氯基_2_氟苯基]氧 131518 -115- 200901969 基}-5-氯基苯甲腈（0·025克，〇 〇8毫莫耳）、6_(胺基羰基)_3,6,7,8_ 四氫说°各并[3,2-e]吲哚-2-羧酸（〇·〇30克，0.12毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (〇 〇2〇 毫升，〇 12 毫莫耳）及 DMp (1毫升）。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇 1〇/〇 TFA)。使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac萃取。合併有機萃 液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物（0.020 克，46%)，為黃褐色固體。1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6):占 ppm 11.51 (寬廣 s·，iH)，9_02 (t，1H)，7.93 (d，1H)，7.82 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.25 (t, 2H). MS ： m/z 538.1 (M+l). 實例45 · N_({4-氣基-3_[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1-甲基-lH-p?丨嗓-2-叛酿胺
N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）+ 曱基-1H-吲哚-2-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3 {[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（〇 〇25 克，0.08毫莫耳）、1_甲基-1沁吲哚_2_羧酸（〇 〇3〇克，〇 12毫莫 耳）、HATU (_5 克，（U2 毫莫耳）、DIpEA (〇 〇2〇 毫升，〇 12 毫莫耳）及DMF (1毫升）。使粗製物質藉逆相Ηρα純化（水/ 乙腈，具有0.1%TFA)。使所要之溶離份中和，且以位〇八(^萃 取。合併有機萃液，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得裇題化合物（0.030克，80%)，為白色固體。！ H (4〇〇 131518 • 116 - 200901969 MHz, DMSO-d6) : ^ ppm 9.Ο8 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47- 7.58 (m, 4H), 7.43 (ts 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (t, lH), 4.54 (d; 2H), 3.99 (s, 3H). MS ： m/z 468.0 (M+l). 實例46 : Ν-(μ-氣基-3-[(3-氣基_5·氰基苯基）氧基]_2_良苯基}甲 基）_5_(甲氣基）-1H-p比嘻并【2,3-c]p比咬-2_叛酿胺三氟醋酸鹽
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-5-(甲乳基）-1Η-ρ比洛并[2,3-c]p比咬-2-缓酸胺三氟醋酸鹽係 按本文中所述之類似方式，製自5-(甲氧基）-lH-吡咯并[2,3_c] 吡啶-2-羧酸乙酯（0.010克，〇,〇45毫莫耳）（按又c/2ew, 1978, 3«?，1824中所述製成）與粉末狀氫氧化鋰（0.005克，〇 22毫莫 耳）在THF : MeOH :水（1:1:1，1.5毫升）中之水解作用，接著 為與3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈 (0.015 克，0.045 毫莫耳）、HATU (0.020 克，0_054 毫莫耳）、DIPEA (0.010毫升，0.054毫莫耳）及DMF (1毫升）之醯胺偶合。純化 係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化 合物（80% 純，0.020 克，73%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12.01 (寬廣 s.，1H)，9.29 (t，1H)，8.42 (s，1H)， 7.75-7.90 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.85 (s, 3H). MS ： m/z 485.0 (M+l). 實例47 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基〗-2-氟苯基}甲 基）-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 •117- 200901969
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方 式，製自3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲 腈（0.025克，0.08毫莫耳）、1-苯并呋喃_2_羧酸（0.020克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升， 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（〇_〇24克，65°/。），為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 9.32 (t, 1H)，7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.55 (d, 2H). MS ： m/z 455.0 (M+l). 實例48 : N-({4-氣基-3·[(3-氣基！氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}曱 基）各甲基-1-苯并呋喃-2·羧醯胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_3_ 甲基-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基 苯曱腈（0.025克，〇.〇8毫莫耳）、3-甲基-1 —苯并呋喃_2羧酸 (0.020 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，〇_12 毫莫耳）、ΜρΕΑ (0.020毫升，0.12毫莫耳）及DMF(1毫升）。純化係藉逆相 達成（水/乙腈，具有0.1%TFA)，而得標題化合物（〇〇2〇克， 131518 -118· 200901969 53%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 9.14 (t， 1H), 7.80 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.51 (s, 3H). MS ： m/z 469.0 (M+l). 實例49 : 5-氣_N-({4·氯基-3_[(3-氣基_5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯 基}甲基)-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 c r\
5-氣-N-({4-氣基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1-苯并啥喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式，製自3-{[3-胺基甲基>6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基 苯曱腈（0.025克，0.08毫莫耳）、5-氯基-1-苯并呋喃_2_缓酸 (0.025 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020毫升’ 0·12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相Ηρα 達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（〇 〇25克， 63%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9.36 (t 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 4.52 (d, 2H). MS ： m/z 488.9 (M+l). 實例50 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2•氣苯基}甲 基)-5-硝基-1-苯并咬喃·2_叛酿胺三氟醋酸鹽 f η
Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]氣苯基丨甲基）5 硝基-1-苯并呋喃-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所 ： 之卖員 131518 . 119- 200901969 似方式’製自3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基 本甲如（0.025克，0.08 ^:莫耳）、5-石肖基-1-苯并咬喃_2_叛酸 (0.025 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0·020宅升，0_12宅莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相hplc 達成（水/乙腈’具有0.1% TFA)，而得標題化合物（〇〇18克， 45%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 9.49 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (dd, 3H), 7.40 (t, 1H), 4.54 (d, 2H). MS ： m/z 500.0 (M+l). 實例51 . 5-氣_N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1-苯并噻吩-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
5-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1-苯并嘍吩-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基 苯甲腈（0.025克，0.08毫莫耳）、5-氣基小苯并嘧吩_2_羧酸 (0.025 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，〇12 毫莫耳）、DIpEA (0.020毫升，〇· 12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相Ηρα 達成（水/乙腈，具有0_1% TFA)，而得標題化合物（〇〇18克， 44%)，為白色固體。1 η nmr (400 MHz，DMS〇_d6 ) : 5 9 42 1H), 8.02-8.15 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, 5H), 4.56 (d, 2H). MS ： m/z 504.9 (M+l). 實例S2 : N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}曱 131518 -120- 200901969 基）-3,5-二甲基-1Η-ρ5丨嗓-2-叛酿胺三氣醋酸鹽
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基)_3,5-二曱基-1Η-ρ?1嗓-2-緩酿胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基 苯甲腈（0.025克’ 0.08毫莫耳）、3,5-二甲基-1H-峭哚-2-羧酸 (0.025 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020毫升，0·12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相hplc 達成（水/乙腈’具有0_ 1¾ TFA) ’而得標題化合物（〇 〇〇8克， 20%)，為白色固體。iHNMRGOOMHz，DMSO-d6) : <5 ppm 11.02 (寬廣 s·，1H)，8.36 (t，1H)，7.80 (s，1H)，7.48-7.53 (m，2H)，7.39-7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS ； m/z 482.1 (M+l). 實例53 : 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯 基}甲基）-1Η-，5卜朵-2-缓醯胺
3-邊-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基嗓-2·羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自3_ 溴基_1H-<哚_2·羧酸乙酯（〇〇25克，〇11毫莫耳）與粉末狀氫 氧化鋰（0.025 克，0.96 毫莫耳）在 THF: MeOH:水（1:1:1，3.0 毫 升）中之水解作用，接著為與3_{[3_胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯 131518 -121 - 200901969 基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.050克’ 0.16毫莫耳）、HATU (0_090 克，0.24毫莫耳）、DIPEA (0.〇4〇毫升，0.24毫莫耳）及DMF (1 毫升）之醯胺偶合。使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，中和，且以Et〇Ac萃 取。合併有機萃液’以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.017克，29%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 12·0 (寬廣 s.，1Η)，8.58 (t，1Η), 7_80 (s, 1Η), 7.40-7.58 (m, 6H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.62 (m, 2H). MS ： m/z 531.9 (M+l). 實例54 : 3-溪-Ν·({4-氣基-3_[(3-氣基基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 3-溴基-1H-啕哚-2-羧酸
使3-溴基-1H-啕哚-2-羧酸乙酯（0.070克，0·30毫莫耳）與粉末 狀氫氧化鋰（0.073克，3.0毫莫耳）溶於THF/MeOH/水之1:1:1混 合物（3.0毫升）中，並將此溶液在室溫下攪拌4.5小時。蒸發 溶劑。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 而得（0.042克，67%)標題化合物，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 6 ppm 12.09 (寬廣 s” 1Η)，7.50 (d，1Η), 7.43 (d，1Η), 7.30 (t, 1H), 7.15 (t, 1H). MS ： m/z 240.1 (M+l). 131518 -122- 200901969 步驟B: 3-漠-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基） 甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-1Η-4丨嗓-2-缓醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方 式’製自3-{[3-胺基曱基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲 腈（0.065克，0.20毫莫耳）、3-溴基-1H-M卜朵-2-叛酸（0.040克， 0.16 毫莫耳）、HATU (0.080 克，0.20 毫莫耳）、DIPEA (0 040 毫 升’ 0.20耄莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相hplC達成（水 /乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.046 克 ’ 44%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ ppm 12.03 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.44-7.55 (m, 6H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.63 (d, 2H). MS ： m/z 531.9 (M+l). 步驟B (替代程序）：3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 或者：3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯 基}曱基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式，製自3-溴基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（0.050克，0.22毫莫 耳）與粉末狀氫氧化鋰（0·025克，0.96毫莫耳）在THF : MeOH : 水（1:1:1 ’ 1.5毫升）中之水解作用，接著為與3_{[3_胺基曱基）_6_ 氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（〇.1〇克，0.32毫莫耳）、 HATU (0.125 克 ’ 0_32 毫莫耳）、DIPEA (0.06 毫升，0.32 毫莫耳） 131518 -123 - 200901969 及DMF (1毫升）之醯胺偶合。純化係藉逆相達成。使 所要之溶離份凍乾，而得標題化合物（〇 〇〇6克，11%),為白 色固體。 實例55 : 3,6-二氣·N_(H_氣基_3_[(3_氣基_5氰基苯基）氧基]_2氟 苯基}甲基)-1Η-吲哚·2-羧醯胺三氟醋酸鹽
3,6-二氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式，製自3,6-二氯-1Η-吲嗓―2·叛酸乙酯（〇 〇5〇克，〇 19毫莫耳） 與粉末狀氫氧化鋰（0.025克’ 0.96毫莫耳）在THF : MeOH :水 (1:1:1，1.5毫升）中之水解作用，接著為與3_([3胺基甲基 乳基-2-氟本基]氧基}-5-氯基苯曱腈（0.090克，〇·29毫莫耳）、 HATU (0_110 克 ’ 0.29 毫莫耳）' DIPEA (0·050 毫升，0.29 毫莫耳） 及DMF (1毫升）之醯胺偶合。純化係藉逆相hplc達成（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.003克’ 3%)，為白色固體。NMR (_廳， DMSO-d6): 5 ppm 12_09 (寬廣 s_，1H)，8.58 (t, 1H)，7.80 (t，1H), 7.58 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.60 (d, 2H). MS ： m/z 522.0 (M+l). 實例56 : 3-(乙醯胺基）-N-({4-氣基-3_[(3_氣基氰基苯基）氧 基]-2-氣苯基}甲基)-5-(甲氧基丨嗓-2-叛酿胺三氟醋酸鹽 131518 -124- 200901969
3-(乙酿胺基）_N_({4_氯基_3_[(3_氯基_5氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）-5-(甲氧基）_1H_啕哚·2_羧醯胺三氟醋酸鹽係按本 文中所述之類似方式’製自3_{[3_胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（〇 〇18克，〇 〇58毫莫耳）、3_(乙醯胺 基）-5-(曱氧基）-1Η-吲哚-2-羧酸（0.024克，0.096毫莫耳）、HATU (0.035 克 ’ 0.096 毫莫耳）、DIPEA (0.017 毫升，0.096 毫莫耳）及 DMF(1毫升）。純化係藉逆相Ηρα達成（水/乙腈，具有〇1〇/〇 TFA) °使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物（〇 〇〇6克， 16%)，為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz，DMSO-d6) : (5 ppm 11.34 (寬廣 s·，1H)，9.63 (寬廣 s·，1H), 8_26 (t, 1H)，7·80 (s, 1H)，7.45-7.54 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.91 (d5 1H), 6.85 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS ： m/z 541.0 (M+l). 實例57 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]_2—氟苯基}甲 基）-1Η-吡洛-2-羧醯胺
N-({4-氣基·3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基WH-ρ比洛-2-叛醯胺係按本文中所述之類似方式，製自3_{[3_胺基 甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.025克，〇.〇8毫莫 耳）、1H-吡洛-2-羧酸（0.013 克，0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克， 131518 -125- 200901969 0.12耄莫耳）、dipea (0·020毫升，0.12毫莫耳）及dmf (1毫 升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇 1% TFA)。以 飽和NaHC〇3使所要之溶離份中和，且以Et〇Ac (3 χ 5毫升）萃 取。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.015克，46%)，為白色固體。1 η NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) : (5 ppm 11.51 (寬廣 s.，1Η)，8.57 (t，1Η)，7.82 (s，1Η), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.49 (d, 2H). MS ： m/z 404.0 (M+l). 實例58 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}曱 基）-1Η-吡咯-2-羧醢胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯基}曱基）-iH-吡咯-2-羧醢胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方式，製 自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.018 克，0.058毫莫耳）、1H-吡咯-2-羧酸（0.012克，0.096毫莫耳）、 HATU (0_035 克，0.096 毫莫耳）、DIPEA (0.017 毫升，0.096 毫莫 耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具 有0.1% TFA)，並使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物 (0.0075 克，25%)，為白色固體。W NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 11.51 (寬廣 s·，1H)，8·56 (t，1H)，7.83 (t，1H)，7.50 (m，3H)，7.35 (t, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 5.87-6.17 (m, 1H), 4.49 (d, 2H). MS ： m/z 404.0 (M+l). 131518 -126- 200901969 實例59 : N-({4-氣基-3-[(3_氣基-5-|L基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-2-羧醢胺三氟醋酸鹽
N-({4_氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基）_1H_ 咪唑-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方式，製 自H[3-胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5-氯基苯甲腈（〇 〇25 克，0·08毫莫耳）、1H-咪唑-2-羧酸（〇_〇15克，（U2毫莫耳）、 HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫升，0.12 毫莫耳） 及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有 0.1%TFA)，並使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物（〇〇17 克，60%)，為白色固體。iHNMR(400MHz，DMS〇 d6):占卯爪 9.05 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.51 (d, 2H). MS ： m/z 404.9 (M+l). 實例60 : N-({4-氣基-3-K3-氯基-5-氰基苯基）氧基卜2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺
N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨曱基 咪唑-2·羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自3_{[3_胺基 曱基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基笨曱腈（〇.〇25克，〇 〇8毫莫 耳）、1H-味峻·2_羧酸(0.015 克 ’ 0.12 毫莫耳）、HATU (〇 〇45 克， 0.12毫莫耳）、DIPEA (〇.〇2〇毫升，〇12毫莫耳）及〇挪（ι毫 131518 -127· 200901969 升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。以 飽和NaHC〇3使所要之溶離份中和，且以EtOAc (3 X 5毫升）萃 取。合併有機萃液，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（0.020克，61%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.48 (d, 2H). MS ： m/z 405.0 (M+l). 實例61 : 3-溴-N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）冬羥基-1H·吲哚-2-羧醢胺三氟醋酸鹽
Br \ 0- 步驟A : 3-溴基-6-(甲氧基）-1Η-θ丨哚-2-羧酸曱酯
使6-(甲氧基）-lH-啕哚-2-竣酸甲酯（0.10克，0.49毫莫耳）溶於 DMF (2毫升）中，然後添加N-溴基琥珀醯亞胺（0.095克，0.53 毫莫耳）’並將反應物攪拌38小時。蒸發溶劑，及使反應混 合物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（0.075 克 ’ 54%) ’ 為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : <5 12.08 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). MS ： m/z 284.0 (M+l). 步驟B : 3-演基-6-經基-ΙΗ-Θ丨嗓-2-竣酸
131518 -128- 200901969 使3-漠基-6-(甲氧基）_iH-吲哚·2·羧酸甲酯（0.075克，0.26毫莫 耳）溶於CH2C12(5毫升）中，於氮氣下冷卻至〇。〇，並逐滴添 加BBrdl.OM，在(:¾¾中’ 1.6毫升，1.6毫莫耳）。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。添加冰冷水（i毫升）與Et〇Ac (5毫升）。分離液層，且以EtOAc (3 X 5毫升）萃取水層。合併 有機萃液’以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發。純化係藉 逆相HPLC達成（水/乙腈，具有01% TFA)，而得標題化合物 (0.005 克 ’ 7%)，為固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 ppm 13.06 (寬廣 s·，1H)，11.63 (寬廣 s” 1H)，9.55 (s，1H)，7.30 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H). MS ： m/z 256.13 (M+l). 步驟C: 3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2-氟苯基} 曱基）-6·經基-1H-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
3·溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-6-羥基-1H-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之 類似方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜卜氯 基苯曱腈（0.009克，0.029毫莫耳）、3-溴基-6-羥基-1H-W嗓_2· 羧酸（0.005 克，0.02 毫莫耳）、HATU (0.010 克，0.029 毫莫耳）、 DIPEA (0.005毫升，0.029毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉 逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份 凍乾’而得標題化合物（0.009克’ 88%)，為白色固體。1 η (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.57 (s，1H)，9.47 (寬廣 s·，1H)，8.29 (t， 131518 •129· 200901969 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.58 (d, 2H). MS ： m/z 548.2 (M+l). 實例62 : N-({4·氣基各[(3·氣基_5·氰基苯基）氧基卜2_氟苯基}甲 基）-3,5_一曱基-1H-P比略-2·竣酿胺三氣醋酸薄 p η
將3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯曱腈 (0.025克’ 〇.〇8毫莫耳）、3,5-二甲基-lH-p比洛-2-缓酸（0.017克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，〇_ 12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）添加至燒瓶中，並將溶液攪 拌過仪。蒸發溶劑，及使反應混合物藉逆相HPLC純化（水/ 乙腈’具有0.1°/。TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.006 克，17%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6): 5ppm 10.8〇 (寬廣 s_，1H)，7 83 (s，1H),頂（t，1H)， 7.46-7.57 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS ： m/z 432.1 (M+l). 實例63 : N-({4-氣基-3-K3-氯基！氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-3,5-一曱基-1H-»»比略-2-竣酿胺 c η
將3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈 (0.15克，〇_48毫莫耳）、3,5-二甲基-1H-吡咯_2_羧酸（0.055克， 0.038 毫莫耳）、HATU (0.183 克，0.48 毫莫耳）、DIPEA (0.070 毫 131518 •130- 200901969 升，0.48毫莫耳）及DMF (5毫升）添加至燒瓶中，並將溶液擾 拌過夜。蒸發溶劑’添加飽和NaHC〇3(l〇毫升）與份〇心㈤ 毫升）。分離液層，且以EtOAc (2 X 15毫升）萃取水層。合併 有機萃液’以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發。使反應混 合物藉由自EtOAc再結晶而純化’獲得標題化合物（〇.〇4〇 克），為白色固體。濾液之純化係藉逆相HPLC達成（水/乙 腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得N_({4_氣基 -3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯基）曱基）_3,5_二甲基_1H_ 吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽（0.042克，48〇/〇合併），為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): <5 ppm 1〇 8 (寬廣 s，iH), 7.82 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS ： m/z 432.0 (M+l). 實例64 : N-({4·氣基-3_[(3-氯基！氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1-甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_!_ 甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式’製自3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯 曱腈（0.025克’ 0.08毫莫耳）、1-甲基-1H-咪唑_4_羧酸（0.015克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水 ’乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 131518 -131- 200901969 合物（0.030 克，71%)，為白色固體。iH nmr (400 MHz， DMSO-d6) ： (5 ppm 8.90 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.77 (s, 3H). MS ： m/z 419.2 (M+l). 實例65 : N-({4-氣基-3·[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-(甲硫基）-1-(三苯甲基)_1Η_咪唑_4_羧醯胺三氟醋酸鹽
Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱 基）-2-(甲硫基）-1-(三苯甲基）_1Η_咪唑_4_羧醯胺三氟醋酸鹽係 按本文中所述之類似方式，製自3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟 苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.025克，〇·〇8毫莫耳）、2-(甲硫 基）·1_(三苯甲基）_1Η-咪唑-4-羧酸（0.050克，0.12毫莫耳）、HATU (〇_〇45 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0 020 毫升，〇12 毫莫耳）及 dmf (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇.1% TFA)。 使所要之溶離份凍乾’而得標題化合物（0.035克，63%)，為 白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 8.60 (t，1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.11-7.36 (m, 17H), 4.45 (d, 2H), 2.56 (s, 3H). MS ： m/z 449.2 (M-243). 實例66 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-IL基苯基）氧基】-2-氟苯基}曱 基）-2-(甲硫基）-1Η-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
131518 -132- 200901969 使N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-(甲硫基）-1-(三苯甲基）_1Η_σ米唑倾醯胺三氟醋酸鹽 (0.030克’ 0.04毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）與三氟醋酸（2毫 升）中，並撥拌2小時。瘵發溶劑。純化係藉逆相hplc達成 (水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標 題化合物（0.017克，70%)，為白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： (5 ppm 8.57 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.55 (s, 3H). MS ： m/z 451.0 (M+l). 實例67 : N_({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氮基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1-甲基-1H-咪嗤-5-叛醯胺三氟醋酸鹽
F F—-F Μ
OH N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲基Η— 甲基-1Η-咪啥-5-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯 曱腈（0.025克’ 0.08毫莫耳）、1_甲基-1H_咪唑_5·羧酸(0.015克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0_12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水 /乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0_035 克 ’ 83%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6): ά ppm 9.13 (t，1H)，8.62 (寬廣 s·, 1H)，7.95 (s, 1H)，7.81 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (s, 3H). MS ： m/z 419.0 (M+l). 131518 •133- 200901969 實例68 : N-({4-氣基-3-[(3-氱基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-4-破基-1H-咪唑-5-羧醢胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_4_ 硝基-1Η·咪唑-5-羧醢胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式，製自3-{[3-胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯 甲腈（0.025克，0.08毫莫耳）、4-硝基-1H-咪唑-5-羧酸（〇·〇19克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0.12毫莫耳）及DMF。純化係藉逆相HpLC達成（水/乙腈， 具有0.1。/。TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物 (0.0065 克 ’ 14%)，為白色固體。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 4H), 4.54 (d, 2H). MS ： m/z 450.0 (M+l). 實例69 : 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3_氯基-5·氟基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-5-確基-1H-P比嗤-3-叛酿胺三氣醋酸鹽
4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-5-硝基-1H-吡唑-3-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之 類似方式，製自3·{[3-胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基卜5_氯 基苯甲腈（0.025克’ 0_08毫莫耳）、4-溴基-5-硝基-1Η-吡唑_3. 羧酸（0.028克’ 0.12毫莫耳）、HATU (0.045克，0.12毫莫耳）、 131518 134, 200901969 DIPEA (0.020毫升，0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆 相HPLC達成（水/乙腈，具有〇.1% TFA)。使所要之溶離份康 乾，而得標題化合物（0.023克，44%)，為白色固體。1H (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 9.02 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 4.55 (d, 2H). MS ： m/z 528.2 (M+l). 實例7〇 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-S-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-4-硝基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_4_ 硝基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟笨基]氧基}-5-氯基苯 曱腈（0.025克，〇.〇8毫莫耳）、4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸（0.028克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水 /乙腈’具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.003克，8%)，為黃褐色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.99 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.39 (t, 1H), 4.51 (d, 2H). MS ： m/z 447.4 (M-l). 實例71 : N-({4-氣基_3-[(3_氣基_5_1基苯基）氧基】-2-|L苯基}甲 基）-4-11基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
CI 131518 -135- 200901969 N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_4· 氰基-3,5-二甲基-1Η-吡咯-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所 述之類似方式，製自3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2-氟笨基]氧 基}-5-氯基苯甲腈（〇·〇25克，0.08毫莫耳）、4-氰基-3,5-二甲基 -1H-吡咯-2-羧酸（0.020 克 ’ 0.12 毫莫耳）、HATU(0.045 克，0J2 毫莫耳）、DIPEA (0_020毫升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇,1% tfA)。使所要 之溶離份凍乾’而得標題化合物（0.015克，41%)，為白色固 體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3 ppm 11.87 (寬廣 s” 1H)，8.07 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.29 (d, 6H). MS ： m/z 457.2 (M+l). 實例72 . N-({4-氯基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1-甲基_1H-味嗓-2-叛酿胺三氟醋酸鹽
OH
N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲基）] 曱基-1H-咪唑-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯 甲月si (0.〇25克’ 〇.〇8宅莫耳）、1_甲基-1H-咪。坐_2_竣酸（0.015克， 0.12 毫莫耳）、HATU (0.045 克，0.12 毫莫耳）、DIPEA (0.020 毫 升’ 0.12毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相hplc達成（水 /乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.028 克 ’ 65% ’ 80% 純），為白色固體。1H NMR (4〇〇 mHz， 131518 -136- 200901969 DMSO-d6) ： 5 ppm 9.05 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.91 (s, 3H). MS ： m/z 419.2 (M+1).
基}甲基）-5-(甲氧基)-1Η-ί1丨嗓-2-叛酿胺三氧醋酸鹽 F η *
4-溴-Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-(曱氧基）-1Η-〃5丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所 述之類似方式’製自3-{[3-胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯基]氧 基}-5-氯基苯曱赌（0.040克’ 0.13毫莫耳）、4-演基-5-(曱氧 基）-1Η-啕哚-2-羧酸（0.023 克 ’ 0.08 毫莫耳）、HATU (0.050 克， 0.13毫莫耳）、DIPEA (0.022毫升’ 0.13毫莫耳）及DMF (1毫升）。 純化係措逆相HPLC達成（水/乙赌，具有0.1% tfa)。使所要 之溶離份凍乾，而得標題化合物（0_016克，33%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.81 (s，1H)，9.15 (t，1H)， 7.80 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.81 (s, 3H). MS ： m/z 562.0 (M+l). 實例74 : 6-【(乙醯胺基）甲基】-N-({4·氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基） 氧基】-2-氟苯基}甲基)-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
131518 •137- 200901969 6-[(乙酿胺基）甲基]-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-111-4丨嗓-2-致醯胺三氟醋酸鹽係按本文 中所述之類似方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.046克，0.15毫莫耳）、6-[(乙醯胺基）甲 基]-1H-啕哚-2-羧酸（0.023 克，0_10 毫莫耳）、HATU (0.056 克， 0.15毫莫耳）、DIPEA (0.026毫升，0.15毫莫耳）及DMF (1毫升）。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% tfa)。使所要 之溶離份凍乾，而得標題化合物（0.033克，63%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 11.59 (寬廣 s·，1H)，9.01 (t，1H)，8.35 (t，1H)，7.83 (s，1H), 7.47-7.59 (m，4H)，7.41 (t, 1H), 7 30 (s 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 1.86 (s, 3H). MS ： m/z 525.1 (M+l). 實例75 : 3-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η_·5丨哚-2_羧醯胺三氟醋酸鹽
3-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方 式’製自3·{[3-胺基甲基>6-氯基_2遍苯基]氧基卜5_氯基苯甲 腈（0.057克，0_18毫莫耳）、 3-氣基-1Η-吲哚_2_羧酸（〇 〇24克，
131518 -138- 200901969 合物（0.015克’ 25%)，為白色固體。ιΗ匪尺（4〇〇 MHz， DMSO-d6) : (5 ppm 11.93 (寬廣 s” 1H)，8.52 (t，1H)，7_80 (s, 1H)，7.55 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.61 (d, 2H). MS ： m/z 487.9 (M+l). 實例76 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-4-[(二乙胺基）確酿基]-lH-ι»比嘻-2-叛酿胺三氟醋酸鹽
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）-4-[(二乙胺基）確醯基]-1H-P比咯-2-缓醯胺三氟醋酸鹽係按本 文中所述之類似方式’製自3-{[3-胺基甲基）_6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.050克，0.16毫莫耳）、4-[(二乙胺基)石黃 酿基]-1H-吡咯-2-羧酸（0.026克，0.11毫莫耳）、HATU (0.060克， 0.16毫莫耳）、DIPEA (0.028毫升，0.16毫莫耳）及DMF (1毫升）。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要 之溶離份凍乾’而得標題化合物（0.032克，56%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : <5 ppm 12.35 (寬廣 s” 1H)，8.81 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.53 (m5 3H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.02 (q, 4H), 1.04 (t, 6H). MS ： m/z 539.1 (M+l). 實例77 : 4-氣-N-({4·氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯 基}甲基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
CI 131518 139- 200901969 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之 類似方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯 基苯甲腈（0.066克’ 0.21毫莫耳）、4-氯基-2-乙基-1H-味《坐_5_ 叛酸(0.025克’ 0_14毫莫耳）、HATU (0.060克，0.21毫莫耳）、 DIPEA (0.040毫升，0_21毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆 相HPLC達成（水/乙赌，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份〉東 乾，而得標題化合物（0.070克，84%)，為白色固體。1 η (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 8.15 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). MS ： m/z 467.0 實例78 : 6-乙酿基-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基卜2 氣苯基}曱基）-1Η-ρ5丨嗓-2-叛酿胺三氟醋酸鹽
6-乙醯基-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基） 甲基）-lH-p?丨朵-2-叛酸胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯 甲月3 (0.032克’ 0.10¾莫耳）、6-乙酸基-1H-M丨嗓_2_叛酸（〇 〇14 克 ’ 0.07 毫莫耳）、HATU (0.040 克 ’ 0·10 毫莫耳）、dipea (〇 018 毫升’ 0.10笔莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相hplc達 成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得 標題化合物（0.029克’ 85%)，為白色固體。hNMRGOOMfe， 131518 -140- 200901969 DMSO-d6): (5 ppm 2·05 (寬廣 s.，1H)，9.18 (t，1H)，8.03 (s，1H)，7.80 (s， 1H), 7.56-7.76 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.58 (s, 3H). MS · m/z 496.1 (M+l). 實例79 : N-({4-氮基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-6-氰基·1Η-蚓哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_6_ 氰基-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式’製自3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2·•氟苯基]氧基卜5_氯基苯 曱腈（0.032克，0.10毫莫耳）、6-氰基-1H-W哚-2-羧酸（0.013克， 0.07 毫莫耳）、HATU (0.040 克，〇.1〇 毫莫耳）、DIpEA (〇 〇19 毫 升’ 0.10毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相jjpLc達成（水 /乙腈’具有0·1°/〇 TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（0.020 克，60%) ’ 為白色固體。1h (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6):占 ppm 12.22 (寬廣 s” iH)，9.27 (t，1Η)，7 86 (s，2Η)，7 8〇_ 7.85 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.60 (d, 2H). MS ： m/z 478.9 (M+l). 實例80 : 5-乙醯基-N-({4_氣基各[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基】·2_ 氟苯基}甲基)-1Η-啕哚-2-鲮醯胺三氟醋酸鹽
131518 141· 200901969 5-乙醯基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似 方式，製自3-{[3-胺基甲基>6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯 甲腈（0.034克，0.11毫莫耳）、5·乙醯基_m_吲哚_2_羧酸（〇 〇15 克，0.07 毫莫耳）、HATU (0.042 克，0.11 毫莫耳）、DIpEA (〇 〇2〇 毫升’ 0.11毫莫耳）及DMF (1毫升）。純化係藉逆相HpLC達 成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得 標題化合物（0.025克’ 68%)，為白色固體。1 η nmr (400 MHz， DMSO-dg) · (5 ppm 12.00 (寬廣 s·，1H)，9.16 (t，1H), 8.36 (s, 1H) 7.75-7.82 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 2.58 (s, 3H). MS · m/z 496.1 (M+l). 實例81 : N-({4_氯基-3-【(3-氣基氰基苯基）氧基]_2_氣苯基）甲 基）-3-乙基-5-(曱氧基）_1H-吲哚-2_羧醯胺三氟醋酸鹽
N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_3_ 乙基-5-(甲氧基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所 述之類似方式，製自3-{[3-胺基甲基）-6_氯基_2_氟苯基]氧 基}-5-氯基苯甲腈（0.050克，〇·17毫莫耳）、3-乙基-5-(甲氧 基哚-2-羧酸（0.025 克，0.11 毫莫耳）、HATU (0.065 克， 0.17毫莫耳）、DIPEA (0.030毫升，0.17毫莫耳）及DMF (1毫升）。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要 之溶離份凍乾，而得標題化合物（0.023克，39%)，為白色固 131518 -142- 200901969 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 10.99 (寬廣 s·，1H), 8.40 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 1.15 (t, 3H). MS ： m/z 512.0 (M+l). 實例82 : N-({4-氣基_3-[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）-7-(甲氧基）-1Η-吡咯并[2,3-d】嗒畊-2-羧醯胺5-氧化物三氣 醋酸鹽
N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_敗苯基}甲 基）-7-(甲氧基）-1Η-吡咯并[2,3-d]嗒畊-2-羧醯胺5-氧化物三氟醋 酸鹽係按本文中所述之類似方式，製自3-{[3-胺基甲基)-6-氯 基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（〇·〇ΐ8克，0.058毫莫耳）、 7_(甲氧基）-1Η-吡咯并[2,3-d]嗒呼-2-羧酸5-氧化物（0.018克， 0_096 毫莫耳）、HATU (0.035 克，0.096 毫莫耳）、DIPEA (0.017 毫升，0.096毫莫耳）及DMF(1毫升）。純化係藉逆相HpLC達 成（水/乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得 標題化合物（0.003克’ 8%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 ppm 9.34 (t, 1H), 8.66-8.94 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.98 (s, 3H). MS ： m/z 500.9 (M). 實例83 : N-(H-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基Η-(三苯甲基）_1H-咪唑-4-羧醯胺 131518 -143- 200901969
Η二苯甲基）-1Η-咪唑-4-羧酸係按 j· mw. c/zeAW 2〇〇1，料，1268 中所述製成。將1H_咪唑斗羧酸（〇 5〇克，4 5毫莫耳）與三苯 曱基氯（1.35克，4.9毫莫耳）添加至DMF (3〇毫升）與吡啶（15 毫升）之洛液中，並擾拌過夜。添加水與Et〇Ac ^分離液層， 且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。合併有機萃液，以水與 鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將油狀物 以EtOAc研製’而得標題化合物（15克’ 95%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMS〇_d6) : $ ppm 12 4〇 (寬廣 s，1H)，7 42 (t， 9H), 7.17-7.35 (m, 2H), 7.1〇 (d, 6H). MS ： m/z 111 (M-243). 步驟B : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1-(三苯甲基）-1Η-咪唑-4-羧醯胺
使3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2·氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈 (0.100克，0.30毫莫耳）' ι_(三苯甲基）-m-咪唑-4-羧酸（0.140 131518 -144- 200901969 克 ’ 0.40 毫莫耳）、hatu (〇 ls〇 克，〇 4〇 毫莫耳）及 DipEA (〇 _ 毫升，〇_40亳莫耳）溶於DMF(5毫升）中，並攪拌過夜。蒸發 溶劑。添加水與EtOAc。分離液層，且以Et〇Ac萃取水層。 合併有機萃液，以N&2 SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。純化 係藉管柱層析達成（己烷/EtOAc)’而得標題化合物（〇15〇克， 72%)，為白色固體。！ H nmr (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) ··占卯瓜 8 7〇 (s, 1H), 7.81 (t5 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 12H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.12 (dd, 6H), 4.45 (d, 2H). MS ： m/z 649.2 (M+l). 實例84 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
使N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1-(三苯甲基）-1Η-咪唑-4-羧醯胺（0.145克，0.22毫莫耳）溶於 CH2C12(3毫升）中，並添加TFA(3毫升）。將溶液攪拌2.5小時。 蒸發溶劑。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇.1% TFA)，而得標題化合物（0 070克，60%)，為白色固體。1 η nmr (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 9.01 (寬廣 s·，1Η)，8.53 (寬廣 s_，1Η)， 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 4.54 (d, 2H). MS ： m/z 405.0 (M+l). 實例85 : N-({4-氣基-3·[(3-氣基_5·氱基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-p比咬叛酿胺 131518 -145- 200901969
於3-{[3-(胺基甲基）-6·氣基-2-氟苯基]氧基}_5·氯基苯甲腈 (25.0毫克，0.080宅莫耳）與2-ϋ比η定叛酸（9.89毫克，0.080毫莫 耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加HATU (3〇 6毫克，〇 _ 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加DIpEA (0.014毫升，0.080毫莫耳），並將溶液攪拌過夜。以Me〇H稀 釋反應混合物至2毫升。純化係藉逆相HpLC達成（水/乙腈， 具有0_1% TFA) ’而得標題化合物（0 〇17克，39 〇%)，為白色 固體。1 H NMR (400 MHz，丙酮-d6) : 6 ppm 8.94 (t, 1H)，8.57-8.65 (m, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.00 (td, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 4.73 (d, 2H). LCMS m/z 415.6 (M+l). 實例86 : N-({4-氯基·3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）-2-(甲硫基）-3-吡咬叛醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及2-(甲硫基）-3-峨啶羧酸（13.60毫克，0.080 毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫 莫耳），並將溶液攪拌過夜。以Me0H稀釋反應混合物至2 毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 而得標題化合物（〇_〇21克，44%)，為白色固體。1 H NMR (400 131518 •146- 200901969 MHz，丙酮-d6):占 ppm 8.51 (dd，1H)，8.18 (寬廣 s., 1H)，7.84 (dd， 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.46 (s5 3H). LCMS m/z 461.9 (M+l). 實例87 : N-({4-氣基_3_【(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 基)-2-峨喑羧醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯曱腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升，0.080毫莫耳;)及2-吡畊羧酸（9.97毫克，0.080毫莫耳）溶於 DMF (1毫升）中。添加HATU (3〇_6毫克，0.080毫莫耳），並將 溶液授拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純化係 藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合 物（0.0223 克，52.2%)，為白色固體。4 NMR (400 MHz,丙酮 -d6) : δ ppm 9.26 (d，1H)，8.95 (寬廣 s.，1H)，8.83 (d，1H)，8.64-8.68 (m， 1H), 7.63 (t, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 4.75 (d, 2H). LCMS m/z 416.9 (M+l). 實例88 : N-(H-氣基-3-【(3-氱基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)-2-(4-吡啶基)-l，3-p塞唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中’使3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基卜5-氣基苯甲腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 131518 -147- 200901969 升’ 0_080耄莫耳）及2-(4-p比咬基）-1,3-屬吐-4-缓酸（16.57毫克， 0.080毫莫耳）溶於DMF(1毫升）中。添加（3〇 6毫克，〇 〇8〇 毫莫耳）’並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2 毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇.1% TFA)， 而得標題化合物（0.019克’ 39%)，為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6): 5 ppm 9.01(寬廣 s.，2H)，8.92(t,lH), 8.50-8.59 (m， 2H), 8.47 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 4.74 (d, 2H). LCMS m/z 499 (M+l). 實例S9 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 基）-4-峨啶羧醯胺三氟醋酸鹽 F Π
於1達蘭小玻瓶中’使3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯曱腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及4-吡啶羧酸（9.89毫克，0.080毫莫耳）溶於 DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫耳），並將 溶液搜拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純化係 藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有0.1% TFA)，而得標題化合 物（0.011 克，32%)，為白色固體。4 NMR (400 MHz,丙酮-d6): <5 ppm 8.95 (d, 2H)，8.83 (寬廣 s” 1H), 8_15 (d，2H)，7.61-7.67 (m, 1H)， 7.49-7.55 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 4.73 (d, 2H). LCMS m/z 415.9 (M+l). 實例90 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2·氟苯基}甲 131518 -148- 200901969 基)-l，2,3-嘧二唑-4-羧醯胺
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3·(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0_〇14毫 升，0_080毫莫耳）及1，2,3-違二唑-4-羧酸（10.46毫克，0.080毫莫 耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫耳）， 並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純 化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題 化合物（0.016克，46%)，為白色固體。NMR (400 MHz，丙 酮-d6): 5 ppm 9.55 (s，1H)，8·94 (寬廣 s_，1H)，7.63 (t, 1H), 7_53 (t，1H)， 7.41-7.46 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 4.79 (d, 2H). LCMS m/z 422.8 (M+l). 實例91 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-4-甲基-1,2,3-邊二唑-5-羧醯胺
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基卜5-氣基苯曱腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及4-曱基-1,2,3-嘧二唑-5-羧酸（11.58毫克， 0.080毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30_6毫克，0.080 毫莫耳）’並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2 毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有〇·1% TFA) ’ 131518 -149- 200901969 而得標題化合物（0.014克，39%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，丙酮-d6) : δ ppm 8.50 (寬廣 s·，1H)，7.64 (t，1H)，7.48-7.55 (m， 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.81-2.86 (m, 3H). LCMS m/z 436.8 (M+l). 實例92 : N-({4-氣基-3_[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲 基)-4-(甲磺醯基）苯甲醯胺 F Ο
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升，0.080毫莫耳）及4-(甲磺醯基）苯甲酸（16·09毫克，0.080毫 莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫 耳），並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標 題化合物（0.016克，39%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，丙 酮-d6): 5 ppm 8.59 (t，1H), 8.11-8.18 (m，2H)，8.00-8.07 (m，2H), 7.63 (t， 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.16 (s, 3H). LCMS m/z 494.9 (M+l). 實例93 : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}甲 基異号峻叛醢胺 F 〇
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基] 131518 -150- 200901969 氧基}-5-氯基苯甲腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升’ 0_080毫莫耳）及5·異噚唑羧酸（9_〇9毫克’ 0.080亳莫耳） 溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (3〇 6毫克，〇 〇8〇毫莫耳）， 並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純 化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有〇.1% TFA)，而得標題 化合物（0.015克，46%)，為白色固體。1 H nmr (4〇〇 MHz，丙 酮-d6) : 6 ppm 8.65 (寬廣 s.，1H)，8.57 (d，1H)，7.63 (t，1H)，7.46-7.53 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.69 (d, 2H). LCMS m/z 405.9 (M+l). 實例94 : N-({4-氣基_3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯基j甲 基）-3-吡啶羧醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯曱腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升，0.080毫莫耳）及3-吡啶羧酸（9.89毫克，0.080毫莫耳）溶於 DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫耳），並將 溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純化係 藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合 物（0.022 克，51%)，為白色固體。WNMR (400 MHz，丙酮 _d6): δ ppm 9.23 (寬廣 s_，1H)，8.90 (d, 1H)，8_74 (寬廣 s·，1H), 8.61 (dt， 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40-7.46 (ms 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 4.72 (d, 2H). LCMS m/z 415.9 (M+l). 131518 -151 - 200901969 實例95 . Ν-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氟苯基}甲 基HH-峨哇-3-叛酿胺
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈(25毫克’ 0.080毫莫耳）' dipea (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及1Η-吡唑-3-羧酸（9_01毫克，0.080毫莫耳） 溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫耳；）， 並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純 化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有〇_i% TFA)，而得標題 化合物（0.016克，50%)，為白色固體。1h NMR (4〇0 MHz,丙 酮-d6) : 6 PPm 8.11 (寬廣 s” 1H), 7.79 (d，1H)，7.62 (t，1H), 7.36-7.46 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H). LCMS m/z 404.9 (M+l). 實例96 : N-({4-氣基_3_[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5_甲基-2-苯基-2H-1，2,3-三唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使(胺基甲基）·6_氯基·2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（25毫克’ 〇 〇8〇毫莫耳）、DIpEA (〇 〇14毫 升’ 毫莫耳）及5-曱基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸（16.33 毫克，0_080毫莫耳）溶於DMp (1毫升）中。添加HATU (3〇 6毫 克’ 0.080毫莫耳）’並將溶液攪拌過夜。以Me〇H稀釋反應 131518 -152- 200901969 混合物至2毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有 0.1/〇 TFA) ’而得標題化合物（〇 〇21克，44%)，為白色固體。 H NMR (400 MHZ，丙酮 _d6) : 5 ppm 8 53 (t，1H)，7 99 8 〇8 ㈣ 2H)， 7.63 (t, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 4.70 (d, 2H), 2.58 (s, 3H). LCMS m/z 495.9 (M+l). 實例97 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-|t基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）-2-甲基咪唾并[i，2-a】P比咬_3-叛酿胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5·氯基苯甲腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEa (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及2-甲基咪唑并[i，2_a]吡啶_3_羧酸（14.16毫 克’ 0.080毫莫耳）溶於DMF (丨毫升）中。添加HATU (3〇 6毫克， 0.080毫莫耳），並將溶液攪拌過夜。以Me〇H稀釋反應混合 物至2毫升。純化係藉逆相HpLC達成（水/乙腈，具有〇 1% TFA)，而得標題化合物（0.007克，14°/。），為黃褐色固體。1 Η NMR (400 MHz,丙酮-d6): (5 ppm 9·37 (d，1Η)，8.15-8.24 (m，1Η)，8.09 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 4.78 (d, 2H), 2.82 (s, 3H). LCMS m/z 468.9 (M+l). 實例98 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-(3-吡啶基）·ι，3·ρ塞唑_4_羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 -153 - 200901969
於1達蘭小玻瓶中’使3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氣基苯甲腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升’ 0.080毫莫耳）及2-(3-峨啶基）_1，3_嘧唑-4-羧酸（16.57毫克， 0.080毫莫耳）溶於DMF 〇毫升）中。添加(3〇 6毫克，〇刪 毫莫耳）’並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2 毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 而得標題化合物（〇_〇21克，42%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) : <5 ppm 9.40 (寬廣 s_，1Η)，8.75-8.86 (m, 1Η)，8_58 (d， 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.75 (d, 2H). LCMS m/z 498.9 (M+l). 實例99 : N-({4-氣基-3·[(3_氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱 基）-4-苯基-1,2,3-”塞二唑-5-羧醯胺
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升，0.080毫莫耳）及4-苯基-1，2,3-噻二唑-5-羧酸（16.57毫克， 0.080毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080 毫莫耳），並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2 131518 -154- 200901969 毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 而得標題化合物（0.015克，35%)，為黃褐色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6) : (5 ppm 8.51 (寬廣 s_，1Η)，7.80-7.90 (m，2Η)，7_63 (t， 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 4.65 (d, 2H). LCMS m/z 498.9 (M+l). 實例100 : N-({4-氣基-3-[(3-氱基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）_1H-p比唑-4-羧醯胺三氟醋酸鹽
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氣基苯甲腈(25毫克，0.080毫莫耳）、DIPEA (0.014毫 升，0.080毫莫耳）及1H-吡唑-4-羧酸（9_01毫克，0.080毫莫耳） 溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克，0.080毫莫耳）， 並將溶液攪拌過夜。以MeOH稀釋反應混合物至2毫升。純 化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題 化合物（0.013克，31%)，為白色固體。NMR (400 MHz，丙 酮-d6) : (5 ppm 8.09 (寬廣 s·, 2H)，8.00 (寬廣 s.，1H)，7.63 (t，1H)， 7.40-7.48 (m，2H), 7.36-7.40 (m，2H)，5.63 (寬廣 s·，1H)，4.60 (d，2H)· LCMS m/z 404.9 (M+l). 實例101 : 5·氯-N-({4-氯基-H(3-氣基-5_|t基苯基）氧基】_2_氧苯 基}f基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶羧醢胺
131518 -155- 200901969
於1達蘭小玻瓶中，使3-{[3-(胺基甲基>6_氯基_2-氟苯基] 氧基}-5-氣基苯甲腈(25毫克，〇 _毫莫耳）、DIpEA (〇 〇14毫 升0.080宅莫耳）及5-氯基-2-(曱硫基）-4-。密咬叛酸（16.44毫 克，0.080毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中。添加HATU (30.6毫克， 0.080毫莫耳），並將溶液攪拌過夜。以Me〇H稀釋反應混合 物至2毫升。純化係藉逆相hplc達成（水/乙腈，具有〇1% TFA) ’而得標題化合物（0.017克，38%)，為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6) : 5 ppm 8.73-8.81 (m, 2Η), 7_63 (t，1Η), 7.47-7.54 (m，1Η)，7.42-7.47 (m，1H)，7.36-7.41 (m，2H), 4.69 (d，2H)，2.56 (寬廣 s” 3H). LCMS m/z 496.9 (M+l). 實例102 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-{[3-(二甲胺基）丙基]氧基卜m_吲哚_2_羧醯胺
於24-井Bohdan板塊中，使5_羥基_1H•啕哚_2_羧酸乙酯（〇 1〇〇 克，0_487毫莫耳）、3-(二曱胺基）小丙醇（〇 126克，1.22毫莫耳） 及PS-三苯膦（406毫克，1.22毫莫耳）溶於thF (1毫升）中。添 加偶氮二羧酸二-第三-丁酯（1.22M，在THF中，1毫升），並 使板塊振盪過夜。使反應器板塊排乾至第二個B〇hdan板塊 中，且以THF沖洗。添加IN LiOH (1毫升），並使反應器板塊 在室溫下振盪6小時。添加in HC1 (1毫升），並使板塊排乾 至24-井板中，以THF沖洗’及蒸發溶劑。使殘留物溶於dmf 中，並過濾以移除鹽。於DMF溶液中，添加3-{[3-(胺基曱基）_6· 131518 -156- 200901969 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基笨甲腈（5〇毫克，〇161毫莫耳）， 接著為HATU (61.1毫克，0.161毫莫耳）與DIPEA (3〇微升，〇 222 毫莫耳）’並將反應混合物攪拌過夜。以Me〇H稀釋所形成 之溶液至2毫升。純化係藉逆相HpLC達成（水/乙腈，具有 0.1% TFA)，而得標題化合物（〇·008克，3%)，為玻璃物質。i η NMR (400 MHz，CDCl3-d) : 6 ppm 9.26 (寬廣 s.，1Η)，7.30-7.36 (m， 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.68 (s, 6H). LCMS m/z 555.2 (M+l). 實例103 . N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基)_5·{[2·(4_嗎福淋基）乙基]氧基}_1H-吲嗓_2_叛醯胺
於24-井Bohdan板塊中’使5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（o.ioo 克，0.487毫莫耳）、2-(4-嗎福琳基）乙醇（0.160克，1_22毫莫耳） 及PS-三苯膦（406毫克，1.22毫莫耳）溶於THF (1毫升）中。添 加偶氮二羧酸二-第三·丁酯（1.22M，在THF中，1毫升），並 使板塊振盪過夜。使反應器板塊排乾至第二個Bohdan板塊 中，且以THF沖洗。添加IN LiOH (1毫升），並使反應器板塊 在室溫下振靈6小時。添加IN HC1 (1毫升），並使板塊排乾 至24-井板中，以THF沖洗，及蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF 中，並過濾以移除鹽。於DMF溶液中，添加3-{[3-(胺基甲基）-6- 131518 -157- 200901969 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（50毫克，0.161毫莫耳）， 接著為HATU (61.1毫克，0.161毫莫耳）與DIPEA (30微升，0.222 毫莫耳）’並將反應混合物攪拌過夜。以MeOH稀釋所形成 之溶液至2毫升。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有 0.1% TFA) ’而得標題化合物（0.003克，1%)，為玻璃物質。1 η NMR (400 MHz, CDC13) ： (5 ppm 9.05-9.11 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 4H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 4H). LCMS m/z 583.1 (M+l). 實例104 : N-({4-氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-5-{[2-(1-甲基-2-四氫吡咯基）乙基]氧基卜in-啕哚-2-羧醯胺
於24-井Bohdan板塊中’使5-經基-1Η-吲ρ朵-2-叛酸乙酯（0.100 克’ 0_487毫莫耳）、2-(1-甲基-2-四氫吡咯基）乙醇（0.157克，1.22 毫莫耳）及PS-三苯膦（406毫克，1_22毫莫耳）溶於THF (1毫升） 中。添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯（1.22M，在THF中，1毫升） ’並使板塊振盪過夜。使反應器板塊排乾至第二個B〇hdan 板塊中’且以THF沖洗。添加IN LiOH (1毫升），並使反應器 板塊在室溫下振盪6小時。添加IN HC1 (1毫升），並使板塊 排乾至24-井板中’以THF沖洗，及蒸發溶劑。使殘留物溶 於DMF中，並過濾以移除鹽。於DMF溶液中，添加3_{[3_(胺 131518 158- 200901969 基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基笨甲腈（5〇毫克，0.161 毫莫耳）’接著為HATU (61.1毫克，0.161毫莫耳）與DIPEA (30 微升’ 0.222毫莫耳）’並將反應混合物授拌過夜。以Me〇H 稀釋所形成之溶液至2毫升。純化係藉逆相HpLC達成（水/ 乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（0.007克，2%)，為 玻璃物質。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 ppm 9.50 (寬廣 s_，1H)， 7.22-7.39 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 4H), 2.39-2.51 (m, 1H), 2.24- 2.36 (m, 1H)，2.16 (寬廣 s., 2H), 1.91-2.08 (m, 3H). LCMS m/z 581.1 (M+l). 實例105 : N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}甲 基)-5-{[2-(二曱胺基）乙基】氧基}-lH-吲哚-2-羧醮胺 F Ο
( 於24-井Bohdan板塊中’使5-經基-1H-4嗓-2-叛酸乙酯（0.100
克，0.487毫莫耳）、2-(二甲胺基）乙醇（〇·ι〇9克，1.22毫莫耳） 及PS-三苯膦（406毫克，1.22毫莫耳）溶於THF(1毫升）中。添 加偶氮二羧酸二-第三-丁醋（1.22M，在THF中，1毫升），並 使板塊振盪過夜。使反應器板塊排乾至第二個Bohdan板塊 中，且以THF沖洗。添加IN LiOH (1毫升），並使反應器板塊 在室溫下振盪6小時。添加IN HC1 (1毫升），並使板塊排乾 至24-井板中，以THF沖洗’及蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF 131518 •159· 200901969 中，並過濾以移除鹽。於DMF溶液中，添加3-{[3-(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氣基苯甲腈（50毫克，0.161亳莫耳）， 接著為HATU (61.1毫克，0.161毫莫耳）與DIPEA (30微升，0.222 毫莫耳）’並將反應混合物攪拌過夜。以MeOH稀釋所形成 之溶液至2毫升。純化係藉逆相hplc達成（水/乙腈，具有 0.1¾ TFA) ’而得標題化合物（0.008克，3%)，為玻璃物質。1 η NMR (400 MHz, CDC13 ) ： 5 ppm 9.28 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.59 (s, 6H). LCMS m/z 541.1 (M+l). 實例106 : N-({4-氣基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基】-2·說苯基}甲 基)-5-[(3_經丁基）氧基]-1Η-Θ丨嗓-2-叛酿胺
於24-井Bohdan板塊中，使5-經基-1H-M丨嗓-2-叛酸乙酯（o.ioo I 克，0·487毫莫耳）、1，3-丁二醇（o.iio克，1.22毫莫耳）及ps-三 苯膦（406毫克，1.22毫莫耳）溶於THF (1毫升）中。添加偶氮 二羧酸二-第三-丁醋（1_22M，在THF中，1毫升），並使板塊 振盪過夜。使反應器板塊排乾至第二個Bohdan板塊中，且 以THF沖洗。添加IN LiOH (1毫升），並使反應器板塊在室溫 下振盪6小時。添加IN HC1 (1毫升），並使板塊排乾至24-井 板中’以THF沖洗，及蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF中， 並過濾以移除鹽。於DMF溶液中，添加3-{[3-(胺基曱基）-6- 131518 -160- 200901969 氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氯基苯甲腈（50毫克，〇161毫莫耳）， 接著為HATU (61.1毫克，0.161亳莫耳）與DIPEA (30微升，0.222 毫莫耳）’並將反應混合物攪拌過夜。以MeOH稀釋所形成 之溶液至2毫升。純化係藉逆相hplc達成（水/乙腈，具有 0.1% TFA) ’而得標題化合物⑴〇16克，6%)，為玻璃物質。1 η NMR (400 MHz，CDC13) : 5 ppm 9.42 (寬廣 s” 1Η)，7.26-7.38 (m，4Η)， 7.16 (t5 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.07-4.24 (m, 3H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.29 (d, 3H). LCMS m/z 540.3 (M-l). 實例107 : N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(3S)-3,4-二羥基丁基]氧基卜1H吲哚_2_羧醯胺
步驟A: 5-[(苯基甲基）氧基]·1H_吲哚义：二羧酸•二甲基乙 基）2·乙酉旨
於Η(苯基曱基）氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（24.91克，84毫莫 耳）在THF中之溶液内，添加PS-DMAP (9.37克，16.87毫莫耳） 與BoC2〇 (23.50毫升，ιοί毫莫耳），並將反應物於室溫下搜 掉’直到無5-[(苯基甲基）氧基]_1H_峭哚_2_羧酸乙酯（24 91克， 84毫莫耳）留下為止。過濾樹脂，及蒸發溶劑。純化係藉管 131518 -161 - 200901969 柱層析達成（0至20% EtOAc/己烷）’而得標題化合物（33.9克， >99%):，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSOO : δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.29 (t, 3H). LCMS m/z 294.6 (M-100). 步驟B : 5-經基-ΙΗ-Θ丨嗓-1,2-二叛酸l-(l，l_二甲基乙基）2_乙醋
於5_[(苯基甲基）氧基]-1H-M丨嗓-1,2-二叛酸ΐ-(ι,ι_二甲基乙 基）2-乙酯（33_92克，86毫莫耳）之溶液中，添加甲酸銨（54」 克’ 858毫莫耳）與Pd/C (1.00克，0.470毫莫耳）。將混合物攪 掉’直到TLC顯示起始物質已消耗為止。使混合物經過石夕 藻土過濾’及蒸發。使殘留物以DCM與水分配，以鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥’及蒸發至矽膠上。純化係藉管柱層 析達成（0至40% EtOAc/己烷），而得標題化合物（25 〇3克， 96%)，為白色固體。iHNMR(400 MHZ，DMSO-d6): 5 ppm9.36(s， 1H), 7.75 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 1-52 (s, 9H), 1.27 (t, 3H). LCMS m/z 304.8 (M-l). 步驟C: 5-({2-[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜_4_基]乙基）氧基)_1H_ 吲哚-1，2-二羧酸1-(1，1-二甲基乙基）2_乙酯
131518 -162· 200901969 克’ 1·638毫莫耳）在DCM中之溶液内，添加2-[(4S)-2,2-二甲基 -1，3-二氧伍圜-4-基]乙醇（0.287克，1.965毫莫耳）、PS-三苯膦 (0.546克，1.64毫莫耳）及偶氮二羧酸二-第三_丁酯（〇 377克， 1.64毫莫耳）。將所形成之混合物在45°C下攪拌過夜。將混 合物倒入水與EtOAc中。分離有機層，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及蒸發至矽膠上。純化係藉管柱層析達成（〇至50〇/〇 EtOAc/己烧），而得標題化合物（0.167克，24%)，為油狀物。 1 H NMR (400 MHz, CDC13 )： δ ppm 7.94 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.06-4.17 (m, 3H), 3.64 (t, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32-1.39 (m, 6H) 步驟D : 5-({2-[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4_基]乙基}氧 基）·1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基课基}_1H_吲哚_2_羧酸
於5_({2-[(4S)-2,2-二曱基_1，3_二氧伍園_4_基]乙基}氧基）_m吲 哚-1，2-二羧酸Hu_二曱基乙基）2_乙酯（167毫克，〇J85毫莫 耳）在Me0H (2毫升）中之溶液内，添加IN LiOH (0_58毫升）。 出現沉澱物，並添加THF (2毫升）。將溶液攪拌，直到TLC 顯示起始物質已消耗為止。以1NHC1 (0.58毫升）使反應混合 物泮滅’及蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，且以1Ν Ν&〇Η 萃取。以濃HC1使水層酸化，直到沉澱物形成為止，然後以 EtOAc分配。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發溶劑。 直接使用粗製物質，無需進一步純化。 131518 -163- 200901969 步驟E : N-({4-氣基-3-[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-{[(3S)-3,4-二經基丁基]氧基}·1Η_吲哚_2_羧醯胺
於3-{[3-(胺基曱基>6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈 (25.0 毫克，〇_〇80 毫莫耳）、5_({2_[(4S)_2,2_二甲基-a二氧伍園 -4-基]乙基}氧基）-1Η-吲哚-2-羧酸(24.53毫克，0.080毫莫耳）及 DIPEA (0.014毫升，0.080毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液 内’添加HATU (30.6毫克’ 0.080毫莫耳）。2小時後，將反應 混合物倒入EtOAc與水中。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥， 及蒸發溶劑。以MeOH稀釋殘留物至2毫升。純化係藉逆相 HPLC達成（水/乙腈，具有〇·ι% TFA)，而得標題化合物（〇 〇19 克，42%)，為白色固體。iHNMR (400 MHz，丙酮-d6) : 5 ppm 10.67 (寬廣 s” 1H)，8.31 (t, 1H)，7.60 (t, 1H)，7.46 (d，1H), 7.40-7.42 (m， 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H). LCMS m/z 558.0 (M+l). 實例108 : N-({4-氣基-3_[(3-氯基-5-氱基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）_7-甲基p朵-2-叛酿胺 F Ο
將HATU (0,072克，0.19毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）·心氯 131518 -164- 200901969 基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（〇_〇40克，0.13毫莫耳）、7_ 甲基-1H-啕哚-2-羧酸（0.033克，0.19毫莫耳）及DIPEA (0.033毫 升，0.19毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。1小時後，以 醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。將有機層以水與鹽水洗 滌’以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化（己炫> /EtO Ac)，獲得黏性固體，將其以曱醇研製，及 在真空下乾燥’而得標題化合物（〇_〇35克，57%)，為白色固 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.38 (s, 1H)，8.99 (t，1H)， 7.81 (s, 1H), 7.26-7.63 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.68-7.06 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), 2.21-2.69 (s, 3H). MS ： m/z 468 (M+l). 實例109 : 5-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2氟苯 基}甲基）-1Η-吲哚·2-羧醢胺 C r\
將HATU (91毫克，〇·24毫莫耳）添加至3_{[3_(胺基曱基)_6_氣 基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（5〇毫克，〇16毫莫耳）、5_ 氯基-1Η-Θ卜木-2-羧酸（5〇毫克，〇 24毫莫耳）及mpEA (〇 〇42毫 升，0_24毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。丨小時後， 以酸乙酉曰與水稀釋反應混合物。過慮已沉殺之固體，以 甲醇研1 ’及在真空下乾燥’而得標題化合物（讀5克， 57%)為灰白色固體。1H刪尺（4〇〇 MHz，DMs〇〇:占酔i i 82 (,1H), 9.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 4.56 (d, 2H). MS ： m/z 488 (M+l). 131518 -165- 200901969 實例110 : 6-氣-N-({4-氣基-3-[(3·氣基_5·氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η-吲哚_2_羧醯胺
將HATU (91毫克’ 0.24毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基氯 基-2-氟本基]氧基}-5-氣基苯甲腈（〇_〇5〇克，0.16毫莫耳）、卜 氯基-1Η-吲哚-2-羧酸（0.050克，0.24毫莫耳）及DIPEA (0.042毫 升’ 0.24毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内。1小時後， 以醋酸乙醋與水稀釋反應混合物。分離有機層，以硫酸納 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（己燒 /EtOAc)，而得標題化合物（〇.〇33克，42%)，為白色固體。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.76 (s, 1H), 9.09 (t, 1H), 7.81 (s 1H)，7.64 (d，1H)，7.45-7.54 (m，3H)，7.36-7.44 (m, 2H), 7.19 (s, 1H)，7.04 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H). MS · m/z 488 (M+l). 實例111 : 5-胺基_N_({4_氣基_3_[(3_氣基！氰基苯基）氧基卜2氣 苯基}甲基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 5-胺基_出_吲哚_2_羧酸乙酯
於5-硝基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯（o.loo克，〇_43毫莫耳）在5毫 升無水乙醇中之懸浮液内，添加5%鈀/碳（0.045克，0.021毫 131518 -166- 200901969
莫耳）。將混合物抽氣，並以氮沖洗，然後充填在5〇泗下 之風3小時後，使反應混合物經過>5夕藻土過遽，及蒸發濾、 液，而得標題化合物（0.053克，60%)，為淡褐色固體。I H (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 11.33 (s，1H), 7_1〇 (d, 1H)，6.78 (d, 1H)， 6.58-6.69 (m，2H)，4.70 (寬廣 s.，2H)，4.25 (q，2H)，1.27 (t，3H). MS : m/z 205 (M+l). 步驟B :
5-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）_1H_吲哚 X -2-羧酸 Ο
ΗΝ
COOH 將二碳酸二-第三-丁酯（0·133克’ 0 61毫莫耳）添加至5胺基 -1H-吲哚-2-羧酸乙酯（0.050克，0.245毫莫耳）與三乙胺（〇 i毫 升，0.73毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之溶液内。於室溫下 攪拌過夜後’蒸發溶劑’獲得5-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾 基}胺基）-1Η-啕哚-2-羧酸乙酯（0.149克），為淡褐色固體。使 粗產物溶於THF:甲醇：水/3:1:1 (L5毫升）中，並添加氫氧 化锂（0.059克’ 2.45毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌過夜。 蒸發溶劑，及使殘留物溶於水中，並以1N HC1水溶液酸化。 將所形成之懸浮液以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以硫酸 納脫水乾無，過慮，及ί辰縮，而得標題化合物（〇·〇35克，52%， 歷經兩個步驟）’為灰白色固體。NMR (_ ΜΗζ， DMSO-d6):占 ppm 11.46 (s，1Η), 9.11 (s，1Η)，7.73 (s, 1Η), 7-22-7.29 (m， 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS · m/z 275 (M-l). 131518 -167- 200901969 步驟C : (2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基;)氧基]_2_氟苯基} 曱基）胺基]羰基}-1Η-峋哚-5-基）胺基曱酸ι，ι_二甲基乙醋
將HATU (0.064克’ 0.168毫莫耳）添加至(胺基甲基）_6_ 氣基-2-氣本基]氧基}-5-氯基苯甲赌（0.035克，0.112毫莫耳）、 5-({[(1，1-一甲基乙基）氧基]幾基}胺基）-lH-p5| p朵-2-叛酸（0.032 克，0.116宅莫耳）及〇1?£八(0_030毫升，〇.168毫莫耳）在1)]^1?(1 毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌15小時。添加 水與EtOAc。分離有機層，並以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及濃縮，而得標題化合物（0.038克，60%)，為無色 油。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 ppm 9.67 (s，1H)，7.75 (s, 1H)， 7.17-7.37 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.80 (m, 1H)，6.6〇 (s，1H)，4.69 (d, 2H)，1.52 (m, 9H). MS : m/z 569 ⑽. 131518 步驟D : 5-胺基-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
將二氟醋酸（0.5毫升’ 6.49毫莫耳）添加至（2-{[({4-氯基_3七3_ 氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）胺基]羰基}_1Η_β嗓 -5-基）胺基曱酸丨山二甲基乙酯（〇 〇38克，〇 〇66毫莫耳）在二氯 甲院（2毫升）中之懸浮液内。將所形成之溶液在室溫下授摔 •168- 200901969 2小時。蒸發溶劑’及使殘留物藉逆相hplc純化（水/乙腈， 具有0.1% TFA) ’而得標題化合物⑴〇17克，44%)，為白色固 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 ppm 11.85 (s，1H)，9·57 (寬 廣 s·，2Η)，9.07 (s，1Η)，7.78 (s，1Η)，7.41-7.57 (m，5Η)，7.32-7.41 (m, 1Η)， 7.17 (s，1H)，6.99-7.13 (m，1H)，4.53 (s，2H). MS : m/z 469 (M+l). 實例112 : (2-{[({4-氣基_3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氣苯基} 甲基）胺基]羰基}-1Η-吲哚-7-基）胺基甲酸i，i-二甲基乙酯
步驟A : 7-胺基-1H-啕哚-2-綾酸乙酯
於Fisher-Porter容器中，將氧化鉑（IV) (〇 〇24克，〇1〇7毫莫耳） 添加至7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（〇.1〇克，〇.3〇毫莫耳）在乙 醇（20毫升）中之懸浮液内。將混合物抽氣，並以氮沖洗三 次，以氫（60 psi)沖洗，且抽氣三次，然後充填氫（6〇 psi)。3〇 分鐘後，使反應混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，及使 殘留物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物 (0.324 克，74%) ’ 為黃色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) : <5 ppm 9.60 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.44 (t, 3H). MS ： m/z 205 (M+l). 步驟B : 7-({[(U-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）-lH-吲哚-2-羧酸 131518 -169· 200901969
將二碳酸二-第三-丁酯（0.389克，1.78毫莫耳）添加至7_胺基 -1H-峭哚-2-羧酸乙酯（0_303克，1.48毫莫耳）與三乙胺（〇 41毫 升，2_97毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液内。於室溫 下攪拌過夜後’將反應混合物以二氯曱烷與水稀釋。分離 有機層，以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（0·271克，6〇%)，為淡 黃色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13): 5 ppm 10.30 (s，1Η)，7 46 汍 1H)，7·21 (d，1H)，6.98-7.09 (m，1H)，6.93 (d，1H)，6.82 (s, 1H), 4.42 (q， 2H), 1.53-1.58 (m, 9H), 1.42 (t, 3H). MS ： m/z 305 (M+l). 步驟C : 7-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）啕哚羧酸
將氫氧化鋰（0.196克，8.18毫莫耳）添加至7_({[(u_二甲基 % 六-Τ;T/σ 芏 一 T 基乙 I }胺基）-1Η-吲哚羧酸乙酯（0.249克，0.818毫莫 MeOH :水/3:1:1 (5毫升）中之溶液内。將混合物 在至下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水中，以 6N HC1水溶液酸化，i 鈉脫水乾燥，及濃縮， 且以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸 ’而得標題化合物（0.206克，9〇%)，為 131518 •170- 200901969 白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 11.36 (s, 1H)，9.29 (s 1H)，7.28-7.53 (m，2H)，7.14-7.28 (m，2H), 6.97-7.13 (m，1H)，1.41-1.80 (m, 9H). MS m/z 277 (M+l). 步驟D : (2-{[({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基} 甲基）胺基機基丨p朵-7-基）胺基曱酸1,1-二曱基乙酉旨
將HATU (0.055克，〇_145毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_ 亂基-2-氟本基]氧基}-5-氯基苯甲赌（〇_〇3〇克，0.096毫莫耳）、 7-({[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基）·1Η-吲哚_2_羧酸（〇 〇26 克’ 0.096毫莫耳）及DIPEA (0.025毫升，0.145毫莫耳）在DMF (1 毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後以水 與醋酸乙酯萃取。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合 物（0.027 克，44%)，為白色固體。iHNMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6): δ ppm 11.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.07 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 1.5 (s, 9H). MS · m/z 569 (M). 實例113 : 7-胺基_N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟 苯基}曱基）-1Η-吲嗓_2-缓酿胺
131518 -171 - 200901969 將三氟醋酸（0.028毫升，0.369毫莫耳）添加至（2_{[({4_氣基 -3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基;1-2-氟苯基}甲基）胺基]羰基）_1H_ 吲哚-7-基）胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（〇 〇21克，〇 〇37毫莫耳）在 二氯甲烷中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑’並使殘留物藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇.1% TFA)，而得標題化合物（0.009克，45%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ： δ ppm 11.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.58 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 6.82-6.97 (m, 1H), 6.62-6.75 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H). MS ： m/z 469 (M+l). 5-胺基-N-({4·氣基-3_[(3·氣基-5-氟基笨基）氧基】-2-氟苯基}曱 基）-1Η-吲哚-2-羧醢胺之醯胺衍生物之一般製備法 將雙（2-酮基-3-四氫哼唑基）氣化次膦醯（〇·〇65克，0.257毫莫 耳）添加至5-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟 苯基}甲基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽（0.050克，0.086毫莫 耳）、羧酸（0.086毫莫耳）及DIPEA (0.075毫升，0.429毫莫耳） 在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘。以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。將有機層以水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析（己烷： EtOAc)，藉以曱醇研製，或藉逆相HPLC (水/乙腈，具有0.1% TFA)純化。 實例114 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-5-[(4-吡啶基羰基）胺基】_1Η-啕哚-2-羧醯胺 131518 •172· 200901969
標題化合物（0.020克，34%產率）係按一般程序中所述之類 似方式’製自.5-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氣本基}甲基）-1Η-ρ?1 ρ朵-2-叛酿胺三氟醋酸鹽（ο.%。克， 0.103毫莫耳）、4-吡啶羧酸（0.013克，0.103毫莫耳）、DIpEA (0.090毫升，0.514毫莫耳）及雙(2-酮基-3-四氫噚唑基)氯化次 膦醯(0.079 克，0.309 毫莫耳）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): (J ppm 11.64 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.90-9.22 (m, 1H), 8.76 (d, 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.56 (d, 2H). MS ： m/z 574 (M+l). 實例115 · N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-丨(3-吡啶基羰基）胺基]-1H-吲哚_2_羧醯胺
標題化合物（0.011克，19%)係按一般程序中所述之類似方 式，製自5-胺基-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟 苯基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽（0.050克，0.086毫莫 耳）、3-吡啶羧酸（0.011克，〇·〇86毫莫耳）、DIPEA (0.075毫升， 0.43毫莫耳）及雙（2-酮基-3-四氫噚唑基）氯化次膦醯（0.065 克，0.257 毫莫耳）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ):占 ppm 11.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72-7.97 (m, 1H), 7.32-7.97 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 4.58 (d, 2H). MS ： m/z 131518 -173- 200901969 574 (M+l). 實例U6 : 5-(分丙胺酿基胺基)_队({4_氣基_3_[(3_氣基j氣基苯 基）氣基]-2-氣苯基}甲基)-1Η-弓卜朵_2-叛酿胺
ΝΗ. Μ F 〇
Cl 按本文中所述一般程序之類似方式，將5_胺基_N_({4•氯基 -3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_出_吲哚_2_羧醯 " 胺三氟醋酸鹽（0.1⑻克，0.213毫莫耳），以N_{[(u_:甲基乙 基）氧基]羰基}-分丙胺酸(0.040克，0.213毫莫耳）、DIPEA (0.19 毫升’ 1.07毫莫耳）及雙（2-酮基_3_四氫p号唑基）氯化次膦醯 (0.163克，0.639毫莫耳）處理，而得粗製{3_[(2_{阶4_氣基_3_[(3_ 氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）胺基]羰基引哚 -5·基）胺基]-3-酮基丙基}胺基曱酸二曱基乙酯，為黃色固 體。使此粗製物質（0.027克，0.042毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（1 毫升）中，並在室溫下，以三氟醋酸（0.25毫升，3.24毫莫耳） 、 處理1小時。蒸發溶劑’及使殘留物藉逆相HPLC純化（水/ 乙腈，具有0.1%TFA)，而得標題化合物（0.017克，62%)，為 白色固體。1 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 6 ppm 11·59 (s, 1H), 10.01 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63-7.79 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.94-3.19 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 2H). MS ： m/z 540 (M+l). 實例 1Π : (2S)-2-{[(2-{[({4-|L 基-3-[(3-氣基-5-lt 基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基】羰基}_1H-啕哚-5·基）胺基】羰基}-l-四氫吡 131518 •174· 200901969 咯羧酸ι，ι-二甲基乙酯 200901969 Cl
Y 按本文中所述之一般程序，將5_胺基_Ν_({4_氣基_3_[(3_氣基 -5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_1H_py哚_2_羧醯胺三氟醋 酸鹽（0._克’ 0.103毫莫耳）’以丨-汛丨山二甲基乙基）氧基機 基}-L-脯胺酸（0.022 克，0.103 毫莫耳）、DIPEA (0.090 毫升，〇·514 毫莫耳）及雙（2-酮基-3-四氫噚唑基）氯化次膦醯（0.079克， 0.309毫莫耳）處理。使粗產物藉矽膠層析純化（己烷/醋酸乙 酯），而得標題化合物（0.035克，51%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.51 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), Ί.11 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.24-3.45 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.62-1.92 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). MS : m/z 666 (M+l). 實例118 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基·5·氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-(L-脯胺酿基胺基吲嗓_2_缓酿胺三氟酷酸鹽
將三氟醋酸(0.25毫升，3.24亳莫耳）添加至（2S)_2-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）胺基】羰 基}-1Η-嘀哚-5-基）胺基]幾基卜丨_四氫吡咯羧酸丨，〗-二甲基乙酯 (0.013克，0.020毫莫耳）在二氯甲烷〇毫升）中之懸浮液内。 131518 -175· 200901969 將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，而得標題 化合物（0.013克，98%)灰白色固體。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)： δ ppm 11.67 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 1.75-2.14 (m, 4H). MS : m/z 566 (M)_ 實例119 :叫{4_氣基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-IL苯基}甲 基)-5-[(N-甲基甘胺醯基）胺基]-ΐΗ-β丨嗓-2-叛醯胺 F Π
藉由本文中所述之一般程序’ {2-[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]羰基}1Η_吲哚_5_基）胺 基]-2-酮基乙基}甲基胺基曱酸ι，ι_二甲基乙酯（〇〇3〇克，45〇/〇) 係製自5-胺基-Ν-({4-氯基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-111-4丨嗓-2-缓酿胺三氟醋酸鹽（〇 〇6〇克，0 0103毫莫 耳）、N-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}-N-曱基甘胺酸（0.019克， 0.103毫莫耳）、DIPEA (0_090毫升，0.514毫莫耳）及雙(2_酮基·3_ 四氫吟唑基）氣化次膦醯（0.079克，〇 3〇9毫莫耳）。純化係藉 石夕膠層析達成（己烷/醋酸乙酯）。於室溫下，將{2_[(2_{[({4_ 氯基-3-[(3-氯基-5-氰基本基）氧基]_2_氟苯基}甲基）胺基]数 基}1Η，哚_5_基）胺基]_2_酮基乙基}甲基胺基甲酸甲基 乙酯（0.027克，0.042毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液， 以三氟醋酸（0.25毫升，3.24毫莫耳）處理。蒸發溶劑，而得 131518 -176· 200901969 標題化合物（0.027克，98%)，為灰白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 11.61 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). MS ： m/z 539 (M+l). 實例m : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-5-(甘胺醢胺基）·1Η-吲哚羧醯胺三氟醋酸鹽
按本文中所述之類似方式，將5_胺基_N_({4_氯基_3_[(3_氣基 -5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_1H_啕哚_2_羧醯胺三氟醋 酸鹽（0.060克，〇_〇1〇3毫莫耳）’以N_{[(l5l_二曱基乙基）氧基] 羰基}甘胺酸（0.018克，0.103毫莫耳）、DIPEA (0.090毫升，0.514
毫莫耳）及雙（2-_基_3_四氫p号嗤基）氣化次膦酿（0.079克， 0.309毫莫耳）處理’而得粗製{2_[(2_{[({4_氯基_3_[(3_氣基_5_氰 基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]羰基卜1H_吲哚_5_基）胺 基]-2-酮基乙基}胺基甲酸二甲基乙酯⑴〇31克），為灰白色 固體。將此物質以三氟醋酸（〇 3〇毫升，3 89毫莫耳）在二氣 甲烷（1毫升）中處理1小時。蒸發溶劑，而得標題化合物 (0.011 克，4〇%)，為白色固體。lHNMR(4〇OHzDMSO〇:占卯爪 11.60 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (s, 2H). MS ： m/z 526 (M+l). 131518 -177- 200901969 實例121 : 5-(乙醯胺基>N_({4_氣基j[(3_氣基_s氰基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基)-1Η-吲嗓-2-叛酿胺
步驟A : 5-硝基-1H-吲哚汰2-二羧酸丨-⑴^二甲基乙基）2_乙酯 V- 將二碳酸二-第三-丁顆（1.86克，8·55毫莫耳）與N，N_二甲胺 基吡啶（0.52克，4.27毫莫耳）添加至5_硝基_出_吲哚_2羧酸乙 酯（1.00克，4.27毫莫耳）在二氯甲烷(3〇毫升）與丁证（8毫升） 中之懸浮液内。在室溫下攪拌2小時後，添加飽和氣化鈉水 溶液中之0.2M HC1 (80毫升）。然後，將混合物以二氣甲烷萃 取。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（1〇5克， 74%)，為白色固體。NMR (400 MHz, CDCl3):占 ppm 8 51 (山 1H), 8.23-8.29 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.39 (t, 3H). MS ： m/z 335 (M+H). 步驟b : 5-胺基-m，嗓-u-二m酸•二甲基乙基
C0,Et 於Fisher-Porter容器中，將氧化鉑（IV) (〇 〇〇34克，〇 〇15毫莫 耳）添加至5-硝基-1H-吲哚-l，2-二羧酸μ。}二甲基乙基）2_乙 131518 -178- 200901969 酯（0.1克，0.299毫莫耳）在乙醇（4毫升）中之懸浮液内。將混 合物抽氣’並以氮沖洗三次，以氫（60 psi)沖洗，及抽氣三 次，然後充填氫（60 psi)。45分鐘後，使反應混合物經過妙 藻土過濾。濃縮濾液，而得標題化合物（91毫克），為黃色 結晶性固體。1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 ppm 7.85 (d，1H)，6.92 (s，1H)，6.76-6.85 (m, 2H)，4·35 (q，2H)，3.64 (s，2H)，1.60 (s，9H)，1.37 (t 3H). MS ： m/z 305 (M+H). 步驟C : 5-(乙醯胺基）-lH-吲嗓-l，2-二缓酸二曱基乙基）2_ 乙酯 Y°
將氣化乙醯（0.019毫升，0.269毫莫耳）添加至5_胺基·1H_吲 哚-1，2-二羧酸1-(1，1-二甲基乙基）2_乙酯（〇 〇82克，〇 269毫莫耳） 與三乙胺（0.075毫升，0.539毫莫耳）在二氯曱烷（15毫升）中 之溶液内。15分鐘後，將反應混合物以二氣曱院與水稀釋。 分離有機層’以硫酸納脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（〇 〇41克），為白 色固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13):占 ppm 7 87-7 97 (m, 2H)，7 61 (s，1H)，7.27 (d, 1H)，6.98 (s，1H)，4.34 (q，2H), 2.14 (s，3H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (t, 3H). MS ： m/z 347 (M+l). 步驟D : 5-(乙醯胺基）-lH-啕哚-2-叛酸 131518 -179· 200901969 Ύ°
將氫氧化鋰（0.028克，U84毫莫耳）添加至5_(乙醯胺基）_1Η_
加熱1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於水中，以6N °C下加熱1小時。； 水溶液酸化， 且以二氣曱烷萃取。將水層中形成之固體藉 過濾收集，及乾燥，而得標題化合物（〇 〇1 i克，43%)，為白 色固體。1 H NMR _ MHz，DMSad6):占 ppm 12別（s，1H)，J! 63 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). MS ： m/z 219 (M+l). 步驟E : 5-(乙醯胺基）_N_({4_氣基_3_[(3_氣基_5_氰基笨基）氧 基]-2-氟苯基}曱基嗓-2-缓醯胺
將HATU (0.023克，0.062毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5_氣基苯曱腈（〇_〇13克，0.041毫莫耳）、 5-(乙醯胺基）-1Η-啕哚-2-羧酸（〇_〇〇9克，〇_〇41毫莫耳）及DIPEA (0.011毫升，0.062毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之溶液内。將 反應混合物在室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯與水萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。以甲 醇研製殘留物，而得標題化合物（0.009克，43%)，為白色固 體。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 11.50 (s, 1H), 9.74 (s 1H) 131518 •180- 200901969 8.95 (s，1H)，7.91 (s，1H), 7.78 h 山、 …… « (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15-7.24 m、， 、τ、，Λ 仰，1H)，7.06 (s, 1H)，4.53 (s, 2H)，1.98 (s， 3H). MS ： m/z 511 (M+l). 實例122 : 6-(乙醯胺基)_N俗氣基嫌氣基各氣基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基)_1H-吲哚·2炎酿胺
f Ο,Ν
C〇2Me 步驟A · 6-硝基-1H-4丨味·2-缓酸甲 將硫l (1毫升，18.76毫莫耳）添加至6_硝基〖Η啕哚_2羧酸 (0.5克’ 2.425毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之懸浮㈣。將混合 物加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒 入冰/水中，以碳酸氫鈉中和，並以醋酸乙酯萃取。合併有 機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物（〇 433 克 ’ 81°/〇) ’ 為黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13 >: 5 ppm 9J1 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.70-4.24 (m, 3H). MS ： m/z 221 (M+l). 步驟B : 6-硝基-1H-啕哚-1，2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基）2_甲酯
將二碳酸二-第三-丁酯（〇·425克’ h948毫莫耳）與N，N-二曱 131518 -181 - 200901969 胺基吡啶（0.238克，1.948毫莫耳）添加至6_硝基_m-吲哚_2_羧 酸f醋（0.429克’1.94S毫莫耳）在二氯〒烷〇5亳升）中之懸浮 液内。將混合物在室溫下攪拌〗小時。蒸發溶劑，及使殘留 物藉管柱層析純化（己烷/Et0Ac)，而得標題化合物(〇 455 克 ’ 73%) ’ 為灰白色固體。1HNMR(_MHz，CDCim ppm 8.87-9.13 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.07 (s5 1H), 3.93 (s, 3H), 1.70 (s, 9H). MS · m/z 321 (M+l). 步驟C ·· 6-胺基-1H-W哚-丨，^二羧酸丨…山二甲基乙基）2_甲酯
-CO,Me 將氧化鉑（IV) (0.016克，0_069毫莫耳）添加至卜硝基_ih-啕 哚-1，2-二羧酸1_(U-二甲基乙基)2_甲酯（〇 443克，丨毫莫耳） 在乙醇(20毫升)中之懸浮液内。將混合物抽氣，並以氮沖 洗三次，以氫(50 psi)沖洗，及抽氣三次，然後充填氫(5〇㈣。 1小時後，添加醋酸乙酯，並使混合物經過矽藻土過濾。蒸 發溶劑，而得標題化合物（0 373克，93%)，為白色固體。4 NMR (400 MHz，CDCl3-d) : 5 ppm 7.41 (d，1H)，7.35 (d，1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS ： m/z 291 (M+l). 步驟〇.6-(乙醯胺基）-11^?丨哚-1，2-二羧酸1-(1,1_二甲基乙基）2_ 甲醋 人
H 吲 將氣化乙醯（0.027毫升，〇·379毫莫耳）添加至6_胺基心私 131518 200901969 哚-U-二羧酸HU-二甲基乙基）2_甲醋（〇 1〇〇克，〇 344毫莫耳） 與二乙胺（0.096毫升，0.689毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之 溶液内。30分鐘後，將反應混合物以二氣甲烷與水稀釋。 分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化（己烧/EtOAc) ’而得標題化合物（〇 〇89克’ 94%)， 為白色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : <5 ppm 8.33 (s, 1H), 7·52 (d, 1Η), 7.41 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (s, 9H). MS ： m/z 332 (M) 步驟E : 6-(乙醯胺基）-lH-峋哚-2-叛酸
Η Η 將氫氧化鋰（0.063克，2.65毫莫耳）添加至6_(乙醯胺基）_1Η_ 吲哚-1，2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基）2_甲酯⑴〇88克，〇 265毫莫 耳）在THF .甲醇：水/3:1:1 (3.5毫升）中之溶液内。將混合物 在50°C下加熱1小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於水中，以1N HC1水溶液酸化，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，及濃縮，而得標題化合物（0 〇33克，54%)，為淡黃 色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 ppm 12.72 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). MS ： m/z 219 (M+l). 步驟F: 6-(乙醯胺基）-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-ρ5| p朵-2-羧醢胺
13151S -183- 200901969
將HATU (0.086克’ 〇·227毫莫耳）添加至3_{[3 (胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈(0.047克，〇.151毫莫耳）、 6- (乙醯胺基）-1Η-吲哚-2-羧酸（0.033克，〇」51毫莫耳）及DIPEA (0.040毫升，0.227毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液内。將混 合物在室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯與水稀釋反應混合 物。以水洗滌有機層’並以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑。 將所形成之油以二氣甲烷：曱醇研製。藉過濾收集所形成 之口體，及在真空下乾燥，而得標題化合物（0.024克，31%)， 為灰白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.46 (s，1H), 9·85 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40-7.53 (m> 4H), 7- 35 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.00 (s, 3H). MS ： m/z 511 (M+l). 實例123 : 6-胺基氣基-H(3_氣基冬氰基苯基）氧基】_2_氟 苯基}甲基）-1Η-叫哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 6-胺基-1H-吲嗓-2-叛酸曱醋
C〇2Me 將一氟醋酸（〇_5毫升，6.49毫莫耳）添加至6_胺基_1η_ρ5丨哚 ’2 —鲮酸1_(1，1-二甲基乙基）2_甲酯（〇15()克，〇 517毫莫耳） 131518 -184- 200901969 在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下授摔2 小時。蒸發溶劑’而得標題化合物（〇.175克，81%)，為白色 固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 11.86 (s，1H)，8.89 (寬 廣 s·，2H)，7_61 (d，1H)，7.16 (s，1H)，7_12 (d，1H)，6.85 (dd, 1H), 3.84 (s 3H). MS m/z 191 (M+l) 步驟B : 6-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]艘基}胺基）_m_^哚_2•叛酸 甲酯
