MX2007001683A

MX2007001683A - Inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c (vhc).

Info

Publication number: MX2007001683A
Application number: MX2007001683A
Authority: MX
Inventors: Piyasena Hewawasam; Min Ding; Carl P Bergstrom; Thomas W Hudyma; Xiaofan Zheng; Feng He; Scott W Martin; Robert G Gentles
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-07-15
Publication date: 2007-04-12
Also published as: AU2005274959A1; IL180738A0; EP1776368A1; JP2008509218A; KR20070049635A; CA2576421A1; BRPI0514176A; WO2006020082A1; US7153848B2; NO20070751L; US20060046983A1

Abstract

Se describen compuestos indol de la formula I. Los compuestos tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y son utilizados en el tratamiento de aquellos infectados con VHC. Las diferentes formas y composiciones que comprenden los compuestos tambien se describen asi como los metodos para preparar los compuestos. (ver formula I).

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que infecta un estimado de 170 millones de personas en el mundo, aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción substancial de estos individuos infectados con VHC desarrolla un enfermedad seria progresiva del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M. ; Walker, B. D. N. Engl . J. Med. (2001), 3jLl' 41-52)). El VHC es un virus del ARN de hebra positiva. Con base en la comparación de la secuencia deducida de aminoácidos y la amplia similitud en la región 5', sin traducir, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae han envuelto viriones que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus, por medio de la traducción de una estructura de lectura abierta sencilla, sin interrumpir. Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y de la secuencia codificada de aminoácidos a través del genoma de VHC. Al menos se han caracterizado seis principales genotipos, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución Ref: 178891 a nivel mundial, y la importancia clínica en la heterogeneidad genética del VHC permanece elusiva a pesar de diversos estudios sobre el efecto posible de los genotipos en la patogénesis y la terapia. El genoma del ARN del VHC de hebra sencilla es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud, y tiene una estructura sencilla de lectura abierta (ORF) que codifica una poliproteína grande sencilla de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se desdobla en sitios múltiples por proteasas celulares y virales, para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera se considera que es una metaloproteasa y se desdobla en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región terminal N del NS3 (también referida en la presente como NS3 proteasa) y media todos los desdoblamientos posteriores en la dirección descendente del NS3, tanto en el sitio cis, en el sitio de desdoblamiento NS3-NS4A, y en trans, para el resto de los sitios NS4-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece servir a funciones múltiples, actuando como un cofactor para la proteasa NS3, y ayudando posiblemente en la localización de membrana de NS3 y de otros componentes virales de la replicasa. La formación compleja de la proteína NS3 con el NS4A, parece necesaria para los eventos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra una nucleósido trifosfatasa y actividades de la ARN helicasa. La NS5B (también referida en la presente como polimerasa de VHC) es una polimerasa de ARN dependiente del ARN que se involucra en la replicación del VHC. Actualmente, la terapia más efectiva del VHC emplea una combinación del alfa interferón y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfa interferón pegilado es superior al alfa interferón sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl . J. Med. (2000), 343 1666-1672). Sin embargo, aún con los regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones del alfa interferón pegilado y la ribavirina, una fracción substancial de los pacientes no tiene una reducción sostenida en la carga viral. Así, hay una necesidad clara que se sostiene desde hace mucho para desarrollar terapéuticos efectivos para el tratamiento de la infección por VHC. Entre los compuestos que han demostrado eficacia en la inhibición de la replicación del VHC, como inhibidores selectivos de la serina proteasa del VHC, están los compuestos péptidos descritos en la patente de E.U.A., número 6,323,180. Los inhibidores de polimerasa NS5B también han demostrado actividad. Sin embargo, ninguno de estos compuestos tiene a la fecha, un avance más allá de los ensayos clínicos (De Clercq, E. J. Clin. Virol. 2001, 22, 73-89) . Los compuestos útiles para tratar pacientes infectados con VHC se desea que inhiban selectivamente la replicación viral. En particular, los compuestos que son efectivos para inhibir la función de la proteína NS5B son deseables. La proteína VHC NS5B se describe, por ejemplo, en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymnerase in Complex with Ribonucleotides : S. Bressanelli, et al., Journal of Virology, Abril 2002, 3482-3492; y Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242. Breve descripción de la invención La presente invención abarca compuestos de fórmula I, incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones de estos compuestos, y uso de los compuestos en el tratamiento de la hepatitis C. Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde n es 0, 1, 2, o 3; A es un anillo aromático de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; B es un anillo de cinco a doce miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, NR4R5, (NR4R5) carbonilo, y oxo: R1 se selecciona de -C(0)NR4R5, -C02R4, 5-tetrazolilo, ciano, cada R2 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilamino, amino, arilalcoxi, ariloxi, dialquilamino, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; R3 es un anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, arilo, arilalquilo, y (NR6R7) alquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, arilo, arilalquilo, (NR6R7) alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, (NR6R7) carbonilo, -S(0)2R8, -S(0)2NR6R7, NR4R5 tomado en conj unto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi , amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R8 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un anillo saturado de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alquilo, y oxo; y R11 es un anillo de cinco o seis miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo se substituyen además opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, e hidroxi; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A se selecciona de furilo, fenilo, y piridinilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B es un anillo de cinco a nueve miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR4R5) carbonilo, y oxo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B es un anillo de siete miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR4R5) carbonilo, y oxo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, y (NR6R7) alquilo, R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (NR6R7) alquilo, alquilcarbonilo, -S(0)2R8, y -S(0)2NR6R7, o NR4R5 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona de -C(0)NR4R5 y -C02R4. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 es -C(0)NRR5, R4 es hidrógeno, y R5 es -S(0)2R8 o -S(0)2NR6R7. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es -C(0)NR4R5, R4 es hidrógeno, R5 es > «X *\ HX R10? R9 se selecciona del grupo que consiste de Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde cada R2 se selecciona independientemente de halo, alcoxi, arilalcoxi, e hidroxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde n es 0 o n es 1 y R2 es halo o alcoxiC?_3. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R2 se selecciona independientemente de alcoxi, arilalcoxi, e hidroxi. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo; y R5 se selecciona de -S(0)2R8, -S (O) 2NR6R7, O R-HN R10KV1' , y RR0 R"9 Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II) (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0 ó 1; A se selecciona de furilo, fenilo, y piridinilo; B es un anillo de cinco a nueve miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR4R5) carbonilo, y oxo; R1 se selecciona de -C(0)NRR5, y -C02R4; R2 se selecciona de alcoxi, arilalcoxi, e hidroxi; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alquilo, -S(0)2R8, -S(0)2NR6R7, o NR4R5 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R8 se selecciona de arilo, cicloalquilo, y heteroarilo; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo saturado de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R11 es un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con un substituyente seleccionado independientemente de alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, carboxialquenilo, y carboxialquilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente además con un substituyente seleccionado independientemente de carboxi y carboxialquenilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la presente descripción los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alcoxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un átomo de oxígeno. El término "alcoxialquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi. El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo carbonilo. El término "alquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, y tert-butilo. El término "alquilamino" como se usa en la presente, se refiere a -NHRa, en donde Ra es un grupo alquilo. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo carbonilo. El término "amino" como se usa en la presente, se refiere a -NH2. El término "alquilaminoalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino substituido con un grupo alquilo y enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo alquilo. El término "dialquilaminoalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino substituido con dos grupos alquilo y enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo alquilo. El término "aminoalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo alquilo. El término "arilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado bicíclico o tricíclico en donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado bicíclico consisten de un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, o otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado tricíclico consisten de un sistema de anillo fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo de la presente descripción se pueden enlazar a la porción molecular precursora mediante cualquier átomo de carbono substituido en el grupo. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, biciclooctatrienilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente descripción pueden ser substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo. El término "arilalcoxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo alcoxi. El término "arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos arilo. El término "arilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo carbonilo. El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un átomo de oxígeno. El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a -C(0)-. El término "carboxi", como se usa en la presente, se refiere a -C02H. El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo no aromático, parcialmente no saturado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de tres hasta catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres hasta catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, adamantilo, biciclo [3.1. lj heptilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, y ciclopropilo. Los términos "halo", y "halógeno", como se usan en la presente, se refiere a Br, Cl, F, o I. El término "haloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo enlazado a la porción molecular precursora mediante un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O, y S, y los átomos restantes son carbono. El término "heteroarilo" también incluyen sistemas bicíclicos donde un anillo heteroarilo se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo heterociclilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional; y sistemas tricíclicos donde un sistema bicíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo heterociclilo, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Los grupos heteroarilo son enlazados a la porción molecular precursora mediante cualquier átomo substituido de carbono o nitrógeno en el grupo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente descripción pueden ser substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo. El término "hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos hidroxi. El término " (NR6R7) alquilo", se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos -NR6R7. El término " (NRR5) carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NR4R5 enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo carbonilo. El término " (NR6R7) carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NR6R7 enlazado a la porción molecular precursora mediante un grupo carbonilo. El término "oxo", como se usa en la presente, se refiere a =0. Ciertos compuestos de la presente descripción pueden también existir en diferentes formas conformacionales estables las cuales pueden ser separadas. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimpetrico, por ejemplo debido a una obstaculización estérica o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La presente descripción incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos. La invención abarca diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la configuración de los substituyentes alrededor de estos dobles enlaces carbono-carbono. Se debe entender que la descripción abarca ambas formas isoméricas y mezclas de las mismas, las cuales poseen la capacidad para inhibir la polimerasa NS5B del VHC. El término "E" representa substituyentes de orden más alto en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono, y el término "Z" representa substituyentes de orden más alto en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono. Algunos de los compuestos de la invención abarcan átomos de carbono asimétricos, por ejemplo el compuesto ilustrado a continuación. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo enantiómeros y diaestereómeros. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios relacionados se pueden separar dentro de isómeros individuales de conformidad con los métodos comúnmente conocidos en la técnica.

El término "compuestos de la descripción", y expresiones equivalentes, significan que abarcan compuestos de la Fórmula (I), estereoisómeros, enantiómeros, diaestereómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Similarmente, las referencias para intermediarios significan que abarcan estas sales y solvatos donde el contexto también se permite. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta descripción con una o más moléculas solventes, ya sea orgánica o inorgánica. Esta asociación física incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la matriz de cristal del sólido cristalino. En otros casos, el solvato podrá consistir del solvente extraño. El término "solvato" abarca ambas fases de solución y solvatos aislados. Solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y similares . Algunos de los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales. La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o tóxica de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos comercialmente disponibles. Algunas sales de adición acida incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. Ejemplos de ácidos los cuales se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico. Algunas sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N, N-dibencilfenetilamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina. La invención también incluye todas las formas solvatadas de los compuestos, particularmente hidratos. Los solvatos no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidades estequiométricas o pueden formarse a partir de solventes extraños o una combinación de ambos. Un tipo de solvato es el hidrato, y algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, hemihidrato, y dihidrato. Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente descripción se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas de reacción sintéticos que ilustran algunos métodos por los cuales los compuestos de la descripción pueden prepararse. Los siguientes métodos establecidos a continuación se proporcionan para propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente descripción. Las variaciones de las reacciones, por ejemplo, la elección de reactivos, solventes, temperaturas, y similares, se conocen por alguien experto en el arte. Las variables en las fórmulas estructurales referidas en la sección de métodos sintéticos y la sección de modalidades específicas son sólo para propósitos ilustrativos y se distinguen de, y no deberán confundirse con, las variables en las reivindicaciones y la descripción de la sección de invención. Los materiales de partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse por métodos de la literatura. Además, puede ser necesario introducir o remover los grupos protectores con objeto de portar ciertos substituyentes a través de las condiciones de reacción indicadas. Un compendio de grupos protectores que pueden ser útiles, junto con condiciones de reacción para su introducción y remoción pueden encontrarse en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición; Wiley: New York, 1999. Será fácilmente evidente para alguien con experiencia ordinaria en el arte que los compuestos definidos arriba pueden sintetizarse por la substitución de los reactivos apropiados y agentes en la síntesis mostrada abajo. También será fácilmente evidente para alguien con habilidad ordinaria en el arte que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como el orden de las etapas por sí mismas, puede llevarse a cabo en un orden variado, dependiendo de la naturaleza de las variables para completar exitosamente la síntesis a continuación. Las abreviaturas usadas dentro de los esquemas de reacción generalmente siguen las convenciones usadas en el arte. Algunos ejemplos son como sigue: THF para tetrahidrofurano; DMF para N, N-dimetilformamida; RCM para metátesis de cerrado de anillo; Boc para tert-butoxicarbonil; TFA para ácido trifluoracético; DMA para N,N-dimetilacetamida: PPh3 para trifenilfosfina; OAc para acetato; Me para metilo; COD (o cod) para 1, 5-ciclooctadieno; dtbpy para 4, 4 ' -di-tert-butil-2, 2' -bipiridina; dba para dibencilidenacetona; Xantphos para 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxantina; ac para acuoso; EtOH para etanol; MeOH para metanol; TBTU para tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio; DMSO para dimetiisulfóxido; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzottriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio; EEDQ para 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina; WSC para clorohidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; n-Bu para n-butilo; BEMP para 2-tert-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetilperhidro-1, 3, 2-diazafosforina, enlazado al polímero; DIPEA para diisopropiletilamina; y TEA para trietilamina. El Método A describe un Método general para preparar ciertos compuestos de la fórmula (I) (Esquemas de reacción 1-3) .

Esquema de reacción 1 Hidrogenación Como se ilustra en los Esquemas de reacción 1-3, muchos compuestos de la Fórmula I pueden sintetizarse utilizando la reacción de metátesis de cerrado de anillo (RCM) como la reacción de formado de enlace carbono-carbono primaria. Como se muestra en el Esquema de reacción de reacción 1, el indol 7 puede alquilarse con bromuro de alilo para proporcionar el dieno 8 el cual puede experimentar RCM en presencia de un catalizador RCM apropiado (tal como el catalizador de segunda generación Grubb) para proporcionar la benzazepina 9. La etapa de alquilación del bromuro de alilo puede reemplazarse por otras olefinas terminales. Por ejemplo, el Esquema de reacción 2 muestra la alquilación del indol 7 (R2 = H) con metil-, o tert-butil-2- (bromometil) acrilato (12) (R= metilo, o tert-butilo) que puede proporcionar los Índoles 13. La alquilación de 7 (R2 = H) con ácido bromometilacrílico (12, R=H) puede proporcionar el 13 (R=H) el cual puede proporcionar el éster de bencilo 13 (R=bencilo) después de la alquilación con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de cesio. El RCM de los esteres de indol 13 pueden proporcionar los compuestos deseados 14. En estos ejemplos el anillo de 7 miembros se funcionaliza con una porción éster. Esquema de reacción 2 Las porciones éster en el anillo pueden convertirse selectivamente al ácido carboxílico 14a usando la metodología conocida en el arte. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 2a, la hidrogenación parcial del éster de bencilo 14 (R=bencilo) , la hidrólisis catalizada por base selectiva del éster de dimetilo 14 (R=metilo) , y desdoblamiento del éster de tert-butilo 14 (R=tert-butilo) con ácido trifluoroacético puede proporcionar el ácido 14a. La reducción adicional de 14a con hidrógeno y paladio puede dar el ácido saturado 14b. Esquema de reacción 2a En otro aspecto, los ácidos carboxílicos 14a y 14b pueden transformarse en sus respectivas amidas 14c y 14d. Los ácidos pueden activarse para la reacción de acoplamiento por la conversión a sus cloruros ácidos con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. Alternativamente, el TBTU (tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) se usa para efectuar el acoplamiento de los ácidos con las aminas (14e) . El DMF, DMSO, y THF pueden usarse como solventes. Los ejemplos adicionales de reactivos de acoplamiento de péptidos se describen después del Esquema de reacción 9. La hidrólisis catalizada por base de los esteres de metilo de 14c y 14d puede proporcionar los ácidos 14f y 14g. Estos compuestos pueden elaborarse además como se muestra en el Esquema de reacción 9 para proporcionar compuestos adicionales de la fórmula I.

Como se nota en el Esquema de reacción 2a, los compuestos 14g pueden poseer un centro asimétrico (*). Las mezclas racémicas pueden resolverse en sus enantiómeros por cromatografía CLAR usando una columna quiral. Adicionalmente, las sales diasteroisoméricas de 14g pueden formarse con aminas orgánicas ópticamente activas. Estas sales se separan usualmente por recristalización fraccionada. Tanto los racematos como los enantiómeros inhiben la polimerasa del VHC y son una parte integral de esta invención. Un ejemplo adicional, mostrado en el Esquema de reacción 3, ilustra la construcción de un núcleo de nueve miembros funcionalizado (18). El acoplamiento cruzado mediado por paladio del bromuro 5 (preparado por el método mostrado en el Esquema de reacción 1) con ácido borónico protegido 15 puede proporcionar el indol 16. La alquilación simultánea del indol y la amina protegida puede proporcionar el 17. El RCM de 17 proporciona posteriormente el 18 del cual las estructuras de núcleo 19 y 20 se obtienen después de remover el grupo Boc y la hidrogenólisis, respectivamente. Esquema de reacción 3 Numerosos ácidos borónicos y sus equivalentes de pinacolatoborano están ya sea comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 2000. 65, 164 y Tetrahedron Lett., 1997, 38 (19), 3447-3450), permitiendo la preparación de análogos usando este procedimiento . El Método B proporciona una alternativa al método de reacción RCM para preparar compuestos de la fórmula (I) (Esquemas de reacción 4-5).

Como se muestra en el Esquema de reacción 4, los núcleos de indol puenteados también pueden sintetizarse a partir del indol 4 (preparado por el método mostrado en el Esquema de reacción 1) al utilizar la química mediada por paladio (reacción Heck) . Se ilustra la síntesis explícita de 10 (R=H, estructura mostrada en el Esquema de reacción 1) del intermediario 4 (preparado por el método descrito en el Esquema de reacción 1). Esquema de reacción 4 Esta metodología también aplica para la síntesis de muchos de los núcleos heterocíclicos de la presente descripción como se ilustra en el Esquema de reacción 5. La alquilación del indol 4 (preparado por el método mostrado en el Esquema de reacción 1) con 2-benciloxi-l-bromoetano puede proporcionar el 24. El grupo protector de bencilo puede removerse por hidrogenólisis, y el alcohol 25 resultante puede acoplarse con 2-bromo-3-piridinol (26) bajo condiciones Mitsunobu (conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte) para proporcionar el 27 el cual puede ciclizarse en presencia de paladio catalítico (0) para proporcionar el heterociclo fusionado 28 el cual puede hidrolizarse para proporcionar el ácido 29. Esquema de reacción 5 El Método C describe la síntesis del intermediario 33 y su utilidad para la síntesis de varios compuestos de los compuestos de la fórmula (I) (Esquema de reacción 6) .

Esquema de reacción 6 El indol 4 (preparado por el método mostrado en el Esquema de reacción 1) puede borilarse con bis (pinacolato) diboro (30) en presencia de un catalizador de iridio (31) de conformidad con la metodología de Ishiyama (ver, por ejemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41(16), 3056 y Chem. Comm. 2003, 2924). El boronato 33 puede acoplarse con bromoheteroarenos 34, 35, y 36. Este acoplamiento cruzado no se limita a bromoarenos, pero puede llevarse a cabo también con triflatos, yoduros y cloruros de arilo y heteroarilo. Usando una adaptación de la metodología descrita en Organic Letters, 2000, 2(8), 1101-1104, la ciclización intramolecular de la amida primaria 42 proporciona la lactama 45. Los dienos 41 y 40 pueden someterse a RCM como se describe arriba para proporcionar los compuestos 44 y 43, respectivamente . Los grupos de éster en 43, 44, y 45 pueden hidrolizarse a sus respectivos ácidos que pueden transformarse a las amidas ' descritas en la presente descripción. El enlace doble no conjugado en los compuestos 44 y 43 puede hidrogenarse a los correspondientes análogos saturados usando las condiciones conocidas por aquellos en el arte. El Método D describe la síntesis de compuestos de la fórmula (I) usando una reacción Aldol intramolecular para formar el puente (Esquema de reacción 7).

Esquema de reacción 7 El intermediario 5 (preparado por el método descrito en el Esquema de reacción 1) puede alquilarse con bromoacetato de etilo para dar el 46. Bajo reflujo prolongado, el producto Suzuki del acoplamiento cruzado de 46 y 47 puede experimentar la ciclización por medio de una reacción Aldol para proporcionar el diéster 48. En una manera análoga, la utilización de bromacetato de tert-butilo en la secuencia de reacción puede proporcionar el 50 en el cual las funcionalidades acidas se protegen diferencialmente. La hidrólisis del diéster 48 puede proporcionar el diácido 49. Alternativamente, la hidrólisis selectiva del éster de metilo en 50 puede proporcionar el 51 el cual puede elaborarse para proporcionar compuestos adicionales de la fórmula (I). El Método E muestra una alternativa para la construcción de compuestos de la fórmula (I) que contienen un puente de éter (Esquema de reacción 8).

Esquema de reacción 8 El acoplamiento Suzuki del compuesto 5 (preparado por el método descrito en el Esquema de reacción 1) y 2- (4, ,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (52) puede proporcionar el indol 53 el cual puede alquilarse con 1,3-dibromoetano para proporcionar el indol puenteado con éter 54. El Método F proporciona el método para preparar compuestos de la fórmula (I) donde las porciones de ácido carboxílico de las estructuras de núcleo se transforman en amidas substituidas (Esquema de reacción 9) . Esquema de reacción 9 El Esquema de reacción 9 muestra la metodología general usada para sintetizar compuestos de la fórmula (la) en donde R2, R3, R4, R5, R9, y R10 se han definido previamente. Opcionalmente un ácido carboxílico de núcleo (55) se activa apropiadamente y luego se acopla con ya sea un aminoácido protegido por carboxi 56 o amida 57 para proporcionar ya sea el intermediario protegido 58 o el compuesto la, respectivamente. En la trayectoria A, el grupo protector de ácido carboxílico de 58 se remueve y el ácido resultante se acopla con amina 59 para proporcionar el la. La trayectoria elegida es más frecuente a discreción de los que experimentan y ambas trayectorias se han utilizado para proporcionar los compuestos de la fórmula (la) idénticos. El intermediario 57 se sintetiza a partir del acoplamiento del aminoácido protegido por N 60 y la amina 59. El grupo protegido por nitrógeno se remueve posteriormente para proporcionar el 57.

Las secuencias sintéticas en este esquema de reacción son ejemplos de la formación de enlace péptido y la manipulación secuencial de grupos protectores. El arte es rico en estas metodologías (ver, por ejemplo, The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984, y Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467. TBTU tetrafluoroborato de (2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) es un reactivo de acoplamiento usado para el acoplamiento de 55 con ya sea 56 ó 57. Los ejemplos de solventes incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), N, N-dimetil formamida (DMF), y tetrahidrofurano (THF). Los reactivos de acoplamiento adicionales para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y los intermediarios incluyen HATU (hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' , N' -tetrametiluronio), EEDQ (2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina) , y similares. Una anhídrido mezclado del ácido 60 es un ejemplo adicional de un ácido carboxílico activado que se usa ventajosamente. Los ejemplos de grupos protectores para las porciones de ácido carboxílico incluyen esteres de metilo, etilo, alilo, bencilo, y tert-butilo. Los grupos protectores amino representativos incluyen Boc (benciloxicarbonil) y Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonil) . El Esquema de reacción general se desarrolla usando los aminoácidos protectores 56a y 56b. El reemplazo de cualesquiera de 56a ó 56b con aminoácidos protegidos 56c-56e puede proporcionar los compuestos de la fórmula (la) que incorporan estos aminoácidos.

Los compuestos de la fórmula Ib-Io también están dentro del alcance de la presente descripción. El reemplazo del amino cinamato 59 con variantes heterocíclicas, heterociclos amino substituidos, o bioisósteros de ácido cinámico bicíclicos proporcionará estos compuestos. Estas estructuras descritas son sólo para propósitos ilustrativos y no se pretende que limitan el alcance de la presente descripción.

El Método G es descriptivo para la síntesis de un subconjunto de los compuestos (I2a) de la fórmula (I) y se ejemplifica en el Esquema de reacción 10. Esquema de reacción 10 El Esquema de reacción 10 muestra una ruta general para la síntesis de los compuestos de la fórmula de la fórmula (I) donde R4 y R5 se han definido previamente. El método general se ilustra explícitamente para la síntesis de 64 en el cual el ácido carboxílico 62 se activa con la carbodiimida soluble en agua (WSC) clorohidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida . Una solución del ácido activado se acopla en DMF-diclorometano con sulfonamida 63 en presencia de DMAP (4-dimetilaminopiridina) y diisopropiletilamina para proporcionar acilsulfonamida 64. El acoplamiento puede darse en un reactor de microondas a alrededor de 160°C por alrededor de diez minutos. Los procedimientos alternativos para la activación de los ácidos 55 incluyen la formación del cloruro ácido o imidazol.

Las acilsulfonamidas tales como 64 son acidas y forman sales con hidróxidos de metal alcalino. Estas sales tienen solubilidades aumentadas en medios acuosos. Esquema de reacción 11 El Esquema de reacción 11 es ilustrativo para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es 5-tetrazolilo, 5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, ó 5-tioxo- , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo. Por ejemplo, el tratamiento de una mezcla de ácido carboxílico 11 (preparado por el método descrito en el Esquema de reacción 1) en diclorometano con cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de DMF puede proporcionar el cloruro ácido que durante el tratamiento con amoniaco metanólico puede proporcionar la amida 65. La deshidratación de la amida con oxicloruro de fósforo puede proporcionar el nitrilo 66 el cual puede convertirse al tetrazol 67 como se indica. Las transformaciones de los ácidos carboxílicos en tetrazoles por medio de un intermediario de nitrilo están bien documentadas en la literatura y se conocen numerosos reactivos alternativos por aquellos en el arte (ver, por ejemplo, Recent Developments in Tetrazole Chemistry, A Review, S.J. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int, 1994, 26(5) , 400-531) . El tratamiento del nitrilo 66 con hidroxilamina en DMSO puede proporcionar la amidoxima 68 la cual durante el tratamiento con cloroformiato de metilo o tiocarbonildiimidazol puede proporcionar los heterociclos ácidos 69 y 70, respectivamente. Esquema de reacción 12 El Esquema de reacción 12 muestra el método para convertir el 62 (preparado por el método descrito en el Esquema de reacción 10) a una ( 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) ciclopentil amida substituida 75, en donde R es como se define previamente. El ácido (62) puede acoplarse con 1-cianociclohexilamina (71) para proporcionar el 72. El tratamiento de 72 con hidroxilamina puede proporcionar el aminohidroxilimino intermediario substituido 73 el cual puede hacerse reaccionar con un agente acilante tal como un cloruro ácido (74, X =C1) para proporcionar el oxadiazol 75. El Método H muestra una vía alternativa para construir un indol puenteado en donde el puente es una lactama (Esquema de reacción 13) . Esquema de reacción 13 Bromoindol 5 (preparado mediante el método descrito en el esquema de reacción 1) puede ser tratado con hidruro de sodio en THF para generar el anión del indol que puede ser alquilado con bromoacetato de tert-butilo para proporcionar 76. El acoplamiento cruzado de Suzuki de 76 con el ácido 15 borónico protegido con Boc (mostrado en el esquema de reacción 3) puede dar 77. Luego de la remoción del grupo protector Boc con TFA, se presenta la ciclización al suministrar la lactama 78. La hidrólisis catalizada con una base proporciona una mezcla del núcleo 80 del ácido carboxílico así como el ácido 79 dicarboxílico. El último puede ser ciclizado fácilmente por calentamiento en ácido acético. La hidrólisis de 78 a 80 puede hacerse en una mezcla de reflujo de ácido acético y 37% de ácido clorhídrico (2:1) para permitir la ciclización de cualquier cantidad de 79 que se forma durante el curso de la reacción. La mayoría de los compuestos finales se purificaron mediante cromatografía de fase inversa usando una columna preparativa de 18 C que emplea gradientes de metanol-agua que contienen 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA), usando un Sistema cromatográfico preparativo líquido de alto desempeño Shimadzu que emplea una columna S5 30 x 100 mm XTERRA a 40 ml/min de relación de flujo con un gradiente de 12 minutos. Los compuestos finales precipitan normalmente de la mezcla eluente acuosa cuando se remueve el cosolvente del metanol. Se usó un reactor de microoondas personal Emrys Optimizer para las reacciones asistidas con el microondas. Los pesos moleculares y las purezas se determinaron normalmente usando un LCMS Shimadzu usando una columna de fase inversa S 10 3.0 x 50mm Phenomenex-Luna que emplea una relación de flujo de 4 ml usando un TFA al 0.1% en gradiente de metanol/H20 [0-100% en 2 minutos con 3 minutos por tiempo de corrida] . El espectro del RMN se obtuvo normalmente ya sea con un instrumento Bruker de 500 o 300 MHz. Las placas de ácido silícico preparadas fueron de 20 x 20 cm con una capa de 1000 mieras de gel de sílice GF. Métodos Biológicos Los ensayos RdRp VHC utilizados en la presente invención se prepararon, condujeron y validaron como sigue: Clonación , expresión y purificación de RdRp NS5B VHC. El cADN que codifica a la proteína NS5B de VHC, genotipo lb, se clonó en el vector de expresión pET21a. La proteína se expresó con un truncado en la terminal C de los 18 aminoácidos que mejora la solubilidad. La línea BL21(DE3) celular competente de la E.coli se usó para la expresión de la proteína. Los cultivos se hicieron crecer a 37°C durante aproximadamente 4 horas hasta que los cultivos alcanzaron una densidad óptica de 2.0 a 600 nm. Los cultivos se enfriaron a °C y se indujeron con IPTG 1 mM. Se añadió ampicilina fresca en una concentración final de 50 µg/ml y las células se hicieron crecer durante toda la noche a 20°C.

Los peletizados de las células (3 L) se lisaron mediante purificación para dar 15-24 mgs de NS5B purificado. La solución amortiguadora de lisis consistió de Tris-HCL 20 mM, pH 7.4, NaCl 500 mM, tritón X-100 al 0.5%, DTT 1 mM, EDTA lmM, glicerol al 20%, lisozima a 0.5 mg/ml, MgCl2 10 mM, desoxirribonucleasa I 15 ug/ml y tabletas que inhiben a la proteasa TM Completas (Roche) . Después de la adición de una solución amortiguadora de lisis, los peletizados de la célula congelada se resuspendieron usando un homogenizador para tejidos. Para reducir la viscosidad de la muestra, las alícuotas del lisado se sonicaron en hielo usando una microcinta unida a un sonicador Branson. El lisado sonicado se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora a 4°C y se filtró a través de una unidad de filtro de 0.2 µg (Corning). La proteína se purificó usando tres etapas de cromatografía secuenciales: Heparin sefarosa CL-6B, poliU sefarosa 4B y Hitrap SP sefarosa (Pharmacia). Las soluciones amortiguadoras de cromatografía fueron idénticas para la solución amortiguadora de lisis pero no contuvo lisozimas, desoxirribonucleasa I, MgCl2 o inhibidor de proteasa y la concentración de NaCl de la solución amortiguadora se ajustó de acuerdo con los requerimientos para cargar la proteína en la columna. Cada columna se eluyó con un gradiente de NaCl que varió en longitud desde 5-50 volúmenes de columna dependiendo del tipo de columna. Después de la etapa de cromatografía final, la pureza resultante de la enzima es >90% con base al análisis de SDS-PAGE. La enzima se formó en alícuotas y se almacenó a -80°C. Ensayo de la enzima RdRp NS5B VHC estándar. Los ensayos lb del genotipo RdRp VHC se corrieron en un volumen final de 60 µl en placas de 96 pozos (Costar 3912). La solución amortiguadora del ensayo se compuso de Hepes 20 mM, pH 7.5, KCl 2.5 mM, MgCl2 2.5 mM, DTT 1 mM, inhibidor U RNAsa 1.6 (Promega N2515), BSA .0.1 mg/ml (Promega R3961), y glicerol al 2%. Todos los compuestos se diluyeron en forma seriada (3 veces) en DMSO y se diluyeron además en agua tal que la concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. La enzima lb del genotipo RdRp VHC se usó en una concentración final de 28 nM. Se usó una plantilla poliA a 6 nM y un cebador oligo-dT?2 biotinilado en una concentración final de 180 nM. La plantilla se obtuvo comercialmente (Amersham 27-4110). El cebador biotinilado se preparó por Sigma Genosys. La 3H-UTP se usó a 0.6 µCi (UTP total 0.29 µM) . Las reacciones se iniciaron por la adición de la enzima, se incubaron a 30°C durante 60 minutos y se detuvieron al añadir 25 µl de EDTA 50 mM que contenía perlas de SPA (4 µg/µl, Amersham RPNQ 0007). Las placas se leyeron en un contador Superior Packard NXT después de una incubación de más de 1 hora a la temperatura ambiente. Ensayo de la enzima RdRp NS5B del VHC modificado . Un ensayo de la enzima modificada se realizó como se describe para el ensayo de la enzima estándar excepto por lo siguiente: El cebador oligo dT?2 biotinilado se precapturó en perlas SPA revestidas con estreptavidina mezclando el cebador y las perlas en una solución amortiguada y se incubó a la temperatura ambiente durante una hora. El cebador no enlazado se removió después de la centrifugación. Las perlas que se enlazan con el cebador se resuspendieron en una solución amortiguadora Hepes 20 mM, pH 7.5 y se usaron en el ensayo final en concentraciones finales del cebador 20 nM y perlas de 0.67 µg/µl. Orden de adición en el ensayo: la enzima se añadió (14 nM) para diluir los compuestos seguido por la adición de una mezcla de la plantilla (0.2 nM) , 3H-UTP (0.6 µCi, 0.29 µM) , y perlas que enlazan cebadores para iniciar la reacción; las concentraciones dadas son finales. Se dejó que las reacciones procedieran durante 4 horas a 30°C. Los valores IC50 para los compuestos se determinaron usando siete valores distintos [I]. Los valores IC50 se calcularon a partir de la inhibición usando la fórmula y = A+ ( (B-A) / (l+( (C/x)?D) ) ) . Preparación del ensayo FRET . Para realizar el ensayo de separación por exclusión del VHC en FRET, se usaron las placas de cultivo de células de 96 pozos. El péptido FRET (Anaspec, Inc© (Taliani et al., Anal. Biochem. 240:60-67 (1996), incorporado en la presente mediante la referencia en su totalidad) contiene un donador de fluorescencia, EDANS cerca de un extremo del péptido y un aceptor, DABCYL, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se extingue mediante la transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donador y el aceptor pero como la proteasa NS3 desdobla los productos del péptido se liberan a partir de RET apagando y la fluorescencia del donador se vuelve aparente. El reactivo del ensayo se hizo como sigue: 5x células del reactivo de lisis del cultivo de la célula Luciferasa de Promega (#E153A) diluida por IX con dH20, se añadió NaCl a 150 mM final, el péptido FRET se diluyó con 20 uM final de una solución de reserva 2mM. Para preparar las placas, las células de Replicón de VHC con o sin un gen reportero de luciferasa Renilla se tripsinizaron y se colocaron en cada pozo de una placa de 96 pozos con compuestos de prueba titulados añadidos en columnas de 3 hasta 12; columnas 1 y 2 contenidas en el compuesto de control (inhibidor de proteasa del VHC) y la fila inferior contenida en las células sin el compuesto. Las placas se colocaron entonces en un incubador de C02 a 37 grados C. Ensayos . Después de la adición de los compuestos de prueba descritos arriba (Preparación del ensayo FRET) varias veces la placa se removió y la solución azul Alamar (Trek Diagnostic, #00-100) se añadió por pozo como una medida de la toxicidad celular. Después de leer en un instrumento Cytoflour 4000 (Biosystems PE) , las placas se enjuagaron con PBS y después se usaron para ensayos FRET mediante la adición de 30 ul del reactivo del ensayo de péptidos FRET descrito arriba (Preparación del ensayo FRET) por pozo. La placa se colocó después en el instrumento Cytoflour 4000 que se había establecido a una emisión de 490/excitación 340, modo automático para 20 ciclos y la placa se leyó en un modo cinético. Típicamente, la señal para hacer ruido usa un análisis de punto final después de una lectura de por lo menos tres veces. Alternativamente, después de la lectura de azul de Alamar, las placas se enjuagaron con PBS, 50 ul de DMEM (glucosa alta) sin que el fenol rojo se añadiera y las placas se usaron entonces para los ensayos de luciferasa usando el sistema de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo Promega. El análisis del compuesto se determinó mediante la cuantificación de la inhibición relativa del replicón de VHC y los valores de citotoxicidad relativos. Para calcular los valores de citotoxicidad, las señales de fluorescencia de Azul de Alamar promedio de los pozos de control se establecieron como 100% no tóxicos. Las señales individuales en cada uno de los pozos de prueba del compuesto se dividieron entonces mediante la señal de control promedio y multiplicado por 100% para determinar el porcentaje de citotoxicidad. Para calcular los valores de inhibición del replicón de VHC, un valor de respaldo promedio se obtuvo de los dos pozos que contienen la cantidad más alta del inhibidor de la proteasa del VHC al final del periodo de ensayo. Estos números fueron similares a los obtenidos a partir de las células Huh-7 sin tratar. Los números del respaldo se sustrajeron entonces de la señal promedio obtenida a partir de los pozos de control y este número se usó como una actividad del 100%. Las señales individuales en cada uno de los pozos de prueba del compuesto, se dividieron entonces mediante los valores de control promediados después de la substracción antecedente y multiplicada por el 100% para determinar la actividad porcentual. Los valores EC50 para una titulación del inhibidor de la proteasa se calcularon como la concentración que provocó una reducción del 50% en FRET o actividad de luciferasa. Los dos números generados para la placa del compuesto, citotoxicidad porcentual y actividad porcentual se usaron para determinar los compuestos de interés para el análisis adicional. Los datos representativos para los compuestos de la fórmula I se reportaron en la Descripción de la Sección de las Modalidades Específicas. Composiciones farmacéuticas y Métodos de Tratamiento Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición comprende además un compuesto que tiene actividad anti-VHC. En otra modalidad, el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. En otra modalidad, el interferón se selecciona del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2 e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene actividad anti-VHC, en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina. En otra modalidad la ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto que tiene actividad anti-VHC, en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona de la interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de las células T de ayuda del tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable, un interferón y ribavirina. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene actividad anti-VHC, en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es un compuesto de moléculas pequeñas. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un portador farmacéuticamente aceptable de la misma y un compuesto que tiene actividad anti-VHC en donde el compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de la metaloproteinasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína del VHC NS4B, ingreso del VHC, ensamble del VHC, egreso del VHC, proteína del VHC NS5A, IMPDH y un análogo de nucleósido para el tratamiento de una infección del VHC. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función del replicón del VHC que comprende poner en contacto al replicón del VHC con un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un método para inhibir la función de la proteína NS5B del VHC que comprende poner en contacto a la proteína NS5B del VHC con un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección VHC en un paciente que comprende administra a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo. En otra modalidad, el compuesto es efectivo para inhibir la función del replicón del VHC. En otra modalidad, el compuesto es efectivo para inhibir la función de la proteína NS5B del VHC. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo, y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I). En otra modalidad, el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. En otra modalidad, el interferón se selecciona del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón linfoblastoide tau. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo, y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después de, o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I), en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es una ciclosporina. En otra modalidad, la ciclosporina es ciclosporina A. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo, y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, previo a o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I), en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de las células T de ayuda tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5' -monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después, o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I); en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es una molécula pequeña. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo, y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I), en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de la metaloproteinasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína del VHC NS4B, ingreso del VHC, ensamble del VHC, egreso del VHC, proteína NS5A del VHC, IMPDH y un análogo de nucleósidos para el tratamiento de una infección por VHC. Otro aspecto de la invención es un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo, y administrar otro compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después de, o concurrentemente con el compuesto de la fórmula (I), en donde el otro compuesto que tiene actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función objetivo en el ciclo de vida VHC distinto al de la proteína NS5B del VHC. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, por ejemplo, una reducción sostenida en la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual administrado solo, el término se refiere sólo al ingrediente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan del efecto terapéutico, ya sea administrado en combinación, sucesivamente o simultáneamente. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son como se describen arriba. Los portador (es) , diluyente (s) , o excipiente (s) deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perniciosos para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la descripción, se proporciona también un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que se encuentran dentro del alcance del juicio médico seguro, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones correspondientes con una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso proyectado. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, por ejemplo, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la descripción, son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de las enfermedades mediadas por VHC. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la descripción se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser usada como una terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación sencilla variarán dependiendo de la condición de que se trate, la severidad de la condición, el tiempo de administración, la ruta de administración, la relación de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, la edad, género, peso y condición del paciente. Las formulaciones de la dosificación unitaria preferida son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis, como se mencionó arriba, o una fracción apropiada de la misma de un ingrediente activo. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones pequeñas sustancialmente menos óptimas que las dosis del compuesto. En consecuencia, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra más deseablemente en un nivel de concentración que producirá generalmente resultados efectivos antivirales sin provocar cualquier daño o efectos secundarios perniciosos. Cuando las composiciones de esta descripción comprenden una combinación de un compuesto de la descripción y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se presentan normalmente en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 a 150%, más probablemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, mediante la ruta oral (que incluye bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdermal), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intracutánea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa o inyecciones o infusiones intradermales) . Tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en el arte de la farmacia, por ejemplo, al poner en asociación el ingrediente activo con el portador (es) o el excipiente (s) . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, polvos o granulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos y no acuosos, espumas comestibles o batidos, o en emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante la pulverización del compuesto hasta un tamaño fino y adecuado y mezclarlo con un portador farmacéutico similarmente pulverizado tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. Puede también estar presente como saborizante, conservador, dispersante y agente colorante. Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla de polvos como se describe arriba y se llenan con vainas formadas de gelatina. Los agentes mejoradores de flujo y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilen glicol sólido pueden ser usados para la mezcla en polvo antes de realizar la operación de relleno. Puede también añadirse un agente desintegrante o de solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes pueden también ser incorporados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, betonita, goma xantana y similares. Las tabletas se formulan por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, granulados o sedimentos añadiendo un lubricante y desintegrante que se comprime en las tabletas. Una mezcla de polvos se prepara mezclando el compuesto, pulverizado adecuado con un diluyente o una base como la descrita arriba, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, agente de gelificación o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como una parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como betonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla del polvo puede ser granulada mediante un humedecimiento con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y forzada a través de un tamiz. Como una alternativa para la granulación, la mezcla del polvo puede realizarse por medio de la máquina para elaborar tabletas dando como resultado trozos de forma imperfecta fragmentados como granulos. Los granulos pueden ser lubricados para prevenir la adherencia a los troqueles que forman la tableta por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en tabletas. Los compuestos de la presente descripción pueden también ser combinados con un portador inerte que fluye libremente y comprimido en tabletas directamente sin ir a través de las etapas de granulación o sedimentación. Puede proporcionarse un revestimiento protector opaco o claro que consiste de un revestimiento de sellado con laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de pulido de cera. Los colorantes pueden añadirse a aquellos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como una solución, jarabe y elixires pueden prepararse en formas de dosificación unitarias tal que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa condimentada adecuadamente mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. Pueden añadirse solubilizadores y emulsificadores tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservadores, aditivos de condimentación tales como edulcorantes naturales o aceite de menta, sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares. Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitarias para la administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación puede también ser preparada para prolongar o sostener la liberación mediante por ejemplo, material particulado de revestimiento o incrustación en polímeros, ceras o similares.

Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden también administrarse en la forma de los sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden suministrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales en los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos pueden también ser acoplados con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropil metacrilamidafenol, polihidroxietil aspartamidafenol, o polietilen oxidepolilisina sustituida con residuos de palitoilo. Además, los compuestos pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en obtener una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfifáticos o reticulados de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdermal pueden ser presentadas como parches discretos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado a partir de un parche mediante la iontofóresis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para los tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican con mayor frecuencia como un ungüento o crema tópicas. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con ya sea una base de ungüento miscible en agua o parafínico. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base crema de aceite en agua o una base agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas para los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas, tabletas y enjuagues para la boca. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluye un polvo del curso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 20 a 500 mieras, que se administra en la forma en la que se inhala, es decir, mediante la inhalación rápida a través de un pasaje nasal de un recipiente que se mantiene próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido, para la administración como un rociador nasal o gotas nasales, incluye soluciones en aceite o acuosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen polvos o neblinas de partículas finas que pueden ser generadas por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyecciones estériles acuosa y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostatos y solutos que suministran la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden estar presentes en contenedores de dosis unitarias y dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenados en una condición de deshidratación por secado (liofilizadas) que requiere solo de la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente previo a su uso. Las soluciones de inyecciones extemporáneas y suspensiones pueden estar presentes a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. Se entenderá que además de los ingredientes mencionados arriba en particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en el arte, haciendo referencia al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes . El término "paciente" incluye tanto a los humanos como a otros mamíferos.

El término "tratar" se refiere a: (1) prevenir una enfermedad, trastorno o condición que se presenta en un paciente que puede estar predispuesto a las enfermedades, trastornos y/o condición pero que no ha sido aún diagnosticado como para (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o condición, es decir, interrumpe su desarrollo, y (iii) alivia la enfermedad, trastorno o condición, es decir, provoca la regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. Ciertos compuestos inhibidores del VHC que pueden ser administrados con los compuestos de la presente descripción incluyen aquellos descritos en las siguientes publicaciones: WO 02/04425 A2 publicada el 17 de Enero de 2002, WO 03/007945 Al publicada el 30 de Enero de 2003, la WO 03/010141 A2 publicada el 6 de febrero de 2003, la WO 03/010142 A2 publicada el 6 de febrero de 2003, la WO 03/010143 Al publicada el 6 de febrero de 2003, la WO 03/000254 Al publicada el 3 de Enero de 2003, la WO 01/32153 A2 publicada el 10 de Mayo de 2001, WO 00/06529 publicada el 10 de febrero del 2000, la WO 00/18231 publicada el 6 de abril del 2000, la WO 00/10573 publicada el 2 de marzo del 2000, la WO 00/13708 publicada el 16 de marzo del 2000, la WO 01/85172 Al publicada el 15 de noviembre de 2001, la WO 03/037893 Al publicada el 8 de Mayo de 2003, la WO 03/037894 Al publicada el 8 de Mayo de 2003, la WO 03/037895 Al publicada el 8 de Mayo de 2003, la WO 02/100851 A2 publicada el 19 de Diciembre de 2002, la WO 02/100846 Al publicada el 19 de Diciembre de 2002, la EP 1256628 A2 publicada el 13 de Noviembre de 2002, la WO 99/01582 publicada el 14 de Enero de 1999, la WO 00/09543 publicada el 24 de Febrero del 2000, la WO 02/08198 publicada el 31 de Enero del 2002, la WO 02/08187 publicada el 31 de Enero del 2002, la WO 02/08244 publicada el 31 de Enero de 2002, la WO 02/08251 publicada el 31 de Enero de 2002, la WO 02/08256 publicada el 31 de Enero del 2002, la WO 03/062228 publicada el 31 de Julio del 2003, la WO 03/062265 publicada el 31 de Julio del 2003, la WO 01/77113 publicada el 18 de Octubre del 2001, la WO 02/48172 publicada el 20 de Junio del 2002, la WO 01/81325 publicada el 1 de Noviembre del 2001 y la WO 01/58929 publicada el 16 de Agosto del 2001. Los compuestos de la presente descripción pueden ser administrados con una ciclosporina tal como la ciclosporina A. La ciclosporina A ha demostrado ser activa contra el VHC en ensayos clínicos { Hepa tology 2003, 38, 1282; Biochem . Biophys . Res . Commun . 2004, 313, 42; J. Gastroen terol . 2003, 38, 567). La tabla 1 muestra una lista de los ejemplos que ilustran los compuestos que pueden ser administrados con los compuestos de esta descripción. Los compuestos de la descripción pueden ser administrados con otros compuestos con actividad anti-HCV en combinación con una terapia, ya sea en conjunto o por separado, o combinando los compuestos en una composición. Tabla 1 Cuando estos compuestos o sus enantiómeros farmacéuticamente aceptables, diastereómeros, sales o solvatos se formulan junto con un portador farmacéuticamente aceptable, la composición resultante puede ser administrada in vivo a mamíferos tales como el hombre para inhibir NS5B del VHC y/o tratar y/o prevenir la infección del virus VHC. Los compuestos de la descripción puede usarse también como reactivos para laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentos que proporcionen herramientas de investigación para diseñar ensayos de replicación viral, validación de los sistemas de ensayo para animales y estudios de biología estructural para perfeccionar el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad de VHC. Además, los compuestos de la presente descripción son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos antivirales, por ejemplo, mediante la inhibición competitiva.

Los compuestos de esta descripción pueden ser usados también para tratar o prevenir la contaminación viral de los materiales y por consiguiente, reducir el riesgo de una infección viral del personal médico o de laboratorio, o pacientes que están en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos quirúrgicos y vestimenta, instrumentos de laboratorio y vestimenta, colección sanguínea o aparatos para transfusión y materiales. Además, los compuestos y 'composiciones de la descripción pueden ser usados para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por VHC en un paciente. Descripción detallada de la invención Los siguientes intermediarios se correlacionan hasta donde sea posible para los compuestos descritos en los esquemas de reacción que se muestran arriba. Los intermediarios no se muestran específicamente en los esquemas de reacción que proporcionan el número de la estructura más cercana seguida por una letra (es decir, el "intermediario 3A") . Los ejemplos se enumeran secuencialmente y se correlacionan para las estructuras que se muestran en los esquemas de reacción de arriba. INTERMEDIARIO 3A Ácido 3-ci clohexenil -lH-indol -6-carboxílico . La ciclohexanona (96 mL, 0.926 mol) se agregó a una mezcla agitada de ácido indol-6-carboxílico (50.0 g, 0.335 mol) en metanol (920 mL) a 22°C. El metóxido de sodio metanólico (416 mL de 25% p/p, 1.82 mol) se agregó en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua fría, y se hizo acida con HCl al 36%. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua fría, y se secó sobre pentóxido de fósforo (0.1 mm) para proporcionar el producto deseado (80.9 g, 97.5% de rendimiento) . INTERMEDIARIO 4A Ácido 3-ciclohexil -lH-indol -6-carboxí lico . El Intermediario 3A (38 g) se agregó a una botella Parr, seguido por metanol (100 mL) y THF (100 mL) . La botella se mojó con argón y paladio en carbono al 10% (1.2 g) se agregó. La mezcla se agitó bajo 55 psi (3.86 Kg/cm2) de H2 durante 18 horas. El catalizador se removió por filtración. La concentración del filtrado proporciona el producto deseado como un sólido morado pálido (30.6 g, 79%). ESI-EM m/z 244 (MH+) . INTERMEDIARIO 4 3-cíclohexil -lH-indol -6-carboxila to de metilo . El cloruro de tionilo (1 mL) se agregó a una mezcla agitada del Intermediario 4A (30.4 g, 0.125 mol) en metanol (300 mL) . La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas, se trató con carbono decolorante, y se filtró. El filtrado se concentró hasta alrededor de 150 mL punto al cual se presenta la cristalización. El filtrado se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol frío seguido por éter de dietilo para proporcionar el producto deseado como un sólido morado pálido (22.2 g, 69% de rendimiento). ESI-EM m/z 258 (MH+) ; t RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (m, 4H) , 1.63 (s, 1H) , 1.78 (m, 3H) , 2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H, 3.90 (m, 1H) , 7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.46Hz, 1H) , 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 5 2-bromo-3-ciclohexil -2-lH-indol -6-carboxila to de metilo . El tribromuro de piridinio seco (12.0 g, 38 mmol) se agregó en una porción a una solución agitada y enfriada (baño de hielo/agua) del Intermediario 4 (7.71 g, 30 mmol) en una mezcla de THF (80 mL) y cloroformo (80 mL) . El matraz se removió del baño de enfriamiento y la agitación continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó secuencialmente con NaHS03 1M (2 x 50 mL) , HCl ÍN (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El concentrado se trató con hexanos y el precipitado resultante se colectó por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco opaco (5.8 g, 58%). 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 1.38 (m, 3H) , 1.85 (m, 7H), 2.81 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) . El licor madre de hexano se concentró y el residuo se disolvió en hexano/acetato de etilo (5:1). La solución se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice con los mismos solventes. La concentración del eluido seguido por la adición de hexano (10 mL) resulta en la precipitación de producto adicional el cual se colectó por filtración para proporcionar 2.8 g (28%) del producto deseado. INTERMEDIARIO 6A (R2=4-PhCH20-) Ácido 4- (benciloxi) -2-vinil fenilborónico . El bromuro de metiltrifenilfosfonio (12.4 g, 0.0347 mol) y 18-corona-6 (90 mg, 0.41 mmol) se agregaron al THF (100 mL) . La mezcla se enfrió en un baño de agua-hielo. El tert-butóxido de potasio (34.7 mL de l.OM en THF, 0.0347 mol) se agregó por medio de una cánula a la solución agitada. El 5- (benciloxi) -2-bromobenzaldehído (9.2 g, 0.0316 mol) se agregó en una porción lo que resulta en una exotermia ligera. Después de 30 minutos el baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó a 22 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en Si02 (75 g) con hexanos/acetato de etilo (95:5) para proporcionar el 4- (benciloxi) -l-bromo-2-vinilbenceno como un aceite claro (7.9 g, 86% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 5.03 (s, 2H), 5.32 (d, J=10.98 Hz, 2H, ) 5.63 (d, J=17.20 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 2H) . 6.98 (dd. 7=17.57, 10.98 Hz. 2H) , 7.13 (d, J=2.93 Hz, 2H) . 7.33 (m, 6H) . El borato de triisopropilo (683 mg, 3.63 mmol) se agregó a una solución agitada de 4- (benciloxi) -l-bromo-2-vinilbenceno (1.0 g, 0.346 mmol) en THF (9 mL) . La solución se enfrió en un baño de C02/acetona. Una solución de n-butillitio (1.45 mL de 2.5M en hexanos, 3.63 mmol) se agregó gota a gota durante 5 minutos. El baño de enfriamiento se dejó en el lugar y se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La mezcla se trató con HCl (5 mL de ÍN) y agua (5 mL) , se agitó durante 1 hora, y se extrajo con acetato de etilo (3x15 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron hasta un aceite el cual se cristalizó a partir de éter de dietilo/hexanos para proporcionar cristales incoloros del producto deseado (530 mg, 57% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 5.14 (s, 2H) , 5.34 (d, J=12.44 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.57 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 7.83 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=8.42 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 7A (R2=H) 3-ciclohexíl-2- (2-vinil fenil) -lH-índol-6-carboxila to de metilo. Una mezcla agitada del Intermediario 5 (1.01 g, 3.0 mmol), el ácido 2-vinilfenilborónico (666 mg, 4.5 mmol), cloruro de litio (504 mg, 6.0 mol), y carbonato de sodio l.OM (7.5 mL, 7.5 mmol) en etanol (11 mL) y tolueno (11 mL) se desgasificó a 22 °C con una corriente suave de argón. El tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) se agregó (348 mg, 0.3 mmol), la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, y luego se almacenó a 22 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó secuencialmente con agua (3x) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró. El residuo cristalino se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (40g) con diclorometano para proporcionar el producto deseado (815 mg, 75% de rendimiento). ESI-EM m/z 360 (MH+) , XHRMN (500 MHz, CDC13) 1.18-1.36 (m, 3H) , 1.69-2.01 (m, 7H) , 2.60 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 5.19 (d, J=10.99 Hz, 1H) , 5.72 (m, 1H) , 6.57 (dd, J=17.70, 10.99 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 2H) , 8.08 (m, 2H) . INTERMEDIARIO 7B (R2=4-PhCH20- ) 2- (4- (benciloxi) -2-vinílfenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxila to de metilo (R2=4-PhCH20) . El producto deseado se preparó como un sólido incoloro en 50% de rendimiento al substituir el Ejemplo 6A por ácido 2-vinilfenilborónico en el Ejemplo 7A. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45 (m, 10H) , 2.57 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H), 5.15 (m, 3H) , 5.66 (d, J=17.57Hz, 1H),6.51 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H) , 7.33 (m, 6H), 7.78 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 8A (R2=H) 3-ciclohexil-2- (2-vinil fenil) -1 - (2-propenil) -indol-6-carboxila to de metilo . El hidruro de sodio (85.6 mg de una dispersión al 95%, 3.39 mmol) se agregó a una solución agitada y enfriada (baño de hielo/agua) del Intermediario 7A (813 mg, 2.26 mmol) en THF (8 mL) . El baño de hielo se removió cuando la evolución vigorosa de H2 se dejó. La agitación continuó durante 6 minutos a temperatura ambiente cuando el baño de enfriamiento se reemplazó. El bromuro de alilo (301 mg, 2.5 mmol) se agregó en una porción. Después de 5 minutos, el baño de hielo se removió y la agitación continuó durante 30 minutos cuando la reacción se juzgó que estaba completa por CL/EM. La mezcla se dejó reposar durante 18 horas a 22°C cuando se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) , se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró hasta un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (30g) con hexanos/acetato de etilo (10:1) para proporcionar el producto deseado como un aceite. ESI-EM m/z 399 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.21 (m, J=6.22 Hz, 3H) , 1.72 (m, 7H), 2.44 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.29 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H), 4.80 (m, 1H) , 5.00 (d, J=10.25 Hz, 1H) , 5.12 (d, J= 10.98 Hz, 1H) , 5.70 (m, 2H) , 6.38 (dd, J= 17.57, 10.98 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.71 (d, J=7.32 Hz, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 8.05 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 8B (R2=4-PhCH20-) 2- (4- (benciloxi) -2 -vinil fenil ) -3-ciclohexil-l- (2-propeni 1 )- lH-indol- 6-carboxi la to de metilo (R2 = 4-PhCH20-) . El producto deseado se preparó como un aceite viscoso al substituir el Ejemplo 7B por el Ejemplo 7A en el Ejemplo 8A. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.20 (m, J=6.22 Hz, 3H) , 1.71 (m, J=5.86 Hz, 7H) , 2.44 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 4.28 (dd, J=16.83, 5.12 Hz, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 4.77 (d, J=16.83 Hz, 1H) , 4.98 (d, J=10.25 Hz, 1H) , 5.13 (m, 3H) , 5.68 (m, 2H) , 6.32 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.42 Hz, 1H) , 7.37 (m, 6H) , 7.75 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) .

INTERMEDIARIO 13 3-ciclohexil-l- ( 2 - (metoxi carboni 1) alil) -2- (2-vinil fenil) - lH-indol- 6-carboxilato de metilo (13, R=metilo) . El 3-ciclohexil-2 - ( 2 - inilfenil ) - lH-indol -6-carboxilato de metilo (7, R2=H) 508mg, 1.4mmol) se disolvió en THF (5mL) bajo N2 y se enfrió hasta 0°C. El hidruro de sodio (143mg, 60% de suspensión en aceite mineral, 3.57mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, cuando una solución de 2- (bromometil ) acrilato de metilo (276mg, 1.54 mmol) en THF (1.5mL) se agregó gota a gota. La agitación continuó durante 30 minutos a 22°C. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL ) y CH2C12 (30mL) . Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (0-20%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (641mg, 99%) . ESI-EM m/z 458 (MH+) 3-ciclohexil -l - (2- (benciloxicarbonil) alil) -2- (2-vinilfenil) -lH-indol-6-carboxila to de metilo (13, R=bencilo) . El hidruro de sodio (155 mg de una dispersión al 95% en aceite mineral, 6.13 mmol) se agregó en porciones durante 5 minutos a una solución agitada y enfriada (baño de hielo-agua) de 7 (1.0 g, 2.79 mmol) en THF (7 mL) . Cuando la evolución de hidrógeno dejó DMF (2mL) se agregó seguido por una solución de ácido bromometilacrílico (505 mg, 3.06 mmol) en THF (1.5 mL) . La agitación continuó con enfriamiento (10 minutos) y luego a 22°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (sulfato de sodio) y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía en ácido silícico (15 g) usando la técnica instantánea y eluyendo con cloruro de metileno: acetato de etilo:ácido acético (10:1:0.005). El producto que contiene la fracción se concentró en un evaporador rotatorio para dar el ácido 2- ( (3-ciclohexil-6- (metoxicarbonil) -2- (2-vinilfenil) -1 H-indol-1-il) metil) acrílico (568 mg, 40%) como una goma amarilla. Una muestra (142 mg) se purificó además en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró para dar 13 (R=H) como un sólido granular. ESI-EM m/z 433 (MH+) , XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.07 - 1.37 (m, 3 H) 1.58 - 1.88 (m, 7H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.50 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 4.89 (s, 1 H) 5.13 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.68 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 6.19 (s, 1H) 6.36 (dd, J=17.55, 11.14 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) . El bromuro de bencilo (1.87 mL, 0.0158 mol) se agregó a una mezcla enfriada en hielo, agitada, de carbonato de cesio (7.3g, 0.0225 mol) y el ácido 13 (R=H, 6.5g, 0.015 mol) en DMF (30mL) . El baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua fría. La capa orgánica se lavó con agua (2X) seguido por salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite turbio (8.5g, 105 %) el cual se usó en la reacción RCM. ESI-EM m/z 533 (MH+) . Una muestra pequeña (78 mg) se purificó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu. El producto que contiene la fracción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua (2X) , salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dejó el 13 (R=bencilo) como un aceite turbio, 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.12-1.22 (m, J=8.42 Hz, 3 H) 1.60 - 1.90 (m, 7 H) 2.34-2.56 (m, J=9.33, 5.31 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.51 (d, J=18.30 Hz, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 1 H) 5.07 (s, 1 H) .11 (s, 2 H) 5.64 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.33 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1 H) 7.20 - 7.47 (m, 9 H) 7.66 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) . 3-ciclohexil -l - (2- (tert-butoxicarbonil) alil) -2- (2-vinilfenil) -lH-indol-6-carboxila to de metilo (13, R=tert-butilo) . La alquilación de 7 (R2=H) con 2-(bromometil) acrilato de tert-butilo proporciona el compuesto del título. ESI-EM m/z 500 (MH+) . INTERMEDIARIO 14 13-ciclohexil-6- (carbometoxi) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepin-10-carboxila to de metilo ( 14 , R=metilo) . Una mezcla de 3-ciclohexil-l- (2- (metoxicarbonil) alil) -2- (2-vinilfenil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (13, R=metilo) , (3.1g, 6.77 mmol) y catalizador de 2da generación Grubbs (1.7g, 1.35mmol) en cloruro de metileno (350mL) se calentaron a 45°C durante 96 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (0-15%) para proporcionar el compuesto del título puro como un sólido amarillo brillante (1.36g). Las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron in vacuo y el residuo se recristalizó usando metanol para proporcionar el compuesto del título (175mg).

Total del compuesto del título obtenido: 1.805g, 53%. ESI-EM m/z 430 (MH+) . 13-ciclohexil-6- (benciloxicarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo (14, R=bencilo) . En una manera similar la metátesis de cerrado de anillo del 3-ciclohexil-1- (2- (benciloxicarbonil) alil) -2- (2-vinilfenil) -1H-indol-6-carboxilato de metilo (13, R=bencilo) con catalizador de 2da generación Grubbs en cloruro de metileno o dicloruro de etileno hirviendo proporciona el compuesto del título.

ESI-EM m/z 506 (MH+) 13-ciclohexil-6- (carboxi) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-l O-carboxila to de metilo (14a) . Método A: El éster 14 (R=H, 308mg, 0.72mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 mL) y se trató con LiOH (173mg, 7.2mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en H20 (5mL) y se trató con HCl (10% en agua) hasta pH ácido. Se formó un precipitado el cual se colectó por filtración y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo brillante (290mg, 97%). ESI-EM m/z [M+l]=415. Método B: Se agregó paladio en carbono al diez por ciento (200mg) a una solución de 13-ciclohexil-6-(benciloxicarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo (14, R=bencilo, 2.9g) en etanol al 95% (200mL) y acetato de etilo (50mL) . La mezcla se agitó a 22°C y bajo hidrógeno (presión del globo) durante 3 horas. Una porción de la mezcla (50mL) se removió y se filtró para remover el catalizador. La concentración del filtrado en un evaporador rotatorio dejó el compuesto del título (710mg) el cual fue idéntico al producto del Método A, 13-ciclohexil-6 , 1 -dihidro- 6- (carboxi) -5H-indolo [2 , 1-a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo (14b). Método A: El éster intermediario (14, R=H, 53mg, 0.13mmol) en una mezcla 1 : 1 de THF/MeOH (2mL) se trató con una cantidad catalítica de Pd (10% en C) bajo hidrógeno (presión del globo). La mezcla se agitó a 22°C durante 18 horas. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla fina de celite y la solución se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela pálido (50mg, 92%) . ESI-EM m/z 418 (MH+) . Método B: Se agregó paladio en carbono (lg) adicional a la mezcla de reducción del experimento precedente (200mL) . La agitación continuó a 22°C durante 72 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse en un evaporador rotatorio. Una solución del residuo en metanol se purificó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu para proporcionar el compuesto del título (630mg) el cual fue idéntico al producto del Método A.

INTERMEDIARIO 16 2- (2- (tert-butoxicarbonilamino) fenil) -3-ciclohexil) -1H-indol - 6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó como un sólido café pálido al substituir el ácido 2-(tert-butoxilcarbonilamino) fenilborónico por ácido 2-vinilfenilborónico en el Ejemplo 7A. ESI-EM m/z 449 (MH+) . INTERMEDIARIO 17 2- (2- (tert-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexil -l - (2-propenil) -lH-indol-6-carboxila to de metilo. El producto deseado se preparó al substituir el Intermediario 16 por el Intermediario 7A en el Intermediario 8A. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.11-1.56 (m, 13H) , 1.63-1.94 (m, 5H) , 2.09 (m, 1H) , 2.42 (s, 1H) , 3.94 (m, 3H) , 4.09 (m, 1H) , 4.59 (m, J=26.25 Hz, 2H) , 4.78 (m, 1H) , 4.87-5.10 (m, 4H) , 5.52-5.87 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.46 (d, J=6.10 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.55 Hz, lH),8.09(s, 1H) . INTERMEDIARIO 22 1 - (3- (2-bromo fenil) propil) -3-ciclohexil -lH-indol-6-carboxila to de metilo . El hidruro de sodio (129 mg de una dispersión al 95%, 5.1 mmol) se agregó a una solución agitada y enfriada (baño de hielo/agua) del Intermediario 4 (515 mg, 2.0 mmol) en THF (6 mL) . El baño de hielo se removió cuando la evolución vigorosa de H2 se asentó. La agitación continuó durante 6 minutos a temperatura ambiente cuando el baño de enfriamiento se reemplazó. El l-Bromo-2- ( 3-bromopropil) benceno (908 mg, 4.2 mmol) se agregó. El baño de hielo se removió y la agitación continuó a 22°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de amonio saturado seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (agua, salmuera) , se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró hasta un aceite café. El aceite se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (30 g) con hexanos/acetato de etilo (6:4) para proporcionar el producto deseado como un aceite contaminado con el Intermediario 4. Una purificación adicional se dio en una placa de capa delgada de ácido silícico. La placa se eluyó con hexanos/acetato de etilo (100:5). La banda del producto se extrajo con diclorometano. La remoción del solvente proporciona el producto deseado como un aceite viscoso. ESI-EM m/z 455 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.34 (m, 5H) , 1.77 (m, 3H) , 2.12 (m, 4H) , 2.74 (m, 3H) , 3.96 (m, 3H),4.17 (t, J=7.14 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.49 (d, J=8.05 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 7.73 ( , 1H) , 8.03 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 22A 1 - (2 -bromobencil) -3-ciclohexil -lH-indol-6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó como un aceite viscoso en 90% de rendimiento al substituir el 2-bromobromuro de bencilo por l-bromo-2- (3-bromopropil) benceno en el Ejemplo 22. ESI-EM m/z 427 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (m, 5H), 1.77 (m, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 2.83 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) , 6.44 (dd, J=5.67, 3.84 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 7.57 (m, 1H) , 7.67 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 24 1- (2- (benciloxi) etil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo. El Intermediario 4 (1.029 g, 4.0 mmol) se agregó a una suspensión de NaH (192 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 4.8 mmol) en DMF (5 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, se trató con éter de bencil 2-bromoetilo (0.7 mL, 4.4 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se apagó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron (HCl ÍN), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 3:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como un aceite espeso incoloro (1.19 g, 76% de rendimiento) . EM m/z 392 (MH+); RMN (500 MHz, CDC13) d 1.31 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.80 (d, J=13.12 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.79 (t, 7 = 5.34 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33 (t, J=5.49 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 25 3-ciclohexil-l - (2-hidroxietil) -1H- indol - 6-carboxila to de metilo . Una solución del intermediario 24 (1.19 g, 3.04 mmol) en acetato de etilo (50 mL) se trató con Pd al 10% en carbono (0.12 g) . Alrededor de cinco gotas de solución HCl ÍN se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) por tres días. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) . La torta filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo ligero (0.9 g, 98% de rendimiento). EM m/z 302 (MH+); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.22 (m, 1H) , 1.41 (m, 4H) , 1.78 (m, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 2.79 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H), 4.26 (t, J=5.31 Hz, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 7.62 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 27 1 - (2- (2-bromopiridin-3-iloxi) etil) -3-ciclohexil-lH-indol - 6-carboxila to de metilo . Una solución de 2-bromo-3-piridinol (26, 173 mg, 0.995 mmol) en THF (10 mL) se trató con trifenilfosfina (261 mg, 0.995 mmol) y azodicarboxilato de di-tert-butilo (229 mg, 0.995 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.5 hora, se trató con una solución del Intermediario 25 (200 mg, 0.66 mmol) en THF (2.5 mL) , se agitó 18 horas a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar un aceite café el cual se solidificó durante el reposo. La trituración del sólido con metanol proporciona el producto deseado como un sólido gris (175 mg, 58% de rendimiento). EM m/z 457 (MH+) ; XHRMN (300 MHz, CDC13) d 1.22 (m, 1H) , 1.41 (m, 4H) , 1.81 (m, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 2.78 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 4.27 (t, J=4.94 Hz, 2H) , 4.59 (t, J=4.94 Hz, 2H) , 6.92 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.61 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 2H) , 7.93 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 33 3-ciclohexil-2- (4, 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol - 6-carboxila to de metilo . En un matraz secado a la flama equipado con agitador magnético se le agregó [Ir (OMe) (cod) ]2 (150 mg, 0.225 mmol), , 4 ' -di-tert-butil- 2, 2' -bipiridina (dtbpy, 120 mg, 0.45 mmol), y bis (pinacolato) diboro (B2Pin2, 7.62g, 30mmol). El matraz se mojó con N2 y se selló con un septo. El THF anhidro (45 mL) se agregó con una jeringa y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, tiempo durante lo cual la solución se volvió morada obscura. Bajo a flujo de N2, el Intermediario 4 (7.71 g, 30 mmol) se agregó en una porción. El matraz luego se selló rápidamente con un septo y se mojó con N2. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 3 horas, tiempo durante lo cual la solución se volvió café rojiza. La desaparición del color rojo indica que la reacción está completa. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se trató con hexano (10 mL) . El producto cristalino se colectó por filtración, se lavó con acetato de etilo/hexano (1:3), y se secó al aire para proporcionar el producto deseado (4.7 g, 41% de rendimiento) como cristales incoloros. XH RMN (500MHz, CDC13) d 1.36 (s, 6H), 1.05 (s, 9H) , 1.35-1.50 (m, 4H) , 1.70-1.90 (m, 4H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 7.70 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.07 (s, 1H) , 8.55(s, br, 1H, NH) . El licor madre se concentró bajo presión reducida hasta remover substancialmente el subproducto de pinacolborano . El hexano se agregó y el sólido cristalino se colectó, se lavó con acetato de etilo/hexano (1:3) para dar 3.3 g de sólido como una mezcla del producto deseado y el Intermediario 4 que puede reciclarse. INTERMEDIARIO 34 3-bromo-2-vinilpir idina . Una solución de 2,3-dibromopiridina (2.0 g, 8.44 mmol) en DMF (10 mL) se trató con tributil (vinil) estaño (2.94 g, 9.29 mmol), LiCl (1.07 g, 25.32 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (0.296 g, 0.422 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se extrajo con hexanos (3 x 50 mL) . Las capas de hexano combinadas se extrajeron con HCl ÍN. La capa acuosa se neutralizó con NaOH ÍN, se extrajo con hexanos, y los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillento (0.83 g, 53% de rendimiento). EM m/z 184 (MH+) ; :H RMN (300 MHz, CD3OD) d 5.53 (dd, J=10.80, 2.01 Hz, 1H) , 6.33(dd, J=16.83, 1.83 Hz, 1H) , 7.08-7.26 (m, 2H) , 7.96 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H) ; 13C RMN (300 MHz, CD3OD) d 121.9, 122.4, 125.7, 134.9, 142.8, 149.5, 154.5. INTERMEDIARIO 37 3-ciclohexil-2- (2-vinilpiridin-3-il) -lH-índol-6-carboxila to de metilo . Una mezcla del Intermediario 33 (580 mg, 1.51 mmol), Intermediario 34 (362 mg, 1.97 mmol) y LiCl (128 mg, 3.02 mmol) en etanol (6 mL) y tolueno (6 mL) se trató con Na2C03 (1.89 mL de 2M, 3.78 mmol). La mezcla se desgasificó con N3, se trató con Pd(PPh3) (87 mg, 0.0755 mmol), se calentó a 80°C durante 3 horas, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (145 mg, 27% de rendimiento). EM m/z 361 (MH+) *H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.10-1.29 (m, 3H) , 1.63-1.89 (m, 7H) , 2.53 (m, 1H), 3.91 (s,3H), 5.39 (dd, J=10.61, 1.83 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J= 17.02, 2.01 Hz, 1H),6.63 (dd, J=16.83, 10.61 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J=7.68, 1.83 Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H) , 8.07 (d, J=1.10 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H), 8.68 (dd, J=4.76, 1.83Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 38 3-ciclohexil-2- (2-formilfuran-3-il) -lH-indol -6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó al substituir 3-bromo-2-furaldehído por el Intermediario 34 en el Intermediario 37. t RMN (500MHz, CDC13) d 1.40-2.15 (m, 10H) , 3.14 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 7.08 (d, 1H, J=l Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz) , 7.79 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.88 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 8.19 (d, 1H, J=l .0 Hz), 9.87 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 39 2- (3-bromopiridin-2-il) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó (60% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido al substituir la 2, 3-dibromopiridina por el Intermediario 34 en el Intermediario 37. EM m/z 413 (MH+) , 1E RMN (300 MHz, CDC13) d 1.16-1.35 (m, 3H) , 165-1.95 (m, 7H) , 2.72 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 7.22 (m, 1H) , 7.75 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.01 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.64 (dd, J=4.39, 1.46 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 40 l -alil-3-ciclohexil -2- (2-vinilpiridin-3-il) -lH-indol-6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó en 62% de rendimiento como un sólido amarillo al substituir el Intermediario 37 por el Intermediario 7A en el Intermediario 8A. EM m/z 401 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.09-1.36 (m, 3H), 1.51-1.82 (m, 7H) , 2.43 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.30 (dd, J=17.09, 5.19 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1H) , 4.73 (d, J=17.40 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.38 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 6.38-6.53 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=7.32 Hz, 1H) , 7.82 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.27 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 41 3-ciclohexíl-2- (2-vínilfuran-3-il) -lH-indol -6-carboxila to de metilo . Una solución de bromuro de metil trifenilfosfonio (428 mg, 1.2 mmol) en THF anhidro (4 mL) a temperatura ambiente se trató con n-BuLi (1.6 M, 0.70 mL, 1.12 mmol). La sal fosfonio se disuelve gradualmente y la solución se volvió amarilla. Después de 10 minutos, la solución amarilla se transfiere a una solución del Intermediario 38 (176 mg, 0.5 mmol) en THF anhidro (1 mL) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se trató con diclorometano (10 mL) y la mezcla resultante se lavó con HCl ÍN y agua, se secó (Na2S04) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) para proporcionar el producto deseado (95 mg, 54%) como un polvo. XH RMN (300MH, CDC13) d 1.20-2.0 (m, 10H) , 2.73 (m, 1H) , 5.24 (dd, 1H, J=1.2, 11.4 Hz), 5.75 (dd, 1H, J=1.2, 17.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.51 (dd, 1H, 7=11.4, 17.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8. Hz), 8.01 (s, br, 1H, NH) , 8.05 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 41 A l -alil-3-ciclohexil-2- (2-vinilfuran-3-il) -lH-indol-6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó al substituir el Intermediario 41 por el Intermediario 7A e hidruro de potasio por hidruro de sodio en el Intermediario 8A. XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.20-1.90 (m, 10H) , 2.59 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 4.84 (dd, 1H, J=1.2, 17.5 Hz) , 5.05 (dd, 1H, J=1.2, 10.5), 5.15 (dd, 1H, J=1.2, 11.1), 5.68 (dd, 1H, J=1.2, 17.5), 5.74-5.88 (m, 1H) , 6.25 (d, 1H, J=11.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J=11.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.77 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 42 1- (2-amino-2-oxoetil) -2- (3-bromopírídin-2-il) -3-ciclohexil-lH-indol -6-carboxila to de metilo. El producto deseado se preparó en 63% de rendimiento como un aceite claro viscoso al substituir el Intermediario 39 y 2-bromoacetamida por el Intermediario 7A y bromuro de alilo, respectivamente, en el Intermediario 8A. EM m/z 470 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.18-1.40 (m, 3H) , 1.65-1.94 (m, 6H) , 2.05 (m, 1H) , 2.53 (m, J=11.16, 3.84 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.55 (d, J=17.20 Hz, 1H) , 4.70 (d, J=17.57 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=8.42, 1.10Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=4.76 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 46 2-bromo-3-ciclohexil-l - (2-etoxi-2-oxoetil) -lH-indol-6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó al substituir el Intermediario 5 y bromoacetato de etilo por el Intermediario 7A y bromuro de alilo, respectivamente, en el Intermediario 8A. ESI-EM m/z 422 (MH+) . INTERMEDIARIO 53 3-ciclohexil -2- (2-hidroxi fenil) -lH-indol-6-carboxila to de metilo . Una mezcla del Intermediario 5 (600 mg, 1.79 mmol), Intermediario 52 (0.45 mL. 2.15 mmol), y LiCl (300 mg, 3.8 mmol) en NaHC03 ÍN (6 mL) , etanol (12 mL) , y tolueno (12 mL) se desgasificó con una corriente de argón. El Pd(PPh3)4 (90 mg, 0.078 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4/1) para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (450 mg, 72% de rendimiento). ESI-EM m/z 349 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 1.32 (m, 3H) , 1.59 (m, 1H) , 1.81 (s, 4H) , 1.93 (m, 2H) , 2.70 (t, J=12.05 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 5.49 (s, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.31 (d, J=6.71 Hz, 1H) , 7.36 (t, J=7.48 Hz, 1H) , 7.79 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 57A (3- (4- (1 -aminociclopentancarboxamido) fenil) acrila to de (E) -etilo . El EEDQ (593 mg, 2.4 mmol) se agregó a una solución de 3- (4-aminofenil) acrilato de (E) -etilo (417 mg, 2.18 mmol) y ácido 1- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopentanecarboxílico (500 mg, 2.18 mmol) en THF (6 mL) . La solución se agitó a reflujo durante 3-4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl diluido, agua, y salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se filtró. La dilución del filtrado con hexanos resultó en la cristalización de 3-(4-(l- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopentanecarboxamido) fenil) acrilato de (E) -etilo como un sólido amarillo pálido (360 mg, 37% de rendimiento) . ESI-EM m/z 403 (MH+) . El 3- (4- (1- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopentanecarboxamido) -fenil) acrilato de (E) -etilo (350 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL) a 22°C. El TFA (2mL) se agregó y la agitación continuó durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 diluido. La capa de acetato de etilo se lavó (agua) , se secó (Na2S0 ) , se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino: 1E RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (t, J=6.95 Hz, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H) , 4.17 (q, J=6.95 Hz, 2H) , 6.52 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=15.74 Hz, 1H) , 7.71 (m,4H) . INTERMEDIARIO 57B 4-amino-4- ( (4- (3-etoxi -3-oxoprop-l -enil) fenil) carbamoil) piperidin-1 -carboxila to de (E) -tert-butilo . Una solución de ácido 4- ( ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) amino) -1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-carboxílico (1.0 g, 2.14 mmol), 3- (4-aminofenil) acrilato de (E)-etilo (409 mg, 2.12 mmol), y EEDQ (582 mg, 2.35 mmol) en THF (12 mL) se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con HCl diluido, agua, y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (40 g) con diclorometano/acetato de etilo (100:15) para proporcionar el producto protegido por Fmoc impuro como un aceite turbio (900 mg) . Una segunda purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (40 g) con hexanos/acetato de etilo (100:20 hasta 1:1) proporciona el producto protegido por Fm-c como un sólido incoloro: ESI-EM m/z 640 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.30 (t, J=7.14 Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 2.00 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 3.75 (m, J=13.91 Hz, 2H) , 3.75 (d, J=13.91 Hz, 2H), 4.22 (q, J=6.95 Hz, 2H) , 4.54 (d, J=5.86 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.33 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.35 (t, J=7.50 Hz, 2H) , 7.45 (s, 4H) , 7.52 (d, J=7.68 Hz, 2H), 7.60 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=7.68 Hz, 2H) , 9.06 (s, 1H) . El compuesto precedente (350 mg) se disolvió en DMF (2 mL) a 22°C. Una solución etanólica de dimetilamina (0.5 mL de 33%) se agregó al agua (0.5 mL) . La solución resultante se agregó a la solución de DMF. Después de alrededor de 1 hora, el precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con metanol seguido por éter de dietilo para proporcionar el producto deseado (125 mg. 55% de rendimiento). ESI-EM m/z 360 (MH+) ; H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.24 (t, J=7.14 Hz, 3H) , 1.39 (m, 11H) , 3.14 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 4.17 (q, J=6.95 Hz, 2H), 6.52 (d, J=15.74 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=16.10 Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.78 Hz, 2H) , 7.74 (m, 2H) . INTERMEDIARIO 76 2-bromo-l - (2-tert-butoxi-2-oxoetil) -3-ciclohexil-lH-indol -6-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó en 89% de rendimiento como un sólido cristalino café al substituir el Intermediario 5 y bromoacetato de tert-butilo por el Intermediario 7A y bromuro de alilo, respectivamente, en el Intermediario 8A. ESI-EM m/z 452 (MH+) ; 1E RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.44 (m, 12H) , 1.73 (m, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 5.12 (s, 2H) , 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H) , 8.16 (s, 1H) . INTERMEDIARIO 77 1 - (2-tert-butoxi -2-oxoetil) -2- (2- (tert-butoxicarbonilamino) fenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxila to de metilo . La substitución del Intermediario 15 por ácido 2-vinilfenilborónico en el Ejemplo 7A, proporciona una mezcla del producto deseado (60%) y 1- (2-tert-butoxi-2-oxoetil) -2- (2-aminofenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (40%) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Una muestra del 72 puro se aisló de un experimento similar corrido a una escala más pequeña. ESI-EM m/z 563 (MH+) ; lñj RMN (500 MHz, CDC13) d 1.26 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) , 1.43 (m, 9H), 1.45-1.82 (m, 6H) , 1.88 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.50 (d, J=5.80 Hz, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 7.10 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.45 (m, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.22 (d, J=8.24 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 72 N- (1 -cianociclopentil) -13-ciclohexil-7H-indolo [2 , 1 -a ] [2 ]benzazepin-10-carboxamida . Una solución del Ejemplo 15 (600 mg, 1.68 mmol) en DMF (8.4 mL) y DIPEA (1.75 mL, 10.1 mmol) se trató con TBTU (674 mg. 2.10 mmol). La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 minutos, se trató con 1-aminociclopentanecarbonitrilo (370 mg, 3.36 mmol), se agitó a 22°C durante 18 horas, y se trató con HCl 1M (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1:4 acetato de etilo/hexanos proporciona el producto deseado (612 mg, 81%) como un aceite amarillo. EM m/z 450 (MH+) ; ? RMN (300 MHz, CDC13) d 1.12-1.65 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.87-1.99 (m, 4H) , 2.05 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 4.18 (amplio m, 1H) , 4.89 (amplio m, 1H) , 6.35 (dd, J=l 1.4, 3.0 Hz 1H), 6.42 (s, 1 NH) , 6.80 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.87 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H) . INTERMEDIARIO 73 N- [1 - [ (Z) -amino (hidroxiimino) metil] ciclopentil] -13-ciclohexil - 7H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepin-10 -carboxamida . Una solución del Intermediario 72 (290 mg, 0.645 mmol) en etanol (6.4 mL) se trató con NH2OH acuoso al 50% (0.085 mL, 1.29 mmol) . La solución resultante se agitó a 90°C durante 3 horas. El HCl 1M (15 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 30 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (299 mg, 96%) como un aceite amarillo. EM m/z 483 (MH+) ; ? RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.13-1.61 (m, 6H) , 1.72-2.29 (m, 10H) , 2.40 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 4.22 (amplio m, 1H) , 5.10 (amplio m, 1H) , 6.48 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H) , 6.90 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.39-7.52 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H) . EJEMPLO 1 (compuesto 9, R2=H) (EC50=C*) 13-ciclohexil - 7H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxila to de metilo . El catalizador de 2da generación Grubbs (85 mg, 0.1 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 8A (800 mg, 2.0 mmol) en 100 mL de diclorometano bajo Ar. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con diclorometano/hexanos (1:2) para dar 520 mg (70%) del producto deseado como un sólido incoloro. ESI-EM m/z 371 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 0.97-2.11 (m, 10H) , 2.86 (m, 1H) , 3.95 (m, 3H) , 4.21 (s, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 6.82 (d, J=10.38 Hz, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.72 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) . EJEMPLO 2 (compuesto 10, R2=H) (IC50=A*, EC50=C*) 13-ciclohexil -6, 7-dihidro-5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxila to de metilo . Método A: El paladio en carbono (60 mg de 10%) se agregó a una solución del Ejemplo 1 (60 mg, 0.16 mmol) en 60 mL de etanol y 10 mL de acetato de etilo. El recipiente de reacción se mojó con H2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) por 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (60 mg, 100% de rendimiento) como un sólido incoloro. ESI-EM m/z 373 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.22 (m, 1H) , 1.39 (m, 2H), 1.65 (m, J=12.51 Hz, 1H) , 1.76 (d, J=8.85 Hz, 2H) , 1.91 (d, J=11.90Hz, 1H) , 1.91 (d, J=11.90 Hz, 1H) , 2.06 (m, 3H) , 2.38 (m, lH),2.56(m, 1H) , 2.68 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.97 (m, 3H) , 4.43 (dd, J=14.34, 6.71 Hz, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.73 (dd, J=8.54, 1.53 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) . Método B: El tet raqui s ( tri fenil fos fina ) paladio ( 0 ) (11 mg, 0.01 mmol) se agregó a una mezcla, bajo argón, del Intermediario 22 (21.9 mg, 0.048 mmol) y acetato de potasio (4.7 mg, 0.048 mmol) en N,N-dimet ilacetamida (0.6 mL) en un vial de microondas. La mezcla se procesó en microondas durante 30 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se filtró. El filtrado se inyectó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu. El eluyente de metanol se removió de la fracción apropiada. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó (agua, salmuera), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado.