將二碳酸二-第三-丁酯（0.089克，0.406毫莫耳）與三乙胺 (0_170毫升，1.219宅莫耳）添加至6-胺基-iH-p?丨p朵-2-竣酸甲醋 (0.170克，0.406毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液内。將 混合物在室溫下攪拌1小時，然後以二氣甲烷稀釋，並以水 與鹽水洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發， 而得標題化合物（0.134克，>99%)，為淡粉紅色固體。1HNMR (400 MHz, CDC13) ： 5 ppm 8.75 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS： m/z 289 (M-l). 步驟C : 6-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）1H吲哚_2_羧酸
將氫氧化鋰（0.095克，3.96毫莫耳）添加至6_({[(11_二甲基乙 基）氧基機基}胺基）-1Η-峭哚-2-綾酸甲g旨（〇·115克，〇.396毫莫 耳）在THF:甲醇：水之3:1:1混合物（2毫升）中之溶液内。將 131518 -185 - 200901969 反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。使殘留物溶於 水中，並以IN HC1水溶液酸化。將所形成之懸浮液以醋酸 乙酯萃取。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑， 而得標題化合物（0.115克，>99%)，為灰白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): (5 ppm 11.18 (s，1H)，9.21 (s, 1H)，7.70 (s，1H)，7.37 (d， 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). MS ： m/z 275 (M-l). 步驟D : (2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）胺基]羰基}-1Η-啕哚-6-基）胺基甲酸ι，ΐ-二甲基乙酯
將HATU (0.104克，0.272毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈(0 056克，〇182毫莫耳）、 6-({[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基）_m、丨哚_2_羧酸（〇 〇5〇
克，0.182毫莫耳）及DIPEA (0.048毫升，0.272毫莫耳）在；QMF (1.5毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌15小時。以 醋酸乙S旨與水稀釋反應混合物。將有機層以水與鹽水洗 滌’以硫酸納脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉管柱層 析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物（0.056克，48%)，為灰 白色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13 ) : 5 ppm 9.74 (s，1H)，7.78 (s， 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74-6.86 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (d, 2H), 1.50 (Sj 9H). MS ： m/z 569 (M+l). 步驟E · 6-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 131518 -186 - 200901969 基}甲基丨ρ朵-2-叛酿·胺三氣醋酸鹽
將三氟醋酸（0.5毫升，6.49毫莫耳）添加至（2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]幾基}_ιη_ρ5丨嗓 -6-基）胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（0.046克，0.081毫莫耳）在二氯 曱烷（2毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑’及使殘留物藉管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇），而 得標題化合物（0.037克，74%)，為灰色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 ppm 11.73 (s，1Η)，9.35 (寬廣 s.，2Η)，9_04 (s, 1Η)，7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.55 (d, 2H). MS ： m/z 548 (M+l). 實例124 : N_({4-氣基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)-5·硝基-1H-苯并咪唑-2-羧醯胺
步驟A : 5-硝基-1H-苯并咪唑_2-羧酸
將2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯（〇 J3克，4.09毫莫耳）與三氟 醋酸（0.63毫升’ 8.17毫莫耳）添加至4_硝基苯基烯二胺（〇 5〇 克’ 3.27毫莫耳）在二氯甲烷/乙醚之2:3混合物（4〇毫升）中之 懸浮液内。於室溫下攪拌3小時後，使反應混合物過濾。將 131518 •187· 200901969 濾器中之殘留物以二氣甲烷：醚之1:1混合物洗滌。合併濾 液，及與1.5N氫氧化鈉水溶液(40毫升）一起振盪。移除有機 層。添加甲醇/醚之1:1混合物（40毫升），並將混合物在室溫 下授拌過夜。藉過濾收集已沉澱之黃色固體，懸浮於水中， 且以6N HC1水溶液使混合物酸化。藉過濾收集沉澱物，及 在真空下乾燥過夜，而得標題化合物（〇·331克，邾％)，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): <5 8.56 (s，1Η)，8.20 (d，1Η) 7.79 (d, 1H). MS ： m/z 208 (M+H). 步驟B ·· N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-墙基-1H·苯并咪唑-2-羧醯胺
將HATU (0.055克’ 0.145毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（0.030克，〇·〇96毫莫耳）、 5-硝基-1Η-苯并咪唑-2-羧酸（0.020克，0.096毫莫耳）及DIPEA (0.025毫升’ 0.145毫莫耳）在DMF中之溶液内。於室溫下授 拌過夜後’以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。分離有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑，獲得0·028克黃色油。重 複反應，獲得0.038克相同物質。合併粗產物，以甲醇研製， 及在真空下乾燥，而得標題化合物（〇·〇12克，25%合併），為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 9_76 (s, 1Η)，8.51 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69-7.88 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 1H)，4.58 (d, 2H)_ MS : m/z 499.9 (M+H)· 131518 • 188 - 200901969 實例125 : 5-(乙醯胺基）_N_({4_氣基_3_[(3_氣基_5氱基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基)-1Η-苯并喷峻·2_叛酿胺
步驟A : 5-硝基-1Η-苯并咪唑_2_羧酸ΐ，ΐ-二曱基乙酷
將二碳酸二-第三-丁酯（2.1〇7克，9 66毫莫耳）與N，N_二甲胺 基吡啶（1.180克，· 9_66毫莫耳）添加至5_硝基_出_苯并咪唑_2_ 缓酸（1.00 克’ 4.83 耄莫耳），其係根據（极2〇〇6, 769) 文獻程序製成’在二氯曱烷(2〇毫升）中之懸浮液内。觀察 到激烈氣體釋出。2小時後，過濾反應混合物。濃縮濾液， 並使殘留物接受管柱層析（己烷/Et〇Ac)，而得標題化合物 (0.149克）’為白色固體。單離另外1克物質，為所要之第三 -丁酯與N，N-二曱胺基吡啶之混合物。使此物質溶於醋酸乙 酯中’且以IN HC1水溶液洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫 水乾燥’及濃縮’而得另外之標題化合物（〇 359克，39%合 併）。1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 ppm 8.72 (s，1H), 8‘30 (dd, 1H)， 7.78 (d, 1H), 1.68 (s, 9H). MS ： m/z 262 (M-l). 步驟B : 5-胺基-1H-苯并咪唑_2-羧酸1,1-二曱基乙酯
〇 Ί 、〇 於壓力容器中’將氧化鉑（IVH〇.〇2〇克，0.090毫莫耳）添加 131518 •189- 200901969 至5-硝基-1H-苯并咪唑_2_羧酸1，1-二甲基乙酯（0.472克，1.793 耄莫耳）在乙醇（20毫升）中之懸浮液内。將混合物抽氣，並 以氮冲洗，然後抽氣，及以氫（5〇 沖洗。1小時後，使反 應混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並使殘留物在真空 下乾燥’而得標題化合物（0.359克，69%)，為黃色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13 ) ： (5 ppm 10.03 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.49-6.90 (m，2H)，3.77 (寬廣 s.，2H)，1.64 (s，9H). MS : m/z 234 (M+l). 步驟C : 5-(乙醯胺基）-iH-苯并咪唑_2_羧酸二甲基乙酯
使5-胺基-1H-苯并咪唑-2-羧酸ι，ΐ-二曱基乙酯（〇147克， 0.630毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中懸浮液於冰浴中冷卻。 添加p比咬（0.076毫升，0.945毫莫耳）與醋酸酐（〇 〇59毫升，〇 63〇 毫莫耳）。過濾反應混合物，並將已收集之固體以二氣甲烷 洗條’及在真空下乾燥，而得標題化合物（〇 16〇克，92%)， 為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 13.06 (s，1H)， 10.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS ： m/z 276 (M+l). 步驟D : 5-(乙醯胺基）-lH-苯并咪唑_2_羧酸
將三氟醋酸（0.5毫升’ 6.49毫莫耳）添加至5_(乙醯胺基）_1H_ 苯并。米唾-2-羧酸1,1-二甲基乙酯（0.155克，〇 563毫莫耳）在二 氣甲烧(2毫升）中之懸浮液内。於室溫下攪拌過夜後，蒸發 131518 190· 200901969 溶劑’而得標題化合物（0.166克，88%) ’為白色固體。1 η nmr (400 MHz，DMSO-d6) : (5 ppm 10.17 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.61 (d, 1H) 7.40 (dd, 1H), 2.1 (s, 3H). MS ： m/z 218 (M-l). 步驟E : 5-(乙醯胺基）-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}曱基）-1Η-苯并味〇坐-2-幾酿胺
( 將HATU (0.092克，0.241毫莫耳）添加至5-(乙醯胺基）_1H_苯 并咪唑-2-羧酸（0.035克，0.161毫莫耳）、3-{[3-(胺基甲基)_6_氯 基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯曱腈（0.050克，0.161毫莫耳）及 DIPEA (0.031克，0.241毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。 於室溫下攪拌過夜後’以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。 以水洗滌有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有〇_1% TFA)，而得標題化合 物（0.007 克，8_5%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ): ι δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 1H), 7.43-7.67 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.05 (s, 3H). MS ： m/z 512 (M+l). 實例126 : N-({4-氱基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-(二甲胺基）-1Η-巧丨哚-2-羧醯胺
將三乙胺（0.036毫升’ 0.257毫莫耳）添加至5_胺基_^_({4_氯 131518 •191· 200901969 基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）哚_2羧 醯胺三氟醋酸鹽（100毫克，〇·171毫莫耳）在二氣乙烷(4毫升） 中之懸浮液内。於此懸浮液中，添加甲醛（37%水溶液）（〇〇19 毫升，0.257毫莫耳）、醋酸（0.049毫升，〇 857毫莫耳）及三乙 醯氧基硼氫化鈉（145毫克，0.686毫莫耳）。將混合物在室溫 下授拌1小時。添加飽和碳酸氫納水溶液，直到pH值〜8-9 為止。將混合物以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（己烷^tOAc)，而 得私通化合物（0.035克，41%)，為淡黃色固體。1 H丽尺（4〇〇 MHz, DMSO-d6)： 5 ppm 11.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.81 (s, 6H). MS m/z 497 (M+l). 實例127: 5-[雙（環丙基甲基)胺基】_Ν·({4_氣基各[(3_氣基冬氰基 苯基）氧基】-2-氟苯基}甲基)_ih-吲嗓-2-叛醯胺
將二乙胺（0.049毫升，0.355毫莫耳）添加至5-胺基-N-({4-氣 基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_m_p5丨哚_2_羧 醯胺二氟醋酸鹽（0.207克，0.355毫莫耳）在二氯乙烷（5毫升） 中之懸浮液内。於所形成之溶液中’添加環丙烧叛甲搭 (0.027毫升，0.355毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（〇188克， 0.887毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物以醋酸 乙醋稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層以硫 131518 -192- 200901969 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（二氯甲 烷/甲醇），而得標題化合物（0.075克，37%)，為黃色固體。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.23 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.86-7.00 (m, 3H), 4.54 (d, 2H), 3.16 (d, 4H), 0.75-1.05 (m, 2H), 0.21-0.57 (m, 4H), -0.05-0.26 (m, 4H). MS ： m/z 577 (M+l). 實例128 : 3-氣-N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-1H-p比嘻-2-叛酿胺
步驟A : 3-氯基-lH-p比洛-2-幾酸甲g旨
0\ Η 〇 使5-甲基-3,4-二氫-2Η-吡咯（1.00克，12 〇毫莫耳）溶於四氯 化碳中。於此溶液申，以固體添加NCS(12 85克，％毫莫耳）， I 並將反應混合物加熱至85°C，且攪拌過夜。使混合物冷卻 至〇°C，並濾出沉澱物，及蒸發溶劑。使殘留物溶於甲醇中， 並添加曱醇鈉（3.90克，72.2毫莫耳）。將所形成之懸浮液加 熱至回流，並攪拌3小時。蒸發曱醇，且使殘留物懸浮於％ 〇 中。濾出固體，及蒸發醚。使殘留物溶於DCM中，並添加 2MHC1。將兩相溶液攪拌，直到無SM留下為止。分離液相， 且使有機層以MgS A脫水乾燥，及蒸發成橘色油。使粗製油 吸附至矽膠上，並於40克矽膠上，以Et〇Ac與己烷進行，而 131518 -193- 200901969 得標題化合物，為橘色固體（0.2958克，1.854毫莫耳，15.41% 產率）。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : <5 ppm 9.54 (寬廣 s.，1H)，6_80 (s., 1H), 6.17 (s., 1H), 3.83 (s, 3H). MS ： m/z 160.0 (M+l). 步驟B · 3-氣基- lH-p比略-2-竣酸
HO Η 將1M LiOH之溶液（7.415毫升，7.415毫莫耳）添加至已溶於 甲醇（4毫升）中之3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸曱酯（0.2958克，1.854 毫莫耳）内。於此溶液中，添加THF (4毫升），並將所形成 之混合物加熱至60°C，歷經4小時。以1M HC1使混合物酸 化，並以EtOAc分配。使有機相以MgS04脫水乾燥，及蒸發， 而得標題化合物（0.2331克，86%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz,丙酮-d6) : (5 ppm 11.01 (寬廣 s” 1Η), 7.03 (t，1Η), 6.23 (t，1Η). MS ： m/z 146.2 (M+l). 步驟C: 3-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺
將HATU (0.061克，0.16毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）-6-氯 基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（0.050克，0.16毫莫耳）與3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸（0.023克，0.16毫莫耳）在DMF中之DMF (2 毫升）溶液内。添加DIPEA (0.021克，0.16毫莫耳），並將溶液 攪拌2小時。使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。分離 131518 -194- 200901969 有機層，並以15% NaHC〇3洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥，及蒸 發EtOAc。使殘留物於矽膠上，以Et〇Ac與己烷純化，而得 標題化合物（0.0187克’ 26%)，為白色固體。1 η應尺（4〇〇 mHz， 丙酮-d6) : 5 ppm 10.93 (寬廣 s·，1H)，7.62-7.67 (m, 1H)，7.56-7.62 (m， 1H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.23 (t5 1H), 4.72 (d, 2H). MS ： m/z 438.1 (M+l). 實例129 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氮基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-N_甲基-lH-p比嘻_2_叛酿胺
步驟A: 3-氯基-5-({6-氣基·2_氟基_3_[(甲胺基）甲基]苯基丨氧基） 苯曱腈
將3-{[3-(溴基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈 (1.04克，2.77毫莫耳）在0¾ CL (1〇毫升）中之溶液逐滴添加至 MeNH；2 (13.9毫升，27.73毫莫耳）在THF中之2M溶液内。溶液 轉變成淡黃色，並將燒瓶以塞子塞住，且於室溫下攪拌過 夜。添加醋酸乙酯（200毫升）與飽和NaHC〇3溶液（15〇毫升）。 分離有機層，以鹽水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’及濃縮，而得標題化合物（0.81克，9〇%)，為黃色油。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.30-7.33 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). 131518 .195- 200901969 步驟B : Ν-({4·氯基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲
基-3-[(甲胺基）甲基]苯基}氧基）苯甲腈（〇1〇克，〇3〇毫莫耳） 與1H-吡咯-2-羧酸（0_05克’ 0.43毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶 f 液内，並將溶液在室溫下攪拌過夜。16小時後，添加醋酸 乙酯（100毫升）與飽和NaHC〇3溶液（100毫升）。分離有機層， 以飽和NaHC〇3溶液（2 X 100毫升）、鹽水（15〇毫升）洗滌，
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉逆相hplc 純化，而得標題化合物（0.〇42克，33%),為白色固體。lHNMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 9.77 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H)，7.17 (t，1H)，7.01-7.05 (m, 1H), 6.99 (d，1H)，6.28 (d, 1H), 4.85 (寬 廣 s·，2H)，3_33 (寬廣 s.，3H). I 實例130 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氟基苯基)氧基】_2_氟苯基}甲 基)-Ν·甲基-1H-味嗤-2-叛酿胺
將HATU (0.16克’ 0.43毫莫耳）添加至3_氯基氯基_2氟 基-3-[(甲胺基）甲基]苯基}氧基）苯曱腈（〇 1〇克，〇3〇毫莫耳） 與1Η-咪唑-2-羧酸（0.05克，0.43毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶 液内’並將溶液在室溫下攪拌過夜。16小時後，添加醋酸 131518 •196· 200901969 乙酯（100毫升）與飽和NaHC〇3溶液（100毫升）。分離有機層， 以飽和NaHC03溶液（2 X 100毫升）、鹽水（150毫升）洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC 純化，而得標題化合物（0.025克，20%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s5 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.53 (s, 1.5H), 2.98 (s5 1.5H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -75.19 (s, IF). LCMS m/z 418 (M-l). 實例131 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5·氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-氯基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯
將N-氣基琥珀醯亞胺（0.318克，2.4毫莫耳）添加至1H-咪唑 -4-羧酸甲酯（0.300克，2.4毫莫耳）在CH3 CN (16毫升）中之經攪 拌溶液内。將反應混合物在黑暗中攪拌12小時，然後濃縮。 使白色殘留物溶於EtOAc中，添加飽和Na2 S水溶液（10毫 升），並將溶液攪拌15分鐘。單離有機層，脫水乾燥 (Na2 S04 )，濃縮，及使粗產物藉管柱層析純化（20-70% EtOAc/ 己烷），而得標題化合物（0.061克，16%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) (5 ppm 11·05 (寬廣 s·，1H)，7.85 (s，1H)，3.81 (s， 3H). ES-LCMS ： m/z 160.9, 162.9 (M+l). 131518 -197- 200901969 步驟B: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基氟苯基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
將4-氣基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯（0.061克’ 〇.4毫莫耳）之溶液， 在MeOH (2毫升）、二氧陸圜（2毫升）及2N NaOH (1.9毫升，3.8 毫莫耳）之溶液中，於室溫下攪拌4天。然後，藉由添加1M HC1 (20毫升）使反應混合物酸化，並以Et〇Ac萃取。使有機 萃液脫水乾燥0¾ S04)，及蒸發溶劑，以提供4-氯基-1H-味 0坐-5-羧酸（0.0523克’ 94%)，為白色固體，使用之而無需進一 步純化。 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-1苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺係按本文中所述之類似方式，製自 3_{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（0.054 克，0.17毫莫耳）、4·氯基-1H-咪唑-5-羧酸（0.026克，0.17毫莫 耳）、HATU (0.086 克，0.23 毫莫耳）、DIPEA (0.039 毫升，0.23 毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙 腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（0.008克，10%)，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 13_16 (寬廣 s·, 1H)， 8·24 (寬廣 s·，1H)，7.82 (s，1H), 7.78 (s, 1H)，7.45-7.54 (m，3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 4.54 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 439.0, 441.0 (M+l). 實例132 : 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨 基}曱基）·Ν-甲基-1H-啼唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 •198· 200901969
4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-N-曱基-1H-11 米唾-5-叛酿胺三氣醋酸鹽係按本文中所述之 類似方式，製自3-氣基-5-({6-氯基-2-氟基-3-[(甲胺基）曱基]苯 基}氧基）苯甲腈（0.057克，0_17毫莫耳）、4_氯基·1H_味唑_5_叛 酸（0.026 克，0.17 毫莫耳）、HATU (0.086 克，0.23 毫莫耳）、DIPEA (0.039毫升，0.23毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HpLC 達成（水/乙腈，具有0.1% TFA) ’而得標題化合物（〇 〇〇5克， 11%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s， 1H), 7.77 (S, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 4.74 (s5 2H), 3.00 (寬廣 s_, 3H). ES-LCMS : m/z 453.0, 455.0 (M+l). 實例133 : 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑_5-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 4-溴基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯 0 Rr MeO M
將N-溴基琥珀醯亞胺（0.900克，5.〇毫莫耳）添加至ih_咪唑 -4-羧酸甲酯（0.630克’ 5.0毫莫耳）在CH3CN(5〇毫升）中之經攪 拌溶液内。將反應混合物在黑暗中攪拌12小時，然後於矽 膠存在下濃縮。使吸附之粗製物質藉管柱層析純化（2〇_1〇〇% 131518 •199· 200901969
EtOAc/己烧），而得標題化合物（0.708克，70%),為白色固體。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 11.00 (寬廣 s.，1H)，7.81 (s，1H)， 3.81 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 204.9, 206.9 (M+l). 步驟B: 4-漠-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
將4-溴基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯（0.708克，3.5毫莫耳）之溶液， 在MeOH (20毫升）與2N NaOH (20毫升，40毫莫耳）之溶液中， 於40°C下攪拌4小時，然後添加另外之2N NaOH (20毫升，40 毫莫耳），並使反應混合物於40°C下再保持一小時。接著， 藉由添加1M HC1 (100毫升）使反應混合物酸化，並以£t〇Ac 萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發溶劑，以提供 粗製4-溴基-1H-咪唑-5-羧酸(0.156克，24%)，為白色固體，使 用之而無需進一步純化。 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類似方 式’製自3-{[3-胺基曱基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲 赌（0.062克，0.20毫莫耳）、4-溴基-1H-咪》坐-5-幾酸（0.038克， 0.20 毫莫耳）、HATU (0.091 克，0.24 毫莫耳）' DIPEA (0.042 毫 升，0.24毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水 /乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（o.olo克，8%)，為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.38 (寬廣 s·，1Η)， 131518 •200- 200901969 7.82 (s, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 4.51 (d, 2H). ES-LCMS ： m/z 482.9, 484.9, 486.9 (M+l). 實例134 : 4-溴-N-({4-氣基_3_[(3·氣基_5_氰基苯基）氧基卜2氟苯 基}甲基）-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A · 4->臭基-2-甲基°坐-5-叛曱酿
將N-漠基破拍醯亞胺（0.900克，5.0毫莫耳）添加至2-甲基 -1H-咪唑-4-羧甲醛（0.500克，5.0毫莫耳）在CH3 CN (50毫升）中 之經攪拌溶液内。將反應混合物在黑暗中攪拌3天，然後於 石夕膠存在下濃縮。使吸附之粗製物質藉管柱層析純化（5_7〇% EtOAc/己烧），而得標題化合物（〇_334克，35%) ’為白色固體。 W NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 ppm 13.34 (寬廣 s.，1H)，9.48 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 189.2, 191.2 (M+l). 步驟B : 4-溴基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸
Η λ 將亞氯酸鈉（1·6克’ 17.8毫莫耳）與填酸二氫納單水合物 (1.5克，10.6毫莫耳）在水（3_9毫升）中之溶液添加至4-溴基_2-甲基-1Η-咪唑-5-羧甲醛（0.334克，1.8毫莫耳）、2-甲基-2-丁烯 (11毫升，在THF中之2Μ溶液，22_0毫莫耳）及第三-丁醇（1 3 131518 -201 - 200901969 宅升）在THF (5.5毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 至溫下攪拌6小時。分離水相’並以£t〇Ac (4 X 10毫升）萃取。 使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，濃縮，及將殘留物 以乙_研製’以提供標題化合物（0.316克，87%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 12.91 (寬廣 s·，1H)，2.27 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 205.2, 207.3 (M+l). 步驟C: 4-漠-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-味·»坐-5-叛酿胺
4-溴-N-({4-氣基_3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-叛醯胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-{[3-胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈 (0.062克’ 0.20毫莫耳）、4-溴基-2-曱基-1H-咪唑-5-羧酸（0.041 克，0.20 毫莫耳）、HATU (0_091 克，0.24 毫莫耳）、DIPEA (0.042 毫升’ 0.24毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HPLC達 成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物（〇_〇66克， 69%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.20 (寬 廣 s·，1H)，7.80-7.85 (m，1H)，7.45-7.55 (m，3H)，7.31-7.41 (m，1H)，4.50 (d, 2H), 2.27 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 496.9, 498.9, 500.9 (M+l). 實例135 : 4-氣-N-({4-氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯 基}甲基）-2-(1-曱基乙基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 •202- 200901969
步驟A : N-{1-氰基_2_[(苯基曱基）氧基]乙基}_2_曱基丙醯胺
將卞氧基乙醛（1.5克，1〇.〇毫莫耳）逐滴添加至氰化鈉（〇 61 克’ 12.4毫莫耳）與氣化銨（〇 79克，14 8毫莫耳）在％%氫氧 化銨（5毫升）中之經攪拌溶液内。將此溶液在室溫下挽拌48 小時’然後以CH2C12(20毫升）萃取。以鹽水洗滌有機萃液， 脫水乾燥（Na2 SO*) ’及過濾。將2-曱基丙酸（〇·9〇克，10.2毫 莫耳）、EDC (2·85克，I4·9毫莫耳）及DMAP (〇 3〇5克，2 5毫莫 耳）添加至濾液中’並將溶液在室溫下攪拌12小時。添加水 (10毫升），並分離有機相，且以1N HC1 (2〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（Na2 SO*)’過濾’及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱 層析純化（5-50% EtOAc :己烷），而得標題化合物（丨6〇克， 65%) ’ 為灰白色固體。1 η NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) 5 ppm 7 31_7 44 (m, 5H), 6.13 (d, 1H), 5.06-5.13 (m, 1H), 4.64 (ABq, 2H), 3.69 (ABq, 2H), 2.32-2.45 (七重峰，ih), 1.17 (t, 6H)_ ES-LCMS : m/z 247.1 (M+l). 步驟B : 4-氣基-2-(1-甲基乙基)-5-{[(苯基甲基）氧基]曱基卜1H_
將N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基卜2_曱基丙醯胺（16〇 克’ 6.5毫莫耳）、三苯膦（4.2克，16〇毫莫耳）及四氯化碳（16 131518 -203 - 200901969 毫升，16.6毫莫耳）在乙腈（65毫升）中之溶液，於45。〇下加熱 4.5小時。使反應物濃縮，並將殘留物在CH2Cl2(7〇毫升）與 0.5N NaOH (60毫升）中授拌1〇分鐘。單離有機層，脫水乾燥 (Na2 S〇4),過濾，濃縮，及使殘留物藉;5夕膠急驟式管柱層析 純化（5-50% EtOAc :己烷），而得標題化合物（〇 71〇克，41%)， 為黃色油。1H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 1〇 69 (寬廣 s，1H)， 7.28-7.36 (m，5H), 4·51 (s，2H)，4.48 (s，2H), 2.92 (七重峰，1H)，1.24 (d， 6H). 步驟C : 4-氣基-2-(1-甲基乙基）_1H-咪峻-5-缓曱搭
將4-氣基-2-(1-甲基乙基苯基甲基）氧基]曱基卜m-咪唑 (0-710克’ 2.7毫莫耳）與曱烧績酸(6 8毫升，1〇5毫莫耳）在氯 仿（14毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物 倒入冰（〜50克）中，並藉由添加5N Na〇H使溶液中和，直到 pH值為1〇止。將溶液以曱基第三_ 丁基醚（2 X 4〇毫升），接著 以正-丁醇（3 X 20毫升）萃取。濃縮合併之正_丁醇萃液，與 曱苯共沸，及在真空中乾燥，以提供粗製[4_氣基_2_(1_曱基 乙基）-1Η-咪唑-5-基]甲醇’為褐色固體。將此固體與二氧化 錳（1.5克，17.0毫莫耳）在毫升）與1>4_二氧陸圜（4毫 升）中之溶液，於回流下加熱6小時。使反應混合物冷卻至 室溫，並經過矽藻土過濾，且以充分洗滌。濃縮濾 液，及乾燥，以提供標題化合物（〇 165克，37%)，為灰白色 固體。1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 ppm 11.82 (寬廣 s·, 1H)，9.60 (s 131518 200901969 1H)，3.12 (七重峰，1H), 1.34 (d, 6H)· ES-LCMS : m/z 173.0 (M+l). 步驟D ·· 4-氣基-2-(1-甲基乙基）-1Η-咪唑-5-羧酸
將亞氯酸鈉（0.92克，1〇·2毫莫耳）與磷酸二氫鈉單水合物 (0_81克’ 5.9毫莫耳）在水（2.2毫升）中之溶液添加至4-氣基 -2-(1-甲基乙基）_1H_咪唑_5_羧甲醛（〇 165克，毫莫耳）、2_甲 基-2-丁烯（6_2毫升，在THF中之2M溶液，：12.4毫莫耳）及第三 -丁醇（0.8毫升）在THF (3_1毫升）中之經攪拌溶液内。將反應 昆合物在室溫下攪拌6小時。分離水相，並以Et〇Ac (4 χ 1〇 毫升）萃取。使合併之萃液脫水乾燥，過濾，濃縮， 及將殘留物以乙醚研製，以提供標題化合物（〇173克， 92%) ’ 為淡黃色固體。1H 麵尺(4〇〇 MHz，DMS〇 d6)占 ppm 12 99 (寬廣 s” 1H)，12_82 (寬廣 s” 1H)，2.95 (七重峰，出)，1.20((1，611)· ES-LCMS ： m/z 189.0 (M+1). 步驟E. 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-(1-曱基乙基）_iH-咪唑-5-羧醯胺三
氟醋酸鹽 1 \
F OH 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-(1-甲基乙基）-m-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽係按本文中 所述之類似方式，製自3-氣基-5-({6·氣基_2-氟基_3_[(曱胺基） 甲基]苯基}氧基）苯甲腈（0.093克，0.30毫莫耳）、4_氯基_2仆 131518 -205- 200901969 曱基乙基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.057克’ 0_30毫莫耳）、HATU (0.137 克’ 0.36毫莫耳）、DIPEA (0.063毫升，0.36毫莫耳）及DMF (3 毫升）。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 而得標題化合物（0.084克，47%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.37 (t，1H)，4.53 (d，2H)，2_95 (七重峰，1H)，1.21 (d, 6H). ES-LCMS : m/z 481.0, 483.0 (M+l). 實例136 : 4-氣-N_({4-氱基-3·[(3-氣基-5-11基苯基）氧基]-2_氟苯 基}甲基）-2-環丙基-1H-咪唑_5_羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基}環丙烷羧醯胺
將苄氧基乙醛（1.5克，10.0毫莫耳）逐滴添加至氰化鈉（〇 61 克’ 12.4毫莫耳）與氯化敍（0.79克，14.8毫莫耳）在25%氫氧 化銨（5毫升）中之經攪拌溶液内。將此溶液在室溫下攪拌48 小時，然後以CH2C12(20毫升）萃取。以鹽水洗滌有機萃液， 脫水乾燥（Naz SO4)，及過濾。使濾液冷卻至〇〇c，並添加吡 啶（1·3毫升，16.1毫莫耳），接著為環丙烷氯化碳醯（丨」克， Hu毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加水 (ίο毫升），並分離有機相，且以1NHC1(20毫升）洗滌，脫水 乾燥（N^SO4) ’過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱 層析純化（5-50% EtOAc :己烷），而得標題化合物（1 84克， 131518 -206- 200901969 75%) ’ 為半透明固體。1 H 刪尺(400 臟2, CDCl3) δ ppm 7 31 7 44 (m, 5H), 6.33 (d, 1H), 5.07-5.15 (m5 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (ABq, 2H), 1.33-1.42 (m, 1H), 0.97-1.09 (m, 2H), 0.79-0.90 (m, 2H). ES-LCMS ： m/z 245.1 (M+l). 步驟B : 4-氣基-2-環丙基-5-{[(苯基甲基）氧基]曱基}-iH-咪唑
將N-{1-氰基-2-[(苯基曱基）氧基]乙基}環丙烷羧醯胺（184 克’ 7.5毫莫耳）、三苯膦（4·8克，183毫莫耳）及四氣化碳（19 毫升’ 19.7毫莫耳）在乙腈（74毫升）中之溶液，於45〇c下加熱 6小時。使反應物濃縮，並將殘留物在ch2 Cl2 (80毫升）與0.5N NaOH (70毫升）中攪拌1〇分鐘。單離有機層，脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，濃縮，及使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析 純化（5-50% EtOAc :己烷）’而得標題化合物〇2克，52%)， 為黃色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 10·% (寬廣 s.，1H)， 7.26-7.36 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 0.81-0.95 (m, 4H). 步驟C : 4-氯基-2-環丙基-1H-0米唾-5-叛甲酸
將4-氯基-2-環丙基-5-{[(苯基甲基）氧基]曱基}_1H_咪唑（1 〇2 克’ 3.9毫莫耳）與甲烷磺酸(9.7毫升，149毫莫耳）在氯仿（22 毫升）中之溶液’於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物倒入 冰（〜50克）中’並藉由添加5N NaOH使溶液中和，直到pH值 131518 -207 · 200901969 為10止。將溶液以曱基第三-丁基醚（2 χ 4〇毫升），接著以正 -丁醇（3 X 20毫升）萃取。濃縮合併之正_丁醇萃液，與甲苯 共沸，及在真空中乾燥，以提供粗製（4_氣基么環丙基_1Η· 咪唑-5-基）甲醇，為褐色固體。將此固體與二氧化錳卩丨克， 24.8毫莫耳）在CH2C12(12毫升）與1，4·二氧陸圜（6毫升）中之 溶液，於回流下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，經 過石夕藤土過濾’且以¢:¾¾充分洗滌。濃縮濾液，及乾燥， 以提供標題化合物（0.282克，41%)，為褐色固體jHNMR(4〇〇 MHz，CDC13) 5 ppm 11.05 (寬廣 s.，1H)，9.49 (s，1H)，1.95-2.04 (m， 1H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H). ES-LCMS ： m/z 171.0 (M+l). 步驟D : 4-氣基-2-環丙基-1H-咪唑-5-羧酸
將亞氣酸鈉（1.5克’ 16.6毫莫耳）與磷酸二氫鈉單水合物 (1_3克’ 9.4毫莫耳）在水（3.7毫升）中之溶液添加至‘氯基_2_ 環丙基_1Η·咪唑·5-羧甲醛（0.282克，1.6毫莫耳）、2_曱基冬丁 烯（1〇毫升，在THF中之2Μ溶液，20.0毫莫耳）及第三-丁醇（1 2 毫升）在THF (5.0毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌6小時。分離水相，並以Et〇Ac (4 χ 1〇毫升）萃 取。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，濃縮，及將殘 留物以乙醚研製，以提供標題化合物（〇 285克，95%)，為淡 黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (寬廣 s.， 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H). ES-LCMS ： m/z 187.0 (M+l). 131518 -208 - 200901969 步驟E: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2-氟苯基} 甲基）-2-環丙基-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-2-環丙基-1H-咪嗤-5-叛酿胺三氟醋酸鹽係按本文中所述 之類似方式，製自3-氣基-5-({6-氣基-2-氟基-3-[(甲胺基）甲基；| 苯基}氧基）苯曱腈（0.093克’ 0.30毫莫耳）、4-氯基-2-環丙基-1H-咪唑-5-羧酸（0.056克，0.30毫莫耳）、HATU (0.137克，0.36毫莫 耳）、DIPEA (0.063毫升’ 0·36毫莫耳）及DMF (3毫升）。純化 係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化 合物（0.050 克 ’ 28%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 8.05-8.11 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), Ί32-139 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 0.91-0.97 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H). ES-LCMS ： m/z 479.0, 481.0 (M+l). 實例137 : 4-氣-N-({4_氣基-3-[(3-氣基-5-|t基苯基）氧基]_2_氣苯 基}甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: Ν-{1-氰基-2-[(苯基曱基）氧基]乙基}乙醯胺
將爷氧基乙酸（1.5克，10·0毫莫耳）逐滴添加至氰化納（〇·6ΐ 131518 -209- 200901969 克，12.4耄莫耳）與氯化銨（0_79克，14 8毫莫耳）在25%氫氧 化銨（5毫升）中之經攪拌溶液内。將此溶液在室溫下攪拌 小時，然後以CH2C12(20毫升）萃取。以鹽水洗滌有機萃液， 脫水乾燥（Naz SO4)，及過濾。使濾液冷卻至，並添加吨 咬（1.3毫升，16.1毫莫耳），接著為氯化乙酿（I」毫升，Μ 5 毫莫耳）。將反應混合物在(TC下攪拌2小時。添加水（1〇毫 升），並分離有機相，且以1NHC1(20毫升）洗滌，脫水乾燥 (Naz SO4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析 純化（5-50%EtOAc:己烷），而得標題化合物（16〇克，65%)， 為灰白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm ㈨ 5Η)’ 6.14 (寬廣 s” 1Η)，5.05-5.12 (m，1Η)，4.65 (ABq，2Η), 3.69 (ABq, 2H), 2.04 (s, 3H). 步驟B : 4-氣基-2-甲基-5-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜1H_咪唑
將N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基）乙醯胺（1 64克，75毫 莫耳）、二笨膦（4.9克’ 18_8毫莫耳）及四氯化碳（1.8毫升，18.8 毫莫耳）在乙腈（75毫升）中之溶液，於45〇c下加熱6小時。使 反應物濃縮’並將殘留物在CH2 Cl2 (80毫升）與〇.5N NaOH (70 毫升）中攪拌15分鐘。單離有機層，脫水乾燥⑺％ s〇4)，過 遽’濃縮’及使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化（5_7〇% EtOAc :己烷）’而得標題化合物，為黃色固體，假定為定 «產率’此係由於不可分離之氧化三苯膦所致。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.28-7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.37 (s, 131518 -210- 200901969 3H). 步驟C : 4~氯基-2'甲基-1H-咪唑-5-羧酸
毫升）中之溶液， 冰(〜7〇克）中，並 將4_氯基么甲基_5_{[(苯基甲基）氧基]甲基}-1Η-咪唑（1.78 克，7.5毫莫耳）與甲烷磺酸（18.5毫升，285毫莫耳）在氯仿（39 於室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入 並藉由添加5N NaOH使溶液中和，直到pH值 為10止。將溶液以甲基第三_丁基醚（2χ6〇毫升），接著以正 -丁醇（3 X 40亳升）萃取。以鹽水洗滌合併之正_丁醇萃液， /辰縮，及在真空中乾燥，以提供粗製（4_氣基_2_甲基_ιη咪唑 _5_基）甲醇，為褐色固體。將此固體與二氧化錳（2.0克，23.0 毫莫耳）在CH2C12 (12毫升）與1,4-二氧陸圜（6毫升）中之溶 液’於回流下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，經過 石夕藻土過濾，將其以CH2 C12充分洗務。濃縮濾液，及乾燥， 以提供粗製4-氯基-2-甲基_1Η·咪唑·5_羧甲醛，為黃色固體 (〇.3〇8克’ 28〇/。），使用之而無需進一步純化。 將亞氯酸鈉（1.4克，15.3毫莫耳）與磷酸二氫鈉單水合物 0.2克’ 8·7毫莫耳）在水（3.3毫升）中之溶液添加至4-氯基-2-曱基-1Η-咪唑-5-羧甲醛（0.308克，2_1毫莫耳）、2-曱基-2-丁烯 (9.3毫升’在THF中之2Μ溶液，18.6毫莫耳）及第三-丁醇（1.2 毫升）在THF (4_7毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌6小時。分離水相，並以EtOAc (4 X 10毫升）萃 取。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04) ’過濾，濃縮，及將殘 131518 211 200901969 留物以乙醚研製，以提供標題化合物（0.168克，50%)，為白 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 12.98 (寬廣 s.，1H), 12.88,（寬廣 s” iH)，2.26 (s，3H)· ES-LCMS : m/z 160.9 (M+l). 步驟D: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氣基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-2-曱基-1H-咪嗤-5-羧醯胺
4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-氣基-5-({6·氯基-2-氟基-3-[(曱胺基）曱基]苯基}氧基）苯 曱腈（0.062克’ 0.20毫莫耳）、4_氣基-2-甲基-1Η-咪唑_5_羧酸 (0.032 克，0.20 毫莫耳）' HATU (0.091 克，0.24 毫莫耳）、DIPEA (0.042毫升，0.24毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HPLC 達成（水/乙腈’具有0.1% TFA)，而得標題化合物（0.051克， 56%)，為白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.77 (寬廣 s” 1H), 8.08 (寬廣 s·，1H)，7.80-7.84 (m，1H)，7.44-7.53 (m，3H)， 7.36 (t, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 453.0, 454.0 (M+l). 實例138 : 4-氣具({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氛基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基}丙醯胺 131518 -212- 200901969 CN Ο
Bn0 入 Λ/ Η 將爷氧基乙路（3.0克’ 20.0毫莫耳）逐滴添加至氰化鈉（I.〕〗 克’ 24.9毫莫耳）與氣化銨（1_58克，29·5毫莫耳）在25%氫氧 化銨（9.6毫升）中之經攪拌溶液内。將此溶液在室溫下搜拌 48小時’然後以CH2 CL (40毫升）萃取。以鹽水洗滌有機萃液， 脫水乾燥（Na2 SO4 )，及過濾。將丙酸（15克，2〇.〇毫莫耳）、 £0(11(5.7克’30.0毫莫耳）及〇]^八？（610毫克，5毫莫耳）添加 至;慮液中，並將；谷液在室溫下授摔12小時。添加水（2〇毫 升），並分離有機相’且以IN HC1 (20毫升）洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4) ’過濾’及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析 純化（0-50% EtOAc :己烧）’而得標題化合物（3 62克，78%)， 為黃色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13 ) <5 ppm 7.32-7.43 (m，5H)，6.09 (寬廣 s_，1H)，5.08-5.13 (m，1H)，4.59_4.69 (ABq，2H)，3.66 (ABq，2H)， 2.25 (qd, 2H), 1.17 (t, 3H). ES-LCMS ： m/z 233.0 (M+H). 步驟B : 4-氯基-2-乙基-5-{[(苯基曱基）氧基]曱基丨_出_咪唑
將N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基}丙醯胺（3.62克，156 毫莫耳）、三苯膦（10.2克，39.0毫莫耳）及四氯化碳（3·8毫升， 39.0毫莫耳）在乙腈（I%毫升）中之溶液，於45。〇下加熱4 5小 時。使反應物濃縮’並將殘留物在Ch2 c〗2 (170毫升）與〇 5Ν NaOH (150毫升）中攪拌15分鐘。單離有機層，脫水乾燥 (Naz S〇4) ’過濾’濃縮’及使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析 131518 -213· 200901969 純化（5-5〇% EtOAc :己烷），而得標題化合物（2 51克，64%)， 為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.29-7.38 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). ES-LCMS ： m/z 250.6, 252.9 (M+H). 步骤C : (4-氯基-2-乙基-1H-咪唾-5-基）曱醇
將4-氣基-2-乙基·5-{[(苯基曱基）氧基]甲基}_1H_咪唑（2 51 克，1〇.〇毫莫耳）與曱烷磺酸(25毫升，385毫莫耳）在氣仿（56 毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物倒入 冰（〜100克）中，並藉由添加5NNaOH使溶液中和，直到？11值 為10止。將溶液以曱基第三_ 丁基醚（2 χ 1〇〇毫升），接著以 正-丁醇（3 X 100毫升）萃取。濃縮合併之正-丁醇萃液，與甲 苯共沸，及在真空中乾燥，以提供標題化合物，定量產率， 為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.10 (寬廣 s” 1H)，5.10 (寬廣 s.，1H)，4·32 (s，2H)，2 54 (q，2H)，】i5 化 3h) 步驟D · 4·氣基·2_乙基唾缓曱酸
將（4-氣基-2-乙基_1H_^唾基）甲醇（1·6〇克，i〇 〇毫莫耳） 與二氧化Μ (5·5克’ 63.3毫莫耳）在CH2 % (3〇毫升）與}，4二氧 陸圜G5毫升）中之溶液，於回流下加熱65小時。使反應混 合物冷卻至室溫，然後經過梦藻土過滤’將其以（：氏〇2充 分洗滌。;農縮濾液’及乾燥’以提供標題化合物(Ο,毫克， 131518 -214- 200901969 48%)，為淡黃色固體。1 η nmr (4〇〇 mhz, CDCl3)占卯m 9 % (s 1H), 2.84 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). 步驟E : 4_氣基-2-乙基_1H-咪唑-5-羧酸
將亞氣酸鈉（4·41克，48.8毫莫耳）與麟酸二氫鈉單水合物 (3.9克’ 28_3毫莫耳）在水（11毫升）中之溶液添加至4_氯基_2_ 乙基-1H-咪唑-5-羧曱醛（0.763克，4.81毫莫耳）、2-甲基-2-丁烯 (30毫升’在THF中之2M溶液，60毫莫耳）及第三-丁醇（3.7 毫升）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌6小時。分離水相，並以EtOAc (4 X 40毫升）萃 取。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮，及將殘 留物以乙醚研製’以提供標題化合物（〇 715克，85%)，為白 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 12.86 (寬廣 s” 2H)， 2.59 (q, 2H), 1.17 (t, 3H). ES-LCMS ： m/z 174.9, 176.9 (M+H). 步驟F: 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-2-乙基-1H-0米。坐-5-叛醯胺
4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨基}曱 基）-2-乙基-1H-咪唾-5-竣醯胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-氣基-5-({6-氣基_2-氟基_3-[(甲胺基）曱基]苯基}氧基）苯 甲腈（0.713克，2·29毫莫耳）、4_氯基_2_乙基-1H-咪唑-5-羧酸 131518 -215- 200901969 (0.400 克，2_29 毫莫耳）、HATU (1_133 克，2_98 毫莫耳）、DIPEA (0.520毫升，2·98亳莫耳）及DMF (12毫升）。純化係藉矽膠層 析達成（0-5% MeOH (2M NH3)在CH2C12中），而得標題化合物 (0.622 克，58%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.74 (s，1H)，8.09 (寬廣 s·，1H)，7.81-7.84 (m, 1H)，7.48-7.53 (m，2H)， 7.45-7.47 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). ES-LCMS ： m/z 467.0, 469.0 (M+H). 實例139 : 4-氣-N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-|L基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-2丙基-1H-味也-5-叛酿胺
步驟A : N-{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基丨丁醯胺
將苄氧基乙醛（1.5克，1〇·〇毫莫耳）逐滴添加至氰化鈉（〇 61 克，12.4毫莫耳）與氯化銨（〇·79克，14.8毫莫耳）在25%氫氧 化銨（5毫升）中之經授拌溶液内。將此溶液在室溫下攪拌48 小時，然後以CH2C12(20毫升）萃取。以鹽水洗滌有機萃液， 脫水乾燥（Naz SO4 )，及過濾。使濾液冷卻至〇〇c，並添加吡 啶（1.3毫升，毫莫耳），接著為氯化丁醯（156毫升，15〇 毫莫耳）。將反應混合物在Ot下攪拌2小時。添加水（1〇毫 升），並分離有機相，脫水乾燥（Na2so4)，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化（5_35% Et0AC :己烷）， H NMR (400 而得標題化合物（1.99克’ 81%)，為淡黃色油 131518 -216 - 200901969 MHz, CDC13) δ ppm 7.32-7.43 (m, 5H), 6.09 (d, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 4.64 (ABq, 2H), 3.71 (ABq, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). ES-LCMS ： m/z 247.2 (M+l). 步驟B : 4-氯基-5-{[(苯基甲基）氧基]甲基}_2_丙基-1H-咪嗤
N Η 將Ν·{1-氰基-2-[(苯基甲基）氧基]乙基} 丁醯胺（1 6〇克，6.5毫 莫耳）、三苯膦（4.3克，16·3毫莫耳）及四氯化碳（1.6毫升，16 3 毫莫耳）在乙腈（65毫升）中之溶液，於42。(：下加熱12小時。 然後’使反應物濃縮，並將殘留物在CH2C12(70毫升）與〇.5N NaOH (60毫升）中攪拌15分鐘。單離有機層，脫水乾燥 (Naz SO4 )，過濾’濃縮，及使殘留物藉石夕膠急驟式管柱層析 純化（5-40°/。EtOAc.己院）’而得標題化合物，為淡黃色固體， 假定為定量產率’此係由於不可分離之氧化三苯膦所致。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 4.52 (s, 4H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). 步驟C : (4-氯基-2-丙基-1H-咪唑-5-基）甲醇 H〇>K^
N Η 將4-氣基-5-{[(苯基曱基）氧基]曱基}_2_丙基_1H_咪唑（ι% 克，6.5毫莫耳）與甲烷磺酸（16毫升，247毫莫耳）在氯仿（36 毫升）中之溶液，於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物倒入 冰卜70克）中，並藉由添加5N Na〇H使溶液中和，直到阳值 為10止。將溶液以曱基第三·丁基_(2χ6〇毫升），接著以正 131518 -217- 200901969 -丁醇（3 χ 40毫升）萃取。濃縮合併之正_丁醇萃液，以鹽水 洗滌，及在真空中乾燥，以提供標題化合物⑴927克，82%)， 為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 12.09 (寬廣 s” 1H)，5.10 (寬廣 s” 1H)，4.31 (s，2H)，2.45-2.51 (m，2H)，1.60 (六重 峰，2H)，0.87 (t，3H). 步驟D . 4-氣基-2-丙基-1H-咪咬-5-叛甲經
CI
Vn 將（4-氣基-2-丙基-1H-咪唑-5-基）甲醇（0.927克，5.3毫莫耳） 與二氧化錳（2克’ 23_0毫莫耳）在CH2C12(12毫升）與1,4-二氧 陸圜（6毫升）中之溶液’於回流下加熱6小時。使反應混合 物冷卻至室溫’然後經過矽藻土過濾，以CH2cl2充分洗滌。 濃縮濾液，及乾燥，以提供標題化合物（0 541克，59%)，為 淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz，CDCl3) 5 ppm 11.61 (寬廣 s.，1H)， 9.63 (s，1H)，2.80 (t，2H), 1.83 (六重岭，2H)，0_99 (t, 3H)· ES-LCMS : m/z 173.0 (M+l). 步驟E . 4-氯基-2-丙基- 唾-5-緩酸
將亞氯酸納（2_9克，32.1毫莫耳）與磷酸二氳鈉單水合物 (2.5克’ 18.1宅莫耳）在水（7.2毫升）中之溶液添加至4·氣基·2_ 丙基-1Η-咪唑-5-羧甲醛（0.541克，3.1毫莫耳）、2-曱基-2-丁烯 (19.3 :升，在THF中之2Μ溶液，38.6毫莫耳）及第三_丁醇（2.3 毫升）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 131518 -218- 200901969 室溫下攪拌6小時。分離水相，並以EtOAc (4 x 40毫升）萃 取。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾’濃縮，及將殘 留物以乙醚研製，以提供標題化合物（0.587克，定量），為 白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.99 (寬廣 s., 1H)，12.88,（寬廣 s·，iH)，2.55 (t, 2H), 1.63 (六重峰，2H), 0.86 (t, 3H), ES-LCMS ： m/z 189.0 (M+H). 步驟F: 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-2-丙基-1H-咪。坐-5-叛醯胺
4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-丙基-1H-咪嗅-5-叛酿胺係按本文中所述之類似方式， 製自3-氣基-5-({6-氯基-2-氟基-3-[(甲胺基）甲基]苯基}氧基）苯 甲腈（0.062克’ 0.20毫莫耳）、4-氣基-2-丙基-1H-咪唑-5-叛酸 (0.038 克，0.20 毫莫耳）、HATU (0.091 克，0·24 毫莫耳）、DIPEA (0.042毫升’ 0.24毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆相HpLC 達成（水/乙赌，具有0.1% TFA) ’而得標題化合物（〇·〇62克， 64%)，為白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.73 (寬廣 s.，1H)，8.12 (寬廣 s.，1H), 7.81-7.84 (m，1H)，7.45-7.52 (m，3H)， 7.37 (t，1H)，4.53 (d，2H)，2.55 (t，2H), l·64 (六重峰，2印，〇.87(1，3抑 ES-LCMS ： m/z 481.0, 483.0 (M+l). 實例l4〇 : 2-丁基-4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 • 219· 200901969
步驟A : 2-丁基-4-氯基-1H-咪唑-5-羧酸
ΗΟ η 將亞氣酸鈉（2.0克’ 21.6毫莫耳）與磷酸二氫鈉單水合物 (1·8克’ 12.9毫莫耳）在水(4.8毫升）中之溶液添加至4-氯基-2-丁基-1Η-咪唑-5-羧甲醛（0.400克，2.1毫莫耳）、2-曱基-2-丁烯 (13.4毫升’在THF中之2Μ溶液’ 26.8毫莫耳）及第三-丁醇（1.6 毫升）在THF (6.7毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌12小時。分離水相，並以Et0Ac (4 X 40毫升）萃 取°使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮，及將殘 留物以乙醚研製，以提供標題化合物（0·411克，95〇/〇)，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) jjpm 12.99 (寬廣 s·，1Η), 12·88,（寬廣 s·，1H)，2.58 (t, 2H), 1.59 (五重峰，2H), 1.20-1.31 (六重 峰，2H)，0.87 (t, 3H). ES-LCMS : m/z 203.1 (M+H). 131518 步驟B : 2-丁基-4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
2一丁基-4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨 基}甲基）-1Η-σ米唾-5-緩醯胺三氟醋酸鹽係按本文中所述之類 似方式，製自3-氣基-5-({6-氣基-2-氟基-3-[(甲胺基）甲基]苯基} 220· 200901969 氧基）苯甲腈（0.062克，0.20毫莫耳）、2-丁基-4-氯基-1H-咪唑-5-羧酸（0.041克，0_20毫莫耳）、HATU (0.091克，0.24毫莫耳）、 DIPEA (0_042毫升，0.24毫莫耳）及DMF (2毫升）。純化係藉逆 相HPLC達成（水/乙腈’具有0.1% TFA)，而得標題化合物 (0.080 克 ’ 65%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.13 (寬廣 s.，1H)，7,80-7.84 (m，1H), 7.44-7.53 (m，3H), 7.33-7.40 (m，1H)，4.53 (d，2H), 2.58 (t，2H), 1.60 (五重峰，2H)，1.27 (六重峰，2H)，0_87 (t, 3H). ES-LCMS : m/z 495.2, 497.3 (M+l). 實例141 : 3-溴-N-({4-氯基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基)-6-[(2-羥乙基）氧基】-1H-吲哚-2-羧醯胺
C —C 步驟A : 6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸曱酯
將三甲基矽烷基重氮甲烷在己烷中之2M溶液添加至6•羥 基-1H-吲哚-2-羧酸（0.500克，2.82毫莫耳）在Me〇H中之溶液 内，直到溶液於顏色上仍然保持黃色為止。將溶液在室溫 下攪拌，直到起始物質消耗為止，如藉TLC所証實。使反 應混合物於水與EtOAci間作分液處理，然後分離有機層， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮❶純化係藉管柱層析達成 (Et〇Ac/己烷），而得標題化合物（0.464克，86%產率）。iHnmr (400 MHz，丙酉同屿）：5 ppm 1〇 55 (寬廣 s，1H)，8 32 (s,邱,7 % 风 131518 -221 - 200901969 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H). MS m/z = 191.9 (M+l). 步驟B : 6-{[(l，l-二曱基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基卜1H_吲哚_2_ 羧酸甲酯
將 TBDMS-C1 (0.544 克 ’ 3.61 毫莫耳）與 DIPEA (0.840 毫升，4.81 毫莫耳）添加至6-羥基-1H-啕哚-2-羧酸甲酯（0.460克，2.40毫莫 耳）在DCM(10毫升）與THF(5毫升）中之溶液内。將所形成之 溶液於室溫下攪拌過夜。使反應混合物於Et〇Ac與水之間作 分液處理，分離有機層，並以飽和NaHC〇3洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。純化係藉矽膠管柱層析達成 (EtOAc/己烷）’而得標題化合物（〇 426克，58%)。丨H NMR (4〇〇 MHz，丙酮啖）：（5 ppm 10·64 (寬廣 s，1H)，7 % (d，1Η), 6 98_7 〇4 (m， 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), LOO (s, 9H), 0.22 (s, 6H). 步驟B (替代程序）：6_{[(u_二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧 基}-1Η-啕哚_2-羧酸甲酯
將 TBDMS-C1 (6.83 克，45.3 毫莫耳）與 DBU (3.41 毫升，22.6 毫莫耳）添加至6-羥基-1H-啕哚-2-羧酸甲酯（4·33克，22.65毫莫 耳）在THF (1〇〇毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪 拌1小時。使反應混合物於Et〇Ac與水之間作分液處理，並 分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 吸附至矽膠上，且純化係藉矽膠管柱層析達成（EtOAc/己 131518 •222 · 200901969 烧）’而得標題化合物（4 93克，71%)。1H nmr (400 MHz， CDC13) : 5 ppm 8.82 (寬廣 s.，1H)，7 52 (d，1H)，7 16 (s，1H)，6 85 (s， 1H), 6.74 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). MS m/z 306 (M+l). 步驟C : 3-漠基-6-{[(l，l-二甲基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基}_m_ 吲哚-2-羧酸曱酯
將NBS (0.670克，3.77毫莫耳）添加至二甲基乙基二 曱基)石夕烷基]氧基}-1Η-啕哚-2-羧酸甲酯（1.15克，3.77毫莫耳） 在DMF (6毫升）中之溶液内，並攪拌過夜。使反應物於Et〇Ac 與水之間作分液處理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及》辰縮。使殘留物吸附至石夕膠上’且純化係藉石夕膠管 柱層析達成（EtOAc/己炫），而得標題化合物（0.246克，17%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ ppm 9.31 (寬廣 s·，1H), 7_48 (d，1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H). 步驟D : 3-溴基-6-{[(l,l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基卜1H· 嘀哚-1,2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基μ-甲酯
將 DIPEA (0.224 毫升，1.28 毫莫耳）、（Boc)2 〇 (〇 157 克，〇 j68 毫莫耳）及PS-DMAP (0.043克，0.064毫莫耳）添加至3•漠基 131518 -223 - 200901969 甲基乙基）(二甲基）石夕烧基]氧基卜1H_啕嗓_2_叛酸曱 醋（0.246克’ 0.640毫莫耳）在THF中之溶液内。將反應混合物 在60 C下攪拌’直到起始物質消耗為止，如藉TLC所証實。 濾出樹脂，並蒸發溶劑，而得油狀物。使殘留物吸附至石夕 膠上’且純化係藉矽膠管柱層析達成（Et〇Ac/己烷），而得標 題化合物（0.293克’ 94%)，為透明油。1 η NMR (400 MHz， CDC13): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 1.60 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (d, 6H). 步驟E : 3-溴基-6-羥基-1H-吲哚-1，2-二羧酸l_(i，i-二甲基乙基)2_ 曱酯
將氟化铯（0.455克，2.99毫莫耳）添加至3_溴基·6_{[(u_二曱 基乙基）(二曱基）石夕烧基]氧基卜1H-P引嗓_i，2-二叛酸ι_(ι，ι_二甲 基乙基）2-甲酯（0_290克，0.599毫莫耳）在5毫升DMF中之溶液 内。將反應混合物在室溫下攪拌，直到起始物質消耗為止， 如藉T^LC所§正實。將反應混合物倒入;gt〇Ac與水中’並分離 有機層’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及吸附至矽膠上。 純化係藉矽膠管柱層析達成(Et0Ac/己烷），而得標題化合物 (0.256 克，70%)，為白色固體。iH NMR (4〇〇 MHZ，丙酮 ： (5 ppm 8.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (d, 1,H), 6.98 (dd, 1,H), 3.94 (s, 3H), 1.61 (s, 9H). MS m/z 368 (M-l). 步驟F : 3_溴基-6_[(2-{[(l，l·二甲基乙基）(二甲基)石夕烷基]氧基） 131518 -224- 200901969 乙基）氧基]-1Η-吲哚-1，2-二羧酸ΐ-(ι，ι_二甲基乙基）2_甲酯
將碳酸鉋（0.275克，0.844毫莫耳）添加至3·溴基_6_羥基_1Η· 4哚-1，2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基）2_甲酯（〇156克 ，0.422毫莫 耳）與（2-溴基乙基）(1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷（〇 151克， 0.633毫莫耳）在DMF中之溶液内。在攪拌2小時後，TLC顯 示完全轉化成產物，並使反應混合物於Et〇Ac與水之間作分 液處理。分離有機層，並以]^1§8〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 純化係藉矽膠管柱層析達成（Et〇Ac/己烷），而得標題化合物 (〇_145 克，65%)。〗H NMR (400 MHz，CDC13): <5 ppm 7.63 (s，1H)，7.42 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 步驟G : 3-溴基-6-[(2-羥乙基）氧基]_1H-4哚_2_羧酸
將Ll〇H (1N，4毫升，4毫莫耳）添加至3-溴基-6-[(2-{[(l，l-—曱基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基}乙基）氧基]-1H-吲哚-1,2-二 竣酉夂1 (1,1-一甲基乙基）2-甲酉旨（0.145克，0.274毫莫耳）在THF (4 毫升）與甲醇（4毫升）中之溶液内。將反應混合物於室温下 攪拌過夜。蒸發溶劑， 並使殘留物於EtOAc與IN HC1之間作 分液處理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發，而得 131518 -225 - 200901969 固體。將固體以DCM研製，並過濾，獲得標題化合物（〇 〇81 克，98%)，為白色固體。1 η NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 13.06 (見廣 s.，1H)，11.82 (s，1H)，7.35 (d，1H)，6.83 (d，1H)，6.79 (dd, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.70 (q, 2H). MS m/z 300 (M+l). 步驟H: 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-6-[(2-經乙基）氧基]-1H-啕嗓-2-幾醯胺
將 HATU (0.061 克 ’ 0.161 毫莫耳）與 DIPEA (0.028 毫升，0_161 毫莫耳）添加至3-溴基-6-[(2-羥乙基）氧基]_1H_吲哚_2_羧酸 (0.048克，0.161毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲基）各氯基_2_氟苯基] 氧基}-5-乳基笨甲腈（0.050克，〇_161毫莫耳）在dmf (2毫升） 中之溶液内。將此溶液於室溫下攪拌過夜。使混合物於水 與EtOAc之間作分液處理，接著，以15%Na2C〇3溶液洗滌有 機層。分離有機層，並以MgS04脫水乾燥。蒸發EtOAc，而 產生殘留物’將其在丙酮中研製，而得標題化合物（〇 〇59 克，59%)，為白色固體 β 1 η NjyfR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) ·占 11.78 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.72 (q, 2H). MS m/z 592 (M+l). 實例142 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲 基)-H(2_羥乙基）氧基】丨哚-2-羧醯胺 131518 •226· 200901969
步驟A : 6-{[(l，l-二甲基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基卜1H_吲哚 -1,2-二羧酸1-(1，1·二甲基乙基）2-甲酯
將 PS-DMAP (0.387 克，0.697 毫莫耳）與 b〇c20 (0.342 克，1.67 毫莫耳）添加至6-{[(1，1-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧 基}-1Η-吲嗓-2-缓酸甲酯（0.426克，1·39毫莫耳）在THF中之溶 液内’並將反應物於室溫下攪拌。濾出PS_DMAp樹脂，及 使所形成之溶液濃縮。純化係藉ί夕膠管柱層析達成（Et〇Ac/ 己烧），而得標題化合物（0.343克，60%)，為透明油。1 η NMR (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H). MS m/z 428 (M+23).
步驟B : 6-羥基-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-(14-二曱基乙基）2_甲醋 將氟化鉋（2.76克，18.1毫莫耳）添加至心讯丨上二甲基乙 基）(二甲基）石夕烧基]氧基}-1Η-吲嗓-1，2-二叛酸甲基乙 基）2-曱酯（3_68克’ 9.07毫莫耳）在20毫升DMF中之溶液内， 131518 227· 200901969 亚將反應物在室溫下授摔，直到起始物質消耗為止，如藉 TLC所証實。將反應物倒入EtOAc與水中，並分離有機層， 以MgS04脫水乾燦，過濾，及濃縮至石夕膠上。純化係藉石夕膠 管柱層析達成（EtOAc/己烷），而得標題化合物（2 458克，93%) U2478〇_129·卜為白色固體。1HNMR (400 MHz, CDC13): ppm 7·59 (d，1H)，7.43 (d，1H)，7.08 (s, 1Η)，6.84 (dd，1H)，5.92 (寬廣 s., 1H)，3.91 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). MS m/z 290 (M-l). ^ 步驟c : 6_[(2-{[(u-二曱基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基}乙基） 氧基]-1H·啕哚-1，2-二缓酸二甲基乙基）2_甲酯
將DBU (0.052毫升’ 0.34毫莫耳）添加至6-經基-1H-M卜朵-1，2-一羧酸1-(1，1-二曱基乙基）2-甲酯（〇_1〇〇克，〇 343毫莫耳）與[(2->臭基乙基）氧基](1,1-二甲基乙基）二甲基矽烷(〇 〇82克，〇 34毫 莫耳）在DMF中之溶液内。將反應混合物在9〇。〇下加熱1小 時。將反應混合物倒入EtOAc與水中，分離有機層，以MgS04 脫水乾無’及浪縮至碎膠上。純化係藉石夕膠管柱層析達成 (EtOAc/己烷）’而得標題化合物（〇_129克，84%)，為油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). MS m/z 350 (M+23). 步驟D : 6-[(2-羥乙基）氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 131518 •228· 200901969
將LiOH (IN ’ 4毫升）添加至二甲基乙基）(二甲基） 矽烷基]氧基}乙基）氧基]-1H-峭哚_ι，2_二羧酸^⑴卜二甲基乙 基）2-甲酯（0.129克，0.288毫莫耳）之曱醇溶液中。反應物轉 變成混濁，並添加THF，以使沉澱物溶解。將反應物加熱 至70 C，直到起始物質消耗為止，如藉TLC所証實。將反應 /¾合物倒入EtOAc與水中，並分離水層，且使用濃HCI酸化。 將水層以EtOAc萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得標 題化合物（0.041 克，64%)。1H NMR (400 MHz，丙酮-d6 ) : <5 ppm ί〇·62 (寬廣 s.，1H)，7.52 (d, 1H), 7.11 (s, 1H)，6.99 (s, 1H)，6.68-6.82 (m， 1H), 4.06 (t, 2H), 3.88 (t, 2H). MS m/z 220 (M-l). 步驟E : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2_氟苯基}曱 基）-6-[(2-羥乙基）氧基]·1Η-吲哚_2_羧醯胺
將 HATU (0.070 克，0.186 毫莫耳）與 DIPEA (0.024 毫升，0.186 毫莫耳）添加至6-[(2-經乙基）氧基]-1Η-Μ丨嗓-2-叛酸（〇·〇41克， 〇·186毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯 基苯甲腈（0_057克，0.186毫莫耳）在DMF中之溶液内。將此 /容液在室溫下授拌2小時。使混合物於水與Et〇Ac之間作分 液處理，分離有機層，以15%他2(：〇3溶液洗滌，以MgS〇4 水乾燥，及過遽。蒸發EtOAc ’而產生殘留物，其係在EtOAc 131518 -229- 200901969 中研製時’獲得標題化合物（〇 〇4i克，42%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ ppm 11.38 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.71 (q, 2H). MS m/z 512 (M-l). 實例143 : 4·氣-N-({4-氣基-3-[(3-|L基·5· 6烯基苯基）氧基】-2-氟 苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 3-溴基-5-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈 使6-氯基-2-氟基-3-甲基齡（8.03克，50_0毫莫耳）與冠_6 醚（7.7克，29.1毫莫耳）溶於無水DMSO (100毫升）中，並在室 溫下’以THF中之20%第三-丁醇鉀（28.1克，50.0毫莫耳）處理 15分鐘。以一份添加3-溴基-5-氟基苯甲腈（1〇克，50.〇毫莫 耳）’並將.反應混合物在125°C下加熱20小時，此時，LC-MS 顯示>90%轉化率。使反應混合物冷卻至環境溫度，並添加 水’獲得粗產物’為黑色沉澱物，將其濾出，以水洗務， 及風乾。使粗產物溶於DCM令，以MgS〇4脫水乾燥，及經過 45克矽膠填充柱過濾’使其以500毫升DCM溶離。使遽液濃 縮成琥珀色油，並藉由添加IPA (100毫升）結晶。使沉澱物 在冰浴中冷卻，及過濾’而得3-溴基-5-[(6-氯基冬敗基_3-甲 基苯基）氧基]苯甲腈（10.7克’ 31.4毫莫耳，62.8〇/〇產率），為 黃褐色固體，當藉LCMS測定時，>90%純度。1 η NMR (400 MHZ， 131518 -230· 200901969 DMSO-d6) ^ ppm 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). 步驟B: 3-溴基-5·{[3-(溴基曱基)_6-氣基-2_氟苯基]氧基}苯甲腈 將3-溴基-5-[(6-氯基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈（6 〇5 克，17.76毫莫耳）和NBS (3‘16克，17.76毫莫耳）與催化量之 AIBN (0.146克’ 0.888毫莫耳）在四氣化碳（100毫升）中合併， 及在回流下擾拌16小時。將反應混合物以水洗務，以MgS〇4 脫水乾燥，過據，及濃縮至乾酒。使殘留物於石夕膠上純化（以 己烷中之0至10%段2〇溶離），獲得3-溴基-5-{[3-(溴基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}苯甲腊（4.5克，10.73毫莫耳，60.4%產 率），為白色固體。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 7.92-7.95 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 4.75 (s, 2H). 步驟C: 3-{[3_(疊氮基曱基)_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_溴基苯甲腈 將3-演基-5-{[3-(漠基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}苯甲腈 (2.25克，5.36毫莫耳）與疊氮化鈉（0.349克，5.36毫莫耳）在 DMSO (10毫升）中合併，且在25°c下攪拌過夜。將反應混合 物以EtOAc稀釋’以水洗滌4χ，以MgS〇4脫水乾燥，過據， 及濃縮至乾涸，獲得3-{[3-(疊氮基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧 基}-5-溴基苯甲腈(2.04克，5.35毫莫耳，100%產率），為透明 油。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 7.93 (t, 1H), 7.48-7.63 (m， 4H), 4.60 (s, 2H). 步驟D: 3-{[3-(胺基甲基)_6_氣基-2-氟苯基]氧基卜5_漠基苯甲腈 使3-{[3-(疊氮基甲基)_6_氣基-2-氟苯基]氧基卜5_漠基苯甲腸 (2.〇4克，5.35毫莫耳）溶於THF (30毫升）中，於25。(：下以三苯 131518 -231 - 200901969
膦（2.10克’ 8·02毫莫耳）與水（0.482克，26.7毫莫耳）連續處理 16小時，並擾拌。使反應混合物濃縮至乾涸，及在石夕膠上 純化（連續以EtOAc (以移除氧化三苯膦），接著以1〇〇% Et0Ac 至10% CH3 OH/DCM之梯度液溶離），獲得3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-溴基苯甲腈（1.12克，3.15毫莫耳， 58.9% 產率）’為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.92 (t，1H)，7.46-7.57 (m，4H), 3·77 (s, 2H)，1.91 (寬廣 s” 2H). LC-MS (ES+) m/z 354.92, 356.91, 358.88 [M+H]. 步驟E: 3-{[3-(胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯曱腈 將3-{[3-(胺基曱基）-6·氣基-2-氟苯基]氧基}-5-溴基苯曱腈 (0.7〇克，1.969毫莫耳）與乙烯基三氟硼酸鉀（0.396克，2.95毫 莫耳）、[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II)，二氣 曱烷複合物（1:1) (0.058克，0_079毫莫耳）及TEA (0.412毫升， 2.95毫莫耳）在正-丙醇（1〇毫升）中合併，且在微波反應器中， 於120°C下加熱30分鐘。使反應混合物經過CeliteTM過濾，及 濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使粗製物 質於矽膠上純化（以0至1〇〇/。CH3 OH/DCM溶離），獲得3-{[3·(胺 基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5-乙烯基苯甲腈（0.52克，1.718 毫莫耳，87%產率）’為橘色固體。NMR (400 MHz, DMS0-d6 ) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.75 (dd,
1H)，6.04 (d，1H)，5.43 (d, 1H)，3.77 (s, 2H)，2.05 (寬廣 s” 2H). LC-MS (ES+) m/z 303.32, 305.30 [M+H]. 步驟F : 2·溴基-4,5-二氣-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱 131518 •232· 200901969 基）-111-味。坐 於〇°C下，將2-溴基-4,5-二氯-1H_咪唑（2 16克，1〇毫莫耳） 在THF (25毫升）中之溶液逐滴添加至_ (44〇毫克在礦油 中之60%懸浮液，U毫莫耳）在THF(2〇毫升）中之懸浮液内。 將混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至，並逐滴添加 {2-[(氯基甲基）氧基]乙基}(三甲基)石夕烷（19毫升，n毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHC〇3，並以 萃取水層。使有機層脫水乾燥（NkSO4)，過濾，濃縮，及藉 矽膠層析純化（0-50% Ci^Cl2/己烷），而得標題化合物（3 26 克，95%)，為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz，氯仿 _d) 5 ppm526 (2H, s) 3.55-3.61 (2H, m) 0.88-0.94 (2H, m) -0.02 (9H, s). LCMS ： m/z 346 (M+l). 步驟G : 4-氯基-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基）曱基）_m•咪 唑-5·羧酸 於-78°C及N2下，將nBuLi (1.27毫升，在己烷中之157M溶 液’ 2.00宅莫耳）逐滴添加至2-漠基_4,5-二氣-1-({[2-(三曱基妙 烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-ρ米β坐（0.69克，2_0毫莫耳）在THF (40 毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌20分鐘，並逐滴添加 TMSC1 (0.25毫升，2.00毫莫耳）。移除冷卻浴，並使反應混 合物溫熱至室溫。4小時後’使溶液在室溫下冷卻至， 並逐滴添加nBuLi (1·27毫升，在己烷中之1.57M溶液，2.00毫 莫耳）。30分鐘後’添加DMF (1.0毫升，12.91毫莫耳），並將 反應物在室溫下攪拌20分鐘。將飽和:NH4C1水溶液添加至反 應物中’且以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過 131518 -233 · 200901969 濾，及藉矽膠層析純化（0_30% Et0Ac/己烷），而得兩種化合 物之混合物。添加THF (5毫升）’接著為tBu〇H (L21毫升）與 2-曱基-丁烯（9.8毫升，在THF中之2M溶液，19_5毫莫耳）。添 加 NaCl〇2(l.4 克 ’ 15_6 毫莫耳）與NaH2P04_H20 (I·29 克，9·4 毫 莫耳）在水（4毫升）中之溶液，並將溶液在室溫下攪拌過夜。 分離有機層，且以醋酸乙酯萃取水層。分離有機層，以 Nas SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮’而得〇 43克（77%)標題化 合物，為淡黃色油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 13_43 (寬廣 s_，1H)，8.10 (s，1H)，5.60 (s，2H)，3.48 (t，2H), 0_82 (t，2H),-0.06 (s, 9H). 步驟H : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪嗤-5-缓酿胺 將3-{[3-(胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_乙烯基苯甲腈 (0.076克，0.251毫莫耳）、4-氣基小({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.069克，0.251毫莫耳）及DIPEA (0.088毫升，0.502毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25°C 下以HATU (0_105克’ 0.276毫莫耳）處理過夜，並攪拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥’過滤，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2.5 毫升）中’並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸，並於EtOAc與飽和NaHC03水溶液之間作分液 處理。單離有機相’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾 涸。使粗製物質於XTerraTMC-18管柱上純化，以5至90% CH3 CN/H2 〇 (0.2% NH4 OH緩衝劑）溶離。合併適當溶離份，濃 131518 •234- 200901969 縮至乾涸，以乙醇溶出兩次，且以曱苯兩次，以移除殘留 水’獲得4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙煉基苯基）氧基]-2-氧 苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.040克，0.093毫莫耳，36.9% 產率），為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 13.2 (寬廣 s·，1H), 8·31 (寬廣 s·，1H)，7_80 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.26-7.53 (m， 4H), 6.75 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.53 (d, 2H). LC-MS (ES') m/z 429.08, 431.11, 433.00 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 430.97, 432.95, 434.95 [M+H]. 實例I44: 4-氣-N-({4-氱基-3-[(2,5-二氯-3-氰基苯基）氧基】-2-敗苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5·叛醯胺
步驟A : 2-[(3-溴基-2,5-二氣苯基）氧基]-1-氯基-3·氟基_4_甲苯 使6-氣基-2-氟基-3-甲基玢（3·3克，20.55毫莫耳）與18-冠-6 醚（1.086克，4_11毫莫耳）溶於無水DMSO (50亳升）中，並在 室溫下，以THF中之20%第三-丁醇鉀（11.50克，2〇 55毫莫耳） 處理15分鐘。以一份添加丨_溴基_2,5_二氣_3_氟基苯（7 21克， 29.6毫莫耳），並將反應混合物在11〇°c下加熱3天，此時， LC-MS顯示酚之幾乎完全消耗，及主要新的產物之形成。 添加水至反應混合物中，造成褐色膠黏油’將其以Et〇Ac 萃取。單離有機相，以鹽水洗滌四次，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮至乾涸，獲得褐色漿液。使此物質經過衫克 石夕膠填充柱過濾’使其以5〇〇毫升廳溶離。使渡液濃縮成 131518 -235· 200901969 琥珀色油，並自EtOH與數滴水結晶。使此混合物在冰浴中 冷卻，過濾，及以三份冷EtOH洗滌沉澱物，獲得2-[(3-溴基 -2,5-二氣苯基）氧基]-1-氣基-3_氟基-4-甲苯（4.0克，10.40毫莫 耳，50.6%產率），為乳黃色固體。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.29-7.47 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). 步驟B : 2,5-二氯-3-[(6-氯基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]苯甲腈 將2·[(3-漠基-2,5-二氣苯基）氧基]-1-氯基-3-氟基-4-曱苯（2.0 克’ 5.20毫莫耳）與二氰基鋅（0.305克，2.60毫莫耳）及肆（三 本膦）把⑼（0.601克，0.520毫莫耳）合併，且在惰性大氣下， 於微波反應器中，在120°C下加熱60分鐘。將反應混合物以 EtOAc稀釋，以水洗滌四次，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及 濃縮至乾涸。使殘留物於120克矽膠上純化，以1〇0%己烧， 接著以0至10% EtOAc/己烧連續溶離’獲得2,5-二氯-3-[(6-氣基 -2-氟基-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈（ι_〇ι克，3.06毫莫耳，58.7% 產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMS0-d6) <5 ppm 8.00 (d， J= 2.20 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.24 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 1.74 Hz, 3H). 步驟C: 3-{[3-(溴基甲基)_6_氯基_2_氟苯基]氧基}·2>二氯苯甲腈 將2,5-二氯-3-[(6-氯基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]苯曱腈（1〇1 克，3.06宅莫耳）和(0.544克，3.06毫莫耳）與催化量之 ΑΙΒΝ (0.025克，0.153毫莫耳）在四氯化碳（3〇毫升）中合併’ 且於回流下攪拌16小時。以水洗滌反應混合物，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於8〇克矽膠上 藉層析純化，以己烷中之0至1〇% 溶離，獲得3_{[3_(演基 131518 -236· 200901969 曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-2,5-二氯苯曱腈（0.647克，1.580 毫莫耳，51.7%產率），為白色固體。1h NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). 步驟D : 3-{[3-(疊氮基曱基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-2,5-二氯苯 甲腈 將3-{[3-(溴基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-2,5-二氯苯曱腈 (0.65克，1.587毫莫耳）與疊氮化鈉（〇·ιΐ4克，1.746毫莫耳）在 DMSO (7毫升）中合併，且於25°C下攪拌過夜。將水添加至 反應混合物中’獲得白色沉澱物。將反應混合物在室溫下 授拌'15分鐘’過濾，以水洗滌，及風乾，獲得3_{[3_(疊氮基 甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-2,5-二氣苯甲腈（0.565克，1.521 毫莫耳’ 96%產率），為白色固體。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.31 (d, J= 1.74 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H). 步驟E: 3-{[3-(胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_2,5_二氯苯甲腈 使3-{[3-(疊氮基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_2,5_二氣苯曱 腈（0.565克，1.521毫莫耳）溶於THF (5毫升）中，並於25°c下 以三苯膦（0.598克，2.281毫莫耳）與水（0.137克，76〇毫莫耳） 連續處理3天，且攪拌。使反應混合物濃縮至乾涸，及在4〇 克石夕修上純化，連續以EtOAc (以移除氧化三苯膦），接著以 100%Et〇Ac至10%CH3〇H/DCM之梯度液溶離，而得所要之產 物3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_2,5_二氣苯曱腈 (0.487克，1.409毫莫耳，93%產率），為白色固體。lH(4〇〇 131518 -237· 200901969 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.19 (d，J= 1.83 Hz，1H)，3.77 (s, 2H), 1.94 (寬廣 s.，2H). LC-MS (ES+) m/z 344.89, 346.89, 348.89 [M+H]. 步驟F : 4-氯-N-({4-氣基-3-[(2,5-二氯-3-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-111-°米。坐-5-叛醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-2,5-二氯苯甲腈 (0.062克，0_181毫莫耳）、4-氣基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}曱基）-1Η-咪吨-5-叛酸（〇.〇5克，0.181毫莫耳）及DIPEA (0.063毫升，0.361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25°C 下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理6小時，並攪拌。使 反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶 液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留 物溶於DCM (2.5毫升）中，並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理16 小時。使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至 乾涸。使所形成之固體自煮沸之EtOH再結晶，在冰浴中冷 卻’及過濾’獲得4-氣-N-({4-氯基-3-[(2,5-二氣-3-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-ρ米η坐_5_緩醢胺（〇_〇67克，0_141毫莫耳， 78% 產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 13.18 (寬廣 s·，1H)’ 8.27 (s，1H)，8·02 (d，J= 2,06 Hz，1H), 7.78 (s，1H)， 7.53 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.69 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 1.65 Hz, 1H), 4.53 (d, 2H). LC-MS (ES') m/z 471.01, 473.00, 474.99 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 472.91, 474.92, 476.90 [M+H]. 實例U5 : 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-曱基苯基）氧基】苯 131518 -238- 200901969 基}甲基）_1H_嗦嗤_5_叛醜胺
步驟A: 3-{[3-(胺基甲基）-6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_甲基苯甲腈 將3-{[3-(胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5_演基苯甲腈 (0.200克，0.562毫莫耳）與肆（三苯膦）他⑼（〇 〇65克，〇 毫 莫耳）在THF (4毫升）中合併，且以二甲鋅（1M，在庚烷中） (1.125毫升，1.125笔莫耳）處理，並在惰性大氣下攪拌。將 反應混合物加熱至65。(：，並攪拌1小時。使反應混合物濃縮 至乾涸’於EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理，單 離有機相，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘 迢物，谷於 CH3 OH 中，並經過 stratoSpheresT M PL-Thiol MP SPE+ 藥
筒重力過濾。使濾液在冰浴中冷卻，及濾出所形成之沉澱 物’獲得3-{[3-(胺基甲基)·6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_甲基苯曱 腈（0.023克’ 0.079毫莫耳，14.07%產率），為白色固體。使母 液濃縮至乾涸’及在40克矽膠上純化，以EtOAc與10% CH3 0Η/ DCM連續溶離’獲得第二份批料之3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基-2-氟苯基]氧基}-5-曱基苯曱腈（〇_〇72克，0.248毫莫耳，44.0%產 率）’為白色固體。WNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.45-7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), L99 (寬廣 s_，2H). LC-MS (ES-) m/z 289.99, 291.15 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 290.98, 293.00 [M+H]. 步驟B: 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]-2-氟苯基} 131518 -239- 200901969 曱基）-1Η-σ米嗤-5-叛醜胺 將3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基·2_氟苯基]氧基}_5_甲基苯甲腈 (0.053克，0.181毫莫耳）、4-氯基-1-({ρ-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.050克，0.181毫莫耳）及DIPEA (0.063毫升’ 0.361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25Τ： 下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理過夜，並攪拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2.5 毫升）中，並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸’溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾涸。使所形成之固體 自煮沸之IPA再結晶，在冰浴中冷卻，及過濾，獲得4-氯-N-( {4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-iH-咪唑-5-羧醯胺（0.043克，0.103毫莫耳，56.8%產率），為白色固體。 (H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 13.17 (寬廣 s” 1H)，8.25 (m， 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (t, J= 8.03 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.54 (d, J= 5.36 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). LC-MS (ES') m/z 417.04, 419.01 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 418.79, 420.06 [M+H], 實例: 4-演-N-({4-氣基-3-[(3-氰基_5·甲基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-2-甲基-1H-咪咕-5-缓醢胺
將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5-甲基苯甲腈 131518 -240- 200901969 (0.046克’ 0.158毫莫耳）、4-溴基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸（0.032 克，0.158毫莫耳）及DIEA (0.055毫升，〇_316毫莫耳）在THF (3 毫升）中合併，且於25〇C下以EDC (0.061克，0.316毫莫耳）處 理過夜，並攪拌。使反應混合物濃縮至乾涸，且於Et〇Ac 與水之間作分液處理。單離有機相’以MgS04脫水乾燥，過 滤’及濃縮至乾涸。使殘留物於40克石夕膠上純化，以〇至ι〇〇/0 CH3 OH/DCM溶離，獲得4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基） 氧基]-2·氟苯基}甲基）_2·曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.052克，0.109 宅莫耳’ 68.8%產率），為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6+ 1 滴 D20) 6 ppm 7.38-7.49 (m，2H)，7.31 (t，J= 7.90 Hz, 1H)， 7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC-MS (ES') m/z 475.07, 477.03, 479.03 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 477.11, 479.09, 481.07 [M+H]. 實例147 : 4-氯·Ν-({4-氣基-3-[(3,5-二氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）_1H-咪唾-5-叛醯胺
步驟A : 5-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-1,3-苯二曱腈 將3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-溴基笨甲腈 (〇·355克’ 0.998毫莫耳）與二氰基鋅（0.100克，0.852毫莫耳） 及肆（三苯膦）纪（0) (0.115克，0.100毫莫耳）在DMF (3毫升）中 合併’且在惰性大氣下，於微波反應器中，在120。(：下加埶 25分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03水溶液 131518 -241 · 200901969 洗滌兩次，並以水兩次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮 至乾酒。使殘留物溶於CH3OH中’並經過Strat〇SpheresTM PL-Thiol MP SPE+藥筒重力過濾。使濾液濃縮至乾涸，及在4〇 克矽膠上純化，以段〇心與10%(^3〇11/1)〇^連續溶離，獲得 5-{[3-(胺基曱基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_1>3_苯二曱腈（〇2〇〇 克，0.663毫莫耳’ 66·4%產率），為白色固體。lHNMR(4〇〇MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 3.77 (s, 2H)，1·90 (寬廣 s” 2H). LC-MS (ES+) m/z 302.27, 304.19 [M+H]. 步驟B : 4_氣-N-({4-氯基-3-[(3,5-二氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱 基）-1Η-σ米嗤-5-缓醯胺
將5-{[3-(胺基曱基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基卜丨,3_苯二曱腈 (0.054克，0.181毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑_5_羧酸（〇.〇5〇克，〇·181毫莫耳）及DIpEA
(0.063毫升，0.361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25°C 下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理過夜，並攪拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2.5 毫升）中，並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾涸。使所形成之固體 自煮沸之IPA再結晶’在冰浴中冷卻，及過濾，獲得4_氣_N_({4_ 氯基-3-[(3,5-二氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）_1H_咪唑_5_羧 醯胺（0.056克，0.130亳莫耳，72.1%產率），為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 13.19 (寬廣 s·，1H)，8.20-8.36 (m，2H)， 131518 -242- 200901969 7.94 (d, J= 0.82 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.33-7.55 (m, 2H), 4.54 (d, J= 3.43 Hz, 2H). LC-MS (ES') m/z 428.03, 430.02 [M-l], LC-MS (ES+) m/z 430.27, 431.98 [M+H], 實例I48 : 4·氱-N-({4_氯基-3_[(3-|1基_5_乙基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-ih-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 3-{[3-(胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_乙基苯甲腈 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-漠基苯甲腈 (0.400克，1.125毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（0.130克，0112毫 莫耳）在THF (7毫升）中合併，且以二乙鋅（1M，在庚烧中） (2.250毫升’ 2.250毫莫耳）處理，並在惰性大氣下授拌。將 反應混合物加熱至70°C ’並攪拌2小時。使反應混合物濃縮 至乾涸，並於EtOAc與飽和NaHC03水溶液之間作分液處理。 早離有機相’以MgS〇4脫水乾燥’過滤，及濃縮至乾涸。使 殘留物於4〇克矽膠上純化，以EtOAc與10% CH3 OH/DCM連續 溶離’獲得3-{[3-(胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5·乙基苯 甲腈（0.213克’ 0.699毫莫耳，62.1%產率），為透明油。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44-7.54 (m, 3H), 7.12-7.20 (m, 2H), 3.76 (s，2H)，2.64 (q，J= 7.60 Hz，2H)，1.90 (寬廣 s” 2H), 1.15 (t, J= 7.55 Hz， 3H). LC-MS (ES') m/z 303.25, 305.16 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 305.01, 306.98 [M+H]. 步驟B: 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基_5_乙基苯基）氧基]_2_氟苯基） 131518 -243 - 200901969 甲基）-1 Η-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基f基>6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5-乙基苯甲腈 (0.055克，0.181毫莫耳）、4·氯基小({[2_(三甲基石夕烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.050克，〇.⑻毫莫耳）及DIpEA (0.063毫升，0.361毫莫耳）在TKF (2毫升）中合併，且於μι 下以HATU(0,076克，0.199毫莫耳）處理過夜，並攪拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS〇4 , 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2 5 毫升）中，並於25t下以ΤΡΑ(2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC〇3水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使所形成之固體 自煮沸之IPA再結晶，在冰浴中冷卻，及過濾，獲得4氯_N_({4_ 氯基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]_2_氟苯基丨曱基）_m_咪唑_5_ 羧酿胺（0.021克，0.048毫莫耳，26.8%產率），為白色固體。 使母液濃縮至乾涸，並於XTerraTMC-18管柱上純化，以5至 , 75% CHS CN/H20 (0·2% NH4 OH緩衝劑）溶離。合併適當溶離 份’濃縮至乾涸，以乙醇溶出兩次，且以甲苯兩次，以移 除殘留水，獲得另外之4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基） 氧基]-2-氟苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.043克，0·099毫莫 耳，54.9% 產率）’為白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.19 (寬廣 s” 1H)，8·30 (寬廣 s·，1H)，7.76 (s，1H)，7.43-7.54 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.53 (d, J= 5.22 Hz, 2H), 2.64 (q, J= 7.23 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.48 Hz, 3H). LC-MS (ES*) m/z 431.16, 433.15 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 433.08, 435.07 [M+H]. 131518 -244- 200901969 實例H9 : 4-溴-N-({4-氣基-3·[(3_氰基·5_乙基苯基）氧基】_2氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H-味嗤-5-叛酿胺
將3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基卜5_乙基苯甲腈 (0.053克，0.174毫莫耳）、4-溴基-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧酸（0.036 克’ 0.174宅莫耳）及DIEA (0.061毫升，0.348毫莫耳）合併，且 於25 C下以EDC (0.067克，0.348毫莫耳）處理過夜，並授拌。 使反應混合物濃縮至乾涸，並於EtOAc與水之間作分液處 理。單離有機相，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。 使殘留物於40克矽膠上純化，以〇至1〇% ch3 OH/DCM溶離， 獲得4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-甲基-1Η-σ米。坐-5-竣酿胺（0.054克，0.110毫莫耳，63.1%)， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6+ 1 滴 D20) 5 PPm 7.40-7.51 (m, 2H), 7.32 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.73 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.62 (q, J= 7.51 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.49 Hz, 3H). LC-MS (ES_) m/z 488.97, 490.93, 492.87 [M-l], LC-MS (ES+) m/z 491.10, 493.10, 495.07 [M+H]. 實例150 : N-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲 基）-4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺
將3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-溴基苯甲腈 131518 -245 - 200901969 (0_193克，〇·542毫莫耳）、4-氯基-l-({[2-(三甲基石夕烧基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.150克，0.542毫莫耳）及DIPEA (0.189毫升’ 1.084毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25它 下以HATU (0.227克，0.596毫莫耳）處理過夜，並搜拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過滤，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於Dcm (2.5 毫升）中，並於25。(：下以TFA (2.5毫升）處理過夜。使反應混 合物濃縮至乾涸’溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液洗；:條， 以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾酒。使所形成之固體 自EtOH再結晶，在冰浴中冷卻，及過濾，獲得N_({3_[(3_溴基 -5-乳基本基）乳基]-4-乳基-2-氟苯基}甲基）-4-氯基-1H-味n坐-5· 羧醯胺（0.195克，0.403毫莫耳，74.3%產率），為白色固體。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 13.18 (寬廣 s_, 1H)，8_26 (s，1H)， 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.69 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 2.47 Hz, 2H). LC-MS (ES') m/z 481.04, 483.07 [M-1].LC-MS (ES+) m/z 482.94, 484.92 [M+H]. 實例151 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-丙基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺
步驟A : 3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基甲基乙 基）苯甲腈與3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-丙基 131518 •246 - 200901969 苯曱腈（1:6比例） 將3-{[3-(胺基甲基）_6·氣基_2_氟苯基]氧基卜5溴基苯曱腈 (0.400克，1.125毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（〇13〇克，〇112毫 莫耳）在THF (7毫升）中合併，且以二異丙基鋅與二_正_丙基 鋅之表觀混合物（1Μ，在甲苯中，Aldrich 568112) (2.250毫升， 2.250毫莫耳）處理，並在惰性大氣下攪拌。將反應混合物加 熱至70 C ’並授拌2小時。使反應混合物濃縮至乾涸，並於 EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。單離有機相， 以MgS〇4脫水乾燥’過渡’及濃縮至乾涸。使殘留物於4〇 克矽膠上純化，以EtOAc與10%CH3OH/DCM連續溶離，獲得 3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基甲基乙基）苯曱 腈與3-{[3-(胺基甲基）·6-氯基-2-氟笨基]氧基}-5-丙基苯甲腈之 混合物（1:6比例）（0.198克，0.621毫莫耳，55.2%產率），為透 明油。NMR之脂族區域中之診斷吸收峰均如下文所指示， 且發現其比例為〜1:6 ’ 3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧 基甲基乙基）苯甲腈對3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯 基]氧基}-5-丙基苯甲腈。3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧 基曱基乙基）苯甲腈：4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.95 (七重峰，J = 6.82 Hz，1H), 1.19 (d，J= 6.87 Hz，6H). 3-{[3-(胺基 甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈：旧NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ ppm 2.58 (t, J= 7.55 Hz, 2H), 1.49-1.63 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.33 Hz, 3H). LC-MS (ES') m/z 317.12, 319.14 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 318.99, 320.99 [M+H]. 步驟B: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-丙基苯基）氧基]-2-氟苯基} 131518 -247- 200901969 曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}·5-(1-甲基乙基） 苯甲腈與3-{[3-(胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯曱 腈之混合物（1:6比例，0.058克，0.181毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三 甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.050克，0.181 毫莫耳）及DIPEA (0.063毫升，0.361毫莫耳）在THF(2毫升）中 合併，且於25°C下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理過夜， 並攪拌。使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗 務，以MgS〇4脫水乾燥，過濃，及濃縮至乾涸。使殘留物溶 於DCM (2.5毫升）中’並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。 使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC03水 溶液洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使所 形成之固體自煮沸之IPA再結晶，在冰浴中冷卻，及過濾， 獲得異丙基與正-丙基異構物之混合物（〇 克，0.076毫莫 耳，42.1%產率），為白色固體。使母液濃縮至乾涸，並於 XTerraTMC-18 管柱上純化’以 5 至 75% ch3 CN/H2〇 (〇.2% 顺彳⑽
緩衝劑）溶離。合併經選擇之溶離份，濃縮至乾涸，以乙醇 溶出兩次，且以甲苯兩次，以移除殘留水，獲得異丙基與 正-丙基異構物之混合物。同樣地合併其他經選擇之溶離 份，及濃縮，而得>9〇Q/Di_丙基異構物4_氯_^_({4_氯基 氰基-5-丙基笨基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_1H_咪唑_5_羧醯胺 (0.015克，0.034毫莫耳’ 18 56%產率）’為透明玻璃物質。lH NMR (400 MHZ，DMSO-d6) 5 ppm 13.20 (寬廣 s.，1Η)，8·29 (寬廣 s·， 1Η), 7.78 (s, 1H), 7.09-7.55 (m, 5H), 4.52 (d, J= 4.67 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 131518 -248- 200901969 7.42 Hz, 2H), 1.49-1.63 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.21 Hz, 3H). LC-MS (ES') m/z 445.13, 447.19 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 447.08, 449.12 [M+H]. 實例152 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基】_2·氟 苯基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-氣-N-({4_氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-iH-咪唑-5-羧 醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2·氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈 (0.109克，0.361毫莫耳）、4-氣基小({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}甲基米嗤-5-叛酸（0.100克，〇_361毫莫耳）及DIPEA (0.126毫升’ 0.723毫莫耳）在THF (3毫升）中合併，且於25〇c 下以HATU (0.151克’ 0_397毫莫耳）處理過夜，並攪拌。使反 應混合物濃縮至乾涸，溶於EtOAc中，以水洗務，以MgS04 脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於40克石夕膠上 純化，以20至60% EtOAc/己烷溶離，獲得4-氯-N-({4-氯基·3_[(3_ 氰基-5·乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基石夕院 基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.16克，0.285毫莫耳， 79% 產率），為透明油。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) <5 ppm 8.79 (t, J= 5.63 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.54 (m, 3H), 7.25 (s 1H)，6.75 (dd，J= 17.67, 11,08 Hz, 1H)，6.05 (d，J= 17_67 Hz, 1H)，5.51 (s 2H), 5_44 (d，J= 10.99 Hz, 1H)，4.50 (d，5.59 Hz, 2H)，3.40 (t，J= 8.10 131518 -249 - 200901969
Hz, 2H), 0.76 (t, J= 8.06 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H). LC-MS (ES') m/z 559.13, 561.19 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 561.14, 563.12 [M+H]. 步驟B : 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]-2-說苯 基}甲基)-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑-5嘴 醯胺 於30% KOH水溶液（30毫升）與乙醚（30毫升）中之混合物 内，以一份添加N-甲基-N·亞硝基脲（0.264克，2.56毫莫耳）， 並擾拌’且在0°C下冷卻’及使反應混合物在此溫度下保持 20分鐘。單離有機相，以KOH丸粒脫水乾燥，及逐滴添加 至4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-丨-({[2-(三甲基石夕炫基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 (0.144克，0.256毫莫耳）與醋酸鈀(II) (5·8毫克，〇 〇26毫莫耳） 在乙醚（30.0毫升）中之溶液内，並攪拌，且於〇。〇下冷卻。 將DCM (20毫升）添加至反應混合物中，以達成完全溶液， 並將反應混合物在0°C下授拌1小時，此時，LC-MS顯示完 全轉化成所要之產物。將水與少量醋酸添加至反應混合物 中’並在室溫下激烈攪拌1小時。單離有機相，以飽和 NaHC03水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過遽，及濃縮至 乾涸。使殘留物於40克矽膠上純化，以2〇至60% EtOAc/己燒 溶離’獲得4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基}曱基）丨凡咪 唑-5-羧醯胺（0·132克，.230毫莫耳，90%產率），為透明油。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (t, J= 5.68 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.51 (s, 131518 -250- 200901969 2H), 4.50 (d, J= 5.68 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 8.10 Hz, 2H), 1.92-2.05 (m, 1H), 0.95-1.05 (m, 2H), 0.71-0.82 (m, 4H),-0.07 (s, 9H). LC-MS (ES') m/z 575.13, 575.05 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 575.11, 577.12 [M+H]. 步驟C ·· 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 使4_氯-N-({4_氯基-3_[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_敗苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基石夕燒基）乙基]氧基}甲基）-iH-味嗤-5-缓酿 胺（0.132克，.230毫莫耳）溶於DCM(3毫升）中，並於25°C下以 TFA (3毫升）處理3天。使反應混合物濃縮至乾涸，並於DCM 與飽和NaHC03水溶液之間作分液處理。單離有機相，以 MgS04脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於40克矽 膠上純化，以0至10% CH3 OH/DCM溶離，獲得4-氯-N-({4-氣基 _3-[(3-鼠基-5-環丙基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-ΐΗ-β米〇坐-5-叛 醯胺（0.0705克，0.158毫莫耳，68.8%產率），為白色泡沫物。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 13.19 (寬廣 s.，1Η)，8.26 (寬廣 s·，1H)，7.78 (s，1H)，7.31-7.55 (m，2H)，7_27 (寬廣 s_, 1H)，7.09 (s，2H)， 4.53 (d, J= 1.39 Hz, 2H), 1.91-2.07 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). LC-MS (ES·) m/z 443.18, 445.11 [M-l]· LC-MS (ES+) m/z 445.07, 447.08 [M+H]. 實例153 : N-({3-[(5-溪基-2-氣基-3-氟苯基）氧基】-4-氣基-2-氟苯 基}甲基)-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺
131518 •251 · 200901969 步驟A : 2-[(5-溴基-2-氯基-3-氟苯基）氧基]-1-氯基-3_氟基冰 曱苯 使6-亂基-2-1基-3-甲基酴（9.96克，62.0毫莫耳）與18-冠_6 醚（4_5克’ 17.03毫莫耳）溶於無水DMSO (100毫升）中，並在 室溫下’以THF中之20%第三-丁醇鉀（34.8克，62.0毫莫耳） 處理15分鐘。以一份添加5-溴基-2-氯基-1，3-二氟苯（14.11克， 62.0毫莫耳），並將反應混合物在i3〇°c下加熱3天。使反應 混合物經過CeliteTM過濾，冷卻至環境溫度，並添加水，獲 得粗產物’為黑色沉澱物，將其濾出，以水洗滌，及風乾。 使粗產物溶於DCM中，以MgS〇4脫水乾燥，及經過45克矽膠 填充柱過濾’使其以500毫升DCM溶離。使濾液濃縮成琥珀 色油，並藉由添加EtOH (150毫升）結晶。使沉澱物在冰浴中 冷卻’及過濾’而得2-[(5-溴基-2-氯基-3-氟苯基）氧基]_1_氯基 -3-氟基-4-曱苯（8.7克’ 23.64毫莫耳，38.1%產率），為白色固 體。使母液濃縮至乾涸，並自IPA (70毫升）結晶，獲得第二 份批料之所要產物（4.55克，12.36毫莫耳，19.93%產率），為 黃褐色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 7.61 (dd,J= 8.56, 1.97 Hz, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.29 (d, J= 1.56 Hz, 3H). 步驟B : 2-[(5-溴基-2-氯基-3-氟苯基）氧基]-4-(澳基曱基>1-氯基 -3-氟基苯 將2-[(5-溴基-2-氣基-3-氟苯基）氧基]氯基_3_氟基_4_曱笨 (13.25克’ 36.0毫莫耳）和NBS (6_41克，36.0毫莫耳）與催化量 之AIBN (0.296克’ 1.800毫莫耳）在四氣化碳〇50毫升）中合併， 且於回流下攪拌16小時。以水洗滌反應混合物，以MgS〇4 131518 -252· 200901969 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於330克矽膠上 藉層析純化，以己烷中之〇至10% Et2〇溶離，而得所要之產 物2-[(5-溴基-2-氯基-3-氟苯基）氧基]_4_(漠基驴基）_丨_氯基_3_氟 基本（10.04克，22.47毫莫耳’ 62.4%產率）’為白色固體。NiviR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.53-7.67 (m，3H)，6.78 (s，1H)，4.75 (s， 2H). 步驟C : 1-(疊氮基甲基）-3-[(5-演基-2-氯基-3-氟苯基）氧基]_4_氯 基-2-氟基苯 將2-[(5-漠基-2-氣基-3-氟苯基）氧基]冬(漠基甲基）氣基_3_ 氣基本（10.04克，22.47毫莫耳）與疊氮化鈉（1.461克，22.47毫 莫耳）在DMSO (50毫升）中合併，且於25。(：下攪拌3天。將反 應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌4x，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及濃縮至乾涸’獲得1-(疊氮基曱基)_3_[(5_溴基_2_氣基 -3-氟本基）氧基]-4-氣基-2-氟基苯（8.3克，20.29毫莫耳，90%產 率），為透明油。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ppm 7.49-7.66 (m， 3H), 6.80 (s, 1H), 4.61 (s, 2H). 步驟D : ({3-[(5-溴基-2-氯基_3-氟苯基）氧基]-4-氯基-2·氟苯基} 甲基）胺 將已溶於THF (100毫升）中之1_(疊氮基甲基）_3_[(5_溴基_2_ 氯基-3-氟苯基）氧基]_4_氣基-2-氟基苯（8·3克，20.29毫莫耳）， 在25°C下’以三苯膦（7.98克，30·4毫莫耳）與水（1.828克，1〇1 毫莫耳）連續處理2天’並攪拌。使反應混合物濃縮至乾涸， 及在330克石夕膠上純化’以EtOAc (以移除氧化三苯膦），接 著以〇至10% 0¾ OH/DCM連續溶離，獲得（{3-[(5-';臭基-2-氣基 131518 -253 - 200901969 -3-氟苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}甲基）胺（5 73克，14.96毫莫 耳，73.7%產率），為白色固體。lH丽& (4〇〇 MHz, DMS〇 d6)
δ ppm 7.48-7.63 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 1.90 (s, 2H). LC-MS (ES ) m/z 380.00, 381.97, 384.06 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 381.84, 383.83, 385.87 [M+H]. 步驟E: N-({3-[(5-溴基-2-氯基_3_氟苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基} 曱基）-4-氣基-1Η-_。坐-5-緩酿胺 將（{3-[(5·漠基-2-氣基-3-氟苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}曱 基）胺（0.069克’ 0.181毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.050克，0.181毫莫耳）及 DIPEA (0_063毫升，〇_361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於 25°C下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理過夜，並攪拌。 使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2 5 毫升）中，並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使所形成之固體 自EtOH再結晶’在冰浴中冷卻，及過濾，獲得n-({3-[(5-溴基 -2-氣基-3-氟苯基）氧基]_4_氣基-2-氟苯基}甲基>4-氯基-1H-咪 唑-5-羧醯胺（0.048克，0.094毫莫耳，51.9%產率），為白色固 體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 13_17 (寬廣 s” 1H)，8.27 (寬廣 s” 1H)，7.78 (s，1H)，7_63 (dd，J= 8·52, 1.79 Hz，1H), 7.53 (d，J= 8.52 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.54 (d, 2H). LC-MS (ES') m/z 507.94, 509.95, 511.94 [M-l]· LC-MS (ES+) m/z 509.88, 511.87, 513.88 131518 • 254· 200901969 [M+H]. 實例154 : 4_氣-N-({4-氣基-3-丨(2-氣基-5-氰基-3-氟苯基）氧基】_2_ 氟苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-4-氣基-5-氟基 苯曱腈 將（{3-[(5-漠基-2-氣基-3-氟苯基）氧基]-4-氣基-2-氟笨基}曱 基）胺（3_00克，7.83毫莫耳）與二氰基鋅（0.460克，3.92毫莫耳） 及肆（三苯膦）鈀（0) (0.453克，0.392毫莫耳）在正-丙醇（15毫升） 中合併，且在惰性大氣下，於微波反應器中，在12〇。(：下加 熱25分鐘。添加DMF (8毫升），並將反應混合物在微波反應 器中，於120°C下再一次加熱90分鐘，此時。LC-MS顯示完 全轉化。使反應混合物濃縮，以移除正-丙醇，以Et〇Ac稀 釋，以飽和NaHC〇3水溶液洗滌四次，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物於80克矽膠上純化，以 EtOAc，接著以〇至1〇% CH3 OH/DCM連續溶離，獲得3-{p-(胺 基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-4-氣基-5-氟基苯曱腈（1.16 克，3.52聋:莫耳’ 45_0%產率），為淡黃色油’其係在靜置時 結晶。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.92 (dd，J= 8.65, 1.51 Hz， 1H)，7.47-7.58 (m，2H)，7.25 (s，1H)，3.77 (s，2H)，1.93 (寬廣 s., 2H). LC-MS (ES·) m/z 326.96, 329.05 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 329.00, 330.96 131518 -255 - 200901969 [M+H]. 步驟B : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(2-氣基-5-氰基_3_氟苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）·1Η-°米》坐-5-叛酿胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_4_氯基-5-氟基苯 甲腈（0.059克，0.181毫莫耳）、4-氣基-1-({ρ-(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（〇.〇5克，0.181毫莫耳）及 DIPEA (0.063毫升，0.361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於 25 C下以HATU (0.076克，0.199毫莫耳）處理過夜’並授拌。 使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM (2.5 毫升）中，並於25°C下以TFA (2.5毫升）處理3天。使反應混合 物濃縮至乾涸，溶於DCM中，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使所形成之固體 自EtOH再結晶，在冰浴中冷卻，及過濾，獲得4_氯_乂({4_氣 基-3-[(2-氣基-5-氰基-3-氟苯基）氧基]-2-敦苯基}甲基）-1Η-咪唑 -5-羧醯胺（0.041克，0.090毫莫耳，49.6%產率），為白色固體。 使母液濃縮至小體積，以IPA稀釋，攪拌30分鐘，及過濾， 獲付弟·一伤批料之4-氣-TN~({4-氣基-3-[(2-氣基-5-氮基-3-氣苯 基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_1H-咪唑_5_羧醯胺（o.oii克，0.024毫 莫耳，13.31% 產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 13.17 (寬廣 s·，1H)，8 25 (t，j= 5 56 Hz，1H)，7 88_7 99 (m，iH)， 7.78 (s, 1H), 7.37-7.57 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.55 (d, J= 5.49 Hz, 2H). LC-MS (ES') m/z 455.10, 457.03 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 456.99, 459.87 [M+H]. 131518 -256· 200901969 實例155 ·· 4-氣·Ν-({4-氣基_3_[(6·氣基_4-氰基I吡啶基）氧基】_2 氟苯基}甲基)-1Η-咪唑_5_羧醯胺
步驟A: 2-氣基-6-[(6·氯基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基M_p比啶甲腈 將6-氯基-2-氟基-3-甲基酚（4.73克，29.5毫莫耳）與18_冠_6 醚（1.558克，5.90毫莫耳）合併，且於25。〇下以THF中之2〇%第 二-丁醇鉀（16.54克，29.5毫莫耳）處理，並攪拌15分鐘。將2,6_ 二氣-4-吡啶甲腈（5J克，29 5毫莫耳）添加至反應混合物中， 並於ϊ哀境溫度下攪拌4天。自反應混合物濾出微細白色沉澱 物，並以少量DMSO洗滌。使此物質於EtOAc與飽和NaHC〇3 水溶液之間作分液處理，分離液相，且以Et〇Ac萃取兩次水 相。使合併有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸， 獲得2-氣基-6-[(6-氯基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]_4_吡啶甲腈 (3.88克，13_〇6宅莫耳，44.3%產率），為白色固體。將DMS〇 渡液以水與飽和NaHC〇3水溶液處理，獲得紫色沉澱物，將 其濾出’以水洗滌’及風乾。使此物質溶於DCM中，以MgS04 脫水乾燥’過濾’及濃縮至乾涸，獲得紫色固體。將殘留 物以EtOH研製’在冰浴中冷卻，過濾，及風乾，獲得第二 份批料之所要產物（3.65克，12.28毫莫耳，41.7%產率），為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d，J= 0.82 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 0.73 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 2H), 2.28 (d, J= I.74 Hz, 3H). LC-MS (ES+) m/z 296.95, 298.88 [M+H]. 131518 -257 - 200901969 步驟B: 2-{[3-(溴基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-6-氯基-4-吡啶 甲腈
將2-氣基-6-[(6-氯基-2-氣基-3-曱基苯基）氧基]-4-ϋ比咬曱腈 (3.65克，12.28毫莫耳）和NBS (2.187克，12.28毫莫耳）與催化 量之ΑΙΒΝ (0.101克，0.614毫莫耳）在四氣化碳（1〇〇毫升）中合 併，且於回流下攪拌16小時。以水洗滌反應混合物，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物於12〇克矽膠上 藉層析純化，以己烷中之〇%至10% Et2 Ο溶離，而得所要之 產物2-{[3-(>臭基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_6-氣基-4-p比。定甲 腈（2·64克，7.02毫莫耳，57.2%產率），為白色固體。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 4.75 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 374.98, 377.01, 379.03 [M+H]. 步驟C : 2-{[3-(疊氮基曱基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_6_氯基冰 叶匕D定甲腈 將2-{[3-(溴基曱基）_6_氯基-2-氟苯基]氧基}_6_氣基_4_?比β定甲 腈(2.00克’ 5.32毫莫耳）與疊氮化鈉（0.346克，5.32毫莫耳）在 DMSO(10毫升）中合併，且於25°c下攪拌16小時，此時，TLC 顯示完全轉化（10% EtsO/己烷）。添加水（150毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（30毫升）’並將混合物激烈攪拌3〇分鐘。慮 出所形成之沉澱物，以水洗滌，及風乾，獲得2_{[3_(疊氮基 甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_6_氯基·4·吡啶甲腈〇 76克，5 21 毫莫耳，98。/。產率）’為白色固體。iHnmr (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (d, J= 0.73 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 0.73 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 4.60 (s, 2H). 131518 -258- 200901969 步驟ΕΚ 2-{[3-(胺基曱基)_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_6_氯基_4_吡啶 甲腈 於25它下，將已溶於THF (10毫升）中之2_{[3_(疊氮基曱 基）_6-乳基-2-氟本基]氧基}-6-氣基-4·ϋ比α定甲赌（0.402克，1.189 毫莫耳），以三苯膦（0.468克，1.783毫莫耳）與水（0.107毫升， 5.94毫莫耳）連續處理16小時，並攪拌。使反應混合物濃縮 至乾涸，及在4〇克矽膠上純化，連續以Et〇Ac (以移除氧化 二苯膦），接著以0至10% CH3 OH/DCM溶離，獲得2-{[3-(胺基 甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-6-氣基_4_吡啶甲腈（〇·ι61克， 0.516毫莫耳，43·40/。產率）’為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 7.96 (s5 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 3.77 (s, 2H)，1.94 (寬廣 s_，2H). LC-MS (ES+) m/z 312.29, 314.28 [M+H]. 步驟E : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(6-氯基-4-氰基-2-吡啶基）氧基]-2-氟 苯基}曱基）-1Η-咪唑·5-羧醯胺 將2-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜6_氯基_4_吡啶甲 腈（0.056克’ 0.181毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唾-5-叛酸（〇_〇5克，0.181毫莫耳）及DIPEA (0.063毫升’ 0_361毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，且於25°C 下以HATU (0.076克’ 0.199毫莫耳）處理6小時，並攪拌。使 反應混合物濃縮至乾酒，溶於DCM _，以飽和NaHC03水溶 液洗務，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留 物溶於DCM(2_5毫升）中’並於25°C下以TFAP.5毫升）處理16 小時。使反應混合物濃縮至乾涸，溶於DCM令，以飽和 NaHC〇3水溶液洗務，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮至 131518 -259- 200901969 乾涸。將所形成之固體以煮沸之IPA研製，在冰浴中冷卻， 及過濾，獲得4-氣-N-({4-氣基-3-[(6-氣基-4-氰基-2-吡啶基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.069克，0.157毫莫耳， 87% 產率），為白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 13.18 (寬廣 s·，1H)，8_28 (寬廣 s.，1H)，7·99 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 2H). LC-MS (ES·) m/z 438.02, 440.05, 442.05 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 439.93, 441.90, 443.94 [M+H] 實例156 : 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3_氰基·5-(2-丙烯-1-基）苯基】氧 基}-2-氟苯基）甲基】-1H-咪唑-5_羧醯胺
步驟A : 3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5_(2_丙稀小 基）苯甲腈 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5_漠基笨曱腈 (0.300克’ 0.844毫莫耳）、烯丙基三丁基錫（0414毫升，i 35〇 毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（0.097克，0.084毫莫耳）在DMF (7 毫升）中合併’以见務氣’並在微波反應器中，於16〇〇c下 加熱30分鐘。使反應混合物經過矽藻土過濾，以Et〇Ac稀釋， 且以稀NaHC〇3水溶液洗滌四次。單離有機相，以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於4〇克矽膠上純 化，連續以EtOAc，接著以〇至i〇% CH3〇H/DCM溶離，獲得 3-{[3-(胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_(2_丙烯_丨_基）苯甲腈 131518 •260- 200901969 (0_145 克 ’ 0.458 毫莫耳，54.3% 產率），為透明油。ifi NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45-7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (d, J= 6.59 Hz, 2H)，2.18-2.46 (寬廣 s_，2H). LC-MS (ES_) m/z 315.20, 317.08 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 317.31，319.31 [M+H]. 步驟B : 4-氯-N-[(4_氯基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基}_2_ 氟苯基）甲基]-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基；1氧基}甲基）_1H-咪唑 -5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_(2_丙烯小基） 苯甲腈（0.113克’ 0.358毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}曱基）-1Η-咪嗤-5-叛酸（〇_〇99克，0.358毫莫耳）及 DIEA (0.125毫升’ 〇_715毫莫耳）在THF(4毫升）中合併，且於 25 C下攪拌過夜。將另外之4-氣基-i-({[2-(三甲基矽烷基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-咪嗤-5·叛酸（〇.〇49克，〇」79毫莫耳卜EDC (0.069克，0.3S8毫莫耳）及THF (4.00毫升）添加至反應混合物 中’並於50°C下攪拌過夜。使反應混合物濃縮至乾涸，並 於DCM與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。單離有機相， 以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮至乾涸。使殘留物於4〇 克石夕膠上純化，以20至70% EtOAc/己烧溶離，獲得4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲 基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑5-羧醯胺 (0.088克’ 0.153毫莫耳’ 42.7%產率），為透明油。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (t5 J= 5.81 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36-7.52 (m，3H)，7.20 (s，1H)，7.17 (s，1H), 5.86-6.01 (m，1H)，5.51 (s，2H)，5.10 (d, 131518 -261 - 200901969 J= 5.49 Hz，1H)，5_07 (s，1H)，4.50 (d，5.77 Hz，2H)，3.40 (m，4H)，0.77 (t, J- 8.10 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H). LC-MS (ES') mlz 573.22, 575.17 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 575.15, 577.16 [M+H]. 步驟C: 4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基卜2_ 氟苯基）甲基]-1H-咪嗤-5-羧醯胺 於25°C下，將已溶於DCM (2.5毫升）中之4-氯-N-[(4-氣基 -3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基卜2_氟苯基）甲 基]小({[2-(二曱基石夕烧基）乙基]氧基}曱基米。坐-5-緩醯胺 (0.034克，0.059毫莫耳），以TFA (2_5毫升）處理3天，並攪拌。 使反應混合物濃縮至乾酒，及使殘留物於SunFire預備C-18 管柱上，藉質量導引之HPLC純化，以30至85% CH3 CN/H2 Ο (0.1%甲酸緩衝劑）溶離。合併適當溶離份，濃縮至乾涸，以 乙醇溶出兩次，且以甲苯兩次，以移除殘留水，獲得4_氣 -N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基}-2-氟苯基）甲 基]-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.022克，0.049毫莫耳，84%產率），為 白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 13.19 (寬廣 s·, 1H), 8.28 (寬廣 s” 1H)，7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 7.44 (s， 1H)，7.35 (t，J= 7.62 Hz, 1H)，7.25 (寬廣 s·，1H)，7.15 (寬廣 s·，ih)， 5.85-6.03 (m, 1H), 5.09 (d, J= 6.46 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.53 (d, J= 4.39 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 6.46 Hz, 2H). LC-MS (ES') m/z 443.10, 445.17 [M-l], LC-MS (ES+) m/z 445.05, 447.08 [M+H]. 實例157 : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氟基-5-(環丙基曱基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）甲基HH-咪唑-5-羧醢胺 131518 -262- 200901969
步驟A : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(環丙基甲基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 於30°/〇 KOH水溶液（11毫升）與乙謎（11毫升）之混合物中， 以一份添加N-甲基-N-亞硝基脲（(X097克，0.938毫莫耳），並 攪拌，且在0°C下冷卻’及使反應混合物在此溫度下保持2〇 分鐘。單離有機相，以KOH丸粒脫水乾燥，及逐滴添加至 4·氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基卜2_氟笨 基）甲基]-1·({[2-(二曱基石夕燒基）乙基]氧基）甲基）_ih-咪哇_5_紱 醯胺（0.054克’ 0.094毫莫耳）與醋酸鈀（π) (2_1〇6毫克，9.38微 莫耳）在乙醚（11_00毫升）中之溶液内，並授拌，且於〇。〇下冷 卻。將反應混合物在0°c下攪拌1小時，然後，使其溫熱至 室溫，並攪拌過夜’此時，LC-MS顯示完全轉化成所要之 產物。將水與少量醋酸添加至反應混合物中，並在室溫下 激烈攪拌1小時。單離有機相，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過遽’及濃縮至乾涸。使殘留物於4〇 克矽膠上純化，以20至60% EtOAc/己烷溶離，獲得4-氯_N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(環丙基甲基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲 基]小({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑·5_羧醯胺 (0.027克，0.046毫莫耳，48.8%產率），為透明油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.79 (t, J= 5.49 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45-7.55 131518 •263· 200901969 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.87 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.49 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 8.06 Hz, 2H), 2.54 (d, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), 0.77 (t, J= 8.01 Hz, 2H), 0.46 (d, J= 7.14 Hz, 2H), 0.19 (d, J= 4.40 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H). LC-MS (ES') m/z 587.16, 589.16 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 589.16, 591.16 [M+H]. 步驟B : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(環丙基曱基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺 於25。(：下，將已溶於DCM (3毫升）中之4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5·(環丙基甲基）苯基]氧基卜2-氟苯基）曱基]-l-({[2-(三甲 基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（〇_〇27克，0.046 毫莫耳）以TFA (3毫升）處理過夜’並攪拌。使反應混合物濃 縮至乾酒，及使殘留物於SunFire預備C-18管柱上’藉質量導 引之HPLC純化’以30至85% CH3 CN/H2 Ο (0.1%甲酸緩衝劑） 溶離。合併適當溶離份’濃縮至乾涸，以乙醇溶出兩次， 且以甲苯兩次，以移除殘留水，獲得4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰 基-5-(環丙基甲基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲基]_ih-咪β坐_5_缓酿 胺（0.016克’ 0.035毫莫耳’ 76%產率），為白色固體。Ijjnmr (400 MHz，CDC13) d ppm 11.31 (寬廣 s” 1H)，7.61 (s，1H)，7.20-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J= 5.91 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 6.96 Hz, 2H), 0.84-1.03 (m, 1H), 0.53-0.63 (m, 2H), 0.14-0.27 (m, 2H). LC MS (ES ) m/z 457.14, 459.12 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 459.09, 461.07 [M+H]. 實例I58 : 4_氣-N-[(4_氣基_3_{[3-氛基-5-(i·甲基乙歸基）苯基】氧 基卜氟苯基）甲基】-1H-味嗤-5-叛酿胺 131518 -264- 200901969
步驟A.異丙稀基三氣糊酸卸 在25C下’於蝴酸二曱S旨（16·72毫升’ 150毫莫耳）在thf (62 毫升）中之溶液内，逐滴添加異丙基溴化鎂（0 5M，THF溶液， 100毫升，50.0毫莫耳）。將反應混合物於25。〇下授拌3小時， 在冰浴中冷卻，並以HC1水溶液（1N，125毫升，125毫莫耳） 處理。以醚萃取三次混合物，且使合併之萃液以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮成褐色半固體。將此物質以醚研製， 並濾出白色固體，且拋棄。使濾液濃縮至乾涸，獲得粗製 二羥基硼烷（3.9克，45毫莫耳），為黃褐色固體’其係迅速 地變暗至褐色。使此物質溶於乙醚（62〇毫升）中，並以氫二 氟化卸（13.67克’丨75毫莫耳）處理，接著緩慢逐滴添加水 毫升’300毫莫耳），M1小時。使反應混合物濃縮至乾涵， 並以甲苯溶出兩次，以移除殘留水。將殘留物以丙酮研製， 且濾出無機物質。使濾液濃縮至〜5〇毫升，並添加醚，以使 產物沉澱。遽出沉澱物，獲得異丙烯基三氟棚酸鉀⑽克， 26.2毫莫耳’ 52.4%產率），為細分白多 曰巴回體。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 4.61-4.80 (m, 2H), 1·53 (s，3H) 步驟B: 3·{[3-(胺基甲基)领基錢笨基]氧基㈣_甲基乙稀 基）苯甲腊 將顺胺基甲基）_6·氣基錢苯基]氧基} 5-演基苯甲赌 (〇.41克，U53毫莫耳）與異丙婦基三 131518 -265 - 200901969 毫莫耳）、i，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀(II)二氣 甲烷複合物（0.034克，0.046毫莫耳）及TEA (〇 241毫升，173〇 毫莫耳），在正-丙醇（10毫升）中合併，且在微波反應器中， 於120°C下加熱90分鐘。將另外之異丙烯基三氟硼酸鉀（〇〇86 克，0.577毫莫耳）添加至反應混合物中，將其在微波反應器 中，於120°C下再加熱30分鐘。使反應混合物經過矽藻土過 濾’及濃縮至乾涸。使殘留物溶於DCM中，以飽和NaHC03 水 >谷液洗務，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮至乾酒。使 粗製物質於40克矽膠上純化，以〇至10% Ch3 〇H/DCM溶離， 獲得3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5-(1-曱基乙烯 基）苯甲腈（0.140克，0.442毫莫耳，38.3%產率），為褐色油。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.77 (s5 2H), 2.10 (s, 3H)，1.99 (寬廣 s·，2H)· LC-MS (ES+) m/z 317.19, 319.17 [M+H]. 步驟C : 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基）苯基]氧 基苯基）甲基]-1Η-β米<»坐-5-缓酿胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基）-5-(1-甲基乙埽 基）苯甲腈（0.068克’ 0.215毫莫耳）、4-氯基-1H-咪唑-5-缓酸 (0.040克，〇·273毫莫耳）及DIPEA(0_〇75毫升，0.429毫莫耳）在 THF (6毫升）中合併’且於5(rC下以EDC (0·082克，〇 429毫莫 耳）處理三天。使反應混合物濃縮至乾涸，並於Et〇Ac與鹽 水之間作分液處理。單離有機相，以飽和NaHC〇3水溶液洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物於 40克矽膠上純化’以40至1〇〇% EtOAc/己烷溶離，獲得不純 131518 -266- 200901969 產物。使此物質於SunFire預備C-18管柱上，藉質量導引之 HPLC再純化，以30至85% CH3 CN/H2 Ο (0.1%甲酸緩衝劑）溶 離。合併適當溶離份，濃縮至乾涸，以乙醇溶出兩次，且 以甲苯兩次，以移除殘留水’獲得4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基 -5-(1-甲基乙烯基）苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯 胺（0.013克，0.〇29毫莫耳，13.60%產率），為白色固體。ijiNMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 13.20 (寬廣 s·，1H)，8.30 (寬廣 s·，1H)， 7.73-7.78 (m，2H)，7·50 (d，J= 8.52 Hz, 1H)，7.43 (s，1H)，7·36 (t, J= 7.76
Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.52 (d, J= 5.36 Hz, 2H), 2.10 (s，3H). LC-MS (ES_) m/z 443.08, 445.16 [M-l]_ LC-MS (ES+) m/z 445.07, 447.07 [M+H]. 實例I59 : 4_氣-N-[(4-氣基·3_{[3_氰基_5_([甲基乙基）苯基】氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 3_{[3_(胺基曱基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基} 5_(1_甲基乙 基）苯甲腈 於氫（1大氣壓）及25C下，將已溶於乙醇（1〇毫升）中之 3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5_(1_甲基乙烯基）苯 曱腈（〇·〇67克，MU毫莫耳），以氧化鉑（IV) (〇〇5〇克’ 〇22〇 辰細’而得 -甲基乙基） 毫莫耳）處理4小時。LC-MS顯示〜9〇%轉化率，但多種不純 物係存在。使反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮 粗製3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5_(1 131518 -267 - 200901969 笨甲腈，為琥珀色油，使用之而無需進一步純化。LC MS (ES+) m/z 319.24 [M+H] 步驟B: 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基曱基乙基）苯基]氧基}_2_ 氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_(ι_甲基乙基） 苯甲腈（0.068克，0.213毫莫耳）、4-氣基-1H-咪唑-5-羧酸（〇·〇40 克’ 0.273毫莫耳）及DIPEA (0_075毫升，〇.427毫莫耳）在thF (6 毫升）中合併，且於25°C下以HATU (0.089克，0.235毫莫耳） 處理過夜。使反應混合物濃縮至乾涸’並於與水之間 作分液處理。單離有機相，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮至乾涸。使殘留物於SunFire預備C-18管柱上，藉質量導引 之HPLC純化，以30至幻％ CH3CN/H2〇 (0.1%曱酸緩衝劑）溶 離。合併適當溶離份，濃縮至乾涸，以乙醇溶出兩次，且 以甲苯兩次，以移除殘留水，獲得4_氯_N-[(4-氣基-3-{[3-氰基 甲基乙基）本基]戰基}^-2-氟苯基）甲基]η坐-5-緩酿胺 (0.0205 克，0.046 毫莫耳，21.49% 產率），為透明油。NMR (400 V. MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.15 (寬廣 s·，1H)，8·23 (寬廣 s·，1Η), 7·77 (s， 1Η)，7.43-7.55 (m，2Η)，7.36 (t，J= 7.71 Hz, 1Η)，7.24 (寬廣 s” 1Η), 7_13 (寬廣 s” 1H)，4.54 (d, J= 4.99 Hz，2H), 2.95 (spt, 1H)，1.18 (d，J= 6.96 Hz, 6H). LC-MS (ES_) m/z 445.09，447.18 [M-l]. LC-MS (ES+) m/z 447.08, 449.06 [M+H]. 實例160 : N-({3-[(3_溴基-5-氣苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲 基)-4-氣基-2-乙基-1H-喃嗤-5-叛酿胺 131518 -268- 200901969
步驟A: {3_[(3_溴基-5-氯笨基）氧基]_2_ t*基-4-硝基笨基}丙烷二 酸雙（1,1-二曱基乙基）酯 將氫化鈉（於油中之60%分散液，3·95克，98.6毫莫耳）添 加至無水THF (1〇〇毫升）中，並於氮氣下冷卻至0°C。逐滴添 加丙二酸二-第三-丁酯（9.79克’ 45.3毫莫耳）在THF (2〇毫升） 中之溶液，並將反應混合物攪拌30分鐘。逐滴添加2_[(3_演 基-5-氣苯基）氧基]-3,4-二-1-硝基苯（15.0克，41.1毫莫耳）在 THF (50毫升）中之溶液，使反應物溫熱至室溫，並授拌9〇 分鐘。使反應物冷卻至0°C ’添加飽和NaHS04水溶液(2〇〇毫 升），且將含水混合物以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。合併有機 萃液，以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合 物，褐色固體。WNMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 nPPm8.〇5 (d，1H)， 7·58 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 135 (s, 18H). 步驟B : {3-[(3-溴基_5_氯苯基）氧基]_2_氟基_木硝基苯基}醋酸 一=粗製{3-[(3-演基·5_氣苯基）氧基]_2_氟基斗确基苯基）丙烷 - 5夂雙（1，1-二曱基乙基）酿溶於CH2C12(刚毫升）與TFA⑼毫 … 並加熱至4G C ’歷經3小時。使反應混合物冷卻至 ’及濃縮。添加水(2〇〇毫升）與職。⑽毫升），分離 以:且以Et〇AC(2X 1〇0毫升）萃取水層。合併有機萃液， a2S〇4脫水乾燥，過遽，及蒸發，而得標題化合物，為 131518 •269· 200901969 油狀物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): (5 ppm 12.17 (br s, 1Η), 8·〇ΐ (dd5 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.84 (s, 2H). 步驟C : 2-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]_3_氟基·4_甲基·硝基苯 使粗製{3-[(3-演基-5-氣本基）氧基]_2_氟基_4_硝’基苯基}醋·酸 溶於CH3 CN (150毫升）中，並添加Cu2 〇 (〗18克，8·22毫莫耳）。 連接冷凝器’並將不均勻混合物加熱至回流，歷經3小時。 使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑。 使粗製褐色油藉管柱層析純化（5%至70% Et〇Ac/己烷梯度 液），而得標題化合物（13.0克，88%，歷經三個步驟），為黃 色 /由。H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 7.94-7.91 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). 步驟D : {2-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]_3_氟基_4_甲基苯基）胺 將已溶於水（200毫升）中之亞硫酸氫鈉（377克，216毫莫 耳）逐滴添加至已溶於THF (1〇〇毫升）中之2_[(3_漠基_5_氯笨 基）氧基]-3-氟基-4-曱基-1-硝基苯（13 0克，36丨毫莫耳）之經激 烈攪拌溶液内。將反應物在40。〇下授拌16小時。分離液層， 且以EtOAc(2xlOO毫升）萃取水相。合併有機萃液，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製油藉管柱層析純化（5%至 100% EtOAc/己烷梯度液），而得標題化合物（5〇克，42%)， 為淡黃褐色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) : δ ppm 7.39-7.38 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 2.08 (s, 3H). 步驟E: 2-[(3-溴基-5-氯苯基）氧基]小氣基_3_氟基_4·甲苯 131518 -270- 200901969 於經烘箱乾燥之燒瓶中’添加CuC12(4.06克，30.2毫莫耳）。 將燒瓶置於高真空下，以氮沖洗，並添加乙腈（3〇毫升）。 逐滴添加亞硝酸第三-丁酯（4.50毫升，37.8毫莫耳）。將經攪 拌之溶液在溫和氮氣流下’置於5(TC下之油浴中，加熱5分 鐘’並逐滴添加{2-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]-3-氟基-4-曱基苯 基}胺在乙腈中之溶液（4〇毫升）。將反應物攪拌0.5小時，在 冰浴中冷卻，並倒入冰冷HC1水溶液（1N，125毫升）中。添 加Et〇Ac (100毫升），且分離液層。以KOAc (2 X 100毫升）萃 取水層。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發。使粗製物質藉管柱層析純化（〇%至25% Et〇Ae/己烷梯度 液）’而得標題化合物（3.2克，60%) ’為白色固體。iHNMR(4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： (5 ppm 7.48-7.47 (m5 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.28 (m，1H)，7.11-7.10 (m，ih)，7.04-7.03 (m，1H)，2.27 (s，3H). 步驟F : 2-[(3-漠基-5_氣苯基）氧基]_4_(溪基甲基）小氣基_3_氟基 苯 於室溫下，將N-溴基琥珀醯亞胺G.95克，10.94毫莫耳）添 加至2-[(3-演基-5-氯苯基）氧基]小氯基各氟基_4_甲苯（3 2〇克， 9.12毫莫耳）在CC14(300毫升）中之溶液内。將溶液於n2下加 熱至90 C，歷經5分鐘，並添加AIBN (0.070克，0.46毫莫耳）。 4小時後，添加更多AIBN(〇.070克，〇_46毫莫耳），並將溶液 於9〇°C下再加熱2小時。使溶液冷卻至（TC，經過矽藻土過 濾’及濃縮。使黃色油藉管柱層析純化（〇%至3〇% Et〇Ac/己 烷梯度液）’而得標題化合物（3.2克，60%)，為透明& elHNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ ppm 7.58-7.49 (m, 3H), 7.13-7.12 (m, 1H), 131518 -271 · 200901969 7_06-7_05 (m，1H)，4.73 (s，2H)。此外，亦獲得 2.25 克（48%)二-經 /臭化之物質，1 2-[(3-溴基氯苯基）氧基]_丨_氣基_4_(二溴基甲 基）-3_敦基苯，為透明油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : <5 ppm 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H). 步驟G : ({3-[(3-漠基_5_氣苯基）氧基]冰氣基_2_氟苯基}甲基）胺 於2_[(3_演基_5-氯苯基）氧基]-4-(漢基甲基）-1-氯基-3-氟基苯 (2.0克’ 4·7毫莫耳）在CH2Cl2(i〇毫升）中之溶液内，添加甲醇 中之氨（7N ’ 100毫升）。將反應混合物攪拌4小時，及濃縮。 將所形成之粗製物質自水研製，而得標題化合物（1.55克， 92/〇)，為白色固體。lHNMR (400 MHz, DMSO-d6):占 ppm 7.57-7.49 (m, 3H), 7.12-7.11 (mj iH), 7.05-7.04 (m, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.95 (s, 2H)_ 步驟H : N-({3-[(3-漠基_5_氣苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}甲 基）-4-乳基-2-乙基_1H-味。坐_5_缓醢胺 使（{3-[(3-漠基_5_氯苯基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基}甲基）胺 (296毫克，〇·8ΐ毫莫耳）、HATU (418毫克，11〇毫莫耳）及DIpEA (0.26毫升’丨.46毫莫耳）溶於DMF(2毫升）中，並攪拌過夜。 將反應物以水（2〇毫升）稀釋’並以Et〇Ac (3 X 2〇毫升）萃取。 將合併之有機萃液合併，以N% s〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質藉管柱層析純化（5%至80% EtOAc/己烷梯度 液）’而得標題化合物（32〇毫克，84%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) : S ppm 7.26-7.13 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67-4.66 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 3H). MS ： m/z 522.0 131518 •272- 200901969 (M+l). 實例161 : 4-氣-N-【(4-氣基_3_{[3_氣基_5_(環丙基乙炔基）笨基]氧 基}-2-氟苯基）曱基】-2-乙基_1H_咪唑_5_羧醯胺三氟醋酸鹽
將N-({3-[(3_溴基-5-氯苯基）氧基]_4-氣基-2-氟苯基}曱基）-4-氯基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺（6〇毫克，0.12毫莫耳）、 Pd(PPh3)2Cl2(4 毫克，0.006 毫莫耳）、cul (1 毫克，0.0036 毫莫 耳）及環丙基乙炔（51微升，〇_6〇毫莫耳）在三乙胺（1毫升）與 DMF (0.5毫升）中之溶液’於密封管中，在9〇〇c下加熱3小時。 使反應物冷卻’並使粗製物質藉逆相HPLC純化（水/乙腈， 具有0.1% TFA) ’而得標題化合物（45毫克，61%)，為白色固 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8.13-8.08 (m，1H)，7.45 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 2.55 (q, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). MS ： m/z 506, 508 (M+l). 實例1W : 4·氣善(H-氣基-3-[(3·氣基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟 苯基}甲基）-2-乙基-1H-咪唑-5_羧醯胺
N-({3-[(3-漠基-5-氣苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）-4-氣 基-2-乙基-1Η-_ °坐-5-緩酿胺（240毫克，0.46毫莫耳）、乙稀基 三氟硼酸鉀（122毫克，0.92毫莫耳）、PdCl2(dppf)-DCM (!5毫 131518 •273 - 200901969 克’ 0.0184毫莫耳）及三乙胺（0·13毫升，ο %毫莫耳）在n_Pr〇H (5毫升）中之溶液。將反應物在100它下加熱6小時，冷卻至 室溫，並添加水（20毫升）。以EtOAc (3 X 20毫升）萃取含水混 合物’且合併有機萃液，以Na2 S04脫水乾燥，過遽，及濃 縮。使粗製物質藉管柱層析純化（5%至1〇〇% EtOAc/己烷梯度 液），而得標題化合物（177毫克，82%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 8.14 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.16 (t, 3H). 實例l63 : 4-氣-N-{[4-氣基-3-(0-氯基-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基} 氧基)-2-氣苯基】甲基}-2-乙基味嗤-5-叛酿胺
步驟A : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-2-乙基-1H-咪峻-5-缓醯胺 將4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺（80毫克，0.17毫莫耳）、四氧 化餓（2.5°/。，在tBuOH中，35微升，0.003毫莫耳）、過雄酸鈉 (109毫克，〇·51宅莫耳）在χΗρ (1毫升）與水（2毫升）中之溶 液，於室溫下攪拌4小時。使反應物濃縮成綠黑色油，及藉 逆相HPLC純化（水/乙腈’具有〇_ι% "ρρΑ)，以提供產物，為 三氟醋酸鹽。使鹽溶於EtOAc(20毫升）中，並以飽和碳酸氫 納（10毫升）洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 131518 -274- 200901969 得標題化合物（45毫克，61%)，為透明油。1hnmr(4〇〇mHz, DMSO-d6)： ppm 9.90 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). 步驟B : 4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氯基-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基卜2-乙基-1H-咪嗤-5-缓醯胺 使二乙基膦酸基乙腈（15微升，0.094毫莫耳）在THF 毫 升）中之溶液，於冰浴中冷卻至5。〇，並逐滴添加第三_丁醇 鉀（1M ,在THF中，94微升，〇_094毫莫耳）。將反應物在5〇c 下攪拌30分鐘，並逐滴添加4-氯_N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-甲醯 基本基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_2-乙基-1H-咪嗤-5-竣醯胺（4〇毫 克，0.085毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液。將反應物在5〇c 下攪拌30分鐘’溫熱至室溫’並再攪拌6〇分鐘。以水（1毫 升）使反應泮滅’及濃縮成黃色油。使粗製物質藉管柱層析 純化（10%至100% EtOAc/己烷梯度液），而得標題化合物（32 毫克，76%)，為白色固體。iH NMR (400 MHZ，DMSO-d6” 6 ppm 12.69 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.13 (t, 3H). MS ： m/z 493, 495 (M+l). 實例164 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-環丙基苯基）氧基]·2_氣 苯基}甲基）-2-乙基-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
131518 -275 - 200901969 將重氮曱烷在DCM中之0.068M溶液(25毫升，1.71毫莫耳）， 於20分鐘内’在室溫及氮氣下，逐滴添加至4_氣_N_({4_氣基 -3-[(3-氯基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-1苯基}曱基）_2_乙基-1H-味 唑-5-羧醯胺（0.080 克 ’ 0_17 毫莫耳）與 Pd(acac)2(0.005 克，〇.〇2 毫 莫耳）在EkO (15毫升）中之溶液内。將反應物於氮氣下攪拌 24小時。使混合物經過矽藻土過濾，及濃縮。使粗產物藉 逆相HPLC純化（水/乙腈’具有0.1% tfA)三次，而得標題化 合物（17 毫克 ’ 21%)，為白色粉末。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ ppm 12.72 (br s, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H)S 1.16 (t, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.70-0.67 (m, 2H). MS ： m/z 481.75, 483.75 (M+l). 實例165 : N-({4-氯基-3·[(3-氣基-5-|L基苯基)氧基]-2-|L苯基}甲 基）-2-吡啶羧醯胺1-氧化物
於N-[4-氣基-3-(3-氣基-5-氰基苯氧基）-2-氟基芊基风啶-2-羧 醯胺（0.064克，0.154毫莫耳）在4毫升二氯甲烷中之溶液内， 添加mCPBA (0.026克，0.154毫莫耳）。將所形成之混合物在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物以15% Na2 C03洗滌，並分 離有機層，及蒸發。使固體溶於DMF中，且以MeOH稀釋至 體積為2毫升’純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA) ’獲得標題化合物（0.0〇6克，9%)，為固體。1 H NMR (400 131518 -276- 200901969 MHz, CDC13) δ ppm 11.74-11.85 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 4.74 (d, 2H). LCMS ： m/z 431.9 (M+l). 實例166 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）·5-{[2·(甲硫基）乙基]氧基}-1Η-θ丨嗓-2-叛酿胺
步驟Α: 5_[(苯基曱基）氧基]-1Η-吲哚_ι，2_二羧酸^(以二甲基乙 基）2-乙酯 將PS-DMAP (9·37克，16.8毫莫耳）添加至5_[(笨基甲基）氧 基]-1Η-Θ丨嗓-2-叛酸乙酯（24_9克，84毫莫耳）之THF溶液中， 接著添加B〇C2〇(23.5毫升，101毫莫耳），並將反應物於室溫 下攪拌，直到無起始物質殘留為止，如藉XLC所顯示。濾 出树月曰，及蒸發溶劑，而得油狀物。純化係藉石夕膠管柱層 析達成（0-20% EtOAc/己烧）’獲得標題化合物（33 92克，定量）， 為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.86 (d，1H)， 7.42-7.48 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.12 (s5 2H), 4.29 (q, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.29 (t, 3H). LCMS ： m/z 294.6 (M-Boc). 步驟B : 5-羥基-1H-4哚二羧酸·二曱基乙基）2_乙醋 將甲酸鍵（54.1克，858毫莫耳）與10% Pd/C (1 〇〇克，〇 47〇毫 莫耳）添加至5-[(苯基f基）氧基HH_吲哚_12_二羧醆·二 甲基乙基)2-乙酯（33·9克，86毫莫耳）在乙醇中之溶液内。將 131518 -277- 200901969 混合物於室溫下攪拌，直到TLC顯示起始物質消耗為止。 使混合物經過矽藻土過濾，i蒸發乙醇，而得油狀物。使 殘留物於DCM與水之間作分液處理。將有機層以飽和NaCi 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上蒸發。純化係 藉石夕膠管柱層才斤達成（(M〇% Et〇Ac/己烧）’冑得標題化合物 (25.03 克 ’ 96%)，為白色固體。丨 H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇〇 5 ppm 9.36 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (dd5 1H), 4.26 (q, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.27 (t, 3H). LCMS ： m/z 204.5 (M-Boc). 步驟C : 5·{[2-(甲硫基）乙基]氧基}_m_峭哚二羧酸丨^上二 甲基乙基）2-乙酯 將2-(甲硫基）乙醇（〇 285毫升，3 28毫莫耳）添加至5_羥基 -1H-吲嗓-1，2-二羧酸1—0}二甲基乙基乙酯⑴5〇〇克，i幻毫 莫耳）之DCM溶液中，接著添加三苯膦（〇 859克，3 28毫莫耳） 與TBAD (0.754克’ 3.28毫莫耳）。將所形成之混合物於45〇c 下攪拌1小時。將混合物倒入水與Et〇Ac中，並分離有機層。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上蒸發。純化 係藉矽膠管柱層析達成（〇_5〇% Et〇Ac/己烷），獲得標題化合 物（0.512 克 ’ 82%)。1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) <5 ppm 7.96 (d，1H)， 6.95-7.05 (m, 3H), 4.36 (q, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.37 (t, 3H). 步驟D : 5-{[2-(甲硫基）乙基懷基啕哚_2_羧酸乙酯 將5_{[>(曱硫基）乙基]氧基}_1Η_吲哚丄2_二羧酸-二甲 基乙基）2-乙酯（0.500克，1·31毫莫耳）在THF中之溶液，以二 氧陸圜中之4M HC1處理，並攪拌5小時。使溶劑蒸發成油狀 131518 •278 - 200901969 物’且使殘留物溶於DCM中，及添加TPA，並授拌，直到 無起始物質殘留為止，如藉TLC所証實。使混合物蒸發成 固體’且純化係藉矽膠管柱層析達成（0_50% Et〇Ac/己烷）， 獲得標題化合物（0.228克，61%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) ό ppm 9.21-9.37 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). LCMS ： m/z = 279.9 (M+l). 步驟E : 5-{[2-(曱硫基）乙基]氧基}_iH_啕哚_2_羧酸 將5_{[2-(甲硫基）乙基]氧基}-1Η-峭嗓-2-竣酸乙酯（0.099克， 0.356毫莫耳）之甲醇溶液以1NLi〇H(4毫升）處理。反應混合 物變得混濁，且添加THF ’直到濁度消失為止。將反應物 加熱至70°C，直到TLC顯示起始物質消耗為止。使反應混合 物於EtOAc與水之間作分液處理，並分離鹼性層。以濃HC1 使驗性層酸化，且以EtOAc萃取，分離液層，及蒸發Et〇Ac， 而得標題化合物（0.037克，41°/。）’為白色固體。1 η NMR (400 MHz，丙酮-d6) (5 ppm 10.74 (寬廣 s” 1H)，7.44 (d，1H), 7_17 (d，1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS ： m/z = 251.9 (M-l). 步驟F : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-{[2-(曱硫基）乙基]氧基}_1H-吲哚_2_叛醯胺 將HATU (0.055克，0·145毫莫耳）以固體添加至3_{[3_(胺基曱 基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（〇 〇45克，〇 145毫莫 耳）、5-{[2-(甲硫基）乙基]氧基}-1Η-吲哚_2_羧酸（0.036克，0.145 毫莫耳）及DIPEA (0.025宅升，0.145毫莫耳）在〇娜（1毫升）中 131518 -279- 200901969 之溶液内。2小時後，將反應混合物倒入EtO Ac與水中，並 分離液層。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。 使殘留物溶於MeOH中’且純化係藉逆相HPLC達成（水/乙 腈’具有〇_1% TFA) ’獲得標題化合物（0.041克，52%)，為白
色固體。1H NMR (400 MHz,丙 _ -d6) <5 ppm 10.64 (寬廣 s·，1H) 8.28 (寬廣 s.，1H)，7.61 (s，1H)，7.33-7.51 (m，5H), 7.00-7.13 (m，2H)， 6.89 (dd，1H)，4.66 (d，2H)，4.15 (t，2H)，2.85 (t，2H)，2.17 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 544.4 [M+H]. 實例l67 : N-({4_氯基-H(3_氯基-5_|t基苯基）氧基】·2-故苯基}甲 基）-2,3-二氫-7Η-[1，4]氧硫陸園烯[3,2-eH哚-8-羧醯胺
步驟八：2,3~二氫-711-[1，4]氧硫陸圜浠[3,2-6]'1引'1朵-8-缓酸乙酉旨 將NCS (0.048克，0.358毫莫耳）添加至5-{[2-(甲硫基）乙基] 氧基}-1Η-〇?丨哚-2-羧酸乙酯（0.100克，0.358毫莫耳）之DMF (2 毫升）溶液中’並將反應混合物在室溫下攪拌度過週末。使 反應混合物於水與EtO Ac之間作分液處理，且分離有機層。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上蒸發。純化 係藉矽膠管柱層析達成（0-50% EtOAc/己烷），獲得標題化合 物（0.067 克 ’ 71%) ’ 為白色固體。iHNMR (400 MHZ，CDC13) 5 ppm 9.38 (寬廣 s_，1Η)，7_11 (s，1Η), 7·04 (d，1Η), 6.85 (d，1Η), 4.35-4.47 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 2H), 1.41 (t, 3H). LCMS ： m/z = 264 (M+l). 步驟B : 2,3-二氫_7H-[1,4]氧硫陸圜烯[3,2-e]p引嗓-8-缓酸 131518 -280. 200901969 將2,3-二氳-7H-[1,4]氧硫陸圜烯[3,2-e]吲哚-8-羧酸乙酯（0.067 克，0·25毫莫耳）之甲醇溶液以IN LiOH (4毫升）處理。反應 混合物變得混濁，且添加THF，直到濁度消失為止。將反 應物加熱至70°C，直到TLC顯示起始物質消耗為止。使反應 混合物於EtOAc與水之間作分液處理，並分離鹼性層。以濃 HC1使鹼性層酸化，且以EtOAc萃取分離液層，及蒸發 EtOAc，而得標題化合物（0.047克，80%),為白色固體。1H NMR (400 MHz,丙酮-d6) (5 ppm 10.85 (寬廣 s” 1H), 7.19 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H). LCMS ： m/z = 235.9 (M+l). 步驟C : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-2,3-二氫-7H-[1,4]氧硫陸圜烯ρ,2-φ?|哚-8-羧醯胺 將HATU (0.061克，0.161毫莫耳）以固體添加至3-{[3-(胺基曱 基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（0.050克，0.161毫莫 耳）、2,3-二氫-7H-[1，4]氧硫陸圜烯[3,2-e]e 哚-8-羧酸（0.038 克， 0.161毫莫耳）及DIPEA (0.028毫升，0.161毫莫耳）在DMF (1毫 升）中之溶液内。2小時後，將反應混合物倒入EtOAc與水中， 並分離有機層。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發 溶劑。使殘留物溶於MeOH中，且純化係藉逆相HPLC達成（水 /乙腈，具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（0.032克，38%)，為 白色固體。1H NMR (400 MHz,丙酮-d6) (5 ppm 10.76 (寬廣 s.， 1H), 8.36 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H). LCMS ： m/z = 528.0 (M+l). 131518 -281 - 200901969 實例168 : N-({4-氯基-3-丨(3-氯基_5_氦基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）·5·[(2_經乙基）氧基]-1Η_吨噪-2-缓酿胺
ΟΗ 步驟A : 5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基） 氧基]-1Η-吲哚-1，2-二叛酸1·(ΐ，ι_二甲基乙基）2_乙酯 將碳酸鉋（0.534克，1.63毫莫耳）與[(2_溴基乙基）氧基](u_ 二甲基乙基）二曱基矽烷（0.351毫升，丨63毫莫耳）添加至5_ 經基-1H-4嗓-1，2-二羧酸1_(1,丨_二甲基乙基）2_乙酯（〇 5〇〇克， 1_63毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於 45 C下攪拌6小時，並倒入EtOAc與水中。將有機層以水、 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。純化係 藉矽膠管柱層析達成（0_50% Et〇Ac/己烷），獲得標題化合物 (0.635 克，84%)，為油狀物。1 η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.95 (d，1H)，6.94-7.07 (m，3H)，4·33 (q，2H)，4.02 (t，2H)，3.94 (t, 2H), 1.58 (s， 9H), 1.35 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC-MS (ES+) m/z 363.1 [M-Boc]. 步驟B : 5·[(2_羥乙基）氧基]-lH-吲哚-2-羧酸 將5-[(2-{[(U_二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基）氧 基]-1Η-吲哚二羧酸二甲基乙基）2_乙酯（〇·2〇〇克， 0.431毫莫耳）之甲醇溶液以1NLi〇H(4毫升）處理。沉澱物形 成，並添加THF，以使物質再溶解。將反應物加熱至7〇χ：， 直到起始物質被消耗為止，於EtOAc與水之間作分液處理， 131518 -282- 200901969 且分離液層。以濃HC1使鹼性水層酸化，及以EtOAc萃取。 純化係藉矽膠管柱層析達成（0-100% EtOAc/己烷，以MeOH去 除），獲得標題化合物（0.015克，16%)與5-[(2-{[(1，1-二甲基乙 基）(二曱基）矽烷基]氧基}乙基）氧基]-1H-啕哚-2-羧酸（0.0114 克，7%)。1H NMR (400 MHz，丙酮-d6) (5 ppm 10.73 (寬廣 s.，1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.88 (t, 2H). 步驟C : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）_5_[(2-羥乙基）氧基HH-4哚-2-羧醯胺 將HATU (0.026克，0.069毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（〇_〇22克，〇·〇69毫莫耳）、 5-[(2-羥乙基）氧基]-1H-W哚-2-羧酸（0.015克，0.069毫莫耳）及 DIPEA (0.012毫升，0.069毫莫耳）之DMF (1毫升）溶液中。將 反應混合物授摔2小時，倒入EtOAc與水中，並分離液層。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過據，及蒸發溶劑。使殘留物 溶於MeOH中，且純化係藉逆相hplc達成（水/乙腈，具有〇 1〇/〇 TFA) ’獲得標題化合物（0_013克，37%)，為白色固體。ljiNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.70 (q, 2H). 實例169 : N-({4-氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基)-5·{[3-(甲硫基）丙基]氧基卜1H_啕哚：致醯胺 131518 -283 - 200901969 F Ο
Cl 步驟A ·· 5-{[3-(甲硫基）丙基]氧基Hh_<哚_u_二羧酸1(u•二 甲基乙基）2-乙酯 將二笨膦（0.859克，3.28毫莫耳）與TBAD (0.754克，3.28毫 莫耳）添加至5-羥基-1H-吲哚-1,2-二羧酸μ(丨,丨_二甲基乙基）2_ 乙酯（0.50克，1.638毫莫耳）與3-(甲硫基）_ι_丙醇（0 348克，3.28 毫莫耳）之DCM溶液中。將所形成之混合物於45°c下攪拌1 小時。將混合物倒入水與EtOAc中，並分離液層。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及在矽膠上蒸發。純化係藉矽膠 管柱層析達成（〇_5〇% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（0.488克， 76%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 7.90-7.99 (m，1H)，6.95-7.04 (m, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.37 (t, 3H). LCMS ： m/z = 392.0 (M-l). 步驟B : 5-{[3-(甲硫基）丙基]氧基}-lH-吲哚-2-羧酸 將5-{[3-(曱硫基）丙基]氧基哚-l，2-二羧酸1-(1,1-二甲 基乙基）2-乙酯（0.488克，1.24毫莫耳）之甲醇溶液以in LiOH (4 毫升）處理。反應混合物變得混濁，添加THF，以使沉澱物 再溶解’並將混合物加熱至7(TC。當藉TLC証實無起始物質 殘留時’使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理。分離 水層，且以濃HC1酸化。以EtOAc萃取水層，並蒸發有機層， 而得標題化合物（0.263克，80%)。iHNMR (400 MHz，丙酮-d6) <5 ppm 10.73 (寬廣 s.，1Η)，7·43 (d，1H)，7·14 (d，1H)，7.09-7.13 (m, 1H)， 131518 •284- 200901969 6.96 (dd, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (t, 2H). LCMS ： m/z = 264.1 (M-l). 步驟C : N-({4-氣基-3-[(3_氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-{[3-(甲硫基）丙基]氧基HH吲哚_2_羧醯胺 將HATU (0.061克，0.161毫莫耳）以固體添加至3_{[3_(胺基曱 基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0 050克，〇161毫莫 耳）、5_{|>(甲硫基）丙基]氧基}-1Η-吲哚-2-羧酸（0.043克，0.161 毫莫耳）及DIPEA (0.028毫升，〇_161毫莫耳）之DMF (1毫升）溶 液中。在攪拌2小時後’將反應混合物倒入EtOAc與水中， 並分離液層。使有機層以MgS04脫水乾燥’過濾，及蒸發溶 劑。使殘留物溶於MeOH中’且純化係藉逆相HPLC達成（水/ 乙腈’具有0.1°/〇TFA) ’獲得標題化合物（〇_〇45克，50%)，為 淡黃色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 11.45 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89-2.01 (m, 2H). LCMS ： m/z 558.1 (M+l). 實例170 : 3-溴-N-({4-氣基-3-【(3-氱基-5-氰基苯基）氧基】-2-氣苯 基}甲基)-5-[(2·羥乙基）氧基]-1H-峋哚-2-羧醯胺
步驟A : 5_[(2-經乙基）氧基]-1H-啕哚-2-羧酸乙酯 將5_[(2-{[(u-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基）氧 基HH-吲哚_ι，2-二羧酸ι_(ι，ΐ-二甲基乙基）2_乙酯（0_389克， 131518 -285 - 200901969 0.840毫莫耳）在THF(4毫升）中之溶液，以1ΝΗα(〇84〇毫升， 0.840毫莫耳）處理，並將反應混合物於室溫下攪拌數小時， TLC顯示起始物質之消耗及2個產物光點。蒸發溶劑，且使 殘留物溶於DCM (4毫升）中，並添加叮八（〇 25毫升，3 24毫 莫耳）。TLC顯示單一產物光點。蒸發溶劑，獲得標題化合 物（0.224 克，96〇/〇)，為灰色固體。lHNMR(400 MHz,丙酮 Λ) 占 ppm 10.74 (寬廣 s.，1Η)，7·41 (d，1Η)，7·32 (s，1H)，7_!2 (d，1Η), 7·06 (d, 1Η), 6.94 (dd5 1Η), 4.32 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 1.32 (t, 3H). LCMS ： m/z 204.2 (M-45). 步驟B . 5-[(2-{[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基丨乙基） 氧基]-1H-峋哚-2-綾酸乙酯 將DBU (0.2〇3毫升，U4毫莫耳）添加至5_[(2_羥乙基）氧 基]-1H-吲木-2-叛酸乙酯（0.224克，〇_899毫莫耳）與xbdMS-C1 (0.203克，1.34毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液内。將反應物 於室溫下攪拌，直到無起始物質殘留為止，如藉TLC所証 實。蒸發THF，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。 分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在矽膠上蒸發。 純化係藉矽膠管柱層析達成(Et〇Ac/己烷），獲得標題化合物 (0.255 克，78%)，為白色固體。iHNMR (4〇〇 MHz, CD(：l3)占 8.82 (寬廣 s·，1H)，7.29 (d，1H)，7_12 (s，1H)，7.08 (s, 1H)，6.96-7.04 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 步驟C : 3-溴基-5-[(2-{[(l，l-二曱基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基} 乙基）氧基]-lH-M丨噪-2-緩酸乙酉旨 131518 •286· 200901969 將NBS (0·137克，〇刀1毫莫耳）添加至已溶於DMF (2毫升） 中之5-[(2-{[(1，1_二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基）氧 基]-1H-啕哚-2-羧酸乙酯（0_255克，〇 7〇1毫莫耳）内，並將所形 成之混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於Et〇Ac與水 之間作分液處理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發溶劑。純化係藉矽膠管柱層析達成（〇至5〇% Et〇Ac/己 烧），獲付k 化合物（0.121克，39%)，為油性固體。1 η NMR (400 MHz, CDCI3) ^ ppm 8.90 ( % M s., 1H), 7.27 (d, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (d, 6H). LC-MS (ES+) m/z 442.2 [M+H]. 步驟D : 3-溴基-5-[(2-羥乙基）氧基]_1H_啕哚_2_羧酸 將LiOH (IN，在水中，4毫升，4毫莫耳）添加至3_溴基_5_[(2_ {[(U-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基）氧基]_1H_啕哚 -2-羧酸乙酯（0.121克，0.275毫莫耳）在THF (4毫升）與曱醇（4 毫升）中之溶液内。將溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合 物蒸發成殘留物，並於EtOAc與IN HC1之間作分液處理。分 離有機層’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成粗製固體，獲得標 題化合物（0.081克’ 89%) ’為白色固體。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.14-13.33 (m, 1H), 11.97 (s5 1H), 7.34 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.71 (q, 2H). LC-MS (ES+) m/z 301 [M+H]· 步驟E: 3-溴-N-({4-氯基-3_[(3-氯基_5_氰基笨基）氧基]_2_氟苯基） 曱基）-5·[(2_經乙基）氧基]-1H-吲嗓-2-叛醯胺 將HATU (0.061克’ 0.!61毫莫耳）添加至孓溴基_5_[(2_羥乙基） 131518 -287- 200901969 氧基]-1Η-Μ丨哚-2-羧酸（0.048克，0.161毫莫耳）、3-{[3-(胺基甲 基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腊（0.050克，0.161毫莫 耳）及DIPEA (0.028毫升，0.161毫莫耳）之DMF (2毫升）溶液 中。將溶液攪拌過夜，並於水與EtOAc之間作分液處理。將 有機物質以15%Na2C03水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 過濾。蒸發EtOAc，且在丙酮中研製，獲得標題化合物（〇 〇49 克 ’ 47%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 11.91 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.96 (ddd, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H). LCMS ： m/z = 592.2 (M+l). 實例171 : 3-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氱基-5·氰基苯基）氧基】·2_氟苯 基}甲基）-4-甲醢基-1Η·吡咯-2-羧醯胺
步驟A _· 3-氯基-4-甲醯基-1H-P比p各-2-竣酸甲酉旨 使DMF (0.579毫升，1.48毫莫耳）於氮氣下冷卻至將 POCI3 (0.647宅升’ 6.93毫莫耳）添加至冷DMF中，並在〇°c下 授拌’且固體形成。將二氣乙烧（2毫升）添加至固體中，接 著添加二乱乙烧（2毫升）中之3-氯基-lH-p比u各緩酸甲醋 (1.00克’ 6_26毫莫耳）。將反應混合物於〇°c下攪拌1〇分鐘， 並加熱至回流’直到藉TLC，起始物質不再顯著為止。使 反應混合物冷卻，並於EtOAc與水之間作分液處理。分離有 機層’以飽和NaHC〇3洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 131518 -288- 200901969 蒸發EtOAc。純化係藉石夕膠管柱層析達成（〇 3〇% Et〇Ac/己 烧），獲得標題化合物（0.319克，27%)與3-氯基-5-曱醯基-1H_ p比咯-2-羧酸甲醋（0.320 克，27%)。〗H NMR (400 MHz,丙酮 _d6) 占 ppm 11.83 (寬廣3.，111)，9.89〇，況)，7.72〇，111)，3.86〇,31^· LCMS ： m/z = 188.2 (M+l). 步驟B ·· 3-氯基-4-曱醯基- lH-p比p各-2-敫酸 將LiOH (1N，在水中，2毫升，2毫莫耳）添加至3_氯基_4_ 甲醯基-lH-p比π各-2-緩酸曱酯（0.050克，0.26毫莫耳）在thf (2 耄升）與甲醇（2¾升）中之溶液内。將溶液於室溫下授拌過 夜。蒸發溶劑，獲得殘留物，使其在EtOAc與IN HC1之間作 分液處理。分離有機層’以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及蒸發 成固體’獲得標題化合物（0.038克，83%)，為粗產物，使用 之而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz,丙酮-d6 ) 5 ppm 11.76 (寬廣 s·，1H)，9.90 (s，1H)，7.72 (d，1H). LCMS : m/z = 174.2 (M+l) 步驟C: 3-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 曱基）_4-甲酿基_1H-p比洛-2-竣酿胺 將HATU (0_061克，0.161毫莫耳）添加至3-氣基4-甲醯基-1Η-峨咯-2-羧酸(0.028克’ 0.161毫莫耳）、3-{[3-(胺基甲基)各氯基 -2-氟本基]乳基}-5-乳基本曱赌（0.050克，0.161毫莫耳）及DIPEA (0.028毫升，（U61毫莫耳）在DMF(2毫升）中之溶液内。將溶 液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於水與EtOAc之間作分 液處理’接著，將有機層以15%Na2C03溶液洗滌，並以MgS〇4 脫水乾燥。濾出固體，及蒸發溶劑。純化係藉石夕膠管柱層 析達成（EtOAc/己烧）’獲得橘色薄膜，將其在丙酮中研製， 131518 •289 - 200901969 而得標題化合物（0.014克，18%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 12.66 (寬廣 s.，1H)，9_75 (s, 1H)，8.27 (t，1H)， 7.77-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.44 (t5 1H), 7.36 (t, 1H), 4.54 (d, 2H). LCMS ： m/z = 464.3 (M-l). 實例172 : 3-氣-N-({4-氯基-3-【(3-氣基-5-氟基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-5-甲醯基-1H-吡咯-2-羧醯胺
步驟A : 3-氯基-5-甲酿基- lH-p比π各-2-叛酸曱醋 使DMF (0.579毫升，1.48毫莫耳）於氮氣下冷卻至〇°C。將 P0C13 (0.647毫升，6.93毫莫耳）添加至冷DMF中，並在0°C下 攪拌，且固體形成。將二氣乙烷（2毫升）添加至固體中，接 著添加二氯乙烷（2毫升）中之3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 (1.00克’ 6.26毫莫耳）。將反應混合物於〇°c下攪拌1〇分鐘， 並加熱至回流，直到藉TLC，起始物質不再顯著為止。使 反應混合物冷卻’並於EtOAc與水之間作分液處理。分離有 機層’以飽和NaHC〇3洗滌，以MgS04脫水乾燥’過據，及 蒸發EtOAc。純化係藉矽膠管柱層析達成（0_30% Et〇Ac/己 烷），獲得標題化合物（0.320克，27%)與3-氯基-4-曱醯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.319 克，27%)。1H NMR (400 MHz,丙酮 _d6) 占 ppm 11.95 (寬廣 s.，1H)，9.72 (s，1H)，7.02 (s，1H)，3.87 (s，3H). LCMS ： m/z 188.1 (M+l). 步驟B : 3-氣基-5-甲醯基嘻-2-叛酸 131518 -290- 200901969 將LiOH(2毫升，2毫莫耳）添加至3氯基_5_甲醯基·胸匕咯 -2-叛酸甲醋（0.050克，0.26毫莫耳）在THF(2毫升）與甲醇（2毫 升）中之溶液内。將溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並 使殘留物於EtOAc與1NHC1之間作分液處理。分離有機層， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發成固體，而得標題化合物 (0.0517克），為粗產物，使用之而無需進一步純化。1hnmr (400 MHz,丙酮-d6) (5 ppm 11.87 (寬廣 s，1H)，9 72 (s, iH), 7 〇2 (s， 1H). LCMS ： m/z 174.2 (M+l). 步驟C: 3-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-5-甲酿基-lH-p比洛-2-缓醯胺 將HATU(0.061克，0.161毫莫耳）添加至3_氣基_5_甲醯基_1Η· 吡咯-2·羧酸（0.02S克，〇·161毫莫耳）、3_{[3_(胺基甲基)_6_氯基 -2-氣本基]氧基}-5-乳基苯甲腊（0.050克，0.161毫莫耳）及DIPEA (0.028毫升’ 〇_161宅莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將溶 液在室溫下授拌過夜。使反應混合物於水與Et〇Ac之間作分 液處理。將有機層以15% Ν%(：03溶液洗滌，並以MgS04脫水 乾燥。濾出固體’及蒸發溶劑。純化係藉矽膠管柱層析達 成（EtOAc/己烷）’獲得橘色薄膜，將其在丙酮中研製，而得 標題化合物（0.012克，15%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.88 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.53-8.71 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (d, 1H). LCMS ： m/z 466.2 (M+l). 實例Π3 : 3-氯-N2 -({冬氣基氣基-5-氮基苯基)氧基】-2-氟苯 基}甲基）-N5-(2-羥乙基）-1Η-吡咯-2,5-二羧醯胺 131518 -291 · 200901969
步驟A : 4-氣基-5-[(甲氧基博基]_1H4咯_2_羧酸 使KMn〇4 (2.53克，ΐ6·〇毫莫耳）溶於丙酮與水中，並在2小 時期間内，逐滴添加至3_氯基_5_甲醯基_1Η_吡咯·2_羧酸甲酯 (1.5〇克，8_00毫莫耳）在丙酮（25〇毫升）中之溶液内。於攪拌 4小時後，將溶液倒入NaHS〇3在1NHC1中之溶液内。將其以 EtOAc萃取，並以水洗滌有機層。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，及蒸發，而得標題化合物（1.33克，82%)，為白色固體。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13.15 (寬廣 s” iH)，12.75 (寬 廣 s.，1H)，6.78 (d，1H)，3.77 (s，3H). LCMS : m/z 203.9 (M+1). 步驟B : 3-氯基-5-(氯羰基）_1H-吡咯-2-羧酸甲酯 將氣化草醯（0.430毫升’ 4.91毫莫耳）添加至4-氯基_5_[(甲氧 基）幾基HH-吡咯-2-羧酸（0.500克，2.45毫莫耳）在DCM (50毫 升）中之溶液内。將DMF (9.51微升，0.123毫莫耳）添加至反 應混合物中’並將所形成之懸浮液攪拌過夜。蒸發溶劑， 而得標題化合物，為粗產物（0.8〇4克），使用之而無需進一 步純化。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 11.02 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 3-97 (s, 3H). 步驟C . 3-乳基-5-{[(2-經乙基）胺基]#炭基卜ih-p比》各-2-缓酸甲醋 將乙醇胺（0.175毫升’ 2.90毫莫耳）添加至3-氯基_5_(氯羰 基）-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯（0.150克，0.580毫莫耳）在thf中之溶 液内’並將所形成之溶液攪拌，直到藉TLC証實無起始物 131518 •292- 200901969 質為止。純化係藉矽膠管柱層析達成（30-100% EtOAc/己烷）， 獲得標題化合物（0.082克，57%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.37 (寬廣 s.，1Η), 8.42 (t，1Η)，6.80 (s，1Η)， 4.75 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.27 (q, 2H). LCMS ： m/z 245.4 (M-l). 步驟D : 3-氯基-5-{[(2_羥乙基）胺基基}-lH-峨咯-2-叛酸 將LiOH (2毫升’ 2毫莫耳）添加至3-氣基-5-{[(2-經乙基）胺 基]羰基}-1Η-吡咯-2-羧酸曱酯（0.082克，0.33毫莫耳）在THF (2 毫升）與甲醇（2毫升）中之溶液内。將溶液在室溫下攪拌過 夜。蒸發溶劑，並使殘留物於EtOAc與IN HC1之間作分液處 理。分離有機層’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 極少量固體。使水層蒸發成殘留物，並將此鹽以甲醇萃取。 蒸發甲醇’而得標題化合物（〇·〇42克，54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm ι2·16 (寬廣 s.，1H)，84〇 (t，1H)，6617 1〇 (m，1H)， 3.45 (t, 2H), 3.26 (q, 2H). 步驟E . 3-氣-N2-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2_氟苯 基}甲基）-N5 -(2-羥乙基）_ih-吡咯-2,5-二羧醯胺 將HATU (0.061克’ 〇·161毫莫耳）添加至3_氯基_5 {[(2經乙基） 胺基]羰基ΗΗ-吡咯-2-羧酸（〇·037克，0161毫莫耳）、3{[3_(胺 基甲基)-6-氯基_2_氣苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇〇5〇克，〇ΐ6ι 笔莫耳）及DIPEA (0.028毫升，0.161毫莫耳）之DMF (2毫升）溶 液卜將此溶液在室溫下授拌過夜。使反應混合物於水與 EtOAc之間作分液處理。將有機層以15% Μ%溶液洗務， 以MgS04脫水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物接受矽膠管柱 131518 •293 - 200901969 層析（EtOAc/己烧）’而得不純固體。第二次純化係藉逆相 HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（0.014 克 ’ 15%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz,丙酮-d6) (5 ppm 11.00 (寬廣 s·，1H)，7·86 (d，1H)，7·63 (s, 1H), 7.33-7.52 (m，3H)，6·86 (d，1H)， 4.71 (d, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.39-3.57 (m, 5H). LCMS ： m/z 525.3 (M+l). 實例174 : 3-氣-N2 -({4_氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-1Η-吡咯-2,5-二羧醯胺
步驟A . 5-(胺基叛基）-3-氯基- 洛-2-緩酸甲酉旨
將氨（5.8毫升’ 2.9毫莫耳）添加至3-氯基-5-(氯羰基）-1Η-吡 咯-2-羧酸甲酯（0.15克，0.58毫莫耳）在THF中之溶液内，並將 所形成之溶液攪拌，直到藉TLC証實無起始物質為止。蒸 發溶劑’且純化係藉矽膠管柱層析達成（3〇至1〇〇% Et〇Ac/己 烧）’獲得標題化合物（0.060克，51%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 12.29 (寬廣 s.，1Η)，7.82 (寬廣 s·，1Η)， 7·47 (寬廣 s” 1H)，6·80 (s，1H)，3.77 (s，3H). LCMS : m/z 201.4 (M-l). 步驟B : 5-(胺基羰基）_3·氯基-1H_吡咯_2_羧酸 將LiOH(lN，在水中，2毫升，2毫莫耳）添加至5•(胺基羰
基）-3-氣基-1H-吡咯-2-鲮酸曱酯（0.0602克，0.297毫莫耳）在THF (2毫升）與甲醇（2¾升）中之溶液内，並將溶液在室溫下授 拌過仪使反應混合物蒸發成殘留物，且以EtOAc與IN HC1 進行分液處理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成 131518 -294- 200901969 固體，而得標題化合物（0.057克，77%)，為黃褐色固體，使 用之而無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12.07 (寬廣 s·，1H)，7.80 (寬廣 s·，1H), 7_43 (寬廣 s.，1H)，6.57-6.89 (m, 1H). 步驟C : 3-氣-N2-({4-氣基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1H-p比11 各-2,5-二敌醯胺 將HATU (0.061克，0.161毫莫耳）添加至5-(胺基羰基）_3_氣基 -1H-吡咯-2-羧酸（0.030克，〇·161毫莫耳）' 3_{[3_(胺基甲基）各 氯基-2-鼠本基]乳基}_5_氣基苯曱腈（0.050克，〇·ΐ6ΐ毫莫耳）及 DIPEA(0_028毫升，0.161毫莫耳）在DMF(2毫升）中之溶液内。 將此溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於水與Et〇Ac 之間作分液處理。將有機層以15% Na2 C03溶液洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發。純化係藉矽膠管柱層析達 成（EtOAc/己烷）’獲得標題化合物（〇 〇23克，28%)，為白色固 體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.08 (寬廣 s.，1H), 8.48-8.74 (m, 1H), 7.72-7.98 (m, 2H), 7.27-7.62 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 4.48 (d, 2H). LCMS · m/z 481.0 (M+l). 實例175 : 3-氣-N2 -({4-氣基-3-[(3·氣基-5-11基苯基)氧基卜2-氟苯 基}甲基）-1^5-環丙基_111-«»比洛-2,5-二叛酿胺
步驟A : 3-氯基-5-[(環丙胺基）羰基;μ1Η_吡咯_2_羧酸曱酯 將環丙基胺（0.166克，2_90毫莫耳）添加至3-氣基_5-(氯羰 131518 •295 - 200901969 基）_1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.150克，0.580毫莫耳）在THF中之溶 液内’並將所形成之溶液攪拌，直到藉TLC証實無起始物 質為止。蒸發溶劑，且純化係藉矽膠管柱層析達成（3(M〇〇% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（0.099克，70%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，丙酮-d6) 5 ppm 10.81 (寬廣 s_，1H), 7.71 (寬廣 s., 1H), 6.78 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 0.73 (d, 2H), 0.57 (dj 2H) LCMS ： m/z 243.1 (M+l). 步驟B : 3-氣基-5-[(環丙胺基）幾基]-1H-吡咯-2-羧酸 將LiOH (IN ’在水中，2毫升，2毫莫耳）添加至3_氣基[(環 丙胺基）幾基]-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯（0.0992克，0.409毫莫耳）在 THF (2毫升）與甲醇（2宅升）中之溶液内’並將溶液於室溫下 攪拌過夜。使反應混合物蒸發成殘留物，且在Et〇Ac與1N HC1之間作分液處理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及 ?泰發成固體’而得標題化合物（0.072克，77%)，為白色固體。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 13_08 (s，1H)，12.05 (寬廣 s 1H), 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 2H), 0.42-0.53 (m, 2H). LCMS ： m/z 229.2 (M+l). 步驟C : 3-氣-N2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨 基}甲基）->^-環丙基-111-?比洛-2,5-二叛醯胺 將HATU (0_061克’ 0.161毫莫耳）添加至3-氯基-5-[(環丙胺基） 羰基]-1H-吡咯-2-羧酸（0_037克，0.101毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲 基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（〇·〇5〇克，0.161毫莫 耳）及DIPEA (0.028毫升’ 0.161毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶 液内。將此溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於水與 131518 -296- 200901969
EtOAc之間作分液處理。將有機層以15% Na2C〇3溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，使殘留物接受矽膠管柱 層析（EtOAc/己烷）’獲得不純固體。藉逆相Ηρα第二次純 化（水/乙腈，具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（〇 〇〇98克， 11%) ’ 為白色固體。4NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.10-8.26 (m，1H)，7·82 (寬廣 s” 1H)，7.39-7.62 (m，5H)，7.33 (d，1H)，6·35 (寬廣 s_，1H)，4.42 (寬廣 s.，2H)，2.62-2.79 (m，1H)，0.61 (d, 2H), 0.45 (寬廣 s., 2H). LCMS ： m/z 521.2 (M+l). 實例176 : 3-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基】_2-氟苯 基}曱基）-5-(2-經乙基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺
步驟A : 3-氯基-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 使甲基（三苯基）演化鱗（3.97克，11.1毫莫耳）在20毫升THF 中之懸浮液冷卻至-78°C。添加正-丁基鋰（1.6M，在己烷中， 6.93毫升’ 1U毫莫耳）’並將所形成之黃色溶液攪拌2〇分 鐘。添加3-氣基-5-甲醯基-1H-吡洛-2-羧酸曱酯（0.522克，2.78 毫莫耳）之THF溶液，並使反應物溫熱至室溫。使反應混合 物於EtOAc與水之間作分液處理，且分離液層。將有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。純化係藉矽膠管柱層 析達成（EtOAc/己烷），獲得標題化合物（0.210克，40%)，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，丙酮-d6) 6 ppm 11.05 (寬廣 s·，1H)， 6.62 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.79 (s, 3H). 131518 •297- 200901969 LCMS ： m/z = 184.6 (M-l). 步驟B . 3-氯基-5-(2-經乙基比略-2-羧酸 將3-氣基-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（〇.1〇〇克，〇 539毫莫 耳）在THF (5毫升）中之經攪拌溶液，以9-ΒΒΝ (5·39毫升，2.15 毫莫耳）處理。將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物 以1毫升INNaOH與1毫升30%Η2Ο2處理，並攪拌。使反應混 合物在EtOAc與偏亞硫酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離有 機層’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成殘留物。使殘留物溶於 IN LiOH (1毫升）、MeOH (1毫升）及THF (1毫升）中，並加熱， 直到酸形成為止’如在TLC上所觀察。使反應物蒸發，酸 化，且以EtOAc萃取。分離有機層，並以MgS04脫水乾燥， 而得3-氣基-5-(2-羥乙基）-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯（0.028克，27%)， 為固體。LCMS : m/z = 188.0 (M-1), 步驟C: 3-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-1笨基} 甲基）-5-(2-羥乙基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺 將HATU (0.057克，0.15毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基)-6-氣 基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.047克，0.15毫莫耳）、3-氯基-5-(2-羥乙基）-1Η-吡咯-2-羧酸（0.028克，0.15毫莫耳）及 DIPEA (0.026毫升，0.15〇毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。 將所形成之溶液攪拌2小時，然後，於水與EtOAc之間作分 液處理。分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及蒸發成殘留物。 使殘留物藉逆相HPLC純化（水/乙腈，具有0.1% TFA)，獲得 標題化合物（0.0016克，2%)，為薄膜。1H NMR (400 MHz，内 酮-d6) <5 ppm 7.60-7.68 (m，1H)，7.48-7.53 (m, 1H)，7.41-7.45 (m，2H), 131518 -298- 200901969 7.37-7.40 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.82 (t, 2H). LCMS ： m/z = 479.9 (M-l). 實例1T7 : 3-氯-N2 -({4-氱基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基)-N5 -[2-(1-四氩吡咯基）乙基]-1H-吡咯-2,5-二羧醯胺
0 步驟A: 3-氯基-5-({[2-(l-四氫吡咯基）乙基]胺基}幾基）_ih-吡咯 -2-羧酸曱酯 將3-氯基-5-(氯羰基）-1Η-吡咯-2-羧酸曱酯（0.100克，0.387毫 莫耳）在4毫升DCM中之溶液，以[2-(1-四氫吡咯基）乙基]胺 (〇_11〇克，0.967毫莫耳）處理。1小時後，添加飽和NaHC〇3， 並使混合物振盪。分離DCM層，以MgS04脫水乾燥，及在矽 膠上蒸發。純化係於矽膠上，使用EtOAc中之0至10% MeOH 達成’獲得標題化合物（0.080克，69%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (q，2H)，2.52 (t，2H)，2.45 (寬廣 s” 4H)，1.65 (寬廣 s.，4H). LCMS : m/z 298.2 (M-l). 步驟B : 3-氯-N2-({4-氯基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基）-N5 -[2-(1、四氫吡咯基）乙基]_1H-吡咯_2,5_二羧醯胺 使3-氯基-5-({[2-(l-四氫峨咯基）乙基]胺基灌基）_1H_p比咯_2_ 羧酸甲酯（0.080克，0.268毫莫耳）溶於THF與MeOH (各2毫升） 中。將氫氧化鉀（2毫升，1N)添加至溶液中，並加熱至60°c。 131518 -299- 200901969 於攪拌過夜後，未發現反應。添加Li〇H (2毫升，IN)，且將 反應物在60°C下攪拌過夜。使反應混合物蒸發成固體，並 於EtOAc與IN HC1之間作分液處理。分離有機層，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及蒸發成固體。將固體添加至3_{[3_(胺基 甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（(j o%克，0.161毫 莫耳）與DIPEA (0.031毫升，0.241毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 溶液内。將HATU (0.092克，0.241毫莫耳）添加至混合物中， 並將反應物攪拌2小時。使反應混合物於Et〇Ac與水之間作 分液處理，且分離液層。將有機層以15% Ν% c〇3洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。純化係藉逆相hplc達成（水/乙 腈’具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（0 008克，9%)，為固 體。1H NMR (400 MHz,丙酮-d6) 5 ppm 7.81-7.95 (m，2H)，7.64 (t， 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.51 (q, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 4H). LCMS ： m/z 577.9 (M+l). 實例178 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基)氧基】-2-氟苯基}甲 基）-5-曱基-2H-1，2,3-三嗤-4-叛酿胺
將HATU (0.092克’ 0.241毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯曱腈(0.050克，〇_161毫莫耳）、 5-曱基-211-1，2,3-三唾-4-叛酸（0.022克，0.177毫莫耳）及〇1?丑八 (0.042宅升’ 0_241宅莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將所 131518 -300- 200901969 形成之溶液獲拌過夜。使反應混合物於水與Et〇Ac之間作分 液處理。分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及蒸發成殘留物。 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有ο」％ TFA)，獲得標 題化合物（0.0191克，28%)，為白色固體。ifj NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.15 (s, 3H). LCMS ： m/z 420.0 (M+l). 實例179 : 5-乙醯基-3-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氣 基卜2·氣苯基}甲基)-1Η-ρ比嘻-2-叛酿胺
步驟A ’ 5-乙酿基-3-氯基- iH-p比洛-2-缓酸甲醋 將3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（o.ioo克，0.627毫莫耳）在DCE (3毫升）中之溶液，於〇°C下，添加至SnCl2(0.238克，1.25毫 莫耳）與3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（〇.1〇0克，0·627毫莫耳）在 DCE (3毫升）中之懸浮液内。將反應物於〇〇◦下攪拌1〇分鐘， 然後溫熱至室溫’歷經2小時。將反應混合物倒入水與EtOAe 中’並分離有機層，接著，以1N氫氧化鈉洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及蒸發成殘留物。純化係於矽膠上，使 用Et〇Ac與己烷達成’獲得標題化合物（0.034克，26%)，為 固體’伴隨著4-乙醯基-3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.047克， 37%) ’ 為固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13)占 ppm 9.90 (寬廣 s.，1H)， 6.79 (S，1Ή)，3.89 (s，3H)，2.43 (s，3H). LCMS : m/z 200.0 (M-l). 131518 •301 - 200901969 步驟B : 5-乙醯基-3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸 使5-乙醯基-3-氯基-1H-吡咯·2_羧酸甲酯（0.034克，0.169毫莫 耳）溶於THF (1毫升）、曱酵（1毫升）及IN LiOH (1毫升）中。 將反應混合物加熱至60°C，並攪拌。蒸發反應混合物，且 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，獲得標 題化合物（0.030克，76%)，為不純產物，使用之而無需進一 步純化。LCMS : m/z 186.0 (M-1). 步驟C : 5-乙醯基-3-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-lH-吡咯-2-羧醯胺 將HATU (0.092克，0.241毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.050克，0.161毫莫耳）、 5-乙醯基-3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸（0.030克，0.161毫莫耳）及 DIPEA (0.042毫升，0.241毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。 將所形成之溶液攪拌過夜。使反應混合物於水與EtOAc之間 作分液處理。分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及蒸發成殘 留物。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% ΤΤΆ)， 獲得標題化合物（0.0127克，16%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 3.29 (s, 3H) 4.48 (d, J=5.36 Hz, 2H) 7.10 (s, 1H) 7_36-7_56 (m，4H) 7.80 (s，1H) 8.71 (t，J=5.22 Hz，1H) 12.31 (寬廣 s.， 1H). LCMS ： m/z 477.9 (M-1). 實例180 : 4_乙醯基-3-氣氣基-3_[(3·氣基！氰基苯基）氧 基】-2-氣苯基}曱基）-1Η-ρ比洛-2-叛酿胺 131518 -302- 200901969
步驟A : 4-乙醯基-3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 將3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸曱酯（0.100克，0.627毫莫耳）在DCE (3毫升）中之溶液，於〇。(3下，添加至SnCl2(0_238克，1.25毫 莫耳）與3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.100克，0.627毫莫耳）在 DCE (3毫升）中之懸浮液内。將反應物在〇°c下攪拌10分鐘， ^ 然後溫熱至室溫，歷經2小時。將反應混合物倒入水與EtOAc 中。分離有機層，以IN氫氧化鈉洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及蒸發成殘留物。純化係於矽膠上，使用EtOAc與己 烷達成’獲得標題化合物（0.034克，26%)，為固體，伴隨著 4-乙醯基_3_氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.047克，37%)，為固體。 】H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 10.19 (寬廣 s., 1H)，7.34-7.84 (m， 1H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS ： m/z 200.0 (M-l). 步驟B ·· 4-乙醯基-3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸 ί , 使5-乙醯基-3-氯基-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯（0·034克，0.169毫莫 耳）溶於THF (1毫升）、甲醇（1毫升）及IN LiOH (1毫升）中。 將反應混合物加熱至60°C，並攪拌。蒸發反應混合物，且 純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)，獲得標 題化合物（0.033克，67%)，為不純產物，使用之而無需進_ 步純化。LCMS : m/z 187.9 (M+1). 步驟C : 4-乙醯基-3-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）_ih_吡咯-2-羧醯胺 131518 -303 - 200901969 將HATU (0.092克，0.241毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈(0.050克，0.161毫莫耳）、 4-乙醯基-3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸（0.030克，0.161毫莫耳）及 DIPEA(0.042毫升，0.241毫莫耳）在DMF(2毫升）中之溶液内。 將所形成之溶液攪拌過夜。使反應混合物於水與EtOAc之間 作分液處理。分離有機層，以MgS04脫水乾燥，及蒸發成殘 留物。純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具有0.1% TFA)， 獲得標題化合物（0.0065克，7%)，為白色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，丙酮-d6) 5 ppm 11.46 (寬廣 s” 1Η)，7.88 (寬廣 s.，1Η)，7.79 (s， 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.50 (m, 4H), 4.73 (d, 2H), 2.41 (s, 3H). LCMS ： m/z 480.0 (M+l). 實例181 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}甲 基）-1,4-二氩吡咯并[2,3-d]咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
F
步驟A : 1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1，4_二氫吡洛 并[2,3-d]咪唑-5-羧酸乙酯 將1H-咪唾-4-幾甲搭（1.05克，10.9毫莫耳）分次添加至NaH (0.437克，10.9毫莫耳）在15毫升DMF中之經攪拌懸浮液内。 1小時後，逐滴添加SEM-C1 (1.93毫升，10.9毫莫耳）在3毫升 DMF中之溶液，歷經10分鐘。將所形成之溶液在室溫下搜 拌3小時。使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理。分 131518 -304- 200901969 離有機層’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成黃色油。純化係藉 碎膠官柱層析達成（40-100% EtOAc/己烧），獲得經保護之 咪唑羧甲醛（1.8克，7.9毫莫耳），為區域異構物之混合物。 使混合物溶於5宅升乙醇中’並添加醋酸疊氮基醋（7.8克， 15_1毫莫耳）。將此溶液在_2〇°c下添加至乙醇納溶液（g w毫 升’ 23.86毫莫耳）中。於添加完成後，將溶液在丨〇〇c下攪拌 3小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液中，且以醚2 χ 100毫升萃取。合併萃液，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發成油狀物。純化係藉矽膠管柱層析達成（Et〇Ac/己烷），獲 得（1.111克，41%產率）黃色油。使此油溶於二曱苯中，並加 熱至回流’歷經3小時。在真空下蒸發溶劑。純化係藉石夕膠 管柱層析達成（EtOAc/己烷）。所收集之溶離份含有多種產 物，及合併。第二次純化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈，具 有0.1% TFA) ’獲得標題化合物（0.088克，3%)，為固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 10.80 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.41-3.84 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 0.83-1.11 (m, 2H), -0.03 (s, 9H). 步驟B : l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基M，4_:氫吡咯 并[2,3-d]_嗤-5-缓酸 使1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基二氫吡咯并 [2,3-d]咪唑-5-羧酸乙酯（0·088克，〇 284毫莫耳）溶於ΤΗρ與 MeOH中。將LiOH (1毫升，1毫莫耳）添加至溶液中，並將反 應物加熱至60。(：。當藉TLC，起始物質不再顯著時，蒸發反 應物，獲得標題化合物（0.123克，77%)，白色固體。使用之 131518 •305 · 200901969 而無需進一步純化。LCMS : m/z = 280.0 〇l_l). 步驟C : N-({4-氯基！[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1,4-一風p比11 各并[2,3-d]咪》坐-5-竣醯胺三i醋酸鹽 將HATU (0.092克，0.241毫莫耳）添加至已溶於DMF (2毫升） 3-{[3-(胺基甲基)-6-氣 中之DIPEA (0.042毫升，0.241毫莫耳）、 基-2-氟本基]乳基}-5-氯基苯T猜（0.050克，毫莫耳）及 H{[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）二氫p比嘻并p，3_d] 咪唑-5-羧酸（0.045克，0.161毫莫耳）之溶液内。將所形成之 溶液攪拌過夜。使反應混合物於水與Et〇Ac之間作分液處 理。分離有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成殘留物。純 化係藉逆相HPLC達成（水/乙腈’具有〇丨％ TFA)，獲得殘留 物，使其溶於DCM與TFA中。將其攪拌，直到LCMS顯示完 全移除SEM基團為止。蒸發溶劑與酸，並將所形成之固體 以DCM與丙酮洗滌，獲得標題化合物（0 0052克，6%)，為黃 褐色固體。iH NMR (400 MHz，CD3〇D)占 ppm 8.65 (s，1H)，7.55 (t, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.63 (s, 2H). 1 9F NMR (376 MHz, CD3OD) <5 ppm -77.52 (s, 3F), -133.01 (s, IF). LCMS ： m/z = 442.0 (M-l). 實例182 : N-({4_氣基：[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基丨苯基}甲 基)-4-(甲氧基）苯磺醯胺
將3-{[5-(胺基甲基）-2-氯苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈（〇 〇25克， 131518 •306, 200901969 0.085毫莫耳）、氯化4-(曱氧基）苯磺醯(0.025克，0.13毫莫耳） 及DIPEA (0.05毫升，0.25毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶液授 拌過夜。使溶劑濃縮，且純化係藉RP-HPLC達成（水/乙腈 /0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，並添加Et〇Ac (25毫升） 與飽和NaHC〇3 (10毫升）。分離液層，且以Et〇Ac (2 X 1〇毫升） 萃取水層。合併有機萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮’而得N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲 基）-4-(甲氧基）苯磺醯胺（0.030克，75%)，為固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 8.03 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (dd5 1H), 6.99-7.10 (m, 3H), 3.96 (d, 2H), 3.78 (s, 3H). MS ： m/z 485 (M+23). 實例183 : N-({4-氣基-3·[(3-氣基-5-氱基苯基）氧基】·2_氟苯基}甲 基)_4_(曱氧基）苯確酿胺
將3-{[3-胺基曱基）-6-氯基氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈 (0.030克，0.096毫莫耳）、氯化4_(甲氧基）苯磺醯(〇 〇34克，〇 145 毫莫耳）及DIPEA (0.025毫升，〇_145毫莫耳）在ch2 Cl2 (2毫升） 中之溶液攪拌過仪。濃縮溶劑，且純化係藉達成（水 /乙腈/0.1%TFA)。使所要之溶離份凍乾，並添加Et〇Ac(25* 升）與餘和NaHC〇3 (10毫升）。分離液層，且以Et〇Ac (2 X 1〇 毫升）萃取水層。合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得N-({4-氯基-3_[(3_氯基氰基苯基）氧基]_2_氟苯 131518 •307- 200901969 基}甲基）-4-(甲氧基）苯磺醯胺（0.020克，43%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 ppm 8.12 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.68 (m, 2H), 7.23-7.48 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.80 (s, 3H). MS ： m/z 481.1 (M+l). 實例184 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-4-甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺
CI
如。 於4-曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.022克，0.144毫莫耳）在 THF/Me0H/H20 (1:1:1，1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰 (0.034克，1.44毫莫耳），並將溶液於室溫下攪拌2小時。添 加10%擰檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層，且 以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於粗製 中間物中，添加HATU (0.034克，0.145毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升’ 0.145毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧 基}-5-氣基苯甲腈（0.030克，0.096毫莫耳）及DMF (1毫升）。將 反應混合物授拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨曱基）_4_甲 基-1H-P比》各-2-叛酿胺（0.012克’ 20%) ’為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 ppm 11.12 (寬廣 s·，iH) 8.42 (t，J=5.40 Hz, 1Η) 131518 •308 - 200901969 7.79 (d, 1H) 7.49 (d, 1H) 7.43-7.47 (m, 2H) 7.31 (t, 1H) 6.61 (d5 2H) 4.44 (d, 2H) 1.99 (s, 3H). MS ： m/z 418.2 (M+l). 實例I85 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2·氟苯基}甲 基)-1Η-吡咯并【2,3-c】吡啶-2-羧醢胺三氟醋酸鹽
於4-(三氟甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯（0.030克，0.144毫莫耳） 在THF/MeOH/H20 (1:1:1 ’ 1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧化 鋰（0.034克，1.44毫莫耳）’並將溶液在室溫下攪拌2小時。 添加10%擰檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於 粗製中間物中，添加HATU (0.050克，0.144毫莫耳）、DIPEA (0.025毫升，0.144毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯曱腈（0.030克，0.144毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Nas SO*脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 Ν·({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲基)_4_(三 氟曱基）-1Η-咪嗤-5-羧醯胺（0.009克，13%)，為白色固體。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 ppm 8.74-8.91 (m, 1H) 7.86-8.02 (m, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.48 (s, 2H) 7.44 (s, 1H) 7.30-7.42 (m, 1H) 4.47 (d, 2H). MS ： m/z 473.2 (M+l). 131518 •309- 200901969 實例186 : Ν·({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）_1Η-ρ比洛并[2,3-c】p比咬-2-缓酿胺三氟酷酸鹽
於1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯（0.025克，0.131毫莫耳） 在THF/MeOH/H2〇 (1:1:1，1_5毫升）中之溶液内，添加氫氧化 鋰（0.031克，1.31毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌2小時。 添加10%棒檬酸溶液（1毫升）與Et〇Ac (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸納脫水乾 燥’過濾’濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於 粗製中間物中’添加HATU (0.050克，0.M4毫莫耳）、DIPEA (0.050毫升，0_26毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.040克，0.128毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Na】SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_1H_吡 略并[2,3-c>比咬-2·羧酿胺三氟醋酸鹽（〇 〇〇2克，2.6%)，為白色 固體。H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 9.64 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) 8.30 (d, 1H) 8.21 (d, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.46-7.54 (m, 4H) 7.42 (t, 1H) 6.51 (寬廣 s” 2H) 4.61 (寬廣 s.，2H). MS : m/z 455.3 (M+l). 實例I87 : 3-溴-N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氣苯 基}曱基）-1Η_吡咯并[2,3·φ比啶-2-羧醯胺 131518 -310- 200901969
於3-溴基-lH-p比洛并[2,3-c]p比。定_2_缓酸（〇 〇i9克，〇 079毫莫 耳）在DMF(1.0毫升）中之溶液内，添加, 〇〇11 毫莫耳）、DIPEA (0.021毫升，o.oii毫莫耳）、3_{[3_胺基曱基)_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（〇 〇37克，〇 〇11毫莫耳）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1。/〇 TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧醯胺（〇_〇〇8克，19%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 8.76-8.88 (m，2H) 8.17-8.27 (m, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.48 (d, 5H) 4.60 (d, 2H). MS · m/z 533.2 (M+l). 實例188 : N-({4-氣基-3_[(3-氯基-5-氟基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）-3·乙基-1H-吲哚-2-羧醯胺
步驟A : 3-乙基-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯 將苯基肼（1.0克，6.92毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之溶 液置於60°C下之油浴中，並連接回流冷凝管。逐滴添加2_ 酮基戊酸乙酯（1.0克’ 6.94毫莫耳）（根據Singh, J; Kissick，T. P.; Mueller，R_ Η·蘼縻有4農瀠輿裡孑(1989)，21(4)，501-4製成）。將 反應混合物加熱至回流，且授拌過夜。使溶液冷卻至室温， 131518 -311 · 200901969 及濃縮溶劑。純化係藉管柱層析達成（己烷：Et0Ac)，獲得 3-乙基-1H-W哚-2-羧酸乙酯（〇·625克，41%)，為黃色固體。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 ppm 11.45 (s, 1H) 7.66 (d, 1H) 7.41 (d, 1H) 7_25 (t，1H) 7.05 (t，1H) 4.34 (q, 2H) 3.05 (q，2H) 1.35 (t, 3H) 1.19 (t， 3H). MS ： m/z 218.0 (M+l). 步驟B : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-3-乙基嗓-2-叛酿胺 於3-乙基-1H-啕哚-2-羧酸乙酯（0.025克，〇_1〇8毫莫耳）在 THF/MeOH/H2 Ο (1:1:1 ’ 1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰 (0.026克，1.08毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌3小時。添 加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層，且 以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，濃縮，及放置在高真空下，獲得粗製羧酸。於粗製 中間物中，添加HATU (0.050克，0.131毫莫耳）、DIPEA (0.025 毫升，0.131毫莫耳）、3·{[3-胺基甲基）冬氣基_2_氟苯基]氧 基}-5-氯基苯甲腈（0.033克，0.131毫莫耳）及DMF (1毫升）。將 反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_3_乙 基-1H-吲嗓_2·緩酿胺（0.021克，4〇%) ’為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.14 (s, 1H) 8.46 (t, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.53 (d, 2H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.38 (d, 1H) 7.20 (t, 1H) 7.05 (t, 1H) 4.57 (d, 2H) 3.02 (q, 2H) 1.15 (t, 3H). MS ： m/z 482.3 (M+l). 131518 -312- 200901969 實例189 : N-({4-氮基-3-[(3-氣基冬氰基苯基）氣基】_2_氟苯基}甲 基）-3-丙基-1H-”?丨哚-2-羧醯胺
步驟A : 3-丙基-1H-啕哚-2-羧酸乙酯 將苯基肼（1_0克，6.92毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之溶 液置於60°C下之油浴中，並連接回流冷凝管。逐滴添加2-酮基己酸乙酯（1.0克，6.33毫莫耳）（根據Singh, J; Kissick, T. P·; Mueller, R· Η.鏢摩亦鐵農澇輿裡居（1抑9)，21(4)，5〇1-4製成）。將 反應混合物加熱至回流’且攪拌18小時。添加水（25毫升） 與EtOAc (25毫升），並分離液層。以EtOAc (2 X 25毫升）萃取 水層’合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 粗製物質之研製（9:1己烷/EtOAc) ’獲得3-丙基丨哚-2-羧酸 乙酯（0.850 克，58%)，為黃色固體。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 11.46 (s, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.25 (d, 1H) 7.04 (t, 1H) 4.33 (q, 2H) 3.02 (t, 2H) 1.56-1.67 (m, 2H) 1.35 (t, 3H) 0.91 (t, 3H). MS ： m/z 232.0 (M+l). 步驟B : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-3-丙基-1Η-Θ丨p朵-2-缓酿胺 於3-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（0,025克，0.108毫莫耳）在 THF/MeOH/I^O (1:1:1，1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰 (0.026克’ 1.08毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌2小時。添 加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層，且 131518 -313 - 200901969 以EtOAc (2 x 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥， 過滤，k縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於粗製 中間物中’添加HATU (0.050克，0.131毫莫耳）、DIPEA (0.025 ΐ升’ 0.131毫莫耳）、3-{[3·胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧 基}-5-氣基苯甲腈（0.033克，0.131毫莫耳）及DMF (1毫升）。將 反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 Ν·({4-氯基_3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_3丙 基-1Η-啕哚-2-羧醢胺（0.021克，40%)，為白色固體。！ Η(4〇〇 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 11.18 (s，1Η) 8.49 (s，1Η) 7.86 (d，1Η) 7.63 (d， 1H) 7.55 (d, 2H) 7.46-7.52 (m, 2H) 7.41 (d, 1H) 7.22 (t, 1H) 7.06 (t, 1H) 4.60 (d, 2H) 3.02 (t, 2H) 1.56-1.63 (m, 2H) 0.87 (t, 3H). MS ： m/z 496.3 (M+l). 實例190 : N-({4_氣基-3·[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-3-(1-甲基乙基）-1Η·_?丨p朵-2·叛酿胺
步驟A · 3_(1_甲基乙基）-1Η·ρ?丨嘴·2·缓酸乙g旨 將本基耕（1·〇克，6·92晕;莫耳）在無水乙醇毫升）中之溶 液置於60°C下之油浴中，並連接回流冷凝管。逐滴添加4_ 甲基-2-嗣基戍酸乙醋（L0克’ 6.33毫莫耳）（根據Singh，】；
Kissick，T. R，Mueller，R· Η·風摩亦痛農潘與裡居（1989)，21(4)， 131518 -314- 200901969 501-4製成）。將反應混合物加熱至回流，且擾拌18小時。添 加水(25毫升）與EtOAc (25毫升），並分離液層。以Et〇Ac (2 X 25 毫升）萃取水層，合併有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。純化係藉管柱層析（己烷/EtOAc)與RPHPLC達成。所 要溶離份之中和及以EtOAc之萃取’獲得3_丙基_1H_吲哚_2· 缓酸乙6曰（0.250克），為黃色固體。(4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： δ ppm 11.39 (s, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.22 (t, 1H) 7.01 (t, 1H) 4.33 (q, 2H) 4.01-4.09 (m, 1H) 1.39 (d, 6H) 1.35 (t, 3H). MS ： m/z 232.0 (M+l). 步驟B : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-3-(1-曱基乙基）-lH-吲嗓-2-叛醯胺 於3-(1-甲基乙基）-lH-啕哚-2-羧酸乙酯（0.025克，〇·108毫莫 耳）在THF/Me〇H/H2〇(1:1:1，i.5毫升）中之溶液内，添加氫氧 化鋰（0.026克，1.08毫莫耳）’並將溶液在室溫下攪拌3小時。 添加10%檸檬酸溶液（1毫升）與Et〇Ac (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於 粗製中間物中’添加HATU (0.050克，〇·ι31毫莫耳）、DIpEA (0.025毫升，0·131毫莫耳）、3_{[3_胺基甲基)各氯基_2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.033克，0.131毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水··乙腈， 具有0.1%TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氯基-3-[(3·氯基-5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_3_(ι_ 131518 -315- 200901969 曱基乙基）-1Η-^哚-2-羧醯胺（0.021克，40%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): <5 ppm 11_11 (s，1H) 8.53 (寬廣 s., 1H) 7.80 (d, 1H) 7.74 (d, 1H) 7.49-7.55 (m, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.36 (d, 1H) 7.15 (t, 1H) 6.97 (t, 1H) 4.52 (d, 2H) 3.87-3.97 (m, 1H) 1.33 (d, 6H). MS ： m/z 496.3 (M+l). 實例191 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-故苯基}甲 基）-3-甲基-1H-吡咯-2·羧醯胺
步驟A : 3-羥基-3-甲基-l-[(4-甲基苯基）確醯基]脯胺酸乙酯 於3-丁烯-2-酮（4.75毫升’ 58.3毫莫耳）在THF (100毫升）中之 溶液内，添加N-[(4-甲基苯基）續醢基]甘胺酸乙酯（15_〇克，58_3 毫莫耳）與DBU (19.0毫升，128.3毫莫耳）。將混合物攪拌過 夜。添加水（50毫升）、乙醚（100毫升）及飽和破酸氫鈉水溶 液（5〇毫升），並授拌。分離液層，且以乙醚（1〇〇毫升）萃取 水層。合併有機層，以5%檸檬酸水溶液（5〇毫升）、水（50毫 升）及飽和NaCl洗務，以硫酸錤脫水乾燥，過遽，並濃縮， 而传3-經基-3-甲基-l-[(4-曱基苯基）績醯基]脯胺酸乙自旨之非 對映異構混合物（0.053克，60%)，為油狀物。1 η NMR (400 MHz， CDC13) : 5 ppm 7.63-7.77 (m，2H) 7.28 (t，2H) 4.09-4.24 (m，1H) 3-97-4.03 (m, 1H) 3.68-3.75 (m, 1H) 3.50-3.64 (m, iH) 3.31-3.43 (m, 1H) 2-35-2.43 (m, 3H) 2.02-2.14 (m, 1H) 1.82 (dt, 1H) 1.71 (dt, 1H) 1.20-1.29 (m, 5H). MS ： m/z 326.0 (M-l). 131518 -316- 200901969 步驟B : 3-氣基-3-曱基小[(4-曱基苯基）續醯基]脯胺酸乙酯 將氯化磷醯（11毫升’ 118毫莫耳）逐滴添加至3-羥基_3_曱 基-l-[(4-甲基苯基）績醯基]脯胺酸乙酯（15 〇克，45 8毫莫耳） 在峨唆（100毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌36小時， 傾倒於冰（200毫升）上’並以乙醚（2 X 1〇〇毫升）萃取。合併 有機層，且以冰冷5% HC1 (100毫升）、水（50毫升）、飽和碳 酸氫鈉（100毫升）及飽和NaCl (50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾’並濃縮，而得3-氯基-3-甲基小[(4-甲基苯基)石黃 醯基]脯胺酸乙酯之非對映異構混合物（15.〇克，95%)，為白 色固體。1H NMR (氯仿 _d) (5 ppm 7.69-7.83 (m，2H) 7.31 (d, 2H) 5.38-5.53 (m, 1H) 4.96-5.26 (m, 1H) 4.51-4.92 (m, 1H) 4.11-4.31 (m, 4H) 4.02-4.12 (m, 1H) 3.60 (td, 1H) 3.34 (dt, 1H) 2.62-2.80 (m, 1H) 2.26-2.50 (m, 3H) 1.19-1.33 (m, 2H). MS ： m/z 346.1 (M+l). 步驟C : 3-曱基-lH-p比略-2-叛酸乙醋 將DBU (15.0毫升，100毫莫耳）逐滴添加至3_氯基_3_曱基 -l-[(4-曱基苯基）磺醯基]脯胺酸乙酯（15克，43毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加 乙醚（100毫升）與冰冷5% HC1 (100毫升），分離液層。將有機 層再一次以冰冷5% HC1 (100毫升）與水（50毫升），接著為飽 和碳酸氫鈉（100毫升）與飽和NaCl (50毫升）洗滌。將有機層 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（5.6克，84%)，為白色固體。^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.42 (寬廣 s” 1H) 6.84 (t，1H) 6.00 (t，1H) 4.21 (q， 2H) 2.25 (s, 3H) 1.28 (t, 3H). MS ： m/z 153.9 (M+l). 131518 -317· 200901969 步驟D : N-({4-氯基-3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-3-曱基°各-2-敌酿胺 於3-甲基-1H-吡咯_2_羧酸乙酯（〇 〇25克，〇 163毫莫耳）在 THF/MeOH/H2〇 (1:1:1，L5毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰 (0.040克，1·63毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌3小時。添 加10%擰檬酸溶液（1毫升）與Et0Ac (5毫升）。分離水層且 以EtOAc (3 X 15毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於
粗製中間物中’添加HATU (0.075克，0.196毫莫耳）、DIPEA (0.035毫升，0.196毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基)_6_氣基_2_氟苯基] 氧基}-5-氣基苯甲腈（0.050克，0.163毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_3_甲 基-1H-吡咯-2-羧醯胺（0.023克’ 34%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-dg ) : (5 ppm 11.04 (寬廣 s., 1Η) 7_80 (d，2Η) 7.43-7.50 (m, 3H) 7.37 (d, 1H) 6.76 (寬廣 s_, 1H) 5.92 (s，1H) 4·47 (d，2H) 2.23 (s，3H)· MS:m/z418·2(M+l)· 實例192 : 4-氣-N-({4-氣基_3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺
131518 -318- 200901969 於4-氯基-1H-吡唑-5-羧酸（0.025克，0.170毫莫耳）在DMF (1.0 毫升）中之溶液内，添加HATU (0.077克，0.205毫莫耳）、DIPEA (0.035毫升’ 0.205毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.064克，0.205毫莫耳）。將反應混合物 攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈，具有0.1% TFA)。 使所要之溶離份中和，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質 以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4_氯_N_({4_氯基_3_[(3_ 氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_iH-吡唑-5-羧醯胺 (0.060 克 ’ 80%)，為白色固體。iH nmr (4〇〇 MHz，DMS〇_d^: 5 ppm 13.61 (寬廣 s” iH) 8.83 (t, 1H) 8_11 (s，1H) 7.82 (s，1H) 7.46-7.54 (m, 3H) 7.35 (t, 1H) 4.47 (d, 2H). MS ： m/z 441.0 (M+l). 實例193 : N-({4-氣基-3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]·2_氣苯基}甲 基）-3,4,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺
於3,4,5-三甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.020克，0.110毫莫耳） 在THF/MeOH/H2〇 (1:1:1 ’ L5毫升）中之溶液内，添加氫氧化 鐘（0.025克’ 1.10毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌過夜。添 加10%擰檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層，且 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。於 粗製中間物中，添加HATU (0.050克，〇_132毫莫耳）、DIPEA (0.025毫升，0.132毫莫耳）、3-{[3_胺基甲基)各氣基_2_氟苯基] 131518 -319- 200901969 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.040克，0.132毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以EtOAc萃取。將 合併之有機物質以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_3,4,5_ 三甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺（0.0035克，7%)，為白色固體。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 10.63 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.71 (t, 1H) 7.43-7.53 (m, 3H) 7.37 (t, 1H) 4.47 (d, 2H) 2.15 (s, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.82 (s, 3H). MS ： m/z 446.1 (M+l). 實例194 : N-({4-氣基-3-K3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基）_3,4_二乙基-1H-吡咯-2-羧醯胺
於3,4-二乙基-lH-p比嘻-2-竣酸乙酯（0.020克，0.102毫莫耳） 在THF/MeOH/H2〇 (1:1:1，1_5毫升）中之溶液内，添加氫氧化 經（0.025克，1_10毫莫耳）’並將溶液在室溫下攪拌過夜。添 加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層，且 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾、辰縮’及放置在高真空下，而得粗製缓酸。於 粗製中間物中’添加HATU (0.045克，0.123毫莫耳）、DIPEA (0.020毫升’ 0.123毫莫耳）' 3_{[3_胺基甲基)_6_氯基_2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯曱腈（0.038克，0·123毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物授拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 131518 -320- 200901969 具有〇·1°/。TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以Na] SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 N-({4-氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2•氟苯基}甲基>3,4_二 乙基-1Η-吡咯-2-羧醯胺（0.010克，21%)，為白色固體。ihnmr (400 MHz，DMSO-d6) : d ppm 10.87 (寬廣 s” 1H) 7.97 (t，1H) 7 82 (s， 1H) 7.44-7.53 (m, 3H) 7.38 (t, 1H) 6.63 (s, 1H) 4.48 (d, 2H) 2.68 (q, 2H) 2.35 (q, 2H) 1.11 (t, 3H) 1.01 (t, 3H). MS ： m/z 460.1 (M+l). 實例195 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）_5_甲醢基-3-甲基-1H-吡咯_2_羧醢胺
步驟A : 5-甲醯基_3_甲基·ιη-吡咯-2-羧酸乙酯 使具有DMF (0.556毫升，7.19毫莫耳）之燒瓶於氮氣下冷卻 至o°c，並逐滴添加氯化磷醯（0 655毫升，719毫莫耳），歷 經15分鐘。使溶液溫熱至室溫’及以二氣乙烷毫升）稀釋。 使反應混合物冷卻至0。〇，且逐滴添加已溶於二氯乙烷（5毫 升）中之3-曱基-1H-吡咯_2_羧酸乙酯（ι·〇克，6 53毫莫耳）’歷 經1小時。使反應混合物溫熱至室溫，歷經15分鐘，置於9〇 c下之油浴中’並加熱15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫， 再擾拌30分鐘’然後冷卻至〇〇c，及添加醋酸鈉水溶液（5克， 在6毫升中）°添加二氣曱烷（20毫升），且將混合物激烈攪 拌15分鐘。分離有機層，以飽和碳酸氫鈉（2 X 1〇毫升）洗滌， 以硫酸納脫水乾燥’過濾，及蒸發。自乙醇再結晶，獲得 131518 -321 200901969 (0·40克）白色固體。使濾液濃縮，並藉管柱層析純化（己烷 /EtOAc)，而得5-甲醯基-3-曱基-1Η-吡咯-2-羧酸乙酯（總計〇.6〇 克’ 51%)與4-甲醯基-3-曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.065克， 5.5%)，為白色固體。 5-甲酿基-3-曱基-lH-p比各-2-叛酸乙酯：^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) : 5 ppm 12.64 (寬廣 s” 1H) 9.66 (s，1H) 6.80 (s，1H) 4_29 (q, 2H) 2.28 (s, 3H) 1.32 (t, 3H). MS ： m/z 182.3 (M+l). 4-甲醯基-3-甲基-1H-吡洛-2-羧酸乙酯：# NMR (400 MHz， DMSO-d6) : 5 ppm 12.28 (寬廣 s.，1H) 9.80 (s，1H) 7.68 (d, 1H) 4.25 (q， 2H) 2.48 (s, 3H) 1.28 (t, 3H). MS ： m/z 182.3 (M+l). 步驟B : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-曱酿基-3-甲基-1H-P比洛-2-叛酿胺 於5-甲醢基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（〇_〇2克，o.ii毫莫 耳）在THF/MeOH/H2〇(l:l:l，1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧 化鋰（0.025克，1.04毫莫耳），並將溶液在室溫下授拌過夜。 添加10%檸檬酸溶液（1毫升）與Et0Ac (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，以硫酸納脫水 乾燥’過濾’濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。 於粗製中間物中’添加HATU (0.050克，〇_131毫莫耳）、DIPEA (0.025毫升，0.131毫莫耳）、3_{[3_胺基甲基)各氯基_2_氟苯基] 氧基}-5-氣基笨甲腈（0.040克，0.128毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1°/。TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac萃取。將 合併之有機物質以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮’而得 131518 -322· 200901969 Ν·({4-氣基-3-[(3_氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_5_曱 醯基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酿胺（0.026克，34%)，為白色固體， 使其中一部份自甲醇再結晶。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 12.17 (寬廣 s.，1H) 9,55 (s，1H) 8.63 (t，1H) 7.82 (s，1H) 7.38-7.55 (m, 4H) 6.85 (s, 1H) 4.52 (d, 2H) 2.25-2.34 (m, 3H). MS ： m/z 446.0 (M+l). 實例196 : N2-({4_氯基_3-[(3-氯基-S-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基} 甲基)-3-曱基-1H-峨咯-2,5-二羧醯胺
步驟A : 5-[(乙氧基）羰基]_4_甲基-1H-吡咯-2-羧酸 於5-甲醯基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.25克，1.38毫莫 耳）在t-BuOH (50毫升）中之溶液内，添加作成2M溶液之2-曱 基丁烯（24毫升’ 48_3毫莫耳）。在另一個燒瓶中，使磷酸二 氫鈉單水合物（1.3克，9.42毫莫耳）與亞氯酸鈉（u克，12.2 毫莫耳）溶於水（30毫升）中。將水溶液逐滴添加至醇性反應 混合物中，並攪拌3小時。以1N HC1水溶液使溶液酸化至pH 〜4 ’且添加EtOAc (1〇〇毫升）。分離液層，以Et〇Ac (5 X 25毫 升）萃取水層，合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 減體積（〜50毫升）。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升），並將溶液以飽 和碳酸氫納（5 X 25毫升）萃取，合併水層，以1N HC1酸化至 pH〜4-5，以NaCl飽和，且以Et〇Ac (5 X 25毫升）萃取。合併有 機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發’而得5_[(乙氧基） 131518 -323 - 200901969 幾基]-4-甲基-lH-p比p各-2-羧酸（0.196克，72〇/〇)，為白色固體， 伴隨著3-氣基-5-[(乙氧基）戴基]-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸。 5-[(乙氧基）羰基]-4-曱基-1H-吡咯-2-羧酸：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 ppm ιι·87 (寬廣 s_, 1H) 6·56 (s，1H) 4.14-4.24 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 1.25 (t, 3H). MS ： m/z 196.2 (M-l). 3-氣基-5-[(乙氧基）幾基]·4-曱基-lH-p比洛-2-竣酸：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 12.32 (寬廣 s.，1H) 4.24 (q，2H) 2.19 (s, 3H) 1.28 (t, 3H). MS ： m/z 232.1 (M-l). 步驟B : 5-(胺基羰基）-3-曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 於5-[(乙氧基）裁基]-4-曱基-1H-吡咯-2-羧酸（〇·〇4〇克，0.203毫 莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液内’添加氣化草醯（〇 〇2〇 毫升，0.223毫莫耳），並將反應混合物攪拌15分鐘。於減壓 下移除溶劑，使DMF (1毫升）與氨氣起泡經過此溶液5分鐘。 將反應物以橡膠隔片密封，且攪拌10分鐘。純化係藉 RPHPLC達成（水：乙腈，具有0.1% TFA)。收集所要之溶離份， 及凉·乾’而得5-(胺基幾基）-3-甲基-lH-p比洛-2-緩酸乙g旨（o.oio 克，25%)，為白色固體。iHNMR(400MHz, CDC13): <5 ppm 11.53 (寬廣 s” 1H) 7.76 (寬廣 s” 1H) 7·29 (寬廣 s·，1H) 6·61 (s，1H) 4.24 (d， 2H) 2.24 (s, 3H) 1.30 (t, 3H). MS ： m/z 197.5 (M+l). 步驟C : N2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基）曱 基）-3-甲基-lH-p比η各-2,5-二幾酿胺 於5-(胺基羰基）-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（o.oio克，0 051 毫莫耳）在THF/MeOH/H2 Ο (1:1:1，1.5毫升）中之溶液内，添加 氫氧化鐘（0.012克’ 0.50毫莫耳）’並將溶液在室溫下授拌過 131518 •324· 200901969 夜。添加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水 層’且以EtOAc (3 X 15毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾’濃縮，及放置在高真空下，而得粗製叛 酸。於粗製中間物中，添加HATU (0·〇24克，0.063毫莫耳）、 DIPEA (0.012毫升，0.063毫莫耳）、3-{[3-胺基曱基）-6-氯基-2- 敗苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈(0.019克，0.063毫莫耳）及DMF (1 毫升）。將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成 (水.乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機物質以N% s〇4脫水乾燥， 過據，及濃縮，而得N2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二羧醯胺（〇_〇〇5克， 21%)，為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz，DMS〇 d6):占 ppm 1154 (寬廣 s” 1H) 8.61 (t，1H) 7.82 (d，1H) 7J1 (寬廣 s” 1H) 7.44-7.56 (m， 3H) 7.41 (t，1H) 7.21 (寬廣 s·，1H) 6.63 (s，1H) 4.48 (d，2H) 2.26 (s，3H)_ MS ： m/z 461.0 (M+l). 實例197 : 3-氯基-5-{[({4-氣基-3_[(3-氣基-S-氰基苯基）氧基】_2•氟 苯基}甲基）胺基]幾基}_4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
步驟A : 5-甲醯基-4-甲基·1H_吡咯_2_羧酸乙酯 使具有DMF (0.556毫升，7.19毫莫耳）之燒瓶於氮氣下冷卻 至0°C，並逐滴添加氣化磷醯（0.655毫升，719毫莫耳），歷 經15分鐘。使溶液溫熱至室溫，並溶於二氯乙烷（3毫升） 133518 -325 - 200901969 中。使反應混合物冷卻至〇<>C，且逐滴添加已溶於二氯乙烷 (5 φ升）中之4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（1 〇克，6 53毫莫耳）， 歷經45分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，歷經15分鐘，置 於90 C下之油洛中，並加熱15分鐘。使反應混合物冷卻至 室溫，再攪拌30分鐘，然後冷卻至，及添加醋酸鈉水溶 液（1克，在5毫升中）。添加二氯甲烷（2〇毫升），且將混合 物激烈攪拌15分鐘。分離液層，以二氯甲烷（3 χ 25毫升）萃 取水層，合併有機層，以飽和碳酸氫鈉（3 χ 25毫升）洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。自醋酸乙酯再結晶， 獲得（0.40克）白色固體。使濾液濃縮，並藉管柱層析純化（己 烧/EtOAc) ’而得5-甲醯基_4-甲基-1Η_吡咯_2_羧酸乙酯（總計 0.60 克 ’ 51%) ’ 為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz DMS〇 d6):占 ppm 12.6 (寬廣 s·，1H) 9.79 (s，1H) 6_70 (s, 1H) 4.28 (q，2H) 2.29 (s，3H) 1·29 (t，3H) -2.31 (寬廣 s.，iH). MS : m/z 180.5 (M-1). 步驟B : 4-氯基-5-[(乙氧基）羰基]_3_甲基_1H_吡咯_2_羧酸 於5-曱醯基-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（〇.4〇克，2.21毫莫 耳）在t-BuOH (25毫升）中之溶液内，添加作成2M溶液之2_曱 基丁稀（38毫升，76.0毫莫耳）。在另一個燒瓶中’使磷酸二 氫鈉單水合物（2·1克，15.2毫莫耳）與亞氣酸鈉（丨8克，199 毫莫耳）溶於水（25毫升）中。將水溶液逐滴添加至醇性反應 混合物中’並攪拌3小時。添加另外之已溶於水（1〇毫升）中 之構酸二氫鈉單水合物（1.05克’ 7.73毫莫耳）與亞氣酸鈉（〇.9 克’ 9.95毫莫耳），並將反應混合物再攪拌2小時。以HC1 水溶液使溶液酸化至pH〜4，且以EtOAc (3 χ 25毫升）萃取。 131518 -326 - 200901969 合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。藉 管柱層析純化兩次’獲得4-氯基-5-[(乙氧基）幾基]_3_甲基_ih_ 叶匕略-2-叛酸（0.10克’ 20%) ’為白色固體。1h nmr (4〇〇 mhz， DMSO-d6) : 5 ppm 12.32 (寬廣 s·，1H) 4.24 (q，2H) 2.19 (s，3H) 1.28 (t， 3H). MS ： m/z 232.1 (M+l). 步驟C : 3-氣基-5-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5_氰基苯基）氧基]_2_氟 本基}曱基）胺基]叛基}-4-曱基-lH-p比n各·2-叛酸乙西旨 於4-氯基-5-[(乙氧基）幾基]-3-甲基-1Η-Ρ比洛-2-叛酸（0.10克， 0.507毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加HATU (〇192 克 ’ 0.507 毫莫耳）、DIPEA (0.090 毫升，0,507 毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.157克， 0.507毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。純化係藉rphplc 達成（水：乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，且 以EtOAc (3 X 15毫升）萃取。將合併之有機物質以Na2 S04脫水 乾燥’過濾，及濃縮，而得3-氣基-5-{[({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯 -2-羧酸乙酯（〇·〇75克，28%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ ppm 12.18 (s, 1H) 8.79 (t, 1H) 7.83 (d, 1H) 7.50-7.56 (m, 2H) 7.48 (d5 1H) 7.43 (t, 1H) 4.51 (d5 2H) 4.31 (q, 2H) 2.22 (s, 3H) 1.31 (t, 3H). MS ： m/z 523.9 (M+l). 實例198 : N2 -({4-氣基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯基} 甲基）-Ns ,NS，3-三甲基-1H-吡咯-2,5-二羧醯胺 131518 -327- 200901969
F
Ο
«hD 步驟A : 5-[(二甲胺基）幾基]_3_甲基_出_吡咯冬羧酸乙酯 於5-[(乙氧基）幾基]_4_甲基_1H_P比咯_2_羧酸(〇 16〇克，〇 812毫 莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加DIpEA (〇 14〇毫升， 0.790毫莫耳）。將反應混合物攪拌’並將溶液區分成四等份， 其中一份添加至具有搜拌棒之小玻瓶中。於小玻瓶中，添 加二甲胺在THF中之2M溶液（〇.1〇毫升，〇.2毫莫耳）與HATU (0.075克’ 〇，197毫莫耳），且將反應混合物攪拌過夜。純化 係藉RPHPLC達成（水：乙腈，具有01% TFA)。收集所要之溶 離份’及凍乾’而得5-[(二甲胺基）幾基]_3_曱基-1H-吡咯-2-羧 酸乙酯（0.010克，22%)，為白色固體。ifj NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d ppm 11.45 (寬廣 s” 1Η) 6·37 (d，1H) 4_22 (q，2H) 3.10 (寬廣 s.，3H) 2.97 (寬廣 s·，3H) 2_26 (s，3H) 1.28 (t，3H). MS : m/z 225.5 (M+l). 步驟B : N2-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-N5 ,Ν5,3-三甲基-1H-吡咯-2,5-二羧醯胺 於5-[(二甲胺基）欺基]-3-曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.010克， 0.045毫莫耳）在THF/Me0H/H20 (1:1:1 ’ 1.5毫升）中之溶液内， 添加氫氧化鋰（0.012克’ 0.45毫莫耳），並將溶液在室溫下攪 拌過夜。添加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分 離水層’且以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，以硫 酸鈉脫水乾燥’過濾’濃縮’及放置在高真空下，而得粗 131518 -328 · 200901969 製羧酸。於粗製中間物中，添加(〇 〇2〇克，〇 〇53毫莫 耳）、DIPEA (0.010毫升，〇·033毫莫耳）、3 {[3胺基甲基)·6·氣 基-2-氟苯基]氧基}_5·氯基苯甲腈（〇 〇17克，〇 〇53毫莫耳）及 DMF (1毫升）。將反應混合物攪拌過夜。純化係藉 達成（水：乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機物質以Na2 s〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得N2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯 基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-N5，N5，3-三甲基-1H-吡咯-2,5-二羧醯 胺（0.010克’ 46%)，為白色非晶質固體。ιΗ丽尺（4〇〇 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 11.48 (寬廣 s.，1H) 8.60-8.76 (t, 1H) 7·79 (s，1H) 7.48 (m, 3H) 7.39 (d, 1H) 6.43 (s, 1H) 4.45 (d, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 2.25 (s，3H). MS : m/z 489.0 (M+l). 實例199 : N2-({4-氯基-3-【(3-氯基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基} 甲基)-N5-(2-經乙基）-3-甲基·1Η-ΐϊ比略_2,5_二缓酿胺
步驟A : 5-{[(2-羥乙基）胺基]幾基}·3-曱基-1H-P比洛-2-羧酸乙酯 於5-[(乙氧基）獄基]-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（0.160克，0.812毫 莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加dipea (0.140毫升， 0.790毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並將溶液區分成四等份， 其中一份添加至具有擾拌棒之小玻瓶中。於小玻瓶中，添 加乙醇胺（0.012毫升’ 〇·2毫莫耳）與HATU (0.075克’ 0.197毫 莫耳），並將反應混合物授拌過夜。純化係藉RPHPLC達成 131518 - 329- 200901969 (水：乙腈’具有〇·1% TFA)。收集所要之溶離份，及凍乾， 而得5-{[(2-羥乙基）胺基]叛基卜3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 (0.010克，48%)，為油狀物。111麵尺（400 1^112,〇]^046):(5 ppm 11.63 (寬廣 s.，1H) 8.25-8.42 (m，1H) 6.61 (s，1H) 4.25 (q，2H) 3.48 (t, 2H) 3.28 (q, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.30 (t, 3H). MS ： m/z 241.4 (M+l). 步驟8:：^2-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-N5 -(2-經乙基）-3-甲基_ih_p比嘻-2,5-二叛酿胺 於5-{[(2-羥乙基）胺基]羰基}_3_甲基_出_吡咯_2•羧酸乙酯 (0.010 克，0.042 毫莫耳）在 THF/MeOH/H2〇 (1:1:1，1.5 毫升）中之 溶液内’添加氫氧化鋰（0.012克，0·42毫莫耳），並將溶液在 室溫下攪拌過夜。添加10%檸檬酸溶液（丨毫升）與Et〇Ac (5毫 升）。分離水層，且以EtOAc (3 xlO毫升）萃取。合併有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及放置在高真空下，而 得粗製羧酸。於粗製中間物中，添加HATU⑴_019克，〇 〇5〇 毫莫耳）、DIPEA (0.009毫升，0_050毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.015克，〇_〇5毫莫耳）及 DMF (1毫升）。將反應混合物攪拌過夜。純化係藉kphplc 達成（水：乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機物質以Na2 s〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得N2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯 基）乳基]-2-氟本基}甲基）-N5 -(2-經乙基）-3-甲基_ΐΗ-ρ比略-2,5-二 缓 S盘胺（0_003 克 ’ 14%)，為油狀物。1h nmr (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 11.57 (寬廣 s·，1H) 8.61 (t，1H) 8.23 (t, 1H) 7.82 (d， 1H) 7.45-7.55 (m, 3H) 7.40 (t, 1H) 6.64 (s, 1H) 4.73 (d, 1H) 4.48 (d, 2H) 131518 -330- 200901969 3.47 (q, 2H) 3.23-3.31 (m, 2H) 2.26 (s, 3H). MS ： m/z 505.0 (M+l). 實例200 : N2-({4-氣基-3-【(3-氣基-5_氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-3-甲基-N5-(1-甲基乙基）-1Η-吡咯-2,5-二羧醯胺
步驟A: 3-甲基-5-{[(l-曱基乙基）胺基]羰基卜1H-吡咯-2-羧酸乙酯 於5-[(乙氧基）幾基]-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（0.160克，0.812毫 莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0J40毫升， 0.790毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並將溶液區分成四等份， 其中一份添加至具有攪拌棒之小玻瓶中。於小玻瓶中，添 加異丙胺（0.017毫升’ 〇.2毫莫耳）與HATU (0.075克，0.197毫 莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。純化係藉j^PHPLC達成 (水.乙腈，具有0.1% TFA)。收集所要之溶離份，及凍乾， 而得3-甲基-5-{[(l-甲基乙基）胺基]幾基}_1H_吡咯_2羧酸乙酯 (0·010克 ’ 47%)，為油狀物。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 11.58 (寬廣 s·，1H) 8 〇7 (s，1H) 6 6〇 (s，m) 4 26 (q，2H) 3 97 4 12 (m, 1H) 2.24 (s, 3H) 1.30 (t, 3H) 1.14 (d, 6H). MS ： m/z 239.4 (M+l). 步驟B : N2 -({4-氣基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-3-甲基-N -(1-甲基乙基）比洛_2,5_二緩醢胺 於3·甲基_5-{[(ι·甲基乙基）胺基]羰基卜1H_吡咯_2_羧酸乙酯 (〇_〇10 克，〇·042 毫莫耳）在 THF/Me0H/H20 (1:1:1，1.5 毫升）中之 溶液内，添加氫氧化鋰（〇 (Π2克，〇·42毫莫耳），並將溶液在 室溫下攪拌過夜。添加10%檸檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫 131518 •331 · 200901969 升）。分離水層，且以EtOAc(3xl〇毫升）萃取。合併有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及放置在高真空下，而 得粗製羧酸。於粗製中間物中’添加HATU (〇 〇19克，〇 〇5〇 毫莫耳）、DIPEA (0.009毫升，0.050毫莫耳）、3_{[3_胺基曱基)_6_ 氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0 015克，〇 〇5毫莫耳）及 DMF (1毫升）。將反應混合物攪拌過夜。純化係藉 達成（水.乙腈，具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並 以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機物質以Na〗s〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得N2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯 基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-3-甲基曱基乙基）_1H•吡咯_2,5_ 二羧醢胺（0.0025 克，12%)，為油狀物。1 η nmr (400 MHz, DMSO-d6) : (5 ppm 11.50 (寬廣 s.，1H) 8 56 (t，m) 7 96 (d，1H) 7 79 (s， 1H) 7.29-7.54 (m, 4H) 6.64 (s, 1H) 4.45 (d5 2H) 3.96-4.05 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.10 (d, 6H). MS ： m/z 503.1 (M+l). 實例201 : N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-lt基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-3,5·二曱基-4-确基-lH-p比洛-2-叛酿胺
步驟A : 3,5-二曱基-4-硝基-1H-P比b各_2_叛酸乙酯 將硝酸（70 w/w%，5毫升）添加至已冷卻至〇°c之3,5_二曱基 -1H-P比洛-2-羧酸乙酯（1.0克’ 6·〇毫莫耳）中。將反應混合物攪 拌’並使其溫熱至室溫，歷經丨小時。將反應混合物與飽和 碳酸氫鈉（25毫升）一起倒入冰浴中，且以Et〇Ac (3 X 5〇毫升） 131518 -332- 200901969 萃取，合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。 藉管柱層析純化’獲得3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙 酉旨（0.185 克 ’ 14%) ’ 為白色固體。ijj NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 12.49 (寬廣 s” 1H) 4.26 (q，2H) 2.51 (s，3H) 2·50 (s，3H) 1·28 (t, 3H). MS ： m/z 213.3 (M+l). 步驟B : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2—氟苯基}甲 基）-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧醯胺 於3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（〇_〇25克，0.118毫 莫耳）在THF/MeOH/H2 Ο (1:1:1 ’ 1.5毫升）中之溶液内，添加氫 氧化鋰（0.028克’ 1.18毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌過夜。 添加10%擰檬酸溶液（1毫升）與EtOAc (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。合併有機層，以硫酸納脫水 乾燥’過濾，濃縮，及放置在高真空下，而得粗製羧酸。 於粗製中間物中，添加HATU (0.053克，0.142毫莫耳）、DIPEA (0.025毫升’ 〇_142毫莫耳）、3-{[3-胺基甲基)-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-5-氣基笨甲腈（0.044克，0.142毫莫耳）及DMF (1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1°/〇 TFA)。使所要之溶離份中和，並以EtOAc (3 X 10毫 升）萃取。將合併之有機物質以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮’而得N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-貌苯基} 曱基）-3,5-一甲基-4-硝基-1H-P比洛-2-缓酿胺（0.002克，4%)，為 油狀物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 ppm 12.27 (寬廣 s_，1H) 8.39 (t, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.36-7.56 (m, 4H) 4.51 (d, 2H) 2.47 (s, 6H). MS : m/z 475.2 (M-l)· 131518 • 333 - 200901969 實例202 : 4·氣·Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基)-3,5·二甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺 c η
步驟A : 4-氯基-3,5-二甲基-1Η-吡咯-2-羧酸乙酯 於3,5-二甲基-1Η-吡咯-2-羧酸乙酯（0.100克，〇·598毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之溶液内，添加Ν-氯基琥珀醯亞胺（〇 12〇 克’ 0.897毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸 發溶劑，及藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，獲得4-氣基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（0.035克，29%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 ppm 11.68 (寬廣 s·，1Η) 4.22 (q，2Η) 2.19 (s, 3H) 2.15 (s, 3H) 1.28 (t, 3H). MS ： m/z 202.3 (M+l). 步驟B: 4-氯-N-({4-氯基-3·[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基} 甲基）-3,5-二曱基-1H-吡咯-2-羧醯胺 於4-氣基-3,5-二曱基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯（〇_〇30克，〇·ΐ49毫 莫耳）在THF/MeOH/H2〇(l:l:l，1.5毫升）中之溶液内，添加氫 氧化鋰（0.035克，1.50毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌過夜。 添加10°/。檸檬酸溶液（1毫升）與Et〇Ac (5毫升）。分離水層， 且以EtOAc (3 X 10宅升）萃取。合併有機層，以硫酸納脫水 乾燥’過濾’濃縮’及放置在高真空下，而得粗製羧酸。 於粗製中間物中，添加HATU (0.068克，0.224毫莫耳）、DIPEA (0.031毫升，0.224毫莫耳）、3-{[3-胺基曱基）-6-氯基·2-氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0.055克，0.224毫莫耳）及DMF (1毫升）。 131518 -334· 200901969 將反應混合物攪拌過夜。純化係藉RPHPLC達成（水：乙腈， 具有0.1% TFA)。使所要之溶離份中和，並以Et〇Ac (3 X 1〇毫 升）萃取。使合併之有機物質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 濃縮。藉管柱層析進一步純化（己烷/gtOAc)，獲得4_氯_N_({4_ 氯基-3·[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_3,5_二曱基 -1Η-«Ί各-2-缓酿胺（0.002克，3%)，為白色固體。1hnmr(4〇〇 MHz，DMSO-d6): (5 ppm 11.29 (寬廣 s” 1H) 7.78-7.97 (m, 2H) 7.43-7.60 (m, 3H) 7.32-7.43 (m, 1H) 4.50 (d, 2H) 2.19 (s, 3H) 2.15 (s, 3H). MS ： m/z 466.1 (M+l). 實例203 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2_氟苯基}曱 基）-4-氰基-1H-咪唑-5-羧醯胺
於4-氰基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（〇·〇25克，〇·ΐ52毫莫耳）在 THF/MeOH/H2〇 (1:1:1，1.5毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰 (0.036克，1.52毫莫耳），並將溶液在室溫下攪拌過夜。添加 2.5N HC1水溶液（0.6毫升，0.240毫莫耳），蒸發溶劑，且使混 合物連續地與甲苯（1毫升）及醚（2毫升）共沸，並置於高真 空下。在已溶於DMF (1毫升）之粗製中間物中，添加 (0.063 克，0.166 毫莫耳）、DIPEA (0.040 毫升 ’ 〇·226 毫莫耳）、 3-{[3-胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（〇 〇52 克’ 0.167窀莫耳）。將反應混合物搜拌3小時。純化係藉 RPHPLC達成（水：乙腈，具有〇.i%TFA)。使所要之溶離份凍 131518 -335- 200901969 乾，且以醋酸乙酯研製，而得N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯 基）氧基]-2-氟苯基}曱基)-4-氰基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0J18克， 28%) ’ 為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 ppm 8.92-8.99 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.40-7.51 (m, 3H) 7.36 (t, 1H) 4.49 (d, 2H). MS ： m/z 430.1 (M+l). 實例2〇4 ·· 3-演-N-({4-氣基-3-[(3·氣基_5·氟基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺
步驟A : 3-溴基-1H-吡咯-2-羧酸 於3-溴基-1H-吡咯-2-羧甲醛（0.44克，2.53毫莫耳）在第三_ 丁醇（5.0毫升）中之溶液内，添加2-曱基_2_丁烯/2M，在THF 中（5·09毫升，48.0毫莫耳）。於反應混合物中，在室溫下添 加已溶於水（5.00毫升）中之磷酸鈉單_η2 〇 (2.461克，17 7〇毫 莫耳）與亞氣酸鈉（2.058克，22.76毫莫耳），歷經15分鐘期間。 將溶液攪拌過夜。以10%檸檬酸水溶液使反應混合物酸化 至pH〜4 ’並以EtOAc (5 X 30毫升）萃取。合併有機層，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗製物質以最少量之Et〇Ac 研製’獲得3-溴基-1H-吡咯-2-羧酸(0.35克，73%產率），為黃 褐色固體。使濾液蒸發，而得產物之不純混合物，為油狀 物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 广 δ ppm 12.55 (寬廣 S” 1H) 12.00 (寬廣 s” 1H) 6.96 (t，1H) 6·26 (t, 1H). MS : m/z 188.0 (M-l). 步驟B: 3-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨基} 131518 » 336 - 200901969 甲基）-1Η-吡咯·2-羧醯胺 於3-溴基-1Η-吡咯·2_羧酸（〇 2克，〇別4毫莫耳）在dmf (2毫 升）中之溶液内，添加HATU (0·48克，丨π?毫莫耳）、DipEA (〇·270毫升，L547毫莫耳）及3_{[3_(胺基甲基)氣基_2_氟苯基] 氧基}-5-氯基苯甲腈（0·39克，U53毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。添加水（5毫升）與Et〇Ac (1〇毫升卜並分 離液層。以EtOAc (3 X 10毫升）萃取水層，合併有機層，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。純化係藉達成。 需要藉RPHPLC進一步純化。收集所要之溶離份，以飽和碳 酸氫鈉中和，並以Et0Ac (3 x 1〇毫升）萃取。合併有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得3·溴氯基 氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_m-吡咯_2_羧醯胺 (〇.〇29 克，Ο% 產率），為白色固體。NMR (400 MHZ，DMS(M6) :5 PPm 11.87 (寬廣 s·，1Η) 7·96 (t，1Η) 7·83 (s，1H) 7 46_7 54 (m, 3H) 7.40 (t, 1H) 6.96 (t, 1H) 6.25 (t, 1H) 4.56 (d, 2H). MS ： m/z 479.9 (M-l). 實例205 : 3-氣氣基-3-[(3-氣基！氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η-吡咯-2,4-二羧醯胺
步驟A : 3-氣基-4-曱酿基-1H-P比嘻-2-竣酸子酉旨 將氣化磷醯溶液（3.21毫升，34.5毫莫耳）於氮氣下逐滴添 加至DMF (2.67毫升，34.5毫莫耳）之(TC溶液中’歷經15分鐘 期間。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3〇分鐘。添加二氣乙 131518 • 337 - 200901969 烷（20毫升），且使反應混合物冷卻至。逐滴添加3_氣基 -1H-吡咯-2_羧酸甲酯（5克，3U毫莫耳）在二氯乙烷⑵)毫升") 中之溶液，歷經30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並將 其攪拌1小時。將燒瓶置於9(rc下之油浴中，且攪拌3〇分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫，添加醋酸鈉（25克，3〇5毫莫耳） 在水（25毫升）中之溶液，並攪拌15分鐘。添加二氯曱烷（ι〇〇 毫升），及分離液層。以二氯甲烷χ25毫升）萃取水層，合 併有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物 質藉管柱層析純化（己烷：EtOAc ; 10-100%)，而得三種經單 離物質。第一個溶離之化合物為起始物質與產物之混合物。 使第二個溶離之溶離份蒸發，並自最少量Et〇Ac再結晶，獲 得3-氯基-5-曱醯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（1.2克，6.40毫莫耳， 20%產率），為帶黃色結晶。使第三個溶離之溶離份蒸發， 且自己烷：EtOAc再結晶，而得3-氯基-4-甲醯基-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯（1.05克’ 18%產率），為黃褐色固體。 3-氯基-5-甲醯基-1H-吡咯-2-羧酸曱酯：1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) : 5 ppm 14.0 (寬廣 s_，1H)，9.64 (d，1H) 7·01 (s, 1H) 3.82 (s， 3H). MS ： m/z 188.0 (M+l). 3-氯基-4-甲醯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯：ifj NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 5 ppm 14.0 (寬廣 s” 1H) 9.77 (s, 1H) 7.77 (s，1H) 3.80 (s， 3H). MS ： m/z 188.0 (M+l). 步驟B : 4-氯基-5-[(甲氧基）裁基]-lH-p比洛-3-叛酸 在已溶於第三-丁醇（25毫升）中之3-氯基-4-甲醯基-1H-吡 咯-2-羧酸甲酯（0.5克，2.67毫莫耳）之溶液内，添加2-曱基-2- 131518 - 338 · 200901969 丁，膨在THF中（屬毫升，肌5毫莫耳）。逐滴添加鱗酸 二虱納早邮（2.57克，18.66毫莫耳）與亞氯酸納（217〇克， 毫莫耳）在水（25.00毫升）中之溶液，歷經15分鐘期間。 將此溶液於室溫下授拌2.5小日夺。添加檸檬酸水溶液(ι〇 w/w/。），直到發現pH值為4·5止。添加Et〇Ac (別毫升），分離 液層，並以EtOAe (2x25毫升）萃取水層。合併有機層，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗製物質以最少量之 EtOAc研製，而得4·氯基-5-[(甲氧基）羰基]_1H_吡咯_3羧酸（〇 5 克，92%產率），為白色固體β ιΗ刪尺（4〇〇 jyjjjz，DMS〇_d6): <5 ppm 14.4 (寬廣 s_，1H)，12,4 (寬廣 s·, iH) 7_51 (d，1H) 3.78 (s，3H). MS ： m/z 202.0 (M-l). 步驟C : 4-(胺基羰基）_3_氣基_瓜吡咯_2羧酸甲酯 於4-氯基-5-[(曱氧基）幾基]-1H-吡咯-3-羧酸（0.075克，0.368毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加DIPEA (〇 〇97毫升， 0.553毫莫耳）與HATU (0.168克，0.442毫莫耳）。使氨起泡經 過反應混合物5分鐘。並將反應物於室溫下攪拌1小時。使 粗製物質藉HPLC純化。收集所要之溶離份，及凍乾，而得 4-(胺基羰基）-3-氯基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.044克，59%產率）， 為白色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 ppm 12.40-12.56 (m， 1H) 7.54 (d, 1H) 7.29 (寬廣 s_，1H) 7·13 (寬廣 s.，1H) 3·80 (s, 3H)_ MS ： m/z 203.0 (M+l). 步驟D : 3·氣-N2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-1Η-吡咯-2,4-二羧醯胺 於4-(胺基羰基）-3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（〇.〇4克，0.197 131518 -339- 200901969 毫莫耳）在THF (3毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加氫氧 化鋰（0.047克，1.974毫莫耳）。將反應混合物於35t：T攪拌過 夜。蒸發溶劑，並將所形成之固體放置在高真空下。於中 間物混合物中，添加DMF(1毫升）、DIPEA(〇〇52毫升，〇296 毫莫耳）、HATU (0.090克，0.237毫莫耳）及3_{[3·(胺基甲基)冬 氯基-2-1苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（0 061克，〇 197毫莫耳）。 將溶液在室溫下攪拌1小時。純化係藉HPLC達成。以飽和 碳酸氫鈉使所要之溶離份中和，以Et〇Ac (3 χ 5毫升）萃取， 合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得3_ 氯-Ν2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-吡咯-2+二羧醯胺（0.020克，21%產率），為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 6 ppm 12.18 (寬廣 s.，1Η) 8.15 (t，1Η) 7.83 (d，1H) 7.46-7.56 (m，4H) 7.37 (t，1H) 7.30 (寬廣 s·，1H) 7_05 (寬 廣 s·，1H) 4·57 (d，2H). MS : m/z 481·0 (M+l). 實例206 : 3-氣·Ν2 -({4-氣基-3_【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基丨-2-氟苯 基}甲基）-N4 -甲基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺
步驟A : 3-氯基-4-[(甲胺基）幾基]-1H-吡咯-2-羧酸曱酯 於4-氯基-5-[(曱氧基）幾基]-1H-吡咯-3-羧酸（0.075克，0.368毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加hatu (0.168克，0.442 毫莫耳）、DIPEA (0.097毫升，0.553毫莫耳）及曱胺（2M，在THF 中）（0.276毫升，0.553毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 131518 -340- 200901969 過仪。純化係藉HPLC達成’收集所要之溶離份，並殊乾， 獲得3-氣基-4-[(甲胺基）獄基]吡咯_2_叛酸甲酯（〇 046克， 57.6% 產率），為白色固體。iH (4〇〇 MHz，DMS〇d6):占 ppm 12.39 (寬廣 s.，1H) 7.73-7.83 (m，1H) 7.46 (d，1H) 3.80 (s，3H) 2.7〇 (d, 3H). MS ： m/z 217.0 (M+l). 步驟B : 3-氣-N2_({4-氣基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基>N4 -甲基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺 於3-氣基-4-[(甲胺基）羰基;μΐΗ-吡洛_2_叛酸曱酯（〇.〇4克， 0.185毫莫耳）在THF (3毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加 氫氧化經（0_044克’ 1.847毫莫耳）。將反應混合物於35°C下攪 拌過夜。蒸發溶劑’並將所形成之固體放置在高真空下。 於中間物混合物中，添加DMF (1毫升）、HATU (0.084克，0.222 毫莫耳）、DIPEA (0.048亳升’ 0.277毫莫耳）及3-{[3-(胺基曱 基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氣基苯甲腈（ο.，克，0.185毫莫 耳）。將溶液在室溫下攪拌1.5小時。純化係藉HPLC達成。 以飽和碳酸氫鈉使所要之溶離份中和，以Et〇Ac (3 X 5毫升） 萃取，合併有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得3-氣-N2-({4-氯基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-N4-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺（0.028克，31%產率），為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) : δ ppm 12.14 (寬廣 s.， 1H) 8.13 (t, 1H) 7.81 (d, 1H) 7.74-7.79 (m, 1H) 7.44-7.53 (ra, 3H) 7.35 (t, 1H) 7.40 (d, 1H) 4.54 (d, 2H) 2.68 (d, 3H). MS ： m/z 495.1 (M+l). 實例207 : 3·氣-N2 -({4-氣基-3-[(3-氣基·5_氰基苯基）氧基]-2_氟苯 基}甲基）-N4，N4 -二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺 131518 •341 · 200901969
Μ 步驟A : 3-氯基-4-[(甲胺基）幾基]_1Η_吡咯_2-羧酸曱酯 於4-氯基-5-[(曱氧基微基]_出_吡咯_3_羧酸（〇 075克，0.368毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加HATU (〇 168克，〇 442 毫莫耳）、DIPEA (0.097毫升，〇·553毫莫耳）及二曱胺（2M，在 THF中）（0.276毫升’ 0.553毫莫耳），並將反應物於室溫下攪 f 拌1小時。純化係藉HPLC達成，獲得3-氯基-4-[(二甲胺基） 幾基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（0.042克，49%產率），為白色固體。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.40 (寬廣 s.，1H) 7.23 (d，1H) 3.80 (s, 3H) 2.93 (s, 6H). MS ： m/z 231.0 (M+l). 步驟B : 3-氯-N2-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-N4，N4-二甲基-1H-叶b 〇各_2,4_二叛酿胺 於3-氯基-4-[(二曱胺基）数基]-1Η-吡洛-2-叛酸曱酯（〇_〇38克， 0.165毫莫耳）在thf (3毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加 I 氫氧化鋰（0.039克，1.648毫莫耳）。將反應混合物於35它下攪 拌過仪。蒸發溶劑，並將所形成之固體放置在高真空下。 於中間物混合物中，添加DMF (1毫升）、(〇 〇75克，〇 198 毫莫耳）、DIPEA (0.043毫升，0.247毫莫耳）及3 {[3_(胺基甲 基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈（〇〇51克，〇165毫莫 耳）。將溶液在室溫下攪拌2小時。純化係藉達成。以 飽和碳酸氫鈉使所要之溶離份中和，以Et〇Ac(3x5毫升）萃 取’合併有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過遽，及蒸發，而 131518 •342- 200901969 得3-氯-N2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-N4,N4-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺（0.0053克，6%產率）， 為白色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : <5 ppm 12.16 (寬廣 s., 1H) 8.13 (t, 1H) 7.83 (d, 1H) 7.46-7.54 (m, 3H) 7.38 (t, 1H) 7.16 (d, 1H) 4.56 (d, 2H) 2.95 (s, 6H). MS ： m/z 509.1 (M+l). 實例2〇8 : 3-氣-N2 -({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氣基】-2-氣笨 基}甲基）-N4-乙基-1H-吡咯-2,4·二羧醢胺
步驟A : 3-氯基-4-[(乙胺基）幾基]-1Η-吡咯-2-羧酸甲酯 於4-氣基-5-[(曱氧基）叛基]-1H-吡咯-3-羧酸(0.075克，0.368毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0.193毫升， 1.1〇5毫莫耳）、HATU (0.168克，0.442毫莫耳）及乙胺（0.045克， 0.553毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌2小時。純化係藉 HPLC達成，獲得3-氣基-4-[(乙胺基）叛基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯 (0.035 克，41% 產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.45 (寬廣 s·，1H) 7.81 (t，1H) 7.48 (d，1H) 3.80 (s，3H) 3·20 (dd, 2H) 1.08 (t, 3H). MS ： m/z 231.0 (M+l). 步驟B : 3_氯-N2-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}曱基）-N4 -乙基-1H-吡咯-2,4-二羧醯胺 於3-氯基-4-[(乙胺基）羰基]_出_吡咯_2_羧酸曱酯（〇 〇3克， 0.130毫莫耳）在THF (3毫升）與水（丨毫升）中之溶液内，添加 氯氧化鐘（0.031克’ L301毫莫耳）。將反應混合物於35°c下攪 131518 -343 - 200901969 拌過夜。蒸發溶劑，並將所形成之固體放置在高真空下。 於中間物混合物中，添加DMF(l毫升"ΗΑΤυ^οπ克，0156 毫莫耳）、DIPEA (0.034毫升，0.195毫莫耳）及3-{[3-(胺基甲 基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇._克，ο.πο毫莫 耳）。將溶液在室溫下攪拌2小時。純化係藉hplc達成。以 飽和碳酸氫鈉使所要之溶離份中和，以Et〇Ac (3 χ 5毫升）萃 取，合併有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得3-氯·Ν2-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 基）-N4-乙基-1H-吡咯_2,4-二羧醯胺（0,0033克，5%產率），為白 色固體。1 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 12.15 (寬廣 s.，1H) 8.14 (s, 1H) 7.83 (d, 2H) 7.44-7.54 (m, 4H) 7.37 (s, 1H) 4.57 (d, 2H) 3.20 (dd, 2H) 1.08 (t, 3H). MS ： m/z 509.2 (M+l). 實例209 : 3·氣_N2 _({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基)氧基]_2-氟苯 基}甲基）-N4 -(2-經乙基）_ιη-ι»比嘻-2,4-二欵酿胺
步驟A : 3-氯基_4_{[(2-羥乙基）胺基]幾基卜1H_吡咯_2_羧酸甲酯 於4-氯基-5-[(甲氧基）幾基]-1H-吡咯_3_羧酸（0.075克，〇·368毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加DIpEA (〇 〇97毫升，
〇_553毫莫耳）、HATU (0.168克，（U42毫莫耳）及乙醇胺（0.033 毫升’ 0.553毫莫耳）’並將反應物於室溫下攪拌3小時。純 化係藉HPLC達成，獲得3-氣基-4-{[(2-經乙基）胺基]羰基}-1Η-外匕11 各-2-羧酸曱酯（0.06克，53%產率），為白色固體。1h NMR 131518 -344· 200901969 (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 12.45 (寬廣 s.，1H) 7.78 (t，1H) 7.52 (d 1H) 4.28 (寬廣 s.，iH) 3.80 (s，3H) 3·56_3 68 (m，1H) 3 46 (t，1H) 3 25 ^ 1H) 3.07-3.21 (m, 1H). MS ： m/z 247.0 (M+l). 步驟B : 3-氯-N2-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）·Ν4 -(2-羥乙基）-1Η-吡咯·2,4-二羧醯胺
於3-氟基-4-{[(2-經乙基）胺基]幾基比略-2-缓酸甲酿 (0.048克’ 0.195毫莫耳）在THF (3毫升）與水（1毫升）中之溶液 内，添加氫氧化鋰（0.047克，1.946毫莫耳）。將反應混合物 於35 C下授拌過夜。蒸發溶劑，並將所形成之固體放置在 高真空下。於中間物混合物中，添加DMF (丨毫升）、HATU (0.089 克 ’ 0.234 毫莫耳）、DIPEA (0.051 毫升，〇_292 毫莫耳）及 3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（0.061 克，0.195毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌4小時。純化係藉 HPLC達成。以飽和碳酸氫納使所要之溶離份中和，以Et〇Ac (3 X 5毫升）萃取’合併有機層，以硫酸納脫水乾燥，過渡， 及蒸發’而得3-氣冰-({4_氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_ 氣笨基}甲基）-N4 -(2-經乙基）-1Η-峨洛-2,4-二叛酼胺（0.039克， 38%產率），為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz,DMS〇d6):占 ppm 12.25 (寬廣 s” 1H) 8.15 (t，1H) 7.83 (d, 1H) 7.78 (t，1H) 7.51-7.56 (m， 2H) 7.48 (dt, 2H) 7.37 (t, 1H) 4.57 (d, 2H) 3.46 (t, 2H) 3.25 (q, 2H). MS ： m/z 525.0 (M+l). 實例210 : 4,6-二氯_N_({4_氣基_3_丨(3_氣基！氰基苯基）氧基】_2· 氟苯基}甲基丨哚-2-羧醢胺 131518 -345 · 200901969 F Ο
於3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈 (0.050克，0.16毫莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液内，添 加4,6-二氣-1H-吲嗓-2-氣化碳醯（〇·〇6〇克，0.24毫莫耳）與二異 丙基乙胺（0.031克’ 0.24毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫 下攪拌45分鐘。將反應混合物以二氯甲烷與水稀釋。固體 係沉澱’將其過遽，並在真空下乾燥，獲得標題化合物（〇 〇69 克，82%)，為灰白色固體。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.12 (寬廣 s” 1H)，9.20 (寬廣 s.，1H)，7.77-7.78 (m，1H)，7.41-7.52 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 4.54 (s, 2H). ES-LCMS ： mJz 522 (M-H). 實例211 : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基)氧基】_2_氣苯基}曱 基）-5-[(N，N-二曱基甘胺酿基）胺基]卜朵-2-叛酿胺
步驟A : (2-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 曱基）胺基]幾基}-1Η->^丨嗓-5-基）胺基曱酸ι，ι_二甲基乙酉旨 將HATU (2.75克，7.23毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基>6_氯 基-2-氣本基]氧基}-5-氯基苯甲腊（ι·5〇克，4.82毫莫耳）、 5_({[(1，1_一甲基乙基）氧基]幾基}胺基）-1Η-ρ5丨嗓-2-缓酸（1.33 克’ 4.82毫莫耳）及二異丙基乙胺（1.26毫升，7.23毫莫耳）在 131518 -346- 200901969 DMF (10毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以EtOAc與水萃取反應混合物，並將有機層以水洗滌，以硫 酸納脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化 (5-50% EtOAc :己烷）’獲得灰白色固體，將其以Et〇Ac :己 炫1研製’過滤’及乾無’獲得標題化合物（U6克，49%)， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 11.44 (s，1H)， 9.07 (寬廣 s·，1H)，8.95 (t，1H)，7.78 (s，1H)，7.71 (寬廣8.，111)，7_41- 7.55 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.37-4.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). ES-LCMS ： m/z 569 (M+H). 步驟B : 5-胺基-N_({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯 基}曱基）-1Η-Μ丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（5毫升，64_9毫莫耳）添加至（2-{[({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]幾基}_1Η_Ρί|哚 '5-基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（1.36克，2.39毫莫耳）在二氯甲 烧（40毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下搜拌過夜。 蒸發溶劑，獲得標題化合物，為米黃色泡沫物（135克， 97%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.94 (s，1H)，9.92 (寬 廣 s.，2H)，9.13 (t, 1H)，7.75-7.85 (m，1H)，7.62 (d，1H)，7.44-7.57 (m，4H), 7.40 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.57 (d, 2H). ES-LCMS ： m/z 469 (M+H). 步驟C : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_敗苯基}曱 基）-5-[(Ν，Ν·二甲基甘胺醯基）胺基哚-2-竣醯胺 將BOP氣化物（0.079克’ 0.309毫莫耳）添加至5-胺基-N-({4-虱基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基p朵-2- 131518 -347· 200901969 叛酿胺三氟醋酸鹽（0.060克，0.103毫莫耳）、ν,Ν-二甲基甘胺 酸（0.011克’ 0.103毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 〇9〇毫升，〇 514 毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪 拌1小時。以EtOAc與水稀釋反應混合物。將有機層以水洗 蘇，以硫酸納脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以甲醇 研製，並在真空下乾燥，獲得標題化合物（〇 〇16克，28%)， 為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.51 (寬廣 s.， 1H)，9.52 (寬廣 s” 1H)，8·96 (t，1H)，7.94 (s，1H)，7.78 (s, 1H)，7.41-7.54 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 2.22 (s, 6H). ES MS : m/z 553 (M). 實例212 : N-({4-氣基_3-[(3-氣基！氰基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲 基）·5-{[3-(1-六氫吡啶基）丙醯基]胺基卜m_吲哚_2_羧醯胺三氟 醋酸鹽
將BOP氣化物（〇·〇79克，0.309毫莫耳）添加至5_胺基_N_({4_ 氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}曱基）_1H_吲哚_2_ 羧醯胺三氟醋酸鹽（0.060克，〇.103亳莫耳）、3_(1_六氫吡啶基） 丙酸（0.0162克，0.103毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 〇9〇毫升， 0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫 下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將有機層 以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉逆相 HPLC純化（乙腈：水，具有0.1%三氟醋酸），獲得〇 〇32克（43%) fV^oh
F 131518 -348- 200901969 標題化合物，為白色固體。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6) 5 ppm 11.56 (寬廣 s.，1H)，10.01 (寬廣 s.，1H), 9.01-9.18 (m, 1H), 8.97 (d，1H)， 7.92 (寬廣 s” 1H)，7.68-7.84 (m，1H)，7.40-7.56 (m，2H), 7.27-7.41 (m， 2H), 7.15-7.28 (m5 1H), 7.08 (s, 1H), 4.36-4.68 (m, 2H), 3.22-3.48 (m, 4H), 2.67-2.98 (m, 4H), 1.72-1.87 (m, 2H), 1.48-1.71 (m, 3H), 1.20-1.43 (m, 1H). ES MS ： m/z 608 (M+l). 實例213 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯基}甲 基)-5-({3-[(l，l-二曱基乙基）氧基]丙酿基}胺基卜朵-2-叛酿胺
將BOP氯化物（0.079克，0.309毫莫耳）添加至5-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2_氟苯基}曱基)_ih-^哚-2-缓醢胺三氟醋酸鹽（0.060克，0.103毫莫耳）、3-[(1,1-二曱基乙 基）氧基]丙酸（0.015毫升，0.103毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.090 毫升’ 0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物 於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將 有機層以水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 藉急驟式層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物 (0.036 克 ’ 58%)，為白色固體。1h NMR (400 MHz，DMSOd6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (s, 131518 - 349 · 200901969 1H), 4.52 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.09 (s, 9H). ES MS · m/z 597 (M+l). 實例214 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-|t基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基)-5-({丨(2_{[2-(甲氧基）乙基]氧基}乙基）氧基丨乙醮基）胺基)_m_ 吲哚-2-羧醯胺 F Ο
0^ 將BOP氣化物（0.079克’ 0.309毫莫耳）添加至5_胺基 氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲基）_ιη_μ丨嗓_2_ 羧醯胺三氟醋酸鹽（0.060克，0.103毫莫耳）、[(2-{[2-(甲氧基） 乙基]氧基}乙基）氧基]醋酸（0.016毫升，0.103毫莫耳）及二異 丙基乙胺（0.090毫升，0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液 内。將混合物於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水稀釋反 應混合物。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有〇·ι%三氟醋 酸）’獲得標題化合物（0.027克，42%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.19 (s, 3H). ES MS ： m/z 629 (M+l). 實例215 : N-({4-氯基-3_[(3_氣基-5·氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}甲 基)-5-【(4-六氩吡啶基羰基）胺基】-1H-峭哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 -350- 200901969
Cl F Ο
步驟A : 4-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氯基_5·氰基苯基）氧基]_2_敦苯 基}甲基）胺基]叛基}-1Η-<哚-5-基）胺基]幾基}_ι_六氫哺咬叛 酸1,1-二甲基乙酯 將BOP氣化物（0.079克’ 0.309毫莫耳）添加至5_胺基_N<{4_ 風基-3-[(3-乳基-5-亂基本基）氧基]-2-氣苯基}甲基）_ih_p5丨嗓-2~ 叛酿胺三氟醋酸鹽（0_060克，0·1〇3毫莫耳）、ι_{[(ι,ι_二甲基乙 基）氧基]羰基}-4-六氫吡啶羧酸（0.0236克，0.103毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.090毫升’ 0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶 液内。將混合物於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水萃取 反應混合物。將有機層以水洗蘇，以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉急驟式層析，以己烷：醋酸乙醋純化， 獲得標題化合物（0.029克，41%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 11.50 (寬廣 s.，1Η)，9.72 (寬廣 s·，1Η), 8.95 (寬廣 s.，1H)，7.95 (s, 1H)，7.78 (s，1H)，7.41-7.52 (m, 2H)，7.36 (t, 1H), 7.25-7.32 (m，1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (寬廣 s.，1H), 4.52 (d, 2H), 3.85-4.17 (m, 2H), 2.58-2.94 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). ES MS ： m/z 680 (M+l). 步驟B . N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·2_氣苯基}曱 基）-5-[(4-六氫吡啶基羰基）胺基]-1H-啕哚-2-羧醢胺三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（0.5毫升，6.49毫莫耳）添加至4_{[(2·{[({4-氣基 _3_[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-敦苯基}甲基）胺基]幾基}-ΐΗ- 131518 -351- 200901969 Θ丨嗓-5-基）胺基]羰基卜ι_六氫吡啶羧酸i，〗二曱基乙酯（〇 〇25 克，0.037毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中之懸浮液内。將所 形成之溶液於室溫下攪拌丨小時。蒸發溶劑，獲得標題化合 物（0.023 克 ’ 90%) ’ 為米黃色固體。1 η nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 8.42-8.61 (m, 1H), 8.20-8.37 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.24-3.42 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 2H), 2.51-2.67 (m, 1H), 1.85-2.04 (m, 2H), 1.61-1.85 (m, 2H). ES MS ： m/z 580 (M+l). 實例216 : N-({4_氣基_3_[(3_氣基冬氱基苯基）氧基]_2_氣苯基}甲 基）-5-{[(2S)-2-六氫吡啶基羰基]胺基卜1H_吲哚_2_羧醯胺
步驟A : (2S)-2-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟 苯基}甲基）胺基]羰基}-1Η-峭哚-5-基）胺基滕基}-1_六氫吡咬 羧酸1,1-二甲基乙酯 將BOP氯化物（0.079克，0.309毫莫耳）添加至5-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基丨嗓_2_ 羧醯胺三氟醋酸鹽（0.060克，0.103毫莫耳）、（2S)小{[(1,1-二甲 基乙基）氧基機基}-2-六氫吡啶羧酸（0.0236克，0.103毫莫耳） 及二異丙基乙胺（0.090毫升，0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中 之溶液内。將混合物於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酿與水 萃取反應混合物。將有機層以水洗膝，以硫酸納脫水乾燥， 131518 • 352 · 200901969 及濃縮。使殘留物藉急驟式層析，以己烷：醋酸乙酯純化， 獲得部份純（〜85%)化合物（0.028克），為透明樹脂。 步驟B : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-{[(2S)-2-六氫吡啶基羰基]胺基哚-2-羧醯胺三氟 醋酸鹽 於(2S)-2-{[(2-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）胺基]羰基}-1Ηβ丨哚-5-基）胺基]羰基}-1-六氫吡啶羧 酸1，1-二甲基乙酯（0.025克，0.036毫莫耳）在二氣曱烷（1毫升） 中之溶液内’添加三氟醋酸（0.5毫升，6.49毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相HPLC 純化（乙腈：水，具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（〇Ji2克， 47%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.63 (寬廣 s” 1H)，10.29 (s，1H)，8.94-9.03 (m, 1H)，8.82-8.94 (m，1H)， 8.62-8.79 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.41-1.75 (m, 4H). ES MS ： m/z 580 (M+l). 實例2Π : N-({4_氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基)氧基】_2_氟苯基}甲 基）·5-[(Ν,Ν-二甲基-b-丙胺醢基）胺基】-1H-吲》朵-2-叛酿胺三氟 醋酸鹽 F Π
將BOP氯化物（0.079克’ 0.309毫莫耳）添加至5-胺基-N-({4- 131518 -353 - 200901969 氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）_ih_吲哚_2_ 羧醯胺三氟醋酸鹽（0·060克，〇1〇3毫莫耳）、N，N_二甲基_尽 丙胺酸（0.016克，0·103毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇ιι毫升， 0.617毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液0。將混合物於室溫 下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。將有機層 以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。以甲醇研製殘留 物，而得白色固體。藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有〇1% TFA) ’獲知才示《I化合物（〇·〇24克，34%)，為白色固體。1 Η ' (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.56 (s, 1H), l〇.〇4 (s, 1H), 9.17-9.45 (m, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 8H). ES MS ： m/z 568 (M+l). 實例218 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-S-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-5-[(3_羥丙醯基）胺基】·ιη-啕哚_2·羧醯胺 F η
步驟A : Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-5-({3-[(1，1-二甲基乙基）氧基]丙醯基丨胺基)_1Η-吲哚_2_羧醯胺 將ΒΟΡ氣化物（0.079克，0_309毫莫耳）添加至5•胺基_Ν_({4_ 氯基-3-[(3-氣基-5-乳基本基）乳基]_2_氣苯基}甲基）^丨嗦_2· 叛酿胺三氟醋酸鹽（0.060克，0.103毫莫耳）、3_[(ι 1_二甲其乙 基）氧基]丙酸（0.015毫升，0.103毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇〇9〇 毫升，0.514毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物 131518 054- 200901969 於室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將 有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 藉急驟式層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物 (0.041 克，67%) ’ 為白色固體。ES MS : m/z 597 (M+1). 步驟B : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-[(3-羥丙醯基）胺基哚_2-羧醯胺 使Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-5-({3-[(1，1-二甲基乙基）氧基]丙醯基}胺基）_1Η_啕哚_2羧醯 胺（0.040克’ 0.067毫莫耳）溶於二氧陸圜中之4Ν HC1 (3毫升） 内。將溶液在ioo°c下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫， 並蒸發溶劑。使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有 0.1% TFA)，獲得標題化合物（0.007克，19%)，為白色粉末。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 11.49 (寬廣 s_, 1H)，9·70 (s, 1H), 8.67-9.07 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.40 (t, 2H). ES MS： mJz 541 (M+1). 實例219 : N-({4-氯基-3·[(3-氯基-5-lt基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-5-(甘胺醯胺基）-1Η-”5丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 F Ο
步驟A : {2-[(2-{[({4-氣基-M(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟笨 基}曱基）胺基]艘基}-1Η-啕哚、5·基）胺基]-2-酮基乙基}胺基甲 131518 •355, 200901969 酸1,1-二曱基乙酯 將BOP氣化物（0.〇85克，（U34毫莫耳）添加至6_胺基_N_({4_ 氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_m吲哚-2_ 羧醯胺（0.065克，0.111毫莫耳）、N_{[(u_二甲基乙基）氧基]羰 基}甘胺酸（0.0195克，0.111毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇〇97毫 升，0.557毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於 至皿下授拌1小時’然後以醋酸乙g旨與水萃取。將有機層以 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物（〇 〇31克，8〇% 純）。ES MS : m/z 624 (M-1). 步驟B : Ν-({4·氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-(甘胺酿胺基）-1Η-Μ| 11 朵-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（0.5毫升，6_49毫莫耳）添加至{2·[(2_{[({4_氣基 -3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）胺基]幾基卜m_ Θ丨ρ木-5-基）胺基]-2-酮基乙基}胺基甲酸ι,ι_二甲基乙醋（0.039 克’ 0.062毫莫耳）在二氣曱烷（1毫升）中之懸浮液内。將所 形成之溶液於室溫下檀拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉 逆相HPLC純化（乙腈：水，具有〇.1% TFA)，獲得標題化合物 (0.020 克 ’ 50%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 11.60 (d，1H)，10.37 (寬廣 s·，1H)，8.75-9.21 (m，1H), 8.01-8.18 (m，3H)，7.92 (寬廣 s_，1H)，7.81 (寬廣 s_，1H)，7.53-7.61 (m, 1H)， 7·43·7·54 (m，2H)，7.33-7.43 (m，1H)，7.13 (寬廣 s.，1H), 5.74 (寬廣 s.， 1H), 4.31-4.69 (m, 2H), 3.61-3.94 (m, 2H). ES MS ： m/z 526 (M+l). 實例220 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2·氟苯基}甲 131518 •356- 200901969
步驟A ·· 6-硝基-1H-啕哚-1，2-二羧酸ΐ-(ι，ι_二甲基乙基）2_乙酯 將二碳酸二-第三-丁酯（2.139克，9.80毫莫耳）與n，N-二甲胺 基吡啶（0.798克，6.53毫莫耳）添加至6_硝基_1H-吲哚_2_羧酸乙 酯（1.53克，6.53毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中之溶液内。 將混合物於至溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，獲得標題化合 物，為黃褐色固體（1.19克，54%)。1H NMR (400 MHz,氣仿_d) 5 ppm 9.03 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.37-1.45 (m, 3H). 步驟B : 6-胺基-1H-啕哚-1，2-二羧酸l-(l，l-二曱基乙基）2_乙酯 於壓力容器中，將氧化鉑（IV) (〇·039克，0.173毫莫耳）添加 至6-硝基-1H·吲哚-1,2-二羧酸ΐ-(ΐ,ι·二甲基乙基）2_乙酯（116 克’ 3.47毫莫耳）在乙醇（4〇毫升）中之懸浮液内。將混合物 抽氣’並以氮’然後以氫（50 pSi)沖洗，且攪拌1小時。使反 應混合物經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟 式層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物（0.796克， 75%)，為黃色固體。NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7_37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.35 (t, 3H). 步驟C: 6-({3-[(1，1-二曱基乙基）氧基]丙醯基}胺基）-1Η-β哚-1，2-二羧酸1-(1,1-二曱基乙基）2-乙酯 131518 - 357 · 200901969 將BOP氣化物（0.251克，0.986毫莫耳）添加至6-胺基-1H-叫丨 p木-1，2-一緩酸ι_(ι，ι_二甲基乙基）2_乙酯（〇」⑻克，〇 329毫莫 耳）、3-[(1，1_二甲基乙基）氧基]丙酸(〇 〇48克，〇 329毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.29毫升，1.643毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 溶液内。1小時後’以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將有 機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物（〇 〇7〇 克，49%)，為灰白色固體。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 1.29 (s5 9H). ES MS ： m/z 433 (M+l). 步驟D : 1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾基卜6〇队^二曱基乙 基）氧基]丙醢基}胺基）-1Η-吲嗓-2-缓酸 將氫氧化鋰（0.037克，1.55毫莫耳）添加至6_({3_[(u_二曱基 乙基）氧基]丙醯基}胺基yiH-Mj p朵-l，2-二幾酸1_(1，1_二曱基乙 基）2-乙酯（〇·〇67克，0.155毫莫耳）在thf:甲醇：水/3:1:1(3毫 升）中之溶液内。將混合物於5〇°C下加熱1小時。蒸發溶劑， 並使殘留物溶於水中，以IN HC1水溶液酸化，及以醋酸乙 醋萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮，獲得標題 化合物（0.051克，108%) ’為白色固體。NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 11，4〇 (寬廣 s·，1H)，9·82 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7_44 (d， 1H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). ES MS ： m/z 305 (M+l). 步驟E : N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 131518 -358- 200901969 基）-6-({3-[(l，l-一甲基乙基）氧基]丙醯基}胺基丨嗓-2-叛醯胺 將HATU (0.090克，0.237毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.0491克，0.158毫莫耳）、 1-{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基卜6-({3-[(1，1-二甲基乙基）氧基] 丙醯基}胺基）-1Η-吲嗓-2-羧酸（0.048克，0.158毫莫耳）及二異 丙基乙胺（0.041毫升，0.237毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液 内。將混合物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯與水萃取反 應混合物。將有機層以水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烧：醋酸乙酯），獲得 ；^題化合物（0.055克’ 58%)，為灰白色固體。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 11.47 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.53 (m5 4H), 7.36 (t, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.36-2.49 (m, 2H), 1.10 (s, 9H). ES MS ： m/z 597 (M+l). 實例221 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氱基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-6-[(3-羥丙醢基）胺基]_1H_p5丨哚_2_羧醯胺
使N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基)-6-({3-[(1，1-二甲基乙基）氧基]丙醯基）胺基朵·2·羧醯 胺（〇·〇49克，〇.082毫莫耳）溶於二氧陸圜中之4ΝΗα(3毫升） 内。將混合物在1〇5。(：油浴中，於回流冷凝管中加熱3天。 蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相HpLC純化（乙腈··水，具有 131518 -359- 200901969 0.1% TFA)，獲得標題化合物（0.009克，20%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 11.48 (寬廣 s” 1H), 9.82 (s, 1H)， 8.69-9.06 (m5 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.30-4.70 (m, 2H), 3.54-3.82 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 2H). ES MS : m/z 541 (M+l). 實例222 : N-({4-氣基-3·[(3-氣基_5-氱基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基[(甲磧醯基）胺基】-1Η·吲哚-2-羧醯胺
步驟Α: 6-[(甲磺醯基）胺基;|·1Η-峭哚4,2·二羧酸叩上二甲基乙 基）2-乙面旨 將甲烷續酸酐（0.057克，0.329毫莫耳）添加至6-胺基-1Η-吲 嗓-I，2-二羧酸二甲基乙基）2_乙酯（〇 1〇〇克，〇 329毫莫耳） 與峨咬（0.027毫升’ 0_334毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶 液内’同時攪拌’並於冰浴中冷卻。移除冷卻浴，且在室 λ下持續攪拌1小時。將反應混合物以二氯曱烷稀釋，並以 IN HC1水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題 化合物（0_118 克，94%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 8.〇2 (s， !H), 7.54 (d, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.03 (S, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.38 (t, 3H). ES MS ： m/z 381 (M-l). v ^ B . 1-{[(1,1-一曱基乙基）氧基]叛基}_6-[(甲績醯基）胺 131518 - 360 · 200901969 基]-1Η-ρ5| p朵-2-叛酸 將氫氧化鋰（0.068克，2.85亳莫耳）添加至6-[(甲磺醯基）胺 基]-1Η-Θ丨11 木-1，2-一叛酸ΐ-(ι，ι_二甲基乙基）2_乙酯（〇1〇9克， 0.285毫莫耳）在THF:甲醇：水/3:1:1(3毫升）中之溶液内。將 混合物於50 C下加熱2小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水 中，以IN HC1水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。將有機層 以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮，獲得標題化合物 (0.040 克 ’ 55%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSCM6 > 5 ppm 12.92 (寬廣 s·，1H), 11.41-11.79 (m，1H)，9.32-9.73 (m，1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 2.88 (s, 3H). ES MS ： m/z 253 (M-l). 步驟C : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-6-[(甲續醢基）胺基]-lH-p?丨嗓-2-缓醯胺 將HATU (0.〇83克，0.218毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈(0.045克，0.146毫莫耳）、 1-{[(1，1_二甲基乙基）氧基]羰基}-6-[(甲磺醯基）胺基]-1H-吲哚 -2-羧酸（0.037克，0.146毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.038毫升， 0.218毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫 下攪拌過夜。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以曱醇研製，獲得 標題化合物（0.036克，45%)，為米黃色固體。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 11.56 (s，1H)，9.53 (寬廣 s., 1H)，8.94 (t，1H), 7_78 (s， 1H), 7.52 (d，1H)，7.48 (寬廣 s.，1H)，7.45 (d，1H), 7_35 (t，1H)，7.31 (s， 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.87 (s, 3H). ES MS ： m/z 131518 -361 · 200901969 547 (M+l). 實例223 : 5·胺基-3-氣-N-({4_氣基-3_[(3_氣基_5氣基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基)-1Η-吲哚-2-羧醯胺三氣醋酸鹽
Ω F
OH 步驟A: 3-氯基-5-({[(U-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基hh，哚 -2-羧酸乙酯 f
K 將N-氣基玻拍酿亞胺（〇·〇44克，〇 329喜替、a ί ’ 見关斗）添加至 5-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）_1Η吲哚_2_羧酸乙酯 ((U00克，0.329毫莫耳）在二氣曱烷（5毫升）中之懸浮液内。0 添加甲醇（2毫升），以完成溶液。將混合物於室溫下攪拌過 夜。蒸發溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗務。 將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化合物（〇 〇82克， 74%)。咜 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm iL93 (s，1Η)，9 31 (寬 廣 s.，1Η), 7.80 (寬廣 s.，1Η)，7.28-7.32 (m，2Η)，4_31 (q，2Η), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.35 (m, 3H). 步驟B : 3-氯基-5-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基）_m_吲哚 -2-羧酸 將氫氧化鋰（0.032克，1.344毫莫耳）添加至3-氣基-5-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）-1Η-吲嗓-2-羧酸乙酯（0.059,0.17 毫莫耳）在THF :甲醇：水/3:1:1 (3毫升）中之溶液内。將混合 物於室溫下授拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水中， 131518 -362- 200901969 以IN HC1水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，並濃縮，獲得標題化合物（〇〇54克，〜75% 純）。 步驟C : (3-氯基-2-{[({4-氣基-3_[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）胺基]羰基HH-吲哚_5_基）胺基f酸丨，丨_二甲基乙酯 將HATU (0.119克，0.314毫莫耳）添加至3_{[3_(胺基甲基）_6_ 氯基-2-氟笨基]氧基}-5-氯基苯甲腈（〇 〇55克，〇 2〇9毫莫耳）、 3-氯基-5-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基丨胺基）_1H喇哚_2_羧酸 (0.065克，0.209毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 〇55毫升，〇 314毫 莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌 過夜。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將有機層以水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。以甲醇研製殘留物，獲 得標題化合物（0.033 克，26%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 11.75 (s，1H), 9.28 (寬廣 s.，1H), 8.44 (t，1H)，7.78 (寬廣 s.，2H)， 7.48 (d, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 4.58 (d, 2H), 1.42 (s, 9H). ES MS ： m/z 601 (M-l). 步驟D : 5-胺基-3-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（〇.5毫升，6.49毫莫耳）添加至（3_氣基 氣基·Η(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）胺基]幾 基卜1H-W哚-5-基）胺基曱酸1,1-二曱基乙酯（0.030克，0.050毫 莫耳）在二氯曱烷（3毫升）中之懸浮液内。將所形成之溶液 於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相HPLC純 化（乙腈：水，具有〇 1% TFA)，獲得標題化合物（〇 〇21克， 131518 -363 · 200901969 59%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 iDpm 11.98-12.29 (m，ιΗ) 8.80-9.68 (m, 2H), 8.53-8.63 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.39-7.57 (m 5H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 4.41-4.89 (m, 2H). ES MS ： m/z 503 (M+l). 實例224 : 5-胺基-3-溴善({4-氣基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基）-m-啕哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A ·· 3-溴基-5-({[(1，1·二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）_1Η,哚 -2-羧酸乙酯 將Ν-溴基琥珀醯亞胺（0·095克，〇.536毫莫耳）添加至 5-({[(1，1_二甲基乙基）氧基]叛基}胺基）_ιη_Θ丨'•朵-2-叛酸乙酯 (0.163克，0.536毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内。將 混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。使殘留物溶於醋酸 乙醋中，並以水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃 縮，獲得標題化合物（0.186克，48%)，為灰白色固體。1 η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 8.97 (寬廣 s” 1Η)，7.70 (s，1Η)，7.28-7.39 (m，2H)，6.54 (寬廣 s·，1H)，4.33-4.54 (m, 2H)，1.54 (s，9H), 1.39-1.48 (m， 3H). ES MS ： m/z 381, 383. 步驟B : 3-溴基-5-({[(l，l-二甲基乙基）氧基]羰基丨胺基）哚 -2-羧酸 將氫氧化鐘（0.113克，4.72毫莫耳）添加至3_溴基 一曱基乙基）氧基]羰基}胺基）_1Η-吲嗓_2_叛酸乙酯（0.181克， 131518 - 364 - 200901969 0.472毫莫耳）在THF:曱醇：水/3:1:1(5毫升）中之溶液内。將 混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水 中，以IN HC1水溶液酸化，及以醋酸乙酯萃取。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮，獲得標題化合物（〇151克， 77%)，為米黃色固體。1 H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6)占 ppm 1181 (寬廣 s·，1H)，9.27 (寬廣 s.，1H), 7.73 (寬廣 s., 1Η)，7.22_7·33 (m，2H)， 1.44-1.54 (m, 9H). ES MS ： m/z 352, 355. 步驟C : (3-溴基-2-{[({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟 苯基}甲基）胺基]幾基}-1Η-吲哚-5-基）胺基甲酸1，1_二甲基乙酯 將HATU (0.231克’ 0.608毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈⑼以克，0.405毫莫耳）、 3-/臭基-5-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]||炭基丨胺基）卜朵_2_叛酸 (0.144克’ 0.405毫莫耳）及二異丙基乙胺（0106毫升，〇 6〇8毫 莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下授拌1 小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將有機層以水洗 滌’以硫酸鋼脫水乾燥，及濃縮。以甲醇研製殘留物，獲 得標題化合物（0.086 克，31%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 11.84 (寬廣 s.，1H)，9.27 (寬廣 s_，1H)，8.45 (寬廣 s·，1H)， 7.66-7.84 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.17-7.34 (m, 2H), 4.57 (d, 2H), U4-1.62 (m, 9H). 步驟D : 5-胺基-3-漠-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-Μ丨哚-2-羧醯胺三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（0.5毫升’ 6_49毫莫耳）添加至（3-溴基-2-{[({4-氣基-3-[(3-氯基-5·氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基]幾 131518 - 365- 200901969 基}-1Η-吲哚-5-基）胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（〇 〇82克，〇 126毫 莫耳）在風> 仿（2宅升）中之懸浮液内。將所形成之溶液於室 溫下攪拌過夜。蒸發溶劑’獲得標題化合物（0100克，1〇7%)。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 12.34 (s，1Η)，9.86 (寬廣 s·，2Η)， 8.66 (t, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.41-7.52 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 4.49-4.72 (m, 2H). 實例225: 3-氣-N-{[4-氣基_2·氟基_3_(i_茶基氧基）苯基]甲基卜1H_ 吡咯-2-羧醯胺
步驟A : 1-[(2,3-二氟-6-硝基苯基）氧基]蕃 將氫化鈉（60%油分散液）（2.77克，69.4毫莫耳）添加至1-萘 盼（10.00克’ 69.4毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内，同時 於冰浴中冷卻。將混合物在(TC下攪拌30分鐘，並添加丨，2,3_ 三氟-4-硝基苯（12.28克，69.4毫莫耳），且使混合物溫熱至室 溫。2小時後，將反應混合物倒入冰與1〇% Ηα水溶液之混 合物中，及以醋酸乙醋萃取。使有機層以硫酸納脫水乾燥， 並蒸發浴劑。使殘留物藉急驟式層析純化（己烧：醋酸乙 酯）’獲得標題化合物（14.5克，69.4%)。1 H NMR (400 MHz,氣 仿-d) 6 ppm 8.31-8.45 (m，1H)，7.82-7.99 (m，2H), 7.54-7.66 (m，3H), 7.30 (t} 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 6.61 (d, 1H). 步驟B : [2-氟基-3-(1-莕基氧基）_4_确基苯基]丙烷二酸雙〇 二曱基乙基）醋 於室溫下’將氫化鈉（60%油分散液）（4.07克，102毫莫耳） 131518 -366· 200901969
分次添加至丙二酸二-第三-丁酯（11.01克，50·9毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内。在氣體釋出停止後，添加已溶於τηρ (100毫升）中之1-[(2,3-二氟_6_硝基苯基）氧基]茶⑴別克，46 3 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後傾倒於 冰上，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。 蒸發溶劑，獲得標題化合物（26.59克，102%)，為黃色油。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) 6 ppm 8.33-8.44 (m，1Η)，7.83-7.95 (m，2Η), 7.51- 7.65 (m, 4H), 7.23-7.34 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), I.49 (s, 18H). ES MS ： m/z 497. 步驟C : [2-氟基-3-(1-莕基氧基)-4-靖基苯基]醋酸 將三氟醋酸（30毫升，389毫莫耳）添加至[2-氟基-3-(1-莕基 氧基)-4-;e肖基苯基]丙烷二酸雙（1?1_二甲基乙基）醋（22 89,克，46 毫莫耳）在二氯甲烷（250毫升）中之溶液内。將混合物於回流 冷凝管中，在45。(：下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室 溫，並以醋酸乙酯與水稀釋。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮’獲得標題化合物（15.70克，100%)。1 H NMR (400 ΜΗζ， 氯仿-d) (5 ppm 8.91 (寬廣 s.，1Η)，8.30-8.44 (m，1Η)，7.82-7.91 (m，2Η)， 7.51- 7.62 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 2H), 6.58 (d5 1H), 3.82 (d, 2H). ES MS ： m/z 340 (M-l). 步驟D : l-[(2-氟基-3-曱基各硝基苯基）氧基]蕃 將氧化銅（I) (1.258克，8.79亳莫耳）添加至[2-氟基-3-(1-莕基 氧基）-4-硝基苯基]醋酸（15 7〇克，46毫莫耳）在乙腈(2〇〇毫升） 中之溶液内。將混合物於9(rc下加熱4小時。濃縮反應混合 物’並使殘留物藉急驟式層析純化（己烧：醋酸乙酯），獲 131518 -367- 200901969 得標題化合物（6.30 克，36%)。ES MS : m/z 298 (Μ+l)，〜80% 純。 步驟E: [3-氟基-4-甲基-2-(1-苯基氧基）苯基]胺 將亞硫酸氫鈉（25.8克’ 125毫莫耳）在水（120毫升）中之溶 液’於室溫下’逐滴添加至4(2-氟基-3-甲基-6-硝基苯基）氧 基]莕（6·2克’ 20.86毫莫耳）在thf (60毫升）中之溶液内。將 混合物於室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取 反應混合物，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烧：醋酸 6酯）’獲得標題化合物（3.34克，60%)，為淡黃褐色油。1 η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 6 ppm 8.44-8.52 (m，1Η), 7.80-7.90 (m，1Η)， 7.45-7.61 (m, 3H), 7.19-7.32 (m5 1H), 6.86 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H)，3.59 (寬廣 s” 2H)，2.19 (s，3H). ES MS m/z 268 (M+l). 步驟F: 1_[(6-氯基-2-氧基-3-甲基苯基）氧基谋 於氣化銅（II) (3.32克，24.69毫莫耳）在乙腈（15毫升）中之懸 浮液内’在室溫及氮氣下，逐滴添加亞硝酸第三_丁酯（3 67 毫升’ 30.9毫莫耳）。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物在％ °C油浴中加熱’並逐滴添加[3_氟基_4_曱基基氧基）苯 基]胺（3.30克’ 12.35毫莫耳）。於添加完成後，將反應混合物 在55 C下攪拌5分鐘，然後冷卻至室溫，且於冷〇1N HC1 (100 毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升）之間萃取。以醋酸乙酯（2 X 25毫 升）逆萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉急驟式層析純化（己烧：醋酸乙酯），而得 所要之產物（1.70克，38%) ’為黃色油。1 H NMR (4〇0 MHz,氣 仿-d) 5 ppm 8.44-8.55 (m，1H)，7.87 (dd, 1H)，7.47-7.62 (m，3H)， 131518 -368· 200901969 7.23-7.32 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 2.31 (d, 3H). ES MS ： m/z 287 (M+l). 步驟G : l-{[3-(溴基甲基）冬氣基氟苯基]氧基}蕃 於H(6-氣基-2·氟基-3-甲基苯基）氧基谋（1.69克，5.89毫莫 耳）在四氯化碳（20毫升）中之溶液内，添加N_溴基琥珀醯亞 胺（1.154克，6·48毫莫耳）與AIBN (0.〇48克，Ο·2%毫莫耳）。將 混合物於回流下加熱過夜。使反應混合物經過石夕藻土過濾， 及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷：醋酸乙 酯）’而得所要之產物（0.98克’ 45.5%)，為淡黃色油。1 H NMR (400 ΜΗζ，氣仿 _d) (5 ppm 8·43-8·51 (m，1Η)，7.84-7.92 (m，1Η)， 7.53-7.64 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 4.50 (d, 2H). 步驟H : {[4-氯基-2-氟基-3-(1-茶基氧基）苯基]曱基}胺 於1_{[3-(溴基甲基）_6_氣基-2-氟苯基]氧基}莕（ο.%克，2.63 毫莫耳）在二氯曱烷（10毫升）中之溶液内，添加甲醇中之7N 氨（20毫升’ 140毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌過夜。蒸 發溶劑，並將殘留物以二氣甲烷研製，而得所要之產物 (0.769 克 ’ 87%) ’ 為灰白色固體。iH nmr (4〇〇 mhz，DMSO-d6) (5 ppm 8.29-8.37 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.13 (s, 2H). ES MS "· m/z 302 (M+l). 步驟I : 3-氣-N-{[4-氣基-2-氟基基氧基）苯基]甲基}_1H_ 吡咯-2-羧醯胺 將HATU (0.113克’ 〇·298毫莫耳）添加至（[4_氣基_2_氟基 奈基氧基）笨基]甲基}胺（0.060克，〇·ΐ99毫莫耳）與3-氣基-1H-吡咯-2-羧酸（0.0289克，0.199毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇〇52毫 131518 •369- 200901969 升’ 0.298毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混合物於 室溫下授拌1小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合物。將有 機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水’具有〇.i〇/0 TFA)，獲得標題 化合物（0.018克，21%)，為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 PPm 11.80 (寬廣 s.，1H)，8.29-8.40 (m，1H)，7.91-8.04 (m, 2H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.35 (t, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.54 (d, 2H). ES MS ： m/z 429 (M+l). 實例226 : 4-氣-N-{[4-氣基-2-氟基-3-(1-莕基氧基）苯基】甲基}_2_ 曱基-1H-咪唑-S-羧醢胺三氟醋酸鹽
將HATU (0.113克，0.298毫莫耳）添加至{[4-氣基_2_氟基_3_(1_ 莕基氧基）苯基]甲基}胺（0.060克，0.199毫莫耳）與4-氣基-2-曱基-1H-咪唑-5-羧酸（〇χ)3ΐ克，〇·199毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.052毫升，0.298毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液内。將混 合物於至溫下擾拌1小時。以醋酸乙g旨與水萃取反應混合 物。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有〇 1% TFA)， 獲得標題化合物（0.026克，29〇/。），為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30-8.40 (m, 1H), 8.12-8.21 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.57-7.68 (m, 3H)S 7.51 (dd, 1H), 7.34 (td, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.41-2.56 (m, 3H). ES MS ： m/z 444 (M+l). 131518 -370- 200901969 實例227 : 4·氣-N-{[4-氣基-2-氟基-3-(1-莕基氧基）苯基】甲基}_2_ 乙基-1H-味唾-5-緩醯胺
將HATU (0.113克，0.298毫莫耳）添加至{[4-氣基-2-氟基-3-(1- 秦基氧基）本基]甲基}胺（0.060克，0.199毫莫耳）與4-氯基-2· 乙基-1H-咪唾-5-羧酸（〇·〇35克，0.199毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.052毫升’ 0.298毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將混 合物於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合 物。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有0.1% tfA)， 獲付標題化合物（0.026克，26%) ’為白色固體。I η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28-8.39 (m, 1H), 8.09-8.22 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H)，7.57-7.69 (m，3H)，7.51 (dd，1H), 7.27-7.40 (m，2H), 6.52 (d, 1H)， 4.52 (d, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (t, 3H). ES MS m/z 458 (M+l). 實例228 : 4-氣-N-{[4-氣基-2_氟基-3-(1-蕃基氧基）苯基】甲基卜2_ 環丙基-1H-咪嗤-5-叛酿胺
將HATU (0.113克，0.298毫莫耳）添加至{[4_氯基_2_氟基_3_(ι. 莕基氧基）苯基]甲基}胺（0.060克，0.199毫莫耳）與4-氯基_2· 環丙基-1H-咪唑-5-羧酸（0.037克，0.199毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.052毫升’ 0.298毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將 131518 371 200901969 混合物於室溫下攪拌丨小時。以醋酸乙酯與水萃取反應混合 物。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有0.1% TFA)， 獲得標題化合物（0.016克，14%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.284-8.37 (m, 1H), 8.00-8.13 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.33-4.62 (d, 2H), 1.75-2.03 (m, 1H), 0.85-0.93 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H). ES MS ： m/z 470 (M+l). 實例229 : 4-氣-N-{[4_氣基-2-氟基-3-(苯基氧基）苯基]甲基卜2-甲 基-1H-咪唑_S-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 1，2-二氟-4-硝基-3-(苯基氧基）苯 將氫化鈉（60%油分散液）（2.125克，53.1毫莫耳）分次添加 至紛（5.00克’ 53.1毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，同 時於冰浴中冷卻❶30分鐘後，添加1,2,3-三氟-4-硝基苯（6.11 宅升’ 53.1毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。將反應 混合物傾倒於冰/10% HC1水溶液上，並以醋酸乙酯萃取。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑。殘留物之層析（醋 酸乙酯：己烷），獲得粗產物（10.78克’ 43%)，為黃色油。 步驟B : [2-氟基-4-硝基-3-(笨基氧基）苯基]丙烷二酸雙（u_二 曱基乙基）醋 將氫化鈉（60%油分散液）（3.75克’ 94毫莫耳）分次添加至 131518 •372 - 200901969 丙二酸二-第三-丁酯（10.49毫升，46.9毫莫耳）在THF (200毫 升）中之溶液内。於氣體釋出消退後，添加1，2-二氟斗確基 ·3·(苯基氧基）苯（1〇.7〇克’ 42·6毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之 溶液。將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰 中，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發溶劑。殘留物之層析（醋酸乙酯：己烷），獲得所要之 產物（2.38 克，12.5%) ’ 為黃色油。！hNMR (400 MHz,氣仿 _d) δ ppm 7.81 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.80 (s, 1H), 1.48 (s, 18H). ES MS ： m/z 470 (M+23). 步驟C : [2-氟基-4-硝基-3-(苯基氧基）苯基]醋酸 將二氟醋酸（3毫升’ 38.9毫莫耳）添加至[2-氟基_4-硝基 -3-(苯基氧基）苯基]丙烷二酸雙二甲基乙基）醋（2·21〇克， 4.94毫莫耳）在二氣甲烷（2〇毫升）中之溶液内。將混合物於 45°C下加熱過夜。以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑，獲得粗產物（159克， 89%產率），為膠黏固體。lHNMR(4〇〇MHz，氯仿⑷占即以爪 7.80 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.78 (s, 2H). 步驟D: 2-氟基-l-甲基_4_硝基_3_(苯基氧基）苯 將氧化銅（I) (0.077克，0.536毫莫耳）添加至[2-氟基-4-硝基 3-(笨基氧基）苯基]醋酸（丨560克，5 36毫莫耳）在乙腈（2〇毫 升）中之溶液内。將混合物於9〇0C油浴中加熱丨小時。使反 應/¾合物冷卻至室溫，並蒸發溶劑。使殘留物溶於二氯甲 烷中，且經過矽藻土過濾。急驟式層析（醋酸乙酯：己烷）， 獲传2_氟基_3-甲基-6-硝基苯基苯基醚（0.888克，03.7°/。產率）， 131518 -373 - 200901969 為黃色油。1 H NMR (400 MHz,氣仿-幻（5卩卩1117.74((1(1,111) 727- 7.36 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 2.38 (s, 3H). ES MS ： m/z 246 (M-l). 步驟E: [3-氟基-4-曱基-2-(苯基氧基）苯基]胺 將亞硫酸氫鈉（4.42克，21.45毫莫耳）在水(25毫升）中之溶 液，逐滴添加至2-敗基-1-甲基-4-硝基-3-(苯基氧基）笨（0.884 克，3.58毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内。將混合物於 室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取反應混合物。 將合併之有機層以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發 溶劑，並使殘留物藉層析純化（醋酸乙酯：己烷），獲得[3_ 氟基-4-甲基-2-(苯基氧基）苯基]胺（0.444克，51.4%)，為無色油， 其係在靜置過夜後結晶。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 7.23-7.33 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.40 (寬廣 s., 2H), 2.18 (d，3H). ES MS : m/z 217. 步驟F: 1-氯基-3-氟基-4-曱基·2-(苯基氧基）苯 於氯化銅（II) (0.532克，3.96毫莫耳）在乙腈（4毫升）中之懸 浮液内’在室溫及氮氣下，逐滴添加亞硝酸第三·丁酯（〇 588 亳升，4.95毫莫耳）。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物在％ °C油浴中加熱。逐滴添加[3-氟基·4_甲基·2_(苯基氧基）苯基] 胺（0.430克，1.979毫莫耳）在乙腈（3毫升）中之溶液。於添加 完成後’將反應混合物在55°C下授拌5分鐘，然後冷卻至室 溫。將反應混合物於醋酸乙酯與冷〇1M Ηα水溶液之間萃 取。將水層以醋酸乙酯逆萃取一次，並使合併之有機層以 硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑。殘留物之層析（醋酸乙酯：己 131518 -374· 200901969 烧）’獲得〇·294克經部份純化之所要產物，為黃色油。！ η (400 ΜΗζ，氣仿-d)占 ppm 7.28 (t，2Η)，7.09-7.16 (m，1Η), 7.04 (t，1Η) 6.98 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 2.26 (d, 3H). 步驟G : 1-(溴基甲基）-4-氯基-2-氟基-3-(苯基氧基）苯 將1-氯基-3-氟基_4_甲基-2·(苯基氧基）苯（0.500克，2.113毫莫 耳）、NBS (0.414 克，2.324 毫莫耳）及 AIBN (0.017 克，0.106 毫莫 耳）在四氣化碳（8毫升）中之混合物於回流下加熱過夜。使 反應混合物冷卻至室溫’並經過矽藻土過濾。蒸發溶劑。 殘留物之層析，獲得所要之產物（0 〇58克，9%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 7.27-7.35 (m，3H)，7.18-7.27 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.30-4.59 (m, 2H). 步驟H : {[4-氯基-2-氟基-3-(苯基氧基）苯基]甲基}胺 將1-(溴基甲基>4-氯基-2-氟基-3-(苯基氧基）苯（〇_〇58克， 0.184毫莫耳）與曱醇中之7厘氨（3毫升，21〇〇毫莫耳）在二氣 曱烷（1毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並 將殘留物以二氣甲烧研製’而得所要之產物（0.023克，47% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 7.93 (寬廣 s.，2H)， 7.52-7.60 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.07 (s, 2H). ES MS ： m/z 252 (M+l). 步驟I: 4-氣-N-{[4-氯基-2-氟基-3-(笨基氧基）苯基]甲基}-2-曱基 -1H-咪唑-5·羧醯胺三氟醋酸鹽 將{[4-氯基-2-氟基-3-(苯基氧基）苯基]甲基}胺（0.021克， 〇·083毫莫耳）、4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸（0.013克，0.083 毫莫耳）、HATU (0.038 克，0.100 毫莫耳）及 DIPEA (0.017 毫升， 131518 •375 - 200901969 0.100毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有 0.1% TFA)。使含有產物之溶離份凍乾，獲得4_氯_N {[4_氣基 -2-氟基-3-(苯基氧基）苯基]甲基卜2_曱基_m_咪唑_5_羧醯胺 (0.0077克，18%)(三氟醋酸鹽），為白色固體。ιΗ匪尺(4〇〇 MHz， DMSO-d6) d ppm 8.05-8.18 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.27 (t5 1H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.24 (s, 3H). ES MS ： m/z 394 (M+l). / 實例230 : 2-胺基-4-氣-Ν·({4·氣基_3_[(3_氮基_5氱基苯基）氧 基]-2-氣苯基}甲基)-1Η-蛛嗤·5-幾酿胺三氟酷酸鹽
/>-ΝΗ, 〇
OH 步驟A : 3-溴基-U-雙（曱氧基）_2_丙酮