EJEMPLO 3 (compuesto 11, R=H) (IC50=B*, EC5o=E*; Ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [2 , 1 -a ] [2] benza zepin-10-carboxílico . El Ejemplo 2 (60 mg, 0.16 mmol) se disolvió en una mezcla de 1 mL de cada uno de THF, metanol, y NaOH ÍN. La mezcla se procesó en microondas a 100°C durante 10 minutos. Después de remover los solventes orgánicos, la mezcla se hizo acida con HCl diluido y el sólido precipitado se extrajo en acetato de etilo. La remoción del solvente y la cristalización del residuo a partir de metanol proporciona el producto deseado como un sólido amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.07-2.10 (m, 10H) , 2.34 (m, 2H) , 2.60-2.90 (m, 2H) , 3.19-3.65 (m, 2H) , 4.58 (d, J=8.78 Hz, 1H) , 7.41 (m, 4H) , 7.60 (m, 1H) , 7.86 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) , 12.57 (s, 1H) . EJEMPLO 4 (compuesto 9, R2=3-PhCH20-) (EC50=C*) 13-ciclohexil-3-benciloxi -7H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxila to metilo . El producto deseado se preparó como cristales incoloros al substituir el Ejemplo 8B por el Ejemplo 8A en el Ejemplo 1 y recristalización a partir de metanol (80% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.59 (m, 10H) , 2.84 (m, 1H) , 3.90 (m, 3H) , 4.21 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 5.15 (s,2H), 6.29 (m, 1H) , 6.76 (d, J=10.38 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 7.72 (m, 1H) , 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) . EJEMPLO 5 (compuesto 10, R2=3-OH) (EC50=C*) 13-ciclohexil-3-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-indolo [2 , 1 -a] [2 ]benzazepin-10-carboxila to de metilo . El Ejemplo 4 (87 mg) se agregó a una mezcla de THF (10 mL) y metanol (10 mL) en una botella Parr bajo argón. El paladio en carbono (30 mg de 10%) se agregó y la mezcla se agitó con H2 a 50 psi (3.51 Kg/cm2) por 3 horas. La remoción del catalizador dejó un residuo el cual cuando se macera con hexanos proporciona el producto deseado como un sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.40-2.02 (m, 10H) , 2.35 (m, 1H) , 2.56 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.97 (m, 3H) , 4.42 (m, 1H) , 5.03 (m, 1H), 6.84 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) . EJEMPLO 6 (IC50=A*, EC50=C*) l l -ciclohexil -6H-isoindolo [2 , 1 -a] indol-3-ca rboxi la to de metilo . El acetato de paladio (40 mg, 0.18 mmol) se agregó a una mezcla, bajo argón, del Intermediario 22A (130 mg, 0.31 mmol) y acetato de potasio (61 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un vial de microondas. La mezcla se procesó en microondas durante 20 minutos a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó (3x con agua, lx con salmuera), se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo negro. Una solución del residuo en diclorometano se aplicó a una placa de capa delgada de ácido silícico. La placa se eluyó con hexanos/acetato de etilo (95:5), se secó, y se eluyó de nuevo con hexanos/acetato de etilo (90:10). La banda que contiene el producto se extrajo con diclorometano. El solvente se removió y el residuo se cristalizó a partir de metanol para proporcionar el producto deseado. ESI-EM m/z 346 (MH+) , XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45 (m, 3H) , 1.92 (m, 7H) , 3.18 (m, 1H), 3.92 (s. 3H) , 5.07 (s, 2H) , 7.30 (t, J=7.50 Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) . EJEMPLO 7 (IC50=B*, EC50=C*) Ácido ll -ciclohexil-6H-isoindolo [2 , 1 -a] indol-3-carboxilico . Una mezcla del Ejemplo 6 en etanol (8 mL) y NaOH ÍN (2.0 mL) se agitó a reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se hizo acida con HCl ÍN (2.1 mL) y se concentró parcialmente. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua, se disolvió en metanol, y se filtró. El filtrado se concentró por ebullición hasta alrededor de 0.4 mL, y se diluyó con éter de dietilo. El precipitado resultante se colectó por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro. ESI-EM, ambos iones positivo y negativo son consistentes para PM 331, XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.42 (m,3H), 1.86 (m,7H), 3.14 (m, J=12.05, 12.05 Hz, 1H) , 5.01 (s,2H), 7.21 (t, J=7.48 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=7.48 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=7.63 Hz, 1H) , 7.58 (s, 2H) , 7.73 (d, J=7.63 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) . EJEMPLO 8 (IC50=A*, EC50=D*) ll -ciclohexil -6-hidroxi-6H-isoindolo [2 , 1 -a] indol- 3-carboxila to de metilo . El producto deseado se preparó como un sólido cristalino color canela al substituir el ácido 2-formilfenilborónico por ácido 2-vinilfenilborónico en el Intermediario 7A (83% de rendimiento) . El compuesto existe como el hemi-aminal como se muestra por los datos espectrales. ESI-EM m/z 360 (MH+) , XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.49 (m, 3H) , 1.83 (m, J=13.17 Hz, 7H) , 3.21 (m, 1H) , 3.88 (m, 3H), 6.64 (m, 1H) , 7.28 (d, J=8.78 Hz, 1H) , 7.40 (t, J=7.14 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=7.14 Hz, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.83 (m, 2H) , 8.21 (s, 1H) . EJEMPLO 9 Ácido (±) -13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxílico . El TBTU (69 mg, 0.22 mmol) se agregó a una solución agitada del 14b racémico (60 mg, 0.0.144 mmol), morfolina (19 µL, 0.22 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (300 µL, 1.7 mmol) en DMF (3mL). La mezcla se agitó a 22°C durante 18 horas. La solución resultante se inyectó en un cromatógrafo líquido preparativo Shimadzu. El producto que contiene la fracción se concentró en un Speed Vac® para dar el 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6- (morfolinilcarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo como un sólido incoloro (60 mg, 86 %) . ESI-EM m/z 487 (MH+) . El hidróxido de sodio (200 µL, 0.2 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo precedente (60 mg, 0.127 mmol) en metanol (1.2 mL) y tetrahidrofurano (1.2 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 10 minutos en un aparato de microondas, tiempo al cual el vial se enfrió y NaOH adicional se agregó (200 µL, 0.2 mmol). La solución se calentó por otros 5 minutos a 90°C cuando la CL/EM mostró la hidrólisis completa del éster. La solución se hizo acida con ácido clorhídrico diluido para precipitar el ácido crudo. El sólido se colectó y se purificó en el cromatógrafo líquido preparativo Shimadzu. El producto que contiene la fracción se concentró en un Speed Vac® para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (50 mg, 83%). ESI-EM m/z 473 (MH+) , XH RMN (500 MHz. CD3OD) d 1.24-1.35 (m, 1 H) , 1.40-1.55 (m, 2 H) , 1.60-1.68 (m, 1 H) , 1.77-2.22 (m, 6 H) , 2.76 (m, 1 H) , 2.88-3.04 (m, 1 H) , 3.44-3.51 (m, 1 H) , 3.58-3.93 (m, 9 H) , 4.47-4.59 (m, 1 H) , 4.89 (m, 1 H) , 7.31-7.43 (m, 1 H) , 7.47 (m, 3 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) . Resolución óptica del ácido (±) -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxílico . Una solución del ácido racémico (1.7mg) en etanol (lmL) se inyectó en una columna Chiralpak® AD (20 x 250mm, 5µm) . La columna se eluyó con una mezcla de 70% heptano y 30% etanol a una relación de flujo de lOmL/min por 60 minutos para dar una separación completa de los enantiómeros. Un total de tres inyecciones se hacen. Las fracciones que contiene los enantiómeros se combinaron y se concentraron para proporcionar los isómeros como sólidos incoloros. Enantiómero 1 (2.5mg), tiempo de retención 14.5 minutos, ESI-EM m/z 487 (MH+) ; enantiómero 2 (2.5mg), tiempo de retención 42.8 minutos, ESI-EM m/z 487 (MH+) . EJEMPLO 10 13-ciclohexil-6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepina-10-carboxila to de metilo . El TBTU (145mg, 0.45 mmol) se agregó a una solución agitada de 14a (R=H, 125mg, 0.30 mmol), morfolina (26 µL, 0.30 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (200 µL, 1.15 mmol) en DMF (2mL) . La mezcla se agitó a 22°C durante 20 minutos. La solución resultante se inyectó en un cromatógrafo líquido preparativo Shimadzu. El producto que contiene la fracción se concentró en un Speed Vac® para dar el metilo del ácido 13-Ciclohexil-6- (morfolinilcarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2]benzazepin-10-carboxílico como un sólido amarillo (64mg, 44%). ESI-EM m/z 487 (MH+) , XHRMN (500 MHz, CDC13) d 1.21 (m, 1 H) , 1.34-1.55 (m, 3 H) , 1.77 (m, 2 H) , 1.91 (m, 1 H) , 2.06 (m, 3 H) , 2.83 (m, 1 H), 2.97-3.85 (m, 8 H) , 3.97 (s, 3 H) , 4.45 (m, 1 H) , 5.07 (m, 1 H) , 6.89 (s, 1 H) , 7.41 (d, 1 H) , 7.49 (m. 2 H) , 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H) , 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) . EJEMPLO 11 Ácido 13-Ciclohexil-6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepin-10-carboxílico. El hidróxido de sodio (84 µL, 0.084 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo precedente (25 mg, 0.052 mmol) en metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 15 minutos en un aparato de microondas. La solución se hizo acida con ácido clorhídrico diluido para precipitar el ácido crudo. El sólido se colectó y se purificó en el cromatógrafo líquido preparativo Shimadzu. El producto que contiene la fracción se concentró en un Speed Vac para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (17.3 mg, 71%). ESI-EM m/z 471 (MH+) , 2H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 1.14 (m, 1 H) , 1.43 (m, 3 H), 1.70 (m, 2 H) , 1.89 (m, 1 H) , 2.05 (m, 3 H) , 2.79 (t, J=15.87 Hz, 1 H) , 3.49 (m, 8 H) , 4.27 (m, 1 H) , 5.17 (m, 1 H) , 7.01 (s, 1 H), 7.52-7.65 (m, 5 H) , 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 12.62 (s, 1 H) . EJEMPLO 12 (compuesto 28) 13-ciclohexil-6, 7-dihidropirido [2', 3' :6, 7] [1,4] oxazepino [4, 5-a] indol-10-carboxilato de metilo 13-ciclohexil-6, 7-dihidropirido [2 ' , 3 ' : 6 , 7] [1 , 4] oxazepino [ 4 , 5-a] indol- 10-carboxila to de metilo . Una mezcla del Intermediario 27 (174 mg, 0.38 mmol), acetato de potasio (75 mg, 0.76 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol), y dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado se calentó a 160°C durante 5 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo ligero (60 mg, 42% de rendimiento). EM m/z 377 (MH+) ; *H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.30-1.65 (m, 5H) , 1.69-2.07 (m, 5H) , 3.40 (m, 1H) , 3.91 (m, 3H) , 4.35 (m, 2H) , 4.54 (t, J=5.49 Hz, 2H) , 7.28 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.54 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H) . EJEMPLO 13 (compuesto 29) (EC50=E*) Ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidropirido [ 2 ' , 3 ' : 6 , 7] [1 , 4] oxazepino [4 , 5-a] indol-10-carboxílico . El hidróxido de sodio (1.0 mL de 2N) se agregó a una solución del Ejemplo 9 (60 mg, 0.16mmol) en THF/metanol (1.5 mL de cada uno). La mezcla se procesó en microondas a 100°C durante 15 minutos. La mezcla se concentró parcialmente. El pH del residuo acuoso se ajustó hasta 4-5 con HCl ÍN. El sólido se colectó por filtración y se secó para proporcionar el producto deseado (58 mg, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. EM m/z 363 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.42 (m, 3H) , 1.80 (m, 1H) , 1.84-1.94 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 2H) , 3.34 (m, 1H) , 4.50 (t, J=5.49 Hz, 2H) , 4.59 (t, J=5.49 Hz, 2H) , 7.54 (dd, J=8.24, 4.88 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H) , 7.98 (d, J=8.24 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H), 8.58 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1H) ; 13C RMN (500 MHz, CD3OD) d 26.4, 27.3, 33.1, 36.3, 41.3, 74.7, 111.6, 120.0, 121.3, 122.7, 124.5, 124.9, 130.5, 132.0, 134.8, 135.9, 144.5, 145.4, 151.8, 170.0.

EJEMPLO 14 (compuesto 45) (IC50=A*, EC50=C' 13-ciclohexil - S , 7 -dihidro- 6-oxo-5H-pirido [3 f , 2 ' : 5 , 6] [1 , 4] diazepino [ 1 , 7-a ] indol -10 -carboxila to de metilo . El Intermediario 42 (500 mg, 1.06 mmol), Xanphos (92 mg, 0.16 mmol), Pd2(dba)3 (97 mg, 0.106 mmol), y Cs2C03 (518 mg, 1.59 mmol) se agregaron a un tubo de reactor de microondas. El tubo se mojó con nitrógeno, se selló, y se trató con 1,4 dioxano (10 mL) . La mezcla se calentó a 100°C durante 5 horas en el reactor de microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en Si02 (sistema Horizon™ HPFC) usando 2% acetato de etilo/hexanos hasta 60% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (235 mg, 57% de rendimiento). EM m/z 390 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 1.30-1.51 (m, 3H) , 1.11-1.98 (m, 5H) , 2.01-2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 7.52 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1H) , 7.80 (m, 1H),8.01 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.64 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1H) . EJEMPLO 15 (IC50=B*, EC50D*) Ácido 13-ciclohexil - 6 , 7-dihidro- 6-oxo-5H-pirido [3 f , 2 ' : 5 , 6] [1 , 4 ] dia zepino [ 1 , 7-a ] indol -10-ca rboxí l i co . Una solución del Ejemplo 11 (180 mg, 0.462 mmol) en piridina (7 mL) se trató con Lil (186 mg, 1.39 mmol), se calentó a 180°C en un reactor de microondas por 2.5 horas, se diluyó con agua, y se ajustó hasta pH 4-5 con HCl ÍN. El precipitado se colectó por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido café pálido (170 mg, 98% de rendimiento). EM m/z 376 (MH+) ; ?H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.43 (m, 3H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.37 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H), 7.52 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1H),8.27 (s, 1H) , 8.62 (dd, J=4.58, 1.53Hz, 1H), 10.44 (s, 1H) . EJEMPLO 16 (IC50=A*, EC50=C*) Acido 6-etil-9-metil -12-ciclohexil-indolo [2 , 1 - a] isoquinolina-6 , 9-dicarboxílico. Una mezcla del Intermediario 46 (43 mg, 0.01 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (18 mg, 0.12 mmol), y [(Ph)3P] Pd (12 mg, 0.01 mmol) en Na2C03 (1.2 mL de 1 N) , etanol (2 mL) , y tolueno (2 mL) se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó (agua) , se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea en Si02 con hexanos-acetato de etilo (4:1) seguido por una purificación final en la CLAR preparatoria Shimadzu usando un gradiente de 30% metanol/agua que contiene 0.1 % TFA hasta 100 % metanol durante 12 minutos a una relación de flujo de 40 mL por minuto, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo: ESI-EM m/z 430 (MH+) , ?H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.23-1.60 (m, 6H) , 1.90 (m, 1H), 2.01 (m, 4H) , 2.22 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.95 (m, 3H) , 4.60 (m, 2H), 7.12 (d, J=5.19 Hz, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.95 (dd, J=8.70, 1.37 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.54 Hz, 1H) , 8.33 (m,2H) . EJEMPLO 17 (compuesto 54) 13-ciclohexil-6 , 7 -dihidro indo lo [1,2-d] [ 1 , 4 ] benzoxazepin-10-carboxilato de metilo. El BEMP (0.155 mL, 0.5 mmol), y 1 , 2-dibromoetano (21 µL, 0.24 mmol) se agregaron a una solución del Intermediario 53 (70 mg, 0.2 mmol) en DMF (6 mL) . La solución se procesó en microondas durante 20 minutos a 120°C y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3x), salmuera (3x), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (10:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (60 mg, 80% de rendimiento). ESI-EM m/z 375 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.38 (m, 3H), 1.60 (m, 1H) , 1.86 (m, 4H) , 2.06 (m, 2H), 2.97 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.30(t, J=5.5 Hz, 2H) , 4.51 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H), 7.42 (m, 2H) , 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H) ,8.07 (s, 1H) . EJEMPLO 18 (compuesto 62) (IC50=A*, EC50=D*) Ácido 13-cicl ohexil - 7H-indolo [2 , 1 -a ] [2 ] benza zepina -1 0-ca rboxi l i co . Una mezcla del Ejemplo 1 (371 mg, 1 mmol) en THF (4 mL), metanol (3mL), y LiOH 1.7M (3 mL, 5.1 mmol) se agitó a reflujo durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se hizo acida con HCl diluido. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua fría, y se secó para proporcionar 324 mg del producto deseado (91% de rendimiento). ESI-EM m/z 358 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.37-2.05 (m, 10H) , 2.78 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H) , 6.39 (m, 1H), 6.89 (d, J=10.61 Hz, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 7.60 (m, 1H) , 7.88 (d, J=8.78 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 12.59, (s, 1H) . EJEMPLO 19 (compuesto 64) (IC50=B*, EC50=E*) 13-ci cl ohexi l -N- (dimet i lam ino sul fonil) - 7H-indolo [2, 1 -a ] [2 ] benza zepin -10-carboxamida . Una mezcla del Ejemplo 15 (50 mg, 0.14 mmol), N, N-dimetilsulfamida (21 mg, 0.17 mmol), 4- (dimetilamino) piridina (17 mg, 0.14mmol), y clorohidrato de 1- [ 3- (dimetilammo) propil ] -3-etilcarbodiimida (40 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (1 mL) y DMF (1 mL) se agitó durante 18 horas a 22°C. La mezcla se vació en acetato de etilo y ácido acético acuoso diluido. La capa de acetato de etilo se lavó (agua, salmuera), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el producto deseado (17 mg. 26% de rendimiento) como cristales amarillo pálido. ESI-EM m/z 358 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.20-2.30 (m, 10H) , 2.81 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.47 (m, 2H), 4.11 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.80 (d, J=10.61 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.51 (m, 1H) , 7.89 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) . EJEMPLO 20 (compuesto 78) (IC50=A*, EC50=D*) 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1 , 2-d] [1 , 4 ] benzodiazepin-10-carboxilato de metilo . La mezcla descrita en el Intermediario 77 (7.1 g) se disolvió en TFA (30 mL) y diclorometano (30 mL) . La solución se agitó durante 1 hora a 22°C y se concentró. La CL/EM mostró que alrededor del 8% del éster de tert-butilo no ciclizado quedó. La goma roja restante se disolvió en TFA puro (30 mL) . La solución se agitó durante 1 hora a 55°C y se concentró hasta secarse. El ácido acético (50 mL) se agregó y el matraz se sumergió en un baño de aceite caliente (120°C) durante 3 minutos. El producto cristalizado resultante se colectó por filtración, y se lavó con ácido acético y éter de dietilo (2 x) para proporcionar 4. lg del producto deseado. ESI-EM m/z 389 (MH+) 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.44 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) , 2.07 (m, 3H) , 2.92 (m, 1H) , 3.97 (m, 3H) , 4.53 (m, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 7.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.57 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) . EJEMPLO 21 (compuesto 80) (IC50=B*, EC50=E*) Ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [ 1 , 2-d] [1 , 4] benzodiazepina -10-carboxíli co . El Ejemplo 17 (200 mg) se disolvió en una mezcla de metanol (6 mL) y THF (6mL) . El NaOH (3 mL de ÍN) se agregó y la mezcla se procesó en microondas a 100°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo acida con HCl ÍN, y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con HCl ÍN (3x) y se concentró. El ácido acético (5 mL) se agregó al residuo. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora, tiempo durante lo cual el producto deseado se cristalizó. El sólido se colectó por filtración y se lavó con metanol (2x) para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (150 mg, 78% de rendimiento). ESI-EM m/z 375 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 1.53 (m, 1H), 1.78 (m, 2H) , 2.04 (m, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 4.55 (d, J=14.65 Hz, 1H), 5.07 (d, J=14.95 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 12.34 (s, 1H) . EJEMPLO 22 (IC50=B*, EC50=E*) Ácido 13-ciclohexil -6, 7-dihidro-6-oxo-5-metil -5H-indolo [1 , 2-d] [1 , 4 ] benzodia zepina - 10-ca rboxílico . El yodometano (1.7 µL, 0.027 mmol) se agregó a una mezcla agitada de BEMP (8.2 µL, 0.027 mmol) y el Ejemplo 17 (8.6 mg, 0.022 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 20 minutos cuando la CL/EM indicó que la alquilación está completa. La solución de DMF se inyectó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu. La fracción apropiada de la cromatografía se concentró para proporcionar el éster alquilado. ESI-EM m/z 403 (MH+) .

La hidrólisis del éster siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 proporciona el producto deseado como una película incolora. ESI-EM m/z 389 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.27-1.39 (m, 1H) , 1.44-1.59 (m, 2H) , 1.61-1.72 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H) , 1.95-2.04 (m, 1H) , 2.05-2.24 (m, 3H) , 2.97-3.08 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 4.52 (d, J=14.65 Hz, 1H) , 5.06 (d, J=14.65 Hz, 1H) , 7.47-7.53 (m, lH) , 7.60-7.68 (m, 3H) , 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) . EJEMPLO 23 (IC50=A*, EC50=E*) Ácido 3- [l - [ [ (13-ciclohexil- 7H-indolo [2 , 1 -a] [2] benz azepin -10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -1 , 2, 4-oxadiazol -5-butanoi co . Una solución del Intermediario 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) en CHC13 (0.50 mL) y DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) se trató con dihidro-3H-piran-2, 6-diona (10.0 mg, 0.082 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas Emrys a 130°C durante 15 minutos. El HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexanos proporciona el producto deseado (13 mg. 52%) como una pasta amarilla. EM m/z 579 (MH+) ; *H RMN (300 MHz, CDC13) d 1.16-1.62 (m, 6H) , 1.77 (m,2H), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.11 (m, 2H) , 2.16 (t, J=2.0, 14.0, 14.0 Hz, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.83 (m, 1H) , 4.13 (amplio m, 1H) , 2.90 (1, J=2.0, 14.0, 14.0 Hz, 2H) , 4.90 (amplio m, 1H) , 6.22 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H) , 6.79 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H), 7.58 (m, 1H) , 7.84 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H) . EJEMPLO 24 (IC50=A*, EC50=E*) Ácido 4- [3- [1 - [ [ (13-ciclohexil - 7H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepin-10-íl) carbonil] amino] ciclopentil] -1 , 2, 4-oxadiazol -5-il ] -benzoico . Una solución del Intermediario 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) en CHC13 (0.50 mL) y DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) se trató con 4- (clorocarbonil) benzoato de metilo (16.0 mg, 0.082 mmol) . La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas Emrys a 130°C durante 15 minutos. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, se trató con NaOH 1M (1.0 mL) y metanol (2.0 mL) , y se agitó a 22°C durante 6 horas. El HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexanos proporciona el producto deseado (12 mg, 43%) como una pasta amarilla. EM m/z 613 (MH+) ; 1H RMN (300MHz, CDC13) d 1.09-1.66 (m, 6H) , 1.81 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 4H) , 2.08 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 4.18 (amplio m, 1H) , 4.89 (amplio m, 1H) , 6.33 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H) , 6.80 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.29 (d, J=8.2 Hz, 2H) . EJEMPLO 25 (IC50=A*, EC50=E*) Ácido 3- [4- [3- [1- [ [ (13-ciclohexil-7H-indolo[2,l-a ] [2 ] benzazepin- 10-il) carbonil ] amino] ciclopentil ] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il] fenil] - (2E) -2-propenoico . Una solución del Intermediario 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) en CHC13 (0.50 mL) y DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) se trató con 3-(4-(clorocarbonil) fenil ) acrilato de (E)-metilo (19.0 mg, 0.082 mmol) . La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas Emrys a 130°C durante 15 minutos. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, se trató con NaOH 1M (1.0 mL) y metanol (2.0 mL) , y se agitó a 22°C durante 6 horas. El HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexanos proporciona el producto deseado (15 mg, 54%) como una pasta amarilla. EM m/z 639 (MH+ ), XHRMN (300MHz, CDC13) d 1.10-1.65 (m,6H), 1.81 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (amplio m, 1H), 4.90 (amplio m, 1H), 6.33 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.63 (d, J=14Hz, 2H), 6.79 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, J=14 Hz, 2H) , 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 2H) .

EJEMPLO 26 (IC50=A*, EC50=E*) Ácido 3- [3- [3-[l-[ [ (13-ciclohexil-7H-indolo[2,l-a] [2]benzazepín-l 0-il) carbonil ] amino] ciclopent il] -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il ] fenil ]- (2E) -2-propenoico . Una solución del Intermediario 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) en CHC13 (0.50 mL) y DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) se trató con 3-(3-( clorocarbonil ) fenil ) acrilato de (E)-metilo (19.0 mg, 0.082 mmol) . La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en un microondas Emrys a 130°C durante 15 minutos. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, se trató con NaOH 1M (1.0 mL) y metanol (2.0 mL) , y se agitó a 22°C durante 6 horas. El HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna instantánea en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexanos proporciona el producto deseado (18 mg, 67%) como una pasta amarilla. EM m/z 639 (MH+) ; *HRMN (300 MHz,CDCl3) d 1.12-1.59 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H), 2.40 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H), 2.82 (m, 1H) , 4.13 (amplio m, 1H), 4.87 (amplio m, 1H) , 6.22 (dd, J=11.4, 3.0 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J=14 Hz, 1H), 6.74 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.43-7.52 (m, 3H) , 7.49 (m, 2H), 7.62 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6, 1H), 8.21 (s, 1H) . EJEMPLO 27 (IC50=A*, EC50=E*) 3-[4-[l-[ [ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo[2,l-a] [2]benzazepin-10-il) carbonil ] amino] ciclopentil] fenil] - (2E) -propenoato de etilo. El TBTU (44.7 mg. 0.14 mmol) se agregó a una solución agitada del Intermediario 57A, TEA (56 mg, 0.56 mmol), y el Ejemplo 3 (50 mg, 0.14 mmol) en DMSO (1 mL) a 22°C bajo argón. La mezcla se agitó durante 2.5 horas cuando la CL/EM indicó que el acoplamiento se completó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua (3x) , HCl diluido, y salmuera. La solución se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Una solución del residuo en diclorometano se aplicó a una placa de capa delgada de gel de sílice. La placa se eluyó con diclorometano/acetato de etilo (150:10). La concentración de un extracto de la banda apropiada proporciona el producto deseado como un sólido incoloro (34.3 mg, 38% de rendimiento). EM m/z 644 (MH+) ; ?E RMN (300 MHz, CDC13) d 1.31 (t, J=7.14 Hz, 3H) , 1.37-2.70 (m, 22H) , 2.91 (d, J=4.03 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H) , 4.24 (q, J=6.95 Hz, 2H) , 4.43 (dd, J=14.27, 5.86 Hz, 1H) , 6.34 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 7.35 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 2H) , 7.61 (m, 3H) , 7.88 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) . EJEMPLO 28 Ácido 3-[4-[l-[[ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo[2, l-a] [2]benzazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] fenil] - (2E) -propenoico. Una mezcla del Ejemplo 27 (249 mg, 0.387 mmol) en THF (3 mL) , metanol (3 mL) , y LiOH (6 mL de 0.65N) se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H20 frío (20 mL) y se hizo acida con HCl al 37% (1 mL) para formar un precipitado. El sólido se colectó y se lavó con H20 frío. El sólido húmedo se cristalizó a partir de metanol para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (191 mg, 80% de rendimiento). ESI- EM m/z 616 (MH+) ; ?E RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20-2.34 (m, 17H) , 2.35 (s, 4H) , 2.79 (m, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H), 6.38 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.50 (d, J=16.10 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.78 Hz, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.82 (d, J=8.42 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=27.45 Hz, 2H) , 9.64 (s, 1H) , 12.19 (s, 1H) EJEMPLO 29 ( IC50=B* , EC50=F* ) Ácido 2-propenoico, 3- [4-[ [ [4-[ [ (13-ciclohexil-6 , 7-dihidro-5H-indolo[2,l-a] [2 ] benzazepin-10-il) carbonil] amino] -4-piperidinil ] carbonil] amino] fenil ]- (2E) -. El TBTU (97 mg, 0.30 mmol) se agregó a una solución agitada del Intermediario 57B, (120 mg, 0.287 mmol), TEA (116 mg, 1.15 mmol), y el Ejemplo 3 (103 mg, 0.0.287 mmol) en DMSO (1.2 mL) a 22°C bajo argón. La solución se agitó durante 1 hora y se diluyó con agua. El sólido precipitado se colectó por filtración y se secó para proporcionar el producto acoplado completamente protegido (219 mg) . ESI-EM m/z 759 (MH+) . El sólido crudo (205 mg) se agregó a una solución agitada de diclorometano (1.5 mL) y TFA (1.5 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la solución se concentró. El THF (1.5 mL) , metanol (1.5 mL) , y LiOH (1.5 mL de 1.4N) se agregaron al residuo. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 minutos y se almacenó 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se hizo acida con HCl diluido. El gel resultante se colectó, se lavó con agua fría, y se purificó en un cromatógrafo líquido preparatorio Shimadzu. La concentración parcial del eluido resulta en la precipitación del producto deseado (17.1 mg) como un sólido incoloro (sal de adición mono acida con TFA) . ESI-EM m/z 631 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.99-1.16 (m, 14H) , 2.37 (s, 6H) , 3.56 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H), 6.37 (d, J=15.3 Hz, 1H) , 7.52 (m, 11H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H, ) 8.47 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) .

Al substituir los materiales de partida y reactivos apropiados en los procedimientos descritos arriba, los siguientes compuestos se prepararon: TABLA 97-142 *IC50: A>1 µM; B 0.1 µM - 1 µM (método estándar); EC50: OlO µM; D 1 µM - 10 µM; E 0.1 µM - 1 µM; F <0.1 µM (método de luciferaza) . La siguiente tabla contiene compuestos adicionales de la fórmula I y resulta de la evaluación biológica. Los compuestos se preparan usando procedimientos o métodos generales descritos en la presente. Sus datos de caracterización se describen en el texto o las tablas que siguen.

*IC5o: A>1 µM; B <0.02 µM - 1 µM (dos de los ejemplos fueron más potentes que 0.02µM de manera que el valor específico no se determina); EC50 : C >10 µM; D 1 µM - 10 µM; E 1.0 µM - 0.01 µM. ** El EC50 se determina por medio del ensayo de Luciferasa. Todos los otros se determina por medio del ensayo FRET. ***IC50: determinado por medio del método estándar (sin preincubación). Todos los otros por medio del método modificado (con preincubación) . Procedimiento General para la Preparación del ácido 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-6, 10-dicarboxílico, diésteres (a) 1.2 equiv. de 2, LiCl (3 equiv), Pd(PPh3)4 (0.04 equiv), 1M Na2C03, EtOH-tolueno, 85-90°C (b) 1.2-1.5 equiv de 4, Cs2C03 (1.2 equiv), DMF, 50-60°C l l -ci clohexil -6-hidroxi -6H-isoindolo [2 , 1 -a] indol -3-carboxila to de metilo (3; Rx = Me, R2 = H) . Una mezcla agitada de 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (10.1 g, 30 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (5.4 g, 36 mmol), LiCl (3.8 g (90 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.38 mmol) en 1M Na2C03 (40 mL) y 1:1 EtOH-tolueno (180 mL) se calentó bajo nitrógeno a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se permitió enfriar y luego se extrajo con EtOAc (2X 100 mL) , se lavó con agua, salmuera y luego se secó (MgS0 ) . La evaporación de los solventes proporciona 13.3 g del producto crudo el cual se trituró con DCM y hexanos para proporcionar el producto deseado puro (7.52 g, 70%). CL-EM: m/z 360 (M-H)" ; 344 (M-17)*. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.33 -1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02-3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) . 13-ciclohexil-6- (metoxicarbonil) -7H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepin-10-carboxilato de metilo (5; Rl = R3 = Me, R2 = H) . Una suspensión agitada de ll-ciclohexil-6-hidroxi-6H-isoindolo [2, 1-a] indol-3-carboxilato de metilo (3.61 g, 10 mmol), Cs2C03 (3.91 g, 12 mmol) y 2-fosfonoacetato de trimetilo (2.86g, 14 mmol) en DMF anhidro (40 mL) se calentó a 60°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La suspensión amarilla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y el agua se agregó con agitación vigorosa. El precipitado amarillo se filtró completamente, se lavó con agua y luego se secó al aire durante la noche para proporcionar el compuesto designado (4.124g, 96%). CL/EM: m/e 430 (MH*) ; XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30-1.46 (m, J=14.86Hz, 2H) 1.55 (s, 2H) 1.77 (s, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.38-7.63 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=8.44, 1.39Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H) . Parte I. Preparación de Sulfamida y N-Boc-Sulfamida Método CSl A B A-2 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.47 (s, 9 H) 1.85 - 1.98 (m, 4 H) 3.42 - 3.57 (m, 4 H) 7.00 (s, 1 H) B-2 t RMN(400MHz, MeOD)d ppm 1.85 - 1.93 (m, 4 H) 3.17 3.28 (m, 4 H) A-3 ? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, J=7.18 Hz, H) 1.47 (s, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.35 (q, J=7.05 Hz, 2 H) .00 (s, 1 H) A-4 ?E RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.20 (t, J=7.18 Hz, H) 1.47 (s, 9H) 3.41 (q, J=7.30 Hz, 3 H) 7.04 (s, 1 H) A- 6 XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.21 (d, J=6.55 Hz, H) 1.48 (s, 9H) 3.47 - 3.66 (m, 1 H) Parte II. Compuestos Finales O Cr El pirrolidin-1-ilsulfonilcarbamato de tert-butilo (160 mg, 0.64 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1/1, 1 mL) y se agitó durante 1 hora removiendo los solventes in vacuo y agregando el ácido 2 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (104 mg, 0.8 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1,3-diamina (102 mg, 0.53 mmol), DCM (2 mL) . La mezcla se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido rojizo (18.4 mg, 34%). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.05 - 2.28 (m, 14 H) 2.83 - 3.05 (m, 1 H) 3.39 - 3.76 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 5.50 (d, J=15.61 Hz, 1 H) 7.04 - 7.60 (m, 4 H) 7.86 (dd, J=8.56, 1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.08; EM m/z 507 (M+H) .

Una mezcla de ciclopropilsulfonamida (77 mg, 0.64 mmol) se le agregó el ácido 2 (60 mg, 0.13 mmol), DMAP (71 mg, 0.58 mmol), clorohidrato de Nl-( (etilimino)metileno)-N3,N3-di etilpropano-l,3-diamina (49 mg, 0.26 mmol) en DMF (2 mL) se agitó e/n y se purificó por CIAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (14.2 mg, 29 %) . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.03 - 1.70 (m, 10 H) 1.69 - 2.13 (m, 4 H) 2.52 - 2.68 (m, J=7.93, 7.93 Hz, 1 H) 2.93 - 3.93 (m, 9 H) 4.64 (d, 1 H) 4.91 (d, 1 H) 6.88 (d, J=19.64 Hz, 1 H) 7.37 - 7.65 (m, 5 H) 7.92 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) (tiempo de retención: 2.98; EM m/z 574 (M+H) . Ácido 2 Una mezcla de metansulfonamida (50 mg, 0.53 mmol), se le agregó el ácido 2 (50 mg, 0.11 mmol), DMAP (104 mg, 0.85 mmol), clorohidrato de Nl-( (etilimino) metilen) -N3,N3-dimetilpropano-l, 3-diamina (51 mg, 0.27 mmol) en DMF (1.5 mL ) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (19.9 mg, 29 %) . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.13 - 1.63 (m, 4 H) 1.76 (d, J=7.30 Hz, 2 H) 1.84 - 2.16 (m, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 3.27 - 3.80 (m, 8 H) 3.48 (s, 3 H) 4.37 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 4 H) 7.91 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.94; EM m/z 54 agregó el ácido 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (45 mg, 0.37 mmol), clorohidrato de Nl-( (etili ino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-l,3-diamina (41 mg, 0.21 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (19.1 mg, 40 %) . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.10-1.53 (m, 7 H) 1.64 - 1.82 (m, 2 H) 2.02 (s, 4 H) 2.84 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 3.14 - 3.82 (m, 10 H) 4.35 (s, 1H) 5.12 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.32 - 7.63 (m, 5 H) 7.78 - 7.94 (m, 1 H) 8.16 (s, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.00; EM m/z 562 (M+H).

Y Una mezcla de propano-2-sulfonamida (52 mg, 0.4 mmol), se le agregó el ácido 1 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (52 mg, 0.43 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1, 3-diamina (41 mg, 0.21 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (19 mg, 39 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.08 - 1.58 (m, 4 H) 1.48 (d, J=7.05 Hz, 6 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.85 - 2.22 (m, 4 H) 2.75 - 2.89 (m, 1 H) 3.30 - 3.71 (m, 8 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.34 - 7.63 (m, 5 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.98; EM m/z 576 (M+H).

Una mezcla de 2-metilpropano-2-sulfonamida (58 mg, 0.4 mmol), se le agregó el ácido 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (54 mg, 0.44 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino)metilen) -N3,N3-dimetilpropano-l, 3-diamina (41 mg, 0.21 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (3.5 mg, 7 %) . 1HRMN (400MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.12 - 1.58 (m, 4 H) 1.58 (s, 9 H) 1.67-2.19 (m, J=120.61 Hz, 5 H) 2.82 (s, 1 H) 3.05 - 3.76 (m, 10H) 4.37 (s, 1 H) 5.06 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.34 - 7.60 (m, 4 H) 7.83 - 7.97 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.02; EM m/z 590 (M+H).

Una mezcla de bencensulfonamida (67 mg, 0.4 mmol), se le agregó el ácido 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (52 mg, 0.43 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1, 3-diamina (41 mg, 0.21 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (22 mg, 40 %). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.14-1.60 (m, 4 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 2.01 (s, 4 H) 2.70 - 2.95 (m, 1 H) 3.16 -3.81 (m, 8 H) 4.32 (s, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 6 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.18 (d, J=7.32 Hz, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 3.06; EM m/z 610 (M+H).

Una mezcla de pirrolidin-1-sulfonamida (64 mg, 0.4 mmol), se le agregó el ácido 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (82 mg, 0.66 mmol), clorohidrato de Nl-( (etilimino) metilen) -N3,N3 -dimet ilpropano-1, 3-diamina (57 mg, 0.30 mmol) en DMF (1.5 mL ) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (17 mg, 33 %) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.14 - 1.56 (m, 4 H) 1.77 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8 H) 2.71 - 2.93 (m, 1 H) 3.26 - 3.83 (m, 12 H) 4.37 (s, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 7.34 - 7.62 (m, 5 H) 7.86 -7.93 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H). CL-EM (tiempo de r e t e n c i ón : 3 . 0 5 ; EM m/ z 60 3 ( M+H ) El compuesto de sulfonamida Boc (121 mg, 0.51 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1/1, 1 mL) y se agitó durante 1.5 hora, y se removieron los solventes in vacuo. Al residuo se le agregó ácido (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1,3-diamina (57mg, 0.3 mmol), DMF (1.5 mL) . La mezcla se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (8.3 mg, 17 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.23 (t, J=7.18Hz,3H) 1.31-1.61 (m, 4 H) 1.77 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.29 - 3.72 (m, 10 H) 4.36 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.11 (d, J-1.01 Hz, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.09; EM m/z 591 (M+H).

El compuesto de sulfamida Boc (128 mg, 0.51 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1/1, 1 mL) y se agitó durante 1.5 hora, y se removieron los solventes in vacuo. Al residuo se le agregó ácido (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilamino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1,3-diamina (57 mg, 0.53 mmol), DMF (1.5 mL) . La mezcla se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido. (11 mg, 21 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.32-1.62 (m, 4H) 1.76 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 1.87 - 2.13 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 3.04 (d, J=26.69 Hz, 4 H) 3.34 - 3.69 (m, 8 H) 4.36 (s, 1 H) 5.16 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.37 -7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 3 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.17; EM m/z 605 (M+H) .

La sulfamida Boc (126 mg, 0.63 mmol) se disolvió en TFA/DCM (1/1, 1 mL ) y se agitó durante 2 horas, se removieron los solventes in vacuo y se le agregó el ácido 2 (50 mg, 0.1 mmol), DMAP (129mg, 1.06 mmol), clorohidrato de NI -(( etilimino ) met ilen ) -N3 , N3-dimet ilpropano-1 , 3-diamina (71 mg, 0.37 mmol), DMF (1.5 mL) . La mezcla se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (14.7 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.10 - 1.56 (m, 4 H) 1.21 (d, J=6.30 Hz, 6 H) 1.74 (s, 2H) 1.88 - 2.13 (m, J=18.63 Hz, 4 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 3.38 - 4.04 (m, 9 H) 4.28 (s, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). CL-EM (tiempo de retención: 3.07; EM m/z 591 (M+H). ntidad mínima de TFA-MeOH y una pequeña cantidad de Pd/C (10%) se agregó. La mezcla se agitó durante 4 horas bajo presión del globo de H2, se filtró completamente el sólido y se removió el solvente para proporcionar el producto como un vidrio incoloro. (6.7 mg, 64%) CL-EM (tiempo de retención: 3.09; EM m/z 564 (M+H).

Una suspensión del compuesto 13 (11 mg, 0.02mmol) en una cantidad mínima de TFA-MeOH y una pequeña cantidad de Pd/C (10%) se agregó. La mezcla se agitó durante 4 horas bajo presión del globo de H2, se filtró completamente el sólido y se removió el solvente para proporcionar el producto como un vidrio incoloro (7.4 mg, 68%) . 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.18-1.31 (m, 6 H) 1.32- 1.81 (m, 6 H) 1.83-2.20 (m, 4 H) 2.69 - 2.98 (m, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.37 - 3.94 (m, 9 H) 4.04 - 4.25 (m, 1 H) 4.64 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 4 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 3.11; EM m/z 578 (M+H) .

El producto (10.8 mg,77%) se obtiene a partir del mismo método del compuesto insaturado (13.3mg), 0.02 mmol) como en el Ejemplo 37 compuesto 39 usado. 10. CL-EM (tiempo de retención: 3.17; EM m/z 612 (M+H).

Una mezcla de pirrolidin-1-sulfonamida (63 mg, 0.4 mmol), se le agregó el ácido 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (103 mg, 0.84 mmol), clorohidrato de Nl-( (etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-l,3-diamina (57 mg, 0.3 mmol) en CMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un sólido (13.9 mg, 27 %) .

XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1. 19 - 1.50 (m, 4 H) 1. 62 (s, 1 H) 1.76 (s, 2 H) 1.84 - 2.13 (m, 5 H) 2.49 (s, 2 H) 2. 69 - 2. 96 (m, 3 H) 3.35 - 3. 92 (m, 12H) 4.22 (dd, J=14. 60, 11.83Hz, 1 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4. 69 (d, J=14. 60 Hz, 1 H) 7.32 - 7.54 (m, 4 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 8. 14 (s, 1 H) , CL-EM (tieppo de retención: 3.10; EM m/z 605 (M+H) .

Una mezcla de ciclopropilsulfonamida (64 mg, 0.53 mmol), ácido (25 mg, 0.05mmol), DMAP (100 mg, 0.82 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-1,3-diamina (80 mg, 0.42 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto de racemato como un vidrio (3.7 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.03 - 1.57 (m, 6 H) 1.86 - 2.14 (m, 4 H) 2.65 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 2.59 - 3.27 (m, 6 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.87 (m, 7 H) 4.15 -4.26 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.66 (ninguno, 1 H) 4.67 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.18, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 3.34 EM m/z 576 (M+H) .

Resuelto el racemato (97 mg) en columna Chiralpak AD (columna Chiralpak AD, 4.6 x 50mm, 5µm, solventes: 60% C02 -40% Metanol, Temp: 35C, Presión: 150 bar, Relación de flujo: 2 mL/min) para suministrar dos enantiómeros ópticos puros. Enantiómero de un pico 1 (23.0 mg) ; H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.06-1.51 (m, 6 H) 1.73 (s, 4 H) 1.81 -2.19 (m, 4 H) 2.55 - 3.00 (m, 4 H) 3.06 - 3.27 (m, 1 H) 3.49 - 3.88 (m, 8 H) 4.08 - 4.43 (m, 1 H) 4.70 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 3 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 8.16 (d, J=1.01 Hz, 1 H) , CLAR Quiral: retención: 6.26 (columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 5µm, solventes: 60% C02 -40% Metanol) . Enantiómero dos (pico dos, 24.1 mg) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.95 - 1.49 (m, 4 H) 1.58 - 2.28 (m, 10 H) 2.52 - 3.00 (m, 4 H) 3.05 - 3.24 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.90 (m, 7 H) 4.11 - 4.43 (m, 1 H) 4.72 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.26 - 7.59 (m, 5 H) 7.79 - 7.99 (m, 1 H) 8.17 (d, J=1.01 Hz, 1 H) ; CLAR: retención: 11.84 (Columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 5µm, solventes: 60% C02 - 40% Metanol) .

Una mezcla de metansulfonamida (45 mg, 0.53 mmol), ácido (25 mg, 0.05mmol), DMAP (100 mg, 0.82 mmol), clorohidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropano-l, 3-diamina (80 mg, 0.42 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó e/n y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como un vidrio (6.7 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.12 -1.50 (m, 4 H) 1.58 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 - 2.17 (m, 4 H) 2.57 - 3.00 (m, 3 H) 3.31 - 3.52 (m, 4 H) 3.52 - 3.96 (m, 8 H) 4.10-4.46 (m, 1 H) 4.66 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.32 - 7.58 (m, 4 H) 7.78 - 7.96 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 3.44; EM m/z 550 (M+H). Resuelto el racemato (97 mg) en columna Chiralpak AD (columna Chiralpak AD, 4.6 x 50mm, 5µm, solventes: 60% C02 - 40% Metanol, Temp: 35C, Presión: 150 bar, Relación de flujo: 2 mL/min) para suministrar dos enantiómeros ópticos puros.

Racßmato óptico puro 1 óptico puro 2 Resuelto el compuesto racemato 34 (92 mg) en columna Chiralpak AD (columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 5µm, solventes: 60% C02 - 40% Metanol, Temp: 35C, Presión: 150 bar, Relación de flujo: 2 mL/min.) para suministrar dos enantiómeros ópticos puros. Enantiómero uno: Pico 1 (26.1 mg) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.12 - 1.54 (m, 4 H) 1.55- 1.81 (m, 2 H) 1.87 - 2.16 (m, 4 H) 2.55 - 3.06 (m, 3 H) 3.36 - 3.50 (m, 3 H) 3.52 - 3.92 (m, 8 H) 4.12 - 4.41 (m, 1 H) 4.72 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.30 - 7.64 (m, 4 H) 7.84 - 8.01 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 3.30; EM m/z 550 (M+H). CLAR Quiral: retención: 5.47 (Columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 5µm, solventes: 60% C02 - 40% Metanol). Enantiómero dos: pico 2 (25.0 mg) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.03 - 1.57 (m, 6 H) 1.86 - 2.14 (m, 4 H) 2.65 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 2.59 - 3.27 (m, 6 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.87 (m, 7 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.67 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.18, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) CLAR Quiral: retención: 11.13 (Columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 5µm, solventes: 60% C02 - 40% Metanol) . 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) carbonil) ] -6- (4-morf olinilcarbonil) -7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida A una solución agitada fría (-20°C) de 13-ciclohexil-6-(4-morfolinilcarbonil) -7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida (47 mg, 0.1 mmol) en DMF anhidro (2 mL) , el NaH seco (10 mg, 0.4 mmol) se agregó bajo nitrógeno. La mezcla se permitió que se entibiara hasta 0°C y luego una solución de Me2NCOCl en DMF (0.5 mL) se agregó a -20°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se mantiene durante 1 hora y luego se apagó con agua, se hizo acida con HCl 0.5N, se extrajo con EtOAc. El producto aislado crudo (69 mg) se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto designado (36 mg; 67%): CL/EM: m/e 541 (MH*) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.12 - 1.50 (m, 3 H) 1.64 - 2.16 (m, 7 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 6 H) 3.30 - 3.68 (m, 8 H) 4.38 (s, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.87 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.91 (dd, J=8.56, 3.53 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) . Datos CLEM: Tiempo de paro: Tiempo de gradiente + 1 minuto; Concentración de partida: 0% B salvo que se note de otra manera. Eluyente A: 5% CH3CN / 95% H20 con NH40Ac 10 mM (para columnas A y D) ; 10 % MeOH / 90 % H20 con 0.1% TFA (para columnas B y C) Eluyente B: 95% CH3CN / 5% H20 con NH40AC 10 mM (para columnas A y D) 90 % MeOH /10 % H20 con 0.1% TFA (para columnas B y C) . Columna A: Phenomenex 10D 4.6 x 50 mm C18; Columna B: Phenomenex C18 lOµ 3.0 x 50 mm; Columna C: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10D; Columna D: Phenomenex Lina C18 5µ 3.0 x 50 mm.

Una mezcla espesa de 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (1.75 g, 5.22 mmol), LiCl (880 mg, 21.0 mmol), Na2C03 acuoso 1M (13 mL, 13.0 mmol), Pd(PPh3)4 (600 mg, 0.52 mmol) y 2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de tert-butilo (2.5 g, 7.8 mmol) en tolueno (19 mL) y EtOH (19 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta secarse bajo vacío. El residuo se trató con H20 (120 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en Si02 (5-25% EtOAc/hexanos) para proporcionar el 2- (2- (tert-butoxicarbonil) fenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (1.8 g, 4.0 mmol, 77%) como un sólido amarillo-rosa. XHRMN (500 MHz, CDC13) d 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H),8.11 (s, 1H) , 7.86(d, J=8.2Hz, 1H) , 7.82 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J =8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.11 (ddd, J=7.6, 7.3, 1.2 Hz, 1H) , 6.67 (brs, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.56 (tt, J= 12.1, 3.5 Hz, 1H) , 1.97- 1.22 (m, 10H) , 1.45 (s, 9H) . CLEM: m/e 449 (M+H)*, tiempo de retención 2.39 minutos, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% B.

Una mezcla espesa de 2- (2- (tert-butoxicarbonil) fenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (1.0 g, 2.2 mmol), NaOH en polvo (460 mg, 11.5 mmol) y nBu4N*HS04" (150 mg, 0.44 mol) en 1, 2-dicloroetano (10 mL) se calentó en un tubo sellado con irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12; (20 mL) y los sólidos se removieron. Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) y los sólidos se disolvieron en NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía Si02 (10-20% de EtOAc/hexanos, cargados usando CH2C12) para proporcionar 5- [(1,1-dimetiletoxi) carbonil] -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxilato de metilo (440 mg, 0.92 mmol, 42% (60% de basado en indo de partida recubierto)) como un sólido amarillo ligero. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 4.74-4.36 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.91-3.73 (m, 1H) , 3.68-3.47 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H) , 2.10-1.25 (m, 10H) , 1.20 s (9H). CLEM: m/e 475 (M+H)*, tiempo de retensión 2.38 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B.

Una solución de 5- [( 1 , 1-dimet iletoxi ) carbonil ] -13-ciclohexil-6,7-dihidro-5H-indolo[l,2-d] [ 1, 4 ] benzodiazepin-10-carboxilato de metilo (1.08 g, 2.28 mmol) en MeOH (40 mL), THF (30 mL) y NaOH 5N acuoso (2mL) sé calentó a 50°C durante la noche. El NaOH ION acuoso adicional (6 mL) se agregó y la mezcla de reacción se volvió se calentar a 50°C durante 5 h. La reacción se enfrió, se concentró bajo vacío y se dividió entre EtOAc (60 mL) y 1/2 de NH4C1 acuoso saturado (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron para proporcionar el ácido 5- [(1,1-dimeti letoxi ) carbonil] -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [ 1.2-d] [1 , 4 ] benzodiazepin-10-carboxílico (1.01 g, 2.20 mmol, 96%) como un sólido amarillo. 1E RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 1H) , 4.81 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.86(brs, 1H) , 3.59 (br s, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H) , 2.15-1.67 (m, 6H), 1.52-1.20 (m, 4H), 1.18 (s, 9H). CLEM: m/e 461 (M+H)+, tiempo de retensión 2.26 min. columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B.

Una mezcla espesa de 2- (2- (tert-butoxicarbonil) fenil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.22 mmol), NaOH en polvo (53 mg, 1.3 mmol) y nBu4N*HS04" (15 mg, 0.044 mol) en 1, 2-dicloroetano (2 mL) se calentó en un tubo sellado con irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con CH2C12 (2x10 mL) . Los orgánicos se secaron (MgS0 ) , se filtraron, se concentraron y el residuo crudo se disolvió en CH2C12 (0.5 mL) , se trató con TFA (0.5 mL) y se agitó 10 min. La solución de reacción se concentró hasta secarse dividiéndose entre NH4C1 acuoso saturado (3 mL) y EtOAc (3 mL) . La capa orgánica se concentró y se purificó pro cromatografía Si02 (5-25% de EtOAc/hexanos, cargados usando CH2C12) para proporcionar 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxilato de metilo (24 mg, 0.064 mmol, 29% durante 2 etapas) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, MeOD) d 8.26 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.64-7.55 (m, 3H) , 7.51-7.48 (m, 1H) , 4.45 (br s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.92-3.88 (m, 2H) , 3.03 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H) , 2.21 - 2.10 (m, 2H) , 1.98-1.80 (m, 5H) , 1.54-1.36 (m, 2H) . CLEM: m/e 375 (M+H)+, tiempo de retensión 2.02 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B.

Una solución de 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [ 1, 4 ] benzodiazepin-10-carboxilato de metilo (45.8 mg, 0.12 mmol) en THF/MeOH (1:2, 3 mL) y NaOH ÍN acuoso (0.5 mL) se calentó a 50°C durante 5 h. La solución de reacción se concentró para remover los orgánicos volátiles, se neutralizaron con TFA (0.04 mL) y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar el ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxílico (33 mg, 0.092 mmol, 76%) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, MeOD) d 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H) , 7.50-7.46 (m, 1H) , 4.44 (br s, 2H) , 3.92-3.86 (m, 2H) , 3.03 (tt, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H) , 2.21-2.10 (m, 2H) , 1.97-1.80 (m, 5H) , 1.54-1.36 (m, 2H) . CLEM: m/e 361 (M+H)+, tiempo de retensión 1.88 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B. Procedimiento general para la preparación de acil sul f onamidas y aci 1 sul f amidas : A una solución de ácido 5- [ (1, 1-dimeti letoxi) carbonil] -13-ciclohexil-6 , 7-dihidro-5H-indolo [ 1 , 2-d] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10 -carboxílico (1 equiv.), RS02C1 (5 equiv.) y DMAP (5 equiv.) en DMA (0.11 M) se agregó clorohidrato l-(3-dimet ilaminopropil ) -3-et i lcarbodiimida (4 equiv.) . La solución de reacción se agitó a 50°C durante 3h, se diluyó con MeOH/DMSO (1:3, 4 mL ) , y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) .

Proporcionando 5- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] 6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1,4] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] (172 mg, 0.303 mmol, 64%) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) , 7.96(d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H) , 7.48-7.41 (m, 1H) , 4.78 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H) , 3.65 (br s, 1H) , 3.59 (brs, 1H) , 3.02 (s, 6H), 3.04-2.95 (m, 1H) , 2.15-1.20 (m, 10H) , 1.18 (s, 9H) . CLEM: m/e 567 (M+H)+, tiempo de retensión 2.21 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B.

Proporcionando 5- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -6,7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (ciclopropil) sulfonil] (75.6 mg, 0.134 mmol, 59%) como un sólido amarillo ligero. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 8.21 (s, 0.25H), 8.12 (s, 0.75H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.69-7.38 (m, 5H) , 4.66 (br s, 1H) , 4.57 (br s, 1H) , 3.79 (br s, 1H) , 3.57 (br s, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H) , 3.06-2.96 (m, 1H) , 2.20-1.11 (m, 14H) , 1.18 (s, 9H) . CLEM: m/e 564 (M+H)+, tiempo de retención 2.07 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% de B.

Proporcionando 5- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -6,7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [metilsulfonil] (55 mg. 0.102 mmol, 42%) como un sólido anaranjado. CLEM: m/e 538 (M+H)*, tiempo de retensión 2.03 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% de B. Procedimiento general para la desprotección de BOC de acilsulfonamidas y acilsulfamidas : El substrato BOC-protegido se disolvió en CH2C12/TFA (2:1, 60 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo vacío, el residuo se diluyó con MeOH/DMSO (1:1,4 mL) , y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) .

Proporcionando 6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1, 4 ] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] (161 mg, 0.284 mmol, 94%) como un sólido amarillo. XH RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8.26 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.30 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.12 (brd, J = 7.6Hz, 1H) , 7.05 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 4.53 (br s, 2H) , 3.77-3.72 (m, 2H) , 3.02 (s, 6H), 3.02-2.98 (m, 1H) , 1.95-1.66 (m, 6H) , 1.52-1.30 (m, 4H) . CLEM: m/e 467 (M+H)+, tiempo de retensión 1.83 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 0% de B.

Proporcionando 6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (ciclopropil) sulfonil] (40.8 mg, 0.073 mmol, 81%) como un sólido rosa ligero. ? RMN (500MHz, MeOD) d 8.19(s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.5Hz, 1H) ,7.68-7.60 (m, 4H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 4.46 (br s, 2H) , 3.95 (dd, J = 5.8, 5.5 Hz, 2H) , 3.24-3.17 (m, 1H) , 3.08-2.99 (m, 1H) , 2.20-2.08 (m, 2H) , 1.99-1.80 (m, 2H) , 1.54-1.37 (m, 2H) , 1.37-1.32 (m, 2H) , 1.20-1.14 (m, 2H) . CLEM: m/e 464 (M+H)+, tiempo de retención 1.52 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% de B.

Proporcionando 6,7-dihidro-5H-indolo[l,2-d] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-carboxamida , 13-ciclohexil-N-[met ilsulfonil ] (28.8 mg , 0.066 mmol, 86%) como un sólido anaranjado. X RMN (500MHz, DMSO-d6) d 11.82 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 3H) . CLEM: m/e 438 (M+H)*, tiempo de retensión 1.45 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% de B.

A una solución agitada de 6 , 7 -dihidro-5H-indolo [ 1 , 2-d] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-carboxamida , 13-ciclohexil-N- [ (dimet ilamino ) sulfonil ] (50 mg, 0.11 mmol) en THF (1 mL ) se agregó cloruro de acetilo (0.05 mL, 0.7 mmol) piridina (0.009 mL) y DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se diluyó con MeOH/DMSO 2:1, 3 mL), y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar 5-acet il-13-ciclohexil -N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 1 O-carboxamida (18.3 mg, 0.059 mmol, 34%) como un sólido blanco. HRMN (500 MHz, MeOD) d 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 -7.53 (m, 5H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H) , 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (s, 6H) , 3.05 -2.97 (m, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 6H), 1.64 (s, 3H) , 1.62- 1.30 (m, 4H) . CLEM: m/e 509 (M+H)+ tiempo de retención 1.86 min, columna C, 2 minutos de gradiente, inicio a 30% B.

A una solución agitada de 6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [ 1, 4 ] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] (59 mg, 0.13 mmol) en THF (1 mL) se agregó cloruro de dimetil cabamilo (0.06 mL, 0.6 mmol) y DIPEA (0.022 mL, 0.13 mmol) La solución anaranjada clara se agitó y se calentó a 80°C con irradiación de microondas durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con MeOH/DMSO 1:1, 3 mL) , y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar 6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] , 5- [ (dimetilammo) carbonil] (31.7 mg, 0.059 mmol, 47%) como un sólido blanco. XHRMN (500 MHz, CDC13) d 8.92 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.52 - 7.39 (m, 4H) , 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.57 (br s, 1H) , 4.12 - 3.76 (m, 3H) , 3.07 (s, 6H), 2.90 - 2.82 (m, 1H) , 2.44 (s, 6H) , 2.10 - 1.15 (m, 10H) . CLEM: m/e 538 (M+H)*, tiempo de retensión 2.00 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% B.

A una solución agitada de ácido 5-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [ 1 , 2-d] [ 1 , 4 ] ben zodia zepin- 10-carboxí lico (300 mg, 0.65 mmol), 3-(4-(l-aminociclopent anecarboxamido ) fenil ) acrilato de (E)-etilo (217 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (0.54 mL, 0.41 mmol) en DMSO (4 mL) se le agregó tetrafluoroborato de O-ben zot ria zol- 1 - il-N , N , N ', N ' -tetrametiluronio (252 mg , 0.79 mmol) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una alícuota (0.5 mL, ~12.5%) se removió, se diluyó con DMSO (1 mL) y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar el 2-propenoato de etilo, 3-[4-[ [ [I- [ [ (5- [ ( 1 , 1-dimet iletoxi ) carbonil] -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) (15.5 mg, 0.021 mmol, 26%) como un sólido amarillo. CLEM: m/e 538 (M+H)*, tiempo de retención 2.00 min, columna C, 3 minutos gradiente, inicio a 30% B.

A una solución agitada de ácido (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-il) carboxílico (230 mg, 0.65 mmol) , 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -etilo (217 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (0.54 mL, 0.41 mmol) en DMSO (4 mL) se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (252 mg, 0.79 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una alícuota (0.5 mL, ~12.5%) se removió, se diluyó con DMSO y se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar el 2-propenoato de etilo, 3-[4-[ [ [l-[ [ (13-ciclohexil-6,7-dihidro-5H-indolo[l,2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) (11.1 mg, 0.017 mmol, 21%) como un sólido amarillo. 1HRMN (500 MHz, MeOD) d 8.13 (s, 1H) , 7.98 (d, J =8.5 Hz, 1 H) , 7.70 - 7.51 (m, 10H) , 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) , 4.51 - 4.16 (m , 2H), 4.24 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 3.97 - 3.87 (m, 2H) , 3.09 - 2.98 (m, 1H) , 2.56 - 2.45 (m, 2H) , 2.26 - 2.07 (m, 4H) , 2.00 - 1.78 (m, 9H) , 1.53 - 1.36 (m, 3H) , 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H) , CLEM: m/e 645 (M+H)+, tiempo de retensión 1.89 min, columna C, 2 minutos gradiente, inicio a 30% B.

A una solución agitada de ácido (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-il) carboxílico (230 mg, 0.65 mmol), 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -etilo (217 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (0.54 mL, 0.41 mmol) en DMSO (4 mL) se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (252 mg, 0.79 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una alícuota (0.5 mL, ~12.5%) se removió. La solución de reacción restante se diluyó con H20 (5 mL) y el precipitado (sólido amarillo) que se forma se colectó por filtración. Este material se diluyó con THF (12 mL) y MeOH (12 mL) y luego se trató con NaOH acuoso 1M (4 mL) . La reacción se agitó 6 horas a 50°C, y se concentró para remover los solventes orgánicos volátiles. La solución se diluyó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL) . El sólido pegajoso restante se disolvió en H20 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar un sólido anaranjado el cual se purificó además por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora NHOAc) para proporcionar el ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (13-ciclohexil- 6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4]benzodiazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -carbonil] amino] fenil] -, (2E) - (104 mg, 0.17 mmol, 30%) como un sólido amarillo ligero. 1HRMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.95 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.61 - 7.55 (m, 3H) , 7.50 (d, J= 15.9 Hz, 1H) , 7.23 - 7.15 (m, 2H) , 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.3, 7.3Hz, 1H) , 6.38 (d, J= .9 Hz, 1H) , 5.80 (br s, 1H),4.44 (br s, 2H) , 3.51 (br s, 2H) , 2.92 - 2.79 (m, 1H) , 2.54 (s, 1H) , 2.40 - 2.29 (m, 2H) , 2.16 -1.96 (m, 4H) , 1.87 - 1.63 (m, 9H) , 1.46-1.19 (m, 3H) . CLEM: m/e 617 (M+H)* tiempo de retensión 1.59 minutos, columna A, 3 minutos gradiente.

El cloruro de 4-morf olincarbonilo (0.30 mL, 2.6 mmol) se agregó a una solución de ( (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-il) -carboxilato de metilo) (80 mg. 0.16 mmol) en CH2C12 (3 mL) y trietilamina (0.50 mL) . La mezcla de reacción se selló, se calentó a 100 °C durante 30 minutos y luego a 110°C durante 30 minutos (conversión del ~70% por CLEM) con irradiación de microondas, se enfrió, se diluyó con CH2C12 (~3 mL) se lavó con H20 (~5 mL) , se secó (MgS04) y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó por CLAR preparativa (MeOH/20 con solución amortiguadora NH4OAc) para proporcionar ( (13-ciclohexil-6,7-dihidro-5H-indolo[l,2-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-il) -carboxilato de metilo), 5- (4-morf olinilcarbonil) (25 mg, 0.51 mmol, 30%) como un sólido .amarillo ligero.

A una solución de ( ( 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -carboxilato de metilo), 5- (4-morf olinilcarbonil) (25 mg, 0.05 mmol) en MeOH//THF (1:1, 1.6 mL) se le agregó NaOH acuoso 1 M (0.80 mL) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90°C con irradiación de microondas durante 15 minutos en un tubo sellado. La solución clara se diluyó con H20 (1 mL) , se neutralizó con HCl acuoso 1M (0.80 mL) y se concentró para remover los solventes orgánicos. Los sólidos resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con H20 y se secaron bajo vacío para proporcionar el ácido (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [ 1 , 2-d] [1,4] benzodiazepin-10-il) carboxílico, 5- (4-morfolinilcarbonil) (21 mg, 0.05 rpmol, 85%) como un sólido amarillo ligero. XHRMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (s, 1H) , 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.60 - 7.47 (m, 3H) , 7.29 (dd, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 4.84 (br s, 2H) , 3.98 - 3.55 (m, 4H) , 3.23 - 3.05 (m, 2H) , 2.88 - 2.69 (m, 5H) , 2.12 - 1.63 (m, 6H) , 1.51-1.06 (m, 4H) . CLEM: m/e 472 (M-H)", tiempo de retensión 1.39 minutos, columna A, 3 minutos gradiente.

A una solución de ( 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -carboxilato de metilo TFA (80 mg, 0.17 mmol) en trietilamina (0.20 mL) y CH2C12 (5 mL) la cual se ha agitado durante 5 minutos, se le agregó isocianato de fenilo (0.20 mL, 1.84 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12 (-10 mL) y MeOH (-2 mL) y se lavó con NH4C1 acuoso ^ saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) . Los orgánicos se concentraron hasta secarse, se disolvieron en MeOH/THF (1:1,3 mL) y se trataron con NaOH acuoso 1M (0.80 mL) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C con irradiación de microondas durante 15 minutos en un tubo sellado. La solución clara se diluyó con H20 (3 mL) , se neutralizó con HCl acuoso 1M (0.80 mL) y se concentró para remover los solventes orgánicos. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se purificaron por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora NH4OAc) para proporcionar el ácido 5H-indolo [ 1 , 2-d] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-carboxí 1 ico , 13-ciclohexi 1-6 , 7-dihidro-5- [( fenilamino) carbonil ] (21 mg , 0.044 mmol, 25%) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 5H), 7.19 - 6.92 (m, 5H), 4.78 - 4.47 (m, 2H), 4.00 - 3.51 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.20 - 1.14 (m, 10H) . CLEM: m/e 480 (M+H)* tiempo de retensión 1.54 minutos, columna A, 3 minutos gradiente.

A una solución de ( 13-ciclohexil - 6 , 7 -dihidro-5H-indolo [ 1 , 2 -d ] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -carboxilato de metilo TFA (80 mg, 0.17 mmol) en trietilamina (0.20 mL) y CH2C12 (5 mL) la cual se agitó durante 5 minutos, se le agregó isocianato de ciclopentilo (0.20 mL, 1.77 mmol) . La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta secarse, se disolvió en MeOH/THF (1:1.3 mL) y se trató con NaOH acuoso 1M (0.80 mL) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C con irradiación de microondas durante 15 minutos en un tubo sellado. La solución clara se diluyó con H20 (3 mL ) , se neutralizó con HCl acuoso 1M (0.80 mL ) y se concentró para remover los solventes orgánicos. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se purificaron por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora NH4OAc) para proporcionar el ácido 5H-indolo [ 1 , 2 -d] [ 1 , 4 ] ben zodia zepin- 10 -carboxí 1 ico , 13-ciclohexil-5- [( ciclopent ilamino ) carbonil ] -6 , 7-dihidro (8 mg, 0.02 mmol, 10%) como un sólido blanco opaco. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) d 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 1H),4.79 - 4.60 (m, 2H), 4.05 - 3.46 (m, 3H) , 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.14 - 1.25 (m, 18H) . CLEM: m/e 472 (M+H)* tiempo de retención 2.66 minutos, columna A, 3 minutos gradiente.

A una solución agitada del ácido (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-il) carboxílico (29 mg, 0.081 mmol), 5- ( 1-aminociclopentancarboxamido) -1-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo (32 mg, 0.097 mmol) y trietilamina (0.060 mL, 0.41 mmol) en DMSO (0.5 mL) se le agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (32 mg, 0.097 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con MeOH y la solución cruda se purificó por CLAR preparativa para dar un éster de etilo intermediario como un sólido blanco. Este material se diluyó con THF (1.5 mL) y MeOH (1.5 mL) y luego se trató con NaOH acuoso 1M (1.5 mL) . La reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl acuoso ÍN (1.5 mL) y se concentró para remover los solventes orgánicos. El precipitado resultante se colectó por filtración y el sólido blanco opaco mostró que es ácido 1H-indol-2-carboxílico, 5- [ [ [1- [ [ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] -1-metilo (22 mg, 0.034, 42%) (10 mg, 18%, del éster intermediario se saca al final de la hidrólisis). XHRMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.44 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.58 - 7.28 (m, 4H) , 7.23 - 7.03 (m, 2H) , 4.42 (br s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 2.93 - 2.80 (m, 1H) , 2.43 -2.30 (m, 2H) , 2.20 - 1.96 (m, 4H) , 1.89 - 1.65 (m, 9H) , 1.45 - 1.19 (m, 3H) . CLEM: m/e 644 (M+H)*, tiempo de retención 2.53 minutos, columna B, 3 minutos gradiente.

A una solución agitada de 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-6, 10-dicarboxilato de dimetilo (2.6 g, 6.1 mmol) en DMF (60 mL) se agregó LiOH (1.45 g, 60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió internamente con hielo, se hizo acida con HCl acuoso 1M (pH < 2) y se extrajo con EtOAc (350 mL) . Los orgánicos se lavaron con H20 (~150mL) , salmuera (-150 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. Los sólidos se trituraron con Et20/hexanos (1:2) y se colectó para proporcionar el 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxilato de metilo, ácido 6-carboxílico (2.06 g, 4.96 mmol, 81%) como sólido amarillo espumoso. XHRMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s, 1H) , 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H) , 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.67 -7.55 (m, 4H), 5.58 (br s, 1H) , 4.15 (br s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.84 - 2.75 (m, 1H) , 2.10 - 1.65 (m, 6H) , 1.49 - 1.07 (m, 4H) . CLEM: m/e 416 (M+H)+, tiempo de retención 1.47 minutos, columna A, 2 minutos gradiente.

El ácido trifluoroacético (1.5 mL) se agregó gota a gota a una solución agitada de ácido 1-piperazincarboxílico, 4- [ [13-ciclohexil-10- [ [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] carbonil] -7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-6-il] carbonil] -, éster de 1,1-dimetiletilo (77 mg, 0.11 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) . La solución de reacción se agitó 2 horas, se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (MeOH/H20 con solución amortiguadora TFA) para proporcionar 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- (1-piperazinilcarbonil) (37 mg, 0.06 mmol, 56%) como un sólido amarillo. XHRMN (500 MHz, CDC13) d 9.36 (br s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.61 - 7.39 (m, 5H) , 6.91 (s, 1H) , 5.16 (br s, 1H) , 4.31 (br s, 1H) , 3.88 - 3.39 (m, 8H) , 2.98 (s, 6H) , 2.89 - 2.75 (m, 1H) , 2.11 - 1.13 (m, 10H) . CLEM: m/e 576 (M+H)*, tiempo de retensión 2.39 minutos, columna B, 3 minutos gradiente.

A 0.05mmol de 1 en 1.0 mL de N, N-dimetilformamida anhidro (DMF) en un vial de 3 dram equipado con una tapa de rosca forrada con teflon se le agregó 0.15 mmol (3 eq.) de tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3, -tetrametiluronio (TBTU) en 1.0 mL de DMF anhidro seguido por la adición de 0.1 mmol (2 eq.) de amina 2 en 1.0 mL de DMF anhidro. La reacción se agitó en un agitador Innova 2000 orbital a 240 rpm durante la noche a temperatura ambiente. El volumen de reacción se reduce entonces hasta un volumen total de 2.0 mL en un Savant Speedvac y el producto crudo se purificó usando a Dionex ELSD que dispara la CLAR preparativa empleando acetonitrilo/agua y solución amortiguadora de acetato de amonio 10 mM con una columna Sunfire, C 18. 21.2 mm x 150 mm, lOµm columna a un gradiente enfocado en la relación de flujo de 20 mL/min. Los datos de purificación posteriores CL/EM se obtienen en una plataforma Waters analítica LC /Micromass LC (ESI+) a 220nm usando el siguiente conjunto de condiciones: columna Sunfire 5µm C18, 4.6 x lOOmm, con un gradiente enfocado de 50-95%B (B = CLAR grado acetonitrilo) , (A = CLAR grado agua con 0.1% de acetato de amonio) , en 7 minutos con una espera de 1 minuto. Todos los espectros de RMN se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker DRX500. El solvente de RMN usado fue 1:1 (por volumen) alcohol metílico-d4 ( CD3OD) /cloroformo-d (CDC13) . Los cambios químicos se reportan en ppm con relación a CD3OD. Las constantes de acoplamiento se reportan en hercios. La multiplicidad de pico se reporta usando las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multipleto) , br (amplio) . 7H-indolo [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benza zepin- 10-carboxamida , 13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- [ (3, 5-dimetil-1-piperazinil) carbonil] - XHRMN: d 0.84 (m, 1H) , 1.23 (m, 6H) , 1.38 (m,2H), 1.47(m,2H), 1.74 (m, 2H) , 1.98 (m, 5H) , 2.73 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 3.10 (m, 1H) , 3.73 (s, 1H) , 4.44 m, 1H) , 5.06 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H) , 7.46-7.61 (brm, 5H) , 7.91 (d, 1H, J= 8.48 Hz), 8.07 (br s, 1H) . CL/EM: m/z 604.26, Rf 1.8min., 99.4% de pureza. 7H-indolo [2 ,1-a] [2 ] benzazepin-6 , 10-dicarboxamida , 13-ciclohexil-N10 [ (dimetilamino) sulf onil] -N6- (2-hidroxietil) -N6-metil- 1R RMN: d 1.29 (m, 1H) , 1.50 (m, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 2.08 (m, 3H) , 2.92 (m, 1H) , 3.10 (m, 8H) , 3.58 (m, 1H) , 3.71 (m, 3H) , 3.78 (s, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.66 (m, 2H) , 7.95 (d, m, J=8.47 Hz) , 8.10 (m, 1H) , CL/EM: m/z 565.18, Rf 1.9 minutos, 100 % puré za . 13-ciclohexil-N- [4-hidroxi-3-metoxibencil] -6- [ (N-morfolinil) carbonil] -7H-indolo [2 , 1-a] [2] benzazepin-10-carboxamida, La diversidad de aminas (0.108 mmol, 1.3 equiv) se pesaron directamente en recipientes de reacción sucesivos de un reactor de posición múltiple. A cada posición en el reactor se le agregó entonces la plantilla de ácido carboxílico (500 uL de una solución de reserva 0.172 M en DMF, 0.086 mmol, 1.0 equiv) seguido por 500 uL de una solución de reserva de tres componentes en DMF que contiene EDC (0.108 mmol, 1.3 equiv), HOBt (0.108 mmol, 1.3 equiv), y N,N-diisopropiletilamina (0.430 mmol, 5.0 equiv). Las reacciones se tapan con un septo y se agitan durante la noche por medio de un agitador orbital a temperatura ambiente . La purificación se efectuó al inyectar la mezcla de reacción directamente en un sistema CLEM preparativo usando las siguientes condiciones: Condiciones de Análisis : Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD, 19 x 100 mm x 5 um Fase Móvil: (A) 10:90 metanol : agua; (B) 90:10 metanol : agua Solución amortiguadora: TFA al 0.1% Rango de Gradiente: 40-100%B Tiempo de Gradiente: 10 min Relación de flujo: 20 mL/min Tiempo de Análisis: 15 minutos Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: EM (ESI+) Colección de Fracción: disparador de UV Secado de Fracción: Savant Speedvac El análisis y la caracterización se efectuaron por el siguiente método: Nombre del Instrumento: LVL-L3407-CLEM2 Condiciones de Análisis: Columna: Phenomenex Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 um Fase Móvil: (A) 10:90 metanol : agua; (B) 90:10 metanol : agua Solución amortiguadora: 0.1%TFA Rango de Gradiente: 0-100%B Tiempo de Gradiente: 4 min Relación de flujo: 4 mL/min Tiempo de Análisis: 5 minutos Detección: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: EM (ESI+) Detector 3: ELSD TR E 3.88 min ion EM = 606.58 (500MHz, MeOD) d 1.30-2.30 (m, 18 H) , 2.45-2.60 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H, J= 7.0), 3.13 (tt, 1H, J=3.0, 12.0 Hz), 4.30 (m,2H), 6.38 (d, 1H, J= 16.0 Hz) , 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.50-7.65 (m, 7H) , 7.80 (d, 1H, J= 8.5 Hz) , 8.02 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H, NH), 9.65 (s, 1H, NH) .