使U-雙（甲氧基）-2·丙酮（40.1毫升，339毫莫耳）在5% (v/v) 甲醇/乙腈（200毫升）中之溶液冷卻至<5。〇，同時搜拌。添加 1毫升部份之溴（17.44毫升，339毫莫耳）在乙腈（3〇毫升）中之 溶液’並將混合物攪拌直到溶液脫色為止。將漠溶液之其 餘部份添加至反應混合物中，歷經6_8小時，同時保持内部 溫度為<10°C。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加碳酸氫鈉 (30.2克，360毫莫耳），並將混合物攪拌i小時，然後過濾。 使濾液濃縮，且添加第三-丁基甲基醚（3〇毫升）與庚烷（15毫 升）。以碳酸氫鈉水溶液（6.0克，在60毫升水中）洗滌混合物， 並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得標題化合 131518 -376- 200901969 物（47.03 克，70%) ’ 為黃色油。！h NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.35 (s, 6H). 步驟B :[胺基（亞胺基）曱基]胺基甲酸i,i_二甲基乙醋 將二碳酸第三-丁酯（57.3克’ 263毫莫耳）在丙酮（500毫升） 中之溶液，於0°C下，添加至胍鹽酸鹽（1〇〇克，丨〇5〇毫莫耳） 與氫氧化鈉（84克，2100毫莫耳）在水（4〇〇毫升）中之溶液内。 將混合物在室溫下授摔2小時。藉迴轉式蒸發移除丙酮，並 以EtOAc萃取（3x)殘留懸浮液。使合併之有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，並蒸發溶劑’獲得[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲酸H 二甲基乙酯（42 克，腦％)。1H NMR (400 Nfflz，氣仿-d) 5 ppm 6·〇8 (寬廣 s·，4H)，1.44 (s，9H). 步驟C : 2-胺基-4-[雙（甲氧基）甲基]-iH-咪唑-1-羧酸ι,ΐ-二甲基 乙酯 於[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（42 0克， 264宅莫耳）在無水xjjp (2〇〇毫升）中之溶液内，在氮氣下， 添加3-溴基-l，l_雙（曱氧基）_2_丙酮（17_31克，88毫莫耳）在無水 THF (1〇〇毫升）中之溶液。將混合物於5(rc下加熱2 5小時。 蒸發溶劑，並使殘留物藉層析純化（Et0Ac :己烷），獲得標 題化合物（9.81克，43%)，為黃褐色固體。1 H NMR (400 MHz,氣 仿-d) δ ppm 6.85 (s，1H)，5.66 (寬廣 s” 2H)，5.27 (s, 1H)，3.22-3.46 (m， 6H), 1.58 (s, 9H). ES MS ： m/z 258 (M+l). 步驟D : 2-(雙二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）_4_[雙（甲氧 基）甲基HH-咪唑_1_羧酸二甲基乙酯 將二碳酸二-第三_ 丁酯（17〇克，777毫莫耳）添加至2胺基 131518 - 377 - 200901969 -4-[雙（甲氧基）甲基]-1Η-咪唑-1-羧酸u_二曱基乙酯（1 〇〇克， 3.89毫莫耳）在二氣曱烷（15毫升）中之溶液内。添加催化量 (數毫克）之DMAP。將混合物於室溫下攪拌丨小時。將反應 混合物以二氯甲烧稀釋’並以IN HC1水溶液洗膝。使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發溶劑’獲得標題化合物（155 克’ 87%)，為米黃色固體。1H刪尺（4〇〇 ΜΙίζ，氣仿_d) 6 ppm 7.39 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.37 (s, 18H). 步驟E : (4-甲醯基-1H-咪唑-2-基）醯亞胺基二碳酸雙（丨丨-二甲 基乙基）醋 將催化量之對-甲苯磺酸吡錠添加至2_(雙{[(丨丄二甲基乙 基）氧基機基}胺基）-4-[雙（甲氧基）曱基]·1Η_咪唑小羧酸丨上二 曱基乙酯（1.520克，3.32毫莫耳）在丙酮：水/3:2 (25毫升）中 之溶液内。將混合物於室溫下攪拌3天。蒸發溶劑，並使殘 留物藉層析純化（EtOAc :己烷），獲得〇.68〇克標題化合物 (0.680 克，66%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 10.57 (寬廣 s” 1H)，9.57 (s，1H)，7.61 (s, 1H)，1.51 (s, 18H). ES MS : m/z 310 (M-H)， 334 (M+Na). 步驟F: (4-氯基-5_甲醯基_1H_咪唑_2_基）醯亞胺基二碳酸雙（u-二曱基乙基）醋 將N-氣基琥珀醯亞胺（〇 346克，2 59毫莫耳）添加至（4_曱醯 基-lH-η米唾-2-基）醯亞胺基二碳酸雙（丨，丨_二甲基乙基）醋（〇 672 克’ 2.158毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之懸浮液内。將混合物 於60 C下加熱2小時。蒸發溶劑。殘留物使用醋酸乙酯：己 炫之層析，獲得標題化合物（〇 〇86克，11%)，為白色固體。 131518 -378 · 200901969 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 10.38-10.79 (m，1H)，9.6 (s，1H)， 1.52 (s, 18H). ES MS ： m/z 345 步驟G : 2-(雙{[(1,1-二甲基乙基）氧基]叛基}胺基）_4_氣基_1H-咪唑-5-羧酸 將亞氯酸鈉（0.217克，2.400毫莫耳）與二鹽基性磷酸鈉單 水合物（0.199克，1.440毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液，添加 至（4-氣基-5-曱醯基-1H-咪唑-2-基）醯亞胺基二碳酸雙（1,1-二 甲基乙基）酯（0.083克，0.240毫莫耳）、2-甲基-2-丁烯（2M，在 THF中）（1.5毫升，3.00毫莫耳）、第三-丁醇（1毫升）及thF (3 毫升）之溶液中。以EtOAc萃取反應混合物。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以醚研製，而得白色固 體，使其在真空下乾燥1小時，獲得0.043克2-(雙{[(1，1-二曱 基乙基）氧基]羰基}胺基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧酸與4-氣基 _2_({[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基）_1Η_σ米唑_5_羧酸之5〇:5〇 混合物。LCMS : m/z 362 與 262. 步驟Η : 2-胺基-4-氯-Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2- 氟苯基}甲基）-1Η-味嗤-5-叛醯胺三氟醋酸鹽 將3-{[3-(胺基曱基）_6_氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯曱腈 (〇·〇41克，o.m毫莫耳）、2_(雙汛甲基乙基）氧基]幾基} 胺基）-4-氯基-1H-咪唑-5-羧酸與4-氣基-2-({[(l，l-二甲基乙基）氧 基]鼓基}胺基）-1Η-咪唑-5-羧酸之50:50混合物（0.047克，0.131 笔莫耳）、HATU (0.060克，〇.157毫莫耳）及DIpEA (〇 〇27毫升， 0.157毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜。將反應混合物在EtOAc與水之間萃取。將有機層以水洗 131518 -379- 200901969 滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，且使粗產物溶於二 氯甲烷(2毫升）中，及添加叮八(〇 5毫升，6 49毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相 HPLC純化（乙腈··水，具有〇1%τρΑ) ’獲得標題化合物（〇〇〇7 克’ 6.2%) ’為白色固體。1H雇尺（4〇〇 MHz，DMS〇_d6)占即瓜7 56 (dd, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.88 ( ^ s., 2H). ES MS : m/z 454 (M+l) 實例230B (自由態鹼）：2-胺基_4_氣_n-({4-氣基-3·丨(3_氯基_5_氰 基苯基）氧基]-2·氣苯基}甲基)_ih-味峻-5-叛酿胺
途徑B : 步驟A : 4-氣基-2-(甲硫基）-i_({p_(三甲基矽烷基）乙基]氧基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛 於-78 C下’將nBuLi (22.61毫升，54.3毫莫耳）逐滴添加至 2-溴基-4,5-二氯小({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H# 唑（18.78克，54.3毫莫耳）在四氫呋喃（THF) (2〇〇毫升）中之溶 液内’並將反應混合物攪拌20分鐘。慢慢逐滴添加二硫化 一甲炫(4_82毫升’ 54.3毫莫耳），及再持續授拌3〇分鐘。將 另外之nBuLi (22.61毫升，54.3毫莫耳）添加至溶液中，且再2〇 分鐘後，慢慢添加DMF (8.40毫升，1〇9毫莫耳）。將反應混 合物攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫，攪拌過夜，並蒸發至 一半體積。添加飽和NaHC〇3 (50毫升）與EtOAc (50毫升），且 131518 - 380 - 200901969 以EtOAc萃取水層。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及 藉矽膠層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（12.59 克 ’ 76%)，為透明油。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.69 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.88-1.01 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). 步驟B : 2-疊氮基-4-氣基-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-π米0坐-5-叛曱經 於〇°C下，將mCPBA (23.26克，94毫莫耳）添加至4-氯基-2-(曱 硫基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪唑-5-羧甲 醛（12.59克，41.0毫莫耳）在二氯甲烷（350毫升）中之溶液内。 1小時後，自冰浴移除溶液，並於室溫下攪拌4小時。藉過 濾移除固體’且將飽和NaHC03添加至濾液中，並將其以另 外之二氯曱烷萃取。使有機相脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及 濃縮’而得颯’為灰白色固體，使用之而無需進一步純化。 將颯與疊氮化鈉（4_00克，61.5毫莫耳）在DMF (200毫升）中之 溶液攪拌1小時。添加飽和NaHC03，同時在冰浴中冷卻， 並以CH2 (¾ (3 X 100毫升）萃取反應混合物。使有機層脫水乾 燥（Na2 S04)，過濾，濃縮，及藉矽膠層析純化（〇·3〇% EtOAc/ 己炫>)’以提供標題化合物，為黃色油（8.53克，69%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 9.73 (s，1H)，5.52 (s，2H)，3.55-3.67 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 步驟C · 2-豐乳基-4-氯基-1Η-Ρ米咬-5-缓酸 將 NaC102(21.7 克 ’ 240 毫莫耳）與 NaH2P04.2H2〇(19.9 克，144 毫莫耳）在H2〇 (51毫升）中之溶液，添加至2-疊氮基_4_氣基 131518 -381 - 200901969 -l-({[2-(三甲基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-η米嗤-5-叛甲酸（7.2 克’ 24.0宅莫耳）與2-甲基-2-丁稀（144毫升，在THF中之2M溶 液’ 2887毫莫耳）在THF (72毫升）與t-BuOH (17毫升）中之經攪 拌溶液内。將反應混合物於室溫下擾拌1小時，並以Et〇Ac 萃取。使有機層脫水乾燥（Na2S04) ’過濾’及乾燥，以提供 2- 疊氮基-4-氯基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪 。坐-5-羧酸，為透明油，其係被假定為定量，且使用之而無 需進一步純化。在室溫下，將上述酸（丨4〇毫莫耳）於TFA (2.15 笔升’ 27.9毫莫耳）在CH2 (¾ (2毫升）中之溶液内攪拌1小時。 添加飽和NaHC〇3，並以EtOAc洗滌混合物。單離水層，以1N HC1酸化’且以Et0Ac充分萃取。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，濃縮’並以己烷，及再一次以乙醚研製， 以提供標題化合物，為黃色固體。1H刪尺（4〇〇 MHz，DMS〇_d6) 5 ppm 13.33 (寬廣 s” 1H)，12.77 (寬廣 s，1H) 步驟D : 2-胺基-4-氯-N-({4-氯基氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 將2-疊氮基斗氯基-1H-咪唑_5_羧酸（〇 26克，14毫莫耳）、 3- {[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5氯基苯甲腈（〇 44 克，1.40毫莫耳）、μ乙基_3_(3二甲基丨胺基丙基）礙化二亞胺 鹽酸鹽（0.32克，1_68毫莫耳）及汴羥基苯并 三唑（0.28 克，1.82 毫莫耳）之溶液於室溫下攪拌過夜。添加NaHC〇3，並將溶液 以9.1 CI^Cl2 . MeOH萃取。使合併之有機相脫水乾燥 (NadO4) ’過濾，及濃縮，在萃取後，獲得2_疊氮基斗氯 氣基-3-[(3-氯基_5_氰基苯基）氧基]·2_氟苯基丨曱基）1H_咪唑_5一 131518 -382· 200901969 羧醯胺’使用之而無需進一步純化。然後，將上述粗製疊 氮化物與催化用之Pd/CaC03 (以鉛使其中毒）在EtOAc (20毫 升）中之溶液’於50 psi氫氣下攪拌2小時。使溶液經過矽藻 土過濾，蒸發’並藉矽膠層析純化（0-10%]\^〇11/(：112(：12)，獲 得標題化合物，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMS0-d6) 5 ppm 10.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (t, J=5.86 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, J=2.01 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.97 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.77 Hz, 2H). ES-LCMS ： m/z 454.0, 456.0, 458.0 (M+l). 實例231 : N-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-敗苯基}曱 基)-4·氣基-2-甲基-1H-咪唑-5-叛醢胺三氟醋酸鹽
步驟A : 3-[(6-溴基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]_5_氯基苯甲腈 於室溫及氮氣下，將亞硝酸第三-丁酯（4 81毫升，4〇 5毫 莫耳）逐滴添加至溴化銅（II) (7_23克，32.4毫莫耳）在乙腈（2〇 c. 亳升）中之懸浮液内。將混合物攪拌5分鐘，然後於55t油 浴中加熱。逐滴添加3-[(6-胺基-2_氟基·3_甲基苯基）氧基]_5氯 基苯甲腈(4·48克’ 16.19毫莫耳）在乙腈（25毫升）中之溶液。 在添加完成後，將反應混合物於55。(：下攪拌5分鐘，並冷卻 至室溫。添加冷0_5NHC1(150毫升），且以Et〇Ac萃取混合物。 使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。殘留物 之層析（EtOAc :己烷）’獲得4·40克所要產物與二溴化產物之 混合物，為白色固體。 131518 -383 - 200901969 步驟B: 3-{[6-溴基_3_(漠基甲基)_2_氟苯基]氧基丨_5_氯基苯甲腈 將3-[(6-溴基氟基-3-甲基苯基）氧基]-5-氯基苯甲腈（3 39 克，9.95 毫莫耳）、仰8 (1.949 克，10.95 毫莫耳）及 AIBN (〇.〇82 克’ 0.498毫莫耳）在四氯化碳（45毫升）中之混合物於回流下 加熱過仪。經過石夕藻土過濾反應混合物，並使濾液蒸發至 乾酒。殘留物之層析（EtOAc :己烷），獲得3_{[6_溴基_3_(漠基 甲基）-2-氟苯基]氧基}-5_氯基苯甲腈（1·35克，32.3%產率），為 無色油，其係結晶成白色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) (5 ppm 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.97 (s，1H)，4.45 (s，2H). 步驟C: 3-{[3-(胺基甲基)溴基_2_氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈 將3-{[6-、;臭基-3-(溴基甲基）_2_氟笨基]氧基卜5_氣基苯甲腈 (1.330克，3.17毫莫耳）與甲醇中之7M氨（2〇毫升，14〇毫莫耳） 在二氣甲烧（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑’並將殘留物以二氯甲烷研製，及在真空下乾燥，獲 得1_15克白色固體。層析（二氣甲烷：甲醇），獲得所要之產 物（0.507 克，45%)，為白色固體 D iHNMR(4〇〇MHz DMS〇 d6) (5 ppm 8.13 (寬廣 s·，1H)，7.80 (s, 1H)，7·72 (d，1H)，7.46 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.07 (s, 2H). 步驟D : N-({4-溴基-3-[(3-氯基氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-4-氯基-2-甲基_1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
將3-{[3-(胺基曱基）-6-漠基_2_氟苯基]氧基}_5_氣基苯曱腈 (0.050克’ 0.141¾莫耳）、4-氯基_2_甲基-1H-咪嗤-5-叛酸（0.023 克，0.141 毫莫耳）、HATU (〇·〇64 克，0.169 毫莫耳）及 DIPEA 131518 -384· 200901969 (0_029mlL0.169毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物於室溫下 攪拌過夜。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化（乙腈：水， 具有0.1% TFA) ’獲得標題化合物三氟醋酸鹽（〇 〇15克， 17.5%) ’ 為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (寬廣 s” 1H), 7·78 (s，1H)，7.58 (d，1H)，7.45 (s, 1H)，7.40 (s，1H)，7.25 (t， 1H), 4.46 (d, 2H), 2.21 (s, 3H). ES MS ： m/z 496, 498 (M+2). 實例232 : N-({4·漢基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氣基】·2-氣苯基}甲 基)-4-氣基-2-甲基-1Η-哺嗤-5-缓酿胺
將 EDC (0_060 克 ’ 0.311 毫莫耳）與 HOBt (0.042 克，0.311 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-溴基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯 甲腈（0.111克，0.311毫莫耳）與4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸 (0.050克，0.311毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將混合 物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以EtO Ac與飽和碳酸氫 鈉萃取，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。逆相HPLC (乙腈：水，具有0.1%甲酸），獲得標題化合物（0.019克，12%)， 為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 12.86 (寬廣 s_， 1H)，8_17 (寬廣 s·，1H)，7.77-7.88 (m，1H)，7.57-7.66 (m，1H)，7.46-7.55 (m，1H), 7_44 (寬廣 s” 1H)，7.22-7.35 (m，1H)，4.37-4.70 (m，2H)，2.28 (s， 3H). LCMS ： m/z 497, 499. 實例233 ·· 4-淡-N-({4-溪基-3·【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基)-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺 131518 •385 · 200901969
/ 將3-{[3-(胺基甲基）-6-溴基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈 (0.050 克 ’ 0.141¾ 莫耳）、4-漠基-2-曱基- ΙΗ-咪 °坐-5-叛酸（0.029 克，0.141 毫莫耳）、HATU (0.064 克，0.169 毫莫耳）及 DIPEA (0.029 毫升，0.169毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物於室溫下擾 拌過夜。以EtOAc與水萃取反應混合物。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉預備之LCMS純化（乙腈： 水’具有0.1%甲酸），獲得標題化合物（15毫克，19 6%)，為 白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.17 (寬廣 s., 1H)， 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.18-4.59 (m，2H)，2_21 (s，3H). ES MS : m/z 541，543. 實例234 : 4·溪-N-({4,5·二溪基氣基_5_|t基苯基）氧基】_2-
氟苯基}甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 3-氯基_5·{[2,3-二溴基·5-(漠·基甲基）-6-氟苯基]氧基}苯 曱腈 於3-[(6-溴基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]-5-氯基苯甲腈與 3-[(5,6-溴基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]_5_氯基苯甲腈（1 〇〇〇克， 約2.94毫莫耳）在四氣化碳（15毫升）中之混合物内，添加Ngs (0.575克’ 3.23毫莫耳）與AIBN (0·〇24克，（U47毫莫耳）。將混 合物於回流下加熱過夜。經過矽藻土過濾反應混合物，並 131518 -386- 200901969 使濾液蒸發至乾涸。殘留物之層析（EtOAc:己烷），獲得〇·345 克單溴基產物（〜90°/。單溴基，1〇%二溴基）及〇 6〇1克二溴基產 物SM與單溴基產物之混合物。將後述物質與含有類似混合 物之另一批料合併。層析（己烷：醋酸乙酯），獲得標題化 合物（0.195克）’為白色固體。1 η nmr (4〇〇 MHz,氯仿_d) (5 ppm 7.67 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (s, 2H). 步驟B : 3-{[3-(胺基曱基)_5,6_二溴基_2_氟苯基]氧基卜5_氯基苯 甲腈 將3-氯基-5-{[2,3-二溪基-5-(漠基甲基）_6·氟苯基]氧基）苯甲 腈（0_185克’ 0.371毫莫耳）與甲醇中之7]^氨（5毫升，35 〇毫莫 耳）在二氣甲烷（5毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑，並使殘留物藉層析純化（Me〇H :二氯曱烷），而得 所要之產物（37毫克，19.5%)，為白色固體。iHNMR (400 MHz， 甲醇-d4) ppm 7.80 (d，1H)，7·52 (t，1H)，7.25 (t，1H), 7.20 (d，1H), 3.82 (s, 2H). 步驟C : 4-溴-N-({4,5-二溴基-3-[(3-氯基-5_氰基苯基）氧基]_2_氟 本基}甲基）-2-曱基-1H-咪4· -5-缓醯胺三氟醋酸鹽 將 EDC (0.017 克，0.089 毫莫耳）與 HOBt (0_012 克，〇_〇89 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基曱基)-5,6-二溴基-2-氟苯基;]氧基卜5_氯基 苯曱腈（0.035克，0.081毫莫耳）與4-溴基_2·曱基_出_咪唑净叛 酸（0.017克，0.081毫莫耳）在DMF中之溶液内。將反應混合 物攪拌過夜，並藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有〇.% TFA)， 獲付標題化合物（0.028克’ 47%)，為白色粉末。1 η nmr (4〇〇 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8·29 (寬廣 s·，1Η), 7.82 (s, 1Η)，7.74 (d，1Η)， 131518 -387· 200901969 7.52-7.60 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 2.28 (s, 3H). ES MS m/z 622. 實例235 : 2-胺基-4_漠-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-|t基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基)-1Η-咪唑-S-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : (4->臭基-5-甲醯基-1Η-π米嗤-2-基）酿亞胺基二碳酸雙 (1，1-二曱基乙基）酯 將NBS (0.206克’ 1.156毫莫耳）添加至（4_曱酿基_ih_u米峻_2_ 基）醢亞胺基一奴酸雙（1，1-二甲基乙基）醋（0.300克，〇_964毫莫 耳）在DMF (3毫升）中之溶液内。將混合物於5(rc下加熱3小 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌2χ。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。層析（EtOAc :己烷），獲得所 要之產物（0.154克，41%)，為白色固體。iHNMR(4〇〇 MHz,氯 仿-d) 5 ppm 10.54 (寬廣 s.，1H), 9.54 (s，1H), 1_5〇 (s，18H). ES MS : m/z 390. 步驟B : 2-(雙{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基丨胺基）_4_漠基_1H_ 咪唑-5-羧酸 將亞氯酸鈉（〇·348克，3.84毫莫耳）與磷酸二氫鈉單水合物 (0.318克，2.306毫莫耳）在水(4毫升）中之溶液，添加至（4_溴 基-5-甲醯基-1Η-咪唑-2-基）醯亞胺基二碳酸雙（1,丨-二曱基乙 基）醋（0.150克，0.384毫莫耳）、2-曱基_2_丁烯（2M，在ΤΗρ中） (2.402毫升，4.80毫莫耳）、t_Bu〇H (2毫升）及丁证（6毫升）之 溶液中。將混合物於室溫下攪拌過夜，並以Et〇Ac萃取。使 131518 • 388 - 200901969 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以趟研製， 而得所要之產物（0.047克’ 30%)，為白色固體。ES Ms:疏4〇6 (M+1). 步驟C ·· (4-溴基-5-{[({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 本基}甲基）胺基]幾基}-1Η-ρ米唆-2-基）醢亞胺基二碳酸雙（[μ 二甲基乙基）醋 將 EDC (0.022 克 ’ 0.116 毫莫耳）與 HOBt (0.016 克，0.116 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯 曱腈（0.033克，0.106毫莫耳）與2-(雙{[(U_二甲基乙基）氧基] 獄基}胺基）-4-漠-1H-咪唑-5-羧酸(0.043克，0.106毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加飽 和碳酸氫鈉，並以EtOAc萃取反應混合物。使有機層以硫酸 納脫水乾燥’及濃縮。層析（MeOH :二氯曱烷），獲得所要 之產物（0.030克，34%)，為白色固體。 步驟D : 2-胺基-4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1Η-咪峻-5-竣醯胺三氟醋酸鹽 將TFA (3.30微升，0.043毫莫耳）添加至（4_溴基_5_⑽4-氣基 -3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-敦苯基}曱基）胺基]羰基卜1H_ 咪唑-2-基）隨亞胺基二碳酸雙（〖,μ二甲基乙基）醋（〇 〇3〇克， 0.043毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内。將混合物於 至溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相HPLC純化 (乙腈：水，具有〇.% TFA)，獲得標題化合物⑴毫克，41%)， 為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMS0_d6) 5 ppm 8 〇2_8 12 (m, 1H)，7.80 (s，1H)，7.46-7.53 (m，2H)，7·44 (s，1H)，7.35 (t, 1H)，6.61 (寬 131518 -389- 200901969 廣 s·，2H)，4.47 (s，2H)· ES MS m/z 499. 實例236 : 2-胺基-4-溪-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]_2-氟苯基}甲基HH-喷峻-5-叛酿胺
將TFA (2毫升，26.0毫莫耳）添加至（4-溴基-5-{[({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）胺基]羰基}-1Η-咪嗤 -2-基）醯亞胺基二碳酸雙（1，1_二甲基乙基）酯（1.130克，1.616毫 莫耳）在二氯曱烷（10毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下 攪拌過夜。將反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌1 小時，並藉過濾分離所形成之固體。使一部份（0.100克）自 乙醇再結晶，獲得標題化合物（0.071克，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 11.16 (寬廣 s” 1Η)，7.79-7.85 (m, 1Η)， 7.72-7.79 (m, 1H)，7.44-7.55 (m, 2H)，7.29-7.39 (m, 1H), 5.53 (寬廣 s” 2H), 4.24-4.68 (m, 2H). ES MS ： m/z 498, 500. 實例237 : 2-胺基-4-溴-N-({4-溴基-3-【(3-氣基-5·氰基苯基）氧 基】-2-氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 4-溴基-2-(甲硫基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛 標題化合物（1.00克，73%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自2,4,5-三溴基-1-({[2-(三甲基矽烷基） 131518 -390- 200901969 乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑（1.70克，3.91毫莫耳）。iHNMR^OO MHz，氯仿-d) 5 ppm 9.63 (s, 1H) 5_67 (s，2H) 3.56-3.64 (m，2H) 2_72 (s, 3H) 0.87-0.98 (m, 2H) -0.01 (s, 9H). 步驟B : 4-溴基-2-(曱磺醯基)-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛 於〇°C下’將mCPBA (0.40克，1.64毫莫耳）添加至4-溴基 -2-(甲硫基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑·5_ 羧曱醛（0.23克，0·66毫莫耳）在CH2C12(6.6毫升）中之溶液内。 / 2小時後’將反應混合物於室溫下再攪拌2小時。添加飽和 NaHC〇3，並以CH2 CL (3 X 10毫升）萃取溶液。使有機層脫水 乾燥（Na2 S04 )，過濾，濃縮，及藉矽膠層析純化（〇·25% EtOAc/ 己烷）’以提供標題化合物（0.21克，0.54毫莫耳），為白色固 體。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) d ppm 9.92 (s，1H) 6.07 (s，2H) 3.61-3.74 (m, 2H) 3.43 (s, 3H) 0.87-1.02 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). 步驟C : 2-疊氮基-4-溴基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛 標題化合物（0.13克’ 71%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自4-溴基-2-(甲磺醯基）-1-({[2-(三甲基 矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛（0.21克，0.54亳莫 耳）。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 9.64 (s, 1H) 5_50 〇, 2H) 3 58 (t, J=8.24 Hz, 2H) 0.91 (t, J=8.24 Hz, 2H) -0.02 (s, 9H). 步驟D : 2-疊氮基-4-溴-N-({4-溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唾-5-羧酿胺 131518 •391· 200901969 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用2_疊氮基·4_ 漠基-1-({[2-(二甲基珍烧基）乙基]氧基}甲基）嗤_5-缓甲 搭（0.13克’ 0.38宅莫耳）’以提供酸’為透明油，使用之而 無需進一步純化。以類似本文中所述之方法，採用上述酸 與3_{[3·(胺基甲基）-6-溴基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈(〇17 克’ 0.38毫莫耳），製成標題化合物（〇,15克，58%)，為透明 油。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 7.45 (dd, J=8.42, 1·28 Hz，1H) 7.37 (s, 1H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.12-7.19 (m, 2H) 7.02 (s, 1H) 5.55 (s, 2H) 4.66 (d, J=5.86 Hz, 2H) 3.50-3.62 (m，2H) 0.85-0.94 (m, 2H) -0.02 (s, 9H). 步驟E : 2-胺基-4-溴-N-({4-漠基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1-({[2-(三曱基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪 唑-5-羧醯胺 將2-疊氮基-4-溴-N-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基）甲基）_1H•咪 。坐-5-羧醯胺（0.030克，0.043毫莫耳）與Ca2 C03上之催化用鈀 (以鉛使其中毒）在THF (1毫升）中之溶液，於氫大氣壓下攪 拌過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，及蒸發，獲得標 題化合物（0.〇29毫克，定量），為透明油。！h NMR (4〇0 MHz，氣 仿-d) <5 ppm 7_43 (dd, J=8.47, 1·42 Hz，1H) 7.31-7.37 (m，1H) 7.21-7.26 (m, 1H) 7.11-7.17 (m, 1H) 7.06 (t, J=6.00 Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 5.69 (s, 2H) 4_85 (寬廣 s·，2H) 4·63 (d，J=6.04 Hz, 2H) 3.59-3.68 (m，2H) 0.86-0.94 (m, 2H) -0.03 (s, 9H). 步驟F : 2-胺基-4-溴-N-({4-漠基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2- 131518 -392- 200901969 氟苯基}甲基）-1Η-_唾-5-叛酿胺三氟醋酸鹽 標題化合物（0.002克，7%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以白色固體’得自2-胺基-4-溴-N-({4-溴基_3-[(3-氯芙 -5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）小川2_(三甲基石夕燒基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.029克，0,043毫莫耳）。伊、 題化合物之純化係藉逆相HPLC達成（水：乙腈，具有〇1% TFA)。丨 H NMR (400 MHz，T 醇-d4)占 ppm 7.51-7.61 (m’ 2H) 7·34 (t,
1=7.83 Hz, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H) 7.19 (s, 1H) 4.62 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 541.9, 543.8, 545.9 (M+l). 實例238 : 2_胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基】_2氣 苯基}甲基）-1Η·咪唑-4-羧醯胺
〇
步驟A : 2-(雙{[(1,1-二曱基乙基）氧基]獄基丨胺基）_1Η咪唑_4_ 羧酸 將亞亂酸納（0.505克，5.59 ¢:莫耳）與磷酸二氫納單水合物 (0.463克’ 3.35毫莫耳）在水（4毫升）中之溶液，添加至（4_甲醯 基-1H-咪唑-2-基）醯亞胺基二碳酸雙（11_二甲基乙基鴻（〇 174 克，0.559毫莫耳）、2-曱基-2·丁烯(21V[，在THF中）（3.49毫升， 6.99毫莫耳）、t-BuOH (2毫升）及THF (6毫升）之溶液中。將混 合物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯萃取反應混合物。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥’並蒸發溶劑。以醚研製殘留物， 且使所形成之白色固體在真空下乾燥，而得0.098克（53%)標 131518 -393 - 200901969 題化合物。MS m/z 326 (M-l). 步驟B : 2-胺基-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-4-羧醯胺 將 EDC (0.035 克 ’ 0.183 毫莫耳）與 HOBt (0.025 克，0.183 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基甲基>6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯 曱腈（0.048克，0_153毫莫耳）與2-(雙{[(1，1-二甲基乙基）氧基] 羰基}胺基）-1Η-咪唑-4-羧酸（0.050克，0.153毫莫耳）在DMF (2 毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取反應混合物。使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗製（4-{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）胺基]幾基LiH-。米嗤 -2-基）醯亞胺基二碳酸雙（1,1-二甲基乙基）g旨，為油狀物。將 三氟醋酸（〇_3毫升’ 3.89毫莫耳）添加至（4-{[({4-氯基-3-[(3-氯基 -5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）胺基]幾基卜1H_咪唑_2_基） 醯亞胺基二碳酸雙（1,1-二甲基乙基）g旨（0.066克，0.106毫莫耳） 在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過 夜，濃縮，及藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有ο」％甲酸）， 獲得標題化合物（0.017 克 ’ 27%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.09-8.18 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.30 (t，1H), 7.10 (s, 1H), 5.45 (寬廣 s·，2H), 4.44 (d, 2H). MS m/z 420 (M+l). 實例2洲：2_胺基-N-({4-溪基·3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟 苯基}甲基）-4-氣基-1Η-味咬-5-缓酿胺 131518 •394· 200901969
途徑A : /
步驟Α· 3-[(6-溴基-2-氟基_3_甲基苯基）氧基]·5_氯基苯〒腈 於室溫及氮大氣下，將亞硝酸第三_丁酯（4 37毫升，％ 7 毫莫耳）逐滴添加至溴化銅（11) (6.83克，3〇6毫莫耳 (30毫升）中之懸浮液内。將混合物攪拌5分鐘，然後加熱至 55 C，接著逐滴添加3-[(6-胺基-2-氟基_3_曱基苯基）氧基]5氣 基苯曱腈(6.77克，24.47毫莫耳）在MeCN (3〇毫升）中之溶液。 將褐色溶液於55°C下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。添加 冷0_5N HC1 (150毫升），接著為醋酸乙酯（4〇〇毫升）。將有機 層以鹽水（400毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮，以約80%純度獲得U克（78%) 3_[(6_漠基_2_氟基_3_甲基苯 基）氧基]-5-氯基苯曱腈。1 H nmr顯示所要之產物加上〜2〇% 副產物。以本身使用於下一實驗中。iH Nmr (4〇〇 MHz，氯 仿-d) 6 ppm 7.31-7.41 (m, 2H)，7.11-7.20 (m, 1H)，7.02-7.11 (m，1H)， 7.00 (d, 1H), 2.31 (s5 3H). 步驟B. 3-{[6-溴基-3-(漠基曱基）-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯曱 腈 將3-[(6-溴基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]-5_氯基苯甲腈（8Λ 克，23.78 毫莫耳）、NBS (5.08 克，28.5 毫莫耳）及 ΑΙΒΝ (0·195 克’ 1.189¾莫耳）在CCI4 (240毫升）中之混合物，於9〇°c及氮 大氣下加熱16小時。使混合物冷卻至〇°c，經過碎藻土過遽， 131518 - 395 - 200901969 及濃縮。使粗製黃色油在矽膠上純化（己烷/醋酸乙酯），獲 得2.75克（26%) 3-{[6-溴基(溴基甲基)_2_氟苯基]氧基}_5氯基 苯曱腈’為透明油。ihnmr(400MHz，氯仿-d) 5 ppm 744 (dd， 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.89-7.05 (m, 1H), 4.45 (d, 2H). 步驟C: 3-{[3-(胺基甲基）冬溪基_2_氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈 將3-{[6-溴基-3-(漠基甲基）_2_氟苯基]氧基}_5-氣基苯甲腈 ^ (2·5克’ 5·96毫莫耳）在四氫呋喃（THF) (50毫升）中之溶液， 於至溫及鼠氣下’逐滴添加至氨在MeOH中之7M溶液（42.6 毫升’ 298毫莫耳）内。將反應物攪拌16小時，然後，使反 應混合物蒸發至乾涸。將醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液 添加至殘留物中’並使混合物在分液漏斗中振盪。使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥’及蒸發溶劑。將殘留物藉層析以己 烷：醋酸乙酯純化’獲得標題化合物（0.453克，21%)，為白 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.76 (s，1H), 7.56 (d， f 1H)，7·39-7.46 (m，2H)，7.37 (m，1H)，3.70 (s，2H)，1.85 (寬廣 s·，2H). V 步驟D : 2_胺基-N-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}曱基）-4-氣基半0垒-5-缓醯胺三氟酷酸鹽 將 EDC (0.029 克，0.152 毫莫耳）與 HOBt (0.021 克，0.152 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）-6-溴基_2_氟苯基]氧基}-5-氣基苯 曱腈（0.049克，0.138毫莫耳）與2-(雙{[(1,1-二曱基乙基）氧基] 羰基}胺基）-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸（0.050克，0.138毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌1小時。以 ^OAc與飽和碳酸氫鈉萃取反應混合物。使有機層以硫酸鈉 131518 -396- 200901969 脫水乾燥，及濃縮成油。添加二氯甲烷（2毫升）與三氟醋酸 (0.5宅升，6.49毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑，且使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈··水，具有〇 1〇/〇 甲酸）’獲得標題化合物（〇.01〇3克，18%)。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm ΐι_〇5 (寬廣 s” 1Η)，7·75_7·85 (m，2H)，7.61 (山 1H)， 7.49 (s’ 1H)，7.43 (m，1H)，7.21-7.32 (m，1H)，5_82 (寬廣 s.，2H)，4.47 (d， 2H). LCMS : m/z 499 (M+l). 實例239 : 2·胺基-N-({4-溪基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基)-4-氣基-1H-咪唑-5-叛醢胺
途徑B : 步驟A: 3-{[3-(疊氮基曱基)_6_溴基_2_氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈 將疊氮化鈉（0.465克，7.16毫莫耳）添加至3-{[6-溴基-3-(溴基 甲基）-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（2.73克，6.51毫莫耳）在 DMSO (20毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜。 將反應混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌（3x)。使有機層以 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析以己烷：醋酸 乙酯純化，獲得標題化合物（2,05克，83%)，為油狀物。1 H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 7.50 (dd，1Η)，7.35 (s，1Η)，7.18-7.26 (m， 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.41 (s, 2H). 步驟B: 3-{[3-(胺基甲基)-6-溴基-2-氟苯基]氧基卜5-氣基苯甲腈 將三甲膦（1M，在THF中）（6_41毫升，6_41毫莫耳）與水（0.384 131518 •397· 200901969 毫升’21·36毫莫耳）’於室溫Τ ’添加至3_{[3-(疊氮基甲基)·6_ 溴基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯曱腈（163〇克，4 27毫莫耳）在 THF (30笔升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑。使殘留物藉層析以二氯甲烷：曱醇純化，獲得標 題化合物（1.21克，79%)，為白色固體。ιΗ舰尺（4〇〇他2, DMSO-d6) (5 ppm 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H)} 7.41 (t, 1H)，3·75 (s，2H)，1.92 (寬廣 s·，2H), 步驟C : 2-疊氮基-N-({4-溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 本基}曱基）-4-氣基-1Η-^ α坐-5-叛酿胺 將 EDC (0.331 克 ’ 1.726 毫莫耳）與 HOBt (0.233 克，1.726 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）_6_溴基_2_氟苯基]氧基卜5_氯基苯 曱月b (0.558克’ 1.569毫莫耳）與2-疊氮基-4-氣基-1H-咪唾-5-緩 酸（0.294克，1.569毫莫耳）在DMF (7毫升）中之溶液内。將混 合物於室溫下搜拌過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以 水與鹽水洗滌，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 而得粗製標題化合物（0.850克），為淡黃色固體。將此粗產 物取至下一步驟，無需進一步純化。 步驟D : 2-胺基-N-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}曱基）-4-氣基-1H·咪唑-5-羧醯胺 於壓力容器中，將Lindlar觸媒（0.167克，0.078毫莫耳）添加 至2-疊氮基-N-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-4-氣-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.824克，1.569毫莫耳）在醋酸乙 酉旨（30毫升）中之懸浮液内。將容器抽空’並以氮沖洗，然 後抽空，及充填氫（50 psi)。將反應混合物授拌7小時，接著 131518 -398- 200901969 經過矽藻土過濾。使濾液蒸發至乾涸，並將殘留物以乙醇 研製，及在真空下乾燥，獲得標題化合物（〇.35〇克，44%), 為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 10.95 (寬廣 s·, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (t5 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.79 ( ^ s., 2H), 4.45 (d, 2H). ES MS m/z 498 (M-H). 實例240 : 2-胺基-N-({4-溪基-3-[(3-氱基_5_甲基苯基）氧基]-2-氟 苯基}甲基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
將 EDC (0.043 克 ’ 0.225 毫莫耳）與 HOBt (0.030 克，0.225 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2·氟苯基]氧基}-5-甲基苯 曱腈（0.〇59克，0.2〇5毫莫耳）與之·(雙{[(U_二曱基乙基）氧基] 羰基}胺基）-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸(〇·〇74克，0.205亳莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加飽 和碳酸氫納，並以EtOAc萃取溶液。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥’及濃縮。使粗產物溶於二氣曱烷（2毫升）中，且添加 三氟醋酸（0.3毫升’ 3_89毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過 夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相HPLC純化，獲得標題化 合物（0.034 克，44%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.94-8.04 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (寬廣 s·，1H)，7.12 (s，1H)，4.49 (d，2H)，2.33 (s，3H). ES MS m/z 434 (M+l). 實例241 : N-({4-演基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲 131518 •399· 200901969 基）-4-氣基-2-(羥甲基）-1Η_咪唑-5-羧醯胺
將 EDC(0.025 克，0.131 毫莫耳）與 HOBt(0_018 克，0.131 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-溴基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯 曱腈（0.042克，0.119毫莫耳）與4-氣基-2-({[(l，l-二甲基乙基X二 甲基）破烷基]氧基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.050克，0.119毫莫耳）在DMF (2毫升）中 之溶液内。將混合物於室溫下攪拌4小時，添加飽和碳酸氫 鈉’並以EtO Ac萃取溶液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮。使粗產物溶於二氣曱烷（2毫升）中，且添加三氟醋酸 (0.3毫升，3.89毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發 溶劑’並使殘留物藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有0.1% 甲酸），獲得標題化合物（0.030克’ 47%)，為白色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 ppm 12,99 (寬廣 s·, 1Η)，8.32-8.41 (m，1Η), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.31 (t，1H), 5·54 (寬廣 s_，1H)，4_45_4·53 (m，2H)，4_37_4·44 (m, 2H). ES MS ： m/z 512, 514. 實例242 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5_|l基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-5-甲基·2_酮基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧醯胺
步驟A : 5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-叛酸乙酯 131518 • 400- 200901969 將（2E)-2-(經亞胺基）-3-酮基丁酸乙醋（8.50克，53·41毫莫耳） 與 10% Pd/C (0.42 克）在 EtOH (25 毫升）與 HC1 之 1.5M 溶液(40 亳 升）中之混合物於氫（50 psig)下攪拌4小時。將容器小心地抽 氣，然後，經過石夕藻土過遽混合物，接著，將其以EtOH洗 滌。使遽液猶微濃縮，以移除一部份EtOH，但水浴保持低 於40°C。將5M HC1水溶液（5毫升）添加至黃色溶液中，並在 室溫下，將其逐滴添加至KOCN (6.50克，80.12毫莫耳）在水 (25毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌3天，然 後冷卻至〇°C。2小時後，過濾沉殿物，並以MeOH/水之冷1:1 混合物（20毫升）洗滌’及在真空下乾燥，而得丨7〇克（19〇/0) 標題化合物，為灰色粉末。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.61 (寬廣 s.，1H)，10.14 (寬廣 s·，1H)，4.16 (d，2H), 2_20 (寬廣 s·， 3H), 1.23 (t, 3H). LCMS m/z 171.3 (M+H). 步驟B. 5-曱基_2_酮基-2,3-二氫-1H-咪嗤-4-叛酸 將5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-0米。坐-·4-幾酸乙醋（i.oo克，5.88 毫莫耳）在3N NaOH (5.88毫升）中之溶液加熱至65。〇，歷經2 小時’然後冷卻至室溫。過濾混合物，然後逐滴添加至濃 H2S〇4(1.10毫升）在水（7_35毫升）中之經攪拌溶液内。將混合 物攪拌2小時’然後過滤。以水(2 X 1〇毫升）洗務固體，接 著在真空下乾燥，獲得0.65克（78%)標題化合物，為白色固 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.21 (d，1H), 10.52 (寬廣 s” 1H)，9.77-10.21 (m，1H)，1.95-2.35 (m，3H). 步驟C. N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-5-甲基-2-晒基-2,3-二氫-1H-咪唆-4-緩酿胺 131518 •401 - 200901969
將DIPEA (0.20毫升，U6毫莫耳）添加至3_{[3_(胺基甲基）_6· 氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈（〇15克，〇 48毫莫耳）、5_ 甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-咪唑斗羧酸（0.080克，0.58毫莫耳）及 HATU (0.24克，0.63毫莫耳）在dmf (3毫升）中之混合物内。 將黃色溶液於室溫及氮氣下攪拌24小時，然後，添加醋酸 乙醋（50毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）。分離有機 層，以飽和碳酸氫鈉溶液（50毫升）、水（5〇毫升）、鹽水（5〇 毫升）洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。過濾混合物，及在真空 下移除溶劑。使粗製物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 〇 1% TFA) ’獲得標題化合物（〇 20克，1〇%)，為白色固體。！ η (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 10.42 (寬廣 s_，1H), 9_75 (寬廣 s” 1H) 7.74-7.95 (m，2H), 7.42-7.57 (m，3H)，7.37 (t, 1H)，4.44 (d，2H)，2.20 (s, 3H). LCMS m/z 437.0 (M+H). 實例243 : N-({4-氣基-3-丨(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）乙基-1H-P比洛-2-叛酿胺 F Ο
步驟A : 3-氯基-5-({6-氯基-3-[(乙胺基）甲基；]_2_氟苯基}氧基）苯 甲腈 將3-{[3-(溴基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5-氯基苯甲腈 (0.50克，1.33毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液，逐滴添加至 EtNH2(6.67毫升’ 13.33毫莫耳）在THF中之2M溶液内。將燒 瓶畨封，並於室溫下檀拌過夜。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與 131518 -402- 200901969 飽和NaHC〇3溶液（loo毫升）。將有機層以鹽水（15〇毫升）洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物（〇 48 克，定量），為黃褐色固體。iH NMR顯示標題化合物加上 少量殘留之 EtNH2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 8.04 (寬 廣 s_，1Η)，7.83 (s，1Η)，7.62 (s，2Η), 7_45-7_55 (m，2Η)，4·14 (s, 2Η)，2.95 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). LCMS m/z 340.0 (M+H). 步驟B. N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]氟苯基}曱 基）·Ν-乙基-1H-吡嘻-2-叛醯胺 將DMF (3毫升）與DIPEA(0.1毫升，0.59毫莫耳）添加至HATU (0.12克’ 0_32毫莫耳）、3-氯基-5-({6-乳基-3-[(乙胺基）曱基]·2· 氟苯基}氧基）苯甲腈（0.10克，0.29毫莫耳）及1Η-ρ比洛-2-綾酸 (0.05克’ 0.41毫莫耳）之混合物中。將黃色溶液於室溫及氮 大氣下攪拌48小時，然後，添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與飽和 NaHC03溶液（100毫升）。將有機層以飽和NaHC03溶液(2 X 100 毫升）、鹽水（150毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化(MeCN/水+ 0.1% TFA)， 獲得標題化合物（0.039克，31%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 11.51 (s，1H)，7.82 (寬廣 s” 1H)，7.08-7.68 (m， 3H), 6.74-7.04 (m, 1H), 6.24-6.62 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.56-5.10 (m, 2H), 3.54-3.88 (m, 2H), 0.96-1.45 (m, 3H). LCMS m/z 433.9 (M+H). 實例244 : N-({4-氯基-3-[(3_氯基各氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-N-乙基-1H-咪唑-4-羧醯胺 131518 -403- 200901969
將DMF (3毫升）與DIPEA ((U毫升，ο.%毫莫耳）添加至似川 (〇·12克’ 0.32毫莫耳）、3·氯基氯基_3_[(乙胺基）甲基]_2_ 氣苯基}氧基）苯甲腈（〇·1〇克，〇 29毫莫耳）及1Η_咪唑_4•羧酸 (0.05克’ 〇·41毫莫耳）之混合物中。將黃色溶液於室溫及氮^ 大氣下攪拌48小時，然後，添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與飽和 NaHC〇3溶液（1〇〇毫升）。將有機層以飽和NaHC〇3溶液(2 X 1〇〇 耄升）、鹽水（150毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及 濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)， 獲得標題化合物（0.046克，36%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47-8.80 (m, 1H), 7.89-8.03 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 4.69-5.18 (m, 2H), 3.33-3.79 (m, 2H), 1.01-1.27 (m, 3H). LCMS m/z 431.2 (M-H). 實例245 : 4·溴-N-({4_氣基-3-[(3_氣基_5_氰基苯基）氧基】苯基}甲 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
將DMF (5毫升）添加至3-{[5-(胺基甲基）_2_氣苯基]氧基卜5_ 風基笨甲腈鹽酸鹽（0.125克’ 0.379毫莫耳）、4-漠基-2-甲基-1H· 咪唑·5-羧酸（0.093克，0.455毫莫耳）及haTU (〇 173克，〇 455毫 莫耳）之混合物中。將混合物攪拌5分鐘，然後添加DIpEA (0.132毫升，0.758毫莫耳），並將黃色溶液於室溫及氮大氣 131518 •404· 200901969 下攪拌2小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（3〇毫升）與％〇 (1〇 毫升）’且過濾此懸浮液’獲得〇.5〇克不溶性白色固體。將 濾液以醋酸乙酯（75毫升）萃取，並以飽和NaHC〇3水溶液（2 X 50毫升）、水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾’及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化（己烷/醋酸 乙西曰），以約70%純度獲得標題化合物（0.075克，41%)。將此 物質藉逆相HPLC進一步純化(MeCN/H2 Ο + 0.1% TFA)，獲得標 題化合物（0.043克，24%)，為白色粉末。1 η NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6+CD3OD) d ppm 7.66 (寬廣 s_，1H)，7.54 (d, 1H)，7.16-7.35 (m，4H)，4.44 (寬廣 s·，2H)，2·25 (s，3H). LCMS m/z 481.0 (M+H). 實例246 : 4-溴-N-({4·氯基_3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
將DMF (5毫升）添加至3-{[5-(胺基曱基）_2·氯苯基]氧基卜5_ 氯基苯甲腈鹽酸鹽（0.115克，0.349毫莫耳）、4-溴基-1H-味嗤 -5-羧酸（0_070克，0.366毫莫耳）及HATU (0.159克，0.419毫莫耳） 之混合物中。將混合物攪拌5分鐘，然後添加DIPEA (0.122 毫升’ 〇_698毫莫耳），並將黃色溶液於室溫及氮大氣下攪拌 2小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）與醋酸乙酯（75毫 升）。分離有機層，以飽和NaHC03水溶液（2 X 50毫升）、水（50 毫升）、鹽水（50毫升）洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)， 131518 -405 - 200901969 獲得標題化合物（0.026克，16%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7.74 (寬廣 s.，1H)，7.49-7.56 (m，2H), 7.30 (d， 1H)，7.16-7.24 (m，3H)，4.57 (寬廣 s·, 2H)_ LCMS m/z 467.1 (M+H). 實例247 : 4-溴-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2,4-二氟苯基} 甲基）-1Η-咪唑·5-羧醯胺
步驟A : 3-氣基-5-[(2,6-二氟-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈 於〇°C及氮大氣下’將KOtBu在THF中之1Μ溶液（4.41毫升， 4.41毫莫耳）添加至2,6-二氟-3-曱基酚（3克，20.82毫莫耳）在 DMSO (10毫升）中之溶液内。1〇分鐘後，添加3_氯基_5_氟基 苯曱腈（3.24克，2〇.82毫莫耳）與18-冠-6謎（0.550克，2_082毫莫 耳）’並將溶液加熱至135°C。6小時後，使褐色溶液冷卻至 室溫’且添加水（100毫升）與醋酸乙酯（15〇毫升）。分離有機 層’以水（2 X 150毫升）、鹽水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（己烷/醋酸 乙醋）’獲得標題化合物（4·05克’ 70%)，為白色固體 (N401M1-100)。】H NMR (400 ΜΗζ，氯仿 _d) d ppm 7 36 (t，iH), 7 2〇 (t, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). 步驟B : 3-{[3-(溴基曱基）_2,6-二氟苯基]氧基}_5_氣基苯甲腈 使3-氯基-5-[(2,6-二氟-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈（4 〇5克， 14.48毫莫耳）與nbs (3,09克，17.38毫莫耳）在四氣化碳（5〇〇毫 升）中之溶液脫氣，並於氮大氣下加熱至9〇〇c。約5分鐘後， 131518 -406- 200901969 0.724毫莫耳），且將溶液加熱6小時。使
(2.9克，56%) ’為白色固體。1H麗尺（4〇〇 MHz 添加 AIBN (0.119 克， 溶液冷卻至〇°C，然 獲得標題化合物 Hz，氯仿-d)占ppm 7.31-7.40 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 4.51 (s, 2H). 步驟C : _{[3-(胺基甲基)-2,6-二氟苯基]氧基卜5_氯基苯曱腈 將氨在MeOH中之7M溶液（45.8毫升，321毫莫耳），於室溫 下，添加至3-{[3-(溴基甲基）_2,6_二氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲 腈（2.3克，6.41毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液内。將反應 物加蓋，並於室溫下攪拌16小時，然後在真空下濃縮至乾 /固。添加醋酸乙醋（200毫升）與飽和NaHC03水溶液（300毫 升）。分離有機層，以飽和NaHC03水溶液(2 x 200毫升）、水 (200毫升）、鹽水(200毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過滤， 及濃縮’而得白色固體。使粗產物於石夕膠上純化（1〇0/〇 MeOH/DCM) ’獲得標題化合物（1.63克，86%)，為白色固體 (N4011-13-100)。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.82 (s, 1H), 7.40-7.66 (m，3H)，7.31 (t，1H)，3_75 (s，2H)，1.86 (寬廣 s·，2H). 步驟0:4-溴->1-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2,4-二氟苯基}甲 基）-1H-咪嗤-5-叛酿胺 將0_(5毫升）添加至3-{[3-(胺基甲基）-2,6-二氟苯基]氧 基}-5-氣基苯甲腈（0.093克，0.316毫莫耳）、4-氯基-l-({[2-(三甲 基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.105克，0.379毫 莫耳）及HATU (0.144克，0.379毫莫耳）之混合物中。將混合 物攪拌5分鐘，然後添加DIPEA (0.110毫升，0.631毫莫耳）， 131518 • 407- 200901969 並將黃色溶液於室溫及氮大氣下攪拌16小時。LC]V[S顯示所 要之產物（m/z 553)。在真空下移除DMF，且使殘留物溶於 DCM(2毫升）中。添加TFA(1毫升），並將溶液攪拌過夜，接 著濃縮至乾涸。使粗製物質藉逆相HPLC純化，且在分液漏 斗中合併所要之溶離份，以飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）洗 務’及以醋酸乙酯（75毫升）萃取。分離有機層，以飽和 NaHC〇3水溶液（5〇毫升）、水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及濃縮，獲得標題化合物（〇麵 克，60%)，為白色粉末。lpj NMR (400 MHz, DMS0-d6+D20) δ ppm 7.67-7.87 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H). LCMS m/z 424.0 (M+H). 實例248 : 4-氣-N-[(4-氯基-3-((3-1基-5-(2-丙烯小基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）曱基]甲基-1H-咪唑-5-羧醢胺三氣醋酸鹽
步驟A : 3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_(2_丙烯小 基）苯曱腈 將3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5_溴基苯曱腈 (0.62克，1.744毫莫耳）' 三丁基（2_丙烯_丨_基）錫烷（〇 924克， 2.79毫莫耳）及Pd(PPh3)4(〇.201克，0.174毫莫耳）在ν,Ν-二甲基 曱醯胺（DMF) (14毫升）中之混合物，於微波反應器中，在12〇 °C下加熱30分鐘。使容器冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（2〇〇 宅升）與水（200宅升）。分離有機層，以鹽水（2⑻毫升）洗務， 131518 •408- 200901969 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純 化（己烧/醋酸乙酯），獲得0 38克3-{[3_(胺基甲基）各氯基_2_ 氟笨基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基）苯甲腈與B113 SnBr之混合物。使 用此物質，無需進一步純化。N4〇11_3〇_1〇〇。1H Nmr (4〇〇 Μ% 氯仿-d) 5 ppm 7.20-7.29 (m，2H)，7·17 (s，1H)，7.02 (s，1H)，6.84 (s，1H)， 5.78-5.96 (m5 1Η), 5.01-5.18 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.37 (d, 2H). 步驟B : 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基}_2_ 氟苯基）曱基]-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 將3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2-亂苯基]氧基}_5-(2-丙稀-1-基） 苯曱腈（0.38克，1.200毫莫耳）、4-氣基-2-曱基-1H-咪唑-5-羧酸 (0.462 克，1.440 毫莫耳）、EDC (0.276 克，1.440 毫莫耳）及 HOBt (0.220克，1.440毫莫耳）在N，N-二曱基甲醯胺（DMF) (20毫升） 中之溶液，於室溫及氮大氣下攪拌16小時’然後，添加醋 酸乙酯（100毫升）與飽和NaHC03水溶液（100毫升）。分離有機 層，以飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）、水（1〇〇毫升）洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化 (己烷/醋酸乙酯），但以僅〜70%純度獲得0.40克（73%)所要之 化合物。使此物質藉逆相HPLC進一步純化（MeCN/水+ 0.1% TFA) ’ 獲得標題化合物（0.14 克，20%)。1 H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) 6 ppm 7.20-7.41 (m, 3H)，7.03 (s，1H)，6·98 (s, 1H)，5.78-6.00 (m, 1Η), 4.98-5.14 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.35 (s, 3H). LCMS m/z 457.1 (M-H). 實例249 : 4-氱-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基-2-氟苯 基}甲基）·2·甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 131518 -409- 200901969 F 〇
N
>-N 步驟A : ({4-溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基） 胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 於〇°C及氮氣下，將b〇C20 (2.183毫升，9.40毫莫耳）添加 至3-{[3-(胺基甲基）_6_溴基_2•氟苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈(3 〇4 克’ 8.55宅莫耳）在氯仿（75毫升）中之溶液内。使黃色溶液 溫熱至室溫，並攪拌24小時。添加飽和NaHC03溶液（300毫 升）與(¾ (¾ (200毫升）。分離有機層，以鹽水溶液（3〇〇毫升） 洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化（己 炫/醋酸乙醋）’獲得標題化合物（2.9克，71%)，為白色固體。 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 7.45 (dd，1H)，7.36 (t，1H), 7.24 (t， 1H)，7·15 (t，1H)，6_99-7.〇2 (m，1H), 4.97 (寬廣 s” 1H)，4.37 (d，2H)，1.46 (s, 9H). 步驟B : ({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_乙烯基_2_氟苯基}甲 基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 將（{4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）胺 基甲酸1，1-二甲基乙酯（0.64克，1.404毫莫耳）、乙烯基三氟硼 酸鉀（0.282克，2.107毫莫耳）、U，-雙（二苯基膦基）二環戊二 稀鐵-二氣化把（II)二氣甲院錯合物（0 046克，0.056毫莫耳）及 三乙胺（0.294毫升，2.107毫莫耳）在正-丙醇（15毫升）中之混 合物，於氮大氟下加熱至l〇〇°C，歷經4小時。使反應物冷 卻至室溫，並添加水（150毫升）與醋酸乙酯（15〇毫升）。分離 131518 -410- 200901969 有機層’以鹽水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，經過 碎藻土過渡，及濃縮。使混合物溶於正-丙醇（15毫升）中， 且添加乙烯基三氟硼酸鉀（0.56克，4.22毫莫耳）、^，-雙（二 本基鱗基）一環戊 >一稀鐵- 一鼠化把（II)二氯甲院錯合物（〇 046 克’ 0.056毫莫耳）及三乙胺（0.63克’ 6·33毫莫耳）。將混合物 在氮大氣下加熱至100°C，歷經8小時。使反應物冷卻至室 溫’並添加水（150毫升）與醋酸乙酯（150毫升）。分離有機層， 以鹽水（150毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，經過石夕蕩土過 遽’濃縮’及在砍膠上純化（己烧/醋酸乙g旨），以約9〇%純 度獲得標題化合物（0.52克，83°/。）。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 7.40 (d，1H)，7.26-7.33 (m，2H)，7· 12 (t，1H)，6·98 (d，1H)，6.69 (dd，1H)，5.82 (d，1H)，5.36 (d，1H), 4.97 (寬廣 s” 1H), 4.38 (d，2H)，1.46 (s, 9H). 步驟C : ({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基） 胺基曱酸1，1-二甲基乙酯 將（P-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙稀基-2-氟苯基}甲基） 胺基曱酸U-二甲基乙酯（0.5克，1.241毫莫耳）、苯硫醚（0 021 毫升，0.124毫莫耳）及Pd/C (0.132克，0.124毫莫耳）在醋酸乙 酯（80毫升）與甲醇（80毫升）中之混合物，於室溫及氫氣層（45 Psi)下攪拌3小時。將容器小心地抽氣，並經過矽藻土過遽 混合物’及乾燥，獲得標題化合物（0.5克，95%)，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.76 (t，1H)，7.29-7.43 (m， 3H)，7.18-7.23 (m，2H)，4.16 (d，2H), 2.45-2.53 (m，2H)，1.38 (s, 9H)，1_08 (t, 3H). LCMS m/z 403.1 (M-H). 131518 -411 - 200901969 步驟D: 3-{[3-(胺基甲基)_6_乙基_2_氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈 於室溫及氮大氣下，將TFA(1.9〇3毫升，24.70毫莫耳）添加 至（{3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_4_乙基_2_氟苯基）甲基）胺基 甲酸1,1-二甲基乙酯（0.5克，1.235毫莫耳）在DCM (30毫升）中 之溶液内。16小時後，使溶液在真空下濃縮。添加飽和 NaHC〇3溶液（100毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升），並將混合物搜 拌1小時。分離有機層，以水（1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗 滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化合物（〇 38 克，>99%)，為褐色油。iH nmr (棚MHz，氯仿_d)占ppm 7.29-7.33 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (d, 2H), 1.54 (d, 2H), 1.13-1.19 (m, 3H). 步驟E: 4-氣-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4·乙基氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）_6_乙基_2_氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈 (0.075克’ 0.246毫莫耳）、4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸（0.040 克，0.246 毫莫耳）、EDC (0.047 克，0.246 毫莫耳）及 HOBt (0.038 克’ 0.246毫莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液，於室溫及氮大 氣下攪拌1小時’然後，添加醋酸乙酯（100毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）。分離有機層’以飽和NaHc〇3水溶 液（1〇〇毫升）、水（100毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使此物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 〇.1% TFA)。 將所要之產物以飽和NaHC〇3溶液洗滌，並以醋酸乙酯萃 取。分離有機層，以飽和NaHC03水溶液（50毫升）、水（5〇毫 升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題化 131518 -412- 200901969 合物（0.052克，47%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz,氣仿 d) 5 ppm 11.06 (寬廣 s.，1H), 7.29 (s，1H)，7.20 (d，1H)，7.03-7.12 (m， 3H), 6.97 (s, 1H), 4.67 (d, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.13 (t, 3H). LCMS m/z 447.05 (M+H). 實例250 : 4-氣_N-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基】-4-乙基-2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟Α: 4-氯-Ν-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基-2-氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3-(胺基甲基）-6-乙基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯曱腈 (0.075克，0.246毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}曱基)-1Η-咪唑-5-羧酸(0.075克，0.271毫莫耳）、EDC (0.052 克，0.271毫莫耳）及HOBt (0.041克，0.271毫莫耳）在DMF (4毫 升）中之溶液，於室溫及氮大氣下攪拌16小時，然後，添加 醋酸乙酯（100毫升）與飽和NaHC03水溶液（100毫升）。分離有 機層，以飽和NaHC03水溶液（100毫升）、水（1〇〇毫升）洗蘇， 以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使物質於石夕膠上純化（己 烷/醋酸乙酯），以約85%純度獲得標題化合物（0.12克， 74%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 7.65 (s，1H)，7.34 (t，1H)， 7.28-7.32 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.57 (q, 2H), U8 (t, 3H), 0.95 (t, 2H). 步驟B: 4-氯-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基-2-氟苯基} 131518 -413- 200901969 甲基）-1H-咪唑-5-羧醯胺 將5-氯-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基·2·氟苯基}甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唑_4_羧醯胺 (0.12克，0.213毫莫耳）與TFA (1.641毫升，21.29毫莫耳）之溶 液’於室溫及氮大氣下攪拌16小時，然後，使溶液在真空 下濃縮。使此物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)。 將所要之產物以飽和NaHC〇3溶液洗滌’並以醋酸乙酯萃取。 分離有機層，以飽和NaHC〇3水溶液（50毫升）、水（5〇毫升） 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮，獲得標題化合物 (0.059 克 ’ 61%)，為白色固體。NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.15 (t, 3H). LCMS m/z 434.1 (M+H). 實例2M : 2-胺基-4-氣-N-({3-[(3-氯基-S-氰基苯基）氧基]-4-乙基 -2-氟苯基}甲基）·ιυ-味嗤-5-叛酿胺
將3-{[3-(胺基甲基）-6_乙基_2_氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈 (0.075克，0.246毫莫耳）、2-疊氮基-4-氣基-1Η-咪唑-5-羧酸（0.051 克，0.271 毫莫耳）、EDC (0 052 克，〇 2Ή 毫莫耳）及 H〇Bt (〇 〇41 克’ 0.271毫莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液，於室溫及氮大 氣下授拌16小時’然後，添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（100毫升）。分離有機層，以飽和NaHC〇3水溶 液（1〇〇毫升）、水（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾’ 131518 -414- 200901969 及濃縮。添加醋酸乙酯（20毫升）與Lindlar觸媒（0.026克，0.247 宅莫耳）’並將混合物在室溫及氮大氣下（55 psig)授摔19小 時。將谷器小心地抽氣，且使混合物經過秒藻土過濾、，濃 縮，藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)，獲得標題化合 物（0.059 克 ’ 51%) ’ 為白色固體。iHNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.93 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H)} 1.08 (t, 3H). LCMS m/z 450.1 (M+H). 實例252 : 4-氣-N_{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_4_(二氟甲基)·2_ 氟苯基】甲基}-1Η-味唾-5-叛酿胺
步驟A : ({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟基_4_甲醯基苯基} 曱基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 (, 將四氧化锇（0_156毫升’ 0.012毫莫耳）添加至（{3-[(3-氣基-5- 氰基苯基）氧基]-4-乙稀基-2-氟苯基}甲基）胺基曱酸ι，ι_二曱 基乙酯（0_25克，0.621毫莫耳）與過碘酸鈉（〇 398克，丨862毫莫 耳）在THF (4毫升）與水（2毫升）中之混合物内。白色沉澱物 形成，並將此漿液於室溫下攪拌過夜。添加水（75毫升）與 醋酸乙酯（75毫升）’且分離有機層，以水（75毫升）、鹽水（75 毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得標題 化合物（0.153克，60%)，為白色固體β 1 η NMR (4〇〇 MHz，氯 仿-d) (5 ppm 10.16 (s，1H)，7.77 (d，1H)，7.46 (t，1H), 7.39 (d, 1H)，7.19 131518 -415- 200901969 (t，1H)，7.07 (s，1H)，5.05 (寬廣 s” 1H)，4.46 (d，2H)，1.46 (s，9H). 步驟B : {[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-(二氟甲基氟苯基] 甲基}胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 將（{3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟基-4-甲醯基苯基}曱 基）胺基甲酸U-二甲基乙酯（0.15克，0.371毫莫耳）與DAST (0.098毫升，0.741毫莫耳）在二氣曱烷（6毫升）中之溶液，於 室溫下攪拌16小時，然後，添加水（15毫升）與醋酸乙酯（25 毫升）。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮，獲得標題化合物（0.152克，94%)，為橘色固體。ιΗ NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.39-7.52 (m，2H)，7.37 (t，1H), 7.15 (t， 1H)，7.03 (s，1H)，6_76 (t，1H)，4_98 (寬廣 s.，1H)，4.42 (d，2H)，1.46 (s， 9H). 步驟C : 3-{[3-(胺基曱基)-6-(二氟曱基)_2_氟苯基]氧基}_5_氣基 苯甲腈
將{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_(二氟曱基）_2_氟苯基]甲 基}胺基甲酸U-二甲基乙酯（〇_152克，〇·356毫莫耳）與TFA (1.372毫升，17.81毫莫耳）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液，於 至/m及氣大氣下擾拌16小時。使溶液在真空下濃縮，獲得 標題化合物，為橘色油，使用之而無需進一步純化。lHNMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.40-7.52 (m，2H)，7_31 (S，1H)，7.23-7.26 (m， 1H)，6.89 (s，1H)，6.74 (t，1H)，4.19 (寬廣 s_，2H). 步驟D : 4-氯-N-{[3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_4_(二氟曱基)_2_ 氟苯基]甲基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺 將3-{[3·(胺基甲基）-6_(二氟甲基）_2_氟苯基]氧基}_5氯基苯 131518 -416· 200901969 曱腈（0.08克，0.245毫莫耳）、4-氯基-l-({[2-(三曱基矽燒基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-_ °坐-5-致酸（0.068克，0.245毫莫耳）、edC (0.047 克，〇_245 毫莫耳）及 HOBt (0.037 克，0.245 毫莫耳）在 DMF (4毫升）中之溶液’於室溫及氮大氣下攪拌16小時，然後， 添加醋酸乙酯（30毫升）與飽和NaHC03水溶液（30毫升）。分離 有機層，以飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）、水（30毫升）、鹽水 (30毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此殘 留物與TFA (0_019毫升，0.246毫莫耳）在二氯曱烷（1〇毫升）中 之溶液於室溫及氮大氣下擾摔16小時。在真空下移除溶劑， 並使所形成之油藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)。將 所要之化合物以飽和NaHC03水溶液（25毫升）洗滌，且以醋 酸乙酯（25毫升）萃取。分離有機層，以水(25毫升）、鹽水（25 毫升）洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得標題 化合物（0.034克’ 30%)，為白色粉末。1 η NMR (400 MHz,曱 醇-d4) <5 ppm 7.73 (s，1H)，7.44-7.63 (m, 3H), 7·27 (d，2H), 6.92 (t, 1H), 4.70 (s, 2H). LC/MS m/z 453.2 (M-H). 實例253 : 2-胺基-4-氣-N-{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基卜4-(二氟 甲基)-2-氟苯基】甲基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺
將3-{[3-(胺基曱基）-6-(二氟曱基)_2_氟苯基]氧基}-5-氯基苯 甲腈（0.08克，0.245毫莫耳）、2-疊氮基-4-氯基-1H-咪唑-5-羧酸 (0.046 克，0.245 毫莫耳）、EDC (0·047 克，0.245 毫莫耳）及 HOBt 131518 -417- 200901969 (0.037 克，0.245 毫莫耳）扁 mm - m « 、今J在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF) (4毫升）中 之溶液’於室溫及氮大氣下攪拌16小日夺，然後，添加醋酸 乙醋（30毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（3〇毫升）。分離有機層， 以飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）、水（3〇毫升）、鹽水（3〇毫升） 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將孓疊氮基士氯 -Ν-{[3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4_(二氟甲基）_2_氟苯基]甲 基}_1Η-咪唑-4-羧醯胺（0_12克，〇·242毫莫耳）與Undlar觸媒（515 毫克，0.048毫莫耳）在醋酸乙酯（1〇毫升）中之混合物，於室 溫及氫（55 psig)下攪拌16小時。隔天，TLC與[CMS顯示所要 之產物及殘留之起始物質。添加更多Lindlar觸媒（5.15毫克， 0_048毫莫耳），並將混合物在室溫及氫（55 psig)下攪拌6小 時。將混合物小心地抽氣，經過矽藻土過濾，並於真空下 濃縮。使黃色固體藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)， 而得白色固體。將此鹽與醋酸乙酯（15毫升）及飽和NaHC03 水溶液（15毫升）一起攪拌15分鐘。分離有機層，以水（15毫 升）、鹽水（15毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得0.033克（29%)標題化合物，為白色粉末。1 η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7.39-7.62 (m，3Η), 7_27 (d，2Η)，6_92 (t，1Η)， 4.66 (s, 2H). LCMS m/z 468.3 (M-H). 實例254 : 4-氣-N-{[3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基]-4-(二氟曱基)-2-氟苯基]甲基}_2_曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺
〇 T/^-
CI^N 131518 -418- 200901969 將3·{[3-(胺基甲基）-6-(二氟甲基）_2_氟苯基]氧基}_5_氯基苯 甲腈（0.05克，0_153毫莫耳）、4-氣基-2-甲基-1H-咪唑冰羧酸 (0.027 克 ’ 0.168 毫莫耳）、EDC (0.032 克，0.168 毫莫耳）及 H〇Bt (0.026克，0.168毫莫耳）在N，N-二曱基甲醯胺（DMF) (4毫升）中 之溶液，於室溫及氮大氣下攪拌16小時，然後，添加醋酸 乙酯（30毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）。分離有機層， 以飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）、水（30毫升）、鹽水（3〇毫升） 洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。使粗製物質藉逆 相HPLC純化（MeCN/水+ 〇_1% TFA)，而得所要之產物，為TFA 鹽。將白色固體與飽和NaHC〇3水溶液（〜1〇毫升）及醋酸乙酯 (30毫升）一起攪拌15分鐘，接著，分離有機層，以水⑴毫 升）、鹽水（15毫升）洗務’以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及濃 縮，獲得〇_〇2克（28%)標題化合物，為白色固體。ιΗ (4〇〇 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.43-7.62 (m，3H)，7.21-7.35 (m, 2H)，6.75-7.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). LCMS m/z 467.2 (M-H). 實例255 : Ν·({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_敗苯基}曱 基）-2,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 2-胺基-3-酮基丁酸乙g旨鹽酸鹽 2-胺基-3-酮基丁酸乙酯鹽酸鹽係按』⑶撕1996，巩 957中所述製成。於-78°C及N2下，將LiHMDS (50毫升，50毫 莫耳，1M，在THF中）慢慢添加至N-(二苯亞甲基）甘胺酸乙 131518 -419· 200901969 醋在THF中之溶液（62.5毫升）内。將黃色漿液攪拌45分鐘， 然後’在-78°C下經由套管轉移至氯化乙醢（4·2毫升，59亳莫 耳）在THF (25毫升）中之溶液。將另外之thf (125毫升）添加 至陰離子溶液中，以幫助轉移至氣化乙醯溶液。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。然後，以2N HC1 (57.5毫升） 使反應淬滅。蒸發THF，且將所形成之水溶液以EtOAc (2 X 50 毫升）萃取。拋棄有機相’並在真空中濃縮水相。將殘留物 以EtOH (75毫升）處理’及過渡。使遽液於真空中濃縮，獲 得標題化合物（9.6克，>99%)，為淡黃色固體，將其使用於 下一步驟中，無需純化。 步驟B : 2-(乙醯胺基）-3-酮基丁酸乙酯 於室溫及N2下’將4-甲基嗎福〇林（0.41毫升，3.7毫莫耳）經 由注射泵逐滴添加至2-胺基-3-酮基丁酸乙酯鹽酸鹽（565毫 克，3.12毫莫耳）與醋酸酐（〇_35毫升，3.7毫莫耳）在DMF (2 毫升）與THF (4毫升）中之混合物内，歷經30分鐘期間。將 反應物攪拌1小時，然後添加水。將其以EtOAc萃取。以飽 和碳酸氫鈉、HC1 (1N)及鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，並濃縮。使殘留物藉ISCO FC，以己烷中之0-40% EtOAc 純化，獲得標題化合物（73毫克，13°/。），為淡黃色結晶性固 體。1H NMR (400 MHz，CDCl3-d) 5 ppm 6.60 (s, 1H) 5.22 (d，J=6.59 Hz, 1H) 4.25 (q, J=6.90 Hz, 2H) 2.36 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.28 (t, J=7.14 Hz, 2H). 步驟C : 2,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 將醋酸銨（185毫克，2.4毫莫耳）添加至2-(乙醯胺基）-3-酮基 131518 -420 - 200901969 丁酸乙酯（90毫克，〇_48毫莫耳）在醋酸（10毫升）中之溶液 内。將混合物加熱至回流過夜。於冷卻後，在減壓下蒸發 溶劑，並使殘留物溶於飽和碳酸氫鈉中，且以Et〇Ac萃取。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層 析純化（0-4%之MeOH之2M NHS溶液在DCM中），獲得標題化 合物（54 毫克，67%)，為白色固體 β 1 η NMR (400 MHZ，CDa3 _d> δ ppm 4.30 (q, J=7.20 Hz, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.38 (s, 3H) I.34 (tj j=7 14 Hz, 3H). LCMS · m/z 169 (M+l). 步驟D : 2,4-二曱基-1H-咪唑-5-羧酸 將氫氧化鋰（1_6毫升’ 1.6毫莫耳，1M，在H20中）添加至 2,4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（54毫克，0.32毫莫耳）在THF : MeOH (4.8毫升/1.6毫升）中之溶液内。將反應混合物於7〇t： 下加熱4小時。蒸發溶劑，並在真空中乾燥，獲得標題化合 物（毫克，>99%)，為白色固體，將其直接使用於下一步驟 中，無需純化。 步驟E : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-2,4-二曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺 將HATU (365毫克’ 0.96毫莫耳）添加至3-{[3-(胺基曱基)_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（99毫克，0.32毫莫耳）、 5-(乙醯胺基）-1Η-啕哚-2·羧酸（45毫克，0.32毫莫耳）及二異丙 基乙胺（167微升’ 〇_96毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並以醋酸乙酯與水萃取。 將有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉管柱層析（〇·5%之MeOH之2M NH3溶液在DCM中），及 131518 -421 - 200901969 預備之TLC (5%之MeOH之2M NH3溶液在DCM中）純化，獲得 標題化合物（3.8毫克），為白色固體。〗H NMR (400 MHz， CDCl3-d) (5 ppm 8.82 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.21-7.26 (m, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 4.61 (d, J=6.41 Hz, 2H) 2.54 (s, 3H) 2.35 (s, 3H). LCMS ： m/z 433 (M+l). 實例256 : N-({4-氯基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）·2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 3-酮基-2-(丙醯基胺基）丁酸乙酯 於室溫及^下，將HATU (1.41克，3.7毫莫耳）添加至2-胺 基-3-酮基丁酸乙g旨鹽酸鹽（565毫克，3.12毫莫耳）與丙酸（280 微升3_7毫莫耳）在DMF (2毫升）與THF (4毫升）中之混合物 内。將反應物攪拌1小時，然後’將4-曱基嗎福啉（0.41毫升， 3.7毫莫耳）經由注射系逐滴添加至上述混合物中。將反應 物攪拌1小時’接著添加水。將其以EtOAc萃取。以飽和碳 酸氫納、HC1 (1N)及鹽水洗務有機層，以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉ISCO FC ’以己烷中之〇_4〇% EtOAc純化， 獲得標題化合物（74毫克，12%)，為淡黃色固體。1 η nmr (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6.61 (s, 1H) 5.20 (d, J=6.59 Hz, 1H) 4.22 (q, J=7.14 Hz, 2H) 2.34 (s, 3H) 2.26 (q, J=7.51 Hz, 2H) 1.25 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.11 (t, J=7.51 Hz, 3H). 步驟B : 2-乙基-4-曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 131518 -422- 200901969 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 3-酮基·2-(丙醯基胺基）丁酸乙醋。標題化合物（72毫克， 61%)，為淡黃色固體。丨 η nmr (4〇〇 MHz，CDCl3 _d) δ ppm 4% & J=7.14 Hz, 2H) 2.72 (q, J=7.69 Hz, 2H) 2.45 (s, 3H) 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.29 (t, J=7.60 Hz, 3H). LCMS ： m/z 183 (M+l). 步驟C : 2-乙基-4-甲基米峻-5-缓酸 將氫氧化鋰（2毫升，2毫莫耳，1M，在h2〇中）添加至2_ 乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（72毫克，0.39毫莫耳）在 THF . MeOH (6毫升/2毫升）中之溶液内。將反應混合物於7〇 C下加熱4小時。蒸發溶劑，並在真空中乾燥，獲得標題化 合物（61.6毫克，>99%)，為白色固體，將其直接使用於下_ 步驟中，無需純化。 步驟D : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-乙基-4-甲基-1H-咪°坐-5-叛酿胺 將HATU (114毫克，〇·3毫莫耳）添加至3][3_(胺基甲基）冬氣 基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（62毫克，〇.2毫莫耳）、5_(乙 醯胺基）-111-4丨嗓-2-敌酸（31毫克’ 0.2毫莫耳）及二異丙基乙 胺（52微升’ 0.3毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液内。將反應 混合物於室溫下攪;拌過夜’並以醋酸乙醋與水萃取。將有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 藉管柱層析（0-5%之MeOH之2M NH3溶液在DCM中），及預備 之TLC (5%之MeOH之2M NH3溶液在DCM中）純化，獲得標題 化合物（5.5毫克），為白色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13 -d): <5 ppm 8.85 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.20-7.27 (m, 1H) 7.14 131518 -423· 200901969 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 4.62 (d, J=6.41 Hz, 2H) 2.67 (q, J=7.69 Hz, 2H) 2.55 (s, 3H) 1.29 (t, J=7.69 Hz, 3H). LCMS ： m/z 447 (M+l). 實例257 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-4-甲基-2-(1-甲基乙基）_1H_咪唑_5_羧醢胺
CI
步驟A : 2-[(2-甲基丙醯基）胺基]_3_酮基丁酸乙酯 ί 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-甲基丙酸酐（0.6毫升’ 3 6毫莫耳），獲得185毫克（29%)標題 化合物’為淡黃色油。iH NMr (4〇〇 ΜΗζ，氣仿_d)占ppm 6 58 (1H，寬廣 s.) 5.20 (1H，d，J=6.4 Hz) 4.19-4.29 (2H，m) 2.46 (1H, dt, J=13.8, 6.9 Hz) 2.37 (3H, s) 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.16 (3H, d, J=1.9 Hz) 1-14 (3H, d, J=1.8 Hz). LCMS ： m/z 216 (M+l). 步驟B : 4-甲基-2-(1-甲基乙基）-iH-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 \ 2-[(2-甲基丙醯基）胺基]_3_酮基丁酸乙酯（185毫克，〇 86毫莫
耳）’獲得（83毫克’ 49%)標題化合物，為淡黃色固體。iHNMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.30 (2H，q，J=7.1 Hz) 3.04 (1H, dt，J=14.0, 7.0 Hz) 2.46 (3H, s) 1.28-1.36 (9H,m). LCMS ： m/z 197 (M+l). 步驟C : 4·甲基-2-(1-曱基乙基）-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧 基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 將4-曱基-2-(1-甲基乙基）_ih-咪唑-5-羧酸酯（83毫克，〇_42毫 莫耳）在THF (2·0毫升）中之溶液，於〇°c及N2下，逐滴添加 131518 •424- 200901969 至NaH (60%，於油中，19.2毫克，〇·47毫莫耳）在thf (3 〇毫 升）中之懸浮液内。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時， 然後使其冷卻至〇°C ’且逐滴添加{2-[(氯基甲基）氧基]乙 基}(三甲基）石夕烧（84微升’ 0.47毫莫耳）。將混合物於室溫下 授掉過仪’並添加飽和碳酸氫鈉。添加DCM，且使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化 (0-2〇/〇之MeOH之2M NH3溶液在DCM中），獲得標題化合物 (133 毫克，96%)，為黃色油。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm f π 5.16 (2H, s) 4.34 (2H, q, J-7.1 Hz) 3.44-3.51 (2H, m) 3.06 (1H, dt, J=13.8, 6.9 Hz) 2.54 (3H, s) 1.30-1.39 (9H, m) 0.84-0.92 (2H, m) -0.07 - -〇.〇2 (9H, m). LCMS ： m/z 327 (M+l). 步驟D: 4-甲基-2-(1-甲基乙基）-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸 將氫氧化鋰（2毫升，2毫莫耳，1M ’在H20中）添加至4-甲基-2-(1-甲基乙基）-1-({[2-(三甲基秒烧基）乙基]氧基}甲
基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯（133毫克，0.41毫莫耳）在THF : MeOH (6毫升/2毫升）中之溶液内。將反應混合物於4〇。(：下加熱， 並授拌過夜。然後，藉由H3 P〇4 (1N)使混合物酸化，以CHC13 中之10% MeOH萃取，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發 溶劑’及在真空中乾燥，獲得標題化合物（122毫克，>99%)， 為黃色凝膠’將其直接使用於下一步驟中，無需純化。 LCMS ： m/z 299 (M+1). 步驟E : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基M-甲基-2-(1-甲基乙基）-iH-咪唑-5-羧醯胺 131518 •425· 200901969 將HATU (103毫克，0.27毫莫耳）添加至3_{[3_(胺基曱基）_6_ 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（56·2毫克’ 〇 18毫莫耳）、 4-甲基-2-(1-甲基乙基）小({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-lHH5-羧酸（54毫克’ 〇.18毫莫耳）及二異丙基乙胺（47 微升’ 0.27毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將反應混合 物於室溫下攪拌過夜，及在真空下移除溶劑。使殘留物於 真空中乾燥’並將殘留物在室溫下，以TFA (〇 5毫升）在DCM (1.0毫升）中處理，且攪拌過夜。以飽和NaHC〇3中和，並以 DCM中之10% MeOH萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉急驟式層析（〇_5%之MeOH之2M NH3溶液 在DCM中）及HPLC純化，獲得標題化合物（50毫克，6〇%)， 為白色固體。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 ppm 8.68 (1H，寬廣 s.) 7.56 (1H，寬廣 s.) 7.31-7.40 (2H，m) 7·23 (1H，s) 7.14 (1H, d，J=1.3 Hz) 7.02 (1H，s) 4.62 (2H，d，J=6.4 Hz) 2.96 (1H，dt，J=13.7, 6.8 Hz) 2.56 (3H, s) 1.30 (6H, d, J=7.0 Hz). LCMS ： m/z 461 (M+l). 實例258 : N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-11基苯基）氣基】-2-|L苯基}曱 基)-2-環丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A :環丙烷羧酐 將環丙烷羧酸（5.0克’ 58毫莫耳）與DCC (6_13克，29毫莫 耳）在DCM (60毫升）中之溶液於室溫下攪拌24小時。使所形 成之白色沉澱物經過石夕藻土塾濾出，並在減壓下蒸發滤 -426- 131518 200901969 液’產生標題化合物’為白色蟻狀固體（4 38克，98〇/。），將 其直接使用於下一步驟中，無需純化。 步驟B : 2-[(環丙基羰基）胺基]_3_酮基丁酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 環丙烷羧酐（924毫克，6.0毫莫耳），獲得326毫克（31%)標題 化合物，為淡黃色固體。ihnmr(400 MHz，氯仿_d) 5 ppm676 (1H，寬廣 s·) 5.23 (1H，d，J=6.4 Hz) 4.25 (2H，qd, J=7.1, 2·7 Hz) 2.36 (3H, s) 1.49 (1H, td, J=8.2, 4.1 Hz) 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) 0.90-0.98 (2H, m) 0.77 (2H, m). LCMS ： m/z 214 (M+l). 步驟C : 2-環丙基-4-甲基-1H-咪峻-5-叛酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-[(環丙基羰基）胺基]-3-酮基丁酸乙酯（326毫克，1.53毫莫 耳）’獲得124毫克（42%)標題化合物，為淡黃色固體。1 η NMR (400 ΜΗΖ，氣仿 _d) (5 ppm 4.32 (2Η，q，J=7.1 Hz) 2.46 (3Η，s) 1.88-1.98 (1H, m) 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz) 0.96-1.10 (4H, m). LCMS ： m/z 195 (M+l). 步驟D : 2-環丙基-4-曱基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-環丙基-4-曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（124毫克，0.64毫莫 耳）’獲得186毫克（90%)標題化合物，為黃色油。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 6 ppm 5.33 (2Η，s) 4.35 (2Η，q，J=7.1 Hz) 3.49-3.57 (2Η， m) 2.57 (3H, s) 1.81-1.91 (1H, m) 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.07-1.15 (2H, m) 0.87-0.99 (4H, m) -0.01 (9H, s). LCMS ： m/z 325 (M+l). 步驟E ·· 2·環丙基-4-曱基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 131518 -427- 200901969 基）-1 Η-咪嗤-5-叛酸 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-環丙基-4-曱基·!_(〇(三曱基矽烷基）乙基]氧基）甲基）_出_咪 。坐-5-叛酸乙醋（186毫克，0.57毫莫耳），獲得170毫克（>99%) 標題化合物’為黃色凝膠，將其直接使用於下一步驟中， 無需純化。LCMS : m/z 297 (Μ+1). 步驟F : N-({4-氣基-3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-環丙基-4-曱基·ΐΗ-ϋ米唾_5_叛醢胺 此反應程序及純化方法係類似本文中所述者，惟使用2_ 環丙基4-曱基-Η{[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η_喃 唾-5-叛酸（71_7毫克，0.24毫莫耳），獲得8〇毫克（72%)標題化 合物，為白色固體。NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 9.13 (1Η, 寬廣 s·) 7_52 (1H，寬廣 s·) 7.28-7.36 (2H，m) 7.19-7.24 (1H, m) 7.13 (1H, d, J=1.3 Hz) 7.01 (1H, s) 4.60 (2H, d, J=6.3 Hz) 2.50 (3H, s) 1.77-1.87 (1H, m) 0.86-0.96 (4H, m). LCMS ： m/z 459 (M+l). 實例259 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】氟苯基}甲 基）-4-乙基-2-甲基-1H-蛛嗤-5-叛酿胺
步驟A : 3-酮基纈胺酸乙酯鹽酸鹽 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 氯化丙醯（3_44毫升，39.5毫莫耳），獲得6·5克（>99%)標題化 合物，為淡黃色固體，將其使用於下一步驟中，無需純化。 131518 -428 - 200901969 步驟B : N-乙醢基_3_酮基纈胺酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 3- 酮基纈胺酸乙酯鹽酸鹽（97〇毫克，5 〇亳莫耳）。將水添加 至反應混合物中，然後，將其以EtOAc萃取。將有機層以飽 和奴酸鼠納、H3 PO4 (1N)及鹽水洗滌，以硫酸鋼脫水乾燥， 並濃縮。使殘留物於矽膠上純化（〇_4〇% Et0Ac在己烷中），獲 得標題化合物（574毫克，57%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz， 氯仿-d) (5 ppm 6.59 (1H，寬廣 s.) 5.22 (1H，d，J=6.6 Hz) 4.24 (2H, q， J=7.1 Hz) 2.60-2.84 (2H, m) 2.04 (3H, s) 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.08 (3H, t). LCMS ： m/z 202 (M+l). 步驟C : 4-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 N-乙醯基-3-酮基纈胺酸乙酯（574毫克，2_73毫莫耳）。獲得標 題化合物286毫克（55%) ’為白色固體。1 H NMR (400 MHz,氯 ^ -d) δ ppm 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz) 2.87 (2H, q, J=7.5 Hz) 2.39 (3H, s) 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.22 (3H, t). LCMS ： m/z 183 (M+l). 步驟D : 4-乙基-2-曱基-l-({[2-(三曱基石夕烧基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4- 乙基-2-甲基-111-'1米°坐-5-叛酸乙西旨（282毫克，1.55毫莫耳）， 獲得390毫克（81%)標題化合物，為黃色油。1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) (5 ppm 5.17 (2H，s) 4.33-4.41 (2H，m) 3.45-3.53 (2H，m) 3.01 (2H, q, J=7.5 Hz) 2.46 (3H, s) 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz) 0.87-0.95 (2H, m) -0.01 (9H, s). LCMS ： m/z 313 (M+l). 131518 -429- 200901969 步驟E : 4_乙基_2_甲基·ι_({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-醯亞胺羧酸 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪唑 -5-羧酸乙知（390毫克，1_25毫莫耳）’獲得353毫克（99%)標題 化合物’為灰白色凝膠’將其直接使用於下一步驟中，無 需純化。 步驟F : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨基}甲 基）-4-乙基-2-甲基-1H-咪β坐_5_叛醯胺 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_醯亞 胺羧酸（71毫克，〇_25毫莫耳），獲得42.9毫克（38%)標題化合 物，為白色固體。1HNMR(400MHZ，氯仿 _d)5ppm8.74(1H，寬 廣 s·) 7.60 (1H，寬廣 s·) 7.31-7.38 (2H，m) 7.23 (1H，寬廣 s.) 7·14 (1H, s) 7.01 (1H, s) 4.61 (2H, d, J=6.2 Hz) 3.05 (2H, q, J=7.5 Hz) 2.39 (3H, s) 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz). LCMS ： m/z 447 (M+l). 實例260 _ N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基卜2_氟苯基}甲 基）-4_乙基-2-(1-甲基乙基）_1H-咪峻-5-羧醯胺
步驟A : N-(2-甲基丙醯基）_3_酮基纈胺酸乙醋 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-甲基丙酸酐（1·〇毫升，6_〇毫莫耳），獲得762毫克（66%)標題 131518 -430· 200901969 化合物，為白色固體。iH NMR (400 MHz,氯仿-d) 6 ppm 6.59 (1H，寬廣8.)5.20(111,(1,>6.5 1^)4.23(2氏9(1，】=7.1，3.4 1^)2_61-2.84 (2H, m) 2.46 (1H, dt, J=13.8, 6.9 Hz) 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.16 (3H, d, J-2.2 Hz) U4 (3H, d, J=2.2 Hz) 1.08 (3H, t, J=7.2 Hz). LCMS： m/z 230 (M+l). 步驟B : 4-乙基-2-(1-甲基乙基）_ih-味唾-5-缓酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 N-(2-甲基丙醯基）-3-酮基纈胺酸乙酯（762毫克，3 32毫莫耳）， 獲得382毫克（55%)標題化合物，為白色固體NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 ppm 9·16 (1H，寬廣 s.) 4.31 (2H，q, J=7.1 Hz) 2.97-3.09 (1H, m) 2.80-2.92 (2H, m) 1.28-1.37 (9H, m) 1.21 (3H, t). LCMS ： m/z 211 (M+l). 步驟C : 4-乙基-2-(1-甲基乙基）_i_({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪嗤-5-叛酸乙g旨 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-乙基-2-(1-甲基乙基）_1H_咪唑_5_羧酸乙酯（38〇毫克，丨毫莫 耳）’獲得590毫克（96%)標題化合物，為黃色油。1 η NMR (4〇〇 馳，氣仿-d) 5 ppm 5·15 (¾ s) 4·35 (2H，q，J=7.l Hz) 3.45-3.52 (2H， m) 3.06 (1H, dt, J=13.8, 6.9 Hz) 2.96 (2H, q, J=7.4 Hz) 1.31-1.39 (9H, m) 1.17 (3H, t, J=7.5 Hz) 0.86-0.92 (2H, m) -0.03 (9H, s). LCMS ： m/z 341 (M+l). 步驟D : 4-乙基_2♦甲基乙基H佩(三甲基石夕烧基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪唑_5-羧酸 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 131518 -431 · 200901969 4-乙基-2-(1-甲基乙基）-1-({[2-(三甲基石夕烷(基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯（590毫克，1.73毫莫耳），獲得54〇毫 克（>99%)標題化合物，為黃色凝膠，將其直接使用於下一 步驟中，無需純化。 步驟E . N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]苯基}甲 基）-4-乙基-2-(1-甲基乙基）-111-咪°坐-5-叛醯胺 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-乙基-2-(1-甲基乙基）-1-({[2-(三甲基石夕炫基）乙基]氧基）甲 基）-1Η-咪唑-5-羧酸（84毫克’ 0.27毫莫耳），獲得77毫克（60%) 標題化合物，為白色固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.58 (1H,寬廣 s.) 7.55 (1H，寬廣 s_) 7.31-7.40 (2H, m) 7.23 (1H，寬 廣 s.) 7_14 (1H，d,J=1.5 Hz) 7.02 (1H，s) 4.62 (2H，d，J=6.3 Hz) 3.06 (2H， q, J=7.5 Hz) 2.91-3.01 (1H, m) 1.31 (6H, d, J=6.8 Hz) 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz). LCMS ： m/z 475 (M+l). 實例261 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氟苯基}曱 基）-2-環丙基-4-己基-1H-味嗤-5-叛酿胺
步驟A : N-(環丙基羰基）_3_酮基纈胺酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 環丙烧缓肝（920毫克，6.0毫莫耳），獲得743毫克（65%)標題 化合物，為白色固體。iH NMr (4〇〇 MHz，氯仿_d) 6 ρρηι 676 (1H,寬廣 s.) 5.23 (1H, d，J=6_6 Hz) 4.23 (2H, qd，J=7.l，1.1 Hz) 131518 -432- 200901969 2.59-2.84 (2H, m) 1.48 (1H, dq, J=8.3, 4.0 Hz) 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz) 0.91-0.97 (2H, m) 0.77 (2H, dd). LCMS ： m/z 228 (M+l). 步驟B : 2-環丙基-4-乙基_ih-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 N-(環丙基羰基）_3_酮基纈胺酸乙g旨（743毫克，3·27毫莫耳）， 獲得254毫克（37%)標題化合物，為淡黃色固體。1hnmr(4〇〇 MHz，氯仿-d) (5 ppm 9.25 (1H，寬廣 s.) 4·29 (2H, q，JN7.1 Hz) 2.82 (2H, dd, J=1.7, 0.8 Hz) 1.82-1.93 (1H, m) 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.19 (3H, t, J-7.6 Hz) 0.97 (4H, d). LCMS ： m/z 433 (M+l). LCMS ： m/z 209 (M+l). 步驟C : 2-環丙基斗乙基三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-環丙基-4-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（250毫克，1_2毫莫耳）， 獲知371毫克（91%)標題化合物’為黃色油。1 η (4〇〇 mjjz， 氣仿-d) (5 ppm 5·31 (2H，s) 4.32 (2H，q，J=7.1 Hz) 3.48-3.55 (2H, m) 2.97 (2H, q, J=7.4 Hz) 1.78-1.87 (1H, m) 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.17 (3H, t, J=7.5 Hz) 1.08 (2H, dd, J=4.8, 2.1 Hz) 0.86-0.96 (4H, m) -0.03 (9H, s). LCMS ： m/z 339 (M+l). 步驟D : 2-環丙基-4-乙基-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唾-5-羧酸 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-環丙基-4-乙基小({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基”沁咪 唑-5-羧酸乙酯（370毫克，1_〇9毫莫耳），獲得328毫克（97%)標 化合物’為黃色凝膠，將其直接使用於下一步驟中，無 131518 -433 - 200901969 需純化。 步驟E : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-¾丙基-4-乙基-11^-°米嗤-5-缓酿胺 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 2-環丙基-4-乙基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基卜既咪 唑-5-羧酸（71毫克，0.23毫莫耳），獲得62毫克（57%)標題化合 物’為白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm8.67(lH，寬 廣 s.) 7·50 (1H,寬廣 s.) 7.30-7.37 (2H，m) 7_22 (1H，s) 7·13 (1H，d, J=l.〇
Hz) 7.02 (1H, s) 4.61 (2H, d, J=6.3 Hz) 3.04 (2H, q, J=7.5 Hz) 1.78-1.88 (1H, m) 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz) 0.95 (4H, m). LCMS * m/z 471 (M-l). 實例262 : 4-氣-N-({4-氣基-3-【(3-氣基_5_氣基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-2-(經曱基）-1Η-味嗤-5-缓酿胺
步驟A : [4,5-二氣-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_ 咪唾-2-基]甲醇 於-78°C及A下，將nBULi (2.0毫升，3.2毫莫耳，1施，在 己烷中）逐滴添加至2-溴基-4,5-二氯小({[2-(三曱基矽院基）乙 基]氧基}甲基)-1Η-咪唑（1.1克’ 3.2毫莫耳）在THF (50毫升）中 之溶液内。將混合物授拌30分鐘’然後添加聚甲發（96〇毫 克，32毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌6小時，接 著，藉由Μία水溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取，且使有 機層以硫酸納脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純 131518 •434 · 200901969 化（0-30% EtOAc在己烷中），獲得標題化合物（614毫克， 65%) ’ 為無色油。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 5.37 (2H，s) 4.70 (2H, d, J=1.2 Hz) 3.58 (2H, dd, J=8.9, 7.7 Hz) 0.89-0.96 (2H, m) 0.00 (9H, s). LCMS ： m/z 297 (M+l). 步驟B : 4,5-二氯-2-({[(l，l-二甲基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基） 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑 於室溫及N2下’將咪唑（282毫克，4.14毫莫耳）添加至[4,5-二氯-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_2_基]甲 醇（614毫克，2.07毫莫耳）與氯基（ι，ΐ-二甲基乙基）二甲基矽烷 (345宅克’ 2.28毫莫耳）在DCM (8毫升）中之溶液内。將混合 物攪拌過夜。然後添加NI^Cl水溶液。以DMC萃取，並使萃 液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化 (0-10% EtOAc在己烷中）’獲得標題化合物（845毫克，99〇/〇)， 為無色油。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 5_42 (2H, s) 4.74 (2H， s) 3.53-3.59 (2H, m) 0.87-0.95 (11H, m) 0.09 (6H, s) 0.00 (9H, s). LCMS ： m/z 411 (M+l). 步驟C : 4-氯基-2-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(二甲基石夕垸基）乙基]氧基}甲基）_ih-咪唾_5_叛甲搭 於-78°C 及 N2下，將 nBuLi (1.3毫升，2.05 毫莫耳，1.57M， 在己烷中）逐滴添加至4,5·二氯-2-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基） 矽燒基]氧基}曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基）甲 基）-1Η-咪唑（842毫克，2.05毫莫耳）在THF (3〇毫升）中之溶液 内。將混合物攪拌30分鐘，然後逐滴添加DMp (丨〇毫升）。 將混合物攪拌20分鐘，接著，使其溫熱至室溫，並攪拌2〇 131518 •435 - 200901969 分鐘。藉由NH4C1水溶液使反應淬滅，且以EtOAc萃取，並 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉管柱層 析純化（0-10% EtOAc在己烷中），獲得標題化合物（694毫克， 84%)，為無色油。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9_80 (1H, s) 5.82 (2H, s) 4.79 (2H, s) 3.51-3.58 (2H, m) 0.82-0.90 (11H, m) 0.08 (6H, s) -0.05 (9H, s). LCMS ： m/z 405 (M+l). 步驟D : 4-氯基-2-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基}曱 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-iH-咪唑-5-羧酸 將 NaC102(1.55 克，17 毫莫耳）與 NaH2P04 · H20 (1.42 克，10.3
毫莫耳）在H2〇中之溶液，於室溫下，添加至4_氯基 二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}曱基）_1_({[2_(三曱基矽烷 基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧曱醛（694毫克，1.7毫莫耳）、 2-甲基-2-丁烯（10.8宅升’ 21_5毫莫耳’ 2M，在THF中）及tBuOH (1.33毫升）在THF (5.5毫升）中之混合物内。將混合物授拌過 夜’並分離，且以EtOAc萃取水層。使合併之萃液以硫酸鈉 脫水乾燥’及濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（〇_8〇%之Et〇Ac 之0.1〇/〇甲酸溶液在DCM中）’獲得標題化合物（74〇毫克， >99%)，為白色固體。1H NMR (4〇〇 MHz，氯仿-d) (5 ppm 5.83 (2H, s) 4.80 (2H, s) 3.56 (2H, t, J=8.1 Hz) 0.83-0.91 (11H, m) 0.08 (6H, s) -0.04 (9H，s)· LCMS : m/z 421 (M+l). 步驟E: 4-氯-N-({4·氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-(羥甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 此反應程序及純化方法係與本文中所概述者相同，惟使 用4-氣基-2-({[(l，l-二甲基乙基X二甲基）矽烷基]氧基}甲 131518 •436· 200901969 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸 (373毫克’ I·75毫莫耳）。獲得標題化合物458毫克（56%)，為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 8_29 (1H，寬廣 s.) 7.80 (1H，s) 7.42-7.52 (3H，m) 7.36 (1H，寬廣 s.) 5.51 (1H，t，J=5.6 Hz) 4_49 (2H，寬廣 s.) 4.39 (2H，d，J=5.6 Hz). LCMS : m/z 469 (M+l). 實例263 : 4-氣-N-({4-氣基-3·【(3-氣基_5-氰基苯基）氣基]-2-氣苯 基}曱基）-2-[(二甲胺基）甲基】_1H_咪唑_5_羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A: 4-氣-Ν·({4-氯基·3·[(3·氯基_5·氰基苯基）氧基]_2_敗苯基} 曱基）-2·甲酿基-1Η-咪吐-5-缓醢胺 將Mn〇2 (2.5克，29毫莫耳）添加至4-氣-Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基 5-氰基笨基）氧基]_2-氟苯基}甲基）_2_(經曱基）_ιη-味。坐-5-叛醯 胺（428毫克，〇·9ΐ毫莫耳）在DCM (3〇毫升）與丨，4-二氧陸園（5 〇 毫升）中之溶液内。將混合物攪拌66小時，然後，藉由經過 石夕藻土塾濾出Mn〇2。使具有DCM中之10% MeCN之樹脂及濾 液漢縮’在真空中乾燥’獲得粗產物（128毫克，3〇%)，將其 使用於下一步驟中’無需純化。 步驟B: 4-氣·Ν-({4-氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基[(二曱胺基）甲基]-1H-咪唾-5-缓醯胺 關於還原胺化反應之一般程序：4_氣_Ν_({4_氯基_3·[(3_氣基 -5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基丨曱基）_2_[(二甲胺基）甲基]_1Η-咪 坐5·羧醯胺之製備係被描述為一項實例。於室溫及Ν2下， 131518 •437· 200901969 將NaBH(OAc)3添加至4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}曱基）-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（42毫克，0,09 毫莫耳）與二甲胺(45微升0·09毫莫耳，2.0M，在THF中）在DCE (5_0毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌過夜，然後添加 NaHC03水溶液。以DCM中之10% MeOH萃取，並將合併之萃 液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉HPLC純化 (Gilson)，獲得標題化合物（19.8毫克，37%)，為白色固體， 為 TFA 鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇 _d4) δ ppm 7.54 (1H, s) 7.32- 7.42 (2H, m) 7.26 (1H, s) 7.18 (1H, s) 4.64 (2H, s) 4.36 (2H, s) 2.94 (6H, s). LCMS ： m/z 496 (M+l). 實例264 : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3·氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-2-{【(2-羥乙基）(甲基）胺基]甲基}_1H-咪唑-5-羧醯胺三 氟醋酸鹽