Los ejemplos de los métodos que pueden usarse para preparar los derivados de imidazol fusionados de la actual invención, se resumen en el esquema de reacción de abajo. 2 , 4 , 5-tribromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-imidazol A una solución de 2, 4 , 5-tribromoimidazol (3.05g, 10 mmol) en DMF anhidro (50 mL) se agregó K-2C03 en polvo (19 g, 137 mmol), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente y se trató gota a gota con SEMC1 (2.3g, 13.8 mmol). La suspensión se agitó entonces vigorosamente durante la noche. El sólido se filtró completamente y se lavó con DMF fresco (20 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron entonces bajo presión reducida. El cloruro de metileno (30 mL) se agregó entonces y la solución se lavó con Na2C03 0.1 N (3 x 50 mL) , se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar un residuo, el cual se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (CH2C12) y se evaporó para dar 3.6 g (83%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (500MHz, CDC13) d 0.01 (s, 9H), 0.93 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.60 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 5.32 (s, 3H) . 3-ciclohexil-2- (4, 5-dibromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-imidazol-2-il) -1H-indol-6-carboxilato de metilo El ácido lH-indol-6-carboxí lico, 3-ciclohexil-2- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -, éster de metilo. (383 mg, 1.0 mmol), 2 , , 5-tribromo-l- ( ( 2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-imidazol (435.2 mg, 1.0 mmol) y LiCl (84 mg, 2.0 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol (4 mL) y tolueno (4 mL) . Una solución de Na2C03 acuosa (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) se agregó y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. El Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) se agregó entonces y la mezcla se agitó a 80°C bajo N2 durante 3-4 horas. El EtOAc (6 mL) se agregó, seguido por 20 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo. Este se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice ( (EtOAc-Hexano 1:3) para proporcionar 435 (71%) del compuesto del título como una espuma. 1H RMN (300MHz, CDC13) d 0.04 (s, 9H) , 1.02 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 1.20-2.00 (m, 10H) , 3.31 (m, 1H), 3.76 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 3.91 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H), 7.73 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.07 (s, 1H). l-alil-3-ciclohexil-2- (4 , 5-dibromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carb A una solución de 3-ciclohexil-2- (4,5-dibromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (428mg, 0.7 mol) en DMF seco (5 mL) se agregó KH (30% en aceite, 0.8 mmol, 109 mg) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que se observa efervescencia adicional. El bromuro de alilo (420 mg, 3.5 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El cloruro de metileno (10 mL) se agregó y la solución se lavó con HCl ÍN (3 x 10 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en una forma lo suficientemente pura para usarse en la siguiente etapa (100%) . ? RMN (300MHz, CDC13) d 0.04 (s, 9H) , 0.80 (m, 2H) , 1.00-2.00 (m, 10H) , 2.45 (m, 1H), 3.43 (dd, 2H, J= 7.5, 9.6 Hz) , 3.91 (s, 3H) , 4.50 (dd, 1H, J= 4.8, 15.0), 4.60 (dd, 1H, J=6.0, 15.0), 4.88 (dd, 1H, J= 1.2, 17.1Hz), 5.03 (s, 2H), 5.04 (dd, 1H, J= 0.9, 9.0 Hz) , 5.78 (m, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.02 (s, 1H) . l-alil-3-ciclohexil-2- (4, 5-dibromo-l- (2-bromoetil) -1H-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo El l-alil-3-ciclohexil-2- (4 , 5-dibromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo generado en la reacción anterior se disolvió en una solución de TABF (1M en THF, 10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El cloruro de metileno ( 20 mL) se agregó y la solución se lavó con agua (3 x50 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, el cual fue también lo suficientemente puro para la siguiente etapa. El sólido blanco opaco se disolvió en 1, 2-dibromoetano (3 mL) . La trietilamina (300 uL, 2.0 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 85°C durante 2h. La solución luego se evaporó bajo vacío y el residuo se disolvió en CH2C12 (10 mL) , y luego se lavó secuencialmente con HCl ÍN, agua y salmuera. La mezcla luego se secó (Na2S04) , se filtró, y se evaporó para dar un residuo sólido. Este material se disolvió en una cantidad pequeña de CH2C12 y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (CH2C12) para remover los subproductos de color. Los eluídos se concentraron para dar el compuesto del título, en una forma suficientemente pura para usarse en la siguiente etapa. 1ti RMN (500 MHz, CDC13) d 0.80-2.10 (m, 10 H) , 2.42 (m, 1 H) , 3.30-3.40 (m, 1 H) , 3.0-3.50 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 4.10-4.30 (m, 2H) , 4.55-4.70 (m, 2H) , 4.87 (d, 1H, J =17.0) , 5.11 (d, 1H, J=10.5) , 5.80-5.90 (m, 1H) ,7.80 (dd, 1H, J= 8.0) , 7.85 (d, 1H, 7 = 8.0) , 8.08 (s, 1H) . l-alil-3-ciclohexil-2- (4 , 5-dibromo-1-vini1-1H-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo El l-alil-3-ciclohexil-2- (4, 5-dibromo-l- (2-bromoetil) -lH-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo se disolvió en una solución de metóxido de sodio (0.5 M en metanol de Aldrich, 10 mL) y la solución- amarrilla ligera se calentó a 65°C durante lh. El cloruro de metileno (20 mL) se agregó, seguido por hielo-agua (50 mL) . La capa acuosa se ajustó para un pH 5, y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en una forma pura suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 0.8-1.90 (m, 10H) , 2.50 (m, 1H) , 3.92 (s,3H) , 4.55 (dd, 1H, J = 4.5, 16.5 Hz) , 4.70 (dd, 1H, J= 6.5, 16.5Hz) , 5.85 (dd, 1H, J=6.0, 17.5 Hz) , 5.05 (d, 1H, J= 10.5 Hz) , 5.09 (d, 1H, J=9. OHz) , 5.26 (d, 1H, J= 13.5 Hz) , 5.7-5.80 (m, 1H) , 6.56 (dd, 1H, .J=9.0, 16.0 Hz) ,7.77 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 7.82 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 8.07 (s, 1H) . Ácido 7H-imidazo[2' , 1' :3,4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 2, 3-dibromo-13-ciclohexilo-, éster metilo A una solución de l-alil-3-ciclohexil-2- (4, 5-dibromo-l-vinil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo en CH2C12 (50 mL) se agregó al catalizador Grubbs (2^ generación, 60 mg> 0.07 mmol). La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 10 h. El solvente se removió y el residuo resultante se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (CH2C12) para remover el catalizador. Los eluídos se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco el cual fue lo suficientemente puro para usarse en las etapas subsecuentes. XW RMN (500 MHz, CDC13) d 0.8-2.00 (m, 10 H) , 3.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.74 (d, 2H, J= 7.0), 6.13 (q, 1H, J= 7.0), 6.93 (d, 1H, J= 8.0), 7.74 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.93 (d, 1H, J= 8.5), 8.12 (s, 1H) . Ácido 5H-imidazo[2' ,1' :3, 4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-, éster de metilo El ácido 7H-imidazo[2' , 1' :3,4] [ 1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 2, 3-dibromo-13-ciclohexilo-, éster de metilo, generado en la reacción precedente se disolvió en una mezcla de EtOAc (10 mL) y metanol (10 mL) . La trietilamina (0.5 mL) se agregó, seguido por Pd-C (10%, 50 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm) durante 30 min. El catalizador luego se removió por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido. La cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc-Hexano 1:1) proporciona 196 mg (77% por 6 etapas) del compuesto del título como una espuma. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.04-2.10 (m, 10 H) , 2.43 (m, 2H) , 3.34 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J= 6.5), 4.12 (t, 1H, J= 6.5), 7.11 (s, 1H),7.31 (s, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.90 (d, 1H, J= 8.5), 8.08 (s, 1H) . Ácido 5H-imidazo[2' ,1' :3,4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- El ácido 5H-imidazo[2' , 1' :3, 4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-, éster de metilo (90 mg, 0.25 mmol) se disolvió en MeOH (6 mL) y NaOH acuoso (6N, 3 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 45°C durante lh. El cloruro de metileno se agregó, seguido por agua (8 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 4-5 con un ácido cítrico sólido. La capa orgánica luego se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con CH2C12 (10 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron para dar 85 mg (100%) el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.30-2.10 (m, 10 H) , 2.45 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 4.07 (t, 2H, J= 6.5), 4.20 (t, 1H, J=6.5), 7.09 (dd, 1H, J= 1.5), 7.34 (dd, 1H, J=1.5),7.85 (dd, 1H, J= 1.0, 8.5), 7.93 (d, 1H, J= 8.5), 8.15 (s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [ 1- [ [ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2' ,1' :3,4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil]-, éster de metilo, (2E) - El ácido 5H-imidazo[2' ,1' :3,4] [1, 4 ] diazepino [ 1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- (18 mg, 0.05 mmol) y TBTU (24 mg, 0.075 mmol) se disolvió en DMSO (1 mL) . La diisopropiletilamina (26 uL, 0.15 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego el 3- (4- (1-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (20 mg, 0.69 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro de metileno (3 mL) se agregó y la solución se lavó con HCl acuoso (0.5N, 2 x 5 mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc-CH2Cl2 1:3) proporciona 25.1 mg (81%) del éster de metilo. 1ti RMN (500 MHz, CDC13) d 1.30-2.00 (m, 14 H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.38-2.45 (m, 2H) , 2.55-2.63 (m, 2H) , 3.38 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 4.04 (t, 2H, J= 6.5), 4.17 (t, 2H, J= 6.5), 6.34 (d, 1H, J= 16.0), 6.49 (s, 1H, NH) , 7.06 (d, 1H, J= 1.0), 7.24 (d, 1H, J= 1.0), 7.32 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.46 (d, 2H, J= 8.5), 7.62 (d, 1H, J= 8.5), 7.63 (d, 1H, J= 16.0), 7.88 (d, 1H, J= 8.5), 7.93 (s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [ 1- [ [ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2' ,1' :3,4] [1, 4 ] diazepino [1, 2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] - (2E) - El ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2' ,1' :3,4] [1, 4] diazepino [1, 2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E)- (12 mg) se disolvió en metanol (0.5 mL) . El NaOH acuoso (6N, 0.3 mL) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El cloruro de metileno (2 mL) se agregó y la solución orgánica se lavó con HCl 0.5 N, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 11.2 mg () del ácido. XH RMN (500 MHz, MeOD) d 1.30-2.00 (m, 12 H) , 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m,2H), 2.35-2.55 (m, 4H) , 3.30 (m, 1H) , 4.09 (t, 2H, J= 6.5), 4.21 (t, 2H, J= 6.5), 6.45 (d, 1H, J= 16.0), 7.18 (d, 1H, J= 1.0), 7.34 (d, 1H, J= 1.0), 7.35 (d, 1H, J= 8.5), 7.45 (d, 2H, J= 8.5), 7.56 (d, 1H, J= 8.5), 7.63 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.91 (d, 1H, J= 8.5), 8.14 (s, 1H) . Los ejemplos adicionales de métodos que pueden usarse para preparar isómeros adicionales de los derivados de imidazol fusionados de la actual invención, se resumen en el esquema de reacción de abajo. lH-imidazol, 4 , 5-diyodo-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] - A una solución de 4 , 5-diyodoimidazol (3.20g, 10 mmol) en DMF anhidro (50 mL) se agregó K2C03 en polvo(19g, 137 mmol), y la suspensión resultante se agitó vigorosamente y se trató gota a gota con SEMCl (1.88g, 11.3 mmol). La suspensión luego se agitó vigorosamente durante la noche. El sólido se filtró completamente de la mezcla resultante y se lavó con DMF fresco (20 mL) . Los filtrados combinados luego se evaporaron bajo presión reducida, y el cloruro de metileno (30 mL ) se agregó al residuo y la solución posterior se lavó con Na2C03 0.1 N (3 x 50 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió y la solución se paso a través de una almohadilla de gel de sílice (CH2C1 ) y se evaporó para dar 4.15 g (92%) del compuesto del título como un aceite incoloro (se usó alto vacío para remover el exceso de SEMCl) . ? RMN (500 MHz, CDC13) d 0.00 (s, 9), 0.92 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H), 5.29 (s, 2H) . Ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [4-yodo-l-[ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -lH-imidazol-5-il] -, éster de metilo El ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -, éster de metilo (383 mg, 1.0 mmol), lH-imidazol, 4 , 5-diyodo-l- [ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil]- (562 mg, 1.25 mmol) y LiCl (84 mg, 2.0 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol (4 mL) y tolueno (4 mL) . Una solución de Na2C03 acuoso (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) se agregó y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. El Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) luego se agregó y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 durante 24 h. El EtOAc (6 mL) se agregó, seguido por 20 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice ( (EtOAc-Hexano 2:3) para proporcionar 240 (41%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. XH RMN (500 MHz. CDC13) d 0.00 (s, 9H) , 0.95 (m, 2H) , 1.20-2.20 (10 H) , 2.62 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 5.00-5.15 (m, 2H) , 7.78 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.87 (d, 1H, J= 8.5), 8.10 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H, NH) .

Acido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [4-etenil-1- [ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil] -lH-imidazol-5-il] -, éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [4-yodo-1- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -1H-imidazol-5-il] -, éster de metilo (240 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó tributil (vinil) estaño (190 mg, 0.6 mmol), LiCl (50 mg, 1.2 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0.02 mmol, 5% mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 2h. El cloruro de metileno (5 mL) se agregó y la solución resultante se lavó con agua (3x5 mL) , luego se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2-EtOAc 2:1) para proporcionar 168 mg (88%) del compuesto del titulo como una espuma. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 0.00 (s, 9H) , 0.95 (br s, 2H) , 1.20-2.00 (10 H) , 2.62 (m, 1H) , 3.55 (br s, 1H) , 3.61 (br s, 1H) , 3.94 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.20 (td, 1H, J = 1.5, 8.8), 6.00 (dd, 1H, J = 1.5, 17.0), 6.47 (dd, 1H, J= 11.0, 17.0), 7.70 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.86 (d, 1H, J= 8.5), 8...Q9 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H, NH) . Ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [ 4-etenil-1- [ [2- (trimeltilsilil ) etoxi ] metil ] -lH-imidazol-5-il ] -1- ( 2-propenil ) - , éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [4-etenil-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -1H-imidazol-5-il] -, éster de metilo (168 mg, 0.35 mmol) en DMF seco (2.5 mL) se agregó KH (30% en aceite, 0.4 mmol, 55 mg) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min hasta que no se observa efervescencia adicional. El bromuro de alilo (24 mg, 2.0 mmol) luego se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El cloruro de metileno (5 L) se agregó y la solución resultante se lavó con HCl ÍN (3x5 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2-EtOAc 10:1) proporciona 136 mg (75%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. "'"H RMN (500 MHz, CDC13) d 0.00 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J= 8.5), 1.20-1.90 (10 H), 2.48 (m, 1H) , 3.45-3.50 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.20 (dd, 1H, J= 5.0, 14.0), 4.48 (dd, 1H, J= 6.0, 14.0), 4.89 (dd, 1H, J= 1.0, 17.0), 4.97 (s, 2H), 5.06 (d, 1H, J= 10.5), 5.11 (dd, 1H, J= 1.5, 11.0), 5.70-5.80 (m, 1H) , 5.83 (dd, 1H, J= 1.5, 17.5), 6.27 (dd, 1H, J= 11.0, 17.5), 7.78 (s, 1H) , 7.79 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.83 (d, 1H, J= 8.5), 8.07 (s, 1H) . Ácido imidazo [4' ,5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil] -, éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexil-2- [4-etenil-l-[ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -1H-imidazol-5-il] -1- (2-propenil) -, éster de metilo (136 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (20 mL) se agregó catalizador Grubbs (2da generación, 22 mg, 0.026 mmol). La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 8 h. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2-EtOAc 10:1) para dar 82 mg (64%) del compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, CDC13) d-0.15 (s,9H), 0.77 (t, 2H, J= 8.5), 1.20-2.10 (9 H) , 2.15-2.30 (m, 1H) , 2.47 (br t, 1H, J= 12.0), 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.10 (ddd, 1H, J= 1.5, 5.0, 10.0), 5.06 (dd, 1H, J= 7.5, 14.5), 5.35 (d, 1H, J= 10.5), 5.55 (d, 1H, J= 10.5), 6.08 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J= 10.0), 7.73 (dd, 1H, J= 1.0, 8.5), 7.84 (d, 1H, J=8.5), 7.90 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) . Ácido imidazo [4' ,5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l, 4,5, 6-tetrahidro-1- [ [2-(trimetilsilil) etoxi]metil] -, éster de metilo El ácido imidazo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil]-, éster de metilo de la etapa previa se disolvió en metanol (5 mL) . La trietilamina (0.15 mL) se agregó, seguido por Pd-C (10%, 15 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm) durante 2h. El catalizador luego se removió por filtración y el filtrado se evaporó para dar 80 mg (100%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1E RMN (500 MHz, CDC13) d-0.13 (s,9H), 0.77 (t, 2H, J= 8.5), 1.20-2.30 (12 H) , 2.59 (br tt, 1H, J= 1.5, 12.0), 2.70-2.80 (m, 1H) , 2.90-3.00 (m, 1H) , 3.20-3.30 (m, 1H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.75 (dt, 1H, J= 4.5, 14.5), 3.94 (s,3H), 5.25 (d, 1H, J= 10.5), 5.40 (d, 1H, J= 10.5), 7.74 (dd, 1H, J= 1.0, 8.5), 7.77 (s, lH),7.84(d, 1H, J= 8.5), 8.02 (s, 1H) . Ácido imidazo [ 4 ' , 5 ' : 3 , 4 ] azepino [ l , 2-a ] indol- 9-carboxílico, 12-ciclohexil-l , 4 , 5 , 6-tetrahidro- A una solución de ácido imidazo [4' , 5' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-l-[ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil] -, éster de metilo (5 mg) en metanol (0.5 mL) se le agregó HCl 3N (0.5 mL) . La mezcla se calentó a 65°C durante 8 h. El acetato de etilo (1 mL) se agregó, seguido por agua (2 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó con NaHC03 sólido hasta pH = 5. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x lmL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron para dar una mezcla desprotegida de éster metilo y ácido. Esta mezcla luego se disolvió en metanol (0.5 mL) y NaOH (3N, 0.5 mL) se agregó. La solución se calentó a 50°C durante lh. El acetato de etilo (2 mL) se agregó, seguido por agua (2 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 5-6 con ácido cítrico sólido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 1 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se evaporaron para dar 3 mg (90%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.20-2.10 (m, 10 H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 3.05 (t, 2H, J= 7.0), 3.62 (br t, 1H, J= 12.5), 4.30 (m, 2H) , 7.67 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5), 7.84 (d, 1H, J =8.5), 7.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H) . Ácido imidazo [4', 5' :3,4]azepino[l,2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil- El ácido imidazo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-l- [ [2- (tnmetilsilil) etoxi]metil] -, éster de metilo (20 mg, 0.040 mmol) se disolvió en MeOH (1 mL) y NaOH acuoso (6N, 1 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 45°C durante lh. El cloruro de metileno se agregó, seguido por agua (2 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 4-5 con un ácido cítrico sólido. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron para dar 19.5 mg (100%) del compuesto del título como un sólido blanco, el cual fue suficientemente puro para usarse en etapas subsecuentes. XH RMN (500 MHz, CDC13) d -0.13 (s, 9H) , 0.77 (t, 2H, J= 8.5), 1.20-2.40 (12 H) , 2.60 (br t, 1H, J= 12.5), 2.70-2.80 (br s, 1H) , 3.00-3.10 (brs, 1H) , 3.31 (q, 1H, J= 8.5), 3.40 (q, 1H, J= 8.5), 3.78 (br t, 1H, J= 14.5), 4.53 (br d, 1H, J= 14.5), 5.32 (d, 1H, J= 10.5), 5.45 (d, 1H, J= 10.5), 7.85 (dd, 1H, J= 1.0, 8.5), 7.89 (d, 1H, J= 8.5), 8.02 (br s, 1H) ,8.19(s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ [12-ciclohexil-l, 4 , 5, 6-tetrahidro-l-[ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil] imidazo [4' ,5' :3.4]azepino[l,2-a]indol-9-il] carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E) - El ácido imidazo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-l- [ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil]- (19.5 mg, 0.40 mmol) y TBTU (25 mg, 0.08 mmol) se disolvió en DMSO (1 mL) . La diisopropiletil amina (21 uL, 0.12 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (20 mg, 0.07 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro de metileno (3 mL) se agregó y la solución se lavó con HCl acuoso (0.5N, 2 x 3 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc-CH2Cl2 1:1, luego MeOH) proporciona 26 mg (87%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, CDC13) d -0.13 (s, 9H) , 0.77 (t, 2H, J= 8.5), 1.20-2.65 (21 H) , 2.65-2.75 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H) , 3.26 (q, 1H, 7= 8.5), 3.36 (q, 1H, J=8.5), 3.75 (br t, 1H, J= 14.5), 3.77 (s, 3H) , 4.47 (br d, 1H, J= 14.5), 5.26 (d, 1H, J= 10.5), 5.39 (d, 1H, J= 10.5), 6.33 (d, 1H, J= 16.0), 6.57 (s, 1H, NH) , 7.35 (dd, 1H, J= 1.0, 8.5), 7.45 (d, 2H, J =8.5), 7.61 (d, 2H, J= 8.5), 7.61 (d, 1H, 7= 16.0), 7.79 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J= 8.5), 7.96 (s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexil-l, 4, 5, 6-tetrahidroimidazo [4' ,5' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] - éster de metilo, (2E)- El ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexil-1,4,5, 6-tetrahidro-l- [ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil] -imidazo [4' ,5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E)- (26 mg, 0.035 mmol) se disolvió en una solución de TABF ( 1M en THF, 1.0 mL) . La solución se agitó a 60 durante Ih. El cloruro de metileno (2 mL) se agregó y la solución se lavó con NaHC03 acuoso (0.1 N), se secó (Na2S04) y se evaporó para dar un residuo oscuro. La recristalización de metanol para dar 7.0 mg (32%) del compuesto desprotegido como un sólido blanco. t RMN (500 MHz, CDC13) d 1.20-2.75 (m, 18 H) , 2.50-2.60 (m, 2H) , 3.00-3.10 (br s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 4.00 (br s, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 6.33 (d, 1H, J= 16.0), 6.43 (br s, 1H, NH) , 7.26 (br d, 1H, J= 8.5), 7.46 (d, 2H, J= 8.5), 7.61 (d, 1H, J= 16.0), 7.62 (d, 2H, J= 8.5), 7.73 (br s, 1H), 7.83 (br d, 1H, J= 8.5), 7.91 (br s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ ( 12-ciclohexil-l, 4 , 5, 6-tetrahidroimidazo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) - El ácido 2-propenoico, 3- [ 4- [ [ [ 1- [ [ ( 12-ciclohexil-1,4,5, 6-tetrahidroimidazo [4' ,5' :3,4]azepino[l,2-a]indol-9-il ) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E)- (5.0 mg) se disolvió en metanol (0.5 mL) . El NaOH acuoso (6N, 0.3 mL) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El acetato de etilo (2 mL) se agregó y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 5 con ácido cítrico sólido. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 3.5 mg (70%) del ácido del titullo. XH RMN (500 MHz, MeOD) d 1.40-2.55 (18 H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J= 7.0), 3.68 (br m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H) , 6.42 (d, 1H, J= 16.0), 7.48-7.62 (m, 6H) , 7.78 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J= 8.5) , 8.03 (s, 1H) . Los ejemplos de algunos de los métodos que pueden ser usados para la preparación de algunos derivados de pirazina fusionados de la fórmula I se resumen en el esquema de reacción de abajo. Ácido lH-indol-6-carboxílico, 2- (3-cloropirazinil) -3-ciclohexilo-, éster de metilo El ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexilo-2-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -, éster de metilo (383 mg, 1.0 mmol), 2 , 3-dicloropiperazina (298 mg, 2.0 mmol) y LiCl (84 mg, 2.0 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol (4 mL) y tolueno (4 mL) . Una solución acuosa Na2C03 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) se agregó y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. El Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 60°C bajo N2 durante 20 h. El EtOAc (10 mL) se agregó, seguido por 25 mL de agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo. Este material se dividió usando cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2-Et0Ac 10:1) para proporcionar 160 mg (43%) del compuesto del título como una espuma. XH RMN (500MHz, CDC13) d 1.20-2.00 (m, 10H) , 2.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.91 (d, 1H, J = 8.5), 8.14 (d, 1H, J = 1.5), 8.41 (d, 1H, J = 2.5), 8.60 (br s, 1H, NH) , 8.63 (d, 1H, J = 2.5). Ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexilo-2- (3-metilpirazinil) -, éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxí lico, 2- ( 3-cloropirazinil ) -3-ciclohexilo- , éster de metilo (160 mg, 0.43 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó tributil (vinil ) estaño (190 mg, 0.6 mmol), LiCl (50 mg, 1.2 mmol), y PdCl2 (PPh3)2 (140 mg, 0.02 mmol, 5mmol%). La mezcla se agitó a 85°C durante 2h bajo nitrógeno. El acetato de etilo (5 mL) se agregó, seguido por 10 mL de agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar un residuo obscuro. Este material se dividió usando cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2-Et0Ac 10:1) para proporcionar 46 mg (29%) del compuesto del título. H RMN (500MHz, CDC13) d 1.20-2.00 (m, 10H) , 2.64 (tt, 1H, J = 3.5, 12.0), 3.91 (s, 3H), 5.54 (dd, 1H, J =1.5, 17.0), 6.82 (dd, 1H, J = 8.5, 17.0), 7.75 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.85 (d, 1H, J= 8.5), 8.09 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H, J = 2.0), 8.55 (d, 1H, J = 2.0), 9.02 (s, 1H, NH) .

Acido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexilo-2- (3-etenilpirazinil) -1- (2-propenil) -, éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexilo-2- (3-metilpirazinil) -, éster de metilo (46 mg, 0.13 mmol) en DMF seco (2.0 mL) se agregó KH (30% en aceite, 0.2 mmol, 26 mg) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que no se observó más efervescencia. El bromuro de alilo (20 mg, 2.0 mmol) se agregó, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El cloruro de metileno (5 mL) luego se agregó y la solución se lavó con HCl ÍN (3x5 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar un residuo. Esto se dividió usando cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc-hexano 1:3) para proporcionar 38 mg (75%) del compuesto del título como un aceite amarillo ligero. ?E RMN (500MHz, CDC13) d 1.10-1.90 (m, 10H) , 2.43(m, 1H), 3.94 (s, 3H) , 4.54 (dd, 1H, J = 4.5, 10.5), 4.63 (d, 1H, J = 6.0, 10.5), 4.76 (d, 1H, J = 17.0), 4.95 (d, 1H, J = 5.5), 5.50 (dd, 1H, J =2.0, 10.5), 5.65-5.75 (m, 1H) , 6.51 (dd, 1H, J = 2.0, 17.0), 6.62 (dd, 1H, J = 10.5, 17.0), 7.80 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.84 (d, 1H, J = 8.5), 8.10 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H, J = 2.0), 8.63 (d, 1H, J = 2.0) . Ácido 5H-pirazino [2' ,3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-, éster de metilo A una solución de ácido lH-indol-6-carboxílico, 3-ciclohexilo-2- (3-etenilpirazinil) -1- (2-propenil) -, éster de metilo (38 mg, 0.095 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó el catalizador Grubbs (2da. generación, 8 mg, 0.0095 mmol) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h.

Los solventes se removieron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano-EtOAc 3:1) para dar 37 mg (100%) del compuesto cíclico. XH RMN (500MHz, CDC13) d 1.20-2.10 (m, 10H) , 3.20 (tt, 1H, J = 3.5, 12.0) , 3.96 (s, 3H) , 4.70 (d, 2H, J = 7.0) , 6.60-6.70 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H, J = 11.0) , 7.75 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5) , 7.95 (d, 1H, J = 8.5) , 8.17 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H, J = 2.0) , 8.63 (d, 1H, J = 2.0) .

Acido 5H-pirazino [2' ,3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-, éster de metilo El ácido 5H-pirazino [2' , 3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (37 mg, 0.095 mmol) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (1 mL) y metanol (1 mL) . El Pd-C (10%, 7 mg) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm.) durante lh. El catalizador se filtró apagado y la filtración se evaporó para dar 30 mg (81%) del compuesto del título. XH RMN (500MHz, CDC13) d 1.20-2.00 (m, 10H) , 2.41 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H, J = 7.0), 3.23 (tt, 1H, J = 3.0, 12.0), 3.95 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H, J = 6.0), 7.76 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.92 (d, 1H, J = 8.5), 8.11 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J = 2.0), 8.61 (d, 1H, J = 2.0). Ácido 5H-pirazino [2' ,3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- A una solución de ácido 5H-pirazino[2' ,3' :3,4]azepino[l,2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-, éster de metilo (30 mg, 0.08 mmol) en metanol (1.0 mL) se agregó NaOH acuoso (6N, 0.5 mL) . La solución se calentó a 50°C durante lh. El acetato de etilo (2 mL) se agregó, seguido por agua (2 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó a 5-6 con ácido cítrico sólido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x2 mL) . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 29 mg (100%) del compuesto del título, el cual fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa. 1H RMN (500MHz, CDC13) d 1.30-2.00 (m, 10H) , 2.44 (t, 2H, J = 7.0), 2.93 (t, 2H, J = 7.0), 3.24 (t, 1H, J = 11.5), 4.17 (t, 2H, J = 6.5), 7.85 (d, 1H, J = 8.5), 7.97 (d, 1H, J = 8.5), 8.12 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.5), 8.64 (d, 1H, J = 2.5). Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ ( 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-pirazino [2' ,3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E) - A una solución de ácido (12 mg, 0.033 mmol) en DMSO (1 mL) se agregó TBTU (16 mg, 0.05 mmol), seguido por diisopropiletil amina (17 uL, 0.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego la amina de cadena lateral (13 mg, 0.045 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El cloruro de metileno (3 mL) se agregó y la solución se lavó con HCl acuoso (0.5N, 2x3 mL) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar un residuo. La cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc-CH2Cl2 2:5) proporciono 13 mg (62%) del éster de metilo como un sólido blanco. *H RMN (500MHz, CDC13) d 1.30-2.00 (m, 14H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.35-2.45 (m, 2H) , 2.50-2.60 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H, J = 7.0), 3.22 (t, 1H, J = 11.5), 3.78 9s, 3H) , 4.16 (t, 2H, J = 6.5), 6.35 (d, 1H, J = 16.0), 6.48 (s, 1H, NH), 7.34 (d, 1H, J = 8.5), 7.47 (d, 2H, J = 8.5), 7.60-7.65 ( , 3H), 7.94 (d, 1H, J = 8.5), 7.98 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H, J = 2.5), 8.62 (d, 1H, J =2.5). Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5H-pirazino [2', 3' :3,4]azepino[l,2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) - El ácido 2 -propenoico , 3-[4-[ [[!-[[ (13-ciciohexilo- 6, 7 -dihidro- 5H-pirazino[2' ,3' :3,4]azepino[l,2-a]indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E)- (13 mg, 0.021mmol) se disolvió en metanol (1.0 mL) . El NaOH acuoso (6N, 0.5 mL ) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El acetato de etilo (2 mL) se agregó y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 5 con ácido cítrico sólido. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 9.0 mg (69%) del ácido del título como un sólido blanco. 1H RMN (300MHz, MeOD) d 1.30-2.60 (m, 20H), 2.87 (t, 2H, J = 6.9), 3.28 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.6), 6.43 (d, 1H, J = 15.9), 7.40 (d, 1H, J = 15.9), 7.47 (d, 2H, J = 8.7), 7.58 (d, 2H, J = 8.7), 7.63 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4), 7.95 (d, 1H, J = 8.7), 8.15(d, 1H, J = 0.9), 8.49 (d, 1H, J = 3.0), 8.68 (d, 1H, J = 3.0) . Los ejemplos adicionales de los métodos que pueden usarse para preparar los derivados heterocíclicos de 5 miembros fusionados al anillo de la invención actual se detallan en el esquema de reacción a continuación.

La síntesis del intermediario de bromo cetona requerido se describe a continuación. Los heterociclos objetivos se obtienen por la condensación de este compuesto con los derivados de amida o tioamida apropiados . 3-ciclohexilo-l- (5-metoxi-5-oxopentil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo El 3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1.94 mmol) se agregó a una suspensión de NaH (85.5 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 2.14 mmol) en DMF (5 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El 5-bromovalerato de metilo (0.305 mL, 2.14 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la reacción se apagó con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) . Los extractos luego se combinaron, se lavaron con una solución HCl ÍN, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexanos a 25% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite espeso incoloro (0.41 g, 57% de rendimiento). EM m/z 372 (MH+) . *H RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.23 (m, 1H) 1.35-1.48 (m, 5H) 1.62 (m, 2H) 1.69-1.89 (m, 6H) 2.03 (m, 2H) 2.29 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 2.78 (m, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.11 (t, J = 6.95 Hz, 2H) 6.97 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 9.51 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) . Ácido 1- (4-carboxibutil) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxílico Una solución NaOH 2N (2.0 mL) se agregó a una solución de 3-ciclohexilo-l- (5-metoxi-5-oxopentil) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (410 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min., después de lo cual esto se concentró y el pH se ajustó hasta 4-5 con una solución HCl ÍN. Un precipitado formado el cual se colectó por filtración para dar el producto como un polvo blanco, (375 mg, 99% de rendimiento). EM m/z 344 (MH+) . *H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.24-1.98 (m, 10H) 2.00-2.15 (m, 2H) 2.25-2.39 (m, 2H) 2.84 (m, 1H) 4.16-4.30 (m, 2H) 4.56-4.72 (m, 2H) 7.22 (m, 1H) 7.58-7.78 (m, 2H) 8.10 (m, 1H) . Ácido ll-Ciclohexil-10-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino [1, 2-a] indol-3-carboxílico Una mezcla de TFA (1.0 mL) y TFAA (469 mg, 2.232 mmol) se agregó gota a gota a el ácido 1- (4-carboxibutil) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxílico (365 mg, 1.063 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hr. El agua luego se agregó lentamente para apagar la reacción y se formó un precipitado. Este se colectó por filtración para proporcionar el producto como un sólido amarillo-verdoso, (410 mg, >100% de rendimiento). EM m/z 326 (MH*); 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.39-1.50 (m, 3H) 1.73-2.14 (m, 11H) 2.88 (m, 2H) 3.45 (m, 1H) 4.46 (m, 2H) 7.73 (dd, J = 8.54, 1.22 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) . Ácido 9-Bromo-ll-ciclohexilo-10-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino [1, 2-a] indol-3-carboxílico Una solución de ácido ll-ciclohexilo-10-oxo-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino [1, 2-a] indol-3-carboxílico (100 mg, 0.307 mmol) en cloroformo (2.0 mL) se agregó a una suspensión de reflujo de CuBr2 (103 mg, 0.461 mmol) en acetato de etilo (2.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4h. Esto luego se enfrió y la sal se removió por filtración. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde-obscuro, (120 mg, 97% de rendimiento). EM m/z 404,406 (MH*) . Ácido 4H-Tiazolo-[4' ,5' :3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-5, 6-dihidro-2-metil- La tioacetamida (7.4 mg, 0.099 mmol) se agregó a una solución de ácido 9-bromo-ll-ciclohexilo-10-oxo-7, 8 , 9, 10-tetrahidro-6H-azepino [ 1, 2-a] indol-3-carboxílico (40 mg, 0.099 mmol) en etanol (3.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 12 hr., después de lo cual el solvente se removió in vacuo y el residuo se suspendió en agua. Un precipitado se formó el cual se colectó por filtración para proporcionar el producto crudo como un sólido verdoso (30 mg, 80% de rendimiento) . 8 mg de este producto crudo se dividió subsecuentemente por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo ligero. EM m/z 381 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.40-1.47 (m, 3H) 1.79-1.91 (m, 4H) 2.00-2.09 (m, 2H) 2.32-2.36 (m, 2H) 2.77 (s, 3H) 2.98 (t, J=7.17 Hz, 2H) 3.41 (m, 1H) 4.25 (d, J = 6.10 Hz, 2H) 7.72 (dd, J = 8.39, 1.37Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H.) Ácido 4H-Tiazolo[4' , 5' : 3, 4 ] -azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-amino- La tiourea (22.6 mg, 0.297 mmol) se agregó a una solución de ácido 9-bromo-ll-ciclohexilo-10-oxo-7 , 8 , 9, 10-tetrahidro-6H-azepino [ 1, 2-a] indol-3-carboxílico (100 mg, 0.247 mmol) en etanol (5.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 8 hr . El solvente luego se removió in vacuo, y el residuo se suspendió en agua. Un precipitado formado al cual se colectó por filtración para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo, (99 mg, 100% de rendimiento) . Se purificaron 10 mg de este material luego por una columna de CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo ligero. EM m/z 382 (MH*); 1 H RMN (500 MHz. CD3OD) d ppm 1.32 (m, 1H) 1.43-1.53 (m, 3H) 1.79-1.94 (m, 4H) 2.00-2.10 (m, 2H) 2.29-2.35 (m, 2H) 2.81 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 3.06 (m, 1H) 4.33 (t, J = 5.95 Hz, 2H) 7.74 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) . Ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ ( 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-metil-4H-Tiazolo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] -amino] fenil] -, éster de metilo, (2E) - El TBTU (27.8 mg, 0.087 mmol) se agregó a una solución de ácido 4H-Tiazolo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-metil (22 mg, 0.058 mmol) y DIPEA (0.050 mL, 0.289 mmol) en DMSO (2.0 mL) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., después de lo cual el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (20 mg, 0.069 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró in vacuo y el residuo se purificó por una columna CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, (18 mg, 48% de rendimiento). EM m/z 651 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.32-1.47 (m, 3H) 1.74-2.01 (m, 11H) 2.21-2.28 (m, 2H) 2.28-2.35 (m, 2H) 2.53-2.61 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 2.95 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 3.44 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 4.20 (m, 2H) 6.35 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 6.42 (s, 1H) 7.28 (m, 1H) 7.47 (d, J = 8.54 Hz, 2H) 7.60-7.66 (m, 3H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [4- [ [ [ 1- [ [ (12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-metil-4H-Tiazolo[4' , 5' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] -amino] ciclopentil] carbanil] -amino] fenil }- (2E) - Una solución NaOH 2N (0.5 mL) se agregó a una solución de ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-metil-4H-tiazolo[4' ,5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E)- (15 mg, 0.023 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto se enfrió, y se concentró in vacuo. El pH de la mezcla se ajustó hasta 4-5 con una solución HCl ÍN, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo amarillo crudo luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (7.0 mg, 48% de rendimiento). EM m/z 637 (MH*) . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.38-1.47 (m, 3H) 1.78-1.95 (m, 9H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.16-2.24 (m, 2H) 2.30-2.37 (m, 2H) 2.45-2.55 (m, 2H) 2.76 (s, 3H) 2.97 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 3.41 (m, 1H) 4.25 (m, 2H) 6.40 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 7.52-7.66 (m, 6H) 7.89 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexil-5, 6-dihidro-2-amino-4H-tiazolo [4', 5' :3,4]azepino[l,2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] -amino] fenil]-, éster de metilo, (2E) - A una solución de ácido 4H-Tiazolo[4',5':3,4] azepino [1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-amino (17 mg, 0.045 mmol) en DMSO (2.0 mL) , TBTU (21.5 mg, 0.067 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.223 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (15.4 mg, 0.054 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y el residuo se purificó por una columna CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, (17 mg, 59% de rendimiento). EM m/z 652 (MH*) . ?E RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.38-1.50 (m, 3H) 1.74-2.09 (m, 11H) 2.13-2.23 (m, 4H) 2.44-2.55 (m, 2H) 2.79 (t, J = 7.14 Hz, 2H) 3.45 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 4.26 (m, 2H) 6.45 (d, J = 16.10 Hz, 1H) 7.52-7.68 (m, 6H) 7.85 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ ( 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-amino-4H-tiazolo [4' , 5' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] -amino] fenil] -, (2E) Una solución NaOH 2N (1.0 mL) se agregó a una solución de ácido 2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-2-amino-4H-tiazolo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil]-, éster de metilo, (2E)- (15 mg. 0.023 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto luego se concentró in vacuo, y el pH se ajustó hasta 4-5 por la adición de una solución HCl ÍN. La mezcla resultante luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó bajo vacío para dar el producto crudo que se purificó subsecuentemente por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo (5.2 mg, 30% de rendimiento). EM m/z 638 (MH*) ; XH RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.40-1.53 (m, 3H) 1.77-2.37 (m, 14H) 2.44-2.56 (m, 2H) 2.79 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 2.97 (m, 1H) 4.32 (m, 2H) 6.40 (d, J = 16.10 Hz, 1H) 7.50-7.65 (m, 6H) 7.93 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) . Ácido 4H-Oxazolo[4' ,5' : 3, 4] azepino [1,2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexil-5, 6-dihidro- La formamida (2.0 mL) se agregó a una solución de ácido 9-bromo-11-ciciohexilo-10-oxo-7, 8,9, 10-tetrahidro-6H-azepino [1, 2-a] indol-3-carboxílico (30 mg, 0.0742 mmol) en DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 8 hr, después de lo cual esto se enfrió, el agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo luego se purificó por una columna CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (3.5 mg, 13% de rendimiento). EM m/z 351 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.38-1.55 (m, 3H) 1.79-1.93 (m, 4H) 1.99-2.13 (m, 2H) 2.19-2.29 (m, 2H) 3.17 (t, J =6.77 Hz, 2H) 4.03 (m, 1H) 4.33-4.39 (m, 2H) 7.67 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.42 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ (12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-4H-oxazolo [4' , 5' ; 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E) - El TBTU (20.6 mg, 0.064 mmol) se agregó a una solución de ácido 4H-oxazolo [4' , 5' : 3, 4 ] azepino [ 1, 2-a] indol-9-carboxílico, 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro- (15 mg, 0.043 mmol) y DIPEA (0.037 mL, 0.214 mmol) en DMSO (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., después de lo cual el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (14.8 mg, 0.051 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante luego se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por una columna de CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (12 mg, 45% de rendimiento). EM m/z 621 (MH*); XH RMN (300 MHz, CDC13) D ppm 1.12-2.08 (m, 14H) 2.16-2.27 (m, 4H) 2.48-2.62 (m, 2H) 3.03-3.13 (m, 2H) 3.76 (s, 3H) 3.92 (m, 1H) 4.24-4.32 (m, 2H) 6.32 (d, J = 16.47 Hz, 1H) 6.38 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.44 (d, J = 8.42 Hz, 2H) 7.56-7.63 (m, 3H) 7.84-7.98 (m, 3H) 10.38 (s, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [ 4- [ [ [ 1- [ [ ( 12-ciclohexilo-5, 6-dihidro-4H-oxazolo [4' , 5' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E)- Una solución NaOH 2N (0.5 mL) se agregó a una solución de ácido 2-propenoico, 3- [ 4- [ [ [ 1- [ [ ( 12-ciclohexilo-5 , 6-dihidro-4H-oxazolo[4',5' :3,4]azepino[l,2-a] indol- 9-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil ] - , éster de metilo, (2E)- (10 mg, 0.016 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (1.5 mL/1.0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto luego se enfrió, y se concentró in vacuo. el pH de la solución luego se ajustó hasta 4-5 por la adición gota a gota de una solución HCl ÍN. La mezcla resultante luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (2.5 mg, 26% de rendimiento) . EM m/z 607 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.40-1.54 (m, 3H) 1.80-2.28 (m, 15H) 2.46-2.54 (m, 2H) 3.17 (t, J = 6.87 Hz, 2H) 4.02 (m, 1H) 4.38 (m, 2H) 6.41 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 7.51-7.65 (m, 6H) 7.89 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) . Los ejemplos de algunos de los métodos que pueden usarse para preparar algunos compuestos de piridina fusionado de la fórmula I se detallan a continuación.

Los derivados del ácido indol-9-carboxí lico descritos en la sección de arriba puede acoplarse subsecuentemente a una variedad de aminas usando metodología conocida en el arte para proporcionar ejemplos adicionales de los compuestos de la fórmula I . 2- (Benciloxi) -3-bromopiridina La 3-bromo-2 -hidroxipiridina (1.74 g, 10 mmol) se agregó a una suspensión de NaH (440 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 11 mmol) en DMF (10 mL) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El bromuro de bencilo (1.3 mL, 11 mmol) luego se agregó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se apagó por la adición de agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL ) . Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución HCl ÍN, luego se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexanos hasta 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite espeso incoloro, (1.37 g, 52% de rendimiento) . EM m/z 264,266 (MH+); 1H RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 5.17 (s, 2H) 6.05 (t, J = 7.02 Hz, 1H) 7.27-7.88 (m, 6H) 7.70 (dd, J = 7.17, 1.98 Hz, 1H) . 2- (2- (benciloxi) piridin-3-il) -3-ciciohexilo-1H-indol-6-carboxilato de metilo Una solución acuosa Na2C03 2M (1.25 mL, 2.5 mmol) se agregó a una suspensión de 3-ciclohexilo-2- (4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (383 mg, 1.0 mmol), 2- (benciloxi ) -3-bromopiridina (317 mg, 1.2 mmol) y LiCl (84.8 mg, 2.0 mmol), en etanol (3 mL) y tolueno (3 mL). La mezcla se desgasificó por evacuar el matraz de reacción y luego se lavó con N2. El Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6hr. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (310 mg, 70% de rendimiento). EM m/z 441 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.32-1.46 (m, 3H) 1.78-1.93 (m, 5H) 2.05-2.16 (m, 2H) 2.96 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 5.25 (s, 2H) 6.39 (t, J = 6.87 Hz, 1H) 7.31-7.41 (m, 6H) 7.60 (dd, J = 7.17, 1.98 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 10.32 (s, 1H) . 1- (2- (benciloxi) etil) -2- (2- (benciloxi) piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una suspensión de NaH (14 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 0.354 mmol) en DMF (2 mL) , 2- (2- (benciloxi) piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (130 mg, 0.295 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El éter de 2-bromoetil bencilo (0.052 mL, 0.325 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes se apagó por la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución HCl 1N, y luego se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero (83.5 mg, 49% de rendimiento). EM m/z 575 (MH*); XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.21-1.31 (m, 3H) 1.69-1.90 (m, 7H) 2.53 (m, 1H) 3.65 (m, 1H) 3.72 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.17 (m, 1H) 4.27 (m, 1H) 4.32 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 6.18 (t, J = 6.87 Hz, 1H) 7.07-7.12 (m, 2H) 7.21- 7.36 (m, 9H) 7.41 (dd, J = 6.71, 2.14 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 8.54, 1.22 Hz 1H) 7.78 (m, J = 8.55 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) . 3-ciclohexilo-l- (2-hidroxietil) -2- (2-hidroxipiridin-3-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo A una solución de 1- (2- (benciloxi) etil) -2- (2- (benciloxi)piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (57 mg, 0.099 mmol) en acetato de etilo (10 mL) , Pd al 10% en carbono (10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 días. Esto se filtró a través celite, y el filtrado se concentró para dar los compuestos del título como un sólido blanco opaco, (35 mg, 90% de rendimiento) . EM m/z 395(MH*); H RMN (300 MHz, CD3OD) D ppm 1.24-1.40 (m, 3H) 1.70-1.98 (m, 7H) 2.58 (m, 1H) 3.71 (t, J = 6.04 Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.11 (m, 1H) 4.22 (m, 1H) 6.58 (t, J = 6.59 Hz, 1H) 7.58-7.76 (m, 3H) 7.82 (d, J = 8.78 Hz 1H) 8.19 (s, 1H) . Ácido Pirido[3' ,2' :6.7] [1,4] oxazepino [4, 5-a] indol-10-carboxí lico, 13-ciclohexil-6 , 7-dihidro- , éster de metilo A una solución de 3-ciclohexilo- 1- ( 2 -hidroxietil) -2- (2-hidroxipiridin-3-il) -1H-indol-6-carboxilato de metilo (49 mg, 0.124 mmol) en THF (8 mL) , PPh3 (130 mg, 0.497 mmol) y DBAD (114 mg, 0.497 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 85°C bajo condiciones de microondas durante 3.5 hr. Esto luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (27 mg, 58% de rendimiento) . EM m/z 377 (MH*); XH RMN (500MHz, CD30D) dppm 1.31 (m, 1H) 1.35-1.51 (m, 3H) 1.78-1.95 (m, 4H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.92 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.51 (m, 2H) 4.66 (m, 2H) 7.45 (m, 1H) 7.76 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 7.91-7.99 (m, 2H) 8.23 (s, 1H) 8.37 (d, J = 2.44 Hz, 1H) . Ácido Pirido[3' ,2' :6,7] [1, 4 ] oxazepino [4 , 5-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- El NaOH 2N acuoso (0.5 mL) se agregó a una solución de ácido pirido [3', 2' : 6, 7] [1,4] oxazepino [4, 5-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-, éster de metilo (5.5 mg, 0.0146 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (1.5 mL/1.5 mL) . La reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min., después de lo cual esto se concentró in vacuo y el pH de la mezcla resultante se ajustó a 4-5 usando una solución HCl ÍN . La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (4.5, 65% de rendimiento). EM m/z 363 (MH*); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.36-1.63 (m, 3H) 1.79-1.96 (m, 4H) 2.09-2.21 (m, 2H) 2.91 (m, 1H) 4.57 (t, J = 5.19 Hz, 2H) 4.72 (t, J = 5.19 Hz, 2H) 7.51 (dd, J = 7.63, 5.19 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.40 (d, J = 4.58 Hz, 1H) . Ácido 2-Propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ ( 13-ciclohexilo-6, 7-dihidropirido [3', 2' :6, 7] [1,4] oxazepino [4 , 5-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) A una solución de ácido pirido[3',2':6,7] [1,4] oxazepino [4 , 5-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6,7-dihidro- (23 mg, 0.064 mmol) en DMSO (2.0 mL), el TBTU (30.6 mg, 0.095 mmol) y DIPEA (0.055 mL, 0.318 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (22 mg, 0.076 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el éster intermediario. A una solución de este material en una mezcla de THF/Metanol (1.5 mL/1.5 mL) , una solución NaOH 2N (0.5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto se concentró y el pH se ajustó hasta 4-5 usando una solución HCl ÍN. Esta mezcla se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgS02, se filtró y el solvente se evaporó para dar un producto crudo el cual se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. (4.0 mg, 8.6% de rendimiento 2 etapas). EM m/z 619 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.38-1.60 (m, 3H) 1.79-1.96 (m, 8H) 2.08-2.24 (m, 4H) 2.47-2.56 (m, 2H) 2.92 (m, 1H) 4.55 (t, J = 5.04 Hz, 2H) 4.70 (t, J = 5.19 Hz, 2H) 6.41 (d, J = 16.17 Hz, 1H) 7.49 (dd, J = 7.63, 5.19 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 7.60-7.69 (m, 4H) 7.97 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.39 (m, 1H) . Algunos ejemplos representativos de los métodos que pueden usarse para preparar algunos derivados hidroxilados de los compuestos puenteados de propano se detallan en el esquema de reacción a continuación. Ácido (5S,6R) y (5R, 6S) -5H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-, éster de metilo El 0s04 (2.7 mg, 0.0107 mmol) se agregó a una solución del ácido lH-pirido [ 3 ' , 2 ' : 3 , 4 ] azepino [ 1 , 2-a ] indol-10-carboxí lico , ' 13-ciclohexilo- , éster de metilo (40 mg, 0.107 mmol) y óxido de N-metilmorfolina (38 mg, 0.322 mmol) en una mezcla de acetona y agua (9 mL-1 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual esto se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar una mezcla racémica de los compuestos del título como un amarillo ligero, (25 mg, 57% de rendimiento). EM m/z 407 (MH*); ? RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.39-1.55 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 1.76-1.86 (m, 2H) 1.92-2.17 (m, 4H) 2.88 (m, 1H) 3.39 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.49 (m, 1H) 4.66 (m, 2H) 7.58 (dd, J = 7.48, 5.04 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.88-7.96 (m, 2H) 8.24 (s, 1H) 8.69 (d, J = 1.83Hz, 1H) . Ácido (5S, 6R) y (5R,6S)-5H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi El LiOH (14.7 mg, 0.615 mmol) y agua (0.5 mL) se agregaron a una solución de ácido racémico (5S,6R) y (5R,6S)-5H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-, éster de metilo (25 mg, 0.0615 mmol) en una mezcla de THF/metanol (1.5 mL/1.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Esto luego se concentró in vacuo, y el pH se ajustó hasta 4 - 5 usando una solución HCl ÍN. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sales TFA de una mezcla racémica de los compuestos del título, (15 mg, 48% de rendimiento). EM m/z 393 (MH*); XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.32 (m, 1H) 1.42-1.61 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 1.79-1.89 (m, 2H) 1.99 (m, 1H) 2.07-2.22 (m, 3H) 2.87 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 4.79-4.89 (m, 3H) 7.81 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 7.93, 6.10 Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.63 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 8.85 (d, J = 5.80 Hz, 1H) . Los derivados de arriba pueden acoplarse a una variedad de aminas y relacionan los compuestos a través de la funcionalidad del ácido de estos intermediarios usando la metodología descrita en la presente u otros métodos comúnmente conocidos por aquellos hábiles en el arte para generar los producto del tipo descritos a continuación. Ácido (5S,6R) y (5R, 6S) -2-propenoico, 3- [4- [ [ [ 1- [ [ [ 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-il] carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de metilo, (2E) - A una solución de ácido racémico (5S,6R) y (5R,6S)-5H-pirido [3' , 2' : 3, ] azepino [1, 2-o] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi- (31 mg, 0.079 mmol) en DMF (1.5 mL) , HATU (45 mg, 0.119 mmol) y DIPEA (0.069 mL, 0.395 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego el 3- (4- ( 1-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (30 mg, 0.103 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar una mezcla racémica de los compuestos del título como un sólido amarillo ligero, (26 mg, 50% de rendimiento). EM m/z 663 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.22-1.53 (m, 3H) 1.62 (m, 1H) 1.75-2.15 (m, 10H) 2.17-2.26 (m, 2H) 2.47-2.55 (m, 2H) 2.86 (m, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 4.47 (m, 1H) 4.86 (m, 2H) 6.44 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 7.57 (dd, J = 7.48, 5.04 Hz, 1H) 7.60-7.66 (m, 4H) 7.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.68 (d, J = 4.27 Hz, 1H) . Ácido (5S,6R) y (5R, 6S) -2-propenoico, 3- [4- [ [ [1- [ [ [13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-pirido[3' ,2' :3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-il] carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, (2E) - El LiOH (6.1 mg, 0.256 mmol) en agua (0.5 mL) se agregó a una solución de ácido (5R, 6S) y (5S, 6R) -2-propenoico racémico, 3-[4-[[[l-[ [ [13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-pirido [3' ,2' :3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-il] carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil]-, éster de metilo, (2E)- (17 mg, 0.0256 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Esto luego se concentró in vacuo, y el pH de la solución resultante se ajustó hasta 4-5 usando una solución de HCl ÍN. Esta mezcla luego se extrajo usando acetato de etilo y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo el cual se purificó por CIAR preparativa de fase inversa para proporcionar una mezcla racémica de la sal TFA de los compuestos del título como un sólido amarillo, (10 mg, 51% de rendimiento) . EM m/z 649 (MH*); XH RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.20-1.72 (m, 4H) 1.76-2.29 (m, 12H) 2.44-2.60 (m, 2H) 2.87 (m, 1H) 3.43 (m, 1H) 4.81 (m, 2H) 4.97 (m, 1H) 6.40 (d, J = 5.74 Hz, 1H) 7.51-7.73 (m, 6H) 8.01 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 7.87, 6.04 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.57 (d, J = 6.59 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 5.86 Hz, 1H) 9.66 (s, 1H) . (5S,6R) y (5R, 6S) -5H-pirido [3' ,2' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-N- (fenilsulfonil) - A una solución de ácido racémico (5S,6R) y (5R,6S)-5H-pirido [3' ,2' : 3, ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi- (15 mg, 0.038 mmol) en CH2C12/DMF (1 mL/1 mL) ; el clorohidrato de N-3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (14.6 mg, 0.0764 mmol), DMAP (9.3 mg, 0.0764 mmol) y bencensulfonamida (12 mg, 0.0764 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar una mezcla racémica de las sales TFA de los compuestos del título como un sólido amarillo, (1.3 mg, 5% de rendimiento). EM m/z 532 (MH*); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.40-1.60 (m, 2H) 1.65(m, 1H) 1.79-1.88 (m, 2H) 1.98(m, 1H) 2.03-2.18 (m, 3H) 2.86 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 4.74-4.89 (m, 3H) 7.57-7.67 (m, 3H) 7.73 (m, 1H) 8.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.09 (m, 1H) 8.14-8.19 (m, 3H) 8.52 (s, 1H) 8.82 (d, J = 5.49 Hz, 1H) . Los ejemplos adicionales de algunos de los métodos que pueden usarse para preparar algunos derivados de piridina fusionados de los compuestos de la fórmula I se detallan en el esquema de reacción a continuación. ter -Su til 3-bromopir idin-4 -i Icarbama to .

A una solución de 4-amino-3-bromopiridina (1.0 g, 5.78 mmol) en THF (10 mL) , DIPEA (1.1 mL, 6.36 mmol) y (Boc)20 (1.39 g, 6.36 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Esto luego se apagó con una solución HCl ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2X50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para dar el 3-bromopiridin-4-ilcarbamato de tert-butilo como un aceite espeso amarillento, (1.1 g, 70% de rendimiento). EM m/z 273,275 (MH*) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.51 (s, 9H) 7.14 (s, 1H) 8.12 (d, J = 5.49 Hz, 1H) 8.34 (d, J = 5.86 Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) . 2- (4- (tert-butoxicarbonil) piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 3-ciclohexilo-2- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (383 mg, 1.0 mmol), 3-bromopiridin-4-ilcarbamato de tert-butilo (328 mg, 1.2 mmol) y LiCl (84.8 mg, 2.0 mmol), en etanol (3 mL) y tolueno (3 mL) se agregó, una solución Na2C03 acuoso 2M (1.25 mL, 2.5 mmol). La mezcla luego desgasificó por la aplicación de vacío seguido por lavado con N2. El Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) luego se agregó y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla resultante luego se filtró y se concentró bajo vacío, y el residuo del producto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, (170 mg, 38% de rendimiento) . EM m/z 450 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.15-1.33 (m, 13H) 1.63-1.98 (m, 6H) 2.45 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 6.94 (s, 1H) 7.75-7.89 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.21 (d, J = 5.86 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.45 (d, J = 5.86 Hz, 1H) 9.45 (s, 1H) . Ácido l-Alil-2- (4- (tert-butoxicarbonil) piridin-3-il) -3-ciclohexilo-1H-indol-6-carboxílico A una suspensión de NaH (19.5 mg de 60% de dispersión en aceite mineral, 0.488 mmol) en DMF (2 mL) , 2- (4- (tert-butoxicarbonil) piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.222 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El bromuro de alilo (0.040 mL, 0.466 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3hr. Esto luego se apagó por la adición de agua y se acidificó usando una solución HCl ÍN. Un precipitado amarillento se formó el cual se colectó por filtración para dar el producto de éster crudo en pureza suficiente para proceder a la siguiente etapa. Este material luego se disolvió en una mezcla THF/Metanol (3 mL/3 mL ) y una solución NaOH 2N (2 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto luego se concentró y el pH se ajustó hasta 4-5 usando una solución HCl ÍN. Esta mezcla luego se extrajo usando acetato de etilo y la capa orgánica se secó con MgS04. se filtró y se evaporó y el residuo resultante se purificó usando CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (50 mg, 44% de rendimiento 2 etapas) . EM m/z 516 (MH*); ?H RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.22-1.48 (m, 13H) 1.70-2.02 (m, 5H) 2.15 (m, 1H) 2.37 (m, 1H) 3.88 (dd, J = 16.63, 5.04 Hz, 1H) 4.13 (m, 1H) 4.51 (m, 1H) 4.76 (m, 1H) 4.87 (m, 1H) 5.04-5.21 (m, 3H) 5.79 (m, 1H) 5.97 (m, 1H) 7.58 (d, J = 5.80 Hz, 1H) 7.78 (m, 1H) 7.90 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.67 (d, J = 5.80 Hz, 1H) .

Acido 5H-pirido[3',4' :3,4] [l,5]diazonino[l,2-a ] indol-5 , 12 -dicarboxí lico , 15-ciclohexi 1 - 6 , 9-dihidro-, éster de 5- ( 1 , 1-dimet ilet ilo (7Z)- A una solución de ácido l-alil-2- ( 4 -( tert-butoxicarbonil )piridin-3-il) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxílico (45 mg, 0.087 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (15 mL) , El catalizador Grubbs de 2da. generación (7.4 mg, 0.0087 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por una columna de CLAR preparativa para dar un sólido amarillo como un ácido 5H-?irido [3', 4' :3,4] [l,5]diazonino[l,2-a] indol-5, 12-dicarboxílico , 15-ciclohexilo-6 , 9-dihidro- , éster de 5- ( 1 , 1-dimet iletilo ) , (7Z)-. (15 mg, 35% de rendimiento). EM m/z 488 (MH*); XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.29-1.44 (m, 13H) 1.67-1.92 (m, 6H) 2.45 (m, 1H) 4.11 (m, 1H) 4.36 (m, 1H) 4.62 (m, 1H) 5.05 (m, 1H) 5.67 (m, 1H) 5.94 (m, 1H) 7.82 (dd, J = 8.42, 1.46 Hz, 1H) 7.91 (m, 1H) 8.02 (d, J = 6.22 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.79-8.89 (m, 2H) . Ácido 5H-pirido [3',4':3,4][1, 5]diazonino [1, 2-a] indol-5, 12-dicarboxílico, 15-ciclohexilo-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-, éster de 5- (1, 1-dimetiletilo) A una solución de ácido 5H-pirido[3' ,4' :3, 4] [1, 5] diazonino [ 1 , 2-a] indol-5, 12-dicarboxí lico, 15-ciclohexilo-6, 9-dihidro-, éster 5- (1,1-dimetiletil), (7Z)- (12mg, 0.0246 mmol) en metanol (5 mL) , Pd al 10% en carbono (5 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 2hr. Esto luego se filtró a través celite y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo, (7.3 mg, 60% de rendimiento). EM m/z 490 (MH+); ? RMN (500 MHz, CDaOD) d ppm 1.22-1.44 (m, 13H) 1.55-2.04 (m, 9H) 2.23 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 3.59 (m, 1H) 3.78 (m, 1H) 4.33 (m, 1H) 7.73-7.81 (m, 2H) 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.84 (d, J = 4.88 Hz, 1H) . Las metodologías representativas para la síntesis de algunos de los derivados de carboxamida sulfonilada de la invención actual se detalla a continuación. 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] - A una solución del ácido 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (20 mg, 0.056 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se le agregó una gota de DMF. Luego una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.036 mL, 0.072 mmol) en CH2C12 se agregó gota a gota. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2hr, después de lo cual esto se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en THF (5 mL) y una solución de N, N-dimetilsulfonamida (10.4 mg, 0.084 mmol) y DIPEA (0.020 mL, 0.112 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) luego se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. y la agitación continuó durante 2hr adicionales. La mezcla resultante luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del producto deseado como un sólido amarillo, (13 mg, 40% de rendimiento). EM m/z 465 (MH*); ?H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.25-1.58 (m, 3H) 1.80-2.30 (m, 7H) 2.97 (m, 1H) 3.03 (s, 6H) 3.67 (s, 2H) 6.05 (m, 1H) 7.41 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 7.79 (m, 1H) 7.87 (dd, J = 7.93, 5.80 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.31 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 5.49 Hz, 1H) . 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- (metilsulfonil) - A una solución de ácido 7H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (36 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) , una gota de DMF se agregó. Luego una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.075 mL, 0.15 mmol) en CH2C12 se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. Este material luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de metanosulfonamida (14.3 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (0.025 mL, 0.15 mmol)) en THF (2 mL) se agregaron. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (24 mg, 55% de rendimiento) . EM m/z 436 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.22-2.32 (m, 10H) 2.97 (m, 1H) 3.36 (s, 3H) 3.50 (m, 2H) 6.04 (m, 1H) 7.29 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 7.49 (dd, J = 7.78, 5.04 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.47 (d, J = 5.19 Hz, 1H) . 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- (fenilsulfonil) - A una solución de ácido 7H-Z-pirido [3' , 2' :3,4]azepino[l,2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (36 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.075 mL, 0.15 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de bencensulfonamida (23.6 mg, 0.15 mmol) y DIPEA (0.025 mL, 0.15 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR. preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (18 mg, 29% de rendimiento) . EM m/z 498 (MH*); 1E RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.24-2.28 (m, 10H) 2.93 (m, 1H) 3.66 (s, br, 2H) 6.03 (m, 1H) 7.36 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 7.60-7.66 (m, 2H) 7.69-7.74 (m, 2H) 7.88 (dd, J = 7.78, 5.65 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.12-8.17 (m, 3H) 8.31 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 5.49 Hz, 1H) . 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [ ( l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] - A una solución de ácido 7H-pirido [3' , 2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (31 mg, 0.0865 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.056 mL, 0.112 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de l-metil-imidazol-4-sulfonamida (21 mg, 0.13 mmol) y DIPEA (0.023 mL, 0.13 mmol)) en DMF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante la noche, después de lo cual mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar un residuo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (13 mg, 30% de rendimiento). EM m/z 502 (MH*) ; ?H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.28-2.28 (m, 10H) 2.95 (m, 1H) 3.42-3.55 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 6.02 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.48 (dd, J = 7.78, 5.04 Hz, 1H) 7.73-7.80 (m, 2H) 7.87-7.95 (m, 2H) 7.99 (m, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.46 (dd, J = 5.04, 1.37 Hz, 1H) . 7H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- (ciclopropilsulfonil) - A una solución de ácido 7H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [ 1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- (14 mg, 0.039 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.039 mL, 0.078 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo luego se disolvió en THF(5 mL) y una solución de ciclopropansulfonamida (9.5 mg, 0.078 mmol) y DIPEA (0.014 mL, 0.078 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante la noche, después de lo cual mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar un residuo que luego se dividió por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (4.2 mg, 19% de rendimiento). EM m/z 462 (MH*) ; ? RMN (300MHz, CD3OD) d ppm 1.18 (m, 2H) 1.34 (m, 2H) 1.28-1.60 (m, 4H) 1.76-2.34 (m, 6H) 2.96 (m, 1H) 3.21 (m, 1H) 3.68 (s, 2H) 6.05 (m, 1H) 7.42 (d, J = 7.68 Hz, 1H) 7.81 (dd, J = 8.42, 1.46 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 7.87, 5.67 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.36 (dd, J = 8.05, 1.46 Hz, 1H) 8.67 (d, J = 5.49 Hz, 1H) . Los ejemplos de los intermediarios puenteados de propeno insaturados descritos arriba pueden convertirse a los derivados puenteados de propano correspondientes derivados usando una variedad de métodos, un representativo se muestra en el esquema de reacción a continuación. 5H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-N- (metilsulfonil) - A una solución de 7H-pirido [3' , 2 ' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- (metilsulfonil) -(7.5 mg, 0.0137 mmol) en metanol (5 mL) , Pd al 10% en carbono (2 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 3 días. Esto luego se filtró a través celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (4.7 mg, 62% de rendimiento). EM m/z 438 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.15-2.21 (m, 10H) 2.21-2.71 (m, 2H) 2.75-3.20 (m, 3H) 3.39 (s, 3H) 3.82 (m, 1H) 4.68 (m, 1H) 7.64 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 7.91-8.04 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.37 (d, J = 8.05 Hz, 1H) 8.73 (d, J = 5.49 Hz, 1H) . Alternativamente, los análogos del tipo anterior pueden accederse por el acoplamiento directo de los intermediarios de carboxilato puenteados en propano apropiados con las aminas derivadas apropiadas para generar las caboxamidas funcionalizadas de la actual invención, como se muestra en el esquema de reacción a continuación. 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-N- (ciclopropilsulfonil) - A una solución de ácido 5H-pirido[3' ,2' :3,4]azepino[l,2-o] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (40 mg, 0.111 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (5 mL) y una solución de ciclopropansulfonamida (26.9 mg, 0.222 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante 10 hr., después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (31 mg, 50% de rendimiento). EM m/z 464 (MH+) ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.18 (m, 2H) 1.23-2.21 (m, 12H) 2.40 (s, br, 1H) 2.64 (s, br, 1H) 2.80-2.99 (m, 2H) 3.10-3.25 (m, 2H) 3.84 (s, br, 1H) 4.71 (s, br, 1H) 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.00-8.07 ( , 2H) 8.18 (s, 1H) 8.44 (m, 1H) 8.78 (m, 1H) . 5H-pirido [3' ,2' : 3.4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida . 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-N- (fenilsulfonil) - A una solución de ácido 5H-pirido [ 3' , 2 ' : 3, 4 ] azepino [ 1 , 2-a] indol-10-carboxí lico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (40 mg, 0.111 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de bencensulfonamida (34.9 mg, 0.222 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante 10 hr. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (49 mg, 72% de rendimiento) . EM m/z 500 (MH*) XH RMN (500MHz, CD3OD) d ppm 1.21-2.17 (m, 10H) 2.38 (s, br, 1H) 2.61 (s, br, 1H) 2.78-2.96 (m, 2H) 3.19 (s, br, 1H) 3.81 (s, br, 1H) 4.68 (s, br, 1H) 7.56 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.60-7.66 (m, 2H) 7.71 (m, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.12-8.17 (m, 2H) 8.47 (m, 1H) 8.79 (dd, J = 3.51, 1.98 Hz, 1H) . 5H-pirido[3' ,2' :3,4]azepino[l,2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-N- [ (dimetilamino) sulfonil] - A una solución de ácido 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (40 mg, 0.111 mmol) en CH2C12 (5 mL) , se agregó una gota de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de N,N-dimetilsulfonamida (27.6 mg, 0.222 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante 10 hr., después de lo cual mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo del producto luego se purificó por una columna de CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (29 mg, 45% de rendimiento) . EM m/z 467 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.21-2.21 (m, 10H) 2.40 (s, br, 1H) 2.64 (s, br, 1H) 2.80-2.97 (m, 2H) 3.04 (s, 6H) 3.17 (m, 1H) 3.84 (s, br, 1H) 4.72 (m, 1H) 7.65 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 8.00-8.07 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.44 (m, 1H) 8.78 (d, J = 5.80 Hz, 1H) . 5H-pirido [3', 2' :3,4]azepino[l,2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-N- [ (l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] - A una solución de ácido 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [ 1, 2-o] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (40 mg, 0.111 mmol) en CH2C12 (5 mL) , una gota de DMF se agregó. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12; luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de 1-metil-imidazol-4-sulfonamida (35.8 mg. 0.222 mmol) y DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol)) en DMF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó agitándose a 50°C durante 10 hr. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo del producto luego se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (36 mg, 53% de rendimiento) . EM m/z 504 (MH*) ; ?E RMN (500 MHz, CD3OD) D ppm 1.21-2.18 (m, 10H) 2.41 (s, br, 1H) 2.65 (s, br, 1H) 2.79-2.99 (m, 2H) 3.22 (m, 1H) 3.74-3.96 (m, 4H) 4.71 (s, br, 1H) 7.60 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.98-8.03 (m, 2H) 8.09 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.50 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 8.81 (d, J = 5.80 Hz, 1H) . Alguna metodología representativa que puede aplicarse para la síntesis de algunos derivados de indol tetrazol puenteados de la invención actual se describe en el esquema de reacción a continuación. 5H-pirido [3' ,2' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- H_N A una solución de ácido 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (100 mg, 0.277 mmol) en DMF (2.0 mL) , clorohidrato de N-3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (80 mg, 0.416 mmol) y HOBt (56.2 mg, 0.416 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Una solución de 0.5 M de amonio en dioxano (2.0 L, 1.0 mmol) luego se agregó. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual esto se concentró y luego se diluyó con agua. La mezcla luego se extrajo usando acetato de etilo (2X30 mL) y los extractos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillento (100 mg, 100% de rendimiento). EM m/z 360 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.39-1.56 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 1.77-2.18 (m, 6H) 2.26 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.72 (m, 1H) 2.87 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 4.62 (m, 1H) 7.53 (dd, J = 7.63, 4.88 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.88 (dd, J = 7.78, 1.37 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.54 (dd, J = 5.04, 1.37 Hz, 1H) . 5H-pirido [3' ,2' : 3, ] azepino [1, 2-a] indol-10-carbonitrilo, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- A una solución de 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [ 1, 2-o] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (50 mg, 0.139 mmol) en CH2C12 (3 mL) . El reactivo Burgess (132 mg, 0.556 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Esto luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (42 mg, 88% de rendimiento). EM m/z 342 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.41-1.53 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 1.77-1.87 (m, 2H) 1.92-2.16 (m, 4H) 2.24 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.69 (m, 1H) 2.88 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 4.63 (m, 1H) 7.33 (dd, J = 8.24, 1.22 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 7.63, 5.19 Hz, 1H) 7.89 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.01 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 4.88, 1.53 Hz, 1H) . 5H-pirido [3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-10- (lH-tetrazol-5-il) - A una solución de 5H-pirido [3' , 2' : 3, 4 ] azepino [ 1 , 2-a] indol-10-carbonitrilo, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro- (23.5 mg, 0.0688 mmol) en tolueno (1.5 mL) , azida de tributiltina (0.056 mL, 0.206 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 160°C bajo condiciones de microondas durante 1.5 hr. Esto luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por el uso secuencial de CLAR preparativa de fase inversa y cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo a metanol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (14 mg, 52% de rendimiento). EM m/z 385 (MH*) ; X RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.31 (m, 1H) 1.40-1.55 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 1.78-1.90 (m, 2H) 1.93-2.33 (m, 5H) 2.54 (m, 1H) 2.77 (m, 1H) 2.87 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.70 (m, 1H) 4.63 (m, 1H) 7.51 (dd, J = 7.63, 4.88 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.87 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.51 (dd, J = 5.19, 1.53 Hz, 1H) . Algunas metodologías representativas para la síntesis de derivado de amida N-alquilado de la invención actual se muestran en el esquema de reacción detallado a continuación. 1 - (tert-butoxicarbonil) ciclopentancarboxila to de metilo A una solución de ácido 1- (boc-amino) ciclopentan carboxílico (2.29 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) , NaH (0.92 g en 60% de dispersión de aceite, 23 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. El yoduro de metilo (1.37 mL, 22 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante la noche. La reacción luego se apagó por la adición de agua, y la solución se acidificó por la adición de la solución HCl ÍN. La mezcla resultante luego se extrajo con acetato de etilo (2X50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS0 ) , y luego se filtraron. La evaporación del solvente dio el compuesto del título como un aceite café rojizo, (2.5 g, 97% de rendimiento). EM m/z 280 (M+Na*); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.43 (s, 9H) 1.71-1.78 (m, 4H) 2.01 (m, 2H) 2.29 (m, 2H) 2.98 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) . 1 - (metilamino) ciclopentancarboxila to de metilo A una solución de 1- (tert-butoxicarbonil) ciclopentancarboxilato de metilo (0.5 g, 1.944 mmol) en CH2C12 (10 mL) , TFA (1.5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Esto luego se concentró para dar la TFA del compuesto del título como un aceite de color café, (0.68 g, >100% de rendimiento). EM m/z 158 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.85-2.05 (m, 6H) 2.34 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) . Ácido Ciclopentancarboxílico, 1- [ [ (13-ciclohexilo-7H-indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-il) carbonil] metilamino] -, éster de metilo A una solución de ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil- (36 mg, 0.1007 mmol) en DMF (1.0 mL), HATU (57.5 mg, 0.1511 mmol) y DIPEA (0.088 mL, 0.5035 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La sal TFA de 1-(metilamino) ciclopentan carboxilato de metilo (41 mg, 0.1511 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Esto luego se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillento, (15 mg, 30% de rendimiento). EM m/z 497 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.06-1.58 (m, 4H) 1.65-2.07 (m, 12H) 2.39 (m, 2H) 2.79 (m, 1H) 3.08 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 4.12 (s, br, 1H) 4.78 (s, br, 1H) 6.22 (m, 1H) 6.75 (d, J = 10.38 Hz, 1H) 7.03 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.33-7.36 (m, 2H) 7.46 (m, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 1H) . Ácido ciclopentancarboxílico, 1- [ [ ( 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-il) carbonil]metilamino] -, éster de metilo A una solución de ácido 7H-indolo [2 , 1-a] [2 ] benzazepin-10-carboxílico, 13-ciclohexil- (150 mg, 0.42 mmol) en DMF (3.0 mL) , HATU (240 mg, 0.63 mmol) y DIPEA (0.37 mL, 2.1 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La sal TFA de 1- (metilamino) ciclopentano carboxilato de metilo (171 mg, 0.63 mmol) luego se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Esto luego se apagó por la adición de la solución HCl ÍN y luego se extrajo usando acetato de etilo (2X30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en metanol/acetato de etilo (30 mL/30 mL) y Pd al 10% en carbono (10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante la noche. Esto luego se filtró a través celite y el filtrado se lavó con metanol/acetato de etilo. Los filtrados combinados y lavados se concentraron bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (70 mg, 33% de rendimiento) . EM m/z 499 (MH) ; XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.27 (m, 1H) 1.36-1.53 (m, 2H) 1.61 (m, 1H) 1.73-1.89 (m, 6H) 1.94 (m, 1H) 1.97-2.19 (m, 6H) 2.36 (m, 1H) 2.42-2.54 (m, 3H) 2.71 (dd, J = 13.43, 6.41 Hz, 1H) 2.94 (m, 1H) 3.18 (s, 3H) 3.62 (m, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.47 (dd, J = 14.50, 6.56 Hz, 1H) 7.11 (m, 1H) 7.33-7.43 (m, 4H) 7.54 (s, 1H) 7.88 (d, J = 8.24 Hz, 1H) . Ácido ciclopentancarboxílico, 1- [ [ ( 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-il) carbonil]metilamino] - A una solución NaOH 2N (1.0 mL) se agregó a una solución de ácido ciclopentancarboxílico, 1-[ [ (13-ciciohexilo- 6, 7-dihidro-5H-indolo [2, 1-a] [ 2 ] benzazepin-10-il ) carbonil ] met ilamino ] - , éster de metilo (65 mg, 0.13 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) en un tubo sellado. La reacción se calentó a 100°C bajo condiciones de microondas durante 15 min. Esto luego se concentró bajo presión reducida y el pH se ajustó hasta 4-5 usando una solución HCl ÍN. La mezcla resultante luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título crudo como un sólido de color amarillo, (58 mg, 92% de rendimiento) . Se purificó 5mg de este material luego por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título puro como un sólido amarillo. EM m/z 485 (MH+); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.30 (m, 1H) 1.38-1.55 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 1.77-2.22 (m, 13H) 2.39 (m, 1H) 2.44-2.55 (m, 3H) 2.74 (dd, J = 13.43, 6.71 Hz, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.20 (s, 3H) 3.65 (m, 1H) 4.50 (dd, J = 14.50, 6.87 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.36-7.44 (m, 4H) 7.56 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.24 Hz, 1H) . Ácido 2 -propeno ico , 3- [4- [ [ [ 1- [ [ (13-ciclohexilo-6, 7-díhidro-5H-indolo [2 , 1-a] [2] benza zepin- 10-il) carbonil] metilamino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] - , éster de etilo, (2E) - A una solución de ácido ciclopentancarboxílico, 1-[[(13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-il) carbonil] metilamino] - (36 mg, 0.0741 mmol) en CH2C12 (5 mL) , una gota de DMF se agregó. Una solución 2M de cloruro de oxalilo (0.048 mL, 0.096 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo luego se disolvió en THF (5 mL) y una solución de 4-aminocinnamato de etilo (21 mg, 0.111 mmol) y DIPEA (0.026 mL, 0.149 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto se concentró bajo vacío y el residuo se purificó secuencialmente usando cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexanos a acetato de etilo como eluyente y CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, (8 mg, 16% de rendimiento) . EM m/z 658 (MH*) ; *H RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.29-1.52 (m, 6H) 1.64 (m, 1H) 1.77-2.23 (m, 13H) 2.33-2.53 (m, 2H) 2.63-2.70 (m, 2H) 2.73 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 3.65 (m, 1H) 4.25 (q, J = 7.12 Hz, 2H) 4.50 (dd, J = 14.65, 6.71 Hz, 1H) 6.46 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.36-7.44 (m, 4H) 7.57-7.61 (m, 2H) 7.63-7.69 (m, 4H) 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H) . Ácido 2-propenoico , 3- [ - [ [ [ 1 - [ [ ( 13-ciclohexil-6,7-dihidro-5H-pirido[3' ,2' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] fenil] -, éster de met A una solución de ácido 5H-pirido[3' , 2' : 3, 4]azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6,7-dihidro- (135 mg, 0.375 mmol) en DMSO (5.0 mL) , TBTU (180 mg, 0.5625 mmol) y DIPEA (0.33 mL, 1.875 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego el 3-(4-(l-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -metilo (130 mg, 0.449 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco-apagado, (90 mg, 38% de rendimiento). EM m/z 631 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.27 (m, 1H) 1.36-1.55 (m, 2H) 1.63 (m, 1H) 1.73-2.27 (m, 13H) 2.43-2.55 (m, 3H) 2.68 (m, 1H) 2.85 (m, 1H) 2.92 (m, 1H) 3.67 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.64 (m, 1H) 6.44 (d, J = 16.17 Hz, 1H) 7.47-7.67 (m, 7H) 7.84 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.51 (d, J = 1.83Hz, 1H) .

Como se describe en otras secciones de este documento, ciertos ejemplos heterocíclicos fusionados de la invención actual puede acceder usando la metodología descrita en el esquema de reacción detallado a continuación. Ácido 5H-pirido[2' ,3' :3, 4 ] pirrólo [ 1, 2-a] indol-carboxílico, ll-ciclohexilo-5-hidroxi-, éster de metilo Una solución 2M acuosa de Na2C03 (3.75 mL, 7.5 mmol) se agregó a una mezcla de 3-ciclohexilo-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (1150 mg, 3.0 mmol), 2-bromo-3-piridincarboxaldehído (670 mg. 3.6 mmol) y LiCl (254 mg, 6.0 mmol), en etanol (10 mL) y tolueno (10 mL) . La mezcla resultante se desgasificó por la aplicación de vacío seguido por lavado con N2. El Pd(PPh3) (173 mg, 0.15 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 14hr. Esto luego se filtró y se concentró bajo presión reducida-. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (800 mg, 74% de rendimiento). EM m/z 363 (MH*); ?H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35-1.55 (m, 3H) 1.69-1.92 (m, 5H) 2.05-2.23 (m, 2H) 3.31 (m, 1H) 3.88 (s, 3H) 6.73 (s, 1H) 7.35 (dd, J = 7.68, 5.12 Hz, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.66 (dd, J = 8.42, 1.46 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 6.59 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.66 (d, J = 3.66 Hz, 1H) . Ácido 7H-pirido[2' ,3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexil-, éster de dimetilo A una solución de ácido 5H-pirido[2',3' :3,4]pirrolo[l,2-a]indol-8-carboxílico, 11-ciclohexilo-5-hidroxi-, éster de metilo (500 mg, 1.38 mmol) en DMF (8 mL), Cs2C03 (674 mg, 2.07 mmol) y trimetil-2-fosfonoacrilato (348 mg, 1.79 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4hr. Esto luego se diluyó con agua después de lo cual un precipitado amarillo se formó. Esto se colectó por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo, (500 mg, 84% de rendimiento). EM m/z 431 (MH*); X RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18-1.42 (m, 3H) 1.66-1.83 (m, 5H) 1.85-2.04 (m, 2H) 3.30 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.98 (s, 2H) 7.57 (dd, J = 7.87, 4.57 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.96 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 8.13 (dd, J = 8.23, 1.65 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.84 (dd, J = 4.76, 1.83 Hz, 1H) . Ácido 7H-pirido[2' ,3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexil-, 10-éster de metilo A una solución de ácido 7H-pirido [2' , 3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol- 6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexilo-, éster de dimetilo (150 mg, 0.348 mmol) en DMF (4 mL), LiOH (50 mg, 2.091 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado bajo condiciones de microondas a 65°C durante 1 hr 15 min. El agua luego se agregó y la mezcla se acidificó hasta un pH 4-5 usando una solución HCl ÍN. Un precipitado formado el cual se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, (150 mg, >100% de rendimiento). EM m/z 417 (MH*); 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.21-1.43 (m, 3H) 1.66-1.82 (m, 5H) 1.88-2.00 (m, 2H) 3.29 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.97 (s, 2H) 7.57 (dd, J = 7.93, 4.58 Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.96 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 8.09, 1.37 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.83 (dd, J = 4.73, 1.68 Hz, 1H) . Ácido 7H-pirido[2' ,3' : 3, ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- (4-morfolinilcarbonil) -, éster de metilo A una solución de ácido 7H-pirido [2', 3' :3,4]azepino[l,2-a] indol- 6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexilo-, 10-éster de metilo (150 mg, 0.36 mmol) en DMSO (3.0 mL) , TBTU (173 mg, 0.54 mmol) y DIPEA (0.314 mL, 1.8 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego la morfolina (0.047 mL, 0. 54 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró y el residuo se purificó por CLA,R preparativa de fase inversa para proporcionar el material deseado como un sólido amarillo ligero, (105mg, 60% de rendimiento). EM m/z 486(MH*); X RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.26-1.51 (m, 3H) 1.72-1.92 (m, 5H) 1.93-2.13 (m, 2H) 3.31 (m, 1H) 3.41-3.77 (m, 8H) 3.97 (s, 3H) 4.89 (s, 2H) 7.02 (s, 1H) 7.52 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.88-8.05 (m, 2H) 8.29 (s, 1H) 8.77 (dd, J = 4.73, 1.68 Hz, 1H) . Ácido 7H-pirido[2' ,3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- (4-morfolinilcarbonil) - El Lil (69.5 mg, 0.519 mmol) se agregó a una solución de ácido 7H-pirido [2' , 3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- (4-morfolnilcarbonil) -, éster de metilo (84 mg. 0.173 mmol) en piridina (4 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción luego se calentó a 180 °C bajo condiciones de microondas durante 2 hr. El agua se agregó, y el pH de la mezcla resultante se ajustó hasta 4-5 usando una solución HCl ÍN. Esta mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del producto deseado como un sólido amarillo, (66 mg, 65% de rendimiento) . EM m/z 472 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.29-1.48 (m, 3H) 1.73-1.93 (m, 5H) 1.99-2.10 (m, 2H) 3.26 (m, 1H) 3.37-3.70 (m, 8H) 4.91 (s, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.59 (dd, J = 7.93, 4.88 Hz, 1H) 7.77 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.01-8.06 (m, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.80 (dd, J = 4.88, 1.53 Hz, 1H) . Ácido 5H-pirido[2' ,3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, -7-dihidro-6- (4-morfolinilcarbonil) - A una solución de ácido 7H-pirido [2' , 3' : 3, 4] azepino [1, 2-o] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- ( -morfolinilcarbonil) -(10 mg, 0.017 mmol) en metanol (5 mL) , Pd al 10% en carbono (3 mg) se agregó. La mezcla de reacción luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 2 días. Esto se filtró a través celite y el filtrado se lavó con metanol. Los filtrados combinados y lavados se concentraron bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (5.0 mg, 50% de rendimiento). EM m/z 474 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.36-1.48 (m, 3H) 1.77-1.96 (m, 5H) 2.00-2.11 (m, 2H) 2.82 (dd, J = 14.04, 6.71 Hz, 1H) 2.94 (m, 1H) 3.10 (m, 1H) 3.58 (m, 1H) 3.65-3.91 (m, 8H) 4.21-4.45 (m, 2H) 7.72 (dd, J = 7.63, 5.49 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.19-8.24 (m, 2H) 8.78 (dd, J = 5.19, 1.53 Hz, 1H) . Como se describe en otra parte de este documento, los ácidos intermediarios mostrados arriba pueden acoplarse a una variedad de aminas u otros nucleófilos usando una variedad de métodos conocidos por aquellos hábiles en el arte, para dar ejemplos adicionales de la invención actual, como se detalla en el esquema de reacción a continuación.