一般程序及4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）-2-曱醯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（42毫克，0.09毫莫 耳）與2-(甲胺基）乙醇（7.2微升，0.09毫莫耳）之使用，獲得標 題化合物（19毫克，33%)，為白色固體，為TFA鹽。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) d ppm 7_54 (1Η，s) 7.33-7.41 (2Η，m) 7.26 (1Η, s) 7.18 (1H，s) 4.64 (2H，s) 4.43 (2H，s) 3.89 (2H, t，J=4.6 Hz) 3.35 (2H，寬廣 s.) 2.96 (3H, s). LCMS ： m/z 526 (M+l). 資例265 : 4-氣-N-({4-氯基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣苯 131518 •438 · 200901969 基}甲基）-2-(1-六氫p比咬基甲基）-iH•咪嗤-5-叛醯胺
一般程序及4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基·5-氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-2-甲醯基-1Η-咪唑-5-竣醯胺（42毫克，0.09毫莫 耳）與六氫p比啶（8.9微升，〇.〇9毫莫耳）之使用，獲得標題化 合物（21毫克，36%)，為白色固體，為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz, 曱醇-d4) 5 ppm 7.54 (1H，寬廣 s.) 7.33-7.41 (2H，m)7.26(lH，寬廣 s.) 7.18 (1H，S) 4.64 (2H，s) 4.31 (2H，s) 3.56 (2H，寬廣 s.) 3.03 (2H，寬 廣 s.) 1_92 (2H,寬廣 s.) 1.79 (3H，寬廣 s.) 1.41-1.60 (1H，m). LCMS : m/z 536 (M+l). 實例266 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基M-氟基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-氟基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 4-氟基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯係按J_ 〇g· CTzem. 1984，办，1951中 所述製成。將NaN02(76毫克，2.2毫莫耳）在最少量H20中之 溶液，於-10°C下’添加至4-胺基-1H-咪嗤-5-叛酸乙酯（310毫 克’ 2.0毫莫耳）在50% HBF4 (7_0毫升）中之溶液内。將反應物 攪拌10分鐘，然後’於相同溫度下以中壓水銀蒸氣燈（45〇w) 照射3小時。以NaOH (5N)使混合物中和至pH = 5 ’同時使溫 度保持在-10°C下。以EtOAc萃取所形成之混合物，且將萃液 131518 •439- 200901969 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化 (0_5〇% EtOAc在己烧中）’獲得標題化合物（5〇毫克，μ%)， 為白色固體。1η NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 10.02 (1H,寬 廣 s·) 7.37 (1H, s) 4.35 (2H，q，J=7.1 Hz) 1_35 (3H，t). LCMS : m/z 159 (M+l). 步驟B : 4-氟基-l-({[2-(三甲基碎烧基）乙基]氧基}甲基）_出_咪 唑-5-羧酸乙酯 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-氟基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（50毫克，0.32毫莫耳），獲得3〇 毫克（33%)標題化合物，為白色固體。1 η NMR (4〇〇 MHz，氯 仿-d) 5 ppm 7.39 (1H，d, J=1.3 Hz) 5.59 (2H，s) 4.32 (2H，q，J=7.1 Hz) 3.52-3.59 (2H, m) 1.34 (3H, t，J=7.1 Hz) 0.86-0.94 (2H，m) -0.04 (9H s) 步驟C : 4-氟基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基)_1H_。米 峻-5-緩酸 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-氟基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_出_咪唑_5竣酸 乙酯（30毫克，0.10毫莫耳），獲得27毫克（99%)標題化合物， 為白色固體’將其直接使用於下一步驟中，無需純化。 LCMS ： m/z 259 (M-1). 步驟D : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_敦苯基）甲 基）-4-氟基-1H-咪唑-5-羧醯胺 此反應程序及純化方法係類似本文中所概述者，惟使用 4-氟基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唾缓酸 (27毫克，0.1毫莫耳），獲得52毫克（80%)標題化合物，為白 131518 • 440· 200901969 色固體。1 H NMR (400 MHz,曱醇-d4) (5 ppm 7.53 (1H，s) 7 46 (1H， d, J=1.2 Hz) 7.30-7.40 (3H, m) 7.25 (1H, t, J=2.0 Hz) 7.21 (1H, s) 4.60 (2H, s). LCMS ： m/z 423 (M+l). 實例207 : 4-氣·Ν-({3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2·氟基_4甲基 苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醢胺
f i 關於Negishi交叉偶合反應之一般程序：於密封管件中， 在室溫及N2下’將Me2Zn (0.145毫升，0.145毫莫耳，1.0M)添 加至Pd(PPh3 )4 (34·8毫克，0.030毫莫耳）與N-({4-溴基-3-[(3-氣基 -5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（60毫克，0.120毫莫耳）在THF (3.0毫升）中之混合物 内。將反應混合物加熱至80°C，並攪拌過夜，然後冷卻至 室溫，及在真空下移除溶劑。使殘留物溶於ch2 Cl2中，且 添加NaHC〇3水溶液。以CH2 Cl2中之10% MeOH萃取混合物。 分離有機層’以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。 使粗產物藉HPLC純化’獲得標題化合物，為白色固體（7毫 克，13%)。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 11.34 (1H，寬廣 s.) 7.31 (1H, s) 7.18 (1H, t, J=7.4 Hz) 7.03-7.13 (3H, m) 6.97 (1H, s) 4.68 (2H, d, J=5.9 Hz) 2.39 (3H, s) 2.18 (3H, s). LCMS ： m/z 433 (M+l). 實例268 : 4-氣-Ν·({3-[(3-氣基-5_氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 -441 - 200901969
此反應転序係類似實例267中所述者，惟使用％ Zn (〇 13 毫升，0.15毫莫耳，UM，在甲苯中）。使粗產物藉册^純 化’獲得標題化合物’為白色固體（2 7毫克，4 2%，肝八鹽）。 lK NMR (400 MHz, f m-d4) δ ppm 7.59-7.67 (1H, m) 7.55 (1H, dd, J=7.3, 2.7 Hz) 7.51 (1H, s) 7.32 (1H, t5 J=6.6 Hz) 7.20-7.29 (2HT, m) 7.13-7.20 (1H, m) 4.66 (2H, s) 2.38 (3H, s). LCMS ： m/z 419 (M+l). 實例269 : 4-氣-Ν-({3·[(3·氯基_5_氱基苯基）氧基乙烯基_2_氟 苯基}甲基）-2-甲基-1H_咪唾-5-缓酿胺
於N2下，將段0(〇.351毫升，252毫莫耳）添加至N_({4漠基 -3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）_4_氯基_2甲基 -1H-咪唑-5-羧醯胺（251毫克，〇·5〇4毫莫耳）、乙烯基三氟硼酸 鉀（1〇1毫克，0.756毫莫耳）及-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵二氯化鈀（11)二氣甲烷錯合物（4L1毫克，0.050毫莫耳）在正 丙醇（5毫升）中之混合物内。將混合物加熱至1〇〇。〇，並授 掉4 1時。冷卻至室溫’並使反應混合物經過石夕藻土墊過濾， 及濃縮至乾涸。使殘留物溶於EtOAc中，以飽和NaHC03洗 務’以NazSO4脫水乾燥。在過濾與濃縮後，將殘留物於石夕 膠上藉層析純化，以〇_5%之]^〇11之2]^_3溶液在（^2(^中 /合離，獲得標題化合物，為淡黃色固體（154毫克，69%)。1 η 131518 -442- 200901969 NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 11.33 (1H，寬廣 s.) 7.40 (1H，d, J=8.2 Hz) 7.31 (1H, s) 7.26-7.29 (1H, m) 7.12 (2H,寬廣 s.) 6.98 (1H，s) 6.69 (1H, dd, J=17.6, 11.2 Hz) 5.81 (1H, d, J=17.6 Hz) 5.37 (1H, d, J=ll.l Hz) 4.70 (2H, d, J=5.9 Hz) 2.39 (3H, s). LCMS ： m/z 445 (M+l). 實例270 : 4·氣-Ν·({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氣基]-4-環丙基-2-氟 苯基}甲基）_2·曱基-1Η-咪唑-5-羧醯胺
Κ 於室溫及Ν2下’將CH2N2之約0.07Μ溶液（25.7毫升，1.797 毫莫耳），在約20分鐘内，逐滴添加至4-氯-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（80毫克，0.180毫莫耳）與乙醯基丙酮酸鈀（π)(5.47毫 克’ 0.018毫莫耳）在乙醚（15毫升）中之溶液内。將反應混合 物攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮至 乾涸。使粗製殘留物藉HPLC純化(MeCN/水+ 0.1% TFA)，接 著以NaHC〇3水溶液轉化成自由態驗，獲得標題化合物，為 白色固體（44 毫克，53%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 10.88 (1H，寬廣 s·) 7.31 (1H，s) 7.18 (1H，t，J=7.6 Hz) 7.15 (1H，t，J=1.9 Hz) 7_09 (1H，寬廣 s_) 7.01 (ih，s) 6.70 (1H，d，J=8.2 Hz) 4.66 (2H，d, J=5.9 Hz) 2.40 (3H, s) 1.82-1.92 (1H, m) 0.87-0.95 (2H, m) 0.63-0.69 (2H, m). LCMS ： m/z 459 (M+l). 實例2Ή : 4·氣·Ν_(μ_氣基各奸氣基冬甲基_2•吡啶基）氧基】_2_ 氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醢胺 131518 -443 - 200901969
此反應程序及純化方法係類似實例267中所述者，惟使用 4·氣-N-({4-氣基_3_[(6.氣基_4•氰基_2_此。定基）氧基碎氣苯基}甲 基>2。-甲基-㈣唾领酿胺（55毫克，〇12毫莫耳）。反應係 於6〇C下進行2小時。使殘留物藉肌C純化(MeCN/水+ 〇.1% TFA) ’接著以NaH(：〇3水溶液轉化成自由態㉟獲得標題化 合物，為白色固體（7.2毫克，14%)。1hnmr(4〇〇mHz，氣仿 -d)5PPm 1L26 (1H，寬廣 s.) 7.17_7.24 (2H，m) 713 (1H，寬廣 s ) 7.08 (2H, s) 4.69 (2H, d, 1=5.9 Hz) 2.39 (3H, s) 2.35 (3H, s). LCMS ： m/z 434 (M+l). 實例272 : 4-氣-N-({4_氣基·3_[(4·氰基_6_已烯基_2_吡啶基）氧 基】-2-氟苯基}曱基）_2_甲基_ijj_味嗤_5-叛酿胺
此反應程序及純化方法係類似實例269中所述者，惟使用 4-氯->1-({4-氣基-3-[(6-氣基-4-氰基-2-吡啶基）氧基]-2-1苯基}曱 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（5〇毫克，0.11毫莫耳）。獲得標 題化合物’為淡黃色固體（34毫克，69%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 10.86 (1H，寬廣 s.) 7.20-7.23 (1H，m) 7_17 (2H，d, J=1.9 Hz) 7.11 (1H,寬廣 s·) 6.54 (1H，dd, J=17_2, 10.6 Hz) 5.93 (1H, d, J=17.0 Hz) 5.37 (1H, d, J=10.7 Hz) 4.69 (2H, d, J-5.8 Hz) 2.40 (3H, s). LCMS ： m/z 446 (M+l). 131518 -444 - 200901969 實例Γ73 : 4_氣-!V-({4-氯基·3_[(4_氰基_6_環丙基_2_ρ比咬基）氧 基】-2-IL苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5·羧醯胺
此反應程序係類似實例270中所述者，惟使用4-氣 氣基-3-[(4-氰基-6-乙稀基-2-P比咬基）氧基]-2-氟苯基}曱基)_2_甲 基-1H-咪唑-5-羧醯胺（80毫克，0.179毫莫耳）。使殘留物於石夕 / 膠上藉急驟式層析純化，以0-5%之MeOH之2M NH3溶液在 CHZ Clz中溶離’獲得標題化合物’為黃色固體（36毫克，44%) 。NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 11.22 (1H，寬廣 s.) 7.16-7.24 (2H, m) 7.07-7.13 (2H, m) 7.02 (1H, s) 4.68 (2H, d, J=6.0 Hz) 2.39 (3H, s) 1.81-1.90 (1H, m) 0.77-0.84 (2H, m) 0.59-0.65 (2H, m). LCMS ： m/z 460 (M+l). 實例274 : 4-氣-N-({4-氣基-3-【(4-氣基-6-乙基-2-p比唆基）氧基卜2_ 氟苯基}曱基）-2-甲基-1H·咪唑_5_羧醯胺
i. f π 使4-氯-N-({4-氯基-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-p比α定基）氧基]氣 苯基}甲基）-2-曱基-1Η-咪唑-5-羧醯胺（53毫克，0.119毫莫耳）、 苯硫醚（1.979微升，0.012毫莫耳）及鈀/碳（12.64毫克，〇 〇12 毫莫耳，10%)在MeOH (8.0毫升）與醋酸乙酯（8.00毫升）中之 溶液於氐(40 psi)下反應過夜。使反應混合物經過秒藻土墊 131518 -445- 200901969 過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純 化，以0-5。/〇之MeOH之2MNH3溶液在CH2C12中溶離，獲得標 題化合物，為白色固體（43毫克，81%)。1 H NMR (4〇0 MHz，氯 仿-d) (5 ppm 10.82 (1H，寬廣 s.) 7.17-7.24 (2H，m) 7.09 (2H，d, J=5.4
Hz) 4.68 (2H, d, J=6.0 Hz) 2.61 (2H, q, J=7.5 Hz) 2.39 (3H, s) 1.07 (3H, t). LCMS : m/z 448 (M+l). 實例275 : 4-氣-N-({2-氣基-3_[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-4-氟苯 基}甲基）-1Η·啼峻_5_缓酿胺
步驟A : 3-氣基-5-[(2-氯基-6-氟基-3-曱基苯基）氧基]苯甲腈 標題化合物係按本文中所述，使用tBu〇K (4 〇〇毫升，4 〇〇 毫莫耳）、2-氣基-6-氟基-3-甲基盼（642毫克，4.00毫莫耳）、 3-氯基-5-氟基苯甲腈（622毫克，4.00毫莫耳）及18-冠-6醚（211 毫克’ 0.800毫莫耳）在二甲亞砜（16毫升）中製成，以獲得標 I 題化合物，為白色固體（〇·94克，79〇/0)。1 η NMR (400 MHz，氯 仿-d) 5 ppm 7.33 (1H，s) 7.12-7.19 (2H, m) 7.07 (1H，t，J=8.9 Hz) 6.98 (1H, s) 2.40 (3H, s). LCMS ： m/z 294 (M-l). 步驟B: 3-{[3-(、;臭基f基)·2-氣基-6-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈 標題化合物係按本文中所述，使用3_氣基·5_[(2_氣基_6_氟 基-3-甲基本基）氧基]苯甲腈（94〇毫克，3·〗7毫莫耳）、；NBS (593 毫克，3.33毫莫耳）及ΑΙΒΝ (26.1毫克，0.159毫莫耳）在CC14 (30.0毫升）中；成，以獲得標題化合物，為白色固體（mg毫 131518 -446 - 200901969 克，61%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 ppm 7.41 (1H，dd，J=8_7, 5.3 Hz) 7.36 (1H, s) 7.18 (1H, s) 7.12-7.16 (1H, m) 6.99 (1H, s) 4.58 (2H, s). LCMS ： m/z 375 (M+l). 步驟C: 3-{[3-(胺基甲基)-2-氣基-6-1苯基]氧基}_5-氣基苯甲腈 標題化合物係按本文中所述，使用3-{[3-(漠基曱基)-2-氯基 -6-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（728毫克，1.941毫莫耳）與 MeOH 中之 ΝΉ3 (27.7 毫升，194 毫莫耳，7.0N)在 CH2 Cl2 (20 毫升） 中製成’以獲得標題化合物，為白色固體（602毫克，1〇〇〇/0)， 將其使用於下一步驟’無需純化。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.37-7.43 (1H，m) 7_34 (1H，s) 7.12-7.21 (2H，m) 6_99 (1H，寬廣 s.) 3.98 (2H，寬廣 s.) 1.65-1.89 (2H，m). LCMS : m/z 311 (M+l). 步驟D: 4-氯-N-({2-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-4-氟苯基} 甲基）-1 Η-咪唑-5-羧醯胺 標題化合物係按本文中所述，使用3_{[3_(胺基曱基）_2_氯基 -6-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈(4〇毫克，0.129毫莫耳）、4-氯 基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）·1Η_咪唑_5_羧酸 (35.6毫克，0.129毫莫耳）、EDC (29.6毫克，〇154毫莫耳）及 HOBt (29.5毫克’ 0.193毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中製成，以獲 得標題化合物，為白色固體（43毫克，76%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 6 i)pm 7_62 (1H，s) 7_40 (1H, dd，J=8_5, 5.4 Hz) 7_35 (2H,寬 廣 s.) 7.12-7.22 (2H, m) 7.00 (1H，s) 4.75 (2H，d). LCMS : m/z 439 (M+l). 實例276 : 4-氯·Ν_({2-氣基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基】冬氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H-味峻_5_叛酿胺 131518 -447· 200901969
標題化合物係按本文中所述，使用3_{[3_(胺基甲基>2_氣基 -6-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（4〇毫克，〇129毫莫耳）、冬氯 基-2-甲基-1H-咪唑-5_羧酸（20.64毫克，0.129毫莫耳）、EDC (27.4 毫克，0.143毫莫耳）及H0Bt (27 3毫克，〇 178毫莫耳）在DMp (3.0毫升）中氣成，以獲得標題化合物，為白色固體（4〇毫 克 ’ 69%)。1 H NMR (4〇〇 MHz，氯仿-d) (5 ppm 10.42 (1H，寬廣 s.) 7.46-7.54 (OH, m) 7.31-7.41 (2H, m) 7.16-7.23 (2H, m) 7.14 (1H, d, J=2.1 Hz) 7.00 (1H, s) 4.72 (2H, d, J=6.2 Hz) 2.41 (3H, s). LCMS ： m/z 453 (M+l). 實例277 : 4-氣-N-({2,4-二氣各[(3-氣基-5-氟基苯基）氧基]苯基} 甲基）-1Η-咪峻-5-叛醯胺
步驟A : 4-溴基-2,6-二氣-3·曱基酚 於70°C下，將二氣化硫醯（50 0毫升，5〇 〇毫莫耳，μ，在 CI^Cl2中）添加至4-溴基_3-甲基酚（3_74克，20毫莫耳）與二_ 異丁胺（0.349毫升，2毫莫耳）在甲苯（150毫升）中之溶液内。 將反應混合物搜拌1小時，然後冷卻至室溫，及在減壓下濃 縮。使殘留物溶於CH2 Cl2中’以HC1 (1N)洗滌，接著以Na2 S04 脫水乾燥。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷中之〇_5% EtOAc溶離，獲得標題化合物，為淡黃色固體（4.92克，96%)。 131518 -448- 200901969 1H NMR (400 MHz,氯仿 _d) 5 ppm 7·48 (1H, s) 5.83 (1H，s) 2.47 (3H， s). LCMS ： m/z 254 (M-l). 步驟B : 2,6-二氯-3-甲基酚 將Zn粉（9.84克’ 150毫莫耳）添加至4_溴基_2,6_二氯_3_甲基 盼(4.92克’ 19.22毫莫耳）在NaOH (50毫升，125毫莫耳）
中之溶液内。將反應混合物於1〇〇。〇下擾拌丨小時，然後冷 卻至室溫。濾出Zn粉，並以10%HC1使濾液酸化，且以Ch2C12 萃取。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以己烷中之〇_5% EtOAc溶離’獲得標題化合物，為無色油（2 98克，88%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7_14 (1H，d) 6·76 (1H，d) 5.83 (1H, s) 2.34 (3Η, s). LCMS ： m/z 175 (M-l). 步驟C : 3-氣基-5-[(2,6-二氣-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用2,6_二氯_3_ 甲基酚（2.92克，16.49毫莫耳）製成，以獲得標題化合物，為 白色固體（1·57 克，31%)。]H NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 7.29-7.34 (2H, m) 7.17 (1H, d) 7.10 (1H, t) 6.89-6.92 (1H, m) 2.42 (3H, s). LCMS ： m/z 310 (M-l).
步驟D : 3-{[3-(演基甲基）_2,6-二氣苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用3_氯基 -5-[(2,6-二氯-3-甲基苯基）氧基]苯甲腈（156克，4"毫莫耳）製 成’以獲得標題化合物’為白色固體（丨24克，64%)。1 H NMR (400 Μ112，氯仿 _d) (5 ppm 7.41-7.46 (1Η，m) 7.37-7.42 (1H, m) 7.35 (1H, s) 7.10 (1H, t) 6.92 (1H, s) 4.57 (2H, s). LCMS ： m/z 391 (M+l). 131518 -449- 200901969 步驟E · 3-{[3-(胺基甲基>2,6·二氣苯基]氧基}_5-氣基苯甲腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用3·{[3_(漠基 甲基)_2,6_二氣苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈（1.24克，3.17毫莫耳） 製成，以獲得標題化合物’為白色固體(1〇4克，觸%)。* NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 7_37_7 46 (2H，m) 7 33 (1H, s) 7 ι〇 (1H, s) 6.91 (1H, s) 3.98 (2H, s) 1.60 (2H, t ^ s.). LCMS ： m/z 325 (M-l). 步驟F .木鼠-N-({2,4-二氣_3_[(3_氣基氰基苯基）氧基]苯基）甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用3普(胺基 甲基二氯苯基]氧基}_5_氯基苯曱腈⑼毫克，毫莫 耳）製成，以獲得標題化合物，為白色固體（6〇毫克，啊。 1H NMR _ 職 DMS〇_d6)占 _ 13綱3 3ι (ih，叫 8 μ 即，〇 7-79 (1H, s) ,71 (1H, s) 7,5 〇H, d) 7,2 (1H, s) ?36 ^ ^ 4^ ^ d). LCMS ： m/z 455 (M+l). 實例278 : 4-氣_N-({2,4·二氣嫌氣基_5氪基苯基）氧基】苯基} 甲基）-2-甲基-1H-味嗅-5-缓酿胺
Η
~ CI 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用3_例胺基 甲基你：氣苯基]氧基}_5•氯基苯甲腈⑼毫克㈣毫莫 耳）製成，以獲得標題化合物，為白色固體（6〇毫克，㈣。 4腿（4〇0顺，氣仿形鹏1〇.81如，寬廣8.)7.4_ 131518 -450- 200901969 (1H, m) 7.31-7.37 (2H, m) 7.09 (1H, s) 6.93 (1H, s) 4.74 (2H, d, J=6<2 Hz) 2.41 (3H, s). LCMS ： m/z 469 (M+l). 實例279 : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(2-氣基-6-氰基-4-吡啶基）氧基】_2 氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A _ 2-氣基-4-确基ρ比咬1-氧化物 於〇°C及N2下，將TFAA (6.15毫升，43.5亳莫耳）慢慢添加 至2-氣基-4-硝基吡啶（3.45克，21.76毫莫耳）與尿素過氧化氫 (4.30克’ 45_7毫莫耳）在CH2 Clz中之溶液内。將反應物檀拌 刀鐘’然後，使其溫熱至室溫，歷經4小時。使nh；3氣體起 泡進入混合物中’歷經5分鐘’接著，將有機層以飽和 NaHC〇3洗滌，以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上藉層析純化，以〇_2%之Me〇H之2M NH3溶液在 (¾¾中溶離’獲得產物，為淡黃色固體（3 59克，95%)。！ η NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 8.39 (1Η，d) 8·36 (1Η, d) 8.04 (1Η， dd). LCMS ： m/z 175 (M+l). 步驟B : 6-氯基-4_硝基_2_吡啶甲腈 於室溫及&下，將2-氯基-4-硝基吡啶μ氧化物（L8克，1〇 31 毫莫耳）慢慢添加至TMS-CN (4·98毫升，37.丨毫莫耳）在丨，2_二 氣乙烷（25毫升）中之溶液内，然後慢慢添加二甲基胺基甲 酸氣（3.41毫升，37.i毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜， 接著加熱至85。(：，歷經5天。使反應物冷卻至室溫，並添加 131518 •451 · 200901969 飽和NaHC〇3 ’然後以CH2 (¾卒取。將有機物質以Na2 §〇4脫水 乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以 己烧中之0-10% EtOAc溶離，獲得產物，為白色固體（〇 π克， 42%)。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 7.63 (1H, d) 7.59 (1H d) 步驟C : 6-氣基-4-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]_2_p比啶甲 腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用6_氯基_2· 氟基-3-甲基酚（0.60克，3_74毫莫耳）與6-氯基_4_硝基_2_吡啶甲 腈（0.69克，3·74毫莫耳）製成，以獲得標題化合物，為白色 固體（0.98 克，88〇/0)。lHNMR(400 MHZ,氣仿 _d)5ppm7.20_7.24 (1H, m) 7.16 (1H, d) 7.14 (1H, d) 6.98 (1H, d) 2.33 (3H, d). LCMS ： m/z 297 (M+l). 步驟D: 4-{[3-(溴基曱基>6_氣基_2_氟苯基]氧基} 6_氯基_2吡啶 甲腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用6_氯基 -4-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]_2_吡啶甲腈（5〇〇毫克， 1.68毫莫耳）製成，以獲得標題化合物，為無色凝膠（359毫 克 ’ 57/〇)。NMR (400 MHz,氣仿 _d) 5 ppm 736_741 (1H, m) 7.32-7.35 (1H, m) 7.15 (1H, d) 6.99 (1H, d) 4.48 (2H, s). LCMS ： m/z 376 (M+l). 步驟E: 4-{[3-(胺基甲基）_6_氯基氟苯基]氧基}_6_氯基_2_吡啶 甲腈 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用4_{[3(漠基 甲基）6-氯基-2-氟笨基]氧基卜6_氯基_2•吡啶甲腈（359毫克， 131518 -452- 200901969 0.96宅莫耳）製成，以獲得標題化合物，為白色固體（279毫 克，94%)。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.39 (1H，t) 7.32 (1H， d) 7.15 (1H, d) 6.98 (1H} d) 3.96 (2H, s) 1.55-1.74 (2H, m). LCMS ： m/z 312 (M+l). 步驟F : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(2-氯基-6-氰基-4-吡啶基）氧基]_2_氟 本基}甲基）-1Η-σ米唾-5-缓醯胺 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用4·{[3_(胺基 甲基)-6-氯基-2·氟苯基]氧基}_6_氯基_2-吡啶甲腈（5〇毫克，0.16 毫莫耳）製成，以獲得標題化合物，為白色固體（34毫克， 48%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 13.10 (1H，寬廣 s.) 8.25 (1H，寬廣 s.) 7.96 (1H，d) 7_76 (1H，s) 7·58 (IH，d) 7.52 (1H，d) 7.41 (1H，t) 4.52 (2H，寬廣 s.)· LCMS : m/z 440 (M+l). 實例280 : 4-氯_N-({4-氣基-3-[(2_氣基-6-氰基-4-吡啶基）氧基]_2· 氣苯基}甲基）-2-甲基-1H-味唾-5-叛酿胺
標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用4_{[3_(胺基 甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-6-氯基-2-P比咬曱腈（5〇毫克，0.16 笔莫耳）製成，以獲得標題化合物，為白色固體（3〇毫克， 42%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.76 (1H，s) 8.06 (1H, t) 7.96 (1H, d) 7.58 (1H, d) 7.52 (1H, d) 7.39 (1H, t) 4.53 (2H, d) 2.24 (3H, s). LCMS ： m/z 454 (M+l). 實例281 : 2-胺基-4-氣-Ν·({4_氣基各[(2_氣基_6_氰基_4_吡啶基） 131518 453 - 200901969 氧基】-2-氟苯基}甲基)_1H咪唑_5_羧醯胺
步驟A :广疊氮基_4_氯_N供氯基_3_[(2•氯基錢基初卜定基） 氧基]-2-氟苯基}甲基）_ih_味唾_5_叛醯胺 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用2·疊氮基 -4-氯基_1H_味唑冰羧酸⑽毫克_0.26毫莫耳）製成，以=得二 f 題化合物，為白色固體（123毫克，>99%)，將其使用於下一 步驟中’無需純化。LCMS : m/z 481 〇VI+iy 步驟B : 2-胺基-4-氣-N-({4-氯基-3-[(2_氯基各氰基斗吡啶基）氧 基]-2-氟苯基}曱基）·ιη-咪唑-5-羧醯胺 標題化合物係以類似本文中所述之方式，於H2(5〇 psi) 下，使用2-豐氮基-4-氯·Ν-({4-氣基-3-[(2-氣基-6-氰基-4-吡啶基） 氧基]-2-氟苯基}甲基)_iH-咪唑_5-羧醯胺（123毫克，0.255毫莫 耳）、催化量之Lindlar觸媒，在EtOAc (15毫升）中製成，以獲 . 得標題化合物，為白色粉末（52毫克，45%)。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 10.96 (1H, s) 7.98 (1H, d) 7.78 (1H, t) 7.59 (1H, d) 7.53 (1H, d) 7.39 (1H, t) 5.83 (2H, s) 4.50 (2H, d). LCMS ： m/z 455 (M+l). 實例282 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氪基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-1，2,4·三唑-3-羧醯胺
CI 標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用EDC (0.068 131518 -454- 200901969 克，0.354 毫莫耳）、HOBt (0.048 克，0.354 毫莫耳）、3][3_(胺 基曱基）-6-氯基-2-氟本基]氧基卜5-氯基苯甲赌（o.ioo克，0.321
毫莫耳）及1H-1，2,4-三唑-3-羧酸（0.036克，0.321毫莫耳）在DMF (2毫升）中製成’以獲得標題化合物（〇 〇5丨克，，為白色
固體。NMR (400 MHz，DMSO-d6) (95°C ) 5 ppm 14.24 (寬廣 s·, 1H), 8.60 (寬廣 s·，1H)，7.72 (s, 1H)，7.33-7.49 (m, 5H), 4.55 (d, 2H)· ES MS ： m/z 406 (M+l). 實例283 : 4-氣-N-[(4-氱基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基】氧基}_2· 氟苯基）甲基]-2-乙基-1H·咪嗤-5-叛酿胺
步驟A: 3-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]-5·(三氟曱基)苯甲腈 於6-氯基-2-氟基-3-甲基酚（8.49克，52_9毫莫耳）與18-冠_6 醚（13.98克’ 52_9毫莫耳）在二曱亞颯（80毫升）中之溶液内， 添加第二-丁醇鉀（在THF中之20重量％溶液）（31.2克，55.5毫 莫耳）（31，2毫升）’並將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。接著， 添加3-氟基-5-(三氟甲基）苯甲腈（10.00克，52 9毫莫耳），且將 混合物在135°C下加熱並攪拌5小時。使反應混合物冷卻至〇 °C，倒入700毫升水中，及濾出沉澱物，獲得標題化合物（12 6 克’ 38.2毫莫耳’ 72。/〇產率），為灰色固體。ijj NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.28 (s, 3H). 步驟B : 3-{[3-(漠基甲基)_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_(三氟曱基） 131518 -455 - 200901969 苯甲腈 於3-[(6-氯基-2-敗基-3-甲基苯基）氧基]_5_(三氟甲基）苯甲腈 (12.2克’ 37.0毫莫耳）與N-溴基琥珀醯亞胺（6.59克，37.0毫莫 耳）在四氯化碳（300毫升）中之溶液内，添加Α!ΒΝ (〇 3〇4克， 1.850毫莫耳）’並將混合物在75〇c下授拌4小時。添加更多 AIBN (0_3〇4克’ 1.850毫莫耳），且將反應混合物於75〇c下攪 拌過夜。使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。使粗 製油經由矽膠層析純化，獲得3_{[3_(漠基曱基)各氯基_2_氟苯 基]氧基}-5-(三氟甲基）苯甲腈（7_33克，17·94毫莫耳，49%產 率）。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 7_63 (s，1Η)，7.42 (s, 1Η), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.48 (s, 2H). 步驟C : 3-{[3-(胺基甲基)—6•氯基_2_氟苯基]氧基}_5_(三氟曱基） 苯甲腈 將3-{[3-(溴基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基）苯 甲腈（5.00克，12.24毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液，逐滴 添加至氨（在MeOH中之7.0M溶液）（69.9毫升，490毫莫耳;)中， 並將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，且使粗製物質 中和，獲得3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟笨基]氧基}_5_(三氣甲 基）苯甲腈（4.22克，12.24毫莫耳，100%產率），為黃褐色固 體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.24 (d，2H)，8.15 (s, 1H) 7.76 (d, 2H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 4.12 (s, 2H). 步驟D : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟曱基）笨基]氧基}_2_ 氟苯基）曱基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺 於3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氣苯基]氧基}-5-(三氟甲基）笨 131518 -456 - 200901969 甲腈(197毫克’ 〇·573毫莫耳）、4氯基_2•乙基_ih-咪唑冰羧酸 (100毫克，0.573毫莫耳）及HATU (218毫克，〇 573毫莫耳）在 DMF (4.〇亳升）中之混合物内，添加二異丙基乙胺（0.200毫 升’ 1.146耄莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌丨小時。以醋 酸乙自曰稀釋反應混合物，及以水洗務。移除溶劑，並使粗 製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氯_N_[(4_氣基各氾-氰基 _5_(三氟甲基）苯基]氧基氟苯基）甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧 醯胺（135 毫克，0.269 毫莫耳，47% 產率）。1 H nmr (4〇〇 mhz， DMS〇_d6) 5 _ 8.11 (s，2H)，谓（s，1H)，7.74 (s, 1H)，7.50 (dd，1H)， 7_36 (t，1H)，4.52 (d，2H)，2.58 (q，2H)，1.16 (t，3H). LC-MS (ES+) m/z 501.10, [M+H]. 實例284:4·氣_N-[(4_氣基-5·(王氟甲基）苯基】氧基}-2_ 氟苯基）甲基]·2-甲基-1H-咪嗤-5-敌醯胺
於3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基卜5_(三氟甲基体 曱腈(27·9毫克’ 0.081毫莫耳）、冬氯基_2_甲基-㈣嗤_5•叛酸 (13.0毫克，〇.〇81毫莫耳）&HATU(3〇8毫克，〇〇81毫莫耳）在 DMF (1.5笔升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺毫升， 0.162毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌】小時。使混合物 經由圯相HPLC純化，及中和，獲得4_氣_Ν_[(4·氯基_3_{[3-氰基 _5_(三氟曱基）苯基]氧基卜2_氟苯基）曱基]2_甲基_lH咪唑_5羧 酿胺（25笔克’ 0.051毫莫耳’ 63%產率）。】η nmr (4〇〇 ΜΗζ 131518 •457· 200901969 DMSO-d6) δ ppm 8.05-8.14 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d5 1H), 7.33 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.21 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 486.94, [M+H]. 實例285: 3_氣-N-[(4-|L基-3-{[3·氰基-5_(三氟甲基）苯基]氣基}_2_ 氟苯基）甲基]-1H-p比哈_2_叛酿胺
f 於3-{[3-(胺基甲基）·6-氯基_2·氟苯基]氧基卜5_(三氟甲基）苯 甲腈（71.0毫克’ 0.206毫莫耳）、3-氯基-1Η-吡咯-2-羧酸（30.0毫 克’ 0.206毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 ο%毫升，〇 206毫莫耳） 在DMF (3.0毫升）中之溶液内，添加HATU (78毫克，〇·2〇6毫 莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物以 EtOAc稀釋’以水洗滌’及移除溶劑。使粗製物質經由逆相 HPLC純化’獲得3-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基] 乳基}-2-氣苯基）甲基]-iH-u比η各-2-缓醯胺（83毫克，0.176毫莫 (耳，㈣產率）。^ηΝΜΙ^ΟΟΜΗζ,Γ^οα)占 ppm nJ8(t，1Η)， 8.11 (s, 1Η), 7.95 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.18 (t, 1H), 4.54 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 472.12, [M+H]. 實例286: 4·溴-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基】氧基}_2_
CR 氟苯基）甲基】-1H-咪唑-5-羧醯胺 131518 -458 - 200901969 於3-{[3-(胺基甲基>6•氯基_2_氟苯基]氧基}_5_(三氟甲基）苯 甲月目宅克，〇.1〇5宅莫耳）、4->臭基-1Η-味°坐-5-缓酸(2〇.〇毫 克’ 0.105毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 〇366毫升，〇21〇毫莫耳） 在DMF (5毫升）中之溶液内，添加HATU (39.8毫克，〇.1〇5毫 莫耳），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以 EtOAc稀釋’且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由逆 相HPLC純化，獲得4-溴-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯 基]氧基卜2-氟苯基）曱基]-1H-咪唑-5-羧醯胺（11.0毫克，〇 〇21毫 莫耳，20% 產率）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.27-8.50 (m，1H)，8.11 (s，1H), 7.76-7.89 (m，2H)，7.74 (s，1H)，7.50 (dd，1H)，7·37 (t, 1H), 4.50 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 516.90, [M+H]. 實例287: 4-溴-N-[(4-氫基-3-{[3-氱基-5-(三氟曱基）苯基]氧基卜2_ 氣苯基）甲基】-2-甲基-1H_咪唑-5-羧酿胺三氟醋酸鹽
ί 於3-{[3-(胺基甲基）·6_氣基_2·氟苯基]氧基}_5_(三氟甲基）苯 甲腈（33.6毫克，0.098毫莫耳）、4-溴基-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧酸 (20毫克’ 0.098毫莫耳）及HATU (37_1毫克，0.098毫莫耳）在 DMF (5毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（〇 〇34毫升， 0.195毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。將混合物 以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由 逆相HPLC純化’獲得4-溴-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基） 苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]·2_曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋 131518 -459- 200901969 酸鹽（15.0毫克，〇朋毫莫耳，24%產率）。丨H(4〇〇臟& DMSO-d6) <5 ppm 8·23 (t，1H)，8.11 (s，1H)，7.79 (s, 1H)，7.74 (s，1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 531.10, [M+H]. 實例288: N-({3-[(3-溴基-5-氣苯基)氧基卜4-氯_2氟苯基丨甲基)_4_ 氣基_1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 2-[(3-漠基-5-氯苯基）氧基]_丨·氯基_3_氟基_4_甲苯 於6-氯基-2-氟基-3-甲基酚（7 67克，47 7毫莫耳）在DMS〇 (100耄升）中之溶液内，添加第三_ 丁醇鉀（在ΤΗρ中之1 溶 液）（50.1毫升，50.1毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌3〇 分鐘。接著，添加1-溴基-3-氯基-5-氟基苯（1〇〇克，47.7毫莫 耳）’且將混合物在135°C下加熱3天。使反應混合物冷卻至 室溫，以EtOAc稀釋，及以水洗滌。移除溶劑，獲得2_[(3_ >臭基-5-氯苯基）氧基]-1-氣基_3_氟基-4-甲苯(9.54克，27·3毫莫 耳，57%產率）’將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 2.23 (d, 3H). 步驟B: 2·[(3-溴基-5-氯苯基)氧基]-4-(溴基甲基氯基_3_氟基苯 於2-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]-1-氯基-3-氟基-4-曱苯（9.69克， 27·7毫莫耳）與NBS (4.93克’ 27.7毫莫耳）在四氣化碳（250毫 升）中之溶液内，添加AIBN (0.227克，1.384毫莫耳），並將混 131518 -460 · 200901969 σ物在80 C下攪拌過夜。添加另一份AIBN (〇 227克，丨384毫 莫耳），且將混合物再攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫， 移除/谷劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得2_[(3_演 基-5-氯苯基）氧基H_(漠基甲基氣基_3氟基苯（5 78克，49% 產率）。4 NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.38-7.67 (m, 3H)，7.10 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 4.70 (s, 2H) 步驟C . ({3-[(3-漠基-5_氣苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基丨曱基）胺 於含有氨（在甲醇中之7,〇M溶液）（132毫升，927毫莫耳） 之燒瓶中，逐滴添加2_[(3_漠基·5_氣苯基）氧基]_4_(溴基甲 基)-1-氯基-3-氟基苯(4.97克，11.59毫莫耳）在DCM(15毫升）中 之溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，且使 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得（{3·[(3_演基_5_氯苯基）氧 基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）胺（3.70克，10.14毫莫耳，87%產 率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.34-7.85 (m，3Η)，7.06 (s， 1H), 6.99 (t, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.85 (s, 2H). 步驟D : N-({3-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]_4_氯基_2氟苯基〉曱 基Η-氯基-ι-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑_5_ 羧醯胺 於（{3-[(3-溴基-5·氣苯基）氧基]_4_氯基-2-氟苯基}甲基）胺 (667毫克，1.828毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}曱基)-1Η-咪唑-5-羧酸(506毫克，1.828毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0.669毫升，3_83毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液内， 添加HATU (695毫克，1.828毫莫耳）’並將混合物攪拌3〇分 鐘。將混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使 131518 -461 - 200901969 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得N_({3_[(3溴基_5•氯苯基） 氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）_4_氣基(三甲基矽烷基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（589毫克，〇·944毫莫耳，52〇/0 產率）。H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.74 (t, 1H)，7.95 (s，1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 0.72 (t, 2H), -0.12 (s, 9H). 步驟E : N-({3-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}曱 基）-4-氣基-1H-味峻-5-叛醢胺 於N-({3-[(3-溴基-5-氯苯基）氧基]_4·氣基_2_氟苯基}甲基 氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基；|氧基}甲基）_1H_咪唑_5羧醯 胺（120毫克，0.192毫莫耳）在DCM(5毫升）中之溶液内，添加 TFA (1.0毫升），並將混合物於室溫下攪拌3小時。移除溶劑， 且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得N-({3-[(3-溴基-5-氯苯 基）氧基]-4-氣基-2-氣苯基}甲基）_4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（78 毫克 ’ 0.158 毫莫耳，82% 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 13.12 (d, 1H), 8.02-8.42 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H), 4.49 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 491.87, [M+H]. 實例289 : 4-氯-N-({4·氯基-3-[(3-氣基-5-甲基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 4-氯-N_({4-氯基-3-[(3·氯基_5_甲基苯基）氧基]_2_氟苯基} 131518 -462- 200901969 曱基）-1·({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_5叛醯胺 於N-({3-[(3-演基-5-氣笨基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基}甲基）_4_ 氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑·5羧醯 胺（112毫克’ 0.180毫莫耳）與U，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵二氯把（II)二氯曱烧錯合物（7.33毫克，8.98微莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加DIBAL-H (在二氣甲烷 中之1.0M溶液）（0.018毫升，〇_〇18毫莫耳），接著為二甲辞（在 庚炫中之1.0M溶液）（0.197毫升，0.197毫莫耳）’且將反應混 合物於60 C下授拌並加熱一小時。將混合物以£t〇Ac稀釋， 及以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化， 獲得4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-甲基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）·1-({[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪嗤-5-缓醯胺 (75 毫克，0.134 毫莫耳，75% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72-8.86 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.75 (t, 2H), -0.09 (s, 9H) 步驟B: 4_氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-甲基苯基）氧基]_2-氟笨基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 於4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-甲基苯基）氧基]_2_复苯基}甲 基）-1-({[2-(二曱基石夕烧基）乙基]氧基}甲基米唾-5-叛醯胺 (73.0毫克，0_131毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加 TFA (1_5毫升）’並將反應混合物在室溫下攪拌*小時。以飽 和碳酸氫鈉使反應淬滅’及分離有機層。移除溶劑，且使 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4-氣-N-({4-氣基_3_[(3_氣基 131518 -463 - 200901969 -5-曱基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_m•咪唑_5_羧醯胺（32毫 克，0.075 毫莫耳，57% 產率）。1 η 丽尺（4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.45 (m, 1H), 7.97-8.44 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.27-4.76 (m5 2H), 2.23 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 427.91, [M+H], 實例290 : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-乙基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺
步驟A: 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-乙基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧醯胺 於N-({3-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]冰氯基_2·氟苯基}曱基）_4_ 氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m-咪唑_5_羧醯 胺（112毫克’ 0.180毫莫耳）與1，丨，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵一氯纪（II)二氣甲烧錯合物（7_33毫克，8·98微莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内，添加dibal_h (在DCM中之1.0Μ溶液） (2.55毫克’ 0.018毫莫耳），接著為二乙鋅（在庚烷中之1〇M 溶液）（22.18毫克’ 0.180毫莫耳）。將反應混合物於6〇〇c下攪 拌一小時’冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋，及以水洗務。移除 溶劑’並將粗製物質（64毫克）直接使用於下一步驟中，無 需純化。LC-MS (ES+) m/z 572 [M+H]· 步驟B: 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-乙基苯基）氧基]_2_氟苯基} 曱基HH-咪唑-5-羧醯胺 131518 -464- 200901969 於4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-乙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基M_({[2-(二曱基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_ih-咪唾_5_叛醯胺 (64毫克，0.112毫莫耳）在DCM(5毫升）中之溶液内，添加TFA (2.0毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。以飽和碳 酸氫鈉使反應淬滅’及分離有機層。移除溶劑，並使粗製 物質經由矽膠層析純化，獲得4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-乙 基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）-iH-咪嗤-5-缓醯胺（28毫克， 0.063 毫莫耳 ’ 57% 產率）。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.83-13.43 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.53 (q, 2H), 1.08 (t, 3H). LC-MS (ES+) m/z 441.59, [M+H], 實例291: 4-氣-N-{[4-氣基-3_({3_氣基-5-【(Ee)-2-氰基乙烯基】苯基} 氧基)-2-氟苯基]甲基卜ιη·咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4_氯-Ν-({4-氣基-3-[(3·氯基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯 基}曱基)-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基)_m_咪唑·5_缓 於Ν-({3-[(3-';臭基-5-氣苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}曱基）-4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧醯 胺（320毫克，〇_513毫莫耳）、乙烯基三氟硼酸鉀（69 2毫克， 0.513毫莫耳）及TEA (0.214毫升，1.539毫莫耳）在正-丙醇（3毫 升）中之溶液内，添加1,1’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣 131518 -465 - 200901969 鈀（π)二氯曱烷錯合物（84毫克，0103毫莫耳），並將反應混 合物在100 c下擾拌4小時。使混合物吸附至石夕膠上，且使 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氯_N_({4_氣基_3_[(3_氣基 -5-乙稀基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基）小({[2 (三甲基矽烷基）乙 基]氧基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺(246毫克，0.431毫莫耳，84% 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.74 (t，1H)，7.95 (s，1H)， 7.40-7.55 (m，1H)，7.22-7.39 (m，2H)，6.99 (s, 1H)，6.72-6.81 (m, 1H)，6.64 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.32 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 0.72 (t, 2H), -0.12 (s, 9H). 步驟B : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-甲醯基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑_5羧 醯胺 於4-氯-N-({4-氯基各[(3-氯基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧醯 胺（240毫克，0.420毫莫耳）與過碘酸鈉（27〇毫克，1.261毫莫 耳）在二氧陸圜（5毫升）與水（3毫升）中之溶液内，添加四氧 化锇（在第三-丁醇中之2.5%溶液）（0.106毫升，8.44微莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌5小時。將混合物以Et〇Ac稀釋， 以水洗滌，及移除溶劑。使粗製物質經由矽膠層析純化， 獲得4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-曱醯基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基;]氧基》子基咪唑_5_羧醯 胺（189 毫克，0.330 毫莫耳，78% 產率）。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 9.92 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65-7.82 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.51 131518 -466- 200901969 (d, 2H), 3.21-3.60 (m, 2H), 0.77 (t, 2H), -〇.〇7 (s, 9H) 步驟C : 4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氣基-5-[(Ee)-2-氰基乙烯基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基三甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲 基米嗤-5-缓醯胺 於氰基甲基膦酸二乙酯（56.1毫克，〇·3ΐ7毫莫耳）在THF (5 毫升）中之溶液内，在〇°C下，添加第三_丁醇鉀（在THF中之 1·0Μ溶液）（0.317毫升，0.317毫莫耳），並將混合物於〇°c下 攪拌30分鐘。接著，添加4-氯氯基-3-[(3-氣基-5-甲醯基 苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_ι_({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧基） 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺（165毫克，0.288毫莫耳），且將反應 混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物以Et〇Ac稀釋，及以 水洗務。移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲 得4-氯-N-{[4-氯基氯基_5_[(Ee)_2_氰基乙烯基]苯基}氧 基）-2-氟苯基]甲基}小({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（113毫克，〇19〇毫莫耳，66%產率）。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 0.72 (t, 2H), -0.12 (s, 9H). 步驟D : 4-氣-N-{[4-氯基-3·({3-氯基-5-[(Ee)-2-氰基乙烯基]笨基} 氧基）-2-氟苯基]甲基卜iH_咪嗤_5_缓醢胺 於4-氯-N-{[4-氯基_3·({3_氯基_5_[(Ee)_2·氰基乙烯基]苯基}氧 基）-2-11苯基]甲基三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基>1H_咪唑-5·羧醯胺（1〇6毫克，0.178毫莫耳）在DCM (5毫升） 中之溶液内，添加TFA (2.〇毫升），並將反應混合物在室溫 131518 -467· 200901969 下授拌6小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相hplc純 化’獲得4-氯-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(Ee)-2-氰基乙烯基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基}-lH-咪唾-5-竣酿胺（72毫克，〇_155毫莫 耳，87〇/〇 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 12.8M3_40 (m, 1H), 8.08-8.51 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.48 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 464.94, [M+H]. 實例292 : 4-氯-N-[(4_氣基-3-{[3-氯基_5-(2-氰基乙基）苯基】氧 基}_2_氟苯基）甲基】-1H-咪嗤-5-敌酿胺
將4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氯基-5_[(Ee)-2-氰基乙烯基]苯基}氧 基）-2-氣苯基]甲基}-iH-咪唑-5-羧醯胺（32毫克，0.069毫莫耳）、 苯硫醚（1·145微升，07微莫耳）及Pd/C (7.31毫克，微莫 耳）在曱醇（5毫升）與醋酸乙酯（5毫升）中之溶液，於氫氣（45 psi壓力）下攪拌過夜。濾出鈀，移除溶劑，並使粗製物質經 由矽膠層析純化，獲得4-氯-Ν·[(4-氯基-3·{[3-氯基-5-(2-氰基乙 基）本基]氧基}-2-氟苯基）T基]_ΐΗ-π米唾-5-羧醯胺（22毫克， 0.047 毫莫耳，69% 產率）。1 η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7.69 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.61 (s，2H), 2.87 (t, 2H)，2.69 (t，2H)_ LC-MS (ES+) m/z 467.02, [M+H]· 實例293 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5_6炔基苯基）氧基]·2_氟 苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 131518 -468- 200901969
步驟A : 4-氣-Ν-{[4·氣基-3-({3-氣基-5-[(三曱基矽烷基）乙炔基] 苯基}氧基）-2-氟苯基]甲基三甲基矽烷基）乙基]氧基} 甲基）-111-11米β坐-5-叛酿胺 於Ν-({3-[(3-漠’基-5-氣苯基）氧基]-4-氣基-2-1苯基}曱基）-4_ 氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1Η_咪唑_5羧醯 胺（145毫克，0.232毫莫耳）、碘化銅（2_213毫克，0.012毫莫耳） 及TEA(162微升’1_162毫莫耳）在THF(8毫升）中之溶液内， 添加三甲基矽烷基乙炔（43微升，0.302毫莫耳），並使反應 混合物以氮脫氣5分鐘。將所形成之混合物於6〇。(：及氮氣下 加熱並攪拌4小時。移除溶劑，且使粗製物質經由矽膠層析 純化’獲得4-氯-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(三曱基矽烷基）乙炔 基]苯基}氧基>2-氟苯基]甲基卜1_({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧 基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（121毫克，0·189毫莫耳，81%產 率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-dg) 5 ppm 8.74 (t，1Η)，7.95 (s, 1Η)， 7.41-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 0.72 (t, 2H), 0.08-0.31 (m, 9H), -0.12 (s, 9H). 步驟B : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-乙炔基苯基）氧基]-2-氣苯 基}甲基)-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧 醯胺 於4-氣-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(三甲基矽烷基）乙炔基]苯 131518 -469- 200901969 基}氧基）-2-氣苯基]甲基}-1-({[2-(三曱基石夕烧基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（120毫克，0.187毫莫耳）在THF (5毫升） 中之溶液内’添加TBAF (在THF中之1_〇Μ溶液）（0.281毫升， 0.281毫莫耳），並將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物 以EtOAc稀釋，及以水洗滌。移除溶劑，且使粗製物質經由 矽膠層析純化，獲得4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-乙炔基苯基） 氧基]-2-氟苯基}甲基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（103毫克，0.181毫莫耳，97%產率）。 LC-MS (ES ) m/z 566 [M-H]. 步驟C : 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-乙炔基苯基）氧基]-2·氟苯 基}曱基）-1Η-咪嗤-5-叛醯胺 於4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-乙炔基苯基）氧基]·2_氟苯基} 曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唑_5_羧醯 胺（98_0毫克，0.172毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添 加TFA (2.0毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。以 飽和碳酸氫鈉使反應泮滅，以EtOAc稀釋，及分離有機層。 移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氯_ν·( {4-氯基-3-[(3-氣基-5-乙炔基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_1Η-咪唑 -5-竣醯胺（50.0毫克’ 〇_114毫莫耳，66%產率）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.09-8.30 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.37 (s, 1H). LC-MS (ES+) m/z 438.01，[M+H]. 實例294 : 4·氣-N-[(4-氣基基-5-(三氟曱基）苯基]氧基}_2_ 氟苯基）甲基】-1H-咪唑-5-羧醢胺 131518 •470- 200901969
〇 Cl 步驟A : 4-氣-Ν-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基]氧基}-2- 氟苯基）曱基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）·1Η_咪唑 -5-羧醯胺 於3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-敗苯基]氧基}-5-(三氟甲基）苯 曱腈（85.0毫克，〇_247毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（68.3毫克，0.247毫莫耳）及 HATU (94毫克’ 0.247毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内，添 加二異丙基乙胺（0.086毫升’ 〇_493毫莫耳），並將反應混合 物在室溫下授拌30分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以 水洗滌。移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲 得4_氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基]氧基卜2_氟苯 基）曱基]-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）]h-咪唑-5-羧 醯胺（97毫克’ 0.161毫莫耳，65%產率）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.74 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 0.59-0.81 (m, 2H), -0.12 (s, 9H). 步驟B ·· 4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基]氧基卜2- 氟苯基）甲基]-1Η-σ米哇-5-叛醯胺 於4-氣-Ν-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基）苯基]氧基}_2·氟 苯基）甲基]-1-({[2-(三曱基矽烧基）乙基]氧基}曱基)_ih-咪唑-5-叛酿胺（97宅克’ 0.161毫莫耳）在DCM (7毫升）中之溶液内， 131518 -471 - 200901969 ’、 （毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 、飽矛人I氫鈉使反應混合物淬滅，及分離有機層。移除 /合劑且使粗製物質經由石夕勝層析純化，獲得4·氯_Ν·[(4_氯 基_3_{[3·氰基_5-(三氟甲基）苯基]氧基卜L氟苯基）甲基]㈣ 唾领ϋ胺（45毫克，咖毫莫耳，鄕產率）。1hnmr (柳 MHZ，甲醇喃）占 PPm 7·82 (s，1H)，7.69 (s，1H), 7.47-7.53 (m，2H)， 7.35-742 (m, 2H), 4.63 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 473.07, [M+H]. 實例295: N-({3-[(3-丁基！氯苯基）氧基】_本氣2氟苯基}甲基)4_ 氣基-1H-咪唑！羧醯胺
步驟A : ({3-[(3-丁基·5-氯苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基丨曱基)胺 於（{3 [(3溴基-5-鼠本基）氧基]_4_氣基·2_氣苯基}甲基）胺 (300毫克’ 0.822毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（95〇毫克，〇 822 毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内，添加正_ 丁基溴化鋅（在 THF中之0.5Μ溶液）（ι·644毫升，〇 822毫莫耳），並將反應混 合物於60°C下加熱一小時。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且 以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化， 獲付（{3-[(3-丁基-5-氯苯基）氧基]_4_氣基-2-氣苯基}甲基）胺 (210 毫克 ’ 0.614 毫莫耳，75% 產率）。iH NMR (400 MHz， DMSO^d6) δ ppm 7.43 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3·71 (s, 2H), 2.50 (t，2H), 1.88 (寬廣 s·，2H), 1.45 (五重峰，2H), 1.14-1.29 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). 131518 -472· 200901969 步驟B : N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基）氧基]-4_氣基_2_氟苯基）甲 基M-氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）·1Η_咪唑-5_ 羧醯胺 於（{3-[(3-丁基-5-氯苯基）氧基]·4_氯基·2_氟苯基}甲基）胺 (105毫克，0.307毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸（85毫克，0.307毫莫耳）及HATU (117毫克，0.307毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加二 異丙基乙胺（0.107毫升，0.614毫莫耳），並將反應混合物在 室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且以水洗 務。移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得 N-({3-[(3-丁基-5-氣苯基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基}曱基）_4_氣基 -1-({[2-(二曱基;ε夕烧基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5缓醯胺（151 耄克 ’ 0.251 毫莫耳，82% 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.73 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.99 (s5 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.16-1.28 (m, 2H), 0.82 (t, 3H), 0.73 (t, 2H), -0.12 (s, 9H). 步驟C : N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基）氧基]冬氯基_2_氟苯基}曱 基Μ-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺 於N-({3-[(3-丁基_5_氯苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}甲基）_4_ 氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧醯 胺（148毫克，0.246毫莫耳）在DCM(5毫升）中之溶液内，添加 TFA (3.0毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以飽 和碳酸氫鈉使反應混合物中和，以Et〇Ac稀釋，及分離有機 131518 -473- 200901969 層。蒸發溶劑，且使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得 N ({3 [(3-丁基-5-氣本基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}甲基）_4_氯基 -1H-咪唑-5-羧醯胺（94毫克，〇_2〇〇毫莫耳，81%產率）。丨H (400 MHz, f m-d4) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.51 (qd, 2H), 1.20-1.35 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). LC-MS (ES+) m/z 469.93, [M+H]. 實例296 : 4-氣-N-({4-氣基-3-{[3-氣基·5_環丙基乙炔基）苯基】氧 基}_2·氟苯基）甲基】-1H-咪嗤-5-缓酿胺
於Ν-({3-[(3·溴基-5-氯苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}甲基）_4_ 氯基-1Η-咪唑-5-羧醯胺（125毫克，0.253毫莫耳）、肆三苯膦鈀 ⑼（35.6毫克，0.051毫莫耳）、碘化銅①（4 82毫克，〇 〇25毫莫 耳）及TEA 0.177毫升，1.266毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，添加環丙基乙炔（0.043毫升，〇.507毫莫耳），並將反應 此合物於60 C下授拌5小時。使反應混合物吸附至石夕膠上， 且使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氯_N_[(4_氯基_3_{[3_ 氯基-5-(環丙基乙炔基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲基]_1H_咪唑_5_ 羧醯胺（95毫克，0.198毫莫耳，78°/。產率）。1H NMR (400 MHz， 曱醇-d4) (5 ppm 7.70 (s，1H)，7.21-7.39 (m，2H), 7.02 (s，1H)，6.81 (s， 1H)，6.64 (s，1H)，4.62 (寬廣 s.，2H), 1.35-1.50 (m，1H)，0.78-0.90 (m, 2H), 0.57-0.77 (m, 2H). LC-MS (ES+) m/z 477.87, [M+H]. 實例297 : 4-氯-N-({4-氣基-3·[(3_氣基-5-環丙基苯基）氧基]-2-氟 131518 •474- 200901969 苯基}甲基）-1Η·味嗤-5-叛酿胺
步驟A : ({4-氯基-3-[(3-氣基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）胺 於（{3-[(3-滨基-5-氯苯基）氧基]_4_氯基氟苯基}甲基）胺 (0.460克，1.260毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（〇 〇29克，〇 〇25毫 ί 莫耳）在乃正（10毫升）中之溶液内，添加環丙基溴化鋅（在 THF中之0.5Μ溶液）（6.30毫升，3.15毫莫耳），並將反應混合 物於60 C下授拌1小時。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且以 水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲 得（{4-氯基-3-[(3-氯基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）胺 (0.281 克 ’ 0.861 毫莫耳，68%產率）。iH NMR (400 MHz，曱醇 -d4) d ppm 7.20-7.44 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.74-2.05 (m, 1H), 0.83-1.08 (m, 2H), 0.40-0.76 (m, 2H). ( 步驟B : 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-環丙基苯基）氧基]_2-氟苯 基}甲基)-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基丨甲基）_m_咪唑_5羧 醯胺 於（{4-氯基-3-[(3-氣基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基） 胺（86毫克，0.264毫莫耳）、4-氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪。圭-5-緩酸（73_0毫克，0.264毫莫耳）及HATU (100宅克，0.264宅莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内，添加二 異丙基6胺（0.092毫升，0.527毫莫耳），並將反應混合物在 131518 -475 - 200901969 室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且以水洗 滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化，而得所 要之化合物，其係僅〜85%純。使其經由逆相扭>1^純化，獲 得4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_5_羧醯胺 (98毫克，0.168毫莫耳，64%產率）。 步驟C : 4-氣-Ν-({4-氯基·3-[(3-氯基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-1Η-咪。坐-5-叛醯胺 於4-氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-環丙基苯基）氧基]_2_1苯基} 曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唑_5_羧醯 胺（94毫克’ 0.161毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添加 TFA (3.0毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除 溶劑’且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4-氣-Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5_環丙基苯基）氧基]_2-氟苯基}曱基）_1Η-咪唑 -5-羧醯胺（45 毫克，0.099 毫莫耳，62% 產率）。1H NMR (400 ΜΗζ， 曱醇-d4) (5 ppm 7_70 (s，1Η)，7.25-7.39 (m, 2Η)，6.76 (s，1Η)，6.56 (s， 1H), 6.53 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.67-2.00 (m, 1H), 0.96 (dd, 2H), 0.63 (dd, 2H). LC-MS (ES+) m/z 454.02, [M+H]. 實例298 : 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氣基-5-(3-羥基-1-丙炔-1-基）苯 基】氧基}-2-氟苯基）甲基】-lH-咪唑-5-羧醯胺
於N-({3-[(3-溴基-5-氣苯基）氧基]-4-氯基-2-氟笨基}曱基）-4- 131518 •476· 200901969 氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（ι〇0毫克，〇 2〇3毫莫耳）、二氯雙三苯 基膦鈀（II) (14.22毫克，〇.〇2〇毫莫耳）、碘化銅⑴（丨Mg毫克， 10.13微莫耳）及ΤΕΑ(〇·141毫升，ι·013毫莫耳）在111?(5毫升） 中之溶液内，添加炔丙醇（22_72毫克，〇·4〇5毫莫耳），並將 反應混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物以Et0Ac稀 釋，且以水洗滌。移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析 純化’獲得4_氯-Ν·[(4-氣基_3_{[3·氯基_5_(3_經基小丙块小基）笨 基]氧基}-2-氟苯基）甲基]_1Η_咪唑_5_羧醯胺（18毫克，〇 〇38毫 莫耳，19% 產率）。1 η NMR (獅 MHz，DMS〇_d6)占 ppm 8 Μ 8 % (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (s5 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.24 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 467.98, [M+H]. 實例299 : N-({3-[(3-溴基_5_氰基苯基）氧基】_4_氣_2_氟苯基}甲 基）_4·氣基_2-甲基·1Η-咪唑_5_羧醯胺
於3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基冬氟苯基]氧基} 5_溴基苯甲腈 (900毫克，2.53毫莫耳）與4-氣基-2-甲基-1H-咪吐-5-敌酸（813 毫克，2·53毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内，添加H〇Bt (388毫克，2.53毫莫耳）與EDC(485毫克，2 53毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下授拌6小時。將反應混合物以玢〇Ac稀 釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析 純化，獲得N-({3-[(3-漠基-5-氰基苯基）氧基]·4_氣基_2_氟苯基} 131518 -477- 200901969 曱基)-4-氯基-2-甲基-1H-咪唑·5-羧醯胺（0.560克，1.124毫莫耳， 44% 產率）。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4 ) 5 ppm 7.68 (s，1Η)，7·29- 7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 496.87, [M+H]. 實例3〇〇: 4-氣-N-[(4-氣基-3·{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基】氧基}-2-氟苯基）甲基]_2_曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : 4-氣-Ν·({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-2-甲基-1H-W米嗤-5-叛醢胺 於Ν-({3·[(3-漠基-5-氰基苯基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基}甲 基）-4-氣基-2-曱基_1Η-咪唑-5_羧醯胺（0.480克，0.964毫莫耳）、 乙烯基三氟硼酸鉀（0194克，1.445毫莫耳）及1，1，_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵二氣鈀（Π)二氯曱烷錯合物（〇 〇79克，〇 〇96 毫莫耳）在正-丙醇（8毫升）中之溶液内，添加jgA (〇·672毫升， 4.82毫莫耳），並將反應混合物在1〇〇。〇下加熱4小時。將反 應混合物以EtOAc稀釋’且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製 物質經由矽膠層析純化，獲得4_氣_N_({4_氣基·3_[(3_氰基_5_乙 稀基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）—2_甲基_1H_咪唑_5_羧醯胺 (0_263 克 ’ 0.591 毫莫耳，61% 產率）。1 H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) (5 ppm 8.05 (t，1H)，7_77 (s，1H)，7.47 (d，1H), 7.40 (寬；I s·，1H), 7.32 (t， 1H), 7.26 ( I, ^ s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.23 (s, 3H). 131518 -478 - 200901969 步驟B : 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基）-2-甲基-1H-咪唾-5-叛醯胺 於4_氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-咪唾-5-缓酿胺（0.260克，0.584毫莫耳）與過蛾 酸鈉（0.375克’ 1.752毫莫耳）在THF (4毫升）與水(2毫升）中之 溶液内’添加四氧化餓（2.5重量％，在第三-丁醇中）（0.147 毫升’ 0.012毫莫耳）’並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。 將反應混合物以EtOAc稀釋，及以水洗務。移除溶劑，且使 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4-氯-N-({4-氯基_3-[(3-氰基 -5-曱醯基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯 胺（0.245 克 ’ 0.548 毫莫耳，94% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 9.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.27-7.44 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.23 (s, 3H). 步驟C : 4-氯·Ν-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧基}_2_ 乱本基）甲基]-2-曱基-1H-咪》坐-5-叛酿胺三氟1醋酸鹽 於4-氯-Ν-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基}
甲基）-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醢胺（0.050克，0.112毫莫耳）在DCM (5宅升）中之溶液内’添加二乙基按三氟化硫（0.030毫升， 0_224毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌一小時。將反 應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製 物質經由逆相HPLC純化，獲得4-氣-Ν-[(4·氯基_3][3_氰基 -5-(二氟曱基）苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]-2-甲基·1Η_咪唑_5_叛 醯胺三氟醋酸鹽（0.016克，〇_〇27毫莫耳，25%產率）。1H nmr 131518 -479· 200901969 (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.65 (s，1H)，7.27-7.46 (mh，4H)，6.81 (t， 1H), 4.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 469.02, [M+H]. 實例301 : 4_氯-Ν·[(4-氣基各{[3-氱基-5-(羥甲基）苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醢胺
於4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-曱醯基笨基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.178克，0.398毫莫耳）在甲醇 (5毫升）中之溶液内’在0°c下添加硼氫化鈉（〇 〇15克，〇 398 毫莫耳）’並使反應混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。以飽 和碳酸氫鈉使反應混合物中和，以Et〇Ac稀釋，及分離有機 層。蒸發溶劑，且使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_ 氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(羥甲基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲 基]-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.135克，0.300毫莫耳，76%產 率）。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 6 ppm 7·39 (s, 1H)，7.27-7.38 (m， 2Η), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 448.94, [M+H].
實例302 : 4-氣-N-[(4-氣基氰基-5-(氟基甲基）苯基】氧基} 2_ 氟苯基）甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 於4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基_5·(羥曱基）苯基]氧基卜2_氟苯 131518 -480- 200901969 基）甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.050克，〇_ιιι毫莫耳）在 DCM (5毫升）中之溶液内，添加二乙基銨三氟化硫（〇 〇29毫 升’ 0.223毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌4〇分鐘。 以飽和碳酸氫納使反應混合物中和，以Et〇Ac稀釋，及分離 有機層。蒸發溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲 得4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(說基甲基）苯基]氧基卜2_氟苯 基）甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽（〇·〇丨3克，〇 〇23 毫莫耳，21%產率）。iHNMR(400 MHz，曱醇-d4)5PPm7.47(s, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 451.05, [M+H]. 實例303 : N-({5·漢基-4-氣基_3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基卜2_氟 苯基}甲基）-4-氣基-2-甲基-1H-味嗅-5-叛酿胺三氣醋酸鹽
步驟A : 3-[(2-胺基-3-溴基-6-氟基-5-甲基苯基）氧基]_5_氯基苯 曱腈 於3-[(6-胺基-2-氟基-3_曱基苯基）氧基]_5_氣基苯甲腈（7 422 克’ 26.8毫莫耳）與醋酸銨（〇.2〇7克，268毫莫耳）在乙猜（15〇 毫升）中之溶液内，添加NBS (5.01克，28·2毫莫耳），並將反 應混合物在室溫下攪拌兩小時。移除溶劑，且使粗製物質 經由石夕膠層析純化’獲得3_[(2_胺基；溴基_6_氟基_5_甲基苯 基）氧基]-5-氯基苯甲腈（8.379克’ 23.56毫莫耳，88%產率）。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23- 131518 •481- 200901969 7.30 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). 步驟B: 3-[(3-演基-2-氯基_6_氟基_5_曱基苯基）氧基]_5_氯基苯 曱腈 於氯化銅（II) (3.02克，22.50毫莫耳）與亞硝酸第三-丁酯 (3.34宅升，28.1毫莫耳）在4〇毫升乙腈中之溶液内，在55它 下，添加3-[(2-胺基_3_溴基_6_氟基_5_曱基苯基）氧基]_5_氯基苯 甲腈（4.00克，11.25毫莫耳）在60毫升乙腈中之溶液，並將反 應混合物於55°C下攪拌30分鐘。以5% HC1使反應淬滅，以 EtOAc稀釋，且分離有機物質。移除溶劑，並使粗製物質經 由矽膠層析純化，獲得3_[(3_溴基_2_氯基各氟基_5_曱基苯基）
氧基]-5-氯基苯甲腈(2.75克’ 7.33毫莫耳，65%產率）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.73-7.86 (m, 2H), 7.56 (s, 2H)S 2.26 (s, 3H) 步驟C: 3-{[3-溴基-5-(漠基曱基)_2_氣基_6_氟苯基]氧基}_5_氯基 苯甲腈 於3-[(3-溴基-2-氯基-6-氟基-5-甲基苯基）氧基]_5_氣基苯甲 腈(2.74克，7.31毫莫耳）與]^8(1.3〇〇克，731毫莫耳）在四氯 化石反（200毫升）中之溶液内，添加aibn (0_060克，0.365毫莫 耳），並將反應混合物在8〇°C下搜拌過夜。移除溶劑，且使 粗製物質經由矽膠層析純化，獲得標題化合物3_{[3_溴基 -5-(漠基甲基）-2-氣基-6-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈（1〇4克， 1.604 毫莫耳，22% 產率）。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.68 (s, 2H) 步驟D: 3-{[3-(胺基曱基）_5_演基_6_氯基_2_氟苯基]氧基卜5_氯基 苯甲腈 131518 -482 - 200901969 於氨（在MeOH中之7_0M溶液）（60.0毫升，2771毫莫耳）溶液 中，在0 C下’逐滴添加DCM (40毫升）中之3_{[3_漠基_5_(溴基 甲基）-2-氣基-6-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈，並使反應混合 物溫熱至室溫過夜。移除溶劑，使殘留物溶於Et〇Ac中，且 以飽和碳酸氫鈉使混合物中和。移除溶劑’並使粗製物質 經由矽膠層析純化，獲得標題化合物3_{[3_(胺基甲基）_5漠基 -6-乳基-2-乱本基]氧基}-5-氯基苯甲腈（8〇1毫克，2.054毫莫耳 ，95% 產率）。4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6)占 ppm 7.88 (d, 1H), 7.77 (s，1H)，7.25-7.60 (m, 2H), 3.72 (s, 2H)，1·98 (寬廣 s.，2H) 步驟E : N-({5-溴基-4-氣基-3·[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟笨 基}甲基）-4-氣基-2-甲基-1H-咪嗤-5-緩酿胺三氟醋酸鹽 於3-{[3-(胺基甲基）_5_、;臭基各氣-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲 腈（400毫克，1.026毫莫耳）、4-氯基-2-甲基-1Η-咪唑-5-魏酸（165 毫克，1.026宅莫耳）及HOBt (157毫克，1.026毫莫耳）在DMF (3 毫升）中之溶液内，添加EDC (197毫克，丨.026毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下攪拌3小時。移除溶劑，且使粗製物質 經由逆相HPLC純化，獲得N_({5_溴基斗氣基_3_[(3_氣基_5•氰基 苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基）_4_氯基_2_甲基-1H_咪唑_5_羧醯胺 三氟醋酸鹽（268毫克，（MM毫莫耳，4〇%產率）。ihnmr(4〇〇 MHz，甲醇哞）占 PPm 7.67 (d，1H)，7.54 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.24 (s, 1H), 4.60 (S, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 530.92, [M+H]. 實例304 : 4·氣-N-({4-氣基_3-[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_s_氰基 -2-氟苯基}甲基）_2_甲基_m_咪唑！羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 •483- 200901969
將N-({5-漠基-4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-4-氣基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（70毫克，0.131毫莫 耳）、氰化鋅（7.72毫克，0.066毫莫耳）及肆（三苯膦）|巴⑼（30.4 宅克’ 0.026毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液，於i3〇°c下， 在微波反應器中照射35分鐘。使反應混合物經由逆相hplc 純化，獲得4-氣-N-({4_氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_5-氰 基-2-氟笨基}曱基）_2_甲基-1H-咪嗤-5-叛醯胺三氟醋酸鹽（5.8 毫克’ 9.79微莫耳，7%產率）’為TFA鹽。1 H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 7.79 (d，1H)，7.58 (S，1H)，7.37 (s，1H)，7.32 (s, 1H)，4.62 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 477.95, [M+H]. 實例305 : 4-氣-N-({4·氣基_3_[(3_氰基-5_甲基苯基）氧基】_2氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醢胺三氟醋酸鹽
於N-({3-[(3-漢基氰基苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}甲 基M-氯基-2-甲基·ιΗ_咪唑_5·羧醯胺（73 〇毫克，〇 147毫莫耳） 與肆（二苯膦）把⑼（169毫克，〇 147毫莫耳）在ΤΗρ 〇毫升） 中之/合液内，添加二甲鋅（在甲苯中之丨〇M溶液）（〇 毫 升0.220毫莫耳），並將反應混合物於6〇°C下授拌一小時。 使混合物、經過石夕藻土墊過遽，以Et〇Ac稀釋，及以水洗務。 131518 -484- 200901969 移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4_氣 -N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]_2-氟苯基}甲基）_2_曱 基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽（11_5毫克，〇 〇21毫莫耳，14〇/〇 產率）。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7.21-7.42 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s5 1H), 4.62 (s, 2H), 2.35 (s, 6H). LC-MS (ES+) m/z 433.04, [M+H]. 實例306: 4-氯-N-({4-氣基-3-[(2,5-二氣-3-氰基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H_咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽
於3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_2,5_二氯苯甲腈 (60毫克，0.174毫莫耳）、4-氣基-2-曱基-1H-咪峻-5-叛酸（27.9 毫克，0.174毫莫耳）及HOBt (26.6毫克，0.174毫莫耳）之溶液 中’添加EDC (33.3毫克，0.174毫莫耳），並將反應混合物在 室溫下擾拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗 滌。移除溶劑，並使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4-氯-N-({4-氣基-3-[(2,5-二氣-3-氛基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺（28毫克，〇_〇46毫莫耳，27%產 率），為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.66 (d，1H)， 7.29-7.49 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 486.93, [M+H]. 實例307 : 2-胺基-4_氣-N-({4-氱基-3·[(3·氰基-5-環丙基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺三氟醋酸鹽 131518 •485- 200901969
步驟A : ({3-[(3-漠基-5-氰基苯基）氧基]_4_氣基-2-氟苯基}曱基） 胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 於3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2—氟苯基]氧基卜5_溴基苯曱腈 (3_00克，8.44毫莫耳）在DCM(60毫升）中之溶液内，在吖下， 添加BOC-酐（1.959毫升，8.44毫莫耳），並將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。移除溶劑，獲得漠基_5_氰基笨基）氧 基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）胺基曱酸二曱基乙酯（3 84克， 8.43 毫莫耳 ’ 100% 產率）。iH nmr (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) 5 ppm 7.88 (s, 1H), 7.35-7.59 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 1.34 (s, 9H). 步驟B : ({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟笨基}甲 基）胺基甲酸1,1-二曱基乙酯 於（{3_[(3_漠基-5-氰基苯基）氧基]_4_氣基·2_氣苯基}甲基）胺 基甲酸1，1-二甲基乙酯（3.80克，8.34毫莫耳）、乙烯基三氟硼 酸鉀（1.125克，8.34毫莫耳）及U，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵二氣鈀（II)二氣甲烷錯合物（0.340克，0.417毫莫耳）在丙醇 (30宅升）中之溶液内’添加tea (5_81毫升，41.7毫莫耳），並 將反應混合物在100°C下攪拌7小時。將反應混合物 以 EtOAc 稀釋’且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層 析純化，獲得（{4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]·2·氟苯 基}甲基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（1_78克，4.42毫莫耳，53% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.74 (s, 1H), 7.34-7.55 131518 -486 - 200901969 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 1.28-1.45 (m, 9H). 步驟C : ({4-氯基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）胺基甲酸1，1-二甲基乙酯 於0C下’將N-甲基-N-亞硝基脲（4.56克，44.2毫莫耳）以固 體慢慢添加至DCM (650毫升）與氫氧化钾（在450毫升水中） (136克’ 2430宅莫耳）之混合物中。將混合物在〇艺下授拌3〇 分鐘’然後倒入含有冰之分液漏斗中。分離有機層，並以 KOH丸粒脫水乾燥，獲得重氮甲烷之〇 〇68M溶液。將此溶 液逐滴添加至（{4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）胺基甲酸1,1-二甲基乙@旨（1·78克，4.42毫莫耳）與乙 酸基丙酮酸纪（11)(0.134克，0.442毫莫耳）在DCM (30毫升）中 之溶液内，並將反應混合物於0°C下攪拌3小時。以4毫升醋 酸使反應淬滅，及分離有機物質。移除溶劑，且使粗製物 質經由矽膠層析純化，獲得（{4_氣基_3_[(3_氰基_5_環丙基苯 基）氧基]-2-氟苯基}甲基）胺基甲酸二甲基乙酯（886毫克， 2.125 毫莫耳 ’ 48% 產率）。# NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.36-7.51 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (s, 1H), 0.85-1.04 (m, 2H), 步驟D: 3-{[3·(胺基甲基)_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5環丙基苯甲 腈 在已溶於DCM (15毫升）中之（{4-氯基氰基·5•環丙基 本基）氧基]-2-氟本基}甲基）胺基甲酸1，丨_二甲基乙醋（88〇毫 克，2.111毫莫耳）之溶液内，添加TFA(5〇毫升），並將反應 131518 -487- 200901969 混合物在室溫下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉使反應混合 物中和’以EtOAc稀釋，及分離有機層。蒸發溶劑，且使粗 製物質經由矽膠層析純化，獲得3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-環丙基苯甲腈（594毫克，1.875毫莫耳，89% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.38-7.52 (m，2H), 7.22 (s，1H), 7.04 (d, 2H)，3.73 (s, 2H)，1.91-2.01 (m，1H)，1.89 (寬廣 s., 2H)， 0.89-1.04 (m, 2H), 0.64-0.81 (m, 2H). 步驟E : (4-氣基-5·{[({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）胺基]羰基}-1Η-咪唑-2-基）醯亞胺基二碳酸雙 (1，1-二甲基乙基）酯 於3-{[3-(月女基曱基）-6-乳基-2-氟苯基]氧基}-5-環丙基苯甲赌 (95毫克，0.299毫莫耳）、2-(雙{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基} 胺基）-4-氯基-1Η-σ米。坐-5-叛酸（120毫克，0.299毫莫耳）及HOBt (45.7毫克，〇·299毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加 EDC (57.2宅克’ 0.299毫莫耳），並將反應混合物在室溫下擾 拌45分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除 溶劑，並將粗製物質（4-氣基-5-{[({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基 本基）乳基]-2-氣笨基}甲基）胺基]幾基味嗤_2-基）醢亞胺 基一碳酸雙（1，1-二甲基乙基）S旨（165毫克，0.250毫莫耳，84% 產率）直接使用於下一步驟中。LC-MS (ES+) m/z 660 [M+H]. 步驟F : 2-胺基-4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧 基]-2-氟苯基}曱基）-lH-咪唑-5-羧醯胺三貌醋酸鹽 於（4-氯基-5-{[({4-氯基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟 本基}甲基）胺基]幾基}-1Η-σ米嗤-2-基）酿亞胺基二碳酸雙（1 ι_ 131518 -488- 200901969 二甲基乙基）酯（161毫克，0.244毫莫耳）在£)(：：]^ (5毫升）中之 溶液内，添加TFA (2.5毫升），並將反應混合物在室溫下攪 拌3小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相純化， 獲得2-胺基-4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基_5_環丙基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）·1Η-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽（59毫克，〇1〇3毫 莫耳，42% 產率）。1 η nmr (4〇〇 MHz，甲醇 _d4) 6 ppm 7·25_7 39 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.77-1.97 (m, 1H), 0.91-1.14 (m, 2H), 0.55-0.84 (m, 2H). LC-MS (ES+) m/z 460.04, [M+H], 實例308 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基·5·環丙基苯基）氧基】_2_氟 苯基}甲基）-2-甲基-1H-味嗤-5-叛醯胺三氟醋酸鹽
於M[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_環丙基苯甲腈 (80毫克’ 0.253毫莫耳）、4-氣基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(40.6 毫克，0_253毫莫耳）及HOBt (38.7毫克，0.253毫莫耳）在DMF (4.5宅升）中之溶液内’添加edc (48.4毫克，〇_253毫莫耳）， 並將反應混合物在室溫下擾拌2小時。使反應混合物經由逆 相HPLC純化，獲得4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基） 氧基]-2-氟苯基}曱基）-2-曱基-1H-咪嗤-5-缓醯胺三氟醋酸鹽 (49 毫克，〇_〇85 毫莫耳，34% 產率）。1H NMR (400 MHz,甲醇 -d4) δ ppm 7.24-7.46 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.81-2.00 (m, 1H), 0.93-U5 (m, 2H), 0.47-0.82 (m, 131518 -489- 200901969 2H). LC-MS (ES+) m/z 459.04, [M+H]. 實例309: 4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基】氧基}_2-氟苯基）甲基]-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A . 4-乳-N-({4-乳基-3-[(3-亂基-5-乙稀基苯基）氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-lH-咪唑-5-羧 醯胺 於3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯曱腈 (630毫克，2.081毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（576毫克，2.081毫莫耳）及H〇Bt (414毫克’ 2·71毫莫耳）在DMF (10.0毫升）中之溶液内，添加 EDC (479毫克’ 2.497毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪 拌30分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除 溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4-氯·Ν-( {4-氣 基-Η(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱基)-1-({[2-(三甲 基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（1125毫克， 2.004 毫莫耳，96% 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43-7.49 (m5 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.37 (t, 2H), 0.74 (t, 2H), -0.10 (s, 9H) 步驟B : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱醯基苯基）氧基]-2-氟苯 基}曱基)-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η·咪唑_5_叛 131518 -490· 200901969 醯胺 於4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m•咪唑_5_羧醯 胺（1_12克’ 1.995毫莫耳）與過碘酸鈉（128〇克，5.98毫莫耳） 在THF (20毫升）與水（1〇毫升）中之溶液内，添加四氧化锇 (2.5重量％，在2-丁醇中）（0.501毫升，0.040毫莫耳），並將反 應混合物於室溫下授拌5小時《以EtOAc稀釋反應混合物， 且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化， 獲得4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唑_5-羧醯 fe (930 宅克，1.650 耄莫耳，83% 產率）。1H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) 5 ppm 9.94 (s，1H)，8·71 (d，1H)，8_00 (s，1H)，7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34-7.47 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.47-4.70 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 0.83 (t, 2H), -0.05 (s, 9H). 步驟C : 4-氣-N-[(4-氣基_3-{[3-氰基-5-(二氟p基）苯基]氧基卜2- 氟苯基）甲基]-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m咪唾 -5-羧醯胺 於4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_5羧醯 胺（100毫克，0.177毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添加 DAST (0.047毫升，0.355毫莫耳），並將反應混合物在室溫下 搜拌兩天。將反應混合物以Et0Ac稀釋，且以水洗滌。移除 溶劑，並將粗製物質4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟曱基） 苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]三曱基矽烷基）乙基]氧基} 131518 -491 - 200901969 甲基）1H-味唾_5_緩醯 接使用於τ 一止 克〇·142毫莫耳，80°/。產率）直 、V ^ ^ ° JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8·58·8·94 1H), ,98 (s, 1Ηχ ?>84 (sj 1H)> ? ^ (sj mx 7 33 7^ 3H), 6.81-7.25 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 0.75 (t 2H), -0.09 (s, 9H). 步:D · 4-氯_Ν·[(4·氣基_3_{[3_氰基$仁氟甲基体基]氧基峰 敗本基）甲基]-1H-咪唾_5_叛酿胺 在已溶於DCM (5毫升）中之4_氯_N_[(4_氣基_3_{[3氮基J仁 氟甲基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲基]小(三甲基矽烷基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（81毫克，〇138毫莫耳）之溶 液内，添加TFA (2.00毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌 2小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相hplc純化，獲 得4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(二I甲基）苯基]氧基卜2_敗苯 基）甲基]-1Η-咪唑-5-缓醯胺（56毫克，0.123毫莫耳，89%產率）。 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.77 (s, 1H)，7_65 (s，1H), 7.23-7.50 (m, 4H), 6.81 (t, 1H), 4.64 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 454.97, [M+H]. 實例310 : 4-氣-N-({4·氣基-3-【(3_氰基各乙炔基苯基）氧基 苯基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3·氰基-5-乙炔基苯基）氧基]-2-氟苯 基}曱基)小({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧 醯胺 131518 492- 200901969 於4-氣->^-({4_氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m咪唑_5_羧醯 胺（90毫克，0.160毫莫耳）與碳酸鉀（66 2毫克，〇·479毫莫耳） 在曱酵（5毫升）中之溶液内’添加二甲基小重氮基_2_酮基丙 基膦酸鹽（46.0毫克’ 0.240毫莫耳），並將反應混合物在室温 下攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗務。移 除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氣_N ({4_ 氣基-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]_2·氟苯基}曱基)小({[2_(三 曱基矽院基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪嗤_5_羧醯胺（48毫克， 0.086 毫莫耳，54% 產率）。iH NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.57 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.47 (t, 2H), 0.80 (t, 2H), -0.07 (s, 9H). 步驟B : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]_2_氟苯 基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 於4-氣-N-({4-氯基-3·[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]_2_氟苯基} 曱基）-1-({[2-(二甲基石夕燒基）乙基]氧基}甲基）_1Η咪嗤_5_羧醯 胺（44.0毫克，0.079毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添 加TFA (2.0毫升），並將反應混合物在室溫下擾拌一小時。 移除溶劑’且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4_氯 -N-({4-氣基-3_[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（23毫克，0.042毫莫耳，54%產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) J ppm 7.72 (s，1H), 7.53 (s，1H)，7.29-7.40
(m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.74 (s, 1H). LC-MS 131518 493 · 200901969 (ES+) m/z 429.00, [M+H]. 實例311 : 4-氣-N-{[4_氣基-3-({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲基]苯基} 氧基）-2_氟苯基]甲基卜1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋睃鹽
步驟A : 4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基}·ι_({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基）甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 於4_氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_5潫醯 胺（90毫克’ 0.160毫莫耳）與二甲胺（在THF中之2 〇m溶液） (0.160毫升，0.319毫莫耳）在l，2-二氯乙烷(DCE) (5毫升）中之 溶液内，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（47·4毫克，〇·224毫莫耳广 並將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物以 EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽 膠層析純化，獲得4-氯氯基_3-({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲 基]苯基}氧基>2-氟苯基]甲基三甲基矽烷基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪唑-5·羧醯胺（85毫克，0.143毫莫耳，90%產率）。 1 H NMR (400 MHz，甲醇 _d4) 5 ppm 7.88 (s，1H)，7 31 7 43 細，3h)， 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.38-3.60 (m, 4H), 2.19 (s，6H)，0.81 (t，2H), -0.07 (s，9H) 步驟B ·· 4-氯-N.氯基·3·({3•氰基_5_[(二甲胺基）甲基]苯基}氧 基）-2-氟苯基]甲基卜1H_咪唑_5_羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 -494· 200901969 於4-氯-N-{[4-氯基_3·({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲基]苯基}氧 基氟苯基]甲基M-({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（82毫克，〇·138毫莫耳）在DCM (6 〇毫升） 中之溶液内，添加TFA (2.00毫升），並將反應混合物在室溫 下攪拌一小時。移除溶劑’且使粗製物質經由逆相HpLC純 化’獲得4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基咪唑-5-叛醯胺三氟醋酸鹽（29毫 克，0.050 耄莫耳，36% 產率）。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.72 (s, 1H)，7.62 (s，1H)，7.27-7.49 (m, 4H), 4.63 (s, 2H)，4.35 (s, 2H), 2.85 (s, 6H). LC-MS (ES+) m/z 462.08, [M+H]. 實例312 : N-({3-[(3-乙醯基-5·氰基苯基）氧基H•氣_2_氟苯基}甲 基）-2-胺基-4-氣基-1H-味嗤-5-叛酿胺
步驟A : N-({3-[(3-乙醯基-5-氰基苯基）氧基]_4•氯基_2·氟苯基} 甲基）-4-氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪唑 •5-羧醯胺 於N-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]_4-氯基_2_氟苯基）甲 基）-4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基)_1H咪唑-5_ 羧醯胺（500毫克，0.814毫莫耳）、氯化四乙銨（4〇9毫克，2 442 毫莫耳）及二氣雙三苯基膦鈀(II) (57.1毫克，0.081毫莫耳）之 溶液中’添加三丁基[1-(乙氧基）乙烯基]錫烷（0 3〇2毫升，〇 894 毫莫耳），並將反應混合物在80°C下攪拌過夜。使反應混合 131518 -495 · 200901969 物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，及以水洗滌。蒸發溶劑，並 使殘留物溶於THF (7.00毫升）中，且添加HC1 (1.0M溶液）（4毫 升，4.00毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。 添加EtOAc ’及分離有機物質。移除溶劑，並使粗製物質經 由矽膠層析純化，獲得N-({3-[(3-乙醯基-5-氰基苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}甲基）-4-氣基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（384毫克，0.665毫莫耳，82%產 率）。1 H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 8.08 (s，1H)，7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.83 (t, 2H), -0.12-0.01 (m, 9H). 步驟B : N-({3-[(3-乙醯基-5-氰基苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基} 曱基）-2-胺基-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺 在已溶於DCM (6毫升）中之N-({3-[(3-乙醯基-5-氰基苯基）氧 基H-氯基-2-氟苯基}曱基)-4-氣基小({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（209毫克，0.362毫莫耳）之溶液 内’添加TFA (3毫升），並將反應混合物於室溫下攪拌3小 時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得 N-({3-[(3-乙醯基-5-氰基苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}曱基）_2_ 胺基-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽（153毫克，0.342毫 莫耳，95%產率）。iHNMRGOOMHz，曱醇-d4) <5 ppm 8.07 (s，1H)， 7,77 (s，1H)，7.69 (s，1H), 7.49 (s，1H)，7.30-7.44 (m，2H), 4.64 (s，2H)， 2.59 (s, 3H). LC-MS (ES') m/z 445.09, [M-H]. 實例313 ·· 4-氣-N-[(4-氣基-3_{[3-氰基-5-(1,1-二氟乙基）苯基j氧 基}-2·氟苯基）甲基】-1H-咪唑-5-羧醯胺 131518 -496 - 200901969 Ο Cl
F
F八F 步驟A : 4·氯-N_[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(1,1-二氟乙基）苯基]氧 基}-2_氟苯基）甲基Η_({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-咪嗤-5-敫醯胺 於Ν·({3-[(3-乙醯基_5_氰基苯基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基}甲 基M-氣基-ΐ-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唾-5_ 羧醯胺（175毫克，〇.303毫莫耳）在DCM(3毫升）中之溶液内， 添加DAST (0.080毫升，0.606毫莫耳），並將反應混合物在室 溫下攪拌5天。將反應混合物以Et〇Ac稀釋，且以水洗滌。 移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_氣_ν·[(4_ 氣基-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基）苯基]氧基}_2_氟苯基）甲 基]小({[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_ΐΗ-σ米嗤_5-叛酿胺 (61 毫克，0.102 毫莫耳，34% 產率）。1 H NMR (400 MHz,甲醇 -d4) 5 ppm 8.70 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 1.91 (t, 3H), 0.81 (t, 2H), -0.19-0.00 (m, 9H). 步驟B : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(1,1-二氟乙基）笨基]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪峻-5-叛醯胺 於4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(1,1-二氟乙基）苯基]氧基[2_ 氟苯基）甲基]-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基;|氧基}甲基）_1H_咪唑 -5-羧醯胺（59毫克’ 0.098毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内， 添加TFA (2.0毫升），並將反應混合物在室溫下擾拌3小時。 131518 -497- 200901969 使反應混合物經由逆相HPLC純化，獲得4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(1,1-二氟乙基）苯基]氧基}·2_氟苯基）甲基]_沿_咪唑_5_ 缓醯胺（28毫克’ 0.060毫莫耳，61%產率）。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) 5 ppm 7·72 (s，1H), 7_63 (s, 1H)，7.30-7.42 (m，3H)，7.28 (s， 1H), 4.63 (s, 2H), 1.90 (t, 3H). LC-MS (ES+) m/z 469.08, [M+H]. 實例314 : 4-氣-N_【(4-|L基-3-{[3-氰基-5-(經甲基）苯基]氧基卜2- 氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-叛醯胺
於4_氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(羥甲基）苯基]氧基卜24苯 基）甲基HH-咪唑-5·羧醯胺（53.0毫克，0.094毫莫耳）在DCM (5 毫升）中之溶液内，添加TFA (2.0毫升），並將反應混合物在 室温下攪拌4小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相hplc 純化，獲得4·氯-N-[(4-氯基-3_{[3-氰基_5_(羥甲基）苯基]氧基}_2 說苯基）曱基]-1Η-咪峻-5-羧醯胺（37毫克，〇·085毫莫耳，91% 產率）。4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 7.73 (s，1H)，7 41 & 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, lH), 4.63 (s, 2H), 4.60 (s 2H). LC-MS (ES+) m/z 435.01, [M+H].