PP 7H-pirido [2' ,3' : 3. ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- (4-morfolinilcarbonil) - A una solución de ácido 7H-pirido [2' , 3' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- ( 4-morfolinilcarbonil) - (56 mg, 0.096 mmol) en CH2C12 (10 mL), una gota de DMF se agregó. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.096 mL, 0.191 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Esto se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (10 mL) y una solución de N , N-dimet ilsulfonamida (23.7 mg, 0.191 mmol) y DIPEA (0.033 mL, 0.191 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante 2hr. Después de lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, (0 mg, 36% de rendimiento) . EM m/z 578 (MH*); XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.32-1.47 (m, 3H) 1.75-1.90 (m, 5H) 1.98-2.08 (m, 2H) 3.04 (s, 6H) 3.32 (m, 1H) 3.46-3.79 (m, 8H) 4.88 (s, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.53 (dd, J = 7.93, 4.58 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.95 (m, 1H) 8.00 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.78 (dd, J = 4.73, 1.68 Hz, 1H) . 5H-pirido[2' ,3' :3,4]azepino[l,2-a]indol-10-carboxamida, 13-ciclohexil- 1-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro-6- ( 4-morfolinilcarbonil) - A una solución de 7H-pirido [2' , 3' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxamida, 13-ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6- (4-morfolinilcarbonil) - (12mg, 0.021 mmol) en metanol (10 mL) , Pd al 10% en carbono (5 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante 3 días. Esto se filtró a través celite y el filtrado se lavó con metanol. Los filtrados combinados y lavados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (7.5 mg, 52% de rendimiento). EM m/z 580 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.36-1.49 (m, 3H) 1.77-1.98 (m, 5H) 2.00-2.11 (m, 2H) 2.84-2.94 (m, 2H) 3.04 (s, 6H) 3.08 (m, 1H) 3.57-3.92 (m, 9H) 4.32 (m, 1H) 4.44 (m, 1H) 7.64 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.76 (dd, J = 7.78, 5.65 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.28 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 8.79 (d, J = 5.19 Hz, 1H) . Los derivados fusionados de piridina alternativos de la invención actual pueden prepararse usando la metodología mostrada en el esquema de reacción a continuación.

Acido 5H-pirido[3' ,4' : 3, 4 ] pirrólo [ 1, 2-a] indol-8-carboxílico, ll-ciclohexilo-5-hidroxi-, éster de metilo Una solución acuosa 2M de Na2C03 (1.31 mL, 2.62 mmol) se agregó a una mezcla de 3-ciclohexilo-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (400 mg, 1.05 mmol), 3-bromo-4-piridincarboxaldehído (214 mg, 1.15 mmol) y LiCl (89 mg, 2.1 mmol), en etanol (5 mL) y tolueno (5 mL). La mezcla resultante se desgasifico por la aplicación de vacío seguido por lavado con N2. El Pd(PPh3)4 (60.7 mg, 0.0525 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5hr. Esto luego se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituro con CH2C12 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (295 mg, 78% de rendimiento). EM m/z 363 (MH*); XH RMN (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.40-1.51 (m, 3H) 1.75-1.97 (m, 7H) 3.24 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 6.75 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.63-7.68 (m, 2H) 7.86 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.63 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 9.12 (s, 1H) . Ácido 7H-pirido[3' ,4' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-6,10-dicarboxílico, 13-ciclohexil-, éster de dimetilo A una solución de ácido 5H-pirido [ 3' , 4 ' : 3 , 4 ] pirrólo [ 1 , 2-a] indol-8-carboxí lico, 11-ciclohexilo-5-hidroxi-, éster de metilo (290 mg , 0.8 mmol) en DMF (5 mL), Cs2C03 (391 mg, 1.2 mmol) y trimetil2-fosfonoacrilato (202 mg . 1.04 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3hr. Esto luego se apagó con agua y el sólido que se precipitó se colectó por filtración. Este material se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, (230 mg . 67% de rendimiento) . EM m/z 431 (MH*); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.39-1.59 (m, 3H) 1.75-2.03 (m, 5H) 2.09-2.28 (m, 2H) 2.86 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 4.89 (s, 2H) 7.65 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.97 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.69 (d, J = 5.19 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H). Ácido 7H-pirido[3' ,4' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- (4-morfolinilcarbonil) -, éster de metilo El LiOH (45 mg, 1.882 mmol) se agregó a una solución de ácido 7H-pirido[3' ,4' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexilo-, éster de dimetilo (135 mg, 0.314 mmol) en DMF (4 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó bajo condiciones de microondas a 65°C durante 1 hr . El agua luego se agregó y la mezcla se acidificó (pH ~4) usando una solución HCl ÍN. Esta mezcla se extrajo usando acetato de etilo (4X20 mL) , y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el ácido intermediario como un aceite anaranjado. Este material se disolvió en DMSO (1.0 mL), y TBTU (151 mg, 0.47 mmol) y DIPEA (0.273 mL, 1.57 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego la morfolina (0.041 mL, 0. 47 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ligero, (48mg, 32% de rendimiento 2 etapas). EM m/z 486 (MH*): XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.37-1.59 (m, 4H) 1.72-2.06 (m, 4H) 2.07-2.29 (m, 2H) 2.87 (m, 1H) 3.38-3.86 (m, 8H) 3.97 (m, 3H) 4.35-4.68 (m, br, 1H) 5.14-5.38 (m, br, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.59 (d, J = 5.19 Hz, 1H) 7.77 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.66 (d, J = 5.19 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) . Ácido 5H-pirido[3' ,4' :3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6- (4-morfolinilcarbonil) -, éster de metilo A una solución de ácido 7H-pirido [3' , 4' : 3, 4] azepino [1, 2-o] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- (4-morfolinilcarbonil) -, éster de metilo (35 mg, 0.072 mmol) en metanol (10 mL) , Pd al 10% en carbono (5 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) durante la noche. Esto luego se filtró a través celite y el filtrado se lavó con metanol. Los filtrados combinados y lavados se concentraron bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (19 mg, 44% de rendimiento) . EM m/z 488 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.23-1.58 (m, 3H) 1.65 (m, 1H) 1.75-1.86 (m, 2H) 1.90-2.18 (m, 4H) 2.80-3.12 (m, 3H) 3.41-4.18 (m, 13H) 4.66 (m, 1H) 7.74 (m, 1H) 7.91-8.03 (m, 2H) 8.19 (m, 1H) 8.70-8.78 (m, 2H) . Ácido 5H-pirido[3' ,4' :3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol- 10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-6- (4-morf olinilcarbonil) - El Lil (10 mg, 0.075 mmol) se agregó a una solución de ácido 5H-pirido[3' ,4' :3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo- 6,7-dihidro-6-(4-morfolinilcarbonil)-, éster de metilo (16 mg, 0.027 mmol) en piridina (2 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 180°C bajo condiciones de microondas durante 1.5 hr. El agua luego se agregó y el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 4-5 con una solución HCl ÍN. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (11.7 mg, 75% de rendimiento). EM m/z 474 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.28-1.62 (m, 3H) 1.69 (m, 1H) 1.79-1.90 (m, 2H) 1.99 (m, 1H) 2.07-2.21 (m, 3H) 2.83-3.09 (m, 2H) 3.17 (m, 1H) 3.46-4.23 ( , 10H) 4.69 (m, 1H) 7.78 (m, 1H) 7.98 (m, 1H) 8.08 (m, 1H) 8.23 (m, 1H) 8.75-8.83 (m, 2H) . 5H-pirido[3',4' :3,4]azepino[l,2-a] indol- 10 -carboxamida, 13-ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro-6- (4-morf olinilcarbonil) - A una solución de ácido 5H-pirido [3' , 4' : 3, 4] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6, 7-dihidro-6- (4-morfolinilcarbonil)- (40 mg, 0.084 mol) en CH2C12 (10 mL) , una gota de DMF se agregó. Una solución de cloruro de oxalilo 2M (0.085 mL, 0.169 mmol) en CH2C12 luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr.

Esto luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo resultante luego se disolvió en THF(10 mL) y una solución de N,N-dimetilsulfonamida (21 mg, 0.169 mmol) y DIPEA (0.044 mL, 0.1252 mmol)) en THF (2 mL) se agregó. El DMAP (10 mg) se agregó después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La agitación continuó a 50°C durante 2hr después de lo cual la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo, (9.0 mg, 15% de rendimiento). EM m/z 580 (MH*) ; ? RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.18-1.74 (m, 4H) 1.77-1.90 (m, 2H) 1.90-2.23 (m, 4H) 2.83-3.13 (m, 9H) 3.52-4.25 (m, 10H) 4.70 (m, 1H) 7.63 (m, 1H) 7.91-8.24 (m, 3H) 8.69-8.77 (m, 2H) . Las carboxamidas puenteadas de propeno isoméricas de la invención actual puede accederse por un número de métodos conocidos por aquellos hábiles en el arte, un ejepplo de los cuales se muestra en el esquema de reacción detallado a continuación. Ácido 7H-pirido[3' ,4' : 3, 4 ] azepino [ 1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- (4-morfolinilcarbonil) - El Lil (37 mg, 0.278 mmol) se agregó a una solución de ácido 7H-pirido [ 3' , 4 ' : 3 , 4 ] azepino [ 1 , 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-6- ( 4-morfolinilcarbonil ) -, éster de metilo (45 mg, 0.093 mmol) en piridina (4 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 180°C bajo condiciones de microondas durante 2 hr. El agua luego se agregó y la mezcla de reacción ajusto el pH hasta 4-5 con una solución HCl ÍN . La solución resultante luego se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar la sal TFA del compuesto del título como un sólido amarillo. (23 mg, 43% de rendimiento). EM m/z 472 (MH*) ; X RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.18-2.23 (m, 10H) 2.81 (m, 1H) 3.35-3.79 (m, 8H) 4.56 (m, br, 1H) 5.30 (m, br, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.77 (dd, J = 8.48, 1.37 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 5.73 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.74 (d, J = 5.73 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) . También se aisló de la mezcla de reacción anterior como el componente menor el compuesto caracterizado a bajo . Ácido 5H-pirido[3' ,4' : 3, 4 ] azepino [1, 2-a] indol-10-carboxílico, 13-ciclohexil-6- (4-morfolinilcarbonil) - EM m/z 472 (MH*); XH RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1.32 (m, 1H) 1.45-1.62 (m, 2H) 1.67-2.07 (m, 4H) 2.11-2.35 (m, 3H) 3.00 (m, 1H) 3.60-3.78 (m, 9H) 3.85 (m, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.95 (dd, J = 8.48, 1.37 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 5.73 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.76 (d, J = 5.73 Hz, 1H) .

Los ejemplos adicionales de la invención actual en los cuales el puente de propeno es poli funcionalizado puede accederse por un número de metodologías, un ejemplo de los cuales se muestra en el esquema de reacción a continuación.

TBTU, DIPEA DMSO, morfolina 2- (2-acetilfenil) -3-ciclohexil-lH-indole-6-carboxilato de metilo Una solución acuosa 2M de Na2C03 (2.5 mL, 5.0 mmol) se agregó a una mezcla de 3-ciclohexilo-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol-6-carboxilato de metilo (766 mg, 2.0 mmol), 2' -bromoacetofenona (478 mg, 2.4 mmol) y LiCl (170 mg, 4.0 mmol), en etanol (5 mL) y tolueno (5 mL) . La mezcla luego se desgasificó por aplicar secuencialmente al vacío seguido por lavado con N2. El Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol) luego se agregó y la reacción se calentó a 80°C durante 4hr. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice usando hexanos a 20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como una espuma blanca que se puede triturar hasta un polvo, (686 mg, 91% de rendimiento). EM m/z 374 (M-H"); XH RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.30 (m, 1H) 1.41-1.64 (m, 3H) 1.82-2.21 (m, 9H) 3.26 (m, 1H) 3.95 (s, 3H) 7.40 (m, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.61 (m, 1H) 7.69 (m, 1H) 7.79 (m, 1H) 7.84 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) .

Acido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-6, 10-carboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil-, éster de dimetilo A una solución de 2- (2-acetilfenil ) -3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (400 mg, 1.065 mmol) en DMF (10 mL) , Cs2C03 (521 mg, 1.6 mmol) y 2-fosfonoacrilato de trimetilo (310 mg, 1.6 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Esto luego se apagó por la adición de agua después de lo cual un precipitado se formó. Esto se colectó por filtración, y se secó bajo vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo ligero (380mg, 80% de rendimiento). lOmg de este material se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-6, 10-carboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil-, éster de dimetilo, puro. EM m/z 444 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.15-1.66 (m, 4H) 1.76-1.87 (m, 2H) 1.97 (m, 1H) 2.02- 2.22 (m, 3H) 2.49 (s, 3H) 2.95 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.09 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 5.49 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 7.55-7.61 (m, 3H) 7.70 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.76 (m, 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) . Ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-6, 10-dicarboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil-, 10-éster de metilo A una solución de ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-6, 10-carboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil-, éster de dimetilo (179, 0.4 mmol) en THF (10 mL) , una solución 1M de Bu4NOH (0.6 mL, 0.6 mmol) en metanol se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Esto luego se concentró, se acidificó con una solución HCl ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2X30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó por una columna de CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, (90 mg, 52% de rendimiento). EM m/z 430 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.10-1.27 (m, 1H) 1.32-1.59 (m, 3H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.81-1.94 (m, 1H) 1.94-2.13 (m, 3H) 2.41 (s, 3H) 2.86 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.98 (d, J = 14.64 Hz, 1H) 5.43 (d, J = 14.64 Hz, 1H) 7.49-7.67 (m, 4H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.42 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 13.00 (s, 1H) . Ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil-5-metil-6- (4-morfolinilcarbonil) -, éster de metilo A una solución de ácido 7 H-indolo [ 2 , 1-a] [ 2 ] benzazepina- 6 , 10-dicarboxí lico , 13-ciclohexilo-5-metil-, 10-éster de metilo (120 mg, 0.28 mmol) en DMSO (3.0 mL) , TBTU (135 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (0.244 mL, 1.4 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego la morfolina (0.037 mL, 0.42 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco, (115mg, 82% de rendimiento) . EM m/z 499(MH+); XH RMN (500 MHz, CD3OD) dppm el compuesto existe como una mezcla de complejos de rotámeros. Ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil-6- (4-morfolinilcarbonil) - Una solución NaOH 2N (1.0 mL ) se agregó a una solución de ácido 7H-indolo [ 2 , 1-a ] [2 ] benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexilo-5-metil- 6- ( 4-morfolinilcarbonil )- , éster de metilo (100 mg, 0.2 mmol) en una mezcla de THF/Metanol (2.0 mL/2.0 mL) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo condiciones de microondas durante 10 min. Esto luego se concentró y se acidificó con solución HCl ÍN después de lo cual un precipitado se formó. Esto se colectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, (75 mg , 77% de rendimiento) . EM m/z 485 (MH+) ; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) dppm existen como rotámeros . Las colecciones de carboxamidas de la invención actual puede prepararse rápidamente usando la metodología mostrada en el esquema de reacción detallado a continuación.

Acido 2 -Bromo-3-ciclohexi lo- 1H- indol- 6-ca rboxílico Una mezcla de 2-bromo-3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (2.0 g, 5.95 mmol) en THF (10 mL) , metanol (10 mL) , y agua (10.5 mL) en la cual el LiOH (690 mg) se disolvió, se agitó bajo reflujo durante 1.5 hr. La solución se enfrió en hielo y se diluyó con agua. La acidificación con 37% de HCl (3mL) resultó en la precipitación del ácido del título. El ácido se colectó, se lavó con agua fría y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido granular amarillo pálido (2.1 g, 90 5) solvatado con un equivalente molar de THF. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.25-1.55 (m, 3H) 1.68-2.07 (m, 11H) 2.72-2.96 (m, 1H) 3.60-3.82 (m, 4H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H) 8.06-8.10 (m, 1H) 8.26-8.31 (m, 1H) 11.21-12.62 (br. S, 1H) . 2-Bromo-3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -1H-indol-6-carboxamida El 1, 1' -Carbonildiimidazol (1.17 g, 7.2 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 2-bromo-3-ciclohexilo-lH-indol-6-carboxílico (2.03 g, 6.3 mmol) en THF (6 mL) a 22°C. La evolución de C02 fue instantánea y esto permitió que la solución se calentara a 50°C durante 1 hr y luego se enfrió hasta 22°C. La N, N-Dimetilsulfamida (0.94 g, 7.56 mmol) se agregó seguido por la adición gota a gota una solución de DBU (1.34 g ,8.8 mmol) en THF (4 mL) . La agitación continuó durante 24 hr. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y HCl diluido. La capa de acetato de etilo se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre Na2S0 . El extracto se concentró hasta secarse para dar el producto del título como una espuma friable amarilla pálida (2.0 g, 74 %) de substancia pura (90 %). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.28-1.49 (m, 3H) 1.59-2.04 (m, 7H) 2.74-2.82 (m, 1H) 2.88 (s, 6H) 7.57 (dd, J = 8.42, 1.46 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 8.78 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 11.71 (s, 1H) 12.08 (s, 1H) . 3-Ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -2- (2-formilfenil) -lH-indol-6-carboxamida Una mezcla de 2-bromo-3-ciclohexilo-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -lH-indol-6-carboxamida (950 mg, 2.22 mmol), LiCl (370 mg, 4.44 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (130 mg, 0.11 mmol) en tolueno (30 mL) y etanol (30 mL) que contiene Na2C03 ÍN acuoso (15 mL, 15 mmol) se agitó bajo reflujo durante 18 hr. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl ÍN (3x) seguido por salmuera (3x) . La solución se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.06 g, 106 %) el cual contiene algún óxido de trifenilo. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z 454 (MH*) . 6-Carbometoxi-13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida .

Una mezcla de 3-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -2- ( 2-formilfenil ) -lH-indol-6-carboxamida (1.06 g, 2.1 mmol), 2-(dimetoxifosforil) acrilato de metilo (0.4 mL, 3.2 mmol), y Cs2C03 (1.04 g, 3.2 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 60°C durante 18 horas, tiempo al cual se agregaron 4 g Cs2C03 adicional, 0.32 mmol) y (dimetoxifosforil ) acrilato de metilo (0.4 mL, 3.2 mmol). La mezcla se agitó durante 8 horas adicionales, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con HCl diluido (3x) seguido por salmuera (3x) . La solución se concentró para dejar el producto crudo como un sólido amarillo (1.2 g) . El producto crudo se purificó utilizando un aparato Biotage con una columna de ácido silícico pre-empaquetada y usando gradientes de hexanos: acetato de etilo: ácido acético desde (100:2:.0.5) hasta (64:36:0.5). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (640 mg, 59%) . EM m/z 522 (MH*) . 6-Carboxi-13-ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida .

El hidróxido de sodio (2.0 mL de 1.0 N, 2.0 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo precedente (640 mg, 1.23 mmol) en metanol (2 mL ) y THF (2 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 15 minutos en un aparato de microondas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido (lx) y salmuera (lx), se secó (NaS04), y se concentró sobre un evaporador rotatorio para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante (570 mg, 91%) . ESI-EM m/z 508 (MH*); XH RMN (500 MHz, MeOD) d 1.14-1.27 (m, 1 H) 1.35-1.56 (m, 3 H) 1.71-1.81 (m, 2 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 2.00-2.19 (m, 3 H) 2.83-2.91 (m, 1 H) 3.01 (s, 6 H) 4.11-4.22 (m, 1 H) 5.64-5.75 (s, 1 H) 7.51-7.61 (m, 4 H) 7.61-65 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.91-7.95 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) . 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6-( homomorf olinilcarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-lO-carboxamida .

TBTU (22 mg, 0.069 mmol) se agregó a una solución agitada de 6-carboxi-13-ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil] -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida (25 mg, 0.049 mmol) , clorohidrato de homomorf olina (8.1 mg, 0.059 mmol), y N,N-diisopropilet ilamina (0.3 mL, 1.74 mmol) en DMF (3 mL) . La mezcla se agitó a 22°C durante 20 minutos. La solución resultante se concentró bajo el volumen de 2 mL en un Speed Vac® y se filtró. El filtrado se inyectó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, 97%) . ESI-EM m/z 591 (MH*) ; ?H RMN (500 MHz, Solvente) d 1.16-1.32 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 4 H) 1.75-1.86 (m, 2 H) 1.90- 2.21 (m, 5 H) 2.90 (m, 1 H) 3.04 (s, H) 3.39-3.93 (m, 8 H) 4.42 (m, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.57 (m, 3 H) 7.63 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) . La siguiente colección de 13-Ciclohexil-N-[ (dimetilamino) sulfonil] -6-substituido-aminocarbonil) -5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamidas se sintetizó usando los protocolos descritos en la sección precedente. Tabla de Carboxamidas puenteadas. 1 -Aminociclopentancarboxila to de bencilo.

El cloruro de bencilo (634 mg, 5.0 mmol) se agregó a una mezcla agitada enfriada en hielo de ácido 1- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopentancarboxílico (1.0 g, 4.36 mmol) y Cs2C03 (1.42 g, 5.0 mmol) en DMF (8 mL) . Después de que el hielo se disolvió la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla se vació dentro de agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución dejó el 1- (tert-butoxicarbonilamino) ciclopentancarboxilato de bencilo como un aceite el cual se cristalizó en reposo. EM m/z 320 (MH*) . El TFA (8 mL) se agregó luego a una solución agitada del éster anterior (1 g) en cloruro de metileno (8 mL) . La solución se agitó durante 35 minutos a 22°C y luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y K2C03 acuoso diluido. La capa de acetato de etilo se lavó (agua, salmuera), se secó (Na2S04) , y se concentró para dejar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.56-1.92 (m, 6 H) 2.08 (dd, J=12.63, 6.77 Hz, 2 H) 2.55 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 7.25-7.32 (m, 5 H) . Este producto se acopló al derivado de indol mostrado en el esquema de reacción anterior usando la metodología descrita en secciones previas de este documento, para proporcionar el intermediario caracterizado abajo. 1 - [ [ [3-hidroxi-13-ciclohexil-6 , 7, 13, 13 a- tet rahidr o- 5H-indol [2 , 1 -a] [2 ]benzazepin- 10-il] carbonil] amino] ciclopentancarboxilato de fenilmetilo.

EM m/z 577 (MH*) ; ? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.17-2.13 (m, 22H) 2.81-2.92 (m, 1 H) 4.39-4.51 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.90-5.06 (m, 1 H) 6.55-6.68 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.15 (s, 1H) . Los ejemplos adicionales de la invención actual se prepararon al acoplar ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxílico con una diversidad de aminas funcionalizadas como se muestra en el esquema de reacción y se describe en los ejemplos proporcionados abajo. Ciertos derivados de éster que se generaron usando estos protocolos se hidrolizaron subsecuentemente para proporcionar los ácidos relacionados, proporcionando además ejemplos de la invención actual. - [ [ [1 - [ [ (13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1 , 2-d] [1 , 4 ] benzodiazepina -10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] -1 -metil-lH-indol-2-carboxila to de etilo . .

El TBTU (94 mg, 0.29 mmol) se agregó a una solución agitada de 5-(1-aminociclopentancarboxamido) -l-metil-lH-indol-2-carboxilato1 de etilo (88 mg, 0.27 mmol, ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1,2-d] [1,4] benzodiazepin-10-carboxí lico (100 mg, 0.27 mmol) , y TEA (148 mL, 1.1 mmol) en DMSO (lmL) a 22°C. La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con agua para precipitar el producto como un sólido incoloro. El sólido se lavó con agua fría y se secó. Una porción (30 mg) se purificó en una placa de capa espesa de ácido silícico. La placa se eluyó con cloruro de metileno: acetato de etilo (100:30) . La banda mayor se extrajo con cloruro de metileno-10% metanol. La concentración délos extractos dejó el producto como un sólido incoloro. EM m/z 686 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.18-1.30 (m, 1 H) 1.39 (t, 3H) 1.54-2.14 (m, 13 H) 2.34 (s, 2 H) 2.54-2.67 (m, 2 H) 2.85-2.97 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.35 (q, 2 H) 4.40-4.50 (m, 1 H) 5.02-5.13 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.11-8.21 (m, 2 H) 8.15 (s, 1H) 8.18(s, 1 H) . Ácido 5-[ [ [l-[ [ (13-Ciclohexil-6,7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1 ,2-d] [1 , 4] benzodiazepina- 10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] -1-metil-lH-indol-2 -carboxílico.

El hidróxido de sodio (400 mL de 10 N, 4 mmol) se agregó a una solución del éster precedente en THF (2 mL) y metanol (1.5 mL ) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron en un aparato de microondas durante 10 minutos a 100°C. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua. Los orgánicos se removieron en un evaporador rotatorio. La solución acuosa se enfrió y acidificó con HCl al 37% hasta precipitar la mezcla de ácidos. Los sólidos se colectaron, se lavaron con agua fría y se secaron. El sólido resultante (192 mg) se disolvió en ácido acético (4 mL ) y la solución se calentó hasta hervir. La solución se concentró hasta secarse en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con tolueno y parcialmente se concentró después de lo cual el producto se precipitó. El sólido se colectó, se lavó con tolueno seguido por éter de dietilo y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (70 mg) . EM m/z 658 (MH+) ; 1 R RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.16-1.26 (m, J=5.49 Hz, 1 H) 1.37-1.56 (m, 3H) 1.66-1.84 (m, 6H) 1.87-1.95 (m, J=8.24 Hz, 1 H) 1.99-2.20 (m, 5H) 2.33-2.45 (m, 2 H) 2.81-2.94 (m, 1H) 3.97-3.98 (m, 3 H) 4.62 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 7.06-7.56 (m, 6 H) 7.60-7.72 (m, 1 H) 7.84-7.96 (m, 2 H) 8.38 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 9.49 (s, 1H) 10.36 (s, 1 H) . 3- [2- [1 - [ [13-Ciclohexil - 6 , 7 , 13 , 13a -tetrahidro-6-oxo-5H- indol [1 , 2-d] [1 , 4] benzodia zepin- 10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -lH-benzimidazol -5-il] - (2E) -2-propenoa to de metilo.

El acoplamiento mediado por TBTU de 3-(2-(l-aminociclopentil) -lH-benzo [d] imidazol-5-il) acrilato1 de (E)-metilo con ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxílico proporciona el producto del título como un sólido incoloro. EM m/z 642 (MH+) . Ácido 3- [2- [1 - [ [13-Ciclohexil -6, 7 , 13 , 13a -tet rahidro- 6-oxo-5H-indolo [ 1 , 2-d] [1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -lH-benzimidazol-5-il] - (2E) -2-propenoico y Ácido 3- [2- [1 - [ [ (12-Ciclohexil-12 , 12a -dihidroindolo [1 , 2-c] quinazolin-9-il) carbonil) amino] ciclopentil] -1H-benzimidazol-5-il] - (2E) -2-propenoico .

El éster precedente se disolvió en una mezcla de THF (1.5 mL) y metanol (1 mL) en un vial de microondas al cual se agregó hidróxido de sodio (250 mL de 10 N) . El vial se selló y los contenidos se calentaron a 100°C en un aparato de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HCl al 37% resultando en la precipitación de una goma. La goma se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó (agua, salmuera) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se hizo hervir con ácido acético y se concentró hasta secarse. Esto se concentró un segundo tiempo con ácido acético sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purificó en un CLAR de fase inversa preparativa Shimadzu para proporcionar dos productos mayores: La lactama cíclica (14.9 mg) se aisló como una sal TFA por liofilización de la fracción mayor. EM m/z 628 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.25-1.53 (m, 4 H) 1.64-1.76 (m, 2 H) 1.83-2.09 (m, 8 H) 2.36-2.46 (m, 2 H) 2.48-2.58 (m, 2 H) 2.82-2.92 (m, 1 H) 4.49 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.88-4.95 (m, 1 H) 6.51 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.69-7.78 (m, 2 H) 7.81-7.88 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) . Y el des carbonilo (3.5 mg) se aisló como un sólido amarillo en la forma de una sal TFA. EM m/z 598 (MH+) ; XH RMN (500 MHz, MeOD) dppm 1.66 (d, J=13.12Hz, 4H) 1.84-2.29 (m, 11 H) 2.47-2.71 (m, 4 H) 3.70-3.78 (m, 1 H) 6.59-6.64 (m, 1 H) 7.54-8.01 (m, 10 H) 8.21 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.34-8.42 (m, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) . 13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-N- [1- [ [ [4- (4-tiazolil) fenil] amino] carbonil] ciclopentil] -5H-indolo [1 ,2-d] [1 , 4 ] benzodiazepin-10-carboxamida .

TBTU (65 mg, 0.20 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 4- (4- (1-aminociclopentancarboxamido) fenil) tiazol-2-carboxilato1 de etilo (53.5 mg, 0.15 mmol), ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1,2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxílico (50.7 mg, 0.14 mmol), y TEA (75 mL, 0.54 mmol) en DMSO (800 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 22°C y se diluyó con agua hasta precipitar el 4-[4-[ [ [l-[ [ (13-ciclohexil-6,7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1,2-d] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) carbonil] amino] feni1-2-tiazolcarboxilato de etilo. El sólido incoloro se colectó, se lavó con agua y se secó. Un vial de microondas que contiene una mezcla del sólido en THF (1 mL) , metanol (1 mL) , y NaOH 10 N (200 uL) se selló y calentó a 100°C en un aparato de microondas durante 10 minutos. La solución se enfrió y se hizo acida con HCl 1 N hasta precipitar un sólido el cual se colectó, se lavó con agua fría y se secó. El sólido se hizo hervir en ácido acético durante 3 minutos y luego se concentró hasta secarse. Una solución del residuo en DMF se purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu para proporcionar el producto descarboxilado con la estructura mostrada como un sólido café. EM m/z 644 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.15-2.14 (m, 14 H) 2.24-2.39 (m, 2 H) 2.48-2.65 (m, J=13.17 Hz, 2 H) 2.79-2.98 (m, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 4.96-5.12 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.29-7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.42 Hz, 1 H) . 13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-N- [ (1 -carboxamidociclopent-l -il) l -6-oxo-5H-indolo [ 1 , 2-d] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10 -carboxamida .

Una solución de amoniaco metanólico 2M (3.3 mL) se agregó a una solución agitada de ácido 1- (tert-butoxicarbonil) ciclopentancarboxílico (1.0 g, 4.36 mmol), TEA (3.65 mL, 0.0262 mol), y TBTU (1.61 g, 5 mmol) en DMSO (5 mL) a 22°C. Después de agitar durante 1 hora la solución se vació dentro de agua enfriada en hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera (2x) , se secó sobre MgS04 y se concentró para dejar un sólido incoloro. La recristalización del acetato de etilo-hexanos proporcionó 1- (tert-butoxicarbonil) ciclopentancarboxamida (660 mg, 66%) . El TFA (2.5 mL) se agregó a una solución agitada de la amida (445 g) en cloruro de metileno (2.5 mL) . La solución se agitó durante 1 hora a 22°C y luego se concentró hasta un aceite. La trituración con éter de dietilo proporcionó la sal TFA de 1-aminociclopent ancarboxamida como un sólido incoloro. El acoplamiento de la amina con, ácido 13-ciclohexi 1-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepin-10-carboxí 1 ico proporcionó el compuesto del título. EM m/z 486 (MH+) ; XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.09-2.29 (m, 8 H) 2.42-2.56 (m, 2 H) 2.86 (s, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.97-5.17 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=9.51 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) . Usando la metodología similar a la descrita, los siguientes ejemplos de la invención actual se prepararon también. 13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-N- [ (4-hidroxi-3-metoxifenil) met il-6-oxo-5H-indolo [1 ,2-d] [1 , 4] benzodiazepina-10-carboxamida .

EM m/z 510 (MH*) ; XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) D ppm 1.04-2.14 (m, 10 H) 2.78-2.93 (m, 1 H) 4.33-4.49 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.86-5.07 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.82-6.93 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.39-7.47 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H)8.15 (s, 1 H) . Además de la metodología discutida en otras secciones de este documento, los ejemplos de las carboxamidas N- (1- (diarilcarbamoil) -, N-(1- (diheteroarilcarbamoil) -, N- (1- (arilheteroarilcarbamoil) -, y N-(l-(heteroarilarilcarbamoil) ciclopentil) indol de la invención actual se pueden evaluar usando la metodología descrita en el esquema de reacción de abajo. 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- [1- [ (2-tiazolilamino) carbonil] ciclopentil] .

A una solución de ácido 13-ciclohexil-7H-indolo [ 2 , 1-a ] [ 2 ] benza zepina- 10-carboxí 1 ico (19 mg , 0.053 mmol) en DMF (0.2 mL ) y DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol) se agregó TBTU (19 mg, 0.059 mmol) . La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 minutos 1-amino-N- ( t ia zol-2 - il ) ciclopentancarboxamida (23 mg, 0.11 mmol) se agregó y esta solución se agitó a 22°C durante 18 horas. HCl 1M (20 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 40 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:3 EtOAc : hexanos ) del concentrado proporcionó el compuesto del título (25 mg, 85%) como un aceite claro. EM m/z 551 (MH*), XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.15-1.23 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 6H), 1.68-1.80 (m, 4H), 2.24-2.39 (m, 4H) , 2.60-2.77 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H) , 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H) . 7H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepina -10-carboxamida , 13-ciclohexil-N- (1 - ( (5-bromotiazol-2-il) carbamoil) ciclopentil) .

A una solución de ácido 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico (191 mg, 0.534 mmol) en DMF (2 mL) y DIPEA (0.558 mL, 3.21 mmol) se agregó TBTU (189 mg, 0.588 mmol). La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 minutos. 1-1-amino-N- (5-bromotiazol-2-il) ciclopentancarboxamida (431 mg, 1.07 mmol) se agregó y esta solución se agitó a 22°C durante 18 horas. HCl 1M (20 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 40 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:3 EtOAc: hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto del título (276 mg, 82%) como un aceite amarillo. EM m/z 630 (MH*) , 1H RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.14-1.21 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H) , 1.48-1.60 (m, 6H) , 1.69-1.80 (m, 4H) , 2.24-2.38 (m, 4H) , 2.59-2.75 (m, 3H) , 6.08 (m, 1H) , 6.49 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=10.9 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J=1.9, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.3 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1H) . Ácido benzoico, 4- [2- [ [ [1- [ [ (13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] -5-tiazolil] .

A una solución de 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxamida, 13-ciclohexil-N- ( 1- ( (5-bromotiazol-2-il) carbamoil) ciclopentil) - (60 mg, 0.095 mmol) en THF (2.0 mL) se agregó ácido 4-boronobenzoico (32 mg, 0.19 mmol), bicarbonato de sodio (32 mg, 0.38 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg, 0.01 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en microondas a 130°C durante 5 minutos. HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:1 EtOAc: hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto del título (27 mg, 43%) como un aceite amarillo. EM m/z 671 (MH*) , 1H RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.15-1.23 (m, 2H) , 1.26-1.34 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 6H) , 1.68-1.80 (m, 4H) , 2.24-2.39 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H) , 5.92 (s, 1H) 6.07 (m, 1H) , 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 6.60 (d, J=10.9 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.56 (d, J=6.3 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1 H) , 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H) . En una manera similar, esta metodología puede ser aplicada para referir ejemplos en la clase de indolo [1,2-d] [1,4]benzodiazepina en inhibidores de la invención actual, como se describió en el esquema de reacción y ejemplos descritos abajo. 5H- indolo [ 1 , 2-d] [1 , 4] benzodia zepin- 10 -carboxamida , 13-ciclohexil-6 , 7-dihidro-6-oxo-N- [1 - [ (2-tia zol i lamino) carbonil] ciclopentil] - (Z) .

A una solución de ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo- 5H-indolo [1, 2-d] [1, 4 ] benzodiazepina-10-carboxílico (20 mg, 0.053 mmol) en DMF (0.2 mL) y DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol) se agregó TBTU (19 mg, 0.059 mmol) . La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 minutos. 1-amino-N- (tiazol-2-il) ciclopentancarboxamida (23 mg, 0.11 mmol) se agregó y esta solución se agitó a 22°C durante 18 horas. HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:3 EtOAc: hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto del título (25 mg, 83%) como un aceite claro. EM m/z 568 (MH*) , XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.16-1.25 (m, 2H) , 1.27-1.35 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 6H) , 1.66-1.78 (m, 4H) , 2.25-2.40 (m, 2H) , 2.61-2.75 (m, 3H) , 4.89 (amplio m, 1H) , 5.41 (amplio m, 1H) , 7.05 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 7.48 (m, 2H), 7.51 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1H) . 5H-indolo [1 , 2-d] [ 1 , 4 ] benzodiazepina -10-carboxamida , 13-ciclohexil -6 , 7 -dihidro - 6 -oxo -N- (1 - ( ( 5 -bromo tia zol -2-il) carbamoil) ciclopen til) ] A una solución de ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo- 5H-indolo [1, 2-d] [1, 4] benzodiazepina-10-carboxílico (200 mg, 0.534 mmol) en DMF (2 mL) y DIPEA (0.558 mL, 3.21 mmol) se agregó TBTU (189 mg, 0.588 mmol). La solución resultante se agitó a 22°C durante 15 minutos. 1-1-amino-N- (5-bromotiazol-2-il) ciclopentancarboxamida (431 mg, 1.07 mmol) se agregó y esta solución se agitó a 22°C durante 18 horas. HCl 1M (20 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 40 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:3 EtOAc: hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto del título (269 mg, 78%) como un aceite amarillo. EM m/z 647 (MH*) , XH RMN (300 MHz, CDC13) D ppm 1.18-1.26 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H) , 1.49-1.61 (m, 6H) , 1.67-1.78 (m, 4H) , 2.25-2.39 (m, 2H) , 2.61-2.76 (m, 3H) , 4.84 (amplio m, 1H) , 5.42 (amplio m, 1H) , 7.04 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H) . Ácido benzoico, 4- [2- [ [ [l - [ [ (13-ciclohexil -6 , 7-dihidro-6-oxo- 5H- indolo [1 , 2-d] [1 , 4] benzodia zepin- 10-il) carbonil] amino] ciclopentil] carbonil] amino] -5-tiazolil] -.

A una solución de 5H-indolo [1, 2-d] [1, 4 ] benzodiazepina- 10-carboxamida, 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-N- ( 1- ( (5-bromotiazol-2-il) carbamoil) ciclopentil) ] - (40 mg, 0.062 mmol) en THF (1.5 mL) se agregó ácido 4-boronobenzoico (21 mg, 0.12 mmol), bicarbonato de sodio (21 mg, 0.25 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg, 0.01 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado en microondas a 130°C durante 5 minutos. HCl 1M (10 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de gel de sílice (1:1 EtOAc: hexanos) del concentrado proporcionó el compuesto del título (26 mg, 62%) como un aceite amarillo. EM m/z 688 (MH*) , XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1.19-1.26 (m, 2H) , 1.28- 1.37 (m, 2H) , 1.50-1.62 (m, 6H) , 1.67-1.78 (m, 4H) , 2.25-2.39 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 3H) , 4.88 (amplio m, 1H) , 5.41 (amplio m, 1H), 5.98 (s, 1H) , 7.02 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1H) . Ejemplos de la clase de N- ( 1- (5-aril-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) ciclopentil) -indol-6-carboxamida de los inhibidores de la invención actual, se puede evaluar usando la metodología mostrada en los esquemas de reacción y descritos en los ejemplos dados abajo.

Clorohidra to de 3-bromobenz imida to de etilo .

El 3-bromobenzonitrilo (5 g, 27.5 mMol) se disolvió en 130 ml de etanol absoluto y se enfrió hasta 0°C bajo N2. El gas de cloruro de hidrógeno se burbujeó dentro de la solución de etanol durante 3 horas a 0°C y la reacción tapada y colocada en un congelador a -7°C durante 4 días. Una alícuota 25 ml de la mezcla de reacción se concentró hasta secarse in vacuo y 932 mg el sólido cristalino rosa pálido se secó al vacío y se colocó bajo nitrógeno durante el almacenamiento. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 12.78 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.05, 1.10 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 4.94 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.62 (t, J=6.95 Hz, 4 H) . Ácido ciclopentancarboxílico, 1 - [ [ (1 , 1 -climetiletoxi) carbonil] amino] - , hidrazida . Ácido 1-[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] ciclopentancarboxílico, (5.04 g, 22 mMol) se disolvió en 150 ml de THF con 5.8 ml (33 mMol) diisopropiletil amina. TBTU (9.88 g, 30.8 mMol) se agregó a la reacción y se agitó durante 25 minutos antes de la adición completa de 7 ml (223 mMol) hidrazina anhidro. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y éter de dietilo, se lavó con hidróxido de sodio ÍN, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró in vacuo y un aceite rojizo se secó in vacuo el cual se cristalizó sobre reposo para obtener 1.3 g de un sólido rosa. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.89 (s, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 2.06-2.33 (m, 2 H) 1.60-1.95 (m, 6 H) 1.42 (s, 9 H) . l - (5- (3-bromofenil) -1H-1 ,2 , 4-triazol-3-il) ciclopentilcarbama to de tert-butilo.

El clorohidrato de 3-bromobenzimidato de etilo (905 mg, 3.42 mMol) se suspendió en 10.4 ml de isopropanol y 8.9 ml (51 mMol) de diisopropiletil amina se agregó a lo largo con hidrazida del ácido carboxílico 1-BOC-aminociclopentano (885 mg, 3.62 mMol). La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se sumergió en un baño de aceite pre-calentado a 65°C. La reacción se calentó a 65°C durante 5 días, se enfrió y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentró para proporcionar 1.29 g (93%) del producto. XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 12.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 2.41-2.51 (m, 2 H) 2.18-2.26 (m, 2 H) 1.80-1.89 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H) EM m/z 407 (MH*) ; EM m/z 405(M-H)". 3- (3- (5- (1- (tert-butoxicarbonil) ciclopentil) -2H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) acrilato de (E) -metilo. 1- (5- (3-bromofenil) -1H-1,2, 4-triazol-3-il) ciclopentilcarbamato de tert-butilo (585 mg, 1.44 mMol) se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y tri (o-tolil) fosfina (88 mg, 0.29 mMol), paladio (II) acetato (33 mg, 0.15 mMol), y diisopropiletil amina (0.50 ml, 2,87 mMol) se agregó a la reacción en un recipiente de microondas 20 ml que contiene una barra agitadora magnética. La reacción se roció con nitrógeno durante 5 minutos luego se calentó en microondas durante 5 minutos a 120 °C y aumentando en la temperatura a 170°C durante 10 minutos adicionales. La reacción se enfrió, se filtró a través de un tapón de celite, se enjuagó con acetonitrilo. Los volátiles se removieron del filtrado hasta producir un sólido de 962 mg el cual se purificó en una columna Biotage 25M de gel de sílice 40g. Una etapa de gradiente de elución de acetato de etilo 7% a acetato de etilo 60% proporcionó 435 mg (73%) del producto como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.24 (s, 1 H) 8.07 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=16.47 Hz, 1 H) 7.34-7.57 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 6.51 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.34-2.58 (m, J=10.25 Hz, 2 H) 2.13-2.31 (m, 2 H) 1.75-1.97 ( , 4 H) 1.41 (s, 9H) ; EM m/z 413 (MH*) ; EM m/z 411 (M-H)". Sal del ácido trifluoroacético 3- (3- (5- (1 -aminociclopentil) -2H-1 , 2 , 4-triazol -3-il) fenil) acríla to de (E) -metilo. 3- (3- (5- (1- (Tert-butoxicarbonil) ciclopentil) -2H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) acrilato de (E) -metilo (429 mg, 1.04 mMol) se disolvió en 10 ml de diclorometano anhidro. El ácido trifluoroacético (10 ml) se agregó a la reacción y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el ácido acético de trifluorometilo residual se removió por procesamiento azeotrópico del benceno/diclorometano. El sólido incoloro se secó in vacuo a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 14.67 (s, 1 H) 8.58 (s, 3H) 8.31 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=15.74 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.68 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.26-2.41 (m, 2 H) 1.97-2.14 (m, 2 H) 1.77-1.94 (m, 4 H) ; EM m/z 313 (MH+) ; EM m/z 311 (M-H)". Los intermediarios 1- (5-aril-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) ciclopentanamina generados por la metodología anterior se pueden subsecuentemente acoplar a derivados de indol adecuados para generar ejemplos adicionales de la invención actual, como se muestra en el esquema de reacción de abajo.

Acido 2-propenoico, 3- [3- [3- [ 1 - [ [ (13-ciclohexíl- 7H-indolo [2 , 1 -a ] [2]benzazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il] fenil] - , éster de metilo . (2E) - . Ácido 7H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico, 13-ciclohexil- (200 mg, 0.56 mMol) y sal del ácido trifluoroacético 3- (3- (5- ( 1-aminociclopentil) -2H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) acrilato de (E) -metilo (200 mg, 0.41 mMol) se disolvió en 5 ml de DMF junto con HOAt (82 mg, 0.60 mMol). Se agregó diisopropiletil amina (390 uL, 2.24 mMol) a la mezcla de reacción seguido por HATU (230 mg, 0.60 mMol). La reacción se tapó bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua hasta apagar la reacción y los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentró hasta secarse para producir un sólido naranja el cual se purificó en 20 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 1% hasta acetato de etilo 20% en diclorometano . Las fracciones del producto se concentraron para dar un total de 178 mg (68%) . XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.28 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.39-7.45 (m, 3 H) 7.33-7.38 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.53 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.20-6.33 (m, 1 H) 4.88 (s, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.85 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.64-2.77 (m, 2 H) 2.43-2.58 (m, 2 H) 1.97-2.14 (m, 3 H) 1.85-1.98 (m, 6 H) 1.76 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 1.29-1.43 (m, 3 H) ; EM m/z 652 (MH*); EM m/z 650 (M-H)"; Análisis CHN: Calculado para C4_H4?N503.0.85 H20; Cale: C, 73.82; H, 6.45; N, 10.50 Encontrado: C, 73.82, H, 6.48, N, 10.38. Ácido 2-propenoico , 3- [ 3- [ 3- [ 1- [ [ ( 13-ciclohexil-7 H- indo lo [2 , 1-a] [ 2 ] benza zepin -10 - il) carbonil ] amino] ciclopentil ] -1H-1 , 2 , 4-triazol-5 -il] fenil] -. (2E) - .

El ácido 2-propenoico, éster de 3- [3- [3- [1- [ [ ( 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepin-10-il) carbonil] amino] ciclopentil] -lH-l,2,4-triazol-5-il] fenil] -metilo, (2E)- (133 mg, 2.04 mMol) se disolvió en 0.9ml de THF y 0.9ml de metanol agregado junto con 250ul de hidróxido de sodio 1.0 N (0.25 mMol). La reacción se calentó a 65°C durante 2 horas y luego se agregaron 60 uL adicionales de hidróxido de sodio 1.0N a la reacción con calentamiento continuo durante 3 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en 2 ml de agua caliente, la solución se dejó enfriar durante la noche, no produjo ninguna cristalización o precipitado. A la solución acuosa, se agregaron 0.5 ml de metanol y 50uL de hidróxido de sodio 1.0 N, y la reacción se calentó a 65°C durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo para retirar el metanol y la solución se acidificó con ácido clorhídrico ÍN. Un precipitado fino se removió por filtración y se secó al vacío hasta producir 96 mg de un polvo amorfo fino amarillo. El análisis del sólido por CCD (Si02, 5% acetato de etilo, 2% ácido acético en diclorometano) indicó que era deseable una purificación adicional. El producto crudo (67 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con un gradiente de 2% de acetato de etilo hasta 5% de acetato de etilo en una mezcla de 2% de ácido acético en diclorometano hasta producir 35 mg del producto puro. 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 8.43 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.03 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.70 (d, J=15.87 Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.47-7.58 (m, 3H) 7.36-7.46 (m, 3H) 6.85 (d, J=10.38 Hz, 1H) 6.57 (d, J=15.87 Hz, 1H) 6.26-6.38 (m, 1H) 5.05 (s, 1H) 4.15 (s, 1H) 2.79-2.97 (m, 1H) 2.51 (d, J=5.19Hz,4H) 1.68-2.03 (m, 10H) 1.17-1.52 (m, 5H); EM m/z 638 (MH*); EM m/z 636(M-H)". 6, 7-Dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-indolo [2, 1-a] [ 2 ] benza zepinas . Los ejemplos de la clase de inhibidores de 6,7-Dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-indolo[2,l-a] [2] benza zepinas de la invención actual se puede evaluar usando la metodología detallada en los esquemas de reacción y descrita en los ejemplos dados a continuación. (5R, 6S) -rel-13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina -10-carboxila to de metilo.

El Os04 (23 mg, 0.09 mmol) se agregó a una solución agitada de 13-ciclohexil-7H-indolo [2, 1-a] [2 ] benzazepina-10-carboxilato de metilo (341 mg, 0.92 mmol) y 4-metil-morfolina N-óxido (430 mg, 3.68 mmol) en acetona-agua (50 mL-6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se diluyó con tiosulfato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando un aparato Biotage con una columna de sílice pre-empacada y usando gradientes de hexanos : acetato de etilo desde (98:2) a (80:20) para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante (340 mg, 91%). ESI-EM m/z 406 (MH+; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.25 (m, 1H) 1.43 (m, 2H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 1H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2H) 2.02 (m, 4H) 2.93 (m, 1H) 3.31 (m, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.40 (d, J=4.58 Hz, 1H) 4.52 (m, 1H) 4.68 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1H) 7.40 (t, J=7.32 Hz, 1H) 7.44 (t, J=7.32 Hz, 1H) 7.51 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) .

Acido (5R, 6S) -rel -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5 , 6-dihidroxi -5H-indolo [2 , 1 -a] [2 ] benza zepina -10 -carboxílico .

El hidróxido de sodio (0.2'1 mL de 1 N, 0.2 mmol) se agregó a una solución de (5R, 6S) -rel-13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5, 6-dihidroxi-5H-indolo[2, 1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (20 mg, 0.049 mmol) en metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 7 minutos en un aparato de microondas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico diluido y un precipitado se observó que se formaba. El sólido se colectó por filtración y purificó en la CLAR preparativa de fase inversa. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 94%) . ESI-EM m/z 392 (MH*) 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.25-1.34 (m, 1H) 1.39-1.54 (m, 2H) 1.60-1.67 (m, 1H) 1.77-1.86 (m, 2H) 1.93-2.00 (m, 1H) 2.01-2.17 (m, 3H) 2.93-3.02 (m, 1H) 3.36 (m, 1H) 4.43 (d, J=4.27 Hz, 1H) 4.54 (m, 1H) 4.72 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1H) 7.46 (m, 2H) 7.53 (m, 1H) 7.74 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1H) 8.19(s, 1H) . 13-Ciclohexil -N- [ (dimetilamino) sulfonil ] - 6, 7-díhidro- (5R, 6S) -rel -5 , 6-dihidroxi -5H-Indolo [2 , 1 -a ] [2] benzazepina -10-carboxamida .

El clorohidrato de 1- [3- (Dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (12.6 mg, 0.066 mmol) se agregó a una solución de ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- (5R, 6S) -rel-5, 6-dihidroxi-5H-indolo [2, 1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico (8.7 mg, 0.022 mmol) y DMAP (8.1 mg, 0.066 mmol) en DMF (0.3 mL) y CH2C12 (0.3 mL) a 22°C. El vial se agitó durante un minuto a 22°C. luego se agregó N,N-dimetilsulfamida (5.5 mg, 0.044 mmol). La agitación continuó durante 18 horas. La solución luego se filtró y purificó por cromatografía preparativa en fase inversa. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como una película blanca (1.2 mg, 11%) . ESI-EM m/z 498 (MH*) 4i RMN (500 MHz, MeOD) d 1.23-1.33 (m, 1H) 1.39-1.54 (m, 2H) 1.62 (m, 1H) 1.77-1.87 (m, 2H) 1.93-2.18 (m, 4H) 2.99 (d, J=11.29 Hz, 1H) 3.04 (s, 6H) 3.35 (m, 1H) 4.42 (d, J=4.58 Hz, 1H) 4.56 (m, 1H) 4.75 (dd, J=14.50, 7.17 Hz, 1H) 7.47 (m, 2H) 7.54 (m, 1H) 7.61 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.80 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) . 3- [4- [ [ [1 - [ [13-ciclohexil -6 , '-dihidro- (5R, 6S) -rel -5 , 6-dihidroxi -5H- indolo [2 , 1 -a ] [2] benza zepin- 10-il ] carbonil] amino] ciclopentil ] carbonil ] amino] fenil] - (2E) -propenoa to de metilo .

TBTU (30 mg, 0.092 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- (5R, 6S) -rel-5, 6-dihidroxi-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxílico (30 mg, 0.077 mmol), (3- (4- (1-aminociclopentancarboxamido) fenil) acrilato de (E) -etilo (25 mg, 0.085 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.58 mmol) en DMF (1 mL) . La mezcla se agitó a 22°C durante 20 minutos. La solución resultante se filtró y fraccionó usando cromatografía preparativa de fase inversa. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el producto como un sólido blanco (90%). ESI-EM m/z 662 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.20-1.34 (m, 1H) 1.35-1.54 (m, 2H) 1.55-1.66 (m, 1H) 1.75-1.83 (m, 2H) 1.83-1.98 (m, 5H) 1.97-2.16 (m, 3H) 2.16-2.27 (m, 2H) 2.46-2.56 (m, 2H) 2.96 (m, 1H) 3.30 (d, J=10.07 Hz, 1H) 3.78 (s, 3H) 4.41 (d, J=4.58 Hz, 1H) 4.54 (d, J=4.58 Hz, 1H) 4.74 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1H) 6.44 (d, J=16.17 Hz, 1H) 7.38-7.56 (m, 5H) 7.58-7.67 (m, 4H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) . En ejemplos adicionales de la derivación del puente en los inhibidores de la invención actual, los derivados de dihidroxi previamente descritos se pueden convertir a los análogos correspondientes de cetona que se muestran a continuación. Esto proporciona una herramienta sintética para que se hagan las modificaciones adicionales a la estructura por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Algunos ejemplos de tales derivaciones se proporcionan para propósitos ilustrativos en los esquemas de reacción y ejemplos suministrados a continuación, y no se pretende que limiten el alcance de la invención actual. 13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [2,1-a] [2 ] benzazepina-10-carboxilato de metilo El ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0.29 mmol) se agregó a 13-ciclohexil-6, 7-dihidro- (5R, 6S) -rel-5, 6-dihidroxi-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo (100 mg, 0.25 mmol) en 50 mL de tolueno seco. La solución se calentó bajo reflujo durante 18 horas con eliminación de agua usando una trampa Dean-Stark. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó utilizando un aparato Biotage con una columna de sílice preempacada y usando gradientes de hexanos : acetato de etilo desde (98:2) a (85:15) para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante ( 60 mg, 62%) . ESI-EM m/z 388 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) D 1.22-1.68 (m, 4 H) 1.73-1.83 (m, 2 H) 1.91-1.99 (m, 1 H) 2.02-2.15 (m, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 3.57 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.44 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) . Ácido 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [2 , 1 -a] [2 ] benza zepina- 10 -carboxílíco.

El hidróxido de sodio (0.2 mL de 1 N, 0.2 mmol) se agregó a una solución de 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo (20 mg, 0.052 mmol) en metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 5 minutos en un aparato de microondas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico diluido para precipitar el ácido crudo. El sólido se colectó y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 92%). ESI-EM m/z 374 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, ACETONA-D6) d 1.22-1.35 (m, 1 H) 1.41-1.58 (m, 2 H) 1.59-1.70 (m, 1 H) 1.73-1.85 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 1 H) 2.11-2.26 (m, 3 H) 3.04 (m, 1 H) 3.60 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=l 8.31 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.23 (s, 3 H) . (±) -13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-6-hidroxi-5H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepina-10-carboxila to de metilo.

El borohidruro de sodio (50 mg, 1.3 mmol) se agregó a una solución de 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo (29 mg, 0.074 mmol) en metanol (4 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente. La evolución de H2 fue instantánea y la agitación continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente.

La mezcla se concentró sobre un evaporador rotatorio y el residuo se purificó sobre un cromatógrafo líquido preparativo Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (27.5 mg, 96%). ESI-EM m/z 390 (MH*) ; ?H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d 1.18-1.31 (m, 1 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.60-1.70 (m, 1 H) 1.71-1.84 (m, 2 H) 1.86-2.18 (m, 4 H) 2.38-3.12 (m, 3 H) 3.36-3.83 (m, 1 H) 3.94 (m, 3 H) 4.39-4.68 (m, 2 H) 7.32-7.48 (m, 4 H) 7.76 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 8.14 (m, 1 H) . (±) -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-hidroxí-5H-indolo [2 , 1-a] [2]benzazepina-10-carboxila to.

El hidróxido de sodio (0.5 mL de 1 N, 0.5 mmol) se agregó a una solución del éster de metilo precedente (27.5 mg, 0.071 mmol) en metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 90°C durante 10 minutos en un aparato de microondas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico diluido hasta precipitar el ácido crudo. El sólido se colectó y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (13.0 mg, 49%). ESI-EM m/z 376 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.22-1.35 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 2 H) 1.57-1.69 (m, 1 H) 1.74-1.87 (m, 2 H) 1.91-2.22 (m, 4 H) 2.35-2.71 (m, 1 H) 2.75-3.06 (m, 2 H) 3.35-3.77 (m, 1 H) 4.37-4.65 (m, 2 H) 7.33-7.50 (m, 4 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.20 (m, 1 H) . (±) -13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7-dihidro- 6 -hidroxi -5H- indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepina -10-carboxamida .

El clorohidrato 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (11.5 mg, 0.06 mmol) se agregó a una solución de ácido (±)13-ciclohexil-6,7-dihidro-6-hidroxi-5H-indolo[2,l-a] [2]benzazepina-10-carboxílico (7.5 mg, 0.02 mmol) y DMAP (7.4 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.5 mL) y CH2C12 (0.5 mL) a 22°C. El vial se agitó durante un minuto a 22°C. N,N-dimetilsulfamida (4.9 mg, 0.04 mmol) se agregó luego. Se continuó la agitación durante 18 horas. La solución se filtró y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como una película blanca (3.0 mg, 30%). ESI-EM m/z 482 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, MeOD) d 1.26-1.34 (m, 1 H) 1.40-1.55 (m, H) 1.63 (m, 1 H) 1.82 (m, 2 H) 1.96 (m, 1 H) 2.01-2.19 (m, 3 H) 2.36 (m, 1 H) 2.95-3.08 (m, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 3.76 (dd, J=15.26, 3.36 Hz, 1 H) 4.41-4.69 (m, 2 H) 7.40-7.50 (m, 4 H) 7.60 (m, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.11 (m, 1 H) . Otra variación para generar los ejemplos adicionales de la invención actual involucra efectuar aminaciones reductoras con aminas 1° o 2° cíclicas o acíclicas para generar los productos del tipo que se muestra a continuación. 13-Ciclohexil -6, 7-dihidro-6- (morfolin-4-il) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina-10-carboxíla to de (±) -metilo.

El cloruro de zinc (21 mg, 0.15 mmol) y morfolina (40 µL, 0.46 mmol) se agregaron al 13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-oxo-5H-indolo[2, 1-a] [2]benzazepina-10-carboxilato de metilo (30 mg, 0.078 mmol) en MeOH (3 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas cuando se agregó cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0.46 mmol). Se continuó el calentamiento por otra hora. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre una placa preparativa de SiO_ usando diclorometano que contiene amoniaco metanólico 2N (100:1) para proporcionar el producto como un sólido amarillo brillante (25 mg, 70%). ESI-EM m/z 806 (MH*) ; 4l RMN (500 MHz, MeOD) d 1.28-1.36 (m, 1 H) 1.36-1.53 (m, 2 H) 1.59-1.71 (m, 1 H) 1.74-1.86 (m, 2 H) 1.92-2.19 (m, 4 H) 2.36-2.53 (m, 1 H) 2.58 (m, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.89 (m, 1 H) 2.99 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.58-3.77 (m, 4 H) 3.86-4.00 (m, 3 H) 4.04-4.17 (m, 1 H) 4.51-4.66 (m, 1 H) 7.35-7.50 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 8.13 (m, 1 H) . 13-Ciclohexil -6, 7-dihidro-6- (morfolin-4-il) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2]benzazepina-10-carboxila to de (±) -metilo.

El clorohidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (11.5 mg, 0.06 mmol) se agregó a una solución de ácido (±)13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-hidroxi-5H-indolo[2, 1-a] [2]benzazepina-10-carboxílico (7.5 mg, 0.02 mmol) y DMAP (7.4 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.5 mL) y CH2C12 (0.5 mL) a 22°C. El vial se agitó durante un minuto a 22°C. N,N-dimetilsulfamida (4.9 mg, 0.04 mmol) se agregó luego. La agitación continuó durante 18 horas. La solución se filtró y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como una película blanca (3.0 mg, 30%). ESI-EM m/z 445 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.26-1.38 (m, 1 H) 1.42-1.56 (m, 2 H) 1.58-1.72 (m, 1 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.03-2.23 (m, 3 H) 2.84-3.08 (m, 2 H) 3.34-3.67 (m, 6 H) 3.89-4.01 (m, 5 H) 4.08-4.18 (m, 1 H) 7.48-7.66 (m, 4 H) 7.78-7.85 (m, 8.39 Hz, 1 H) 7.93-8.01 (m, 1 H) 8.22-8.31 (m, 1 H) . Todavía otro método para la introducción de la funcionalidad adicional en el elemento de puenteo de los ejemplos selectos de la invención actual, involucra la reducción quimioselectiva de la funcionalidad del puente de carboxilato en los ejemplos de di-éster que se muestran a continuación. Esto resulta en la generación de derivados de hidroxil metilo del tipo descrito a continuación. (+) -13-Ciclohexil -6 , 7-dihidro-6-hidroximetil-5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina-10-carboxila to de metilo.

Una solución de borano en THF (0.18 mL de ÍN, 0.18 mmol) se agregó a una solución de (±) -6-carboxi-13-ciclohexil-6, 7-dihidro-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo (50 mg, 0.12 mmol) en THF (5 mL) a 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl diluido (lx), salmuera (3x), y luego se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró sobre un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como una película blanca (25 mg, 52%). ESI-EM m/z 404 (MH*) ; 1H RMN (300 MHz, MeOD) d 1.14-2.19 (m, 11 H) 2.34-2.80 (m, 2 H) 2.82-3.26 (m, 2 H) 3.25-3.38 (m, 1 H) 3.44-3.82 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.48-4.61 (m, 1 H) 7.35-7.46 (m, 4 H) 7.68 (m, 1 H) 7.85 (m, 1 H) 8.17 (m, 1 H) . Ácido (±) -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-hidroximetil-5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina-10-carboxilico.

El hidróxido de sodio (0.2 mL de 1 N, 0.2 mmol) se agregó a una solución de (±) -13-ciclohexil-6, 7-dihidro-6-hidroximetil-5H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina-10-carboxilato de metilo (15.0 mg, 0.037 mmol) en metanol (0.5 mL) y tetrahidrofurano (0.5 mL) en un vial de microondas. El vial se selló y los contenidos se calentaron a 100°C durante 10 minutos en un aparato de microondas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico diluido para precipitar el ácido crudo. El sólido se colectó y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed VacR para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (10.0 mg, 69%). ESI-EM m/z 390 (MH*) ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.19-1.34 (m, 1 H) 1.36-1.56 (m, 2 H) 1.63 (m, 1 H) 1.74-1.87 (m, 2 H) 1.91-2.21 (m, 5 H) 2.37-2.60 (m, 1 H) 2.74 (m, 1 H) 2.97 (m, 1 H) 3.36 (m, 1 H) 3.47-3.67 (m, 2 H) 4.59 (m, 1 H) 7.38-7.50 (m, 4 H) 7.72 (m, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 8.18 (m, 1 H) .

Muchos ejemplos de la invención actual están compuestos de mezclas racémicas de enantiómeros . Además de la metodología discutida previamente, tales mezclas se pueden resolver usando CLAR preparativa que involucra a una fase quiral estacionaria. Un ejepplo ilustrativo de este procedimiento se proporciona a continuación. Resolución de ácido (+/-) -13-Ciclohexil-6 , 7-dihidro-6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina-10-carboxílico.

Una solución de ácido 13-Ciclohexil- 6 , 7 -dihidro-6- (morfolini Icarboni 1) -5H-indolo [2, 1-a] [ 2 ] benza zepina- 10-carboxí 1 ico racémico (20 mg) en etanol (1 mL) se inyectó en una columna Chiralpak® AD (20 x 250 mm, 5 µm) . La columna se eluyó con una mezcla de70% heptano y 30% etanol a una relación de flujo de 10 mL/min durante 60 minutos para dar una separación completa de los enantiómeros. El enantiómero 1 (10 mg ) , tiempo retención 14.5 minutos ESI-EM m/z 487 (MH*), 1 H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.24-1.35 (m, 1 H), 1.40-1.55 (m, 2 H), 1.60-1.68 (m, 1 H) , 1.76-1.87 (m, 2 H), 1.93-2.20 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.44-3.51 (m, 1 H) , 3.59-3.92 (m, 9 H), 4.47-4.59 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 7.31-7.42 (m, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.72 (m, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) . El enantiómero 2 (10 mg) , tiempo retención 42.8 min. ESI-EM m/z 487 (MH*) , H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.24-1.35 (m, 1 H) , 1.40-1.55 (m, 2 H) , 1.60-1.68 (m, 1 H) , 1.76-1.87 (m, 2 H), 1.93-2.20 (m, 4 H) , 2.76 (m, 1 H) , 2.87-3.02 (m, 1 H) , 3.44-3.51 (m, 1 H) , 3.59-3.92 (m, 9 H) , 4.47-4.59 (m, 1 H) , 4.90 (m, 1 H) , 7.31-7.42 (m, 1 H) , 7.48 (m, 3 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) . 13-Ciclohexil-N- [ (dimetilamino) sulfonil] -6, 7 -dihidro- 6- (morf olinilcarbonil) -5H-indolo [2 , 1 -a] [2] benzazepina-10- carboxamida .

El clorohidrato 1- [3- (Dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (11.8 mg, 0.06 mmol) se agregó a una solución del enantiómero 2 (10 mg, 0.02 mmol) y DMAP (25.1 mg, 0.21 mmol) en DMA (1.0 mL) y CH2C12 (1.0 mL) a 22°C. El vial se agitó durante un minuto a 22°C. La N,N-dimetilsulf.amida (7.5 mg, 0.06 mmol) se agregó luego. La agitación continuó a 40°C durante 18 horas. La solución se filtró y purificó en la cromatografía líquida preparativa Shimadzu. La fracción que contiene el producto se concentró en un Speed Vac® para dejar el compuesto del título como una película blanca (4.0 mg, 35%). ESI-EM m/z 579 (MH*) ; XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.24-1.35 (m, 1 H) 1.42-1.54 (m, 2 H) 1.60-1.68 (m, 1 H) 1.82 (m, 2 H) 1.97 (m, 1 H) 2.02-2.18 (m, 3 H) 2.74-2.86 (m, 1 H) 2.94-3.01 (m, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.51-3.57 (m, 1 H) 3.60-3.90 (m, 9 H) 4.49-4.66 (m, 1 H) 4.81-4.97 (m, 1 H) 7.31-7.43 (m, 1 H) 7.45-7.53 (m, 3 H) 7.59 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) . Una metodología adicional para la generación de los sistemas de anillo heterocíclico fusionado de la invención actual involucra una reacción Michael entre acrilonitrilo y un derivado de indol apropiadamente funcionalizado, como se muestra en el esquema de reacción proporcionado abajo.

La alquilación del bromoindol mostrado proporciona el producto alquilado en buen rendimiento. La reacción Suzuki posterior de este compuesto con ácido 2-formilborónico proporciona el intermediario de formilo indol como el producto mayor, con un producto menor adicional que esta identificado como la indolobenzazepina mostrada. Alternativamente, la alquilación del derivado de aldehido de arilo indol mostrado en el esquema de reacción anterior con acrilonitrilo usando la base fuerte, hidróxido de benciltrimetilamonio, resultó en la formación de la indolobenzazepina isomérica mostrada al fondo del esquema. 2-Bromo-l - (2-cianoetil) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo.

El acrilonitrilo (10 mL de 1.52 M en 1,4-dioxano, 30.4 mmol) se agregó al 2-bromo-3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (840 mg, 2.5 mmol) en un vial de microondas. El vial se selló y Tritón® B (500 µL 1.1 µmol) se agregó por medio de jeringa. El vial se calentó en un aparato de microondas durante 1 hora a 100°C. La solución se enfrió y se vació para precipitar el producto crudo. El sólido granular se colectó, se lavó con agua y se secó. La recristalización del etanol dio el producto como un sólido incoloro (696 mg, 74%) . EM m/z 390 (EM*); 1H RMN (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.27-1.49 (m, 3 H) 1.60-2.01 (m, 7 H) 2.77-2.90 (m, 1 H) 2.98 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.62 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) . 6-Ciano-l 3 -ciclohexil - 7H- indolo [2 , 1 -a ] [2] benza zepina - 10-carboxila to de metilo .

El tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (207 mg, 0.18 mmol) se agregó a una mezcla agitada y desgasificada de 2-bromo-l- (2-cianoetil ) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (695 mg, 1.8 mmol), ácido 2-formilfenil borónico (233 mg, 1.56 mmol) . LiCl (151 mg, 3.57 mmol) en etanol (5.8 mL) y tolueno (5.8 mL) que contiene carbonato de sodio acuoso 1M (5 mL, 5 mmol) . La mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2x), seguido por salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El extracto se concentró y parcialmente se purificó por cromatografía en Si02 (35 g) usando la técnica instantánea y eluyendo con cloruro de metileno con entre 10-20% de acetato de etilo. Una solución del residuo cuando se quedó en metanol deposita agujas amarillas del compuesto del título. EM m/z 397 (MH*) ; (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.31-2.16 (m, 10 H) 2.73-2.89 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.46 (s, 1 H) 5.00-5.17 (m, 1 H) 7.41-7.47 (m, 1 H) 7.49-7.53 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) . 6-Ciano-13-ciclohexil -5H- indolo [2 , 1 -a] [2] benza zepina - 10-carboxila to de metilo.

El acrilonitrilo (2 mL de 1.52 M en 1,4-dioxano, 3.04 mmol) se agregó a 3-ciclohexil-2- (2-formilfenil ) -1H-indol-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0.55 mmol) en un vial de microondas. El vial se selló y Tritón® B (50 µL, 0.11 µmol) se agregó por medio de jeringa. El vial se calentó en un aparato de microondas durante 1 hora a 100°C. La solución se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución se aplicó a un gel de sílice placa de capa espesa. La placa se eluyó con hexanos-acetato de etilo (8:2). El producto que contiene cinta se extrajo con cloruro de met ileno-metanol (3x) . Los extractos combinados se concentraron y el residuo se recristalizó del metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido color marrón. EM m/z 397 (MH); 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) dppm 1.16-2.25 (m, 10 H) 2.90-3.10 (m, 1 H) 3.20-3.34 (m, 1 H) 3.60-3.75 (m, 1H) 3.95 (s, 3 H) 7.28-7.49 (m, 4 H) 7.76 (s, 1 H) 7.86-7.97 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) . Los ejemplos adicionales de compuestos de la Fórmula I son recopilados en la siguiente tabla, y son proporcionado para propósitos ilustrativos solamente, y no se intenta que limiten el alcance de la invención. Todos estos ejemplos se pueden preparar usando uno o más, o algunas combinaciones, de los métodos y procedimientos descritos en las secciones precedentes de este documento.

Tabla de Ejemplos adicionales Estructura Propiedades fisicoquímicas IC5C EC 50 ESI-EM m/z 655 (MH") 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.20-1.71 (m, 4 H) 1J8- 1.88 (m, 2 H) 1.93-2.22 (m, 4 H) 2J4-2.94 (m, 2 H) 2.96-3.07 (m, 7 H) 3.65-3.77 (m, 2 H) 3.81-4.05 (m, 7 H) 4.07-4.20 (m, 1 H) 4.51-4J0 (m, 1 H) 7.19-7.29 (m, 2 H) 7.32-7.44 (m, 1 H) 7.44-7.55 (m, 3 H) 7.55-7.65 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 7.97-8.11 (m, 1 H) 8.15-8.28 (m, 2 H) ESI-EM z 471 (MH~) 1H RMN (500 MHz, MeOH) d 1.40-1.56 (m, 3 H) 1.57-1.69 (m, 2 H) 1.70-1.90 (m, 7 H) 1.94-2.21 (m, 4 H) 2J0-3.03 (m, 3 H) 3.37 (s, 4 H) 3J3-4.06 (m, 2 H) 4.43-4.62 (m, 1 H) 7.36-7.51 (m, 4 H) 7.66-7J6 (m, 1 H) 7.83-7.91 (m, 1 H) 8.09-8.19 (m, 1 H) ESI-EM miz 471 (MH*); 1H RMN (500 MHz, MeOH) d 1.40-1.56 (m, 3 H) 1.57- 1.69 (m, 2 H) 1.70-1.90 (m, 7 H) 1.94-2.21 (m, 4 H) 2.68-3.04 (m, 3 H) 3.37 (s, 4 H) 3.73-4.06 (m, 2 H) 4.43-4.62 (m, 1 H) 7.36-7.51 (m, 4 H) 7.69-7J5 (m, 1 H) 7.85-7.91 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) ESI-EM miz 487 (MH*); 1H RMN (300 MHz, ACETONA-D6) d 1.16-2.23 (m, 14 H) 2J3-2.90 (m, 2 H) 2.92-3.07 (m, 1 H) 3.15-3.62 (m, 2 H) 3.64-4.22 (m, 5 H) 4.59 (m, 1 H) 7.27-7.56 (m, 4 H) 7J4 (t, ¿=7.87 Hz, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.26 (m, 1 H) Estructura Propiedades fisicoquímicas IC50 EC 50 ESI-EM miz 447 (MH*); 1H RMN (500 MHz, ACETONA-D6) d 1.12-1.24 (m, 1 H) 1.32-1.44 (m, 2 H) 1.51-1.60 (m, 1 H) 1.64-1.75 (m, 2 H) 1.81-1.88 (m, 1 H) 2.00-2.12 (m, 3 H) 2.53-2.63 (m, 1 H) 2J2-2.81 (m, 2 H) 2.85-3.00 (m, 2 H) 3.10-3.20 (m, 1 H) 3.20-3.61 (m, 4 H) 3.65-3.90 (m, 1 H) 4.65-4.83 (m, 1 H) 7.37 (m, 4 H) 7.65 (t, ¿=9.00 Hz, 1 H) 7.84 (m, l H) 8.18 (m, l H) ESI-EM miz 431 (MH*); 1H RMN (300 MHz, ACETONA-D6) d 1.17-1.35 (m, 1 H) 1.41-1.55 (m, 2 H) 1.56-1.69 (m, 1 H) 1.70-1.86 (m, 2 H) 1.88-1.99 (m, 1 H) 2.07-2.22 (m, 4 H) 2.73-2.87 (m, 2 H) 2.96 (m, 3 H) 3.27 (m, 3 H) 3.68 (m, 1 H) 3.96 (m, 1 H) 4.11 (dd, ¿=14.27, 11.71 Hz, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 7.26-7.57 (m, 4 H) 7.74 (m, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.23 (d, ^21.96 Hz, 1 H) ES1-EM miz 806 (MH*); 1H RMN (500 MHz, MeOD) d 1.24-1.39 (m, 1 H) 1.39- 1.57 (m, 2 H) 1.62-1.71 (m, 1 H) 1J8-2.26 (m, 14 H) 2.32-2.68 (m, 1 H) 2.69-2.81 (m, 1 H) 2.93-3.05 (m, 2 H) 3.36-3.49 (m, 1 H) 3.59-3J7 (m, 2 H) 3J9-3.98 (m, 5 H) 4.04-4.15 (m, 1 H) 4.50-4.61 (m, 1 H) 6.41 (m, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 7.33-7.52 (m, 4 H) 7.53-7.68 (m, 5 H) 7.71 (m, 1 H) 7.87 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.20 (m, 2 H) El ácido 13-Ciclohexil-6, 7-dihidro-7-oxo-5H-indolo [2, 1- 4] benzodiazepina-10-carboxílico y ácido 13-ciclohexil- ihidro-6-metil-7-oxo-5H-indolo [2, 1- 4 ] benzodiazepina-10-carboxílico y compuestos relacionados se pueden preparar como se muestra en el esquema de reacción de abajo. 4;R = H 6; R2 = H 8; R2 = H 5;R2 = Me 7; R2 = Me 9; R2 = Me (a) NaBH,, eOH-THF, temperatura ambiente (b) ?0C1_, CHC13 (c) RNH2, dioxano o THF, 90-60°C (d) KOS?Me3/ THF, temperatura ambiente Ácido 13-Ciclohexil-6 , 7 -dihidro -7- oxo- 5H- indo lo [2,1-a] [2 , 4 ] benzodiazepina-10-carboxílico. El borohidruro de sodio (37 mg, 1 mmol) se agregó a una solución agitada de 1 (181 mg, 0.5 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se apagó con HCl ÍN, se neutralizó con NaOH ÍN, se extrajo con EtOAc para proporcionar alcohol 2 puro (180 mg, 99%) : CL/EM m/e 364 (MH+) . Una mezcla de alcohol 2 (150 mg, 0.4 mmol) y S0C12 (1 mL) en CHC13 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a reflujo durante 15 minutos. La evaporación del exceso de S0C12 y CHC13 dio el producto deseado 3 (152 mg, 96%): CL/EM m/e 382 (MH*) . Una mezcla agitada de 3 (38 mg, 0.1 mmol) y NH3 anhidro en dioxano (0.5M, 2 mL ) en un tubo sellado se calentó a 90°C durante 16 horas. La evaporación del exceso de NH3 y dioxano proporcionó la amina 4 deseada (35 mg, 99%) : CL/EM m/e 363 (MH+) . La amina 4 (35 mg ) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (25 mg, 0.15 mmol) en un THF (2 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se apagó con HCl 0.5N y se extrajo con EtOAc para proporcionar el producto 6 puenteado en urea deseado (36 mg, 96%) : CL/EM m/e 389 (MH+) . Éster de metilo 6 (30 mg, 0.077 mmol) y KOSiMe3 (30 mg, 0.23 mmol) en un THF (2 mL) se agitó durante 16 horas y luego se acidificó con HCl 0.5N. El producto se extrajo con EtOAc y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el ácido 8 deseado (23 mg, 79%): CL/EM m/e 375 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.25 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 1.35-1.53 (m, 2 H) 1.57-1.72 (m, 1 H) 1.75-1.89 (m, 2 H) 1.91-2.01 (m, 1 H) 2.05-2.27 (m, 3 H) 2.95-3.08 (m, J=12.09, 12.09 Hz, 1 H) 4.02-4.16 (m, J=7.30, 7.30, 7.30 Hz, 1 H) 4.38-4.57 (m, 1 H) 7.36-7.57 (m, 4 H) 7.91-8.01 (m, 2 H) 8.73 (s, 1 H) 9.10 (s, 1H). Ácido 13-ci clohexil - 6 , 7-dihidro- 6-meti l - 7-oxo-5H-indolo [2 , 1 -a ] [2 , 4 ] benzodia zepina -10-ca rboxí li co. El compuesto 9 se preparó por un procedimiento idéntico excepto que en el lugar de NH3, la metilamina se usó en la etapa de aminación. CL/EM m/e 389 (MH+) ; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.16-1.30 (m, 1 H) 1.33-1.53 (m, 2 H) 1.62 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.92-2.00 (m, 1 H) 2.02-2.23 (m, 3 H) 2.93-3.05 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.80 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.34-7.38 (m, 1 H) 7.39-7.44 (m, 1 H) 7.45-7.51 (m, 1 H) 7.51-7.55 (m, 1 H) 7.90-7.97 (m, 2 H) 8.82 (s, 1 H) . La presente descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriormente mencionados y abarca otros compuestos específicos sin salirse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, se hace referencia a las reivindicaciones adjuntas, en vez de a los ejemplos anteriormente mencionados, y todos los cambios que están dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones se pretenden, por lo tanto, para abarcarse en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha , el mejor método conocido por la silicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0, 1, 2, o 3; A es un anillo aromático de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; B es un anillo de cinco a doce miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, NR4R5, (NR . 4 rR> 5 ) carbonilo , y oxo ; R1 se selecciona de -C (0) NR4R5, -C02R , 5-tetrazolilo , ciano, cada R2 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilamino, amino, arilalcoxi, ariloxi, dialquilamino, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; R3 es un anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, arilo, arilalquilo, y (NR6R7) alquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, arilo, arilalquilo, (NR6R7) alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, (NR6R7) carbonilo, -S(0)2R8, -S(0)2NR6R7, o NR4R5 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo; y cicloalquilo R8 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un anillo saturado de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alquilo, y oxo; y R11 es un anillo de cinco o seis miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo se substituyen además opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, e hidroxi; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es furilo, fenilo, o piridinilo.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un anillo de cinco a nueve miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR4R5) carbonilo, y oxo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es un anillo de siete miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR4R5) carbonilo, y oxo.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, y (NR6R7) alquilo, R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, (NR 6tR_7,) alquilo, alquilcarbonilo, -S(0)2R8, y -S(0)2NR6R7, o NRR5 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de -C(0)NR4R5 y -C02R4.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -C(0)NRR5, R4 es hidrógeno, y R5 es -S(0)2R8 o -S (0)2NR6R7.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -C(0)NR4R5, R4 es hidrógeno, R5 es H Rw y H RM R9 se selecciona del grupo que consiste de
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona independientemente de halo, alcoxi, arilalcoxi, e hidroxi.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 o n es 1 y R2 es halo o alcoxi C?_
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0 ó 1; A se selecciona de furilo, fenilo, y piridinilo; B es un anillo de cinco a nueve miembros que contiene 0 ó 1 enlaces dobles y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; en donde el anillo se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxi, (NR R5) carbonilo, y oxo; R1 se selecciona de -C(0)NR4R5, y -C02R4; R2 se selecciona de alcoxi, arilalcoxi, e hidroxi; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, (alquilamino) alquilo, (dialquilamino) alquilo, alquilo , -S ( 0 ) 2R8 , -S ( 0 ) 2NR6R7 , o NR4R5 tomado en conjunto es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo y se substituye con 0-2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, y piridinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R8 se selecciona de arilo, cicloalquilo, y heteroarilo; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan, forman un anillo saturado de cuatro a siete miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R11 es un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el anillo se substituye opcionalmente con un substituyente seleccionado independientemente de alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, carboxialquenilo, y carboxialquilo, en donde el arilo está substituido opcionalmente además con un substituyente seleccionado independientemente de carboxi y carboxialquenilo.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 25
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 25 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
14. Proceso para preparar caracterizado porque Ra es alquilo y R está ausente o es alcoxi o halo que comprende hacer reaccionar con bajo condiciones básicas en un solvente no prótico polar.
15. Composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un compuesto que tiene actividad anti-VHC.
17. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto tiene una actividad anti-VHC que es un interferón.
18. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el interferón se selecciona del alfa interferón 2B, alfa interferón pegilado, interferón de consenso, alfa interferón 2A e interferón tau linfoblastoide.
19. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto que tiene la actividad anti-VHC es una ciclosporina.
20. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la ciclosporina es ciclosporina A.
21. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto que tiene una actividad anti-VHC se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de célula T auxiliar de tipo I, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor 5 ' -monofos fato deshidrogenasa de inosina, amantadina y rimantadina.
22. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque además comprende un interferón y ribavirina.
23. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto que tiene una actividad anti-VHC es un compuesto de molécula pequeña.
24. Composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto que tiene una actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH, y un análogo nucleósido para el tratamiento de una infección de VHC.
25. Método para la inhibición de la función del replicón de VHC, caracterizado porque comprende poner en contacto el replicón de VHC con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Método para la inhibición de la función de la proteína NS5B de VHC, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteína NS5B de VHC con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección de VHC en un paciente.
28. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto es efectivo para inhibir la función del replicón de VHC.
29. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto es efectivo para inhibir la función de la proteína NS5B de VHC.
30. Uso de conformidad con la reivindicación 27, el cuál comprende administrar otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC previo a, después, o simultáneamente con el compuesto de la reivindicación 1.
31. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC es un interferón.
32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el interferón se selecciona de alfa interferón 2B, alfa interferón pegilado, interferón de consenso, alfa interferón 2A e interferón tau linfoblastoide.
33. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el otro compuesto que tiene la actividad anti-VHC es una ciclosporina.
34. Uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde la ciclosporina es ciclosporina A.
35. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de célula T auxiliar de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor 5'-monofosfato deshidrogenasa de inosina, amantadina y rimantadina .
36. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC es una molécula pequeña.
37. Uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, IMPDH, y un análogo nucleósido para el tratamiento de una infección de VHC.
38. Uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el otro compuesto que tiene una actividad anti-VHC es efectivo para inhibir la función de un objetivo en el ciclo de vida de VHC diferente a la proteína NS5B de VHC.