基}-2-氟苯基）甲基】-1H-咪唑叛酿胺 131518 -498 - 200901969
Δ 於Ν-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]_4-氯基-；2-氟苯基}甲 基）-4-氯基-1Η-咪唑-5-羧醯胺（95.0毫克，0.196毫莫耳）、環丙 基乙快（25_9宅克，〇·392毫莫耳）、峨化銅（I) (1.869毫克，9.81 微莫耳）及雙氯基雙三苯基膦（II)把（1〇_25毫克，0.020毫莫耳） 在THF (6毫升）中之溶液内，添加TEA (0137毫升，〇 981毫莫 耳），並將反應混合物於120。(：下在個人用微波反應器中照 射10分鐘。移除溶劑’且使粗製物質經由逆相HPLC純化， 獲得4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(環丙基乙炔基）苯基；|氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺（48毫克，0.102毫莫耳， 520/〇 產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 ppm 8·28 (寬廣 s.，1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.47-1.64 (m, 1H), 0.83-1.01 (m, 2H), 0.71-0.81 (m, 2H). LC-MS (ES+) m/z 469.09, [M+H]. 實例316 : 4-氣-N-[(4-氣基-3-{丨3-氰基-5-(3-甲基_1-丁炔-1-基）苯 基】氧基}-2-氣苯基）甲基]-1H-味唾-5-缓酿胺
Λ 於Ν-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]-4-氯基-2-氟笨基}甲 131518 -499- 200901969 基）-4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（95毫克，0.196毫莫耳）、二氯雙 二苯基膦鈀（103毫克，0.196毫莫耳）、3_甲基小丁炔（267毫 克，〇.392毫莫耳）及碘化酮⑴（1.869毫克，9.81微莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内，添加TEA (〇 141毫升，丨〇12毫莫耳）， 並將反應混合物於120t下在個人用微波反應器中照射1〇 分鐘。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得 4-氯-N-[(4·氯基-3-{[3-氰基_5-(3_甲基丁炔小基）苯基]氧基卜2_ 氟苯基）甲基]-1Η-咪唑-5-羧醯胺(49毫克，0.104毫莫耳，53% 產率）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.25 (d，1Η), 7_73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.49 (ds 2H), 2.76 (dt, 1H), U5 (d, 6H). LC-MS (ES+) m/z 471.13, [M+H]. 實例317 : 4-氣-N-[(4-氣基·3-{[3-氰基_5_(1_丙炔小基）苯基】氧 基卜2-氟苯基）甲基HH-咪唑-5-羧醯胺
於N-({3-[(3-邊基-5-氰基苯基）氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基）_4_ 氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（7〇.〇毫克，0.145毫莫耳）、鈀二氣雙 二本基膦（II) (7.55毫克，〇·〇14毫莫耳）、破化銅（!）（1 377毫克， 7.23微莫耳）及TEA (0.101毫升，0.723毫莫耳）在THF (4毫升） 中之溶液内，使1-丙炔（11.59毫克，0.289毫莫耳）起泡5分鐘， 並將反應混合物於120°C下在個人用微波反應器中照射1〇 分鐘。移除溶劑’且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得 131518 -500· 200901969 4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔_ι_基）苯基]氧基卜2_氟苯 基）甲基]-1H·咪唑_5·羧醯胺（29毫克，0.065毫莫耳，45%產 率）。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.60-7.81 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.62 (s5 2H), 1.99 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 443.13, [M+H]. 實例318 : N-[(3-{[3-(l-丁炔-1-基)-5_氰基苯基】氧基卜4_氯_2_氟苯 基）甲基]-4-氣基-1H-啼嗤-5-叛酿胺
於N-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]_4_氣基_2·氟苯基}甲 基M-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（65毫克，0.134毫莫耳）、鈀二氣 雙二苯基膦（II) (7.01毫克，0.013毫莫耳）、峨化銅⑴（25 6毫 克’ 0·134宅莫耳）及TEA (0.019毫升，〇·ΐ34毫莫耳）在thF (5 毫升）中之溶液内，使1-丁炔（7_26毫克，0.134毫莫耳）起泡5 分鐘，並將反應混合物於12(rc下在個人用微波反應器中照 射ίο分鐘。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相jjplc純化， 獲得Ν-[(3-{[3-(1-丁炔-1-基）_5·氰基苯基]氧基}_4_氣基_2氟苯 基）甲基]-4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（π毫克，0.037毫莫耳，28% 產率）。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4)占 ppm 7_71 (寬廣 s.，1H)，7.40 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.17 (t? 3H). LC-MS (ES+) m/z 457.14, [M+H]. 實例319 : 4-氣_N-{[4-氣基-3-({3-氣基_5-[(3R)-3·幾基-1-丁快小基] 131518 •501 · 200901969 苯基}氧基)-2-氟苯基】曱基}·1Η-咪嗤·5-叛醯胺
於Ν-({3-[(3-演基-5-氣苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）_4_ 氯基-1Η-咪唑-5-羧醯胺（70毫克，（U42毫莫耳）、雙二氯基雙 三苯基膦把（9.96毫克，0.014毫莫耳）、埃化銅（I) (1.351毫克， 7.09微莫耳）及TEA (0.099毫升，0.710毫莫耳）在THF (6毫升） 中之溶液内，添加（2R)-3-丁炔-2-醇（24.85毫克，0.355毫莫耳）， 並將反應混合物於120X：下在個人用微波反應器中照射10 分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑， 並使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4-氯-N-{[4-氣基-3-({3-氣基-5-[(3R)-3-羥基-1- 丁炔小基]苯基}氧基）_2_氟苯基]甲 基}-1Η-味唑-5-羧醯胺（16毫克，0.033毫莫耳，23%產率）。1 η NMR (400 MHz,曱醇 _d4) 5 ppm 7.24-7.45 (m，3Η)，7.11 (s，1Η)，6_89 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.47-4.70 (m, 3H), 1.41 (d, 3H). LC-MS (ES+) m/z 482.03, [M+H]. 實例 320 : 4-氣-N-{[4-氣基-3-({3-氣基-5-PS)-3-經基-1-丁炔 _i_基]
苯基}氧基)-2-氟苯基】曱基卜iH-咪唑-5-羧醯胺 OH
將N-({3-[(3-、;臭基-5-氣苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}曱基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺（86毫克，0.174毫莫耳）、（2S)-3-丁炔-2- 131518 - 502 - 200901969 醇（30.5毫克’ 0.436毫莫耳）、雙二氯基雙三苯基膦鈀（1223 毫克’ 0.0Π毫莫耳）、碘化銅⑴（1 659毫克，8 71微莫耳）及 ΤΕΑ(0.121毫升，0_871毫莫耳）在THF(3毫升）中之溶液，於12〇 °C下’在微波中照射10分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀釋， 且以水洗滌。移除溶劑’並使粗製物質經由逆相HPLC純化， 獲得4-氣-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(3S)-3-羥基-1-丁炔-1-基]苯 基}氧基）-2-氟苯基]曱基}·1Η_咪唑_5_羧醯胺（37毫克，〇 〇77毫 莫耳 ’ 44% 產率）。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7_54-7_94 (m, 1H), 7.26-7.47 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24-4.71 (m, 3H), 1.41 (d, 3H). LC-MS (ES+) m/z 481.95, [M+H]. 實例321 : N-({3-[(5-溴基_4·氟基_2_破基苯基）氧基】冬氯j氟苯 基}甲基）-4-氣基-1Η-咪唑-5-羧醯胺
F
步驟A : 2-[(5-溴基-4-氟基_2·硝基苯基）氧基]小氣基_3_氟基_4_ 甲苯 於6-氯基-2-氟基-3-甲基酚（12.8克，80毫莫耳）與18_冠_6醚 (4.21克，15.94毫莫耳）在DMS〇 (100毫升）中之溶液内，在〇 c下添加第三-丁醇鉀（在THF中之10M溶液）（8〇毫升，8〇毫 莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。接著，逐滴 添加1-溴基-2,5-二氟斗硝基苯（19·4克，80毫莫耳）（在6〇毫升 DMSO溶液中），且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以 131518 -503 - 200901969
EtOAc稀釋反應混合物，及以水洗滌。移除溶劑，並將粗製 物質以曱醇研製，獲得2-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]小 氯基-3-氟基-4·甲苯(21_3克，56.3毫莫耳，71%產率）。iHnmr (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.26 (d，1H)，7.34-7.40 (m, 1H), 7.21-7 34 (m, 2H), 2.23 (d, 3H). 步驟B · 2-[(5-漠基-4-氟基-2-石肖基苯基）氧基]-4-(溴基甲基)小氯 基-3-氣基苯 將2-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]小氯基-3_氟基冰甲苯 (1.00克，2.64毫莫耳）、NBS (0.517克，2.91毫莫耳）及過氧化 二苯曱醯（0.032克，0.132毫莫耳）在四氯化碳（30毫升）中之溶 液於85°C下加熱過夜。移除溶劑’並使粗製物質經由石夕膠 層析純化’獲得2-[(5-漠基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]·4·(漠基甲 基）-1-氣基-3-敗基苯（695毫克，1.519毫莫耳，58%產率）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 8.32 (d, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.73 (s, 2H). 步驟C : ({3-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-4-氣基_2-氟苯 基}甲基）胺 於氨（在曱醇中之7.0N溶液）（50毫升，350毫莫耳）溶液中， 在〇 C下’逐滴添加2_[(5_溴基斗氟基_2_硝基苯基）氧基]_4•(演 基甲基）-1-氯基-3-氟基苯（695毫克，1.519毫莫耳）在DCM (10 毫升）中之溶液’並將反應物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑， 且將粗製物質直接使用於下一步驟中，無需進一步純化。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § ppm 8.30 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7·28 (d，1H)，6.53 (寬廣 s_，2H)，3.93 (s，2H). 131518 - 504^ 200901969 步驟D : N-({3-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯 基}甲基)-4-氣基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η-咪 唑-5-羧醯胺 於（{3-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基} 曱基）胺（690毫克，1.454毫莫耳）、4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷 基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸（403毫克，1.454毫莫耳） 及HOBt(267毫克，1.745毫莫耳）在DMF(4毫升）中之溶液内， 添加EDC (335毫克，1.745毫莫耳），並將反應混合物在室溫 下攪拌45分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗務。 移除溶劑，並將粗製物質（942毫克）直接使用於下一步驟 中。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.77 (t，1H)，8.32 (d, 1H)， 7.98 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 0.74 (t, 2H), -0.09 (s, 9H). 步驟E: N-({3-[(5-漠基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-4-氯-2-氟苯基} 曱基）-4-氯基-1H-^ °坐-5-叛醢胺 於Ν-({3·[(5-、;臭基_4_氟基-2-硝基苯基）氧基]_4_氣基_2_氟苯基} 曱基）-4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基）甲基咪唑 -5-羧醯胺（55_0毫克，0,084毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液 内’添加TFA (3.00毫升）’並將反應混合物在室溫下攪拌2 小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得 Ν-({3-[(5-演基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]_4_氯基_2_氟苯基}曱 基）-4-氯基-1Η-咪唑-5·羧醢胺（33毫克，0.063毫莫耳，75%產 率）。4 NMR (400 MHz,甲醇 _d4) 5 ppm 8.03 (d，1H)，7.74 (s，1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.65 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 520.92 131518 -505 - 200901969 [M+H]. 實例322 : 4-氣·Ν-({4-氣基-3-[(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧 基】-2·氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: (4-氯-N-({4-氣基-3-[(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-2-： 氟苯基}甲基）-1_({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪 唑-5-羧醯胺 於N-({3-[(5-溴基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-4-氯-2-氟苯基}曱 基）-4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑_5_ 羧醯胺（83_0毫克，0.127毫莫耳）與氰化鋅（19.42毫克，0.165 毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加肆（三苯膦）把⑼ (14.70毫克’ 0.013毫莫耳），並將反應混合物於13(rc下在個 人用微波反應器中照射15分鐘。將反應混合物以Et〇Ac稀 、 釋’及以水洗滌。移除溶劑，且將粗製物質（4-氣-N-({4-氯基 -H(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]_2·氟苯基丨甲基）小({[2_(三 曱基矽烧基）乙基]氧基}甲基）_1H-咪唑_5·羧醯胺（81毫克）直 接使用於下一步驟’無需純化。LC-MS (ES+) m/z 598 [M+H]· 步驟B : 4-氯-N-({4-氣基-3-[(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-2- 氟苯基}甲基J-IH-17米唾-5-缓醯胺 於4-氣-N-({4-氣基-3-[(5·氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-2-氟 苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_5_ 131518 -506- 200901969 羧醢胺（78·0毫克，0.085毫莫耳）在DCM (7毫升）中之溶液内， 添加TFA (3.0毫升），並將反應混合物在室溫下搜拌2小時。 移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4氯 -N-({4-氯基-3-[(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪峻-5-缓醯胺（39毫克，0.083毫莫耳，98%產率）。1h NMR (400 MHz，f 醇-d4) 5 ppm 8.14 (d，1H)，7.75 (s，1H)，7.27-7-50 (m, 3H), 4.64 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 468.07, [M+H]. 實例323 : Ν_({3·[(2-胺基-5-氰基-4·氟苯基）氧基】冬氣_2_氟苯基} 曱基）-4-氣基-1H_咪唑-5-羧醯胺
步驟A: N-({3-[(2-胺基-5-氰基-4-氟苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基} 甲基）-4-氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基；|氧基}甲基）_1H_咪唑 -5-羧醯胺 於4-氯-N-({4-氣基-3-[(5-氰基-4-氟基-2-硝基苯基）氧基]-2-氟 苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基)-iH-咪唑-5-羧酸胺（450毫克，0.752毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内， 添加亞硫酸氫鈉（85%工業級）（924毫克，4.51毫莫耳）在水 (6.00毫升）中之溶液，並將反應混合物於6〇°c下攪拌一小 時。以EtOAc稀釋反應混合物，及以水洗務。移除溶劑，且 使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得N-({3-[(2-胺基-5-氰基-4-氟苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}曱基）-4-氯基-1-({[2-(三甲基矽 131518 -507· 200901969 烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-_峻-5-缓醯胺（386毫克，0.679毫莫 耳，90% 產率）。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8_76 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.56-6.68 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 0.75 (t, 2H), -0.08 (s5 9H). 步驟B : N-({3-[(2·胺基-5·氰基-4-氟苯基）氧基]_4_氯_2-氟苯基} 曱基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醢胺 於N-({3-[(2-胺基-5-氣基-4-氟苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}甲 基）-4-氯基-1-({[2-(三甲基石夕院基）乙基]氧基}曱基）_ih-咪嗤-5-羧醯胺（35毫克，0.062毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内， 添加TFA (3.0毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，及中和，獲 得N-({3-[(2-胺基-5-氰基-4-氟苯基）氧基]-4-氯基-2-氟苯基}曱 基）-4-氯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（9.0毫克，0.021毫莫耳，33%產 率）。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) <5 ppm 7.70 (s，1H)，7.20-7.42 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.62 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 438.13, [M+H]. 實例324 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-4-氟苯基）氧基】-2-氟苯基} 甲基）-1Η-咪唑·5·羧醯胺
步驟A : 4-氣-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-4-氟苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 於Ν-({3-[(2-胺基-5-氰基-4-氟苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲 基）-4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-5- 131518 -508- 200901969 羧醯胺（110毫克’ 〇·194毫莫耳）在乙腈（8毫升）中之溶液内， 添加亞硝酸第三丁酯（0.046毫升，0^87毫莫耳），並將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以Et〇Ac稀釋， 且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層析純化， 獲得4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-4-氟苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1-({[2-(二曱基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）_ih-味唾_5·叛醯胺 (49 毫克，0.089 毫莫耳，46% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.76 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 0.75 (t, 2H), -0.09 (s, 9H). 步驟B : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-4-氟苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-1H-咪唑-5-羧醯胺 於4-氯-Ν-({4·氯基-3-[(3·氰基_4_氟苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-H{[2-(二甲基石夕炫基）乙基]氧基}曱基）_ιη-味嗤_5_叛醯胺 (45毫克’ 0.081毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液内，添加TFA (2.0毫升）’並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶 劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，獲得4-氯-Ν-({4-氯基 -3-[(3-氰基-4-氟苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）_1Η-咪唾-5-叛醯胺 (19 毫克，0.045 毫莫耳，55% 產率）。iH NMR (400 MHz,甲醇 -d4) δ ppm 7.74 (s, 1H) 7.29-7.40 (m, 3H) 7.13-7.29 (m, 2H) 4.61 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 423.12, [M+H]. 實例325 : Ν-({3·[(2-胺基-3-氣基-5_氰基*4-氟苯基）氧基]_4_氣_2_ 氣苯基}甲基）_4_氣基-1H-味峻-5-幾酿胺 131518 -509 - 200901969
於N-({3-[(2-胺基-5-氰基_4_氟苯基）氧基]_4氯_2_氟苯基）甲 基）-4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H咪唑_5_ 羧醯胺（188毫克，0,331毫莫耳）與醋酸銨（2 55 毫克，0.033毫 莫耳）在乙腈（4毫升）中之溶液内，添加NCS (46·4毫克，〇 347 毫莫耳）’並將反應混合物在70°c下攪拌5小時。移除溶劑， 且使粗製物質經過矽膠充填柱溶離，獲得125毫克產物/起 始物質之不可分離混合物（大約7/1，藉LCMS)。使此混合物 溶於DCM (4.00毫升）中，並以TFA (2 〇毫升）在室溫下處理2 小時。移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HPLC純化，及中 和’獲得N-({3-[(2-胺基-3-氣基·5_氰基_4_氟苯基）氧基]冰氯-2_ 氟本基}甲基）-4-氣基-1Η-13米唾-5-缓醢胺（74毫克，0.157毫莫 耳，47% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 8.19 (寬廣 s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.48 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 472.01, [M+H]. 實例326 : 4-氣·Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基-4-氟苯基）氧基】_2_ 氣苯基}甲基）-1Η-味嗅-5-叛酿胺
於N-({3-[(2-胺基-3-氯基-5-氰基-4-氟苯基）氧基]-4-氯-2-氟苯 基}曱基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺（38毫克，0.080毫莫耳）在 131518 -510- 200901969 乙腈（ίο毫升）中之溶液内，添加亞硝酸第三-丁酯（0 021毫 升，0.161毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 以甲醇使反應淬滅，移除溶劑’且使粗製物質經由逆相 HPLC純化，獲得4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基-4-氟苯基） 氧基]-2-氟苯基}甲基）-iH-咪唑-5-羧醯胺（17毫克，0.037毫莫 耳，46% 產率）。1 η NMR (DMSO-d6) 5 ppm 8.25 (寬廣 s.，1H) 7.74 (s, 1H) 7.69 (dd, 1H) 7.60 (t, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.32 (t, 1H) 4.48 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 457.05, [M+H]. 實例327 : 2-胺基-4-氯氯基氰基-5-(二氟甲基）苯基】 氧基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醢胺三氟醋酸鹽
步驟A : ({4-氣基·3·[(3·氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）胺基甲酸1,1-二甲基乙酯 於（{4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基） 胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（6〇〇毫克，1.489毫莫耳）與過碘酸鈉 (956毫克，4.47毫莫耳）在THF(8毫升）與水(4.〇〇毫升）中之溶 液内’添加四氧化鐵（2.5重量％，在2-丁醇中）（〇 374毫升， 0.030毫莫耳），並將反應混合物於室温下攪拌3小時。將反 應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製 物質經由矽膠層析純化，獲得（{4_氣基_3_[(3_氰基_5_甲醯基苯 基）氧基]-2-敗苯基}甲基）胺基甲酸曱基乙醋（595毫克，
131518 -511 - 200901969 9.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, iH), y.41-7.55 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). 步驟B : [(4-氣基-3-{[3-氰基_5_(二氟甲基）苯基]氧基} 2氟苯基） 曱基]胺基甲酸1，1-二曱基乙酯 於（{4-氯基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]-2_氟苯基}甲基） 胺基甲酸1，1-一曱基乙酯（595毫克，1.470毫莫耳）在DCM (15 毫升）中之溶液内，添加DAST (0.291毫升，2.205毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物以Et〇Ac 稀釋，且以水洗滌。移除溶劑，並使粗製物質經由矽膠層 析純化’獲得[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧基卜2_ 乱本基）曱基]fe基甲酸1，1-二曱基乙g旨（215毫克，〇·5〇4毫莫 耳，34% 產率）。iH NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s，1H) 7 68 (寬 廣 s·，1H) 7.41-7.55 (m，3H) 7.29 (t，1H) 6.88-7.22 (m，1H) 4,18 (d，2H) 1.37 (s, 9H). 步驟C : 3-{[3-(胺基甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_(二氟甲基） 苯甲腈三氟醋酸鹽 於[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(二I甲基）苯基]氧基卜2-氟苯基）曱 基]胺基曱酸U-二曱基乙酯（210毫克，0.492毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内，添加TFA (3.0毫升，38.9毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，且將粗製 物質3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基卜5-(二氟曱基）苯 曱腈三氟醋酸鹽（183毫克，0.415毫莫耳，84%產率）直接使 用於下一步驟中，無需純化。iHNMRCDMSOOdppmSMC寬 廣 s” 2H) 7·84 (s，1H) 7.44-7.75 (m，4H) 6.54-7.28 (m，1H) 4.09 (d，2H). 131518 -512· 200901969 步驟D: 2-疊氮基-4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基] 氧基}-2-氟苯基）甲基]-ΙΗ-咪°坐-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 於3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2·氟苯基]氧基}_5-(二氟曱基）苯 甲如鹽fee鹽（58宅克’ 0.132宅莫耳）、2-疊氮基-4-氯基味 唑-5-羧酸（24.68毫克’ 0.132毫莫耳）、Hunig氏鹼（0.046毫升， 0.263毫莫耳）及HOBt (20.15毫克，0.132毫莫耳）在DMF (6毫 升）中之溶液内，添加EDC (25.2毫克，0.132毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下授摔3小時。移除溶劑，且使粗製物質 經由逆相HPLC純化，獲得2-疊氮基-4·氯-Ν-[(4·氯基-3-{[3-氰基 -5-(二氟甲基）苯基]氧基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪'•坐-5-竣醒胺三 氟醋酸鹽（58毫克，〇·〇95毫莫耳，72.2%產率）。nmr (DMSO-d6) d ppm 8_13 (寬廣 s·，1H) 7.81 (s，1H) 7·67 (s，1H) 7.48 (d， 1H) 7.43 (s, 1H) 7.28-7.39 (m, 1H) 7.03 (t, 1H) 4.48 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 496.06, [M+H]. 步驟E : 2-胺基-4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基] 軋基}-2-氟苯基）甲基]_1H-咪嗤-5-竣醯胺三氟醋酸鹽 於2-疊氮基-4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基;]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑羧醯胺三氟醋酸鹽（39·〇毫克， 0.079毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液内，添加水（2 83微升， 〇.157毫莫耳）’接著為三甲膦（在THF中之2.0M溶液）（0.039毫 升，0.079毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。 移除溶劑，且使粗製物質經由逆相HpLC純化，獲得2_胺基 -4-乳-N-[(4-氣基-3-{[3_氰基_5_(二氟曱基）苯基]氧基卜2_氟苯基） 曱基]-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽（28毫克，〇 〇48毫莫耳， 131518 -513 - 200901969 61.0°/ό 產率）。4 NMR (DMSO-d6) d ppm 7.76-7.88 (m，2H) 7.68 (s， 1H) 7.39-7.54 (m, 2H) 7.31 (t, 1H) 6.84-7.20 (m，1H) 5.97 (寬廣 s_，2H) 4.45 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 470.05 [M+H]. 實例328 : 4_氣-N-({4-氣基-3·[(4-氰基-2-氟苯基）氧基】-2-氟苯基} 曱基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]-3-氟基苯甲腈 於6-亂基-2-1基-3-曱基酌·（3_25克，20.24毫莫耳）與18-冠-6 醚（0.535克，2.024毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之溶液内，添 加第三-丁醇鉀（20重量％，在THF中）（12.49克，22·26毫莫耳）， 並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。接著添加4-溴基_3_ 氟基苯甲腈（4.05克’ 20.24毫莫耳），且將反應混合物在I% C下檀拌3天。將反應混合物以EtOAc稀釋，及以水洗務。 移除溶劑’並使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得4_[(6_氣 基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]-3-氟基苯曱腈(4.56克，16.30毫莫 耳，81% 產率）。丨 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 3 ppm 8.05 (dd, 1H)， 7.59 (d, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 2.24 (d, 3H). 步驟B: 4-{[3-(溴基甲基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_3_氟基苯甲腈 於4-[(6-氯基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]-3-氟基苯甲腈（2.41 克’ 8.62毫莫耳）與NBS (1.534克，8.62毫莫耳）在四氯化碳（15〇 毫升）中之溶液内，添加AIBN(1.415克，8_62毫莫耳），並將 131518 -514- 200901969
反應混合物在80°C下攪拌過夜。移除溶劑，且使粗製物質 經由石夕膠層析純化，獲得4-{[3-(澳基曱基）-6-氯基-2-氟苯基] 氧基}-3-氟基苯甲腈（1.6〇克，4.46毫莫耳，52%產率）。〗η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 4.70 (s, 2H). 步驟C: 4-{[3-(胺基甲基)·6_氣基_2_氟苯基]氧基卜3_氟基苯曱腈 於氨（在MeOH中之7.0N溶液）（47.5毫升，332毫莫耳）之溶 液中’逐滴添加4-{[3-(溴基曱基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基丨_3_氟 基苯甲腈（1.49克’ 4.16毫莫耳）在20毫升DCM中之溶液。將 混合物攪拌過夜，並移除溶劑，獲得4_{[3_(胺基甲基）_6_氣基 -2-氟笨基]氧基}-3-氟基笨曱腈氫溴酸鹽（1.26克，3.35毫莫耳， 81% 產率）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 8.10 (dd，1H), 7.66 (d, 1H)，7.57-7.63 (m，1H)，7.54 (t，1H), 7.02 (寬廣 s.，2H)，6.93 (t，1H), 4.00 (s, 2H). ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (dd, 1H), 7.66 (d，1H)’ 7.57-7.63 (m，1H)，7.54 (t, 1H)，7.02 (寬廣 s·，2H)，6.93 (t, 1H)， 4.00 (s, 2H). 步驟D : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(4-氰基_2-氟苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-甲基-1H-咪唾-5-竣醯胺 於4-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_3_氟基苯曱腈 (40.0毫克，0.136毫莫耳）、4-氯基-2-甲基-1H-咪。坐-5-缓酸(21.79 毫克，0.136毫莫耳）及HATU (51.6毫克，0.136毫莫耳）在DMF (3 毫升）中之溶液内’添加二異丙基乙胺（〇 〇47毫升，〇271毫 莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。使反應混合 物經由逆相HPLC純化，及中和，獲得4_氯_N ({4_氯基_3_[(4_ 131518 •515· 200901969 氰基-2-氟苯基）氧基]_2_氟苯基}曱基）_2_甲基_1H_咪唑_5_羧醢 胺（13 毫克 ’ 0.030 毫莫耳，22% 產率）。1 H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) <5 ppm 7.73 (d，1H)，7.47 (d，1H)，7.29-7.42 (m，2H), 6_87 (t，1H)， 4.52-4.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS (ES+) mfz 437.11, [M+H]. 實例329 : 4-澳-N-({4_氣基·3_丨(3_氣基·5_氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基HH-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 2,4,5-三溴基三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑 將2,4,5-三溴基-1H-咪唑（3.00克，9.84毫莫耳）在THF (25毫 升）中之溶液，慢慢添加至NaH (0.41克，於礦油中之60%懸 浮液’ 10.34毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之溶液内。將反應 混合物於室溫下攪拌2小時，冷卻至〇°C，逐滴添加SEMC1 (1.83毫升’ 10.34毫莫耳），並持續攪拌過夜。添加飽和NaHC〇3 ’且以CH2Cl2萃取溶液。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及藉矽膠層析純化（2-25% EtOAc/己烷），獲得標題化合物 (4.21 克，98%)，為白色固體。iHNMR (4〇〇 MHz，氯仿 _d) $ ppm 5.34 (s，2H)，3.62 (t，J=8.15 Hz, 2H)，0.95 (t，J=8.10 Hz，2H)，0.02 (s，9H). 步驟B : 4_溴基三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-lH-咪 。坐-5-叛曱駿 將nBuLi (4.9毫升，在己烷中之2.37M溶液，11·73毫莫耳） 逐滴添加至2,4,5-三溴基_1_({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱 131518 •516- 200901969 基）-1Η-咪唑（5.10克，11.73毫莫耳）在THF (120毫升）中之-78°C 溶液内。將反應混合物攪拌2〇分鐘，並逐滴添加TMSC1 (1.49 毫升’ 11.73毫莫耳）。移除冷卻浴，且使反應混合物溫熱至 室溫，歷經2小時。於室溫下4小時後，使溶液冷卻至_78。(：， 並逐滴添加nBuLi (4.9毫升，在己烷中之2.37M溶液，11.73毫 莫耳）。20分鐘後’逐滴添加DMF (4.9毫升，58.66毫莫耳）， 且將反應物在室溫下攪拌過夜，藉由添加飽和NHjCl使反應 淬滅，及以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及藉矽膠層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得標題化合物 (1.93 克，54%)，為黃色油。1 η NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 9.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.62 (t, J=8.29 Hz, 2H), 0.95 (t, J=8.29 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). 步驟C : 4-溴基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基 唑-5-羧酸 將 NaC102(5.73 克 ’ 63.3 毫莫耳）與 NaH2P〇4 ·Η20 (5.24 克，38.0 毫莫耳）在Η? Ο (13.6毫升）與t-BuOH (4.5毫升）中之溶液，添加 至4-溴基-1-({[2-(三甲基石夕院基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧 甲搭（1.93克，6.3毫莫耳）與2-甲基-2-丁烯（38.0毫升，於THF 中之2M溶液’ 76.0毫莫耳）在THF (19.0毫升）中之溶液内。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，並以EtOAc萃取。使有機層 脫水乾燥（Na2 SO4 )，過濾，及乾燥，以提供標題化合物，為 白色固體，其係假定為定量，且使用之而無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 ppm 7.98 (s，1H)，5.70 (s, 2H), 3.58 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H). 131518 -517· 200901969 步驟D: 4-演-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氣基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1Η-ϋ米唾-5-叛酿胺 標題化合物（0.18克，53%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以白色固體，得自2,4,5-三溴基-1-({[2-(三甲基矽烷 基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑（0.32克，1.04毫莫耳）。以本文 中所述之類似方法，採用上述酸與3-{[3-(胺基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯曱腈（0.17克，0.55毫莫耳），在去除保 護及藉矽膠層析純化（0-3% MeOH (2M NH3 )/CH2 Cl2)後，製成 標題化合物（0.19克，70%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) (5 ppm 7.76 (s，1H)，7.56 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.27 (s，1H), 7.24 (s, 1H), 4.65 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 483.0, 484.9, 486.9 (M+l). 實例330 : N-({4_氣基-3-[(3-氣基-5-IL基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-4-(羥甲基）·1Η-咪唑-2-羧醸胺
(步驟A : 4-({[(1,1-二曱基乙基)(二甲基)碎烷基]氧基}甲基)_1Η_ 將1Η-咪唑-4-基曱醇（2克，20.4毫莫耳）、TBSC1 (3.7克，24.5 毫莫耳）及咪唑（2.1克，30.6毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶 液於50°C下攪拌20小時。添加飽和NaHC03，且以CH2C12萃取 溶液。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及藉矽膠層析純 化（0-10% MeOH (2M NH3)在CH2 Cl2中），獲得標題化合物（3·5 克 ’ 82%)，為透明油。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 7.64-7.73 131518 •518- 200901969 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (Sj 6H). 步驟B : 4-({[(l,l-二曱基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-lH-咪唑（+異構物） 於〇°C下，將60% NaH (0.4克，10毫莫耳）以二份添加至 4-({[(1，1-二甲基乙基X二甲基）矽烷基]氧基}甲基>1H_咪唑在 DMF中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並逐 滴添加SEMC1 (1.8毫升，10毫莫耳）。於室溫下20小時後， , 添加飽和NaHC〇3 ’且以CH2 CL萃取溶液。使有機層脫水乾 燥（Na；2 S〇4 )，過渡，及藉石夕膠層析純化（0-60% EtOAc/己烧）， 獲得標題化合物（2.3克，70%)，為黃色油，且為所預期兩種 異構物之混合物。主要異構物：1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.64-7.70 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 0.91-0.93 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), -0.01 (s, 9H). 步驟C : 4-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）石夕院基]氧基}曱 基）·1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-叛酸乙 酯（+異構物） 將nBuLi (2.2毫升，在己烧中之1.9M溶液，4.2毫莫耳）逐滴 添加至4-({[(1,1-二甲基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑（1.20克， 3.5毫莫耳）在THF (10毫升）中之-78°C溶液内。將反應混合物 於-60°C下攪拌2小時，冷卻至-78°C，並逐滴添加氣甲酸乙 酯（0.70毫升，7.3毫莫耳）。使溶液温熱至室溫，藉由添加飽 和NaHC〇3使反應淬滅，及以CH2C12萃取。使有機相脫水乾 燥（NadCU)，過濾，及藉矽膠層析純化（0-50% EtOAc/己烷）， 131518 -519- 200901969 獲得標題化合物（1.21克，83°/。），為淡褐色油，且為所預期 兩種異構物之混合物。主要異構物：1H NMR (400 MHz，氯 仿-d) 5 ppm 7.05 (s，1H)，5.90 (s，2H)，4.75 (s，2H)，4.34-4.43 (m，2H) 3.48-3.58 (m, 2H) 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m5 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), -0.06 (s, 9H). 步驟D : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2·氟苯基}曱 基）-4_(羥甲基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺 將4-({[(1，1·二曱基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基}甲基） ({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酿 (0.201克，〇_49毫莫耳）在6N KOH (0.10毫升，〇.6毫莫耳）與乙 醇（1.5毫升）中之溶液於室溫下攪拌30分鐘，並蒸發至乾酒。 在室溫下’將殘留物與3-{[3-(胺基甲基）-6-氯-2-氟苯基]氧 基}-5-氯基苯曱腈（〇.1〇克’ 〇·32亳莫耳）、HATU (0.203克，0.53 毫莫耳）及DIEA (0.085毫升，0.49毫莫耳）在DMF (3毫升）中一 起攪拌過夜。添加飽和NaHC〇3，且以CH2 Cl2萃取水層。使 有機相脫水乾燥（Na2 SO4 )，過濾，及藉矽勝層析純化（〇_5〇0/。 EtOAc/己烧），而得N_({4-氣基-3-[(3-氣基_5_氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基>4_({[(U_二甲基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m-咪唑丨羧醯胺 (〇_13毫克，58%)，為褐色油，且為所預期兩種異構物之混 合物。將此物質於TBAF(2毫升，在thf中之1N溶液，〇2毫 莫耳）中攪拌1小時。添加飽和NaHC〇3 ,並以CH2C12萃取水 層。將殘留物與TFA (0.4毫升）在Et〇H (〇 〇2毫升）及CH2 % (〇 8 毫升）中一起攪拌8小時，且蒸發溶液，及藉矽膠層析純化 131518 -520- 200901969 (0-100% EtOAc/ 己烷，然後為 0-5% MeOH (2M NH3)/CH2C12)，以 提供標題化合物（0.0163克，20%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 7_55 (t，J=1.51 Hz, 1Η)，7.35-7.43 (m，2Η)，7.28 (t，J=2.06 Hz, 1H)，7.22-7.26 (m，1H)，7.15 (寬廣 s·，1H)，4.64 (s，2H), 4.57 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 435.1, 437.0 (M+l). 實例331 : N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基）-4-(4-嗎福琳基甲基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺
步驟A : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）·4_甲酿基-1H-P米唾-2-緩酿胺 將N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-4-(經甲基）-1Η-咪嗤-2-缓醯胺（〇.4〇克，0.92毫莫耳）與 Mn〇2 (0.80克，9.2毫莫耳）在CH2 Cl2 (10毫升）中之溶液於室溫 下攪拌2小時。使溶液經過矽藻土過濾，及蒸發，以提供粗 製標題化合物，使用之而無需進一步純化。 步驟B : N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-4·(4_嗎福p林基甲基）味嗤-2-叛醢胺 將N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-4-曱醯基-1H-咪唑-2-羧醯胺（0.U毫莫耳）、嗎福啉（〇 〇2〇毫 升，0.22 毫莫耳）、NaBH(OAc)3 (0.047 克，0.22 毫莫耳）在 Ch2 Cl2 (1.5毫升）中之溶液於室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHc〇3， 且以0¾¾萃取溶液。使有機相脫水乾燥，過濾， 131518 -521 · 200901969 並藉逆相HPLC (水：乙腈，具有0.1% TFA)及矽膠層析純化， 獲得標題化合物（0.006克，11%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 7.55 (t, J=l.47 Ηζ，1Η)，7.36-7.42 (m，2Η)，7.28 (t，J=2_06 Hz，1H)，7.22-7.25 (m，1H)，7·20 (寬廣 s·，1H), 4.63 (s，2H)， 3.65-3.75 (m，4H)，3.54 (寬廣 s_，2H)，2.44-2.60 (m，4H). ES-LCMS : m/z 504.1，506.0 (M+l). 實例332 : N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氣苯基}甲 基）-4-(2-羥乙基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺
步驟A : 1H-咪唑-4-基醋酸甲酯 於30分鐘期間内，將二氯化亞硫醯（3毫升，41.1毫莫耳） 慢慢添加至11米嗤醋酸鈉鹽（L84克，10.0毫莫耳）在MeOH (40 毫升）中之0°C溶液内，並將溶液在室溫下攪拌過夜，及蒸 發。慢慢添加NH4OH水溶液，且將溶液以9:1 CH2C12 : MeOH 萃取’以提供標題化合物（1.18克，84%)，為黃色油。1 η nmr (400 ΜΗζ，氯仿-d) (5 ppm 7.69 (d，J=5_22 Ηζ，1Η)，7.02 (寬廣 s_，1Η)， 3.63-3.82 (m, 5H). 步驟B : [H{[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基>1H_^唑冬基] 醋酸曱酯（+異構物） 將NaH在碌油中之60%分散液（〇_40克’ 1〇.〇毫莫耳），慢慢 添加至1H-咪唑斗基醋酸曱酯（U8克，8.4毫莫耳）在DMF (2〇 毫升）中之0°C溶液内。將此溶液於室溫下攪拌2小時，冷卻 131518 522、 200901969 至0°C，並逐滴添加SEMCl (1.5毫升，8·5毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌3天。添加飽和NaHC03，且以CH2C12萃取 溶液。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及藉矽膠層析純 化（0-100¼ EtOAc/己烷），以提供標題化合物（1.44克，5 3毫莫 耳）’為褐色油’為所預期異構物之混合物。主要異構物： 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 6 ppm 7.54 (s，1H), 7.01 (s, 1H)，5_23 (s， 2H), 3.72 (d, J=3.02 Hz, 5H), 3.44-3.54 (m, 2H), 0.83-0.95 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). 步驟C : 4-(2-{[(l，l-二曱基乙基）(二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基）甲基）]H_咪唑 將[1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_4_基]醋
酸甲酯（1·44克，5_3毫莫耳）與LAH (10.6毫升，在THF _之1M 溶液，10.6毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液於回流下加熱7 小時。逐滴添加1Μ Na2C〇3，直到使殘留iLAH淬滅為止， 並將溶液與0¾ CL —起攪拌過夜，且經過矽藻土過濾。使 濾液濃縮，獲得醇，為淡褐色油。將此醇、咪唑（〇·28克， 4.0毫莫耳）及TBDPSC1 (0.85毫升，3_27毫莫耳）在DMF (3 5毫 升）中之溶液於室溫下攪拌6小時。蒸發溶劑，並使殘留物 藉石夕膠層㈣化（HM00% EtOAe/己院），以提供標題化合物 (〇_56克’ 22%)，為透明，由’且為所預期異構物之混合物。 主要異構物：1H NMR (400 MHz,氣仿 _d) δ ppm 7 61 (d，J=6 %
Hz, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 5,6 (s? 2H), 3.86 (t5 J=6.64 Hz, 2H), 3.39 (t, J=8.15 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.68 Hz, 2H), l.〇4 (s, 9H)? 0.84 (t5 J=8.15 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H) 131518 -523 - 200901969 步驟D : 4-(2-{[(l，l-二甲基乙基χ二苯基)石夕烷基]氧基}乙基)小 ({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑—2-羧酸乙醋 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_(2-{[(i,i_二 甲基乙基X二苯基）石夕烧基]氧基}乙基）-1-({[2-(三甲基石夕燒基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪η坐（0.56克’ 1.15毫莫耳），以提供標題 化合物（0.52克，81%)，為黃色油，且為所預期異構物之混 合物。主要異構物：4 NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 7.63 (d， J=6.78 Hz, 4H), 7.30-7.47 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.37-4.48 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), -0.03 (s, 9H). 步驟E : N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-4-(2-經乙基）-1Η-ρ米唾-2-叛酿胺
此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4-(2-{[(1,1-二 曱基乙基）(二苯基）石夕烷基]氧基}乙基）-1-({[2-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸乙酯（0.52克，0.94毫莫耳）， 以提供標題化合物（0.086克，21%整體），為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) d ppm 7.54 (s，1Η)，7.33-7.42 (m，2Η)，7.25-7.29 (m，1H)，7.23 (s，1H)，7.00 (寬廣 s·, 1H)，4.62 (s，2H), 3.79 (t, J=6.68 Hz, 2H), 2.82 (t, 2H). ES-LCMS ： m/z 449.0, 451.0 (M+l). 實例333 : N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)-2·曱基-1H-咪唑-4_羧醯胺三氟醋酸鹽
131518 -524- 200901969 將NaCKM2.5克，π毫莫耳）與吨吩邮（2 3克，旧 毫莫耳)在水(6.1毫升)中之溶液，添加至4_甲醢基_2_甲基咪 唑（0.30克，2.72毫莫耳）、2_曱基_2_ 丁烯（17〇毫升，在thf中 之2M溶液，34.0毫莫耳）、ffiu〇H (2〇毫升）及τΗρ (85毫升） 之溶液中。將此溶液於室溫下㈣3小時。添加挪心（1〇毫 升），並將所形成之固體過濾，及乾燥，以提供2_曱基_ih_ 咪唑-4-羧酸（0.33克，97%)，為白色固體，使用之而無需進 步純化。將上述酸（0.035克，0.28毫莫耳）在氯化草醯（〇15 毫升，1.67毫莫耳）中之溶液於回流下加熱丨小時，然後蒸 發至乾涸。在室溫下，將殘留物與3_{[3_(胺基甲基）_6•氯冬 氣本基]氧基}-5-氯基笨曱腈（0.061克，〇·28毫莫耳）在ch3 CN (3毫升）、DMF (1毫升）及DIEA (0.4毫升，2.3毫莫耳）中一起 攪拌過夜。添加Naz CO3水溶液，並以9:1 CH2 Cl2 : MeOH萃取 溶液。使有機相脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及藉逆相hplC 純化（水：乙腈，具有0.1。/。TFA)，以提供標題化合物（0.01〇 克，7%)，為灰白色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 9·15 (寬廣 s” 1H)，7.93 (s，1H)，7.83 (t，J=1.47 Hz, 1H)，7.49-7.55 (m， 2H)，7.48 (t, J=2.11 Hz，1H)，7.39 (t，J=7.97 Hz，1H)，4.55 (d，J=5.59 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 419.3, 421.3 (M+l). 實例334 : N-({4-氣基-3-[(3-氮基-5-氰基苯基）氧基]-2_氣苯基}曱 基）_4_甲基-1H-味嗤-5-叛酿胺
CI 200901969 步驟A : 5-甲基·ΐ-({[2·(三甲基矽烷基）乙基;j氧基）曱基>1H_， 唑-4-羧甲醛（+異構物） 將4-曱基-1H-咪唑·5_羧曱醛（1_00克，9.1毫莫耳）在DMF (25 毫升）中之溶液’逐滴添加至NaH (0 36克，在礦油中之6〇% 分散液，9.1毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之〇。〇溶液内。將反 應混合物於室溫下攪拌2小時，冷卻至〇。〇，並以SEMC1 (1.6 毫升’ 9.1耄莫耳）在THF (10毫升）中之溶液處理。在室溫下 授拌過夜後，藉由添加水使溶液淬滅，且以ch2 Cl2萃取。 使有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及藉矽膠層析純化 (10-7〇% EtOAc/己烷）’以提供標題化合物（211克，97%)，為 透明油’且為所預期異構物之混合物。主要異構物：丨H Nmr (4〇0 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 9·89 (s，1Η)，7.84 (s, 1Η), 5.6*7 (s，2Η), 3.57-3.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 0.87-0.99 (m, 2H), 0.00 (d, J=〇.73 Hz, 9H). 步驟b : 5_曱基-HilX三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基>1H_咪 唑-4-羧酸 標題化合物係使用類似本文中所述之程序及方法，得自 5-甲基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基）_出_咪唑斗羧甲 經。標題化合物，其係為單一異構物，係自溶液沉澱析出， 並藉過濾收集，為白色固體（0.48克’ 45%)。lHNMR(4〇〇MHz， DMSO d6) d ppm 7.77 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.46 (t, J=7.90 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.84 (t, J=7.90 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H). 步驟C : N-({4-氯基·Η(3_氯基_5_氰&苯基）氧基]_2_說苯基}甲 基）-4-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用5甲基 131518 •526- 200901969 -l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-4-羧酸（0.077 克，0_30毫莫耳）與3-{[3-(胺基曱基)-6-氯基-2-氟苯基]氧基}·5_ 氯基苯甲腈（0.093克，0.30毫莫耳），在去除保護及藉逆相 HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% ΝΗ4ΟΗ)後，提供標題化合 物（0.32克，25%整體），為白色固體。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) 5 ppm 12.29 (寬廣 s.，1Η)，8.43 (t，J=5.84 Hz, 1Η), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.83 Hz, 1H)S 4.45 (d5 J=6.04 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 419.0, 421.0 (M+l). 實例335 : 4-溪-N_({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氣基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-2-乙基-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-溴基-2-乙基-1-({ρ-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛 將n-BuLi (1.42毫升，在己烷中之1.6M溶液，2_24毫莫耳） ί 逐滴添加至2,4,5-三溴基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（0.98克，2.24毫莫耳）在THF (46毫升）中之-78°C溶 液内。將反應混合物攪拌30分鐘，並逐滴添加溴乙烷（0.17 毫升，2.24毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌4小時，冷卻至-78 °C，且逐滴添加n-BuLi (1.42毫升，在己烷中之1.6M溶液，2.24 毫莫耳）。30分鐘後，添加DMF (2毫升，23.9毫莫耳）。使反 應混合物溫熱至室溫，藉由添加飽和NH4C1使反應淬滅，並 以CH2C12萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及藉矽 131518 •527- 200901969 膠層析純化（0-70% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（〇 16克， 22%)，為透明油。1 η nmr (4〇〇 嫩，氯仿 _d)占 ppm 9 69 & 1H)， 5.70 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.79 (q, J=7.51 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.56 Hz, 3H), 0.78-0.98 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). 步驟B: 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基} 甲基）-2-乙基-1Η-°米。圭-5-叛酿胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_溴基_2_乙 基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基）甲基）咪 °坐-5-缓曱醒 (0·16克’ 0.49毫莫耳），以提供酸，為透明油，使用之而無 需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述酸與 3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5·氣基苯甲腈（0.15 克’ 0.49毫莫耳）’在去除保護及藉逆相HpLC純化（水：乙 腈，具有0.1°/〇 TFA) ’接著為中和作用後，製成標題化合物 (0.18 克 ’ 47%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 11.21-11.75 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.15 (t, J=2.11 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.29, 1.28 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.14 Hz, 2H), 2.72 (q, J=7.64 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.65 Hz, 3H). ES-LCMS ： m/z 511.03, 513.0, 515.0 (M+l). 實例336 : 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】·2-氟苯 基}甲基）-2-(經甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟Α: [4,5-二溴基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基)_ΐΗ- 131518 •528 · 200901969 咪唑-2-基]甲醇 將n-BuLi (3.16耄升，在己院中之！/μ溶液，4.96毫莫耳） 逐滴添加至2,4,5-三溴基(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（Z16克’《96亳莫耳）在THF (5〇毫升）中之_78。(：溶 液内。30分鐘後，添加聚曱醛（〇·74克，2482毫莫耳）。使反 應混合物溫熱至室溫’授拌過夜’藉由添加飽和NH# C1使反 應淬滅’並以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥，過 濾’及藉矽膠層析純化（5-60% EtOAc/己烷），獲得標題化合 物（0.57 克，302%) ’ 為透明油。iH NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 5.44 (d, J=0.46 Hz, 2H), 4.74-4.88 (m, 2H), 3.49-3.69 (m, 2H), 0.88-1.02 (m, 2H), -0.13-0.22 (m, 9H). 步驟B : 4,5-二溴基-2-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基]氧 基}甲基)-1-({[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_iH-啼。坐 標題化合物（0.58克’ 79%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以透明油，得自[4,5-二溴基-1-({[2-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-基]甲醇（0.47克，1.47毫莫耳）。〗η NMR (400 MHz,氣仿-d) 6 ppm 5.48 (s，2Η)，4.82 (寬廣 s.，2Η), 3.58 (t, J=8.03 Hz, 2H), 0.74-1.05 (m, 11H), 0.11 (s, 6H), 0.01 (s, 9H). 步驟C : 4-溴基-2-({[(l,l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）·1Η-咪唑-5-幾甲搭 標題化合物（0.45克，88%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以透明油，得自4,5-二溴基-2-({[(l，l-二曱基乙基）(二 甲基）石夕烷基]氧基}曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（0.57 克，1_14 毫莫耳）。β NMR (400 MHz，氣仿 _d) 131518 • 529- 200901969 δ ppm 9.77 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 0.89 (s, 11H), 0.10 (s, 6H), -0.02 (s, 9H). 步驟D: 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基_5_氰基笨基）氧基]_2_氟苯基） 甲基）-2-(羥甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_溴基 -2-({[(U-二曱基乙基)(二曱基）石夕烷基]氧基}甲基)jap·(三甲 基石夕烧基）乙基]氧基}曱基)-1Η-咪嗤-5-叛甲搭（0.45克，1.00毫 莫耳）’以提供酸’為透明油，使用之而無需進一步純化。 以本文中所述之類似方法，採用上述酸與3_{[3_(胺基曱基）_6· 氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈(〇_31克，ι·〇〇毫莫耳），在 去除保護及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有〇j% TFA)，接 者為中和作用後，製成標題化合物（0.28克，44%)，為白色 固體。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) <5 ppm 7·88 (s, 1H)，7.54 (s，1H) 7.35-7.43 (m, 2Η), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 513.0, 515.0, 517.0 (M+l). 實例337 : 4-溴基-5-{[({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氱基苯基）氧基]·2_氣 苯基}甲基）胺基]羰基}-1Η-咪唑-2-羧酸
步驟A: 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_說苯基} 曱基）-2-曱酿基-1H-®米σ垒-5-叛酿胺 標題化合物（0.19克，83%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以白色固體，得自4-溴-Ν-({4-氯基-3-[(3-氣基氣臭 131518 -530- 200901969 本基）氧基]-2-乱苯基}甲基）-2-(經甲基）_1H-咪唾-5-缓酿胺（〇 23 克，0.44 毫莫耳）。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 11 43 (寬 廣 s·，1H)，9_74 (s，1H), 7.29-7.47 (m，3H)，7.17 (t，J=2.11 Hz，1H)，7.03 (寬廣 s” 1H)，4.75-4.85 (m，2H). 步驟B : 4-溴基-5_{[({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）胺基]羰基}-1Η-咪唑-2-羧酸 標題化合物（0.013克，35%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以白色固體，得自4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基 苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-2-甲醯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.035 克，0.07毫莫耳）。純化係使用逆相HPLC達成（水：乙腈， 具有 0.1% TFA)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 7·52-7·56 (m， 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J=2.06 Hz, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.63 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 526.9, 529.1, 531.0 (M+l). 實例338 : 4-溪-N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}曱基)-2-【(二曱胺基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺雙(三氟醋酸鹽）
標題化合物（0.021克，37%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以白色固體，得自4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基 苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-2-曱醯基-1H-咪唑-5-羧醯胺（0.038 克，0.074毫莫耳）與二曱胺（〇.4毫升，在THF中之2M溶液， 〇_74毫莫耳）。純化係使用逆相HPLC達成（水：乙腈，具有 0.1% TFA)。4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) (5 ppm 7.53-7.58 (m, 1H)， 131518 -531 - 200901969 7.35-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J=2.11 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.15, 1.24 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.97 (s, 6H). ES-LCMS ： m/z 540.0, 542.1, 544.1 (M+l). 實例339 : 4·漠-N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5·氰基苯基）氧基】_2-氟苯 基}甲基)-2-[(甲氧基）甲基】-1H-咪唾-5-缓酿胺
/ 步驟A : 4,5_二漠基-2-[(曱氧基）曱基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙 基]氧基}曱基）-1Η-咪唾 將NaH (0.016克’在礦油中之60%分散液，〇 41毫莫耳）添 加至[4,5-二溴基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基）_1H咪 唑-2-基]甲醇（0.15克，0.39毫莫耳）在THF (2毫升）中之〇。〇溶 液内。將此溶液於室溫下攪拌30分鐘，再冷卻至〇χ：，並添 加碘甲烷（0.〇52毫升，〇.78毫莫耳）。在室溫下2小時後，藉 由添加飽和NaHC〇3使反應混合物淬滅，且以ch2 ci2萃取。 v 使有機相脫水乾燥（Na2 s〇4)，過濾，及藉矽膠層析純化（〇_3〇〇/。 EtOAc/己烷），獲得標題化合物（〇〇84克，54%),為透明油。 1H NMR (400 MHz, ^ -d) δ ppm 5.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.57 (t J=8.19 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 0.91 (t, J=8.15 Hz, 2H), -〇.〇i (s? 9H) 步驟B : 4·溴基[(甲氧基）甲基]小({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 乳基}甲基）-1Η-咪嗤-5-叛甲搭 標題化合物（0.045克，61%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自4,5_二溴基冬[(甲氧基）甲基]小⑺^三
13151S - 532- 200901969 甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_1H-味嗤（0.084克，〇·24毫莫耳）。 咜 NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 9_78 (s，1H)，5.81 (s，2H)，4.62 (s， 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 0.87-0.95 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). 步驟C: 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基)-2-[(甲氧基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_溴基_2_[(曱 氧基）甲基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）1H__唑-5_ 叛甲搭（0.045克，0.11耄莫耳），以提供酸，為透明油，使用 之而無需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上 述酸與3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氯基苯甲腈 (0.035克，0.11毫莫耳），在去除保護及藉逆相hplc純化（水： 乙腈，具有0.1% TFA)，接著為中和作用後，製成標題化合 物（0.045 克，76%)，為白色固體。iHNMR(4〇〇MHz，DMS()_d6) 5 ppm 12.98-13.57 (m，1H)，8.31 (寬廣 s” 1H)，7.82 (s, 1H), 7.43-7 59 (m，3H)，7.38 ( I 廣 s” 1H), 4.50 (寬廣 s.，2H)，4.37 (s, 2H), 3.28 (s, 3H)
ES-LCMS ： m/z 527.0, 529.0, 531.0 (M+l). 實例340 : 4-溴-Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】氟苯 基}曱基）-2-(1-羥乙基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 1-[4,5-二溴基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑·2-基]乙醇 標題化合物（1.28克，77%)係使用類似本文中所述之程序 131518 - 533 - 200901969 及方法’以透明油，得自2,4,5-三溴基-1-({P-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑（2.04克，4·68毫莫耳）與乙醛（1.3毫 升，23.4 毫莫耳）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 5.34-5.51 (m， 2H), 4.94-5.05 (m, 1H), 3.61 (t, J=8.24 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.50 Hz, 3H), 0.93 (t, J=8.24 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H). 步驟B : 4,5-二溴基-2-(l-{[(l,l-二曱基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧 基}乙基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑 標題化合物（1.36克，82%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以透明油’得自1-[4,5-二》臭基-1-({[2-(二甲基梦烧基） 乙基]氧基}甲基)-1Η-咪唑-2-基]乙醇（1.28克，3.21毫莫耳）。1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 5_70 (d, J=10.44 Ηζ，1Η), 5.33 (d， J=10.44 Hz, 1H), 5.14 (q, J=6.47 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8.24 Hz, 2H), 1.59 (d, J=6.59 Hz, 3H), 0.90-1.01 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.02 (s, 12H). 步驟C : 4-溴基-2-(l-{[(l，l-二甲基乙基X二甲基）石夕烷基]氧基} 乙基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-iH-咪唑-5·羧甲醛 標題化合物（1.36克，82%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自4,5-二溴基-2-(1-{[(1,1-二曱基乙基）(二 甲基）石夕烷基]氧基}乙基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（1.36 克，2.64 毫莫耳）。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) ppm 9.76 (s, 1H), 5.80-6.02 (m, 2H), 5.18 (q, 1=6.41 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8.29 Hz, 2H), 1.61 (d, J=6.50 Hz, 3H), 0.81-1.00 (m, 11H), 0.09 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 9H). 步驟D: 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基_5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 131518 -534· 200901969 曱基）-2-(1-羥乙基）-1Η-味》坐-5-緩醯胺 此耘序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_溴基 -2-(1-{[(1，1-二甲基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基丨乙基）小⑴2 (三 曱基碎烧基）乙基]氧基}曱基）_1Η-咪唾-5·叛曱酸（〇·75克，1_63 毫莫耳）’以提供酸，為透明油，使用之而無需進一步純化。 以本文中所述之類似方法，採用上述酸與3_{[3 (胺基甲基）_6_ 乳基-2-氟苯基]乳基}-5-氣基苯甲腈（〇_51克，1.63毫莫耳），在 去除保護及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% Tfa)，接 著為中和作用後’製成標題化合物（〇 36克，42%)，為白色 固體。4 NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 7.46 (t, J=5.49 Ηζ，1Η), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.19 (t, J=2.06 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.99-5.10 (m, 1H), 4.71 (d, J=5.91 Hz, 2H), 1.61 (d, J=6.73 Hz, 3H). ES-LCMS ： m/z 527.1, 529.1, 531.1 (M+l). 實例341 : 2-乙醯基-4-溴-N-({4-氣基-3·[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基卜2-氟苯基}甲基）-1Η_咪唑-5-羧醯胺
標題化合物（0.055克，53%)係使用類似本文中所述之方 法’藉由4-溴-Ν-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-說苯 基}甲基）-2-(1-羥乙基）-1Η-味唑-5-羧醯胺之Μη02氧化作用，以 白色固體獲得。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 14.51 (寬廣 s., 1H), 8.72-8.79 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 1H)，4.51 (寬廣 s.，2H)，2.55 (s, 3H). ES-LCMS : m/z 524.8, 526.8, 528.7 131518 - 535 - 200901969 (M+l). 實例342 : 4-演-N-({4-氱基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·故苯 基}甲基）-2-(2-羥乙基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 2-[4,5-二溴基·1-({ρ-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-咪唑-2-基]乙醇 ， 將n-BuLi (4.30毫升，在己烷中之1.6Μ溶液，6.80毫莫耳） 逐滴添加至2,4,5-三溴基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（2.96克，6.80毫莫耳）在THF(55毫升）中之-78t溶 液内。25分鐘後，使環氧乙烷氣體起泡經過此溶液25分鐘。 使反應混合物慢慢溫熱至室溫，攪拌過夜，藉由添加飽和 NH4C1使反應淬滅，並以CH2C12萃取。使有機相脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及藉矽膠層析純化（5-50% EtOAc/己烷），獲 得標題化合物（0.83克，31%)，為黃色油。1 H NMR (400 MHz,氣 ( 仿-d) <5 ppm 5.36 (s，2H)，3.82 (t，J=6.09 Hz, 2H)，3.55 (dd，J=8.94, 7.65 Hz，2H)，3.10 (寬廣 s·，1H)，2·90 (t，J=6.09 Hz，2H)，0.85_0.98 (m，M), -0.02 (s, 9H).
步驟B : 4,5-二溴基-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧 基}乙基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑 標題化合物（0.70克，66%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自2-[4,5-二溴基-1-({[2-(三曱基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-基]乙醇（0.83克，2·09毫莫耳）。iH 131518 -536- 200901969 NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 5.33 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H) 3.47-3.55 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -〇.〇8 --0.02 (m, 15H). 步驟C : 4-溴基-2-(2-{[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基} 乙基）-1-({[2-(三甲基矽焼基）乙基]氧基}甲基）-iH-咪唑_5_叛甲酸 標題化合物（0.70克，66%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以透明油’得自4,5-二溴基-2-(2-{[(l，l-二甲基乙基）(二 甲基）石夕烷基]氧基}乙基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（0.70 克，1.37 毫莫耳）。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 9.66 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (t, J=6.19 Hz, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.97 (t, J—6.19 Hz, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.03 (s, 9H) -0.05 (s, 6H). 步驟D: 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-l苯基} 曱基）-2-(2-經乙基）-lH-咪唑-5-致醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_漠基 -2-(2-{[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）石夕烧基]氧基》乙基三 甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-ρ米峻-5-缓甲酸 (0.28克，0.60 耄莫耳）’以提供粗製酸’為透明油，使用之而無需進一步 純化。以本文中所述之類似方法，採用上述酸與3_{[3_(胺基 甲基)-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氣基苯甲腈（〇 19克，〇.60毫莫 耳）’在去除保護及藉逆相HPLC (水：乙腈，具有ο ι% TFA) 與矽膠層析（0-5% Me〇H/CH2Cl2)多次純化後，製成標題化合 物（0.05 克，2%)，為白色固體。1 η nmr (4〇〇 mHz，氯仿-d) <5 ppm 11.20 (寬廣 s·，1H), 7.57-7.68 (m，1H)，7.35 (t, J=1.51 Hz，1H)， 131518 -537- 200901969 7.26-7.32 (m, 2H), 7.16 (t, J=2.11 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.23 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.64 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.64 Hz, 2H). ES-LCMS ： m/z 527.2, 529.2, 531.3 (M+l). 實例343 : 4-溴·Ν-({4·氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]·2_氟苯 基}甲基)-2-{[(2-羥乙基）氧基】甲基}·1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4,5-二溴基-2-{[(2-{[(U-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基] 氧基}乙基）氧基]曱基}-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-_唾 標題化合物（0.12克，23%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’伴隨著將反應混合物在55。(：下加熱8小時之修改， 得自[4,5-二溴基-1-({[2·(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基>1H_咪 嗤_2_基]甲醇（0.37克，0·95毫莫耳）、[(2_溴基乙基）氧基](u_ 二甲基乙基）二甲基矽烷（1·0克，4.2毫莫耳）及NaH (0.042克， 在礦油中之60%分散液’ 1.10毫莫耳），為透明油。1 η NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 5.44 (s，2Η), 4.66 (s，2Η)，3·74 (t，J=4.90 Hz, 2Η), 3.50-3.59 (m, 4H), 0.85-0.95 (m, 11H), 0.05 (s, 6H), 0.00 (s, 9H). 步驟B : 4-溴基-2-{[(2-{[(l，l-二甲基乙基）(二曱基）石夕烷基]氧基} 乙基）氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_ 咪唑-5-羧甲醛 將3N EtMgBr (0.086毫升，在乙醚中之3N溶液，0.26毫莫耳） 添加至4,5-二溴基-2-{[(2-{[(1，1·二甲基乙基）(二甲基）石夕炫;基]氧 131518 -538* 200901969 基}乙基）氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基HH-咪唑（0.12克，〇·2ΐ毫莫耳）在THf (2毫升）中之溶液内。 將反應混合物攪拌3小時’添加DMF (0.5毫升，4.9毫莫耳）， 並持續攪拌過夜。藉由添加飽和使溶液淬滅，且以 EtOAc與（:¾¾萃取。使有機相脫水乾燥，過濾， 及藉矽膠層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得標題化合物 (0.073克，69%) ’為透明油。1H蘭尺（4〇〇 ，氣仿_d)占ppm 9.77 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.27-5.47 (m, 1H), 4.60-4.77 (m, 1H), 3.74 (ddd, J=9.16, 4.85, 4.67 Hz, 2H), 3.47-3.62 (m, 4H), 0.83-0.95 (m, 11H), 0.04 (s, 6H), -0.06-0.01 (m, 9H). 步驟C: 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基笨基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-2-{[(2-經乙基）氧基]甲基咪嗤_5_缓酿胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_溴基 -2-{[(2-{[(l，l-二曱基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}乙基）氧基]甲 基}-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑冬羧曱醛 (0_073克，0.15毫莫耳）’以提供酸’為透明油，使用之而無 需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述酸與 3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟笨基]氧基}_5_氯基苯甲腈（〇 〇46 克，0·15毫莫耳），在去除保護及藉逆相HpLc純化（水：乙 腈，具有0.1% TFA)，接著為中和作用後，製成標題化合物 (0.016克’ 19%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇扁） ^ ppm 7.56 (d, J=1.28 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.24 (寬廣 s” 1H)，4.65 (s，2H), 4.57 (s，2H)，3.69-3.74 (m, 2H)，3.59-3.63 (m， 2H). ES-LCMS ： m/z 557.0, 559.0, 561.0 (M+l). 131518 -539· 200901969 實例344 : 4-溴_N_({4_氯基_3_[(3_氣基_5·氰基苯基）氧基】-2_氟苯 基}甲基)-2-[3-(甲氧基）丙基】_1H咪唑_5_羧醯胺
步驟A · 4,5-二溴基-2-[3-(曱氧基）丙基]-1-({[2-(三甲基石夕院基） 乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑 標題化合物（0_17克，35%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以黃色油’得自2,4,5-三溴基-l-({[2-(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑（〇_48克，1.11毫莫耳）與3-溴基丙基 甲基醚（0.20 克，1.31 毫莫耳）。iH NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 5.27 (s, 2H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.43 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.55 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 0.86-0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 步驟B : 4-溴基-2-[3-(曱氧基）丙基]-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-叛甲醛 標題化合物（0.084克’ 58%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’以透明油，得自4,5-二溴基-2-[3-(曱氧基）丙 基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_ιη·咪唑（0.17克， 0.38 毫莫耳）。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 9.69 (s，1Η), 5.71 (s, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.91 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, J=7.55 Hz, 2H), 2.07 (t, J=7.33 Hz, 2H), 0.84-0.97 (m, 2H), -0.03 (s, 9H). 步驟C: 4-溴-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-2-[3-(甲氧基）丙基]-1H-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4-溴基 131518 -540· 200901969 -2-[3-(甲氧基）丙基]-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪嗓-5-羧曱醛（0.084克，0.22毫莫耳），以提供酸，為 透明油’使用之而無需進一步純化。以本文中所述之類似 方法’採用上述酸與3-{[3-(胺基甲基）_6_氯基_2_氟苯基]氧 基}-5-氣基苯曱腈（0_069克，0.22毫莫耳），在去除保護及藉 逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)，接著為中和作用 後’製成標題化合物（0.045克，36%)，為白色固體。1hnmr (400 MHz,甲醇-d4) <5 ppm 7.55 (s, 1H)，7.35-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.11 Hz, 2H), 3.31 (Sj 3H), 2.76 (t, J=7.62 Hz, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H). ES-LCMS · m/z 555.0, 556 9 558 6 (M+l). 實例345 : 4-溪-N-({4-氣基-3-[(3-氱基-5-氣基苯基）氧基】_2_氣苯 基}甲基)-2-{[(2-經乙基）胺基】甲基}-1Η-哺唾-5-叛酿胺
將MsCl (0.020毫升，0.26毫莫耳）添加至4-溴-N-({4-氣基 -3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-2-(經甲基）_ih_ 咪唑-5-羧醯胺（0.045克，0.09毫莫耳）與Et3N (0.14毫升，1.00 毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之溶液内。1小時後，添加乙醇 胺（0.20毫升，3.31毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌 過夜。純化係藉逆相HPLC達成（水：乙腈，具有0.1% NH4 OH) 。標題化合物（0.010克，21%)係被單離成白色固體。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7·56 (s，1H), 7.36-7.43 (m，2H)，7.27 (寬 131518 -541 - 200901969 廣 S_，1H)，7.24 (寬廣 s.，1H)，4.64 (s，2H)，3.86 (S，2H)，3.66 (t, J=5_36
Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.13 Hz, 2H). ES-LCMS ： m/z 556.1, 558.4, 560.0 (M+l). 實例346 : 4·溪_Ν·({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基)-2-({丨2-(一甲胺基）乙基】胺基}甲基)-iH-味唾-5-缓酿胺
N
OH OH 標題化合物（0.09克，11〇/〇)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以白色固體，得自4_溴_N_({4•氣基_3_[(3_氣基_5_氰基 本基）氧基]-2-鼠本基}曱基）_2-(經甲基）_ιη_^ α坐_5_幾酿胺 (0.045 克，〇.〇9 毫莫耳）（0.052 克，0·10 毫莫耳）。lH (4〇〇 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7_54-7·58 (m，1H), 7.36-7.43 (m, 2H)，7.29 (t，J= \ 1-92 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.95 (s, 6H). ES-LCMS ： m/z 583.1, 585.1, 587.1 (M+l). 131518 實例从7 : 4·氣_N-({4·氯基_3_[(3_氰基_5_氟苯基）氧基】_2_氟苯基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 3-[(6-氯基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]-5-氟基苯甲腈 於室溫下，將KOtBu (6.23毫升，在THF中之1M溶液，6.23 毫莫耳）添加至6-氯基-2-氟基-3-曱基酚（1.00克，6.23毫莫耳） - 542- 200901969 與18-冠-6醚（0.823克’ 3.11毫莫耳）在DMS〇 (12毫升）中之溶液 内。20分鐘後，添加3,5-二氟苯甲腈（〇 87克，6 23毫莫耳）， 並將溶液在120°C下加熱過夜。將反應混合物倒入水（5〇毫 升）中，並以EtO Ac (2 X 20毫升）萃取。使有機層脫水乾燥 (NaJO4) ’過濾’濃縮’及藉矽膠層析純化（〇_25% Et〇Ac/己 烷）’以提供3-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]-5-氟基苯曱 腈（1·15克’ 66%) ’為灰白色固體。1 η NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.21 (dd, 8.42, 1.46 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H), 2.33 (d, J= 2.11 Hz, 3H). 步驟B: 3-{[3-(溪基甲基)_6_氣基_2_氟苯基]氧基}_5_氟基苯甲腈 標題化合物（0.95克，65%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油’得自3-[(6-氣基-2-氟基-3-甲基苯基）氧 基]-5-說基苯甲腈（1.15克，4.11毫莫耳）。4 NMR (400 MHz,氯 仿-d) 5 ppm 7.22-7.37 (m，2H)，7.01-7.16 (m，1H)，6.83-6.97 (m，2H)， 4.48 (s，2H). 步驟C : 4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-氟苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1H-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用3-{[3-(漠基甲 基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氟基苯甲腈（0.95克，2.66毫莫 耳），以提供胺，為灰白色固體（0.71克，89%)，使用之而無 需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述胺 (0.059克，0_20毫莫耳）與4-氯基·1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基] 氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸（0.055克，0.20毫莫耳），在去除保 護及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)後，製成標 131518 - 543 - 200901969 題化合物（0.030克，36%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) 6 ppm 8.25 (寬廣 s” 1H) 7.73 (s，1H) 7.28-7.44 (m，3H) 7.13 (s， 1H) 7.03-7.10 (m, 1H) 4.66 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 422.9, 425.0 (M+l). 實例348 : 4-氯-N-({4-氣基-3-【(3-氰基-5-氟苯基）氧基】-2-氟苯基} 曱基）-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺
以本文中所述之類似方法，採用上述胺（0.059克，0.20毫 莫耳）與4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸（0.032克，0.20毫莫耳）， 在藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)，接著中和作 用後，製成標題化合物（0.043克，49%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) (5 ppm 7.28-7.44 (m，3H)，7.12 (s，1H)，7.04-7.09 (m，1H), 4.64 (s，2H)，2.35 (s，3H). ES-LCMS : m/z 437.0, 439.0 (M+l). 實例349 : 4-溴-N5-({4-氣基-3-[(3-氣基_5-氰基苯基）氧基】_2·氟苯 基}甲基)-N2，N2 -二甲基-1H-咪唑·2,5-二羧醯胺
步驟A: 4,5-二溴-Ν，Ν-二甲基-1-({[2-(三甲基石夕烧基）乙基]氧基） 甲基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺 標題化合物（0_34克，69%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自2,4,5-三溴基-1-({[2-(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑（0.48克，1_11毫莫耳）與氣化二甲基 胺甲醯（0.74毫升’ 8.05毫莫耳）。iH NMR (400 ΜΗζ，氯仿_d) 131518 -544- 200901969 d ppm 5.68 (s, 2H), 3.55 (t, J= 8.15 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) 0.90 (t，J= 8.24 Hz，2H), -0.01 (s, 9H). 步驟B · 4->臭基-5-甲酿基-N，N-二甲基-l-({[2-(三甲基妙院美）乙 基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-2-羧醯胺 標題化合物（0.17克，58%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以淡黃色油’得自4,5-二溴-N，N-二甲基_1_({[2_(三甲 基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪。坐-2-羧醯胺（0.34克，0.79毫 莫耳）。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) 6 ppm 9.83 (s，1H)，5.89 (s 2H) 3.55 (m，2H)，3_ 14 (s，3H)，3.10 (s，3H)，0.88 (m，2H)，-0.04 (s，9H). 步驟C : 4-溴-N5-({4-氯基-3-[(3·氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-N2，N2 -二曱基-1H-咪唑-2,5-二羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_演基_5_甲 醯基-N，N-二曱基-1-({[2-(三甲基碎烧基）乙基]氧基}甲基）_出_ 咪唆-2-羧醯胺（0.17克，0.46毫莫耳），以提供酸，為透明油， 使用之而無需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採 用上述酸（0.080克，0·20毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲基）_6_氣基_2_ 氟苯基]氧基}-5-氯基苯曱腈（0.062克，0.20毫莫耳），在去除 保護及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)後，製成 才示《I化合物（0.004克’ 4%) ’為白色固體。1 η NMR (400 MHz,氯 仿-d) 5 ppm 11.05 (寬廣 s.，1H)，7.30-7.41 (m，3H)，7_13-7_20 (m，1H)， 7.03 (寬廣 s” 1H)，4.73 (d，J= 5.04 Hz, 2H)，3.66 (s, 3H)，3.14 (s，3H). ES-LCMS ： m/z 554.0, 556.0, 558.0 (M+l). 實例350 : 2-(胺基甲基)-4-溴-N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氱基苯基) 氧基]-2-氟苯基}甲基）-1Η-咪唑冬羧醯胺 131518 •545、 200901969
將Ms-Cl (0.023毫升，0.30毫莫耳）添加至4_溴_N_({4_氯基 -3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）_2(經甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧醯胺 (0.097克’ 0.15毫莫耳）與〇^八(0.26毫升，15〇毫莫耳）在DMp (1毫升）中之溶液内，並將反應混合物於室溫下授拌1小時。 添加氨（1毫升，在甲醇中之7M溶液，7.00毫莫耳），並持續 攪拌過夜。使用如本文中所述類似程序之去除保護，及藉 逆相HPLC純化（水：乙腈，具有〇.ι〇/。NH4〇H)，提供標題化 合物（0.004克，5%)，為灰白色固體。iH NMR (400 ，甲醇 -d4) (5 ppm 8.32 (寬廣 s_，1H)，7,56 (s，1H)，7.33-7.45 (m，2H), 7.28 (寬 廣 s·，1H)，7.21 (s, 1H)，4.65 (寬廣 s” 2H), 4_19 (s, 2H). ES-LCMS : m/z 511.9, 513.9, 515.9 (M+1). 實例351 : 4_氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基苯基）氧基]·2_氟苯基}曱 基）-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺
將3-{[3-(胺基甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}·5_漠基苯甲月奮 (0.20克’ 0.56毫莫耳）、甲酸鈉（0.057克，〇 84毫莫耳）及 Pd(Ph3P)4 (0.032克，0.028毫莫耳）在DMF (1.13毫升）中之溶液， 於100°C下加熱6小時。添加水，並以EtOAc萃取混合物。使 有機相脫水乾燥（NazSO4) ’過濾，及乾燥，而得3_{[3_(胺基 131518 -546- 200901969 甲基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}苯甲腈，使用之而無需進一步 純化。以本文_所述之類似方法，採用上述胺（0.28毫莫耳） 與4-氯基-2-甲基-1H-咪唑_5_羧酸（0_040克，〇 25毫莫耳），在藉 逆相HPLC純化（水：乙腈，具有〇1%TFA)，接著中和作用後， 製成標題化合物（〇_〇42克，40%)，為白色固體。1H nmr (4〇〇 MHz，氣仿-d)占 ppm iL89 (寬廣 s·，1Η), 7·32_7 45 (m，2H)，7 12 7 31 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.70 (d, J= 5.91 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 419.0, 421.0 (M+l). 實例352 : 4-氣_Ν·({4-氣基-3-[(3-氰基苯基）氧基】_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
以本文中所述之類似方法，採用前文所述之3_{[3_(胺基甲 基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}苯甲腈（〇 28毫莫耳）與4_氣基 -1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑_5_羧酸（〇 〇55 克，0.20毫莫耳）’在去除保護及藉逆相hplc純化（水：乙 腈’具有0.1°/。TFA)後，製成標題化合物（〇 〇56克，69%)，為 白色固體。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7.73 (s, 1H) 7.42-7.55 (m, 2H) 7.29-7.42 (m, 2H) 7.17-7.27 (m, 2H) 4.65 (s, 2H). ES-LCMS · m/z 405.0, 407.0 (M+l). 實例3S3 : 4_氯-N-({4-氣基·3_[(6-氱基_4·氰基-2-p比咬基）氧基]·2· 說苯基}曱基）·2_甲基-1Η-味嗤-5-叛酿胺 131518 -547. 200901969 F 〇 Cl
以本文中所述之類似方法’採用前文所述之2_{[3_(胺基曱 基）-6-氣-2-氟苯基]氧基卜6-氯基-4-吡啶曱腈（0.040克，0.13毫莫 耳）與4-氯基-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸（0.023克，0·14毫莫耳）， 在藉逆相HPLC純化（水：乙腈’具有〇·ι% TFa)，接著中和作 用後，製成標題化合物（0.037克，64%)，為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) (5 ppm 11.92 (寬廣 s” 1Η) 7·13-7_34 (m，5Η) 4.72 (d, J= 5.91 Hz, 2H) 2.36 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 453.9, 456.0 (M+l). 實例354 : 4-演-N-({4-氱基-3-[(6-氯基-4-氰基-2-p比咬基）氧基]_2-氟苯基}甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5·羧醯胺
以本文中所述之類似方法，採用前文所述之2-{[3-(胺基甲 基）-6-乳-2-1苯基]氧基}-6-氣基-4-ρ比°定甲赌（0.040克，0.13毫莫 耳）與4-溴基-2-曱基-1H-咪唑-5-羧酸（0.064克，0.14毫莫耳）， 在藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)，接著中和作 用後，製成標題化合物（0.064克定量），為白色固體。丨11 NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 ppm 12.11 (寬廣 s” 1H) 7.36 (t，J= 5.84 Hz，1H) 7.18-7.31 (m, 4H) 4.73 (d, J= 5.91 Hz, 2H) 2.37 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 497.9, 499.9, 501.9 (M+l). 實例355 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3·氣基基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基)-2-(甲氧基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 131518 • 548 · 200901969
步驟A : 4,5-二氯-2-(甲氧基)-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基} 曱基）-1Η-咪唑 將2-溴基-4,5-二氯-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑（0.12克，0.35毫莫耳）、甲醇鈉（0.12毫升’在甲醇 中之25%溶液’ 0.53毫莫耳）及CuBr(0.010克，0.07毫莫耳）在 曱醇（0.5毫升）中之溶液，於10(rc下加熱6小時。添加稀NaCN 水溶液與C^Cl2，並將溶液攪拌數分鐘。以Et0Ac萃取溶液。 使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及藉矽膠層析純化（0_40% EtOAc/己烧）’獲得標題化合物（0.070克，67%)，為透明油。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 5.11 (s, 2H) 4.02 (s，3H) 3.51-3.63 (m, 2H) 0.88-0.97 (m, 2H) -0.01 (s, 9H). 步驟B : 4-氯基-2-(甲氧基）-1-({[2·(三甲基矽烷基）乙基]氧基） 甲基）-1Η-咪唾-5-敌甲搭
標題化合物（0_42克，80%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自4,5-二氯-2-(曱氧基）-1-({[2_(三甲基矽 烧基）乙基]氧基}甲基)-1Η-σ米峻（0.54克，1.82毫莫耳）。1 H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) (5 ppm 9·68 (s, 1Η) 5_53 (s，2Η) 4.15 (s，3Η) 3.57-3.65 (m, 2H) 0.87-0.96 (m, 2H)-0.01 (s, 9H). 步驟C: 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）-2-(甲氧基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_氣基_2_(甲 131518 -549- 200901969 氧基）-ι-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基>1H_咪唑·5_羧曱 醛（0.42克，1.46毫莫耳），以提供酸，為透明油，使用之而 無需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述酸 (0.60毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲基）_6_氣-2-氟苯基]氧基卜5_氣基 笨甲腈（0_19克，0_60毫莫耳），在去除保護及藉逆相純 化（水：乙腈，具有0.1%TFA)後，製成標題化合物（〇.16克， 56%)，為白色固體。iHNMR(400 MHz，氣仿-d)占 ppm9.67(寬 廣 s” 1H) 7.28_7.4〇 (m，3H) 7.17 (s，1H) 7.03 (s，1H) 6.99 (t, J= 5 T7 Hz 1H) 4.69 (d, J- 5.91 Hz, 2H) 4.04 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 469.0, 471.0 (M+l). 實例356 : 5-氣-N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2_氟苯 基}甲基)-2-辆基-2,3·二氫-1H-'咪嗤-4-叛酿胺
\ 將ΒΒι·3(0_28毫升，在CHW2中之1M溶液，0.28毫莫耳）添 加至4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-2-(甲氧基）-1Η-咪嗤-5-缓醒胺（0.044克，0.093毫莫耳）在 CH2C12(1毫升）中之溶液内。2小時後，添加另外之ΒΒγ3(〇3〇 毫升’在CH2 (¾中之1Μ溶液，0.30毫莫耳），並將反應混合 物攪拌3天。蒸發溶液，添加另外之BBr3(l毫升，在CH2C12 中之1M溶液，1毫莫耳）’並將反應混合物攪拌5天。添加 飽和NaHC〇3 ’並將混合物以EtOAc，接著以CH2 Cl2萃取。使 有機相脫水乾燥（Na2 SO#) ’過濾，及藉逆相hplc純化（水： 131518 -550- 200901969 乙腈’具有0_1%TFA)，以提供標題化合物（〇·〇〇6克，15%)， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 11.38 (s, 1Η) 10.41 (s, 1H) 8.06 (t, J= 5.68 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.48-7.54 (m, 2H) 7.46 (t, J= 1.97 Hz, 1H) 7.38 (t, J= 8.00 Hz, 1H) 4.46 (d, J= 5.57 Hz, 2H). ES-LCMS ： m/z 454.9, 456.9, 458.9 (M+l). 實例357 ·· 4-溴-N-({4-氣基_3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-2-(甲硫基）-1Η-味嗤-5-叛酿胺
此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用2_疊氮基_4-溴基-1-({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基}曱基）-1H咪唑_5羧曱 醛（0.20克，0.60毫莫耳）’以提供酸，為透明油’使用之而 無需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述酸 (0.29毫莫耳）與3-{[3-(胺基曱基）-6-氯-2·氟苯基]氧基卜5-氣基 苯曱腈（0_089克，0·29毫莫耳），在去除保護及藉逆相 純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)，接著中和作用後，製成標 題化合物（0.067克，44%)，為白色固體。lHNMR(400 MHz，氯 仿-d) <5 ppm 10.99 (寬廣 s.，1H) 7.28-7.42 (m，4H) 7.17 (s，1H) 7.04 (s， 1H) 4.75 (d, J- 6.04 Hz, 2H) 2.65 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 528.9, 530.9, 532.9 (M+l). 實例358 : 4-溴-N_({4_氣基_3_【(3_氣基！氛基苯基）氧基】_2_氣苯 基}甲基）-2-(甲磺醯基）-iH-咪唑-5-羧醯胺 131518 -551 200901969
此程序及方法係類似本文中所述者，惟採用4_漠基_2_(曱 續醯基）-1-({[2-(三甲基矽烧基）乙基]氧基}甲基）_出_咪唑_5叛 曱醛（0.043克，0.11毫莫耳）’以提供酸，為透明油，使用之 而無需進一步純化。以本文中所述之類似方法，採用上述 酸與3-{[3-(胺基甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈 (0.035克’ 0.11毫莫耳），在去除保護及藉逆相HpLC純化（水： 乙腈’具有0.1% TFA)後’製成標題化合物（〇 〇37克，59%)， 為白色固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 11.45 (寬廣 s.， 1H) 7.30-7.43 (m，3H) 7· 18 (s，1H) 7.02 (s，1H) 4_77 (寬廣 s_, 2H) 3.31 (s， 3H). ES-LCMS ： m/z 560.9, 562.9, 564.9 (M+l). 實例359 : 2-(乙醯胺基)-4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基） 氧基】-2-氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟苯基} 曱基）-2-[(三甲基- λ 5-亞磷烷基）胺基]_ι·(〇(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基）-1Η-咪嗤-5-叛醯胺 於2-疊氮基_4_氯-Ν-({4-氣基氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基”凡咪 唑-5-羧醢胺（1.86克，3·05毫莫耳）在THF (25毫升）中之0°C溶 液内’添加三曱膦在THF中之1M溶液（6.10毫升，6.10毫莫 131518 -552- 200901969 耳）。發生氣體釋出’並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。 使反應混合物蒸發’且溶於EtOAc與水中。使有機相脫水乾 燥（Na2 S〇4 )，過濾，及蒸發，以提供標題化合物（丨96克， 97%)，為灰白色泡沫物。 步驟B: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-2-(二乙醯胺基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-ρ米β坐-5-叛酿胺 將氯化乙醯（0.10毫升’ 1.41毫莫耳）添加至4-氯-Ν-({4-氯基 -3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基丨甲基）_2_[(三甲基_又5_ 亞磷烷基）胺基]-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基;)_1Η-咪 唑-5-羧醯胺（0.11克，0.16毫莫耳）在CH2 Cl2 (1.0毫升）中之溶液 内’並將反應混合物於45°C下攪拌1小時。添加飽和NaHC03 水溶液，且以EtOAc萃取水層。合併有機層，脫水乾燥 (Na2 S04)，過濾，濃縮，及藉矽膠層析純化（〇_4〇% EtOAc/己 烷），以提供標題化合物（0.047克，44%)，為透明油。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.32-7.35 (m, 1Η) 7.28-7.32 (m, 2Η) 7.19 (t， J= 6.04 Hz, 1H) 7.13 (t, J= 2.01 Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 5.56 (s, 2H) 4.67 (d, J= 6.13 Hz, 2H) 3.55-3.63 (m, 2H) 2.30 (s, 6H) 0.80-0.89 (m, 2H) -0.04 (s, 9H). 步驟C : 2-(乙醯胺基）-4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基） 氧基]-2-氟苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 將4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-(二乙醯胺基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.047克，0.071毫莫耳）與TFA (0.5毫升， 131518 • 553 - 200901969 6.5宅莫耳）在CH2 CL (1.0毫升）中之溶液，於室溫下授拌過 夜。使溶液濃縮’並藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有〇 1% TFA) ’以提供標題化合物（0.007克，21%)，為白色固體。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 11.88 (寬廣 s” 1H) 11.52 (寬廣 s” 1H) 8·81 (寬廣 s.，1H) 7.82 (s，1H) 7.51-7.55 (m，2H) 7.50 (s, 1H) 7.47 (t, J= 2.01 Hz, 1H) 7.39 (t, J= 7.87 Hz, 1H) 4.49 (d, J= 5.59 Hz, 2H) 2.09 (s, 3H). ES-LCMS : m/z 496.4, 498.4, 500.3 (M+l). 實例360 : 2-[雙（甲磺醯基）胺基】-4-氯-N-({4_氣基-3-[(3-氣基-5-氣基苯基）氧基]-2-氣苯基}甲基)-1Η-味嗤-5-叛酿胺
於室溫下’將Ms-Cl (0.013毫升，0_17毫莫耳）添加至2-胺基 -4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-H{[2-(三曱基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唾-5-缓醯胺 (0.097克’ 0.17毫莫耳）與DIEA (0.032毫升，0.18毫莫耳）在 CH2 Clz (1.7毫升）中之溶液内，1小時後，添加另外之試劑：
Ms-Cl (0.013 毫升，0_17 毫莫耳）與 DIEA (0.032 毫升，0.18 毫莫 耳）。添加飽和NaHC03，並將溶液以CH2C12萃取。使有機相 脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，濃縮，及以TFA/CH2C12(如本文中 所述）處理，並藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)， 以提供標題化合物（0.033克，33%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11_97 (寬廣 s·，1Η) 8.47 (t, J= 4.99 Hz, 1Η) 7_83 (s, 1H) 7.44-7.55 (m, 3H) 7.40 (t, J= 7.83 Hz, 1H) 4.40-4.64 (m, 2H) 3.64 131518 - 554 · 200901969 (s, 6H). ES-LCMS ： m/z 609.9, 611.9, 613.9 (M+l). 實例361 : 4-氣-N-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】_2-氟苯 基}甲基)-2-[(甲確醯基）胺基】-1H-咪唑-5-羧醯胺
將2-[雙（甲磺醢基）胺基]-4-氣-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基 苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基）-iH-咪唑-5-叛醯胺（0.030克，0.049 { 宅莫耳）與TBAF (0.059毫升，在THF中之1M溶液，0.059毫莫 耳）在THF (0.5毫升）中之溶液，於回流下加熱過夜。添加另 外之TBAF (0.050毫升，0.050毫莫耳），並在室溫下持續授拌 3天。使溶液漠縮，及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有〇.1% TFA) ’以提供標題化合物（0.012克，46%)，為白色固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.79 (寬廣 s·，1Η) 10.64 (寬廣 s.， 1H) 8.35 (寬廣 s.，1H) 7.83 (s，1H) 7.44-7.55 (m，3H) 7.39 (t，J= 6.59 Hz, 1H) 4·51 (寬廣 s” 2H) 3.20 (寬廣 s” 3H). ES-LCMS : m/z 532.1，534.1， 536.0 (M+l). 實例362 : 4-氣-N-({4-氣基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯 基}甲基）-2-(乙胺基）-lH-味嗤-5-叛酿胺三氟酷酸鹽
將三甲膦（0.24毫升，在THF中之1M溶液，0.24毫莫耳）添 加至2-疊氮基-4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2· 氟苯基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺（0.058克，0.12毫莫耳）在 131518 -555- 200901969 CH2 (¾ (1毫升）中之溶液内，2小時後，添加乙膝（〇 2毫升， 3_54毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使溶液 冷卻至0°C，並添加MeOH (2毫升），接著為NaBH4(50毫克， 1.32毫莫耳）。20分鐘後’添加飽和NaHCO]，並以EtOAc萃取 混合物。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，濃縮，及藉逆 相HPLC純化（水：乙腈’具有0.1% TFA) ’以提供標題化合物 (0.028 克，39%)，為白色固體。1H NMR (4〇〇 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.56 (s, 1H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.27 (t, J= 2.01 Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 4.63 (s, 2H) 1.24 (t, J= 7.23 Hz, 3H). ES-LCMS ： m/z 482.1, 484.1, 486.1 (M+l). 實例363 : 4-氣-N-({4·氣基-3-[(3-氣基-S-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）-2-(甲胺基）-1Η-咪唑-S-羧醯胺三氟醋酸鹽
步驟A : [4-氯基-5-[(({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-1 本基}甲基）{[(1，1-一曱基乙基）氣基]魏基}胺基）獄基]-l-({[2-(三 曱基故烧基）乙基]氧基}甲基）-1Η-σ米嗤-2-基]酿亞胺基二碳酸 雙（1，1-二甲基乙基）酯 將2_胺基-4-氯-Ν-({4·氣基·3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氣 苯基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1Η_咪唑_5_ 羧醯胺（0.48克，0.82毫莫耳）、Boc20 (1.44克，6.59毫莫耳）、 三乙胺（0.34毫升’ 2.47毫莫耳）及DMAP (0.02克，0.16毫莫耳） 在CH2 C12 (2.1毫升）與CH3 CN (2·1毫升）中之溶液，於室溫下攪 131518 •556- 200901969 拌過夜。添加飽和NaHC〇3 ’並將溶液以CH2 Cl2萃取。使有 機相脫水乾燥（NaaSO4)，過濾，及藉矽膠層析純化（〇_35% EtOAc/己烷）’獲得標題化合物（〇_62克，85%)，為白色泡沐 物。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.32-7.38 (m，2H) 7.28 (寬 廣 s.，1H) 7.14 (t，J= 1.99 Hz，1H) 7_04 (寬廣 s·，1H) 5.66 (d，J= 10.58
Hz, 1H) 5.05-5.21 (m, 2H) 4.82-4.97 (m, 1H) 3.47-3.67 (m, 2H) 1.56 (s, 9H) 1.47 (s, 18H) 1.38 (s, 9H) 0.80-0.97 (m, 2H) -0.01 (s, 9H). 步驟B : [4·氯基-5-[(({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）{[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）羰基] 甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-基]胺基甲酸ι，ι_二 甲基乙酯 將[4-氯基-5-[(({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯 基}甲基）{[(U-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）羰基](三甲 基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-基]醯亞胺基二碳酸雙 (1，1-二甲基乙基）酯（〇·62克，0.70毫莫耳）與溴化鋰（0.19克， 2.17毫莫耳）在CH3 CN (8毫升）中之溶液，於65°C下攪拌5小 時。蒸發溶液’並藉矽膠層析純化（0-50% EtOAc/己烷），獲 得標題化合物（0.27克，50%)，為白色泡沫物。1 η NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 7.31-7.38 (m，2Η) 7.27-7.29 (m，1Η) 7.14 (t，J= 1.92 Hz，1H) 7.03 (寬廣 s·，1H) 6.99 (s，1H) 5.60 (d，J= 10.44 Hz，1H) 5.36 (d, J= 10.71 Hz, 1H) 5.06-5.20 (m, 1H) 4.76-4.88 (m, 1H) 3.60 (t, J= 7.55 Hz, 2H) 1.52 (s, 9H) 1.37 (s, 9H) 0.86-0.98 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). 步驟C: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-2-(甲胺基）-111-咪°坐-5-叛醯胺三氟醋酸鹽 131518 -557- 200901969 將NaH (8毫克，在礦油中之60%懸浮液，0.20毫莫耳）添加 至[4-氣基-5-[(({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基} 甲基）{[(1，1_二曱基乙基）氧基]裁基}胺基）幾基]-1-({[2-(三曱基 石夕烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-°米峻-2-基]胺基甲酸1，卜二甲基 乙酯（0.103克’ 0.13毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。3〇 分鐘後’添加碘甲烷（0.2毫升，3.20毫莫耳），並將反應混合 物攪拌3小時，且蒸發。將殘留物以CH2a2(i毫升）中之TFA (〇·5毫升）處理’然後蒸發，及藉逆相HPLC純化（水：乙腈， 具有0_1。/〇 TFA) ’以提供標題化合物（〇.〇15克，2〇%)，為白色 固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) <5 ppm 7.56 (s，1H) 7.32-7.43 (m 2H) 7.27 (t, J= 1.97 Hz, 1H) 7.22 (s, 1H) 4.63 (s, 2H) 2.89 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 468.1, 470.0, 472.0 (M+l). 實例364 : 4-氣-N-[(4-氯基-3-{[3_氰基！(甲氧基）苯基】氧基}_2_ 氟苯基）甲基】-1H-咪也·5·叛酿胺
步驟A . 3-[(2,3-二氟-6-硝基苯基）氧基]-5-(甲氧基）苯甲腈 將NaH (2.05克，51·2毫莫耳）分次添加至3_羥基_5_(曱氧基） 苯甲腈（7_63克，51_2毫莫耳）（按照Magano等人，』 2006, 7/，7103中之程序製成）在THF (2〇5毫升）中之〇<t溶液 内。當添加完成時，將濃稠懸浮液於此溫度下再攪拌30分 鐘，然後添加三氟硝基苯（9.51克，53.7毫莫耳）。將反應混 合物於室溫下攪拌3小時，添加稀HC1，並以Et0Ae萃取溶 131518 - 558- 200901969 液。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，蒸發，及藉矽膠層 析純化（0-30¾ EtOAc/己烧），獲得標題化合物（14.44克，92%)， 為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) <5 ppm 7.96 (ddd, J= 9.36, 4.97, 2.24 Hz，1H) 7.28-7.35 (m，1H) 6.95 (d, J= 0.73 Hz，1H) 6.78 (t， J= 2.15 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 3.85 (s, 3H). 步驟B : (3-{[3-氰基-5-(曱氧基）苯基]氧基}-2-氟基-4-硝基苯基） 丙烷二酸雙（1,1-二甲基乙基）醋 將丙二酸二-第三-丁酯（11.22克，51.9毫莫耳）逐滴添加至 NaH (5.09克，127毫莫耳）在THF (15〇毫升）中之〇t：溶液内。 使反應混合物溫熱至室溫，再攪拌30分鐘，並冷卻至〇。(：。 慢慢添加3-[(2,3-二氟-6-硝基苯基）氧基]-5-(曱氧基）苯甲腈 (14.44克，47.2毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液，並將反應 混合物於室溫下攪拌過夜。小心添加稀HC1，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取溶液。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過遽，濃 縮’及藉矽膠層析純化（0-35% EtOAc/己烷），獲得標題化合 物（22.9克，97%)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHZ，氣仿_d) δ ppm 7.88 (dd, J= 8.79, 1.46 Hz, 1H) 7.62 (dd, J= 8.65, 6.46 Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 6.68-6.79 (m, 2H) 4.81 (s, 1H) 3.83 (s, 3H) 1.49 (s, 16H). 步驟C : 3-[(2-氣基-3-曱基-6-确基苯基）氧基]-5-(甲氧基）苯甲腈 將（3-{[3-氰基-5-(曱氧基）苯基]氧基}-2-氟基-4-硝基苯基）丙 烷二酸雙（U-二甲基乙基）S旨（12.79克，25.5毫莫耳）在Ch2C12 (25毫升）與TFA (25毫升，324毫莫耳）中之溶液，於室溫下攪 拌過夜。蒸發反應混合物，並使殘留物溶於水與Et〇Ac中。 將水層以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過渡， 131518 - 559 - 200901969 蒸發，獲得（3-{[3-氰基-5-(甲氧基）苯基]氧基}_2_氟基-4-硝基笨 基）醋酸，為褐色固體’使用之而無需進一步純化。將上述 酸與Cu20 (0.74克，5_2毫莫耳）在乙腈（50毫升）中之溶液，於 回流下加熱過夜。使反應混合物來到室溫，經過矽藻土過 濾，蒸發，及藉矽膠層析純化（0-25% EtOAc/己烷），獲得標 題化合物（2.20克，29%)，為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHZ，氯 仿-d) (5 ppm 7.77 (dd，J= 8.61，1·56 Hz, 1H) 6.85-6.90 (m，1H) 6_73 (t，J= 2.06 Hz, 1H) 6.65 (d, J= 0.73 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 2.39 (d, J= 2.20 Hz, 3H). 步驟D : 3-[(6-胺基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]-5-(甲氧基）苯甲腈 標題化合物（1.10克，64%)係使用類似本文中所述之程序 及方法，以透明油，得自3-[(2-氟基-3-甲基-6-硝基苯基）氧 基]-5-(曱氧基）苯甲腈(2.20克，7_3毫莫耳）。iHNMR(4〇〇MHz， 氯仿-d) <5 ppm 6.84-6.91 (m，2H) 6.73-6.79 (m，2H) 6.54 (dd，J= 8 24 1.37 Hz, 1H) 3.82 (s，3H) 3.70 (寬廣 s·, 2H) 2.20 (d，J= 1_74 Hz, 3H). 步驟E : 3-[(6-氯基-2-氟基-3-甲基苯基）氧基]-5-(甲氧基）苯甲赌 標題化合物（0.84克，72%)係使用類似本文中所述之程序 及方法’得自3-[(6-胺基-2-氟基-3-曱基苯基）氧基]_5_(曱氧基） 苯曱腈（1_1〇克’ 4.04毫莫耳）。4 NMR (400 MHz，氣仿_d)占 ppm 7.15 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H) 6.71 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (d, J= 2.0 Hz, 3H) 步驟F : 3-{[3-(溴基曱基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基}_5_(甲氧基）苯 曱腈 標題化合物（0.68克，64%)係使用類似本文中所述之程序 131518 •560- 200901969 及方法，得自H(6-氯基_2_氟基_3_甲基苯基）氧基]_5_(甲氧基） 苯甲腈（0.84克，2.89毫莫耳）。1H刪尺（4〇〇 MHz，氯仿吨占 ppm 7.28-7.32 (m, 2H) 6.88-6.92 (m, 1H) 6.73 (t, 2.24 Hz, 1H) 6.68 (寬廣 s·，1H) 4·50 (s，2H) 3.83 (s, 3H). 步驟G : 3-{[3-(胺基甲基）_6•氣基_2_氟苯基]氧基}_5 (甲氧基）苯 甲腈 標題化合物係使用類似本文中所述之程序及方法，得自 3-{[3-〇臭基甲基）-6-氯基_2_氟苯基]氧基甲氧基）苯甲腈 (0.68克，1_84毫莫耳）。產物係假定為定量，且使用之而無 需進一步純化。 步驟Η : 4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5_(甲氧基）苯基]氧基}_2_氟 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺 以本文中所述之類似方法，採用3_{[3_(胺基曱基）_6_氯基_2_ 氟苯基]氧基卜5-(甲氧基）苯甲腈3〇毫莫耳）與4_氣基 小({[2_(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）_1H-咪。坐-5-缓酸（0.083 克’ 0.30毫莫耳）’在去除保護及藉逆相HpLC純化（水··乙 腈’具有0.1°/。TFA)後’製成標題化合物（0 0%克，74%),為 白色固體。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4)占 ppm 7.74 (s, 1H) 7.29-7.46 (m, 2H) 7.04 (s, 1H) 6.69-6.83 (m, 2H) 4.65 (s, 2H) 3.83 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 435.8, 437.7 (M+l). 實例365 : 4-氣-N-[(4-氣基各基-5-(甲氧基）苯基]氧基}_2_ 氣苯基）甲基1-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺三氟醋酸鹽 131518 •561 · 200901969
以本文中所述之類似方法，採用3-{[3-(胺基甲基）-6·•氯基-2-氟苯基]氧基}-5-(甲氧基）苯甲腈(0.30毫莫耳）與4-氣基-2-甲基 -1Η-咪唑-5-羧酸（0.048克，0.30毫莫耳），在藉逆相HPLC純化 (水.乙赌，具有0.1% TFA)後’製成標題化合物（0.053克， 32%)，為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) <5 ppm 7.31-7.41 (m, 2H) 7.04 (d, J= 1.10 Hz, 1H) 6.77 (t, J= 2.20 Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 4.64 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 2.40 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 448.8, 450.9 (M+l). 實例366 : 2-胺基-4-氣-N-[(4-氱基-3-{[3-氣基-5-(甲氧基）苯基】氧 基}_2_氟苯基）甲基】-1Η-咪唑-5-羧酿胺三氟醋酸鹽
以本文中所述之類似方法，採用3-{[3·(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-(甲氧基）苯甲腈（〇.3〇毫莫耳）與2-疊氮基-4-氯 基-1H-咪唑-5-羧酸（0.056克，0_30毫莫耳），在還原作用及藉 逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% TFA)後，製成標題化合 物（0·14 克，80%)，為白色固體。iH NMR (400 MHz,甲醇-d4) (5 ppm 7.29-7.43 (m, 2H) 7.04 (s, 1H) 6.77 (t, J= 2.01 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 4.62 (s, 2H) 3.83 (s, 3H), ES-LCMS ： m/z 450.9, 452.8 (M+l). 實例367 : (4-氣基-5-{[({4_氣基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基]·2_ 氣苯基}甲基）胺基】幾·基}-1Η-味峻-2-基）胺基甲酸甲輯 131518 -562^ 200901969
將氣曱酸曱酯（〇_〇2〇毫升，0.26毫莫耳）添加至2_胺基_4_氯 氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]氟苯基}甲基） ({[2-(二甲基矽烷基）乙基]氧基丨甲基）_1Η_咪唑_5_羧醯胺（〇〇5〇 克，0.086毫莫耳）與DffiA (0.075毫升，〇 43毫莫耳）在Ch2C12 (0.5 ^:升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下授拌過夜。 添加TFA (〇_5毫升），並將反應混合物於室溫下再擾拌1小 時。然後’使反應混合物蒸發’且溶於Me〇H (1毫升）中。 添加NaBH4(0.030克，0_80毫莫耳），並將反應混合物攪拌過 夜。添加CH2 (¾與飽和NaHC03 ’並將溶液以CH2 Cl2萃取。使 有機層脫水乾燥（Na2 S04) ’過濾，濃縮，及藉逆相HPLC純 化（水：乙腈’具有0.1% TFA)，獲得標題化合物（0.008克， 19%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) <5 ppm 7.56 (s， 1H) 7.34-7.44 (m5 2H) 7.25-7.29 (m, 1H) 7.24 (s, 1H) 4.57-4.70 (m, 2H) 3.81 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 512.01, 513.97 (M+l). 實例368 . 3-氣基-5-({6-氣基-2-氣基-3-[(6-酮基-6,7_二氫-1H-嗓吟 -l-基）甲基】苯基}氧基）苯甲腈三氟醋酸鹽 F Ο
步驟A : 4-{[(1Ε)-(二甲胺基）亞甲基]胺基}-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯 將4-胺基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（0.65克，4_19毫莫耳）與 DMF-DMA (11.22毫升，84毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液， 131518 - 563 - 200901969 於至溫及氮氣下授拌3天。在真空下移除過量DMFDMA與 DMF，而得所要之化合物，為白色固體。丨H (4〇〇 DMSO-d6) δ ppm 10.34-13.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 2.96 (d, 6H), 1.22 (t, 3H). 步驟B: 3-氣基-5-({6-氯基-2-氟基-3-[(6-酮基-6,7-二氫-1H-嘌呤-1- 基）f基]苯基}氧基）苯f腈三氟醋酸鹽 將3-{[3-(胺基甲基）_6-氯基_2_氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈 (0.1克’ 0.321毫莫耳）、4-{[(1Ε)-(二甲胺基）亞甲基]胺基}·ιη- 咪唑-5-羧酸乙酯（0.074克，0.354毫莫耳）及酚（〇 〇91克，〇 964 毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液，於氮氣下，在15{rc下之 油浴中放置5分鐘。使反應物冷卻至室溫，並添加Me〇H (5 毫升）。15分鐘後，白色沉澱物形成，將其過濾，及乾燥。 將EtOH (10毫升）添加至白色固體中，並加熱至回流，然後 冷卻至室溫。過濾固體，及乾燥，而得所要之化合物，〜9〇% 純度。使此物質藉逆相HPLC純化（MeCN/水+ 0.1% TFA)，獲 得0.04克（22°/〇)標題化合物’為白色固體。lH NMR (4〇〇 DMSO-d6) 5 ppm 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.55 (t, 1H). LCMS m/z 430.1 實例369 : 3-氣基氣基-2-氟基_H(4,基_4,5_二氩·3如比咯 并[3,2-d]嘧啶-3-基）甲基】苯基}氧基）苯甲腈
131518 - 564- 200901969 步驟A : 3-{[(1Ε/Ζ)-(·Τΐ甲胺基）亞甲基]胺基卜1H_吡咯_2_羧酸乙 酯 將3-胺基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽（〇·7克，3·67毫莫耳） 與DMF-DMA (9.83毫升’ 73.4毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶 液’於室溫及氮氣下攪拌3天。在真空下移除過量dmf_dma 與DMF，獲得黃色油性固體。添加醋酸乙酯（2〇毫升）與Et2〇 (10毫升）’並使混合物音振。濾出白色固體，且使滤液濃 縮，而得油狀物，使用之而無需進一步純化。 步驟B: 3-氣基-5-({6-氣基-2-氟基-3-[(4-酮基-4,5-二氫-3H-吡咯并 [3,2脅密咬-3-基）甲基]苯基}氧基）苯甲腊 “通化合物係以類似本文中所述之方式，使用胺基 甲基）-6-氯基-2-氟苯基]氧基卜5_氣基苯甲腈（〇丨克，〇 321毫莫 耳）、3·{[(1Ε/ΖΗ二曱胺基）亞甲基]胺基}_1H-吡咯冬羧酸乙酯 (0.135克，0_643毫莫耳）及酚（0.091克’ 〇 %4毫莫耳）在dcm (3 毫升）中製成，以獲得0.074克（53%)標題化合物，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.19 (寬廣 s” 1H)，8 22 (s， 1H), 7.83 (s, 1H)„ 7.34-7.59 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.29 (s, 2H). LCMS m/z 427.2 (M-H). 實例37〇 : 3-溴基-5-({6-氣基-2-氟基·3_丨(6_嗣基·6 7_二氫嘌呤 -1-基）甲基]苯基}氧基）苯甲腈
標題化合物係以類似本文中所述之方式，使们普(胺基 131518 -565· 200901969 甲基）-6_氯基-2-氟苯基]氧基}_5_演基苯甲腈（〇 61克，丨715毫莫 耳）、4-{[(1Ε)-(二甲胺基）亞甲基]胺基卜1Η咪唑_5•羧酸乙酯 (0.397克，1.887毫莫耳）及酚（0_484克，515毫莫耳）在DCM(3 毫升）中製成，以獲得0.31克（38%)標題化合物，為白色固 體。H NMR (400 MHz，DMSOcl6) <5 ppm 7_58 (寬廣 s.，1H)，8.45 (s， 1H)，8.17 (寬廣 s.，1H)，7.93 (s，1H)，7.58 (d, 2H)，7.47 (d, 1H)，7.21 (t， 1H), 5.30 (s, 2H). LCMS m/z 474.1 (M-H). 實例371 · 3_((6_溴基_2·氟基-3_[(6_酮基_6,7-二氫_1H-嘌呤-1-基） 甲基】苯基}氧基)-5-氣基苯甲腈
標題化合物係以類似本文中所述之方式，使用3_{[3 (胺基 甲基）6_/臭基-2-氟本基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.15克，〇_422毫莫 耳）、4-{[(1Ε)-(二甲胺基）亞曱基]胺基卜m_咪唑彳羧酸乙酯 (_8克’ 〇·464毫莫耳）及酚（0.052克，〇·548毫莫耳）在DCM (2 毫升）中製成，以獲得0.070 (34%)標題化合物。lH nmrgoo MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.44 (s, 1H), 8.17 (Sj 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.28 (s, 2H). 實例372 . 3_({6_氣基_2_氣基_3_[(6_嗣基_6,7_二氫_扭_嗓吟基） 甲基]苯基}氧基）-5-乙烯基苯甲腈三氟醋酸鹽
將3-漠基-5-({6-氯基-2-氟基-3-[(6、酮基_6,7_二氫_m_嗓吟小 131518 •566· 200901969 基）甲基]苯基}氧基）苯甲腈（150毫克，0.316毫莫耳）、乙稀基 三氟硼酸鉀（85毫克，0.632毫莫耳）、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2加成 物（25.8毫克’ 0.032毫莫耳）及TEA (0·220毫升，1.580毫莫耳） 在正-丙醇（10毫升）中之混合物，於1〇〇。〇下加熱48小時。使 混合物冷卻至0°C ’並添加水（30毫升），以獲得固體。將固 體進一步以水洗滌5次’接著以醚3次。使固體以逆相HPLC 純化’獲得白色固體3-({6-氣基-2-氟基-3-[(6-酮基-6,7-二氫-1H· 嗓呤-1-基）甲基]苯基}氧基）-5-乙烯基苯甲腈三I醋酸鹽（35 毫克，20.67% 產率）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.41 (s， 1H) 8.14 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.40-7.48 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.16 (t, 1H) 6.70 (dd, 1H) 5.99 (d, 1H) 5.39 (d, 1H) 5.25 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 421.65, [M+l]· 實例 373 : 3_({6·氯基·2·1 基-3-[(6·酮基·6,7_二氫 _ijj·嗓吟 基） 曱基]苯基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基）苯甲腈
將3-漠基-5-({6-氣基-2-1基-3-[(6-酮基-6,7-二氫-1H-嗓吟-1-基）曱基]苯基}氧基）苯甲腈（78毫克，0.164毫莫耳）、稀丙基 三-正-丁基錫（0.082毫升，0.263毫莫耳）及肆（三苯膦）纪⑼ (18.99毫克，0.016毫莫耳）之混合物，在個人微波反應器中， 於160 C下加熱20分鐘。過遽混合物，並以逆相hplc純化， 而付白色固體3-({6-氯基-2-氟基-3-[(6_嗣基_6,7_二氫_ιη·嘴吟小 基）甲基]苯基}氧基）-5-(2-丙烯-1-基）苯甲腈（2〇毫克，27.9%產 131518 -567- 200901969 率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.41 (s，1H) 8.06-8.20 (m， 1H) 7.35-7.52 (m, 1H) 7.23-7.32 (m, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.12 (s, 1H) 5.79-5.98 (m, 1H) 5.27 (s, 2H) 5.02 (s, 1H) 3.38 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 435.50, [M+l]. 實例374 : 3-氯基-5-({6-氣基-2-氟基-3-[(4-酮基-1,4-二氫-5H-咪唑 并[4,5·φ比咬-5·基）甲基]苯基}氧基）苯甲腈三氟醋酸鹽
將NaH (0.033克，0.833毫莫耳）添加至3-脫氮次黃嘌呤（0.045 克，0_33 ^:莫耳）（根據文獻參考資料：K〇tera等人，《/· d/w. C7?m. Soc. 2〇〇4, ％32製成）在DMF (3毫升）中之〇°c溶液内。將反 應混合物於室溫下攪拌1.5小時。添加DMs〇 (2毫升）與 3-{[3-(漠基甲基）_6_氣基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈（0.048 克’ 0.13毫莫耳），並將溶液持續攪拌過夜。添加水，並使 反應混合物蒸發至乾涸。使殘留物藉逆相jjpLC純化（水： ( 乙腈’具有〇·1% τρΑ) ’以提供標題化合物（0.038克，21%)， 為白色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 8.44 (s，1Η) 7.83 (s, 1H) 7.59 (d, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.45-7.50 (m, 2H) 7.10 (t, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.30 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 429.2, 431.1 (M+l). 實例375: 4-溴-N_[(4·氣基_3][3_氰基·5_(:氟甲基）苯基】氧基}·2· 氟苯基）甲基】-1Η-咪嗤-5_羧醯胺
F F 131518 - 568 - 200901969 於3-{[3-(胺基甲基）-6·氯基-2-氟苯基]氧基卜5_(二氟甲基）苯 曱腈三氟醋酸鹽（卯毫克，0.204毫莫耳）、4-溴基-1Η-咪唑-5-羧酸（39.0毫克，0.204毫莫耳）及ΗΟΒΤ (31.3毫克，0.204毫莫 耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加EDC (39·1毫克，0.204 毫莫耳）’並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。使粗製物 質經由逆相HPLC純化，獲得標題化合物（56毫克，55%產 率）。1 H NMR (DMSO-d6)占 ppm 8.42 (寬廣 s” 1Η) 7.85 (s，1Η) 7.79 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.47-7.58 (m, 2H) 7.38 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 4.51 (d, 2H). LC-MS (ES+) m/z 499.00 [M+H]. 實例376 : 5-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-|t基-5-(羥甲基）苯基】氧基卜2- 氟苯基）曱基Η-甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺
步驟A . ({4-氯基-3-[(3-氰基-5-甲酿基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）{[4-氣基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1Η_咪唑_5_ 基]幾基}胺基曱酸1,1-二甲基乙酯 於4-氯-Ν-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-曱醯基苯基）氧基]_2-氧苯基} 甲基）-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_ΐΗ-咪唑-5-羧醯 胺（117毫克，0_208毫莫耳）與DMAP (2.54毫克，0.021毫莫耳） 在DCM (5毫升）中之溶液内，添加BOC-酐（0.145毫升，0.623 毫莫耳）’並將反應混合物於室溫下授拌過夜。移除溶劑， 及使粗製物質經由矽膠層析純化，獲得標題化合物（1〇2毫 克，74% 產率）。1 H NMR (DMSO-d6) (5 ppm 9.93 (s，1Η) 8_11 (s，1Η) 131518 -569, 200901969 8.03 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.56 (d, 1H) 7.51 (d, 1H) 7.36 (t, 1H) 5.58 (d, 1H) 5.31 (d, 1H) 4.94-5.12 (m, 1H) 4.68-4.90 (m, 1H) 3.33-3.49 (m, 2H) 1.21 (s, 9H) 0.66-0.92 (m, 2H) -0.11 (s, 9H). 步驟B : [(4-氯基-3-{[3·氰基-5-(羥甲基）苯基]氧基}-2-氟苯基） 曱基]{[4-氣基小({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1H_咪唑 -5-基]幾基}胺基甲酸1,1-二曱基乙西旨 於（{4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）{[4-氯基-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}曱基)_ιη·咪。坐-5-基]羰基}胺基甲酸U-二甲基乙酯（101毫克，0.152毫莫耳）在 甲醇（10毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（5.76毫克，0.152 毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。以EtOAc 稀釋反應混合物’並以水洗滌。移除溶劑，及使粗製物質 經由矽膠層析純化，獲得標題化合物（82毫克，81%產率）。 JH NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H) 7.43-7.55 (m, 2H) 7.34 (t, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.18 (s, 1H) 5.61 (d, 1H) 5.44 (t, 1H) 5.29-5.39 (m, 1H) 4.98-5.09 (m, 1H) 4.78-4.90 (m, 1H) 4.49 (d, 2H) 3.34-3.53 (m, 2H) 1.25 (s, 9H) 0.70-0.96 (m, 2H) -0.08 (s, 9H). 步驟C . 5-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(經甲基）苯基]氧基卜2-氣 苯基）甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺 於[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(經甲基）苯基]氧基卜2_氟笨基）曱 基]{[4-氯基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基)_1H-咪嗤_5_ 基]幾基}胺基曱酸1,1-二曱基乙酯（66毫克，0.099毫莫耳）在 DCM (5毫升）中之溶液内，添加]vieerwein氏試劑（16.13毫克’ 0.109毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加 131518 - 570- 200901969 TFA (2.0毫升，26.0毫莫耳），並將反應混合物於室溫下再攪 拌2小時。移除溶劑’及使粗製物質經由逆相HpLC純化， 獲得標題化合物（34毫克，76%產率）。1H NMR (DMSO-d6) <5 ppm 8.66 (t, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.44-7.57 (m, 2H) 7.25-7.39 (m, 2H) 7.19 (s, 1H) 4.51 (s, 2H) 4.45 (d, 2H) 2.50 (s, 3H). LC-MS (ES+) m/z 449.11 [M+H]. 實例377 : 4-溴-N-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氟苯 基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺 F η
將 EDC (0.059 克，0.309 毫莫耳）與 HOBt (0.042 克，0.309 毫莫 耳）添加至3-{[3-(胺基曱基）-6-溴基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯 甲腈（0_100克’ 0.281毫莫耳）與4-溴基-1H-咪唑_5_羧酸（0.054 克’ 0.281毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。將混合物於 室溫下攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯與飽和碳酸氫 鈉水溶液萃取，並使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 藉逆相HPLC純化（乙腈：水，具有0.1%曱酸），獲得0.068克 (45%)標題化合物，為白色固體。iHNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.34 (寬廣 s.，1H)，7_77 (s，2H)，7.58 (d，1H)，7.45 (s，1H)，7.40 (t， 1H), 7.27 (t, 1H), 4.45 (d, 2H). ES MS ： m/z 527 (M+l). 實例378 : N-({4-溪基-3-【(3-氣基-5-氰基苯基）氧基】-2-氣苯基}甲 基）-4-氣-1H-咪唑-5-羧醯胺 131518 -571 - 200901969
甲腈（0.053 克，0.148 〇·148毫莫耳）與4_氯基-l-({[2-(三甲基矽烷基） 乙基]氧基}甲基>1H-咪唑-5-羧酸（0.041克，0丨48毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内^將混合物於室溫下攪拌過夜。將 f 反應’昆合物以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得黃色油，使其溶於 二氯曱烷（1_5毫升）中。添加三氟醋酸（05毫升，6 49毫莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉逆相HPLC純化（乙腈： 水，具有0.1%甲酸），獲得標題化合物（0.002克，2.5%)，為 白色固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.69 (s，1H)， 7.48-7.55 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.61 (s, 2H). ES MS m/z 483 (M+l). L 實例379 :叫{4_溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-4-氣-2-【(二甲胺基)績醢基】-1H-咪唑-5-羧醯胺
步驟A :氯化4,5-二氯-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱 基）-1Η-咪唑-2-磺醯 將BuLi (0.69毫升，在己烷中之2.4M溶液，1.65毫莫耳）逐 滴添加至2-溴基-4,5-二氣-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲 131518 -572- 200901969 基ΜΗ-咪錄57克’ U5毫莫耳）在挪（3毫升）中之_贼溶 液内15刀釦後，經由針頭，使so2起泡經過反應混合物， 歷I 15刀ϋ。使經攪拌之反應物慢慢溫熱至室溫過夜。然 後，使溶液冷卻至〇t：，並添加NCS(0.44克，3.30毫莫耳）在 CH2C12(4毫升)中之溶液，且在室溫下持續攪拌。2小時後， 使反應混合物經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，獲得標題化 合物，為淡褐色殘留物，使用之而無需純化，且假定為定 量。 步驟B . 4,5-二氣-N，N-二曱基三甲基矽烷基）乙基]氧基} 甲基）-1Η-咪唑-2-確醯胺 將氣化4,5-二氯-1-({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基）甲基）_1H_ 啼嗤-2-¾酸（0.826耄莫耳）在丙酮（2.5毫升）與thF (1_5毫升） 中之洛液，添加至二甲胺（2.〇毫升，在THF中之2M溶液’ 4.0 毫莫耳）中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後蒸發 至乾涸。使殘留物溶於EtOAc中，並以鹽水洗滌。使有機層 脫水乾燥（NazSO4)，過濾，蒸發’及藉矽膠層析純化（〇_3〇0/。 EtOAc/己烧），以提供標題化合物（〇_i8克，57%),為淡黃色 油。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 5.62 (s, 2H), 3.61-3.75 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 0.84-1.00 (m, 3H), 0.00 (s, 9H). 步驟C · 4-氣基-5-甲醢基-N，N-二甲基-l-({[2-(三甲基石夕院基）乙 基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-磺醯胺 將nBuLi (0.21毫升，在己烷中之2.4M溶液，0.51毫莫耳）逐 滴添加至4,5-二氯-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧 基}曱基）-1Η-咪°坐-2-磺醯胺（0.1.8克，〇_47毫莫耳）在THF (3毫 131518 • 573 · 200901969 升）中之-78°C溶液内。將反應混合物攪拌30分鐘，並添加 DMF (0_4毫升，5.17毫莫耳）。10分鐘後，移除冷卻浴，並使 反應混合物溫熱至室溫。添加飽和NaHC〇3，並以EtOAc萃取 溶液。使有機層脫水乾燥（NazSO4)，過濾，蒸發，及藉；ε夕膠 層析純化（0-20% EtOAc/己烷），以提供標題化合物（0.085克， 49%)，為透明油。1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 9.93 (s，1H), 5.94 (s, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 0.89-0.98 (m, 2H), -〇.〇2 (s> 9H). 步驟D : N-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-4-氣-2-[(二甲胺基）續醢基]-ΐΗ-α米峻-5-緩醯胺 將 NaC102(0.21 克，2.31 毫莫耳）與NaH2PO4.H2O(0.19 克，1.39 毫莫耳）在H2〇 (0.5毫升）中之溶液添加至4-氯基_5_曱醯基 -N，N-二曱基-1-({[2-(三甲基碎烧基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑 -2-磺醯胺（0.085克，0·23毫莫耳）與2·甲基-2-丁烯（1.39毫升， 在THF中之2Μ溶液，2.77毫莫耳）在THF (0.70毫升）與t_Bu〇H (0.16毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌1小時， 並以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（NhS。4)，過濾，及乾 燥，以提供4-氯基-2-[(二甲胺基）磺醯基]-丨七!^(三甲基矽烷 基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧酸，為透明油，其係假定 為定量’且使用之而無需進一步純化。 使用類似本文中所述之程序，採用上述酸（〇12亳莫耳） 與胺基甲基>6-演基_2_氟苯基]氧基}_5-氣基苯甲腈 (〇,〇51克，0.14毫莫耳）’在去除保護及藉逆相HpLC純化（水： 乙腈，具有〇_1%曱酸）後，以提供標題化合物（〇〇22克，32%)， 131518 -574· 200901969 為白色固體。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.51-7.58 (m， 2H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.62 (s5 2H), 2.87 (s, 6H). ES-LCMS ： m/z 590.1, 592.0, 594.0 (M+l). 實例380 : 4·氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基卜2-氟苯 基}甲基)-2·[(二甲胺基)確醯基]-1H-咪唑-5-羧醯胺
/ 使用類似本文中所述之程序，採用4-氯基-2-[(二甲胺基） 磺醯基]小({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-iH-咪唑-5-羧 酸（0.12毫莫耳）與3-{[3-(胺基曱基）-6-氣基-2-氟苯基]氧基}-5-氯基苯甲腈（0.045克，0.14毫莫耳），在去除保護及藉逆相 HPLC純化（水：乙腈，具有0.1%曱酸）後，以提供標題化合 物（0.039 克，59%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.86 (s, 6H). ES-LCMS ： m/z 546.1, 547.9, 550.0 (M+l). 、 實例381 : N-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氟基苯基）氧基】-2-氟苯基}甲 基)-4-氣-2-[(甲胺基）碟醮基HH-咪唑-5-羧醯胺
步驟A: 4-氣基-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基）石夕烷基]氧基}甲 基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑 將硼氫化鈉（0.37克，9·78毫莫耳）添加至4-氣基小(([2-(三甲 基矽烷基）乙基]氧基}甲基）-1Η-咪唑-5-羧甲醛（1.70克，6.52毫 131518 • 575 - 200901969 莫耳）在甲醇（26毫升）中之(Tc溶液内。觀察到氣體釋出，並 將反應混合物於室溫下授拌30分鐘，及蒸發。將飽和NaHC〇3 與CK^Cl2添加至殘留物中，並以X 20毫升）萃取水 層。使合併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發，而 得[4-氯基小({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_ 基]甲醇’為淡黃色油。將此醇、咪唑（0.89克，13.0毫莫耳） 及TBSC1 (1.47克’ 9.78毫莫耳）在CH2C12(22毫升）中之溶液， 於室溫下授拌過夜。添加飽和NaHC03，並以CH2 Cl2 (2 X 20 毫升）萃取水層。使合併之有機相脫水乾燥⑼七S〇4)，過爐， 蒸發，及藉矽膠層析純化（〇_35% EtOAc/己烷），獲得標題化 合物（2.19 克，89%)，為透明油。iH NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.44 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.51 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.00 (s, 9H). 步驟B :氣化4-氯基-5-({[(i，i_二甲基乙基x二甲基）石夕烷基]氧 基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m_咪唑_2_ 磺醯 將BuLi (0_60毫升’在己烧中之2.4M溶液，1.43毫莫耳）逐 滴添加至4-氣基-5-({[(l,l_二甲基乙基X二甲基）石夕烷基]氧基） 甲基）-1_({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基）甲基）_m-咪唑（〇54 克’ 1.43毫莫耳）在THF (7毫升）中之-78。(：溶液内。將反應混 合物在此溫度下攪拌15分鐘，然後在_6〇°c下2小時。使溶 液冷卻至-78 C，並經由針頭’使s〇2起泡經過反應混合物， 歷經15分鐘。使經攪拌之反應物慢慢溫熱至室溫過夜。添 加CH2 〇2 (3毫升），接著，使溶液冷卻至(TC，並添加NCS (0.38 131518 • 576· 200901969 克，2.87耄莫耳），且在室溫下持續攪拌。2小時後，使反 應此σ物經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，獲得標題化合物， 為次褐色殘留物，使用之而無需純化，且假定為定量。 步驟C : 4-氯基_5_({[(u_二甲基乙基）(二罕基）石夕烷基]氧基}甲 基）-N-甲基-1·({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_m咪唑_2_ 磺醯胺 將氯化4-氯基二甲基乙基）(二曱基）矽烷基]氧基} 甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_2_磺醯 (0.341克，0.72毫莫耳）在丙酮（4·5毫升）與THF (2·5毫升）中之 溶液，添加至甲胺（3.6毫升，在THF中之2Μ溶液，7.2毫莫 耳）在THF (2毫升）中之〇。(：溶液内。將反應混合物於室溫下 授拌1小時’並蒸發。使殘留物溶於EtOAc中，並以鹽水洗 條。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過濾，蒸發，及藉矽膠層 析純化（0-:25% EtOA/己烧），獲得標題化合物（0.23克，68%)， 為淡黃色油。4 NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 5_85 (寬廣 s·， 1H), 5.73 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 2.86 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), -0.01 (s, 9H). 步驟D : 4-氯基-5-曱醯基-N-曱基-l-({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧基}甲基）-1Η-咪唑-2-磺醯胺 使TBAF之1M溶液（1.2毫升，1.2毫莫耳）以一滴HOAc中 和’並添加至4-氯基-5-({[(l，l-二甲基乙基）(二甲基)石夕烷基]氧 基}曱基）-N-甲基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-2-磺醯胺在THF (3毫升）中之溶液内。將反應混合物於 室溫下攪拌2小時。添加飽和NaHC03，並以CH2C12萃取水 131518 - 577 - 200901969 相。使合併之有機相脫水乾燥s〇4),過濾，及蒸發，而 得4-氯基-5-(羥甲基）·Ν_甲基三甲基矽烷基）乙基]氧基} 曱基）-1Η-咪唑-2-續醯胺，為淡黃色油，使用之而無需純化， 且假定為定量。將上述醇、Mn〇2 (〇 42克，4 86毫莫耳）在 Ci^Cl2(5毫升）中之溶液於室溫下攪拌1小時。添加另外之 Mn〇2(0.42克，4.86毫莫耳）’並將反應混合物在4(rc下加熱 過仪’然後蒸發’及藉石夕膠層析純化（〇_35% EtOAc/己烧）， 獲得標題化合物（0.083克，48%)，為透明油。1 η NMR (400 MHz， 氯仿-d) d ppm 9.93 (s，1H)，6.00 (s，2H)，5.33 (寬廣 s.，1H)，3.60-3.69 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), -0.02 (s, 9H). 步驟E : N-({4·溴基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基Μ-氣-2-[(曱胺基）確醯基]-1H-咪嗤_5-羧醯胺 將 NaCl〇2(0.21 克，2.34 毫莫耳wNaH2p〇4H2〇(〇19克，141 毫莫耳）在& Ο (0.5毫升）中之溶液，添加至4_氯基_5_曱醯基 -N-甲基-1-({[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪嗤_2_續 醯胺（0.083克，0.23毫莫耳）與2-曱基冬丁烯（1.41毫升，在ΤΗρ 中之2M溶液，2.81毫莫耳）在THF (〇_70毫升）與t-BuOH (0.16毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並以 EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（Ν%8〇4)，過濾，及乾燥， 以提供4-氣基-2-[(甲胺基）續醯基;三甲基矽烷基）乙基] 氧基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧酸，為透明油’其係假定為定量， 且使用之而無需進一步純化。 使用類似本文中所述之程序’採用上述酸（〇12毫莫耳） 與胺基甲基>6-漠基-2-氟苯基]氧基}_5_氯基苯甲腈 131518 - 578 - 200901969 (0.050克，0.13毫莫耳）’在去除保護及藉逆相HpLC純化（水： 乙腈，具有0.1%曱酸）後，提供標題化合物（0 026克，38%)， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，甲醇 _d4) 5 ppm 7.51-7.61 (m， 2H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 575.9, 577.8, 579.8 (M+l). 實例382 : 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氣基_5-氰基苯基）氧基】-2_氟苯 基}甲基）_2-[(甲胺基）項酿基】-1H-'咪峻-5-叛酿胺
使用類似本文中所述之程序，採用4-氯基_2·[(甲胺基）續醢 基]小({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_味唑_5_羧酸 (0.12毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲基）_6-氯基-2-氟苯基]氧基}-5-氯 基苯曱腈（0.040克，〇_13毫莫耳），在去除保護及藉逆相hplc 純化（水：乙腈，具有0.1%甲酸）後，提供標題化合物（0 034 克，54%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). ES-LCMS ： m/z 532.1, 534.1, 536.0 (M+l). 實例383 ·_ 4-氣-N_[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(4-嗎福啉基甲基）苯基] 氧基}_2_氟苯基）甲基]_1H_咪嗤-5-缓酿胺
〇rJ 將4_氯-N-({4-氣基-3-[(3_氰基·5·甲醯基苯基）氧基]_2_氟苯基} 131518 -579- 200901969 曱基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H•咪唑_5_羧醢 胺（40耄克，0.071毫莫耳）與嗎福淋（6 18毫克，〇 〇71毫莫耳） 在1，2-二氯乙烷（2毫升）中混合，並以三乙醯氧基硼氫化鈉 (21毫克’ 0.099毫莫耳）與醋酸(4 〇6微升，〇 〇71毫莫耳）處理。 將混合物於室溫下攪拌1小時，然後，將TFA (2毫升，26 〇 毫莫耳）添加至溶液中，及攪拌30分鐘。在真空下移除溶 劑’且使粗產物藉逆相HPLC純化（MeCN/水，0.1%甲酸），獲 得30毫克（84%)標題化合物，為白色固體。iH NMR (400 MHz, 曱醇-d4) 5 ppm 8.08 (s，1H)，7.61-7.81 (m，1H)，7_46 (s，1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.52-3.84 (m, 4H), 2.53 (m, 4H). LC-MS (ES+) m/z 502.9 [M+l]. 實例384: 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氱基-5-{[(l甲基乙基)胺基】甲基} 苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係以如本文中所述之類似方式，使用4-氯 -N-({4-氯基-3-[(3_氰基-5·曱醯基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1_({[2-(三曱基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-σ米0坐-5-叛醢胺 (40毫克，0.071毫莫耳）與2-丙胺（4.20毫克，0.071毫莫耳）製 成，以獲得25毫克（74%)白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇 -d4) 5 ppm 8.29 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.53 (m, 3H), 4.63 (s5 2H), 4.24 (s, 2H), 3.36-3.56 (m, 1H), 1.36 (d, 6H). LC-MS (ES+) m/z 131518 •580- 200901969 476.2, [M+l]. 實例385 : 3-{[6-氣基-3·({[(4_氣基_m_咪唑_5基）羰基】胺基}甲 基)-2-氟苯基】氧基}-5-氰苯甲酸
步驟A : 3-({6-氯基-3-[({[4-氣基-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧 基}甲基）-1Η-咪唑-5-基]羰基}胺基）甲基]_2„氟苯基}氧基）_5_氰 苯曱酸 於4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲醯基苯基）氧基]_2·氟苯基} 曱基）-1-({[2-(二甲基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）_1H咪。坐_5_叛醯 胺（200毫克’ 0.355毫莫耳）在2-甲基-2-丁烯（4.44毫升，4.44毫 莫耳）中之溶液内，添加亞氯酸鈉（4〇1毫克，3.55毫莫耳）與 磷酸二氫鈉單水合物（302毫克，2.130毫莫耳）在水（2毫升） 中之溶液。將混合物攪拌4小時，及在真空下移除溶劑。以 EtOAc稀釋殘留物，並以水洗滌。將有機層以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化（MeCN/水， 0.1%甲酸），獲得130毫克（63%)標題化合物，為白色固體。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (t, 1H), 7.88-8.14 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.35-4.59 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 0.57-0.85 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). LC-MS (ES+) m/z 578.25, [M+H]. 步驟B : 3-{[6-氣基-3-({[(4-氣基-1H-咪唑-5-基）幾基]胺基}甲 基)-2-1苯基]氧基}-5-氰苯曱酸 於3-({6-氯基-3-[({[4-氣基小({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧基} 131518 •581 · 200901969 曱基）-1Η-咪唑-5-基]羰基}胺基）曱基]_2-氟苯基}氧基）_5_氰苯 甲酸（30毫克，0.052毫莫耳）在DCM(2毫升）中之溶液内，添 加TFA (2宅升）。將混合物授拌30分鐘，及在真空下移除溶 劑。使粗產物藉逆相HPLC純化（MeCN/水，0.1%甲酸），獲得 20宅克（86%)標題化合物’為白色固體。1 η (4〇〇 mHz,甲 醇-d4) (5 ppm 8.02 (s，1H) 7.58-7.79 (m，2H) 7.49 (d，1H) 7.23-7.43 (m. 2H) 4.63 (s, 2H). LC-MS (ES+) m/z 448.10, [M+H]. 實例386 : 2-(胺基磺醯基溴基·3-[(3_氣基冬氰基苯基）氧 基】_2_氟苯基}甲基）-4-氣基-1Η-咪唑-5-羧醯胺
步驟A : 4-氣基-5-({[(l，l-二曱基乙基）(二甲基）石夕烷基]氧基）曱 基Η·({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_iH_咪唑_2_磺醯胺 將氫氧化銨（5.0毫升，128毫莫耳）添加至氯化4_氣基 -5-({[(l，l-二曱基乙基）(二甲基）矽烷基]氧基}曱基H ({[2_(三甲 基矽烧基）乙基]氧基}曱基）-1Η-咪唑-2-續醯（1.33克，2.8毫莫 耳）在丙酮（4.5毫升）與THF (2.5毫升）中之〇。(：溶液内。將反應 混合物於室溫下攪拌30分鐘，並蒸發。使殘留物溶於Et〇Ac 中’且以鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥，過濾，蒸 發’及藉矽膠層析純化（0_25% EtOA/己烷），獲得標題化合物 (0.95 克，74%)，為淡黃色油。1 η NMR (400 MHz，氯仿-d) (5 ppm 5.71 (s，2H)，5.37 (寬廣 s·，2H), 4.75 (s，2H)，3.59-3.70 (m，2H)，0.92-0.97 (m，2H)，0.91 (s，9H)，0.11 (s，6H)，0.02 (s，9H). 131518 582 · 200901969 步驟B: 4-氣基-5-甲醯基-l-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲 基）-1Η-咪唑-2-磺醯胺 標題化合物（0.18克，25%)係使用類似本文中所述之程序， 以黃色油，得自4-氣基·5-({[(1，1-二甲基乙基）(二甲基）石夕院基] 氧基}甲基）-1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}曱基）_1Η_咪嗤-2_ 磺醢胺（0.95克，2.1毫莫耳）。iHNMR (400 MHz,氯仿_d)占ppm 9.96 (s, 1H)，6.07 (s，2H)，3.62-3.73 (m，2H)，2_58 (寬廣 s·，2H)，0.94-0,98 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 步驟C : 2-(胺基磺醯基）-N-({4-漠基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧 基]-2-氟苯基}甲基）-4-氣基-1H-P米吐-5-叛酿胺 使用類似本文中所述之程序及方法，以自4-氣基_5_甲醢 基-1-({[2-(二曱基石夕烧基）乙基]氧基}曱基）_iH-咪嗤_2_績醯胺 (0.18克’ 0.52毫莫耳）獲得2-(胺基磺醯基>4-氯基_1-({[2-(三曱 基石夕院基）乙基]氧基}曱基）-1&咪°坐-5-叛酸。此酸為透明油， 其係假定為定量’且使用之而無需進一步純化。使用類似 本文中所述之程序’採用上述酸（〇_26毫莫耳）與3-{[3-(胺基甲 基）·6·漠基-2-氟苯基]氧基}_5_氣基苯曱腈（0.102克，0 29毫莫 耳）’在去除保護及藉逆相HPLC純化（水：乙腈，具有0.1% 曱酸）後，提供標題化合物（0.059克，40%)，為白色固體。1Η NMR (400 ΜΗΖ，曱醇 _d4) 6 ppm 7.52-7.58 (m，2Η)，7.34 (t，J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.62 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 561.9, 563.9, 565.9 (M+l). 實例387 : 2-(胺基磺醢基)_4_氣·Ν_({4_氣基_3_[(3_氣_5·氰基苯基） 氧基】_2_氟苯基}甲基）_1H-味唑·5-羧醯胺 131518 -583- 200901969
使用類似本文中所述之程序’採用2_(胺基磺醯基）_4•氣基 -1-({[2-(三甲基矽烷基）乙基]氧基}甲基）_1H_咪唑_5_羧酸（〇26 毫莫耳）與3-{[3-(胺基曱基）_6_氯基_2_氟苯基]氧基}_5_氣基苯 甲腈（0.089克’ 0.29毫莫耳），在去除保護及藉逆相HpLC純化 (水··乙腈，具有〇.1%甲酸）後，提供標題化合物（〇 〇55克， 41/ά)為白色固體。1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) (5 ppm 7.55 (t, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.63 (s, 2H). ES-LCMS ： m/z 516.0, 518.0, 519.9 (M-l). 生物學段落 病毒複製之抑制 I. HeLa細胞檢測 本文中所述之HeLa細胞檢測係為Kimpton J.與Emerman M.， 複製資格與擬類型人類免疫不全病毒以敏感性細胞系之偵 測，以經整合之半乳糖苷酶基因之活化作用為基礎，乂 而ό/. 66 : 2232-2239 (1992)之經修改版本，其中感染係藉 由經整合至CD4+HeLa細胞系基因組中之HIV_LTR驅動尽半乳 糖甞酶報告子之活化作用偵測。/5-半乳糖甞酶之定量係藉 由又里化學發光受質（應用生物系統（Applied Bj〇SyStems))之活 化作用達成。相對於未經處理之對照組，為抑制所引 致尽半乳糖苷酶訊息之50% (ICy)所需要之各化合物濃度， 係針對各同基因重組病毒測定。 131518 -584- 200901969 A. 物料
HeLa-CD4-LTR- 石-gal細胞系（AIDS研究與參考試劑計劃， AIDS 部門，NIAID) DMEM (GibcoBRL # 12430-047) 胰蛋白酶-EDTA (GibcoBRL #25300-054) 熱失活牛胎兒血清（FBS) (Hyclone #SH30070.03) 基因素（GibcoBRL#10131-035) 潮霉素 B (GibcoBRL # 1687-010) 96-井，黑色，透明底部，經組織培養處理之板（Costar# 3904) 0.45微米纖維素醋酸酯過濾單元（Coming #430768) DEAE-葡聚醣（Sigma #D-9885) 磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS) (GibcoBRL # 14190-144) 二甲亞颯（DMSO) (ATCC #741625)
Gal-Screen報告子基因檢測系統（應用生物系統（Applied Biosystems) #ΤΙ031) B. CD4-HIV LTR-/3-gal HeLa細胞系之生長與維持 HeLa-CD4-LTR- 沒-gal細胞係在含有10%牛胎兒血清+ 0.2毫 克/毫升基因素+ 0.1毫克/毫升潮霉素B之DMEM中繁殖。當 匯合達到80% (大致上每2至3天）時，細胞係藉由標準胰蛋 白酶化作用分裂。 C. HIV-1反轉錄酶（RT)突變體之建構 會使HIV-1反轉錄酶編碼之DNA係自M13噬菌體經次代無 性繁殖至一般穿梭載體pBCSK+中，為〜1.65 kbp EcoRI/Hindlll 131518 - 585 - 200901969 末端化之DNA片段。在使用於位置引導致突變實驗中之 前，所形成質粒之HIV DNA插入物係完全地定序在兩條股 鏈上。特定胺基酸置換係使用Stratagene迅速改變試劑與致突 變寡核苷酸施行。所製成之突變型包括K103N、V106A、 Y181C及Y188L。在致突變之後，全部突變RT編碼順序係經 由將兩條DNA股鏈進行定序而被確認。 D.同基因HIV-1 RT突變病毒之建構 K103N、V106A、Y181C及Y188L突變HIV-1菌種與野生型菌 種係藉由經修改之重組病毒檢測（Kellam P.與Larder B·,重組 病毒檢測：關於人類免疫不全病毒類型1單離物之藥物感受 性評估之快速表現型檢測，戎徵至#漱與允學#法，38: 23-30, 1994)單離。根據供應商建議之擬案，將一千萬個MT4 T-細胞（被保持在含有10%牛胎兒血清之RPMI中，每5至6天分 裂1 : 5)以EcoRI/Hindlll消化之突變RT質粒與Bst ΕΠ-消化之 Ηΐν-1ΗΧΒ2Λ rtDNA ’於DMRIE-C轉移感染試劑（Gibco)存在下 共轉染。各突變RT編碼順序係藉由活體内同系性重組而被 雜交至RT-刪除之HIV-1病毒DNA主鏈中。將經轉染之細胞培 養物擴大並監控，直到融合細胞形成且CPE為延伸性止。 藉由培養物上層清液之清除旋轉，上層清液經過0.45微米薄 膜之過濾，及在-80°C下冷凍，採集病毒，作為主要儲備液。 重組子代病毒係被定序在RT區域中，以確認突變基因型。 一些病毒儲備液係需要藉由MT4細胞之感染以進一步擴 大，按上述採集，並以冷凍液份儲存。全部儲備液均在供 檢測之HeLa MAGI細胞中滴定。 131518 •586- 200901969 E. 病毒儲備液之滴定 HIV-1病毒儲備液係在HeLa-CD4-LTR- /9-gal檢測系統中滴 定，以建立適當感染劑量。關於此項檢測之終點為相對光 單位（RLU)，且滴定度係被記錄為RLU/毫升。將病毒儲備液 稀釋（序列1 : 2)至含有10% FBS加上25微克/毫升DEAE-葡聚 醣之DMEM中，並按下文'’實驗擬案”段落中所述進行檢 測，未使用待測化合物。 通常不計算被定義為每細胞感染單位之”感染多重度” (MOI)，但其典型上《1.0。RLU/毫升對感染度之其他度量方 式譬如HeLa PFU/毫升或MT4 TCID50/毫升之關係，可能隨著 不同批料或菌種而不一致，且應針對各批料測定。 F. 實驗擬案 第1天 1. 將 96-井板（Costar#3904)以 HeLa-CD4-LTR- /3-gal@ 每井 3 X 103個細胞，於含有10% FBS之100微升DMEM中接種。 @37°C，5% C02下培養過夜。 第2天 1. 使病毒儲備液在水浴（室溫）中解柬，並稀釋至DMEM + 10% FBS + 25微克/毫升DEAE-葡聚醣中，達大約1千萬 個RLU/毫升之感染劑量。病毒之稀釋係依儲備液之滴 定度而改變（參閱上文”病毒儲備液之滴定'，）。 2. 將全部培養基以8或12-通道歧管吸氣器自每一個井移 除。一次以一個板工作，以防止HeLa-CD4-LTR- /5-gal單層 之乾燥。將35微升（大約350,000個總RLU)經稀釋之病毒 131518 - 587- 200901969 添加至各井中。@37°C，5% C02下培養2小時。 3. 於病毒吸附期間，製備1.35X最後濃度下之化合物滴定 板。一般而言，待測化合物係以四倍逐步方式，自2.7 uM (最後2 uM)下降至0_01 nM (最後0.008 nM)，以機器人方 式在Beckman 2000實驗室自動化工作站（Beckman Coulter) 上滴定。此方案將允許每96-井板8種待測化合物，具 有每化合物（n=l) 10個稀釋點與2個對照組。待測化合 物係被滴定至DMEM + 10% FBS + 0.135% DMSO (最後 0.1%)中。於各井中經滴定化合物之最後體積應為至少 150微升，且DMSO應在0.135% (最後0.1%)下，包括無化 合物對照組。 4. 使用RapidPlate 96/384液體處理系統（Zymark)，自上述步驟 3中所製成滴定板之每井移除100微升經滴定化合物， 並添加至病毒吸附板（上述步驟2 )中。 5. @37°C，5% C02 下培養 72 小時。 第5天 1. 使用RapidPlate 96/384液體處理系統（Zymark)，減少上層清 液至50微升，並根據製造者建議之擬案，添加50微升 經重製 Gal-Screen。 2. 將板在平台振盪器上激烈混合。 3. 在1秒/井下，於TopCount發光計（Packard)中讀取板。 G.數據分析 將原始數據藉下式轉換成對照組之百分比：（於各井中之 原始信號/於相同橫列中之兩個無化合物對照組之平均原 131518 - 588- 200901969 始信號）*1〇〇。將對照組之百分比使用無論是Robsage或 Robofit程式（GSK)對化合物濃度作圖。預設模式為 Y=Vmax*l-(xAn/(KAn+xAn))，但是，可使用給予IC50(在公式中 之”K”）之合理估計之任何其他模式。 表1係提供關於某些本發明化合物抵抗HIV野生型 (WTRVA)及數種抗藥性突變體（包括K103N、V106A及Y181C) 之活性之數據。 表1 編號 結構 K103N VI06 A WTRVA Y181C 2 Cl C C c c 3 Cl C c c c 4 α 十： B c B c 5 Ct _ 卞： C c B c 131518 - 589 - 200901969 6 Cl c C B C 7 0— c C B c 8 α c C B c 9 Ύχτ、。 C) ο c C C c 10 Ύ；χχν1^。、 c c B c 11 ο 〇、 c c C c 14 Ύϋ%。 α ν B B B B 15 Άϋ: B C B C 16 Ct 1 B B B B 17 α / B B B B 18 、方^^。- Cl C C B c -590- 131518 200901969 f 19 Β Β A Β 20 Cl Β Β Β Β 21 Ύ方 一 Β Β Β Β 22 Ο3 A Β A A 23 Β Β Β Β 24 A Β A Β 25 A Β A A 26 α '~~·’ A Β A A 27 Β Β Β Β 28 α 、~~’ Β Β A Β 29 α '’ Β Β Β Β 131518 .591 200901969
30 B C B C 31 Ύ方、 α V。 B B B B 32 α ο B C B B 33 N^a;^NV>F ° B C B B 34 α B B A B 35 α B B A B 36 ο A A A A 37 Ύ方〜 B C B C 38 Os B B B B 39 CI B B A B - 592- 131518 200901969
40 B B B B 41 Cl '—’ B C B B 42 Nv方\ Cl 【 c C B C 43 B C B C 44 ο A B A B 45 Cl C C B C 46 0— 十： B B A B 47 Ύ方 十： B C B B 48 ^900^¾ 十： B B B B - 593 - 131518 200901969
49 f~K ^ 0 c C C C 50 a 〇 十： B C B c 51 α 十： C C C c 52 十： B B B B 53 B B B B 54 十： A A A A 55 Cl 十： B B B B 594- 131518 200901969
56 α 、 十： c C B C 57 α A B A A 58 ο 十： A A A A 59 α 十： A A A A 60 Ύ：0ΤνΧΤ> α A B A A 61 0 中： A A A A 62 N^；iyNl4 α 十： A A A A 63 ν^τ：Χ^ν14 Cl A A A A - 595 - 131518 200901969
64 σ 十： B B B B 65 十： B B B B 66 十： B B B B 67 Cl 十： B C B C 68 a A A A A 69 a B B B B - 596- 131518 200901969
70 α 十： A B A A 71 Cl ' 中： A A A A 72 ά 十： B C B B 73 十： B B B B 74 α > 巾： A A A A 75 α十： A A A B 597 - 131518 200901969
76 c \ 十： Β C B B 77 c_ κ 十。 A A A A 78 十： A B A B 79 Ύ方、 十：. A B A A 80 A B A A 81 十： A B B B 598- 131518 200901969
C %、
82 中： c C B C 83 c C C C 84 a 十： B B A B 85 Ά°ι^νΧο α B B A B 86 Cl 十： B C B B 87 α 十： B C A B 88 a U^n 十： B B B B 131518 599 - 200901969
\ 89 Cl 十： Β Β Β Β 90 ν^；^νΧχ> α Β C Α Β 91 Ύ：ΆνΙΧ> CI Β Β Α Β 92 Ν^9：ι^ΝΧιαΓ Β Β Β Β 93 α Β Β Β Β 94 α 十： Β C Β Β 95 α Β C Β Β 96 Ν^；Ι^νΛ4 01 ο 十： C C Β C 97 α 七： ρ 〇 Β C Α Β 131518 -600 - 200901969 f \
98 a 十： B B A B 99 a C C C C 100 a 十： B B A B 101 Cl C C B C 102 a A B A A 103 a A B A A 104 a A B A A 105 C) A B A A 106 V方i a 1 A B A A 107 Ci A A A A 131518 601 - 200901969 \ 108 Ύ方 α Β Β Β Β 109 >方％ σ α Β Β Β Β 110 ο Β Β Β Β 111 Α。*% ® Ν 十： Α Β Α Α 112 'V方 Μ# Cl Β C Β C 113 ν^；χ^νΛ^ν Cl Α Β Α Β 114 α 3 0=b \=Ν Α Β Α Α 115 ο Α Β Α Α 116 α Ν Α Β Α Β 131518 -602 - 200901969 \
in 〇 c, Β B A B 118 c % F 〇 1 A B A B 119 α A B A B 120 。 α 十： A B A B 121 〇={ A B A A 122 A A A A 123 α 十： A B A A 124 "V^NXlb ° /=° B B B B 131518 -603 - 200901969 125 Α Β Α Α 126 α 一 Β Β Α Β 127 α Β Β Β Β 128 々方* ct Α Α Α Α 129 Cl Α Α Α Α 130 α Α Β Α Α 131 α Α Α Α Α 132 α Α Β Α Α 133 α 十： Α Α Α Α 134 α Α Α Α Α -604- 131518 200901969 ί \
135 十： A A A A 136 卞： A A A A 137 ο A A A A 138 A A A A 139 A A A A 140 十： A B A A 141 NY^y% C' 〇_V〇H A A A A 131518 -605 · 200901969
*”A"表示低於10 nM之活性程度。 "B”表示活性程度在10 nM與1 /Μ之間。 "C··表示大於1 //Μ之活性程度。 本發明之化合物展現抗-HIV活性在IC5〇為約1 ηΜ至約50 /iM之範圍内。於本發明之一方面，本發明之化合物具有抗 •HIV活性在至高達約1〇ηΜ之範圍内。於本發明之另一方面， 本發明之化合物具有抗-HIV活性在約ΙΟηΜ至約1 //M之範 圍内。於本發明之另一方面，本發明之化合物具有抗-HIV 活性在大於1 //Μ之範圍内。 實例編號 128, 131，133, 143, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 204, 230Α, 230Β, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 239, 240, 241, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 286, 290, 291, 293, 299, 300, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 317, 319, 327, 329, 362, 363, 366, 373, 375, 377, 378 及 383 之化合物在 HeLa細胞檢測中展現抵抗Κ103Ν、V106A、WTRVA、Y181C 及Y188L之IC5G值為低於1〇ηΜ。 在HeLa細胞檢測中，實例編號254 ' 368及369之化合物展 現抵抗K103N、V106A、WTRVA、Y181C 之IC5〇值為低於 10 ηΜ，及抵抗Y188L之IC50值在ΙΟηΜ - 1 _之範圍内。 待測化合物係以自由態、鹽或溶劑化合形式採用。 131518 -606- 200901969 、、雖然本發明之特殊具體實施例係於本文中詳細說明與描 太(γ本發明亚不$其所限。上文詳細說明係被提供作為 修舉Γ而不應被解釋為構成本發明之任何限制。 精神之所：“藝者而言係為顯而易I ’且未偏離本發明 所有修正係欲被包含在隨文所附請求項之範圍内。 131518 607-

Claims (1)

  1. 200901969 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    N人Z I Q (I) η 為 1, 2, 3 或 4 ; 各R1係獨立為鹵素、_CN、Ci _c5烷基、C2-C5烯基、C2-C6 f ' 快基、C3 -C7環烷基、羥基、c〗-C8烷氧基、-C(0)0R5、 C(〇)N(r5)2、-OR5、-R3CN 或-N(R5)2 ; 各R2係獨立為鹵素、_CN、Cl_c5烷基、c2_c5烯基、c2_c6 炔基、C3 -c7環烷基、羥基、q -C8烷氧基、-C(0)0R5、 _C(0)n(r5)2、-OR5、-R3CN 或-N(R5)2 ; A為C5-C12芳基或c5_Cl2雜環； Q為氫或烷基； Y 為-C(O)-、-S(〇)2-或 _s(〇)-; ( 2為匸4<12芳基、c3-c14雜環、R3Het或R3Ar，各視情況被 一或多個(^-(：8烷基、C3-C7環烷基、烷氧基、鹵素、 酮基' 羥基、-CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -OR3HetC(0)R5、-〇CF3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R3〇R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-r3n(R5)C(0)R5、-OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 -R3C(0)OR5、-R3c(0)N(R5)2 或-N(R5)S(0)2R5取代；或 z係連結 至Q ’伴隨著其所連接之氮原子與Y基團一起，以形成 131518 200901969 C4-C514雜環，且係視情況被-c(〇)〇R5或Cl-c6烷氧基取代； 係獨立為氫、q -cs烷基、C3 -〇7環烷基、酮基、_Ci 2 ”袞C4 Cl 2芳基或ci 烷氧基，各視情況被羥基、Ci _c4 烧氧基或C3_C7環烷基取代； R3為CVC6次烯基或^·^次烷基，各視情況被羥基或Ci_c8 烧氧基取代； Het為q-Cu雜環，且視情況被一或多個Ci_C6烷基、 _e(Q)N$5)2、-R3s(o)2r5或鹵素取代；及 Ar為C4_CU芳基，且視情況被一或多個烷基或鹵素取 代；或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之式⑺化合物，其中m為2。 3·如請求項1之式（I)化合物，其中η為2。 4·如請求項1之式⑴化合物，其中乙為^七㈠雜環，視情況被 一或多個心^烷基、C3-C7環烷基、CVQ烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-〇r5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -〇R3HetC(〇)R5、_0Cf3、_S(0)2R5、_〇R3R5、_n(r5)c(〇)r3〇r5 ; -N(R5)C(〇)r3n(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、_OR3N(R5)2、-R3Het、 -r3N(R5)2、-r3n(r5)c(o)r5、-OR3SR5、-c(o)r5、-C(R5)3、 _r3C(0)〇R5、-r3c(o)n(r5)2 或 _N(R5)S(0)2R5取代。 5.如請求項1之式⑺化合物，其中Y為_C(0)_，Q為氫，且z 為Cs-Cw雜環，視情況被一或多個Cl-C8烷基、(：3-(：7環烷基、 ci -c8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N〇2、-N(R5)C(；0)R5、 -N(R5)2 . _〇R5 . -C3-C12Het ' -C(0)N(R5)2 ' C4-C12Ar > -SR5 > 131518 200901969 -S(0)2N(R5)2、-OR3HetC(0)R5、-OCF3、_S(0)2R5、-OR3R5、 -N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、 -OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-OR3SR5、 -C(0)R5、-C(R5)3、-r3c(o)or5、-r3c(o)n(r5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 6. 如請求項1之式（I)化合物，其中Y為-C(O)-，Q為q -C8烷 基，且Z為C3-C14雜環，視情況被一或多個CVCs烷基、c3-c7 環烷基、q -C8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 f -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、 -OR3R5、-n(r5)c(o)r3or5 ; -n(r5)c(o)r3n(r5)2、-N(R5)C(0)R3R5 、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5 ' -OR3SR5、 -C(0)R5、-c(r5)3、-r3c(o)or5、-r3c(o)n(r5)2 或-n(r5)s(o)2r5 取代。 7. 如請求項1之式（I)化合物，其中n為2，且各R2為鹵素。 8. 如請求項1之式（I)化合物，其中m為2，且一個R1為鹵素， \ 而一個R1為-CN。 9. 如請求項1之式⑴化合物，其中m為2，η為2，且Z為C3 -C! 4 雜環，視情況被一或多個q -C8烷基、C3 -C7環烷基、q -C8 烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、 -OR5、-C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -0R3HetC(0)R5、-OCF3、_S(0)2R5、-〇R3R5、-N(R5)C(0)R30R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、_R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、-〇R3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 131518 200901969 -R3 c(o)〇R5、_r3 c(〇)n(r5 )2 或·n(r5 )s(〇)2 R5 取代 1〇·如請求項1之式⑴化合物，其中z係選自包括
    其中X為1，2或3; (、各圮係獨立為氫、鹵素、MR15 )2、OR15、SR15、qc〇N(Rl 5 ^、 (XOpR15、CF3、Ci 烷基、Ci 烷氧基或 _cn，其中各 & 烷基或Ci-C8烷氧基係視情況被羥基、c1<：4烷氧基或€ c 環燒基取代； R9為氫或鹵素； R 為虱、經基、Cl -Cg烧氧基、_N(Rl 5 )c(〇)Rl 5、 -N(Ri 5 )C(〇)Ri 3 N(Rl 5 )2、_N(Rl 5 )2 或 _Rl 3 N(Rl 5 )c(〇)r1 5 ; R13為Ci _c6次烧基； l 各R 5係獨立為氫、Ci -C8烧基、c3 -c7環烷基、c3 -c〗2雜環、 C4 -Ci 2芳基或Ci -Cs烧氧基，各視情況被羥基、Ci _c4烷氧基 或c3 -c7環烷基取代； R11為氫或CrQ烷氧基；且 各R12係獨立為氫、鹵素、Ci -c8烷基、q -c8烷氧基、c3 -c6 環烷基、Ν(Ι^ 5 )2、OR15、SR15、（:⑼风尺15 )2、CXCOOR15 或 _N(0)2 ’其中各Q -C8烧基或G -C8烧氧基係視情況被經基、 Ci-C4烷氧基或C3-C7環烷基取代。 11.如請求項1之式（I)化合物，其中γ為·(；；(〇)_，且Z係選自包括 131518 -4- 200901969
    其中X為1或2 ; 各 R8 係獨立為氫、鹵素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、 5 )2、-CCCOOR15、q -C4 烷基或-CN ; R9為氫或鹵素； R1G為氫、羥基或(^-(：6烷氧基； 各R12係獨立為氫、鹵素、烷基、C3-C6環烷基、 ^(R1 5 )2、-OR1 5、-SR1 5、-(χθ)Ν(ίΙ15 )2、CCCOOR15 或-N(0)2 ; 且 各R15係獨立為氫、Ci-q烷基、C3-C7環烷基、（：3-(：12雜 環、c4-c12芳基或烷氧基，各視情況被羥基、 烷氧基或c3-c7環烷基取代。 12· —種式（II)化合物
    其中m為1, 2, 3或4; η 為 1, 2, 3 或 4 ; 各R1係獨立為鹵素、-CN、q -C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6 炔基、C3-C7環烷基、羥基、CVCs烷氧基、-C(0)0R5、 -C(0)N(R5 )2、-OR5、-R3 CN 或-N(R5 )2 ; 各R2係獨立為鹵素、-CN、q -C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6 131518 200901969 快基、C3 -C7環烧基、輕基、Ci -Cg烧氧基、-C(0)0R5、 -C(0)N(R5)2、-OR5、-R3CN 或-N(R5)2 ; Q為氫或CVC4烷基； Y 為-c(o)-、-s(0)2-或-s(o)-; Z為C4 -Ci 2芳基、C3 4雜環、R3 Het或R3 Ar，各視情況被 一或多個(^-(：8烷基、（：3-(：7環烷基、C〗-C8烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、-CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、_〇R5、 _C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 〇R3HetC(0)R5、-〇CF3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R3〇R5 ; -N(R5)C(〇)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 r3n(r5)2、-r3n(r5)c(〇)r5、-〇r3sr5、-c(o)r5、-c(r5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或 _N(R5 )s(〇)2 r5 取代；或 z 係連結 至Q ’伴隨著其所連接之氮原子與γ基團一起，以形成 Q-c"雜環，且係視情況被_(：(0)0115或（：1_(：6烷氧基取代； 各R5係獨立為氫、烷基、c3-C7環烷基、酮基、C3-C12 雜環、Q-Ci2芳基或c】-c8烷氧基，各視情況被羥基、q -C4 燒氧基或c3-c7環烷基取代； R3為CrC6次烯基或(^-(：4次烷基，各視情況被羥基或 燒氧基取代； Het為Q-Cu雜環，且視情況被一或多個Ci_C6烷基、 《(〇)寧5风5)2、_r3S(0)2R5或鹵素取代；及 Ar為q-Cu芳基，且視情況被一或多個。-^烷基或鹵素取 代，或其藥學上可接受之鹽。 13·如凊求項12之式（Π)化合物，其中冗為。/“雜環，視情況 131518 -6 - 200901969 被一或多個CVQ烷基、C3-C7環烷基、CVQ烷氧基、鹵素、 酮基、羥基、-CN、-no2、-N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5、 -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -0R3HetC(0)R5、-0CF3、-S(0)2R5、-0R3R5、-N(R5)C(0)R30R5; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(R5)2、-R3N(R5)C(0)R5、_OR3SR5、_C(0)R5、-C(R5)3、 -R3 C(0)0R5、-R3 C(0)N(R5 )2 或-N(R5 )S(0)2 R5 取代。 14.如請求項12之式（II)化合物，其中Y為-C(O)-，Q為氫，且Z 為C3 -C! 4雜環，視情況被一或多個c! -c8烷基、c3 -c7環烷 基、C! -C8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N02、 -N(R5)C(0)R5、-N(R5)2、-OR5 ' -C3-C12Het、-C(0)N(R5)2、 Q-C】2 Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、-0R3HetC(0)R5、-OCF3、-S(0)2R5、 -or3r5、-n(r5)c(o)r3or5 ; -n(r5)c(o)r3n(r5)2、-N(R5)C(0)R3R5 、-OR3 N(R5 )2、-R3 Het、-R3 N(R5 )2 ' -R3 N(R5 )C(0)R5、-OR3 SR5、 -c(o)r5、-c(r5)3、-r3c(o)or5、-r3c(o)n(r5)2 或-N(R5)S(0)2R5 取代。 15.—種式（II)化合物
    其中m為1，2或3; n為1，2或3 ; 各R1係獨立為鹵素、-CN、（：丨-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6 炔基、C3-C7環烷基、豳烷基、羥基、（^-(^烷氧基、-C(0)0R5、 -C(0)N(R5)2、-OR5、-R3CN、-R3Het、-R3N(R5)2 或-N(R5)2 ; 131518 200901969 各R2係獨立為鹵素；_CN、Cl _C5烷基、C2_C5烯基、C2_C6 炔基、C3-C7環烷基、鹵烷基、羥基、(^-(^烷氧基、-C(0)0R5、 _C(〇)n(r5)2、-OR5、-R3CN、-R3N(R5)2 或-N(R5)2 ; Q為氫； Y 為-C(O)-; z為C4-C12芳基、c3-cl4雜環、以财或圮心，各視情況被 一或多個CpCs烷基、鹵烷基、c3-c7環烷基、（^-(^烷氧基、 , 鹵素、酮基、羥烷基、羥基、-CN、-N02、-N(R5 )C(0)R5、-N(R5 )2、 -OR5、-C3 -C! 2 Het、-C(0)N(R5 )2、C4 2 Ar、-SR5、-S(0)2 N(R5 )2、 -0R3HetC(0)R5 ' _〇cf3、-S(0)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(0)R3〇R5 ; -N(R5)C(0)R3N(R5)2、-N(R5)C(0)R3R5、-〇R3N(R5)2、-R3Het、 -R3N(r5)2、-r3n(r5)c(o)r5、-OR3SR5、-C(0)R5、-C(R5)3、 &3<：(0)(^、_113(：(〇)>^5)2或_^5)8(〇)2；^取代；或2係連結 至Q ’伴隨著其所連接之氮原子與Y基團一起，以形成 C4 _Cl 4雜環，且係視情況被-C(0)0R5、酮基或q -c6烷氧基 f 取代； :‘、 各R5係獨立為氫、Cl_C8烷基、鹵烷基、C3_C7環烷基、酮 基、q-C!2雜環' C4_Cl2芳基或Ci_C8烷氧基，各視情況被 經基、CrC4烷氧基或c3_c7環烷基取代； R3為C2_C1Q次炔基、c^C6次烯基或Ci_C4次烷基，各視情況 被經基、鹵素或^-^烷氧基取代； Het為C3_Cl2雜環，且視情況被一或多個Ci-C6烷基、 C⑼N(R5)2、R3S(〇)2R5或鹵素取代；且 Ar為q-C!2芳基，及視情況被一或多個Ci_Q烷基或鹵素取 131518 ~ 8 · 200901969 代；或其藥學上可接受之鹽。 16.如請求項15之式（II)化合物，其中m為2，η為2，各R1 係獨立為鹵素、-CN、CVQ烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、 C3-C7環烷基、鹵烷基、羥基、q-Cs烷氧基、-OR5、_R3CN、 -r3n(r5)2 或-N(R5)2 ; 各R2係獨立為鹵素；-CN、CVQ烷基、C2-C5烯基、C2-C6 块基、C3-C7環烧基、鹵烧基、羥基、〇〗-C8烧氧基；-R3n(r5)2 或-N(R5 )2 ; (. , Z為C3 -C! 4雜環，視情況被一或多個C! -C8烷基、鹵烷基、 C3-C7環烷基、Cl_c8烷氧基、鹵素、酮基、羥基、-CN、-N〇2、 _N(R5)2、-OR5、-C(〇)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(0)2N(R5)2、 -〇CF3、-OR3r5、n(r5)c(〇)r3r5 或 c(〇)r5 取代； r3為CyC：6次烯基或Cl_c4次烷基，各視情況被羥基、鹵素 或Ci-C：8烷氧基取代； 各R5係獨立為氫、Ci -C5烷基、鹵烷基或c! -c8烷氧基。 〔 如請求項15之式（Π)化合物，其中Ζ係選自包括
    其中X為1，2或3 ; 各R8係獨立為氫、 -c(o)n(ri5)2、 立為氫、鹵素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、 -C(0)〇Ri 5、-Cf3、Cl _C8 烷基、Ci _C8 烷氧基或 131518 200901969 ”中各Ci -C8烧基或Ci -Cg烧氧基係視情況被經基、 Cl-C4燒氧基或c3-c7環烷基取代； r9為氫或鹵素； Rl0 為氫、羥基、Cl_C8 烷氧基、_N(；R15)C(〇)R15、 NCR1 5 )C(〇)Rl 3 N(Rl 5 、_N(Rl 5 或 _Rl 3 N(Rl 5 )c(〇)Rl 5 ; R 3為ci -C6次烧基； 各R15係獨立為氫、q-Q烷基、鹵烷基、c3-c7環烷基、 C3_cu雜環、c4_ci2芳基或Ci_c8烷氧基，各視情況被羥基、 Ci-C：4燒氧基或c3_c7環烷基取代； RU為氫或Ci-G烷氧基；且 各R12係獨立為氫、鹵素、Ci-Cs烷基、_烷基、羥烷基、 Cl-C8 烷氧基、（^.(^環烷基、_N(R15)2、_〇R15、_SR15、 -S(〇)2N(R15)2、_S⑼2Rl5、_C⑼N(R15)2、_C(〇)〇R15 4_N⑼2， 其中各Ci-Cs烷基或q-Cs烷氧基係視情況被羥基、（^-(：4烷 氧基或C3 -C7環烧基取代。
    18.如請求項15之式(II)化合物，其中Y為-C(o)-，且Z係選自包括
    R9 R10 及 N
    N (R\ 其中X為1或2 ; 各 R8 係獨立為氫、鹵素、-NCR15 )2、-OR15、-SR15、 -CCCOI^R15 )2、-qopR15、C! -C4 烷基或-CN ; R9為氫或鹵素； 131518 -10· 200901969 R10為氫、羥基或(^-€6烷氧基； 各R12係獨立為氫、_素、Ci_c4烷基、鹵烷基、羥烷基、 C3 -C6 % 烷基、娜^1 5 )2、-ORl 5、_SRl 5、_s(〇^ 液】5、_啊2 Rl 5、 _C(〇)N(Rl 5 )2、-C(0)0R15 或 _N(〇)2 ;且 各R15係獨立為氫、Ci-Cg烷基、c3-c7環烷基、（：3-(：12雜 裱、2芳基或Cl _c8烷氧基，各視情況被羥基、Ci _c4 烧乳基或C3 -C7環烧基取代。 19· 一種化合物，其係選自包括： 3- 氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1 H-吡咯-2-羧醯胺； 4- 氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-演-Ν-({4-氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-味哇-5-緩醯胺； 4-氣-Ν-({4-氯基-3-[(3·氰基-5-乙烯基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1Η-咪唾-5-叛醯胺； 4-氣-Ν-({4-氯基-3-[(2,5-二氣-3-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基} 曱基）-1Η-味嗤-5-叛醯胺； 4-氣-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]-2_氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-溴-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-甲基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]-2-氟苯基}曱 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 131518 200901969 4-漠-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-乙基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基米°坐-5-致酿胺； Ν-({3-[(3-溴基-5-氰基苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）-4-氣基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5_丙基苯基）氧基]-2-敦苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]-2-1苯基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4_氯-N-[(4-氯基-H[3-氰基_5_(2-丙烯-1-基）苯基]氧基卜2_氟 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(環丙基甲基）苯基]氧基}_2_氟 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙稀基）苯基]氧基卜2- 氟苯基）曱基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(1-曱基乙基）苯基]氧基卜2-氟 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 3-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}曱 基）-1Η-吡咯-2-羧醯胺； 2-胺基-4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2氟 苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-氯-N-({4-氯基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2-氟 苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； N-({4-漠基·3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲基) 氣基-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 131518 -12- 200901969 N-({4-漠基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-敦苯基}甲基)_4_ 氯基-2-甲基-1H-D米哇-5-缓酸胺； 4-溴-N-({4-演基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-2-甲基-1H-0米0坐-5-叛酿胺； 4-溴-Ν-({4,5·二漠基·3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯 基}甲基）-2-曱基嗤-5-叛臨胺； 2-胺基-4->臭-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基笨基）氧基]_2_氟 苯基}甲基）-1Η-咪0坐-5-叛酿胺； 2-胺基-4-溴-Ν-({4·氣基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}曱基）-1Η-σ米唾-5-缓酸胺； 2-胺基-4_溴-Ν-({4-溪基-3-[(3-氣基-5·氰基苯基）氧基]_2_氟 苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-Ν-({4-、;臭基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]氟苯基} 甲基）-4-氣基-1Η-^嗅-5-幾酿胺； 2-胺基-N-({4-溴基-3-[(3-氰基-5-甲基苯基）氧基]·2_氟苯基} 甲基）-4-氣基-1Η-α米嗤-5-叛酿胺； Ν-({4-溴基-3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲基)_4_ 氯基-2-(羥甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-Ν-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基）苯基]氧基卜2-氟 苯基）曱基]-2-甲基-1Η-Π米唾-5-叛醮胺； 4-氯-Ν-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]·4_乙基-2-氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 131518 -13 - 200901969 2_胺基-4-氣-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙基_2-氣 苯基}曱基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4_乳-Ν-{[3·[(3_氯基_5_氰基笨基）氧基]_4_(二I甲基氣苯 基]甲基}-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-氯-Ν-{[3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]_4·(二氟甲 基）_2-氟苯基]甲基}-lH-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-Ν-({3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-4-乙稀基_2_氟笨基} 曱基）-2-曱基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({3-[(3-氣基-5-氰基苯基）氧基]-4-環丙基_2_氟苯基} 曱基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(4_氰基-6-甲基-2-ρ比0定基）氧基]_2_氟苯 基}曱基）-2-甲基-1H-咪唑-5-叛醯胺； 4-乳-N-({4-氯基-3-[(4-氰基-6-乙浠基-2-ρ比咬基）氧基]_2_氣 苯基}甲基）-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(4-氰基-6-環丙基-2-P比咬基）氧基]_2_氣 苯基}曱基）-2-曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-氣-N-({4-氯基-3-[(4-氰基-6-乙基-2-1»比咬基）氧基]_2_氣苯 基}甲基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-漠-N-[(4-乳基-3-{[3-氰基-5-(三氣甲基）苯基]氧基}_2_氣苯 基）曱基]-1H-P米。坐-5-缓醯胺； 4-乳-N-({4-鼠基-3-[(3-氯基-5-乙基苯基）氧基]_2_氟苯基）甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 4-氯-N-{[4-氯基-3-({3·氯基-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧 基）-2-氣苯基]甲基}-1Η-咪唾-5-叛醯胺； 131518 -14· 200901969 4_氯-N-((4-氣基-H(3-氯基-5-乙炔基苯基）氧基]-2-氟苯基} 甲基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； N-({3-[(3-漠基-5-氰基苯基）氧基]-4-氣基-2-氟苯基}甲基）-4-氣基-2-曱基-1Η-_ η坐-5-缓醯胺； 4-氯-Ν-[(4·氯基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧基}-2氟苯 基）甲基]-2-甲基-1Η-_。坐-5-叛S篮胺； 4-氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-5-氰基-2-氟 苯基}曱基）-2-甲基-1Η-Π米嗤-5-叛醯胺； 4-氯-Ν-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-曱基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-2-甲基-1Η-味唾-5-叛酿胺； 4-氯-N-({4-氣基-3·[(2,5-二氣-3-氰基苯基）氧基]-21苯基} 甲基）-2-曱基-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 2-胺基-4-氯-N-({4_氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_ 氟苯基}甲基）-1Η-ρ米。坐-5-缓醢胺； 4-氣-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-環丙基苯基）氧基]_2_氟苯基} # 曱基）_2_曱基-1Η-_ °坐-5-叛酿胺； 4·氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧基}_2_氟苯 基）曱基]-1Η-咪嗤-5-缓酿胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基）氧基]氟苯基！ 甲基）-1Η-咪。坐-5-叛醯胺； 4-氯-N-{[4-氯基-3-({3-氰基-5-[(二甲胺基）甲基]苯基}氧 基）-2-氟苯基]曱基}-1Η-咪嗤-5-叛臨胺； 4-氣-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔_1_基）苯基]氧基卜2_氣 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 131518 200901969 4-氯-N-{[4-氯基-3-({3-氯基-5-[(3R)-3-羥基-1-丁炔小基]苯基} 氧基）-2-氟苯基]甲基}-1Η-咪唑-5-缓醢胺； 2-胺基-4-氯-N-[(4-氯基-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基）苯基]氧 基}-2-氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-溴-N-({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 基）-1Η-σ米唾-5-缓酿胺； 4-氯-Ν·({4-氯基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]-2-氟苯基}甲 f ^ 基）-2-(乙胺基）-1Η-咪唾-5-缓醯胺； 4-氯-N-({4-氣基-3-[(3-氯基-5-氰基苯基）氧基]_2·氟苯基}甲 基）-2-(甲胺基）-1Η-咪唑-5-羧醢胺； 2- 胺基_4_氯-N-[(4-氣基-3-{[3-氰基-5-(甲氧基）苯基]氧基}_2_ 氟苯基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 3- ({6-氯基-2-氟基-3-[(6-酮基-6,7-二氫-1H-嘌呤_ι_基）甲基] 苯基}氧基）-5-(2-丙烯-1-基）苯曱腈； 4- 演-N-[(4-氯基_3_{[3_氰基_5仁氟甲基）苯基]氧基卜2氣苯 基）甲基]-1H-咪唑-5-羧醯胺； 4-演-哪-漠基_3_[(3_氯基_5_氰基苯基）氧基]_2_氟苯基}甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 20. -種如請求項19之化合物之藥學上可接受鹽。 21. —種醫藥組合物，其包含如 ^ 月ν’ 1至19中任一項之化合 物’及藥學上可接受之載劑。 22. 如請求項21之醫藥組合物，复 ^ 八係呈片劑、膠囊、液體或懸 净液形式。 131518 • 16 - 200901969 23. 如請求項M9中任一項之化合物，其係供使用於醫學治療 上。 24. —種如請求項1至19中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療病毒感染及有關聯之症狀。 25. 如請求項24之用途，其中病毒感染為HIV感染。 26. 如請求項24之用途，其中藥劑係與至少一種其他治療劑合 併使用，該治療劑選自包括寄多五定（zidovudine)、二丹諾 辛（didanosine)、拉米五定（lamivudine)、佳西塔賓（zalcitabine)、 阿巴卡伐（abacavir)、史塔維定（stavidine)、阿迪弗伐（adefovir)、 阿迪伐地普西（adefovir dipivoxil)、聶伯拉平（nevirapine) '迪拉 伯汀（delavirdine)、依發伯恩姿（efavirenz)、TMC-278、TMC-125、 沙昆那伯（saquinavir)、利托那伯（ritonavir)、因地那伯（indinavir)、 尼爾非那伯（nelfinavir)、安普瑞那伯（amprenavir)、弗山普那 伯（fosamprenavir)、布瑞卡那伯（brecanavir)、巴利那伯（palinavir)、 拉西那伯（lasinavir)、阿塔那伯（atazanavir)、提普蘭那伯 (tipranavir)、恩弗維太（enfUvirtide)、T-1249、L-870,810、瑞提拉 伯（raltegravir)、維利維洛（vicriviroc)及瑪拉維洛（maraviroc)。 131518 17- 200901969 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    131518
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